ES2581848T3 - Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de quinasas relacionadas con tropomiosina - Google Patents

Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de quinasas relacionadas con tropomiosina Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es H, o alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CON(R5Re), SO2R7, SR7, OR7, CH2OH, CO2R5, SONR7R7, NR7SO2R5, CN, NO2 y R8, o un sistema de anillo seleccionado entre cicloalquilo C3-5, propelanilo, o un anillo heterociclilo saturado de 4-6 miembros, un sistema de anillo que tiene hasta 3 heteroátomos del anillo seleccionados entre N, O y S, y cuyo sistema de anillo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre metilo, OH, CON(R5Re), SO2R7, OR7, CH2OH, CO2R5, SONR7R7, NR7SO2R5, CN, NO2 y R8; R2 es H o metilo; R3 es H, NH2 o NH(alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH y O(alquilo C1-3)); R101 es H, OH, metilo, ciclopropilo, metoxi, etilo, etoxi o CN, X es un enlace, O, (CH-R4)n, NR104, OCH2 o CH2O; R4 es independientemente H, CH3, CH2OH, CH2OCH3, OH, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CH2NH2, CH2NHCH3, o CH2N(CH3)2; R104 es H, alquilo C1-3 o un carbociclo saturado C4-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-3, CH2OH y NH2; n es 1 o 2; R102 es un sistema de anillo que es un sistema carbocíclico o heterocíclico monocíclico de 3-7 miembros, o un sistema bicíclico de 8-14 miembros, sistema de anillo que puede estar saturado o parcial o totalmente insaturado, en el que el sistema de anillo heterocíclico puede tener hasta 5 heteroátomos del anillo seleccionados entre N, S y O, en el que el sistema de anillo bicíclico puede ser 2 anillos (carbocíclico-carbocíclico, carbocíclico-heterocíclico, heterocíclico-carbocíclico o heterocíclico-heterocíclico) condensados o enlazados por un enlace sencillo, sistema de anillo que está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre, cuando sea posible -halo, CN, NR5R6, SO2R7, SR7, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi C1-3, alquilo C1-3 sustituido con hasta 3 halógenos, OH, O(alquilo C1-3), O(cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi C1-3, O(alquilo C1-3 sustituido con hasta 3 halógenos), O(alquilo C1-3 sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi C1-3), NR5SO2R7, >=O, R8, C(O)R8, NO2, NR5CO2R7, NR5COR7,OR8, S(O)R7 y CH2R8; R5 y R6 son cada uno independientemente H, o alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CONR7R7, SO2R7, OR7, CH2OH, CO2R7, SONR7R7, NR7SO2R7, CN, NO2 y R9, o un sistema de anillo seleccionado entre cicloalquilo C3-5, propelanilo o un anillo heterociclilo saturado de 4-6 miembros, sistema de anillo que está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CON(R7R7), SO2R7, CO2R7, SONR7R7, NR7SO2R7, CN, NO2, halo, NR7R7,SR7, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi C1-3, alquilo C1-3 sustituido con 1 a 3 halógenos, O(cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi C1-3, O(alquilo C1-3 sustituido con hasta 3 halógenos, O(alquilo C1-3 sustituido con hasta 3 OH y/o alcoxi C1-3, NR7SO2R7,>=O,NO2,NR7CO2R7 y S(O)R7, o R5 y R6 junto con el N al que están unidos pueden ser un anillo de 4-7 miembros que incluye opcionalmente hasta 2 heteroátomos del anillo adicionales independientemente seleccionados entre N, O, S, anillo que está opcionalmente sustituido con alcoxi C1-3 y/o alquilo C1-3; R7 es H, alquilo C1-5 o alcoxi C1-5, alquilo C1-5 o alcoxi C1-5 que está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno; R8 es un sistema de anillo que es un sistema carbocíclico o heterocíclico monocíclico de 3-7 miembros, o un sistema bicíclico de 8-14 miembros, un sistema de anillo que puede estar saturado o parcial o totalmente insaturado, en el que el sistema de anillo heterocíclico puede tener hasta 5 heteroátomos del anillo seleccionados entre N, S y O, en el que el sistema de anillo bicíclico puede ser 2 anillos (carbocíclico-carbocíclico, carbocíclico-heterocíclico, heterocíclico-carbocíclico o heterocíclico-heterocíclico) condensados o enlazados por un enlace sencillo, sistema de anillo que está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre, cuando sea posible -halo, CN, NR5R6, SO2R7, SR7, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi C1-3, alquilo C1-3 sustituido con 1 a 3 halógenos, OH, O(alquilo C1-3), O(cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi C1-3, O(alquilo C1-3 sustituido con hasta 3 halógenos, O(alquilo C1-3 sustituido con hasta 3 OH y/o alcoxi C1-3, NR5SO2R7, >=O, NO2, NR7COR7,NR5CO2R7 y S(O)R7; R9 es un sistema de anillo que es un sistema carbocíclico o heterocíclico monocíclico de 3-7 miembros, o un sistema bicíclico de 8-14 miembros, un sistema de anillo que puede estar saturado o parcial o totalmente insaturado, en el que el sistema de anillo heterocíclico puede tener hasta 5 heteroátomos del anillo seleccionados entre N, S y O, en el que el sistema de anillo bicíclico puede ser 2 anillos (carbocíclico-carbocíclico, carbocíclico-heterocíclico, heterocíclico-carbocíclico o heterocíclico-heterocíclico) condensados o enlazados por un enlace sencillo, sistema de anillo que está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre, cuando sea posible -halo, CN, NR7R7, SO2R7, SR7, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi C1-3, alquilo C1-3 sustituido con 1 a 3 halógenos, OH, O(alquilo C1-3), O(cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi C1-3, O(alquilo C1-3 sustituido con hasta 3 halógenos, O(alquilo C1-3 sustituido con hasta 3 OH y/o alcoxi C1-3, NR7SO2R7, >=O, NO2, NR7CO2R7, NR7COR7 y S(O)R7; en el que el resto CH puede reemplazarse por un resto CF.

Description

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condensados o enlazados por un enlace sencillo, sistema de anillo que está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre, en los que sea posible -halo, CN, NR5R6, SO2R7, SR7, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi C1-3, alquilo C1-3 sustituido con 1 a 3 halógenos, OH, O(alquilo C1-3), O(cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi C1-3, O(alquilo C1-3 sustituido con hasta 3 halógenos, O(alquilo C1-3 sustituido con hasta 3 OH y/o alcoxi C1-3, NR5SO2R7, =O, NO2, NR7COR7, NR5CO2R7 y S(O)R7;
R9 es un sistema de anillo que es un sistema carbocíclico o heterocíclico monocíclico de 3-7 miembros, o un sistema bicíclico de 8-14 miembros, sistema de anillo que puede estar saturado o parcial o totalmente insaturado, en el que el sistema de anillo heterocíclico puede tener hasta 5 heteroátomos del anillo seleccionados entre N, S y O, en el que el sistema de anillo bicíclico puede ser 2 anillos (carbocíclico-carbocíclico, carbocíclico-heterocíclico, heterocíclico-carbocíclico o heterocíclico-heterocíclico) condensados o enlazados por un enlace sencillo, sistema de anillo que está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre, en los que sea posible -halo, CN, NR7R7, SO2R7, SR7, alquilo opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi C1-3, alquilo C1-3 sustituido con 1 a 3 halógenos, OH, O(alquilo C1-3), O(cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos OH y/o alcoxi C1-3, O(alquilo C1-3 sustituido con hasta 3 halógenos, O(alquilo C1-3 sustituido con hasta 3 OH y/o alcoxi C1-3, NR7SO2R7, =O, NO2, NR7CO2R7, NR7COR7 y S(O)R7; en el que cada resto CH puede reemplazarse por un resto CF.
La realización 2 de la invención es un compuesto o una sal de acuerdo con la realización 1 en la que R1 es H, alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con hasta 2 OH, o R1 es alquilo C1-5 sustituido con CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2, CO2H, CO2CH3, OCH3, SCH3, SO2CH3, o R1 es un sistema de anillo seleccionado entre cicloalquilo C3-5, propelanilo, u oxetanilo, sistema de anillo que está opcionalmente sustituido con metilo, OH o CH2OH.
La realización 3 de la invención es un compuesto o una sal de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 o 2 en las que R1 es t-butilo, hidroxi-t-butilo, dihidroxi-t-butilo, 1-hidroxiprop-2-ilo o 1,3-dihidroxiprop-2-ilo.
La realización 4 de la invención es un compuesto o una sal de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 3 en las que R2 es H.
La realización 5 de la invención es un compuesto o una sal de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 4 en las que R3 es H o NH2.
La realización 6 de la invención es un compuesto o una sal de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 5 en las que R3 es NH2.
La realización 7 de la invención es un compuesto o una sal de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 5 en las que R3 es H.
La realización 8 de la invención es un compuesto o una sal de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 7 en las que R101 es H.
La realización 9 de la invención es un compuesto o una sal de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 7 en las que R101 es OH.
La realización 10 de la invención es un compuesto o una sal de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 9 en las que X es un enlace, O, CH2, C2H4, CH(CH3)CH2, CH(CH3), CH(CH2OH), CH2O, CH(NH2), CH(OH) o NH.
La realización 11 de la invención es un compuesto o una sal de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 10 en las que X es CH2.
La realización 12 de la invención es un compuesto o una sal de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 11 en las que R102 es un sistema de anillo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido que se enlaza al resto X a través de un átomo del anillo de nitrógeno.
La realización 13 de la invención es un compuesto o una sal de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 11 en las que R102 es un sistema de anillo opcionalmente sustituido en el que el sistema de anillo se selecciona entre -benzoimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzotriazolilo, bifenilo, bipirazolilo, cinnolinilo, ciclobutilimidazolilo, ciclobutilpirazolilo, ciclobutiltiazolilo, ciclopentiltriazolilo, ciclopropilisoxazolilo, ciclopropiloxazolilo, ciclopropilpirazolilo, ciclopropiltriazolilo, diazirenilfenilo, dihidronaftiridinilo, dihidropirrolopirazolilo, dioxinopiridinilo, furazanilo, furopiridinilo, furopirrolilo, imidazolilo, imidazopirazinilo, imidazopiridazinilo, imidazopiridinilo, imidazopirimidinilo, imidazotiadiazolilo, imidazotiazolilo, indanilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, isoxazolopiridinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, oxazolilo, fenilo, fenilciclopropilo, fenilimidazolilo, fenilpirazolilo, fenilpirrolilo, feniltetrazolilo, ftalazinilo, purinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, pirazolotriazinilo, piridinilo, piridazinilo, piridiniltriazolilo, pirimidinilo, pirroloimidazolilo,
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preparación de un medicamento para tratar el dolor.
La realización 27 de la invención se refiere a un procedimiento de tratamiento de un mamífero, para tratar una enfermedad para la que se indica un antagonista de receptor de Trk, que comprende tratar a dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20.
La realización 28 de la invención se refiere a un procedimiento de tratamiento del dolor en un mamífero, que comprende tratar a dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20.
La realización 29 de la invención es un compuesto o una sal de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 20 para su uso en un tratamiento médico junto con una sustancia fármaco adicional.
Las realizaciones adicionales de la invención incluyen:
Compuestos o sales de fórmula (I) en la que R1 tiene un valor como se ejemplifica en los Ejemplos a continuación; Compuestos o sales de fórmula (I) en la que X tiene un valor como se ejemplifica en los Ejemplos a continuación; Compuestos o sales de fórmula (I) en la que R102 tiene un valor como se ejemplifica en los Ejemplos a continuación; Compuestos o sales de fórmula (I) en la que R1, R2, R3, R101, X y R102 tienen un valor como se ejemplifica en los Ejemplos a continuación; Un compuesto seleccionado entre uno cualquiera de los Ejemplos a continuación o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y cualquier compuesto intermedio novedoso divulgado en el presente documento.
Se pueden prever otras realizaciones basándose en la descripción a continuación.
"Halógeno" significa un grupo flúor, cloro, bromo o yodo. Los grupos "alquilo", que contienen el número de átomos de carbono necesarios, pueden estar sin ramificar o ramificados. Ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t-butilo. Las "sales farmacéuticamente aceptables" de los compuestos de fórmula I incluyen las sales de adición de ácido y de adición de base (que incluyen disales, hemisales, etc.) de los mimos. Las sales de adición de ácido adecuado se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato. Las sales de adición de base adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc. Para una revisión de las sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula I y sales de los mismos como se ha definido anteriormente en el presente documento, polimorfos e isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos de los mismos como se define a continuación en el presente documento y compuestos isotópicamente marcados de fórmula I.
A menos que se especifique lo contrario, los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más estereoisómeros. En el que un compuesto de fórmula (I) contiene por ejemplo, un grupo ceto o guanidina o un resto aromático, puede suceder isomerismo tautomérico ('tautomerismo'). De ello se deduce que un solo compuesto puede mostrar más de un tipo de isomería.
Se incluyen dentro del ámbito de los compuestos reivindicados de la presente invención todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I), que incluyen compuestos que muestran más de un tipo de isomería y mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen sales de adición de ácido o adición de base en el que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina, o racémico, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina.
Ejemplos de tipos potenciales de tautomerismos mostrados por los compuestos de la invención incluyen tautomerismos de hidroxipiridina  piridona; amida  hidroxil-imina y ceto  enol:
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Los compuestos de fórmula (Int1) en la que R3 puede ser H o halógeno, típicamente cloro, también pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (Int 7) a través del desplazamiento de un halógeno, típicamente cloro, con aminas de fórmula (Int 3), en una reacción de Suzuki catalizada por paladio seguido de una ciclación ácida. Las condiciones típicas comprenden la agitación de la amina de fórmula general (Int 3) y el intermedio de fórmula general (Int 7) junto con una base adecuada, tal como trietilamina, en un disolvente, tal como acetonitrilo o diclorometano, para proporcionar los compuestos de fórmula general (Int 6). El éter de vinilo puede introducirse haciendo reaccionar el intermedio (Int 6) con un éster borónico adecuado y una base adecuada tal como hidróxido sódico y un catalizador adecuado tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) en un disolvente tal como THF a una temperatura de temperatura ambiente hasta 70 ºC. Los intermedios de fórmula (Int 1) pueden hacerse por tratamiento de intermedio (Int 5) con un ácido, tal como cloruro de hidrógeno en un disolvente orgánico, tal como isopropanol a una temperatura de temperatura ambiente hasta 70 ºC.
por ejemplo como se ejemplifica en las Prep. 60-62
Los intermedios de fórmula general (Int 3) y (Int 7) están disponibles en el mercado o serán bien conocidos por los expertos en la materia con referencia a los precedentes bibliográficos y/o las preparaciones en el presente documento.
Los compuestos de fórmula (Int 8) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (Int 1) como se ilustra en el Esquema 3.
Esquema 3
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En el que R301 es H o halógeno, típicamente cloro;
Los compuestos de fórmula (Int8) se preparan típicamente por yodación de los intermedios de pirrolopirimidina (Int1). Las condiciones típicas empleadas implican la agitación del intermedio de fórmula general (XI) con un agente de yodación, tal como N-yodosuccinimida en un disolvente adecuado, tal como DMF o acetonitrilo.
por ejemplo como se ejemplifica en las Prep. 14-19, 40, 63.
Los compuestos de fórmula (Int 8) también pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (Int 9) como se ilustra en el Esquema ■
Esquema 4
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En el que R301 es H o halógeno, típicamente cloro; LG es halógeno o tosilato, triflato o mesilato; Como alternativa pueden prepararse intermedios de fórmula general (Int8) por alquilación de los intermedios de pirrolopirimidina (Int9), con compuestos de fórmula (Int 10) usando una base adecuada, tal como carbonato de cesio o carbonato potásico en un disolvente orgánico. Una alternativa adecuada es usar un aditivo (tal como yoduro potásico) así como una base. Las condiciones preferidas comprenden carbonato de cesio en DMF a temperatura ambiente. En los casos en los que R1 contiene uno o más, puede usarse una forma protegida de R1 como se describe en el Esquema 1.
Por ejemplo, como se ejemplifica en la Preparación 20.
Los compuestos de fórmula (Int 12) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (Int 11) como se ilustran en el Esquema 5.
14
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Se añadió ácido clorhídrico al 10 % en 1,4-dioxano (0,2 ml) a la Preparación 66(59 mg, 0,098 mmol) en THF (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó al vacío y se trituró con pentano:éter dietílico (3:1, 1 ml) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino en un rendimiento del 86 %, 41 mg. CLEM (sistema 4): Tr = 2,85 min; m/z 488,2 [M+H]+.
Los Ejemplos 11 a 16 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 10, partiendo del alcohol protegido apropiado.
Ejemplo
Nombre Datos
11
2-(4-clorofenil)-N-[5-({7-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5 -il}carbonil)piridin-3-il]acetamida CLEM (sistema 4): Tr = 2,89 min; m/z 450 [M+H]+
12
N-[5-({7-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}carbonil)pirid in-3-il]-2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetamida CLEM (sistema 4): Tr = 2,88 min; m/z 474 [M+H]+
13
N-[5-({7-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}carbonil)pirid in-3-il]-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida CLEM (sistema 4): Tr = 2,68 min; m/z 475 [M+H]+
14
2-(5-cloropiridin-2-il)-N-[5-({7-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirim idin-5-il}carbonil)piridin-3-il]acetamida CLEM (sistema 4): Tr = 2,72 min; m/z 451 [M+H]+
15
2-(2H-benzotriazol-2-il)-N-[5-({7-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-5-il}carbonil)piridin-3-il]acetamida CLEM (sistema 4): Tr = 2,64 min; m/z 457 [M+H]+
16
2-(2,4-difluorofenil)-N-[5-({7-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimi din-5-il}carbonil)piridin-3-il]acetamida CLEM (sistema 4) Tr = 2,74 min; m/z 452 [M+H]+
Ejemplo 17: N-[5-({7-[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}carbonil)piridin-3-il]-2-[5-metil-310 (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetamida
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Se añadió ácido (5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)acético (46,8 mg, 0,225 mmol) a (R,S) (5-aminopiridin-3-il){7-[(1R)-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}metanona (66 mg, 0,173 mmol) (véase Preparación 36), ánhídrido cíclico del ácido 1-propilfosfónico (0,31 ml, 0,519 mmol) y DIPEA
15 (0,09 ml, 0,606 mmol) en THF (5 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 48 horas, se evaporó al vacío y se repartió entre bicarbonato sódico acuoso saturado (5 ml) y acetato de etilo (5 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de EtOAc: Hexano 85: 15) para proporcionar el intermedio en forma de un sólido de color blanquecino en un rendimiento del 53 %, 52 mg.
20 Se añadió ácido clorhídrico al 10 % en 1,4-dioxano (0,4 ml) al intermedio (52 mg, 0,091 mmol) en THF (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se evaporó al vacío y se trituró con pentano:éter dietílico (3:1, 1 ml) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino en un rendimiento del 94 %, 42 mg. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ: 1,49 (d, 3H), 2,32 (d, 3H), 3,56 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 8,45 (s,
25 1H), 8,54 (s, 1H), 8,79 (s, 1 H), 9,02 (s, 2H), 9,48 (s, 1H), 11,05 (s, 1 H); CLEM(sistema 4): Tr = 2,86 min; m/z488 [M+H]+.
34
Los Ejemplos 18 a 24 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 17, partiendo de (5-aminopiridin-3-il){7-[(1R)-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin -5-il}metanona (véase Preparación 36).
Ejemplo
Nombre Datos
18
2-(4-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-[5-({7-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}carbonil)piridin-3-il]acetamida CLEM (sistema 4): Tr = 2,21 min; m/z 474 [M+H]+
19
2-(5-fluoropiridin-2-il)-N-[5-({7-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin -5-il}carbonil)piridin-3-il]acetamida CLEM (sistema 4): Tr = 2,24 min; m/z 435 [M+H]+
20
N-[5-({7-[(1 R)-2-hidroxi-1-metiletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}carbonil)piridin-3-il]-2-[4-(trifl uorometil)fenil]acetamida CLEM (sistema 4): Tr = 2,98 min; m/z 484 [M+H]+
21
N-[5-({7-[(1 R)-2-hidroxi-1-metiletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}carbonil)piridin-3-il]-2-[4-(trifl uorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida CLEM (sistema 4): Tr = 2,70 min; m/z 475 [M+H]+
22
N-[5-({7-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}carbonil)piridin-3 -il]-2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetamida CLEM (sistema 4): Tr = 2,80 min; m/z 474 [M+H]+
23
2-(5-cloropiridin-2-il)-N-[5-({7-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin5-il}carbonil)piridin-3-il]acetamida CLEM (sistema 4): Tr = 2,49 min; m/z 451 [M+H]+
24
2-(4-clorofenil)-N-[5-({7-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}c arbonil)piridin-3-il]acetamida CLEM (Sistema 2): Tr = 1,01 min; m/z 450 [M+H]+
Ejemplo 25: (R,S) 2-(4-Ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(5-{[7-(2-hidroxi-1-metiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il] carbonil}piridin-3-il)acetamida
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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 9 usando (R,S)(5-aminopiridin-3-il){7-[2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-metiletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}metanona (véase
10 Preparación 39) y ácido (4-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acético (véase Preparación 88) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en un rendimiento del 14 %, 20 mg. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ: 0,46 (d, 2H), 0,79 (d, 2H), 1,49 (d, 3H), 1,70 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 5,00 (s, 4H), 7,26 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,00 (d, 1H), 9,44 (s, 1H), 10,75 (s, 1H); CLEM (sistema 4): Tr = 2,53 min; m/z 445 [M+H]+.
15 Los Ejemplos 26 a 33 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 10, partiendo del alcohol protegido apropiado éter TBDMS.
Ejemplo
Nombre Datos
26
N-(5-{[7-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]c arbonil}piridin-3-il)-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]ace tamida CLEM (sistema 4): Tr = 2,89 min; m/z 502 [M+H]+
35
(continuación)
Ejemplo
Nombre Datos
27
N-(5-{[7-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]c arbonil}piridin-3-il)-2-[4-(trifluorometil)fenil]acetamida CLEM (sistema 4): Tr = 3,03 min; m/z 498 [M+H]+
28
2-(4-clorofenil)-N-(5-{[7-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il]carbonil}piridin-3-il)acetamida RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ: 1,73 (s, 6H), 3,75 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 7,39 (s, 4H), 8,22 (s, 1H), 8,51 (s, CLEM (sistema 4): Tr = 3,02 min; m/z 464,1 [M+H]+
29
2-(5-cloropiridin-2-il)-N-(5-{[7-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-7H-pirrol o[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil}piridin-3-il)acetamida CLEM (sistema 4): Tr = 2,72 min; m/z 465 [M+H]+
30
N-(5-{[7-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]c arbonil}piridin-3-il)-2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetamida CLEM (sistema 4): Tr = 2,80 min; m/z 488 [M+H]+
31
2-(4-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(5-{[7-(2-hidroxi-1,1-dime tiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil}piridin-3-il)acetamid a CLEM (sistema 4): Tr = 2,47 min; m/z 461 [M+H]+
32
N-(5-{[7-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]c arbonil}piridin-3-il)-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]aceta mida CLEM (sistema 4): Tr = 2,78 min; m/z 489 [M+H]+
33
2-(4-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-(5-{[7-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil) -7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil}piridin-3-il)acetamida CLEM(sistema 4): Tr = 2,68 min; m/z 460 [M+H]+
Ejemplo 34: N-(5-{[2-Amino-7-(2-hidroxi-1-metiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil}piridin-3-il)-2-(4-clorofenil) acetamida (enantiómero 1)
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5
Se añadió ácido 4-clorofenilacético (25 mg, 0,14 mmol) a [2-amino-7-(2-hidroxi-1-metiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il](5-aminopiridin-3-il)metanona (50 mg, 0,16 mmol) (véase Preparación 57) y HATU (91 mg, 0,24 mmol) en piridina (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado (5 ml), después se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se
10 lavaron con salmuera (5 ml) después se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (95:5 DCM:MeOH) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo en un rendimiento del 48 %, 32 mg. CLEM (sistema 5): Tr = 2,90 min; m/z 465 [M+H]+. Los Ejemplos 35 a 45 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 34,
15 partiendo de [2-amino-7-(2-hidroxi-1-metiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il](5-aminopiridin-3-il)metanona (véase Preparación 57, enantiómero 1 o la Preparación 59, enantiómero 2) y los ácidos apropiados.
36
Ejemplo
Nombre Datos
35
N-(5-{[2-amino-7-(2-hidroxi-1-metiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carboni l}piridin-3-il)-2-(5-cloropiridin-2-il)acetamida Enantiómero 1 CLEM (sistema 5): Tr = 2,63 min; m/z 466 [M+H]+
36
N-(5-{[2-amino-7-(2-hidroxi-1-metiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carboni l}piridin-3-il)-2-[4-(trifluorometil)fenil]acetamida Enantiómero 1 CLEM (sistema 5): Tr = 2,88 min; m/z 499 [M+H]+
37
N-(5-{[2-amino-7-(2-hidroxi-1-metiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carboni l}piridin-3-il)-2-(5-fluoropiridin-2-il)acetamida Enantiómero 1 CLEM (sistema 5): Tr = 2,25 min; m/z 450 [M+H]+
38
N-(5-{[2-amino-7-(2-hidroxi-1-metiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carboni l}piridin-3-il)-2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetamida Enantiómero 1 CLEM (sistema 4): Tr = 2,39 min; m/z 489 [M+H]+
39
N-(5-{[2-amino-7-(2-hidroxi-1-metiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carboni l}piridin-3-il)-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida Enantiómero 1 CLEM (sistema 5): Tr = 2,61 min; m/z 490 [M+H]+
40
N-(5-{[2-amino-7-(2-hidroxi-1-metiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carboni l}piridin-3-il)-2-(5-fluoropiridin-2-il)acetamida Enantiómero 2 CLEM (sistema 4): Tr = 1,89 min; m/z 450 [M+H]+
41
N-(5-{[2-amino-7-(2-hidroxi-1-metiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carboni l}piridin-3-il)-2-(5-cloropiridin-2-il)acetamida Enantiómero 2 CLEM (sistema 4): Tr = 2,16 min; m/z 466 [M+H]+
42
N-(5-{[2-amino-7-(2-hidroxi-1-metiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carboni l}piridin-3-il)-2-(4-clorofenil)acetamida Enantiómero 2 CLEM (sistema 4): Tr = 2,63 min; m/z 465 [M+H]+
43
N-(5-{[2-amino-7-(2-hidroxi-1-metiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carboni l}piridin-3-il)-2-[4-(trifluorometil)fenil]acetamida Enantiómero 2 CLEM (sistema 4): Tr = 2,73 min; m/z 499 [M+H]+
44
N-(5-{[2-amino-7-(2-hidroxi-1-metiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carboni l}piridin-3-il)-2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetamida Enantiómero 2 CLEM (sistema 4): Tr = 2,38 min; m/z 489 [M+H]+
45
N-(5-{[2-amino-7-(2-hidroxi-1-metiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carboni l}piridin-3-il)-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida Enantiómero 2 CLEM (sistema 5): Tr = 2,60 min; m/z 490 [M+H]+
Ejemplo 46: N-(5-{[2-Amino-7-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil}piridin-3-il)-2-(5cloropiridin-2-il)acetamida
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Se añadió ácido (5-cloropiridin-2-il)acético (26,1 g, 152 mmol) (véase Preparación 90) a (5-aminopiridin-3-il){7-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1,1-dimetiletil)-2-[(2,4-dimetoxibencil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirim idin-5-il}metanona (75,0 g, 130 mmol) (véase Preparación 51), ánhídrido cíclico del ácido 1-propilfosfónico (187 ml,
37
317 mmol, solución al 50 % en EtOAc) y trietilamina (61,9 ml, 444 mmol) en THF (423 ml). La mezcla se agitó a 25 ºC durante 2 horas, después se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado (400 ml) y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (400 ml) y todas las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico, después se evaporaron al vacío.
5 El residuo sólido de color pardo se disolvió en ácido trifluoroacético (300 ml) y la solución se agitó a 50 ºC durante 3 horas, después se evaporó al vacío. Se añadió metanol (1800 ml) al residuo y la mezcla se filtró. El filtrado se evaporó al vacío y se sometió a azeotropía con etanol (3 x 200 ml). Se añadió carbonato potásico (87,7 g, mmol) a la trifluoroacetamida en bruto en metanol (300 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se vertió en agua (2000 ml) y se filtró. El sólido se lavó con agua
10 (200 ml), después se trituró con etanol (2 x 200 ml a temperatura ambiente, después 380 ml a 50 ºC) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo en un rendimiento del 48 %, 29,9 g. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,64 (s, 6H), 3,90 (d, 2H), 3,95 (s, 2H), 5,05 (t, 1 H), 6,54 (s a, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,94 (d, 1H), 8,96 (s, 1H), 10,71 (s, 1 H); CLEM (Sistema 3): Tr = 9,92 min; m/z 480 [M+H]+.
15 Ejemplo 47: N-(5-{[2-Amino-7-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil}piridin-3-il)-2-[5-metil-3 -(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetamida
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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 46 usando (5-aminopiridin-3-il){7-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1,1-dimetiletil)-2-[(2,4-dimetoxibencil)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirim
20 idin-5-il}metanona (véase Preparación 51) y ácido (5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-il)acético (46,8 mg, 0,225 mmol) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo en un rendimiento del 79 %, 82 mg. CLEM (Sistema 1): Tr = 2,83 min; m/z 517 [M+H]+.
Los Ejemplos 48 a 53 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 34, partiendo de [2-amino-7-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il](5-aminopiridin-3-il)metanona (véase
25 Preparación 48) y los ácidos apropiados.
Ejemplo
Nombre Datos
48
N-(5-{[2-amino-7-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil} piridin-3-il)-2-[4-(trifluorometil)fenil]acetamida CLEM (sistema 5): Tr = 3,12 min; m/z 513 [M+H]+
49
N-(5-{[2-amino-7-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil} piridin-3-il)-2-(4-clorofenil)acetamida CLEM (sistema 5): Tr = 2,89 min; m/z 479 [M+H]+
50
N-(5-{[2-amino-7-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil} piridin-3-il)-2-(2,4-difluorofenil)acetamida EM (ESCI): m/z 481 [M+H]+
51
N-(5-{[2-amino-7-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil} piridin-3-il)-2-(5-fluoropiridin-2-il)acetamida CLEM (sistema 5): Tr = 2,42 min; m/z 464 [M+H]+
52
N-(5-{[2-amino-7-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil} piridin-3-il)-2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetamida CLEM (sistema 4): Tr = 2,54 min; m/z 503 [M+H]+
53
N-(5-{[2-amino-7-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil} piridin-3-il)-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acetamida CLEM (sistema 4) Tr = 2,23 min; m/z 475 [M+H]+
38
imagen37
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 10 usando N-[5-({2-amino-7-[1,1-dimetil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}carbonil)piridin-3-il]-2-(4ciclo-propil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida (véase Preparación 52) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo en un rendimiento del 24 %, 14 mg.
5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,71-0,72 (m, 2H), 0,89-0,91 (m, 2H), 1,64 (s, 6H), 1,94-1,99 (m, 1H), 3,89 (d, 2H), 5,07 (t, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,53 (s, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,95 (m, 2H), 11,04 (s, 1H); CLEM (sistema 5): Tr = 2,42 min; m/z 476 [M+H]+.
Los Ejemplos 57 a 64 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 1, partiendo de (2-amino-7-terc-butil-7H-pirrolo[2,3-tf]pirimidin-5-il)(5-aminopiridin-3-il)metanona (véase Preparación
10 65) y los ácidos apropiados.
Ejemplo
Nombre Datos
57
N-{5-[(2-amino-7-terc-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il }-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acetamida CLEM (sistema 5): Tr = 2,90 min; m/z 459 [M+H]+
58
N-{5-[(2-amino-7-terc-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il }-2-(4-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida CLEM (sistema 5, 12 min de ejecución): Tr = 6,13 min; m/z 460 [M+H]+
59
N-{5-[(2-amino-7-terc-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il }-2-(5-fluoropiridin-2-il)acetamida CLEM (sistema 4): Tr = 2,60 min; m/z 448 [M+H]+
60
N-{5-[(2-amino-7-terc-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il }-2-[4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetamida CLEM (sistema 5): Tr = 2,99 min; m/z 487 [M+H]+
61
N-{5-[(2-amino-7-terc-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il }-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida CLEM (sistema 5): Tr = 3,04 min; m/z 488 [M+H]+
62
N-{5-[(2-amino-7-terc-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il }-2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetamida CLEM (sistema 5): Tr = 3,09 min; m/z 487 [M+H]+
63
N-{5-[(2-amino-7-terc-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il }-2-(5-cloropiridin-2-il)acetamida CLEM (sistema 5): Tr = 2,95 min; m/z 464 [M+H]+
64
N-{5-[(2-amino-7-terc-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il }-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetamida CLEM (sistema 5): Tr = 3,09 min; m/z 501 [M+H]+
Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el Procedimiento a (Ejemplo 34 a 50 ºC) o el Procedimiento b (Ejemplo 1 usando DIPEA) como se ha descrito anteriormente partiendo de (5aminopiridin-3-il)(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-5-il)metanona (Preparación 95) y el ácido apropiado.
Ejemplo
Nombre Datos
65
2-(4-fluorofenil)-N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]p irimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acetamida CLEM (sistema 1): Tr = 2,73 min; m/z 418 [M+H]+ .
66
N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carb onil]piridin-3-il}-2-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida CLEM (sistema 9): Tr = 3,22 min; m/z 468 [M+H]+ .
67
N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carb onil]piridin-3-il}-2-[4-(trifluorometil)fenil]acetamida CLEM (sistema 9): Tr = 3,22 min; m/z 468 [M+H]+ .
68
2-(3,4-diclorofenil)-N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acetamida CLEM (sistema 7): Tr = 11,34 min; m/z 468 [M+H]+
40
(continuación)
Ejemplo
Nombre Datos
69
2-(4-clorofenil)-N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acetamida m/z 434 [M+H]+
70
2-[2-(ciclopropiloxi)fenil]-N-{5-[(7-isopropil7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}ac etamida CLEM (sistema 4): Tr = 3,13 min; m/z 456 [M+H]+ HPLC Prep.(procedimiento 2) Usando ácido [2-(ciclopropiloxi)fenil]acético (Preparación 160).
71
2-(4-cianofenil)-N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]p irimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acetamida CLEM (sistema 2): Tr = 1,16 min; m/z 425 [M+H]+
72
2-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-N-{5-[(7-isopropil-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acet amida CLEM (sistema 1): Tr = 2,82 min; m/z 493 [M+H]+ Usando ácido [4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]acético (Preparación 164).
73
2-[4-(ciclopropiloxi)fenil]-N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrol o[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acetamida CLEM (Sistema 3) Tr = 3,05 min; m/z 456 [M+H]+ Usando ácido [4-(ciclopropiloxi)fenil]acético (Preparación 161). Prep.procedimiento 2
74
2-[3-(ciclopropiloxi)fenil]-N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrol o[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acetamida CLEM (sistema 1) Tr = 2,52 min; m/z 456 [M+H]+ Usando ácido [3-(ciclopropiloxi)fenil]acético (Preparación 162).
75
2-[3-(hidroximetil)fenil]-N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[ 2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acetamida CLEM (Sistema 2): Tr = 1,3 min; m/z 430 [M+H]+
76
2-(4-ciano-3-fluorofenil)-N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrol o[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acetamida CLEM (Sistema 2): Tr = 1,5 min; m/z 443 [M+H]+
77
2-(4-ciano-3-metoxifenil)-N-{5-[(7-isopropil-7H-pirro lo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acetamida CLEM (Sistema 2): Tr = 1,3 min; m/z 455 [M+H]+
78
2-(6-fluoro-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-N-{5-[ (7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]pi ridin-3-il}acetamida CLEM (Sistema 2): Tr = 1,5 min; m/z 473 [M+H]+
79
N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carb onil]piridin-3-il}-2-(3-piridin-2-yMH-pirazol-1-il)aceta mida CLEM (Sistema 2): Tr = 1,2 min; m/z 467 [M+H]+ .
80
2-(1H-benzoimidazol-5-il)-N-{5-[(7-isopropil-7H-pirr olo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acetamid a CLEM (Sistema 2): Tr = 1,0 min; m/z 440 [M+H]+
81
N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carb onil]piridin-3-il}-2-quinoxalin-6-ilacetamida CLEM (Sistema 2): Tr = 1,1 min; m/z 452 [M+H]+
82
N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carb onil]piridin-3-il}-2-(1,5-naftiridin-3-il)acetamida CLEM (Sistema 9): Tr = 2,63 min; m/z 452 [M+H]+ Usando ácido 1,5-naftiridin-3-ilacético (Preparación188).
83
2-(3-amino-1,2-benzoisoxazol-5-il)-N-{5-[(7-isoprop il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}a cetamida CLEM (Sistema 9): Tr = 2,76 min; m/z 456 [M+H]+ usando éster etílico del ácido (3-amino-benzo[d]isoxazol-5-il)-acético (Preparación 129)
41
(continuación)
Ejemplo
Nombre Datos
84
N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carb onil]piridin-3-il}-2-[2-(trifluorometil)-1H-benzoimidaz ol-5-il]acetamida CLEM (Sistema 9): Tr = 2,90 min; m/z 508 [M+H]+
85
2-imidazo[1,2-a]piridin-7-il-N-{5-[(7-isopropil-7H-pirr olo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acetamid a CLEM (Sistema 10): Tr = 2,57 min; m/z 440 [M+H]+ usando ácido imidazo[1,2-a]piridin-7-il-acético (Preparación 132)
86
N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carb onil]piridin-3-il}-2-(1H-pirazob[4,3-b]piridin-1-il)acet amida CLEM (Sistema 9): Tr = 2,54 min; m/z 441 [M+H]+ Usando ácido 1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-il)acético (Preparación 190).
87
N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carb onil]piridin-3-il}-2-[3-(metilsulfonil)fenil]acetamida CLEM (Sistema 9): Tr = 2,74 min; m/z 478 [M+H]+
88
2-(4-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-{5-[(7-isopro pil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il} acetamida CLEM (Sistema 9): Tr = 2,68 min; m/z 431 [M+H]+ . Usando ácido 4-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-1-ilacético (Preparación 83).
89
2-(1,3-benzoxazol-5-il)-N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acetamida CLEM (Sistema 9): Tr = 2,79 min; m/z 441,1 [M+H]+
90
2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)-N-{5-[(7-isopropil-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acet amida CLEM (Sistema 9): Tr = 2,75 min; m/z 430 [M+H]+ ácido (3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acético (Preparación 80).
91
2-[5-(ciclopropiloxi)piridin-3-il]-N-{5-[(7-isopropil-7H -pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}aceta mida CLEM (sistema 3) Tr = 2,36 min; m/z 457 [M+H]+ Prep.procedimiento 2 Usando ácido [5-(ciclopropiloxi)piridin-3-il]acético (Preparación163).
92
2-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-N-{5-[(7-isopropil7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}ac etamida CLEM (sistema 3): Tr = 2,91 min; m/z 442 [M+H]+ HPLC Prep.(procedimiento 1)
93
2-(2H-indazol-2-il)-N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acetamida CLEM (sistema 3): Tr = 2,74 min; m/z 440 [M+H]+ HPLC Prep.(procedimiento 1)
94
2-(5-fluoro-2H-indazol-2-il)-N-{5-[(7-isopropil-7H-pir rolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acetamid a CLEM (sistema 9): Tr = 2,96 min; m/z 458 [M+H]+ Usando ácido -(5-fluoro-2H-indazol-2-il)acético (Preparación 174).
95
2-(5-fluoro-1H-indazol-1-il)-N-{5-[(7-isopropil7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}ac etamida CLEM (sistema 9): Tr = 2,97 min; m/z 458 [M+H]+ Usando ácido (5-fluoro-1H-indazol-1-il)acético (Preparación 172).
96
N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carb onil]piridin-3-il}-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-piraz ol-1-il]acetamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,62 min; m/z 472 [M+H]+
97
N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carb onil]piridin-3-il}-2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]a cetamida CLEM (sistema 3): Tr = 2,97 min; m/z 458 [M+H]+ HPLC Prep.(procedimiento 1)
98
2-(5-cloropiridin-2-il)-N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acetamida CLEM (sistema 9): Tr = 2,86 min; m/z 435 [M+H]+ Usando ácido (5-cloropiridin-2-il)acético (Preparación 90).
42
(continuación)
Ejemplo
Nombre Datos
99
2-(1H-indazol-6-il)-N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acetamida m/z 440 [M+H]+ Usando ácido 1H-indazol-6-ilacético (Preparación 182).
100
N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carb onil]piridin-3-il}-2-quinolin-7-ilacetamida CLEM (sistema 7): Tr = 8,73 min; m/z 451 [M+H]+
101
2-(7-fluoro-2H-indazol-2-il)-N-{5-[(7-isopropil-7H-pir rolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acetamid a CLEM (sistema 9): Tr = 2,95 min; m/z 458 [M+H]+ Usando ácido (7-fluoro-2H-indazol-2-il)acético (Preparación 178).
102
N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carb onil]piridin-3-il}-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)acet amida CLEM (sistema 9): Tr = 2,72 min; m/z 441 [M+H]+ Usando ácido 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)acético (Preparación 180).
103
2-(1H-indazol-1-il)-N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acetamida CLEM (sistema 3): Tr = 2,82 min; m/z 440 [M+H]+ HPLC Prep.(procedimiento 1)
104
2-(3-isopropil-5-metil-1H-pirazol-1-il)-N-{5-[(7-isopr opil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-i l}acetamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,65 min; m/z 446 [M+H]+ Usando ácido (3-isopropil-5-metil-1H-pirazol-1-il)acético (Preparación 167).
105
N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carb onil]piridin-3-il}-2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)a cetamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,52 min; m/z 433 [M+H]+
106
N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carb onil]piridin-3-il}-2-[4-(trifborometil)-1H-1,2,3-triazol1-il]acetamida CLEM (sistema 9): Tr = 2,98 min; m/z 459 [M+H]+ Usando ácido [4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acético (Preparación 81).
107
2-(7-fluoro-1H-indazol-1-il)-N-{5-[(7-isopropil-7H-pir rolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acetamid a CLEM (sistema 9): Tr = 2,96 min; m/z 458 [M+H]+ Usando ácido (7-fluoro-1H-indazol-1-il)acético (Preparación 176).
108
2-(2H-benzotriazol-2-il)-N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acetamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,57 min; m/z 441 [M+H]+
109
2-(7-fluoro-2-metil-1H-indol-3-il)-N-{5-[(7-isopropil-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acet amida CLEM (sistema 8): Tr = 1,64 min; m/z 471 [M+H]+
110
2-(5-cloro-2-metil-1H-indol-3-il)-N-{5-[(7-isopropil-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acet amida CLEM (sistema 8): Tr = 1,69 min; m/z 487 [M+H]+
111
2-(1H-indoM-il)-N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]p irimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acetamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,66 min; m/z 439 [M+H]+
112
N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carb onil]piridin-3-il}-2-[1-isopropil-5-(trifluorometil)-1H-pi razol-4-il]acetamida CLEM (sistema 9): Tr = 3,13 min; m/z 500 [M+H]+ Usando ácido 1-isopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]acético (Preparación 185).
113
N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carb onil]piridin-3-il}-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)acetamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,50 min; m/z 404 [M+H]+
43
(continuación)
Ejemplo
Nombre Datos
114
N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carb onil]piridin-3-il}-2-(1H-pirazol-1-il)acetamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,45 min; m/z 390 [M+H]+
115
2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-N-{5-[(7-isopropil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}aceta mida CLEM (sistema 8): Tr = 1,55 min; m/z 418 [M+H]+
116
N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carb onil]piridin-3-il}-2-(2-metil-1H-indol-3-il)acetamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,62 min; m/z 453 [M+H]+
117
N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carb onil]piridin-3-il}-2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)acetamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,57 min; m/z 469 [M+H]+
118
N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carb onil]piridin-3-il}-2-piridin-3-ilacetamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,35 min; m/z 401 [M+H]+
119
2-(5-cloro-1H-benzotriazol-1-il)-N-{5-[(7-isopropil-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acet amida CLEM (sistema 8): Tr = 1,61 min; m/z 475 [M+H]+
120
N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carb onil]piridin-3-il}-2-[3-(2-tienil)-1H-pirazol-1-il]acetam ida CLEM (sistema 8): Tr = 1,61 min; m/z 472 [M+H]+
121
N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carb onil]piridin-3-il}-2-(7-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-il )acetamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,37 min; m/z 455 [M+H]+
122
2-(2,6-dimetil-9H-purin-9-il)-N-{5-[(7-isopropil-7H-pi rrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acetami da CLEM (sistema 8): Tr = 1,43 min; m/z 470 [M+H]+
123
N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carb onil]piridin-3-il}-2-(6-nitro-1H-indazol-1-il}acetamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,60 min; m/z 485 [M+H]+
124
2-(5-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-{5-[(7-isopropil -7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}ac etamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,73 min; m/z 488 [M+H]+ J. Med Chem. 1992, 35, 2155-2165
125
2-(5-fluoro-2-metil-1H-indol-3-il)-N-{5-[(7-isopropil-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acet amida CLEM (sistema 8): Tr = 1,63 min; m/z 471 [M+H]+
126
2-(6-clroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-N-{5-[(7-isopropil -7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}ac etamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,45 min; m/z 474 [M+H]+
127
N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carb onil]piridin-3-il}-2-(2-metil-1H-benzoimidazol-1-il)ac etamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,36 min; m/z 454 [M+H]+
128
2-imidazo[1,2-a]piridin-2-il-N-{5-[(7-isopropil-7H-pirr olo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acetamid a CLEM (sistema 8): Tr = 1,31 min; m/z 440 [M+H]+
129
N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carb onil]piridin-3-il}-2-(5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridin1-il)acetamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,49 min; m/z 470 [M+H]+
44
imagen38
(continuación)
Ejemplo
Nombre Datos
145
2-(5-fluoro-7-metoxi-1H-indol-1-il)-N-{5-[(7-isopropil -7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}ac etamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,67 min; m/z 487 [M+H]+
146
2-(1-bencil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-N-{5-[(7-isopropil-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acet amida CLEM (sistema 8): Tr = 1,57 min; m/z 481 [M+H]+
147
2-(6-cloro-1-metil-1H-indazol-3-il)-N-{5-[(7-isopropil -7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}ac etamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,72 min; m/z 488 [M+H]+ Usando ácido -(6-cloro-1-metil-1Hindazol-3-il)acético (Preparación 170).
148
2-(7-cloro-1H-indol-3-il)-N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrol o[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acetamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,67 min; m/z 473 [M+H]+
149
N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carb onil]piridin-3-il}-2-(5-metil-4-fenil-1H-pirazol-1-il)ace tamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,68 min; m/z 480 [M+H]+
150
2-(5-bromopiridin-3-il)-N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[ 2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acetamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,60 min; m/z 479 [M+H]+
151
N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carb onil]piridin-3-il}-2-piridin-2-ilacetamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,41 min; m/z 401 [M+H]+
152
N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carb onil]piridin-3-il}-2-(6-metoxipiridin-3-il)acetamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,55 min; m/z 431 [M+H]+
153
2-(2,5-dimetil-1H-indol-3-il)-N-{5-[(7-isopropil-7H-pir rolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acetamid a CLEM (sistema 8): Tr = 1,67 min; m/z 467 [M+H]+
154
N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carb onil]piridin-3-il}-2-(6-metilpiridin-3-il)acetamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,33 min; m/z 415 [M+H]+
155
N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carb onil]piridin-3-il}-2-(2-metilquinolin-7-il)acetamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,40 min; m/z 465 [M+H]+ Usando ácido (2-metilquinolin-7-il)acético (Preparación 165).
156
N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carb onil]piridin-3-il}-2-(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)ac etamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,60 min; m/z 483 [M+H]+
157
N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carb onil]piridin-3-il}-2-tetrazolo[1,5-b]piridazin-6-ilaceta mida CLEM (sistema 8): Tr = 1,46 min; m/z 443 [M+H]+ . (puede prepararse a través de un procedimiento similar al documento WO2010/129379, 11 de nov. de 2010)
158
2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)-N-{5-[(7-isopropil-7H-pirr olo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acetamid a CLEM (sistema 8): Tr = 1,45 min; m/z 455 [M+H]+
159
N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carb onil]piridin-3-il}-2-(5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)aceta mida CLEM (sistema 8): Tr = 1,47 min; m/z 441 [M+H]+
46
(continuación)
Ejemplo
Nombre Datos
160
2-(5,6-dimetil-1H-benzoimidazol-1-il)-N-{5-[(7-isopr opil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-i l}acetamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,43 min; m/z 468 [M+H]+
161
N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carb onil]piridin-3-il}-2-(4-piridin-2-il-1H-1,2,3-triazol-1-il) acetamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,48 min; m/z 468 [M+H]+
162
N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carb onil]piridin-3-il}-2-(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)aceta mida CLEM (sistema 8): Tr = 1,43 min; m/z 405 [M+H]+
163
N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carb onil]piridin-3-il}-2-(5-metil-3-fenil-1H-pirazol-4-il)ace tamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,55 min; m/z 480 [M+H]+
164
N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carb onil]piridin-3-il}-2-[2-(metiltio)pirimidin-5-il]acetamid a CLEM (sistema 8): Tr = 1,55 min; m/z 448 [M+H]+ puede prepararse a través de un procedimiento similar a Smrz, R. et al. Collection of Czechoslovak Chemical Communications (1976), 41(9), 2771-87
165
N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carb onil]piridin-3-il}-2-pirimidin-2-ilacetamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,44 min; m/z 402 [M+H]+
Ejemplo 166: 2-(5-Cianopiridin-2-il)-N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acetamida
imagen39
Se añadió cianuro de cinc (28 mg, 0,23 mmol) a 2-(5-bromo-piridin-2-il)-N-[5-(7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-acetamida (Ejemplo 317, 75 mg, 0,16 mmol) en DMF (2 ml) y la mezcla se
5 desgasificó con argón durante 10 minutos. Después, se añadieron tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (3 mg, 0,003 mmol) y 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (7 mg, 0,012 mmol) y la mezcla se calentó a 100 ºC durante 40 min en irradiación por microondas. La mezcla se diluyó con EtOAc (5 ml) y se lavó con agua (2 ml) y salmuera (2 ml) y se secó sobre sulfato sódico. El filtrado se evaporó al vacío y se purificó por TLC preparativa (3 % MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo claro en un rendimiento del 18 %, 12 mg.
10 RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ: 1,55 (d, 6H), 4,07 (s, 2H), 5,09 (m, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,98-8,99 (m, 3H), 9,44 (s, 1H), 10,79 (s, 1H); CLEM (Sistema 9): Tr = 2,75 min; m/z 426 [M+H]+.
Ejemplo 167: 2-[5-Fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il} acetamida
imagen40
Se añadió 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HCl (150 μl, 0,5M en DMF) a ácido 5-fluoro-2-(trifluorometil)fenilacético (90 μmol), N-metilmorfolina (25 μl, 150 μmol), 1-hidroxibenzotriazol (15 μmol,
47
0,05M en DMF) y (5-aminopiridin-3-il)(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanona (Preparación 110, 75 μmol, 0,25 M en DMF). La mezcla se agitó a 50 ºC durante 2 horas y después se evaporó al vacío y se purificó por HPLC prep. (procedimiento 4) para proporcionar el compuesto del título. CLEM (sistema 5): Tr = 2,66 min; m/z 458 [M+H]+
Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 167 partiendo de (5-aminopiridin-3-il)(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanona (Preparación 110) y el ácido apropiado.
Ejemplo
Nombre Datos
168
2-(3-metilfenil)-N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbo nil]piridin-3-il}acetamida CLEM (sistema 5): Tr = 2,53 min; m/z 386 [M+H]+
169
N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}-2 -[2-(trifluorometil)fenil]acetamida CLEM (sistema 5): Tr = 2,61 min; m/z 440 [M+H]+
170
2-(3,5-difluorofenil)-N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)c arbonil]piridin-3-il}acetamida CLEM (sistema 5): Tr = 2,52 min; m/z 408 [M+H]+
171
N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}-2 -(2,4,6-trifluorofenil)acetamida CLEM (sistema 5): Tr = 2,50 min; m/z 426 [M+H]+
172
N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}-2 -(2,3,6-trifluorofenil)acetamida CLEM (sistema 5): Tr = 2,49 min; m/z 426 [M+H]+
173
N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}-2 -[4-(metilsulfonil)fenil]acetamida CLEM (sistema 5): Tr = 2,13 min; m/z 450 [M+H]+
174
2-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acetamida CLEM (sistema 5): Tr = 2,77 min; m/z 458 [M+H]+
175
2-(3-metoxifenil)-N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carb onil]piridin-3-il}acetamida CLEM: Tr = 2,34 min; m/z 402 [M+H]+
176
N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}-2 -[3-(trifluorometoxi)fenil]acetamida CLEM (sistema 5): Tr = 2,76 min; m/z 456 [M+H]+
177
N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}-2 -(2,3,5-trifluorofenil)acetamida CLEM (sistema 5): Tr = 2,54 min; m/z 426 [M+H]+
178
N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}-2 -(2-metilquinolin-7-il)acetamida CLEM (sistema 5): Tr = 1,95 min; m/z 437 [M+H]+ Usando ácido (2-metilquinolin-7-il)acético (Preparación 165).
179
N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}-2 -fenilacetamida CLEM (sistema 5): Tr = 2,37 min; m/z 372 [M+H]+
180
2-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5 -il)carbonil]piridin-3-il}acetamida CLEM (sistema 5): Tr = 2,51 min; m/z 424 [M+H]+
181
2-(4-metoxifenil)-N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carb onil]piridin-3-il}acetamida CLEM: Tr = 2,22 min; m/z 402 [M+H]+
182
N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}-2 -{4-[(trifluorometil)tio]fenil}acetamida CLEM (sistema 5): Tr = 2,90 min; m/z 472 [M+H]+
183
2-bifenil-4-il-N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil] piridin-3-il}acetamida CLEM (sistema 6): Tr = 2,67 min; m/z 448 [M+H]+
184
N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}-2 -(2,4,5-trifluorofenil)acetamida CLEM (sistema 5): Tr = 2,54 min; m/z 426 [M+H]+
48
(continuación)
Ejemplo
Nombre Datos
185
N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}-2 -{3-[(trifluorometil)tio]fenil}acetamida CLEM (sistema 5): Tr = 2,86 min; m/z 472 [M+H]+
186
2-(4-metilfenil)-N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbo nil]piridin-3-il}acetamida CLEM (sistema 5): Tr = 2,53 min; m/z 386 [M+H]+
187
N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}-2 -(3,4,5-trifluorofenil)acetamida CLEM (sistema 5): Tr = 2,62 min; m/z 426 [M+H]+
188
2-(2,4-dimetilfenil)-N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)ca rbonil]piridin-3-il}acetamida CLEM (sistema 5): Tr = 2,64 min; m/z 400 [M+H]+
189
2-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]p irimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acetamida CLEM (sistema 5): Tr = 2,37 min; m/z 414 [M+H]+
190
2-(2,5-difluorofenil)-N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)c arbonil]piridin-3-il}acetamida CLEM (sistema 5): Tr = 2,44 min; m/z 408 [M+H]+
191
2-(2,4-difluorofenil)-N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)c arbonil]piridin-3-il}acetamida CLEM (sistema 5): Tr = 2,46 min; m/z 408 [M+H]+
192
2-[2-fboro-3-(trifluorometil)fenil]-N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pir imidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acetamida CLEM (sistema 5): Tr = 2,72 min; m/z 458 [M+H]+
193
2-(2,6-difluorofenil)-N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acetamida CLEM (sistema 5): Tr = 2,41 min; m/z 408 [M+H]+
194
N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}-2 -[3-(trifluorometil)fenil]acetamida CLEM (Sistema 2): Tr = 1,6 min; m/z 440 [M+H]+
195
2-(3,4-difluorofenil)-N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)c arbonil]yridine-3-il}acetamida CLEM (Sistema 2): Tr = 1,5 min; m/z 408 [M+H]+
196
N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]yridine-3-il}2-[4-(trifluorometoxi)fenil]acetamida CLEM (Sistema 2): Tr = 1,6 min; m/z 456 [M+H]+
197
2-(3-clorofenil)-N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbo nil]yridine-3-il}acetamida CLEM (Sistema 2): Tr = 1,5 min; m/z 406 [M+H]+
Ejemplo 198: 3-(2-clorofenil)-N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}propanamida
imagen41
5 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 167 partiendo de (5-aminopiridin-3-il)(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanona (Preparación 110) y ácido 3-(2-clorofenil)propanoico. CLEM (sistema 5): Tr = 2,66 min; m/z 420 [M+H]+
Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el Procedimiento b (Ejemplo 1 usando DIPEA) como se ha 10 descrito anteriormente partiendo de (5-aminopiridin-3-il)(7-terc-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanona
49
(Preparación 31) y los ácidos apropiados.
Ejemplo
Nombre Datos
199
N-{5-[(7-terc-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin -3-il}-2-(2-ciclopropil-1,3-oxazol-4-il)acetamida CLEM (sistema 9): Tr = 3,16 min; m/z 445 [M+H]+ usando ácido (2-ciclopropil-1,3oxazol-4-il)acético (Preparación 155).
200
N-{5-[(7-terc-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin -3-il}-2-[3-(metilsulfonil)fenil]acetamida CLEM (sistema 9): Tr = 2,87 min; m/z 492 [M+H]+
201
N-{5-[(7-terc-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin -3-il}-2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)acetamida CLEM (sistema 9): Tr = 2,76 min; m/z 432[M+H]+
202
N-{5-[(7-terc-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin -3-il}-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)acetamida CLEM (sistema 9): Tr = 2,73 min; m/z 418[M+H]+
203
N-{5-[(7-terc-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin -3-il}-2-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)acetamida CLEM (sistema 9): Tr = 2,80 min; m/z 458 [M+H]+ usando ácido (3-Ciclopropil-1metil-1H-pirazol-4-il)-acético (Preparación 125)
Ejemplo 204: N-[5-({7-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}carbonil)piridin-3-il]-2-[3-(trifluorometil} fenil]acetamida
imagen42
Se añadió ácido clorhídrico al 10 % en 1,4-dioxano (0,2 ml) a N-(5-{7-[(S)-2-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi) -1-metil-etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil}-piridin-3-il)-2-(3-trifluorometil-fenil)-acetamida (Preparación 105, 59 mg, 0,098 mmol) en THF (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó al vacío y se trituró con éter-pentano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color
10 blanquecino en un rendimiento del 86 %, 41 mg. CLEM (sistema 9): Tr = 2,97 min; m/z 484 [M+H]+.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 204 usando las preparaciones apropiadas como se describieron.
Ejemplo
Nombre Datos
205
N-[5-({7-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}carbonil )piridin-3-il]-2-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida CLEM (sistema 9): Tr = 2,89 min; m/z 484 [M+H]+ Usando (Preparación 142).
206
N-[5-({7-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}carbonil )piridin-3-il]-2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida CLEM (sistema 9): Tr = 2,52 min; m/z 449 [M+H]+ Usando (Preparación 144).
207
N-[5-({7-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}carbonil )piridin-3-il]-2-[1-isopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]acetamida CLEM (sistema 9): Tr = 2,87 min; m/z 516 [M+H]+ Usando (Preparación 150).
50
imagen43
Ejemplo
Nombre Datos
217
2-(3,4-diclorofenil)-N-{5-[(7-oxetan-3-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil ]piridin-3-il}acetamida CLEM (sistema 3): Tr = 3,04 min; m/z 482 [M+H]+
218
2-(4-cianofenil)-N-{5-[(7-oxetan-3-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piri din-3-il}acetamida CLEM (Sistema 2): Tr = 1,3 min; m/z 439 [M+H]+
219
2-(4-clorofenil)-N-{5-[(7-oxetan-3-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piri din-3-il}acetamida CLEM (Sistema 2): Tr = 1,5 min; m/z 448 [M+H]+
220
2-(3-clorofenil)-N-{5-[(7-oxetan-3-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piri din-3-il}acetamida CLEM (Sistema 2): Tr = 1,5 min; m/z 448 [M+H]+
221
2-(3-cianofenil)-N-{5-[(7-oxetan-3-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piri din-3-il}acetamida CLEM (Sistema 2): Tr = 1,3 min; m/z 439 [M+H]+
222
N-{5-[(7-oxetan-3-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}-2-quino lin-7-ilacetamida CLEM (Sistema 2): Tr = 1,0 min; m/z 465 [M+H]+
223
2-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-N-{5-[(7-oxetan-3-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirim idin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acetamida CLEM (Sistema 2): Tr = 1,0 min; m/z 488 [M+H]+
224
N-{5-[(7-oxetan-3-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}-2-(1-ox o-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)acetamida CLEM (Sistema 2): Tr = 1,3 min; m/z 469 [M+H]+
Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 204, usando las preparaciones como se describieron.
Ejemplo
Nombre Datos
225
2-(4-cianofenil)-N-(5-{[7-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil}piridin-3-il)acetamida CLEM (Sistema 9): Tr = 2,74 min; m/z 455,4 [M+H]+ Usando Preparación 131
226
N-(5-{[7-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin5-il]carbonil}piridin-3-il)-2-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida CLEM (Sistema 9): Tr = 2,99 min; m/z 498 [M+H]+ Usando Preparación 136
227
N-(5-{[7-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin5-il]carbonil}piridin-3-il)-2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)a cetamida RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ: 1,22 (d, 6H), 1,71 (s, 6H), 2,96 (m, 2H), 3,94 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,98 (m, 2H), 9,46 (s, 1H), 11 (s, 1H) Usando Preparación 144
228
N-(5-{[7-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin5-il]carbonil}piridin-3-il)-2-quinolin-7-ilacetamida CLEM (Sistema 9): Tr = 2,61 min; m/z 481 [M+H]+ Usando Preparación 140
52
imagen44
7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}metanona (Preparación 116) y los ácidos apropiados.
Ejemplo
Nombre Datos
233
N-[5-({7-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il} carbonil)piridin-3-il]-2-quinolin-7-ilacetamida CLEM (sistema 4) Tr = 2,52 min; m/z 497 [M+H]+ procedimiento prep. 1
234
N-[5-({7-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il} carbonil)piridin-3-il]-2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetamida CLEM (sistema 4) Tr = 2,69 min; m/z 518 [M+H]+ procedimiento prep. 1
235
2-(4-clorofenil)-N-[5-({7-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil]-7H-pirrolo[2,3 -d]pirimidin-5-il}carbonil)piridin-3-il]acetamida CLEM (sistema 4) Tr = 2,83 min; m/z 480 [M+H]+ procedimiento prep. 1
236
N-[5-({7-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il} carbonil)piridin-3-il]-2-[4-(trifluorometil)fenil]acetamida CLEM (sistema 4) Tr = 2,81 min; m/z 514 [M+H]+ procedimiento prep.1
237
2-(5-cloropiridin-2-il)-N-[5-({7-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil]-7H-pirro lo[2,3-d]pirimidin-5-il}carbonil)piridin-3-il]acetamida CLEM (sistema 3) Tr = 2,37 min; m/z 481 [M+H]+Prep.procedimiento 1 Usando ácido (5-cloropiridin -2-il)acético (Preparación90).
(238
N-[5-({7-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il} carbonil)piridin-3-il]-2-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida CLEM (sistema 4) Tr = 2,84 min; m/z 514 [M+H]+ procedimiento prep. 1
239
N-[5-({7-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il} carbonil)piridin-3-il]-2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetamida CLEM (sistema 3) Tr = 2,59 min; m/z 504 [M+H]+ procedimiento prep. 2
Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 1 usando DIPEA y purificación por HPLC preparativa, partiendo de (2-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il) (5-aminopiri-din-3-il)metanona (Preparación 122) y los ácidos apropiados.
Ejemplo
Nombre Datos
240
N-{5-[(2-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]pir idin-3-il}-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida CLEM (Sistema 9): Tr = 2,57 min; m/z 474 [M+H]+ Usando ácido 4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-i l] (Preparación 81).
241
N-{5-[(2-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]pir idin-3-il}-2-(4-cianofenil)acetamida CLEM (Sistema 9): Tr = 2,56 min; m/z 440 [M+H]+
242
N-{5-[(2-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]pir idin-3-il}-2-(5-cloropiridin-2-il)acetamida CLEM (Sistema 9): Tr = 2,46 min; m/z 450 [M+H]+ Usando ácido -(5-cloropiridin-2-il)acético (Preparación 90).
243
N-{5-[(2-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]pir idin-3-il}-2-(5-fluoropiridin-2-il)acetamida CLEM (Sistema 9): Tr = 2,20 min; m/z 434 [M+H]+ Usando ácido (5-fluoropiridin-2-il)acético (Preparación 92).
244
N-{5-[(2-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]pir idin-3-il}-2-[4-(trifluorometil)fenil]acetamida CLEM (Sistema 10): Tr = 3,22 min; m/z 483 [M+H]+
54
(continuación)
Ejemplo
Nombre Datos
245
N-{5-[(2-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]pir idin-3-il}-2-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida CLEM (Sistema 10): Tr = 3,22 min; m/z 483 [M+H]+
246
N-{5-[(2-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]pir idin-3-il}-2-(1,3-benzoxazol-5-il)acetamida CLEM (Sistema 9): Tr = 2,22 min; m/z 456 [M+H]+
247
N-{5-[(2-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]pir idin-3-il}-2-[3-(metilsulfonil)fenil]acetamida CLEM (Sistema 9): Tr = 2,15 min; m/z 493 [M+H]+
248
N-{5-[(2-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]pir idin-3-il}-2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida CLEM (Sistema 9): Tr = 2,16 min; m/z 448 [M+H]+
249
N-{5-[(2-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]pir idin-3-il}-2-(4-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida CLEM (Sistema 9): Tr = 2,01 min; m/z 446 [M+H]+ Usando Preparación 83
250
N-{5-[(2-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]pir idin-3-il}-2-(4-clorofenil)acetamida CLEM (Sistema 10): Tr = 3,03 min; m/z 449 [M+H]+
251
N-{5-[(2-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]pir idin-3-il}-2-[1-isopropil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]acetamida CLEM (Sistema 10): Tr = 3,03 min; m/z 515 [M+H]+ Usando Prep. 185
(252
N-{5-[(2-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]pir idin-3-il}-2-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetamida CLEM (Sistema 10): Tr = 2,92 min; m/z 473 [M+H]+
253
N-{5-[(2-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]pir idin-3-il}-2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acetamida CLEM (Sistema 9) Tr 2,46 min; m/z 445 [M+H]+
254
N-{5-[(2-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]pir idin-3-il}-2-[1-isopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]acetamida CLEM (Sistema 9): Tr = 2,77 min; m/z 515 [M+H]+
Ejemplo 255: N-{5-[(2-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}-2-(5-cianopiridin-2-il} acetamida
imagen45
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 166 usando N-{5-[(2-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}-2-(5-bromopiridin-2-il)acetamida (Ejemplo 318) para proporcionar el compuesto del título en un rendimiento del 45 %, 30 mg. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,45 (d, 6H), 4,06 (s, 2H), 4,84 (m, 1 H), 6,62 (s, 2H), 7,66 (d, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 8,29 (dd, 1H), 8,37 (t,
10 1H), 8,66 (d, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,95-8,98 (m, 2H), 10,75 (s, 1H);CLEM (Sistema 10): Tr= 2,49 min; m/z 441 [M+H]+.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 34 a 50 ºC partiendo de [2-amino-7-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il](5-aminopiridin-3-il)metanona (Preparación 48) y los ácidos apropiados.
55
imagen46
imagen47
La mezcla de (5-aminopiridin-3-il)(7-(2,2,3,3,9,9,10,10-octametil-4,8-dioxa-3,9-disilaundecan-6-il)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-5-il)metanona (Preparación 196, 54,2 mg, 0,10 mmol), HATU (57 mg, 0,15 mmol) y el ácido carboxílico necesario (0,13 mmol) en piridina (0,5 ml) se agitaron a 50 ºC durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico (5 ml) y la mezcla se extrajo con DCM
5 (5 ml). La fase orgánica se pasó a través de un separador de fase y se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en THF (2 ml) y se añadió HCl acuoso 1 N (2 ml) a la solución. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se inactivó con NaOH acuoso 1 N (3 ml). Después, la mezcla se trató de acuerdo con uno de los siguientes procedimientos:
Procedimiento A
10 La mezcla se extrajo con una mezcla de DCM/MeOH (95/5, 5 ml x 3), las fases orgánicas combinadas se pasaron a través de un separador de fase y se concentraron al vacío para obtener un residuo en bruto. Este residuo se disolvió en DMSO (1 ml) y se purificó por HPLC para producir el compuesto deseado.
Procedimiento B
La mezcla se suspendió en DCM/MeOH (95/5, 5 ml), el sólido se filtró y se lavó con agua (5 ml) y DCM (5 ml) y se secó 15 al vacío para producir el compuesto deseado.
Procedimiento C
La mezcla se extrajo con una mezcla de EtOAc/MeOH (95:5, 5 ml x 3), las fases orgánicas combinadas se pasaron a través de un separador de fase y se concentró al vacío para obtener un residuo en bruto. Este residuo se disolvió en DMSO (1 ml) y se purifico a través de HPLC preparativa para producir el compuesto deseado.
Ejemplo
Nombre Datos
269
N-(5-(7-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)piridin-3-il) -3-(trifluorometil)benzamida CLEM: Tr = 2,69 min; m/z 486 [M+H]+
270
2-(4-clorofenil)-N-(5-(7-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carb onil)piridin-3-il)acetamida CLEM: Tr = 2,63 min; m/z 466 [M+H]+
271
N-(5-(7-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)piridin-3-il) -3-(trifluorometoxi)benzamida CLEM: Tr = 2,68 min; m/z 502 [M+H]+
272
N-(5-(7-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)piridin-3-il) -2-(quinolin-7-il)acetamida CLEM: Tr = 1,27 min; m/z 483 [M+H]+
273
N-(5-(7-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)piridin-3-il) -2-(4-(trifluorometil)fenil)acetamida CLEM: Tr = 2,69 min; m/z 500 [M+H]+
274
N-(5-(7-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)piridin-3-il) -2-(3-(trifluorometil)fenil)acetamida m/z 500 [M+H]+
275
N-[5-({7-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}carbonil)piridi n-3-il]-2-(2-metilquinolin-7-il)acetamida m/z 497 [M+H]+ Preparación 165
276
2-(3,4-diclorofenil)-N-[5-({7-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidi n-5-il}carbonil)piridin-3-il]acetamida m/z 500 [M+H]+
277
2-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[5-({7-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-5-il}carbonil)piridin-3-il]acetamida m/z 518 [M+H]+
278
2-(2,4-diclorofenil)-N-[5-({7-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidi n-5-il}carbonil)piridin-3-il]acetamida m/z 500 [M+H]+
279
N-[5-({7-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}carbonil)piridi n-3-il]-2-[3-(trifluorometoxi)fenil]acetamida m/z 516 [M+H]+
280
N-[5-({7-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}carbonil)piridi n-3-il]-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]acetamida m/z 516 [M+H]+
281
3-fluoro-N-[5-({7-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}carb onil)piridin-3-il]-5-(trifluorometil)benzamida m/z 504 [M+H]+
58
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imagen55
(5-bromopiridin-2-il)acético para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro en un rendimiento del 57 %, 75 mg. CLEM (Sistema 10): Tr = 2,81 min; m/z 494 [M+H]+.
Protocolo de biblioteca 1
Los compuestos a continuación, se prepararon en paralelo de la siguiente manera.
imagen56
Se preparó una solución de reserva 0,25 M de (5-amino-piridin-3-il)-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona (Preparación 110) en DMF anhidra. Las soluciones de reserva (0,30 M) de cada monómero ácido se prepararon en 10 DMF anhidra. Se preparó una solución de reserva de EDCl (0,5 M) y HOBT (0,05 M) en DMF anhidra. Se dispensaron 300 μl (90 μmol,) de cada solución de monómero ácido a viales de 8 ml, seguido de 300 μl (75 μmol) de una solución de (5-amino-piridin-3-il)-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona. Se añadieron N-metil morfolina (150 μmol, 2,0 equiv.), 300 μl de una solución de EDCl (150 μmol) y HOBT (15 μmol) a cada vial. Los viales se taparon y se agitaron a 50 ºC durante 2 horas. El disolvente se retiró usando un Speedvac, y el producto final se purificó por HPLC
15 en las condiciones enumeradas para proporcionar los compuestos finales.
Ejemplo
Nombre Datos
319
2-(4-clorofenil)-N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}aceta mida CLEM: Tr = 2,59 min; m/z 406 [M+H]+
320
3-(4-clorofenil)-N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}propa namida CLEM: Tr = 2,70 min; m/z 420 [M+H]+
321
3-(3-metilfenil)-N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}propan amida CLEM: Tr = 2,69 min; m/z 400 [M+H]+
322
N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}-3-(piridin-3-il)propan amida CLEM: Tr = 1,80 min; m/z 387 [M+H]+
323
3-(3-clorofenil)-N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}propa namida CLEM: Tr = 2,69 min; m/z 420 [M+H]+
324
3-(3-fluorofenil)-N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il)carbonil]piridin-3-il}propa namida CLEM: Tr = 2,56 min; m/z 404 [M+H]+
325
N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il)carbonil]piridin-3-il}-2-[2-(trifluorometoxi) fenoxi]acetamida CLEM: Tr = 2,80 min; m/z 472 [M+H]+
326
3-(2-metilfenil)-N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}propan amida CLEM:Tr = 2,63 min; m/z 400 [M+H]+
67 (continuación)
Ejemplo
Nombre Datos
327
3-(2-fluorofenil)-N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il)carbonil]piridin-3-il}propa namida CLEM: Tr = 2,53 min; m/z 404 [M+H]+
328
3-(4-fluorofenil)-N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il)carbonil]piridin-3-il}propa namida CLEM: Tr = 2,55 min; m/z 404 [M+H]+
329
N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}-3-fenilpropanamida CLEM:Tr = 2,50 min; m/z 386 [M+H]+
330
3-(4-metilfenil)-N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}propan amida CLEM:Tr = 2,65 min; m/z 400 [M+H]+
331
N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il)carbonil]piridin-3-il}-2-(4-{[(trifluorometil)s ulfonil]amino}fenil)acetamida CLEM: Tr = 2,60 min; m/z 519 [M+H]+
332
N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il)carbonil]piridin-3-il}-2-fenoxiacetamida CLEM: Tr = 2,53 min; m/z 388 [M+H]+
333
2-[4-(metoximetil)fenil]-N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-5-il)carbonil]piridin-3-i l}acetamida CLEM: Tr = 2,31 min; m/z 416 [M+H]+
334
2-(4-fluorofenoxi)-N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}acet amida CLEM: Tr = 2,44 min; m/z 406 [M+H]+
Ejemplo 336: N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}-1-fenilciclopropanocarboxamida
imagen57
5 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Protocolo de biblioteca 1 partiendo de (5-amino-piridin-3-il)-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona (Preparación 110) y ácido 1-fenilciclopropanocarboxílico para proporcionar el compuesto del título. CLEM: Tr = 2,61 min; m/z 398 [M+H]+,
Ejemplo 337: N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}indano-2-carboxamida
10 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Protocolo de biblioteca 1 partiendo de (5-amino-piridin-3-il)-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona (Preparación 110) y ácido indano-2-carboxílico para proporcionar el compuesto del título. CLEM: Tr = 2,58 min; m/z 398 [M+H]+
68
Ejemplo 338: (2R)-N-{5-[(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]piridin-3-il}-2-fenilpropanamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Protocolo de biblioteca 1 partiendo de (5-amino-piridin-3-il)-(7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona (Preparación 110) y ácido (2R)-2-fenilpropanoico para proporcionar el compuesto del título. CLEM: Tr = 2,52 min; m/z 386 [M+H]+
Ejemplo 339: 3-hidroxi-2-fenil-N-(5-{[7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil}piridin-3-il)propanamida
imagen58
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 167 usando (5-aminopiridin-3-il)(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanona (Preparación 95) y ácido trópico para
10 proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo en un rendimiento del 7 %, 15 mg. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,57 (d, 6H), 3,16-3,22 (m, 1H), 3,37-3,41 (m, 1H), 3,60-3,64 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 6,30 (t, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,30-7,32 (m, 3H), 8,12 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 9,44 (s, 1 H). CLEM (sistema 10): Tr = 2,36 min; m/z 430 [M+H]+.
El siguiente Ejemplo se preparó de acuerdo con Ejemplos 1 y 34 para los Procedimientos a y b como se ha descrito 15 anteriormente.
Ejemplo
Nombre Datos
340
N-{5-[(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)carbonil]-piridin-3-il}-2-(5 -metoxi-1H-indol-1-il)acetamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,63 min; m/z 469 [M+H]+
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con Ejemplo 356 usando (5-amino-piridin-3-il)-(7-isopropil7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona (Preparación 95) y el ácido apropiado.
Ejemplo
Nombre Datos
343
3-cloro-N-(5-{[7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil}piridin-3-il)benz amida CLEM Tr = 2,95 min; m/z 420 [M+H]+ .
344
4-cloro-N-(5-{[7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil}piridin-3-il)benz amida CLEM Tr = 2,93 min; m/z 420 [M+H]+ .
345
N-(5-{[7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil}piridin-3-il)-4-(trifluorom etil)benzamida CLEM Tr = 2,99 min; m/z 454 [M+H]+ .
346
N-(5-{[7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil}piridin-3-il)-4-(trifluorom etoxi)benzamida CLEM Tr = 3,05 min; m/z 470 [M+H]+ .
347
2-(2-cianofenoxi)-N-(5-{[7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil}piridin -3-il)acetamida CLEM Tr = 0,67 min; m/z 441 [M+H]+ .
348
N-(5-{[7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil}piridin-3-il)-2-[4-(trifluor ometoxi)fenoxi]acetamida CLEM Tr = 3,01 min; m/z 500 [M+H]+ .
69
imagen59
imagen60
CLEM (sistema 8): Tr = 1,56 min; m/z 492 [M+H]+
Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con uno de los procedimientos para los Ejemplos 355 (Procedimiento d) y 356 (Procedimiento e) usando (5-aminopiridin-3-il)(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanona (Preparación 95).
Ejemplo
Nombre Datos
357
2-(4,5-Dicloro-imidazol-1-il)-N-[5-(7-isopropil-7H-pirro lo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-acetamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,55 min; m/z 458 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
358
2-(3,5-Dimetil-1,2,4-triazol-1-il)-N-[5-(7-isopropil-7H-p irrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-acetamid a CLEM (sistema 8): Tr = 1,43 min; m/z 419 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
359
N-[5-(7-Isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil) -piridin-3-il]-2-(2-metil-imidazol-1-il)-acetamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,27 min; m/z 404 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
360
2-Imidazo[2,1-b]tiazol-6-il-N-[5-(7-isopropil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-acetamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,42 min; m/z 446 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
361
2-(4-Hidroxi-ftalazin-1-il)-N-[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[ 2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-acetamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,46 min; m/z 468 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
362
2-(2,3-Dimetil-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il)-N-[5-(7-isopro pil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-a cetamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,48 min; m/z 474 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
363
2-[4-(1-Hidroxi-ciclopentil)-1,2,3-triazol-1-il]-N-[5-(7-is opropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3il]-acetamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,44 min; m/z 475 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5) (De la Prep. 294)
364
N-[5-(7-Isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil) -piridin-3-il]-2-(5-m-tolil-tetrazol-1-il)-acetamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,57 min; m/z 482 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
365
2-[4-(4-Fluoro-fenil)-imidazol-1-il]-N-[5-(7-isopropil-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-aceta mida CLEM (sistema 8): Tr = 1,45 min; m/z 484 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
366
2-(5-Isopropil-pirazol-1-il)-N-[5-(7-isopropil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-acetamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,60 min; m/z 432 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5) (El ácido puede prepararse de manera análoga al procedimiento dado en el documento WO03/072572)
367
2-(2-Etil-imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol-6-il)-N-[5-(7-is opropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3il]-acetamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,60 min; m/z 475 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
368
N-[5-(7-Isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil) -piridin-3-il]-2-(2-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il)-aceta mida CLEM (sistema 8): Tr = 1,45 min; m/z 460 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5) (de la Prep. 289)
369
2-(3-Cloro-5-metil-1,2,4-triazol-1-il)-N-[5-(7-isopropil7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-acet amida CLEM (sistema 8): Tr = 1,48 min; m/z 439 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
72 (continuación)
Ejemplo
Nombre Datos
370
N-[5-(7-Isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil) -piridin-3-il]-2-(2-fenil-imidazol-1-il)-acetamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,34 min; m/z 466 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
371
2-(2-Cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il)-N-[5-(7-isopropil7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-acet amida CLEM (sistema 8): Tr = 1,59 min; m/z 480 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
372
2-Imidazol-1-il-N-[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-acetamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,26 min; m/z 390 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
373
N-[5-(7-Isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil) -piridin-3-il]-2-(3-metil-imidazo[2,1-b]tiazol-6-il)-aceta mida CLEM (sistema 8): Tr = 1,46 min; m/z 460 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
374
2-[1-(4-Hidroxi-fenil)-1H-pirrol-3-il]-N-[5-(7-isopropil-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-aceta mida CLEM (sistema 8): Tr = 1,57 min; m/z 481 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
375
N-[5-(7-Isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil) -piridin-3-il]-2-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-6-il-aceta mida CLEM (sistema 8): Tr = 1,41 min; m/z 442 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
376
N-[5-(7-Isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil) -piridin-3-il]-2-pirazin-2-il-acetamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,44 min; m/z 402 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
377
2-[4-(3-Hidroxi-fenil)-1,2,3-triazol-1-il]-N-[5-(7-isoprop il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-ac etamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,48 min; m/z 483 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5) (de la Prep. 292)
378
N-[5-(7-Isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil) -piridin-3-il]-2-(5-fenil-tetrazol-1-il)-acetamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,63 min; m/z 468 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
379
[5-(7-Isopropil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-amida del ácido 7-difluorometil-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5a]pirimidin-2-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,56 min; m/z 492 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
380
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido furo[3,2-c]piridin-4-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,73 min; m/z 427 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
381
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 4-metil-furazan-3-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,61 min; m/z 392 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
382
[5-(7-Isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)piridin-3-il]-amida del ácido 1-metil-l H-indazol-3-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,75 min; m/z 440 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
383
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 1H-indol-2-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,67 min; m/z 425 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
384
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 2-metil-4-trifluorometil -tiazol-5-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,62 min; m/z 475 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
73 (continuación)
Ejemplo
Nombre Datos
385
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 5-ciclopropil-oxazol -4-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,67 min; m/z 417 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
386
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido piridazina-3-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,52 min; m/z 388 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
387
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 3-metil-5-trifluorometil -1H-pirazol-4-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,53 min; m/z 458 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5) (Ácido de la prep. 290)
388
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 4-metil-piridin-2-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,70 min; m/z 401 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
389
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 3-ciclobutil-1H-pirazol -4-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,59 min; m/z 430 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
390
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido oxazol-5-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,46 min; m/z 377 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
391
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 4-metil-1H-imidazol-2-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,52 min; m/z 390 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
392
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 1H-pirrolo[2,3-c]piridin -5-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,56 min; m/z 426 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5) (Ácido: Synthesis, 1993, 295-297)
393
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,58 min; m/z 402 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
394
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,53 min; m/z 404 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 6)
395
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 1H-pirazolo[4,3-b]piridin -6-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,46 min; m/z 427 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5) (Ácido: véase documento US 20110111046)
396
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 5-etil-isoxazol-3-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,63 min; m/z 405 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
397
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 -carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,54 min; m/z 390 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
398
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido quinolina-3-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,66 min; m/z 437 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
399
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-2-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,61 min; m/z 444 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5) (Ácido: WO2008/107543)
74 (continuación)
Ejemplo
Nombre Datos
400
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-3carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,57 min; m/z 404 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
401
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 2-ciclopropil-oxazol-4carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,64 min; m/z 417 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
402
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 4-trifluorometil-tiazol-5carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,58 min; m/z 461 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
403
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c] imidazol-1-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,51 min; m/z 416 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5) (El ácido puede prepararse mediante oxidación del aldehído descrito en Tetrahedron, 1999, 8111)
404
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido tieno[3,2-c]piridin-6carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,77 min; m/z 443 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
405
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 1-metil-3-trifluorometil1H-pirazol-4-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,60 min; m/z 458 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
406
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido imidazo[1,5-a]piridin-7carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,47 min; m/z 426 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
407
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridin -4-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,54 min; m/z 426 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
408
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 3-etil-isoxazol-5-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,60 min; m/z 405 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
409
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 4-metoxi-piridin-2-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,67 min; m/z 417 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
410
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido pirimidin-5-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,46 min; m/z 388 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
411
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 3-metil-1H-pirazol4-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,46 min; m/z390 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
412
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 5-metil-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-3-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,54 min; m/z 440 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
413
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 5-metil-pirimidin-4carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,60 min; m/z 402 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
414
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido tieno[3,2-b]piridin6-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,64 min; m/z 443 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
75 (continuación)
Ejemplo
Nombre Datos
415
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido pirazolo[1,5-a]pirimidin6-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,54 min; m/z 427 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
416
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 4,5,6,7-tetrahidro-1,2benzoisoxazol-3-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,75 min; m/z 431 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
417
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido imidazo[1,5-a]piridin3-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,75 min; m/z 426 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
418
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridin -6-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,65 min; m/z 426 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
419
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 1,4,5,6-tetrahidrociclopentapirazol-3-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,59 min; m/z 416 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
420
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 4-amino-pirimidin5-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,41 min; m/z 403 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
421
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 1H-pirrolo[2,3-c]piridin -3-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,32 min; m/z 426 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
422
N-[5-(7-Isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil) -piridin-3-il]-2-metil-isonicotinamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,51 min; m/z 401 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
423
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,33 min; m/z 426 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
424
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 1H-1,2,4-triazol-3carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,38 min; m/z 377 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 7)
425
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 5-metoxi-piridin-2carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,66 min; m/z 417 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
426
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido cinnolin-4-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,57 min; m/z 438 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
427
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,51 min; m/z 427 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
428
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido pirazolo[1,5-a]pirimidin -2-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,54 min; m/z 427 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
429
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido piridin-2-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,62 min; m/z 387 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
430
5-cloro-N-[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-c arbonil)-piridin-3-il]-nicotinamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,62 min; m/z 421 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
76 (continuación)
Ejemplo
Nombre Datos
431
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo1[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)piridin-3-il]-amida del ácido 4H-furo[3,2-b]pirrol5-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,59 min; m/z 415 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
432
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido imidazo[1,2-a]piridin7-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,34 min; m/z 426 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
433
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 1-etil-1H-pirazol-4 -carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,52 min; m/z 404 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
434
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 1-isopropil-1H-imidazol -4-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,58 min; m/z 418 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5) (Ácido WO2010/009062
435
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 8-metoxi-imidazo[1,2-a] pirazina-6-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,62 min; m/z 457 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5) (El ácido puede prepararse mediante carbonilación del bromuro, por ejemplo , como en el documento WO2010/078408)
436
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,55 min; m/z 426 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
437
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 2-metil-5-propil-2Hpirazol-3-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,69 min; m/z 432 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
438
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 4-isopropil-tiazol-2carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,79 min; m/z 435 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5) (Ácido: WO2007/0171
439
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 3-metil-furo[2,3-c] piridin-5-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,77 min; m/z 441 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5) (Ácido: WO04052348)
440
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 6-metil-piridin-2-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,69 min; m/z 401 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
441
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 5-cloro-1-metil-3trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,63 min; m/z 492 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
442
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 5-metoxi-1Hbenzoimidazol-2-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,63 min; m/z 456 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5) (Ácido: US2007/017144)
443
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 4-cloro-1,5-dimetil1H-pirazol-3-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,65 min; m/z 438 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
444
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 1H-pirrolo[3,2-c]piridin4-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,58 min; m/z 426 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
445
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 4-etil-piridin-2-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,76 min; m/z 415 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5) (Ácido: JOC, 1990, 55, 738-741)
77 (continuación)
Ejemplo
Nombre Datos
446
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 2,3-dihidro-1,4-dioxino [2,3-b]piridin-7-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,54 min; m/z 445 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
447
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi riin-3-il]-amida del ácido 1H-pirrolo[3,2-b] piridin-5-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,58 min; m/z 426 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
448
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido pirazolo[1,5-a] piridin-5-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,59 min; m/z 426 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5) (Ácido: J. Med. Chem. (2007), 45(21), 4594-4597)
449
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 6-metoxi-quinolina -3-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,68 min; m/z 467 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
450
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 5-metil-2-(2,2,2-trifluoro -etil)-2H-pirazol-3-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,66 min; m/z 472 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5) (Ácido: WO 2008/016192)
451
N-[5-(7-Isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil) -piridin-3-il]-4-trifluorometil-nicotinamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,58 min; m/z 455 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
452
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 1-(2-ciano-etil)-1Hpirazol-4-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,46 min; m/z 429 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
453
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido furo[3,2-c]piridin-2carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,45 min; m/z 427 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5) (Ácido: J.Het.Chem. (1987),24(2), 373-6)
454
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 1H-pirrolo[3,2-c]piridin -2-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,32 min; m/z 426 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
455
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido furo[3,2-c]piridin-6carboxílico CLEM(system8):Tr = 1,70 min; m/z 427 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
456
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 2,4-dimetil-oxazol-5carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,58 min; m/z 405 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
457
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 1-metil-1H-pirrolo[2,3-c] piridin-3-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,32 min; m/z 440 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5) (Ácido: WO07017144)
458
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 5,6-dihidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-2-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,59 min; m/z 416 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
459
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 2-ciclobutil-tiazol-4carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,79 min; m/z 447 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5) (Ácido: WO2009098448)
460
3-fluoro-N-[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5carbonil)-piridin-3-il]-isonicotinamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,53 min; m/z 405 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
78 (continuación)
Ejemplo
Nombre Datos
461
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 2-metil-imidazo[1,2-a] pirimidin-3-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,52 min; m/z 441 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
462
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 5-metil-isoxazol-3carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,57 min; m/z 391 [M+H]+ HPLC Prep.(procedimiento 5)
463
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 4,6-dimetoxi-pirimidin -2-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,62 min; m/z 448 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
464
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 6-metil-pirazina-2carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,58 min; m/z 402 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
465
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,49 min; m/z 390 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
466
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 5-cloro-piridin-2-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,71 min; m/z 421 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
467
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 1,8-naftiridin-2-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,68 min; m/z 438 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
468
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol2-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,59 min; m/z 390 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
469
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 5-metoximetil-isoxazol3-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,56 min; m/z 421 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
470
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido ftalazina-1-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,67 min; m/z 438 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
471
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 5,6-dihidro-4H-pirrolo [1,2-b]pirazol-3-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,55 min; m/z 416 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
472
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 5-bromo-pirimidin4-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,58 min; m/z 467 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
473
6-ciano-N-[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5carbonil)-piridin-3-il]-nicotinamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,55 min; m/z 412 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
474
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,58 min; m/z 427 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
475
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 3-metil-1H-pirazolo [3,4-b]piridin-5-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,53 min; m/z 441 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
476
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 7-metil-pirazolo[1,5-a] piridin-2-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,73 min; m/z 440 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
79 (continuación)
Ejemplo
Nombre Datos
477
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)piridin-3-il]-amida del ácido 5-metil-oxazol4-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,59 min; m/z 391 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
478
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido tieno[3,4-c]piridin -6-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,74 min; m/z 443 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5) (Ácido: WO 2002100857)
479
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 2,6-dimetil-pirimidin -4-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,65 min; m/z 416 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
480
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 4-ciano-piridin-2-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,62 min; m/z 412 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5).
481
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 5-metoximetil1-metil-1H-pirazol -3-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,56 min; m/z 434 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5). (Ácido: Prep. 299)
482
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 4,5-dicloro-1H-imidazol -2-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,68 min; m/z 444 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5). (Ácido: Angewandte Chemie, 1988, 1417-1418)
483
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 4-metoxi-8-metil-1,7naftiridin-2-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,78 min; m/z 482 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5) (Ácido: puede prepararse usando el procedimiento químico indicado en el documento WO07011811)
484
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 2-etil-4-metil-oxazol5-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,63 min; m/z 419 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
485
N-[5-(7-Isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil) -piridin-3-il]-5-metoxi-nicotinamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,57 min; m/z 417 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
486
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 1H-pirazolo[3,4-b]piridin -5-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,49 min; m/z 427 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
487
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,44 min; m/z 427 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
488
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 8-metoxi-imidazo [1,2-a]pirazina-2-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,61 min; m/z 457 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5) (Ácido: puede prepararse a partir del derivado de halo adecuado, por ejemplo, como en el documento WO07028051)
489
N-[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil) -piridin-3-il]-isonicotinamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,51 min; m/z 387 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
490
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbon il)-piridin-3-il]-amida del ácido 3-metil-piridin-2carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,70 min; m/z 401 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
491
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido furo[2,3-b]piridin5-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,59 min; m/z 427 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5) (Ácido: WO 9516688)
80 (continuación)
Ejemplo
Nombre Datos
492
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 3-isopropil-1,2,4-triazolo [4,3-a]piridin-6-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,57 min; m/z 469 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
493
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido oxazol-4-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,50 min; m/z 377 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
494
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 3-cloro-piridin-2-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,62 min; m/z 421 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
495
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido imidazo[1,2-a]pirimidin6-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,44 min; m/z 427 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5) (Ácido -Prep. 300)
496
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 5-ciclopropil-isoxazol3-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,67 min; m/z 417 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
497
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-ilj-amida del ácido 5-ciclopropil-2H-pirazol3-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,58 min; m/z 416 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
498
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 4,7-dimetil-pirazolo[5,1-c] [1,2,4]triazina-3-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,69 min; m/z 456 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
499
N-[5-(7-Isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil) -piridin-3-il]-4-metil-nicotinamida CLEM (sistema 8): Tr = 1,51 min; m/z 401 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
500
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)piridin-3-il]-amida del ácido 1-ciclobutil-1H-imidazol-4carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,64 min; m/z 430 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5) (Ácido -Prep. 288)
501
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido pirazolo[1,5-a] piridin-2-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,65 min; m/z 426 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
502
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido tetrazolo[1,5-a] piridin-6-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,51 min; m/z 428 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5) Comercial
503
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 5,6,7,8-tetrahidro1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3-ácido carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,60 min; m/z 431 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5) Comercial
504
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 2-metil-5-trifluorometil -oxazol-4-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,69 min; m/z 459 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
505
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 1H-pirrolo[3,2-b] piridin-6-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,36 min; m/z 426 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
506
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido pirazolo[3,4-b] piridin-6-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,57 min; m/z 427 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
507
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 2H-indazol-3-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,65 min; m/z 426 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
81 (continuación)
Ejemplo
Nombre Datos
508
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 3-metil-isoxazolo[5,4-b] piridin-5-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,58 min; m/z 442 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5) (Ácido -Synthesis, 2009, 1858-1864)
509
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido piridazina-4-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,45 min; m/z 388 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
510
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 2,3-dihidro-1,4-dioxino [2,3-c]piridin-7-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,66 min; m/z 445 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5) (Ácido: WO 2010/067332)
511
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 1H-pirazolo[3,4-b]piridin3-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,58 min; m/z 427 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5) (Ácido: WO 2011/084486)
512
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 5-fluoro-1H-indazol -3-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,68 min; m/z 444 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
513
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 2,5-dimetil-2H-pirazol -3-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,59 min; m/z 404 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
514
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido tiazolo[4,5-b]piridin -7-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,56 min; m/z 444 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
515
[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-pi ridin-3-il]-amida del ácido 6-cloro-imidazo[1,2-b] piridazina-2-carboxílico CLEM (sistema 8): Tr = 1,68 min; m/z 461 [M+H]+ . HPLC Prep.(procedimiento 5)
Ejemplo 517: 2-(5,8-Dihidro-6H-[1,7]naftiridin-7-il)-N-[5-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il] -acetamida
imagen61
5 A una solución en DMF de clorhidrato del ácido (5,8-dihidro-6H-[1,7]naftiridin-7-il)-acético (Preparación 235) (34,2 mg, 0,18 mmol) se le añadieron (5-amino-piridin-3-il)-(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-metanona (Preparación 95) (50 mg, 0,18 mmol), HATU (136,4 mg, 0,36 mmol) y base de Hunig (0,092 ml, 0,54 mmol). La mezcla se calentó a 50 ºC durante 20 horas y después se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad al vacío. El sólido en bruto se purificó sobre TLC preparativa
10 eluyendo con MeOH al 5 %/EtOAc para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino en un rendimiento del 26 %, 21 mg. RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1,55 (d, 6H), 2,85-2,92 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 5,10 (m, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,53 (s, 1 H), 8,56 (t, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,07 (d, 1H), 9,45 (s, 1H), 10,31 (s, 1H); CLEM (sistema 9): Tr = 1,77 min; m/z 456 [M+H]+.
15
82
imagen62
imagen63
imagen64
Ejemplo
Nombre Datos
528
N-[5-(2-Amino-7-terc-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carb onil)-piridin-3-il]-2-(1H-benzoimidazol-2-il)-acetamida CLEM (sistema 10): Tr = 2,79 min; m/z 469 [M+H]+ .
529
N-[5-(2-Amino-7-terc-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carb onil)-piridin-3-il]-2-(5-bromo-piridin-2-il)-acetamida CLEM (sistema 10): Tr = 2,94 min; m/z 508 [M+H]+
530
N-[5-(2-Amino-7-terc-butil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-2-(5-ciano-piridin-2-il)acetamida CLEM (sistema 10): Tr = 2,78 min; m/z 455 [M+H]+ (puede prepararse mediante cianación de un derivado de bromo adecuado)
Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 522 usando (5-amino-piridin-3-il)-{7-[(S)-1-metil-2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-metanona (Preparación 33) y el ácido apropiado.
Ejemplo
Nombre Datos
531
2-(4-Difluorometoxi-fenil)-N-{5-[7-((S)-2-hidroxi-1-metil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]p irimidin-5-carbonil]-piridin-3-il}-acetamida CLEM (sistema 9): Tr = 2,80 min; m/z 482 [M+H]+
532
N-{5-[7-((S)-2-Hidroxi-1-metil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-piridin -3-il}-2-indazol-2-il-acetamida CLEM (sistema 9): Tr = 2,58 min; m/z 456 [M+H]+
533
2-(1H-Benzoimidazol-2-il)-N-{5-[7-((S)-2-hidroxi-1-metil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-5-carbonil]-piridin-3-il}-acetamida CLEM (sistema 10): Tr = 2,42 min; m/z 456 [M+H]+ .
534
N-{5-[7-((S)-2-Hidroxi-1-metil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil]-piridin -3-il}-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-acetamida CLEM (sistema 9): Tr = 2,99 min; m/z 500 [M+H]+
535
2-(3,4-Difluoro-fenil)-N-{5-[7-((S)-2-hidroxi-1-metil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimi din-5-carbonil]-piridin-3-il}-acetamida CLEM (sistema 9): Tr = 2,75 min; m/z 452 [M+H]+
Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el Procedimiento descrito para d]pirimidin-5-il]metanona (Preparación 186) y el ácido apropiado.
Ejemplo
Nombre Datos
536
2-(5-Cloro-piridin-2-il)-N-{5-[7-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]piri midin-5-carbonil]-piridin-3-il}-acetamida CLEM (sistema 10): Tr = 2,92 min; m/z 479 [M+H]+
537
2-(5-Fluoro-piridin-2-il)-N-{5-[7-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pir imidin-5-carbonil]-piridin-3-il}-acetamida CLEM (sistema 10): Tr = 2,79 min; m/z 463 [M+H]+ .
538
2-(3-Ciclopropil-pirazol-1-il)-N-{5-[7-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-7H-pirrolo[2,3 -d]pirimidin-5-carbonil]-piridin-3-il}-acetamida CLEM (sistema 10): Tr = 2,89 min; m/z 474 [M+H]+ .
539
2-(4-Fluoro-fenil)-N-{5-[7-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidi n-5-carbonil]-piridin-3-il}-acetamida CLEM (sistema 10): Tr = 3,03 min; m/z 462 [M+H]+ .
86
imagen65
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1 usando (7-terc-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(5-metilamino-piridin-3-il)-metanona (Preparación 187) y ácido (5-cloro-piridin-2-il)-acético (véase Preparación 90) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino en un rendimiento del 21 %, 25 mg.
5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1,78 (s, 9H), 3,32 (s, 3H), 3,77 (s a, 2H), 7,26 (a, 1H), 7,83 (a, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,51 (s, 1H); CLEM (sistema 10): Tr = 3,29 min; m/z 463,2 [M+H]+.
Ejemplo 544: N-[5-(7-terc-Butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-2-(4-cloro-fenil)-N-metil-acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1 usando
10 (7-terc-Butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-(5-metilamino-piridin-3-il)-metanona (Preparación 187) y ácido (4-clorofenil)-acético para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino en un rendimiento del 45 %, 21 mg. CLEM (sistema 10): Tr = 3,28 min; m/z 462 [M+H]+. Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 1,
15 partiendo de (5-aminopiridin-3-il)(7-terc-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)metanona (Preparación 31) y los ácidos apropiados.
Ejemplo
Nombre Datos
545
N-[5-(7-terc-Butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-2-(4cloro-fenil)-acetamida CLEM (sistema 10): Tr = 3,18 min; m/z 448 [M+H]+ .
546
N-[5-(7-terc-Butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-piridin-3-il]-2-(4fluoro-fenil)-acetamida CLEM (sistema 10): Tr = 3,08 min; m/z 432 [M+H]+ .
Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1 partiendo de [2Amino-7-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-(5-amino-piridin-3-il)-metanona (Preparación 261) y 20 el ácido apropiado.
Ejemplo
Nombre Datos
547
N-{5-[2-Amino-7-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil ]-piridin-3-il}-2-(5-cloro-piridin-2-il)-acetamida CLEM (sistema 10): Tr = 2,85 min; m/z 494 [M+H]+ (Ácido: Prep. 90) .
548
N-{5-[2-Amino-7-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil ]-piridin-3-il}-2-(5-fluoro-piridin-2-il)-acetamida CLEM (sistema 10): Tr = 2,77 min; m/z 478 [M+H]+ (Ácido Prep. 92) .
549
N-{5-[2-Amino-7-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil ]-piridin-3-il}-2-(3-trifluorometil-pirazol-1-il)-acetamida CLEM (sistema 10): Tr = 3,02 min; m/z 517 [M+H]+ (Ácido Prep. 85) .
550
N-{5-[2-Amino-7-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil ]-piridin-3-il}-2-(4-trifluorometil-[1,2,3]triazol-1-il)-acetamida CLEM (sistema 10): Tr = 2,93 min; m/z 518 [M+H]+ (Ácido Prep. 81) .
551
N-{5-[2-Amino-7-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil ]-piridin-3-il}-2-(4-trifluorometil-pirazol-1-il)-acetamida CLEM (sistema 10): Tr = 3,01 min; m/z 517 [M+H]+ (Ácido Prep. 85) .
552
N-{5-[2-Amino-7-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil ]-piridin-3-il}-2-(4-ciclopropil-[1,2,3]triazol-1-il)-acetamida CLEM (sistema 10): Tr = 2,69 min; m/z 490 [M+H]+ (Ácido Prep. 83) .
88
Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 522 usando (5-amino-piridin-3-il)-{7-[(S)-1-metil-2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-metanona (Preparación 49) y el ácido apropiado.
Ejemplo
Nombre Datos
553
N-{5-[2-Amino-7-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5 -carbonil]-piridin-3-il}-2-indazol-2-il-acetamida CLEM (sistema 10): Tr = 2,67 min; m/z 485 [M+H]+ .
554
N-{5-[2-Amino-7-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5 -carbonil]-piridin-3-il}-2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-acetamida CLEM (sistema 10): Tr = 2,52 min; m/z 513 [M+H]+ .
555
N-{5-[2-Amino-7-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5 -carbonil]-piridin-3-il}-2-(3,5-difluoro-piridin-2-il)-acetamida CLEM (sistema 9): Tr = 2,07 min; m/z 482 [M+H]+. Prep. de acid.265)
556
N-{5-[2-Amino-7-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5 -carbonil]-piridin-3-il}-2-(5-metil-piridin-2-il)-acetamida CLEM (sistema 9): Tr = 1,36 min; m/z 460 [M+H]+. Prep. de acid.274
557
N-(5-{[2-amino-7-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5 -il]carbonil}piridin-3-il)-2-{4-[metil(metilsulfonil)amino]fenil}-acetamida CLEM (sistema 9): Tr = 2,19 min; m/z 552 [M+H]+. Prep. de acid.271
558
N-{5-[2-Amino-7-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5 -carbonil]-piridin-3-il}-2-(1H-benzoimidazol-2-il)-acetamida CLEM (sistema 9): Tr = 1,42 min; m/z 485 [M+H]+ .
559
N-{5-[2-Amino-7-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5 -carbonil]-piridin-3-il}-2-(2-oxo-5-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-acetami da CLEM (sistema 9): Tr = 2,18 min; m/z 530 [M+H]+
560
N-{5-[2-Amino-7-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5 -carbonil]-piridin-3-il}-2-(5-cloro-3-fluoro-piridin-2-il)-acetamida CLEM (sistema 9): Tr = 2,23 min; m/z 498 [M+H]+ .
561
N-{5-[2-Amino-7-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5 -carbonil]-piridin-3-il}-2-(5-etoxi-piridin-2-il)-acetamida CLEM (sistema 10): Tr = 2,64 min; m/z 490 [M+H]+ (el ácido puede prepararse a partir del bromuro apropiado usando el procedimiento del documento WO2011/114271)
562
N-{5-[2-Amino-7-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5 -carbonil]-piridin-3-il}-2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-acetamida CLEM (sistema 9): Tr = 2,40 min; m/z 514 [M+H]+ .
563
N-{5-[2-Amino-7-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5 -carbonil]-piridin-3-il}-2-(4-trifluorometil-pirazol-1-il)-acetamida CLEM (sistema 9): Tr = 2,39 min; m/z 503 [M+H]+. Prep. de ácido 85
564
N-{5-[2-Amino-7-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5 -carbonil]piridin-3-il}-2-(4-metanosulfonilamino-fenil)-acetamida CLEM (sistema 9) Tr = 4,47 min (12 min de ejecución); m/z 538 [M+H]+ .
Los siguientes Ejemplos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para Ejemplos 73-87 usando (5-amino-piridin-3-il)-{7-[(S)-1-metil-2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}-metanona (Preparación 49) y el ácido apropiado.
89
imagen66
imagen67
(continuación)
Ejemplo
Nombre Datos
581
N-[5-(2-Amino-7-biciclo[1,1.1]pent-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbon il)-piridin-3-il]-2-(4-trifluorometil-[1,2,3]triazol-1-il)-acetamida CLEM (Sistema 10): Tr = 2,89 min; m/z 498 [M+H]+ . (Ácido: Prep. 81)
582
N-[5-(2-Amino-7-biciclo[1,1.1]pent-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbon il)-piridin-3-il]-2-(4-ciano-fenil)-acetamida CLEM (Sistema 10): Tr = 2,94 min; m/z 464 [M+H]+ .
583
N-[5-(2-Amino-7-biciclo[1,1.1]pent-1-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbon il)-piridin-3-il]-2-(5-cloro-piridin-2-il)-acetamida CLEM (sistema 9): Tr = 6,28 min; m/z 474 [M+H]+ . (Ácido Prep. 90)
Los Ejemplos 584-593 ilustran los compuestos de fórmula general:
imagen68
que están dentro de la fórmula general (I) en virtud del tautomerismo de la piridona.
Ejemplo
Nombre Datos
584
2-(4-cianofenil)-N-(2-oxo-5-{[7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carbon il}-1,2-dihidropiridin-3-il)acetamida CLEM Tr = 5,25 min; m/z 441 [M+H]+
585
N-(2-oxo-5-{[7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil}-1,2dihidropiridin-3-il)-2-[2-(trifluorometoxi)fenoxi]acetamida CLEM Tr = 4,04 min; m/z 516 [M+H]+
586
2-(2-ciclopropil-1,3-oxazol-4-il)-N-(2-oxo-5-{[7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il]carbonil}-1,2-dihidropiridin-3-il)acetamida CLEM Tr = 3,39 min; m/z 447 [M+H]+
587
2-[5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-N-(2-oxo-5-{[7-(propan-2-il)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil}-1,2-dihidropiridin-3-il)acetamida CLEM Tr = 3,51 min; m/z 488 [M+H]+
588
N-(2-oxo-5-{[7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil}-1,2dihidropiridin-3-il)-2-(quinolin-7-il)acetamida CLEM Tr = 3,51 min; m/z 485 [M+H]+
589
2-(4-clorofenil)-N-(2-oxo-5-{[7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carboni l}-1,2-dihidropiridin-3-il)acetamida CLEM Tr = 3,82 min; m/z 450 [M+H]+
590
2-(5-cloropiridin-2-il)-N-(2-oxo-5-{[7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il]carbonil}-1,2-dihidropiridin-3-il)acetamida CLEM Tr = 3,22 min; m/z 451 [M+H]+
591
N-(2-oxo-5-{[7-(propan-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil}-1,2dihidropiridin-3-il)-2-[4-(trifluorometil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida CLEM Tr = 3,31 min; m/z 475 [M+H]+
592
N-(5-{[2-Amino-7-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]carbonil }-2-oxo-piridin-3-il)-2-(5-cloropiridin-2-il))acetamida
593
N-[5-({7-[(1S)-2-Hidroxi-1-metiletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}carbonil)-2-oxo -piridin-3-il]-2-[4-(trifluorometil)fenil]acetamida m/z 500, Tr 4,94
92
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Preparación
R102 Datos
69
CLEM (sistema 4): Tr = 3,51 min, m/z 589 [M+H]+
70
CLEM(sistema 4): Tr = 3,55 min, m/z 565 [M+H]+
Las preparaciones 71 a se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para el Ejemplo 1, partiendo de (5-aminopiridin-3-il)[7-(2-{[terc-butil(dimetil)sNil]oxi}-1,1-dimetiletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]metanona (véase Preparación 38) y los ácidos apropiados de fórmula:
imagen89
Preparación
R102 Datos
71
CLEM(sistema 4): Tr = 3,88 min; m/z 616 [M+H]+
72
CLEM (sistema 4): Tr = 4,09 min; m/z 612 [M+H]+
73
CLEM(sistema 4): Tr = 4,07 min; m/z 578 [M+H]+
74
CLEM(sistema 4): Tr = 3,81 min; m/z 579 [M+H]+
75
CLEM(sistema 4): Tr = 3,79 min; m/z 602 [M+H]+
113 (continuación)
Preparación
R102 Datos
76
CLEM(sistema 4): Tr = 3,58 min; m/z 575 [M+H]+
77
CLEM(sistema 4): Tr = 3,74 min; m/z 603 [M+H]+
78
CLEM (sistema 4): Tr = 3,78 min; m/z 573 [M+H]+
Preparación 79: (3-Ciclopropil-1H-pirazol-1-il) acetato de etilo
imagen90
5 Se añadió carbonato potásico (7,67 g, 55,56 mmol) a 3-ciclopropil-1H-pirazol (2,0 g, 18,52 mmol) en DMF seca (20 ml) a 25 ºC y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Después, se añadió bromoacetato de etilo (2,06 ml, 18,52 mmol), la mezcla se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con HCl acuoso (1,0 M), se extrajo con éter (40 ml) y el extracto orgánico se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato sódico, después se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:EtOAc 88:12) para
10 proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo en un rendimiento del 42 %, 1,50 g. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ: 0,59 (d, 2H), 0,83 (d, 2H), 1,19 (t, 3H), 1,83 (m, 1H), 4,13 (c, 2H), 4,91 (s, 2H), 5,94 (d, 1H), 7,54 (d, 1H).
Preparación 80: Ácido (3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acético
imagen91
15 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la Preparación 42 usando (3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)acetato de etilo (véase Preparación 79) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en un rendimiento del 83 %, 4,06 g. CLEM(sistema 4): Tr = 1,16 min; m/z 167 [M+H]+.
114
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Preparación
Nombre R102 Datos
150
N-[5-({7-[(1R)-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}carbonil)piridin-3-il]-2-[1-isopropil -5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]acetamida CLEM(Sistema 9): Tr = 3,24 min; m/z 600 [M+H]+ Usando (Prep. 185).
151
2-(4-cianofenil)-N-[5-({7-[(1R)-1-metil-2-(tetrahidro-2H-pira n-2-iloxi)etil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}carbonil)piridin-3 -il]acetamida CLEM(Sistema 9): Tr = 2,94 min; m/z 525 [M+H]+ .
152
N-[5-({7-[(1R)-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}carbonil)piridin-3-il]-2-[3-(metilsul fonil)fenil]acetamida CLEM(Sistema 9): Tr = 2,82 min; m/z 578 [M+H]+
153
N-[5-({7-[(1R)-1-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}carbonil)piridin-3-il]-2-quinolin-7-il acetamida CLEM(Sistema 9): Tr = 2,97 min; m/z 551 [M+H]+ .
Preparación 154: (2-Ciclopropil-1,3-oxazol-4-il)acetato de etilo
imagen112
5 Se añadió 4-cloroacetoacetato de etilo (20,0 g, 122,0 mmol) a ciclopropanocarboxamida (3,52 g, 41,5 mmol) en tolueno (100 ml) y 1,4-dioxano (100 ml). La mezcla se calentó a reflujo a 120 ºC durante 17 horas, después se evaporó al vacío. El sólido en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (80:20 éter de petróleo: EtOAc) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en un rendimiento del 50 %, 4,00 g. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0,80-1,00 (m, 4H), 1,20 (t, 3H), 2,10 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 4,10 (c, 2H), 7,80 (s, 1H).
10 Preparación 155: Ácido (2-ciclopropil-1,3-oxazol-4-il)acético
imagen113
Se añadió monohidrato de hidróxido de litio (7,83 g, 186,7 mmol) a (2-ciclopropil-1,3-oxazol-4-il)acetato de etilo (Preparación 154, 7,00 g, 35,9 mmol) en THF (200 ml) y agua (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después el volumen de la mezcla de reacción se redujo a un tercio por evaporación al vacío. El
15 residuo acuoso se acidificó usando HCl acuoso (1,0 M), después se extrajo con EtOAc (200 ml). La fase orgánica se evaporó al vacío y el material en bruto se trituró con éter dietílico (100 ml) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco en un rendimiento del 66 %, 4,00 g. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ: 1,05 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 7,40 (s, 1H), 10,00 (s a, 1H).
135
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