CN109053575A - 3-环丙基-1-甲基-1h-吡唑-4-甲醛的制备工艺 - Google Patents

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周亦琪
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    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Abstract

本发明提供了1.一种3‑环丙基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲醛(化合物1)的制备工艺，包括以下步骤：1).1‑环丙基甲基酮和N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛在N,N‑二甲基甲酰胺溶剂中在适当温度下反应得到化合物2，2).化合物2与水合肼在醇溶剂中在回流温度下反应得到化合物3，3).化合物3与甲基化试剂在室温下反应得到化合物4，4).化合物3与三氯氧磷及N,N‑二甲基甲酰胺在卤代烃溶剂中在冰水浴下反应得到3‑环丙基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑甲醛(化合物1)，见以下合成路线：

Description

3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛的制备工艺
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及医药中间体-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛的制备工艺。
背景技术
吡唑类杂环化合物是一类包含1,2-二氮的五元芳杂环的重要医药中间体，很多包含此类结构的化合物都显示出抗真菌、抗病毒、抗肿瘤、杀虫等多种多样生物活性；该类中间体一直是药物学家关注的热点。而环丙基是一个重要的药效基团，很多药物由于环丙基的引入而药效增强，如环丙沙星等。研究发现，3- 环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛是合成一些吡唑稠合环以及包含4-吡唑醛的活性先导物质的关键中间体, 如以下结构所示的化合物a、b、c。例如，Merck制药在PCT专利WO2015090507A1中公开了四氢四唑并[1,5-a] 吡嗪化合物，该类化合物可抑制类维生素A相关的孤儿受体ROR-γ(Retinoid-related orphanreceptor γ)，用于治疗受RORγ调节的类风湿性关节炎、多发性硬化症、牛皮癣、溃疡性结肠炎、哮喘、自身免疫性肝炎或1型和2型糖尿病的医学病症。辉瑞制药在PCT专利WO2012137089A1中公开了原肌球蛋白相关激酶Trks(Tropomyosin-related kinases)，该类激酶通过神经营养因子激活，在疼痛感及肿瘤细胞生长和存活信号中起重要作用，抑制Trks激酶可能为诸如疼痛和癌症等病症提供靶向治疗。Bavetsias V公开了咪唑并[4,5-b]吡啶类，是一种FLT3/Aurora双激酶抑制剂用于治疗急性髓细胞性白血病。
3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(化合物1)是合成上述活性先导物质(化合物a、b、c)的关键中间体，目前还没有文献直接公开该化合物的制备。路莹莹等在题为“1H-吡唑-4-甲醛的合成”的论文公开了同类结构化合物1H-吡唑-4-甲醛(化合物d)的合成方法，以氰基乙酸乙酯为起始原料，通过与原甲酸酯进行α-甲酰化、再与水合肼缩合后形成吡唑环、重氮化脱除氨基、还原酯键得到醇，最后经MnO2氧化得到相应的醛，共五步反应得到目标化合物1H-吡唑-4-甲醛(d)。然而该方法不仅路线比较长，还用到了锂铝氢等较为昂贵的试剂，此外重氮化反应也需要小心操作，见合成路线1。
合成路线1.1H-吡唑-4-甲醛(d)的合成路线
本发明旨在提供一种适合工业化生产的3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛的制备工艺。
发明内容
本发明以1-环丙基甲基酮和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛为起始原料，依次通过羟醛缩合、与肼缩合后形成吡唑环、选择性甲基化反应、最后用三氯氧磷与DMF通过Vilsmeier-Hack反应引入醛基，得目标产物3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(化合物1)。
具体地，本发明提供了一种3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(化合物1)的制备工艺，包括以下步骤：
1).1-环丙基甲基酮和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在N,N-二甲基甲酰胺(简称为DMF)溶剂中在适当温度下反应得到化合物2，
2).化合物2与水合肼在醇溶剂中在回流温度下反应得到化合物3，
3).化合物3与甲基化试剂在室温下反应得到化合物4，
4).化合物3与三氯氧磷(简称为POCl3)及N,N-二甲基甲酰胺在卤代烃溶剂中在冰水浴下反应得到3- 环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(化合物1)，见以下合成路线2：
合成路线2
一种优选的实施方式，本发明的3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛1的制备工艺，其中，步骤1)中所述适当温度为100℃-140℃，优选110℃-120℃。
一种优选的实施方式，本发明的制备工艺，其中，步骤2)中所述醇溶剂选自甲醇、乙醇或丙醇，优选甲醇。
一种优选的实施方式，本发明的制备工艺，其中，步骤3)中所述甲基化试剂选自硫酸二甲酯或碘甲烷，按照价格优选硫酸二甲酯。
一种优选的实施方式，本发明的制备工艺，其中，步骤4)中所述卤代烃溶剂选自氯仿、二氯乙烷、二溴乙烷；优选二氯乙烷或二溴乙烷。
第三步骤反应为对吡唑进行烷基化反应，一般都会有异构体生成。然而，我们发现，3-环丙基-1H-吡唑的烷基化反应，只有一个主要产物4生成，而没有异构体4’生成，目标产物4的分离收率高达86％，具有非常高的选择性。这可能是由于当吡唑氮原子邻位有大的取代基时，由于空间位阻效应，邻位取代会非常困难，因而生成的产物主要以间位为主，使得反应具有极高选择性。
本发明的优点在于：制备工艺中采用的原料、试剂以及溶剂均为常规合成试剂，价廉易得；各步反应条件温和，后处理操作简单，反应收率较高，且产物纯度高。产物的整体制备成本低，符合工业生产要求。
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。在不脱离本发明构思的前提下，本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所示的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。
实施例1.化合物2的制备
将1-环丙基甲基酮(28.57g，34mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA，60.71g，510mmol) 置于圆底烧瓶中室温下搅拌2小时，再将混合物加热至120℃搅拌1天。将反应溶液真空浓缩至干，将残余物用二氯甲烷萃取后，用水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压旋转蒸发去除二氯甲烷后，将得到的粗品用冷的己烷洗涤并干燥得到目标化合物2(40.07g,85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝0.73-0.77(m,2H), 0.99-1.05(m,2H),1.76-1.82(m,1H),2.93(s,6H),5.20-5.24(d,J＝16Hz,1H),7.56-7.60(d, J＝16Hz,1H)。
实施例2.化合物3的制备
在冰浴中，向化合物2(5.00g，3.6mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入NH2NH2·2HCl的水溶液(4.15g， 4.0mmol，溶于30mL水中)。将得到的混合物加热回流2小时，冷却至室温，然后用无水NaHCO3中和。旋转蒸发去除甲醇后，剩余物用二氯甲烷萃取(30mL x 3)后，合并有机相并用无水硫酸镁干燥。除去有机溶剂，得到目标化合物3(3.11g，80％).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝0.70-0.76(m,2H),0.91-0.95 (m,2H),1.91-1.97(m,1H),5.97-5.98(d,1H),7.47-7.48(d,J＝16Hz,1H),7.94(s,1H).。
实施例3.化合物4的制备
将硫酸二甲酯(7.8g，61.7mmol)置于圆底烧瓶中，室温下逐滴加入到上述制备得到化合物3(3.3g， 30.8mmol)，加料完毕后将混合物加热至135℃继续反应4小时。将反应液冷却至室温，加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取并用无水硫酸钠干燥。旋转蒸发除去有机溶剂后，将所得粗产物通过柱层析纯化(用EtOAc：PE＝1:15洗脱)，得到化合物4(3.26g，86％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝0.69-0.74 (m,2H),0.86-0.93(m,2H),1.91-1.96(m,1H),3.83(s,3H),5.89(s,1H),7.21(s,1H).
实施例4.3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛1制备
在冰水浴中将三氯氧磷POCl3(10.0g，65mmol)滴加至DMF(5.36g，7.32mmol)，将该混合物在室温下搅拌2小时。向混合物中加入20mL二氯乙烷，在冰水浴中逐滴加入化合物4(4.43g，36mmol)的 15mL二氯乙烷溶液。加料完毕后，混合物升温至室温，并继续加热至回流温度下搅拌反应过夜。混合物冷却至室温，缓慢加入乙酸钠(16.3g，0.2mol)的50mL水溶液。所得的混合物再次回流1小时，随后冷却至室温。混合物在分液漏斗中分层，收集有机层；水层用乙醚萃取。合并有机层用无水硫酸镁干燥，真空浓缩后得到粗产品。粗品通过硅胶柱层析纯化(用EtOAc:PE＝1:5洗脱)，得到目标化合物1(4.43 g，80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝0.98-1.01(m,4H),2.30-2.38(m,1H),3.83(s,3H),7.75 (s,1H),9.95(s,1H)。LC-MS 151.1(MH+)；HPLC purity:99.5％。

Claims (5)

1.一种3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(化合物1)的制备工艺，包括以下步骤：
1).1-环丙基甲基酮和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中在适当温度下反应得到化合物2，
2).化合物2与水合肼在醇溶剂中在回流温度下反应得到化合物3，
3).化合物3与甲基化试剂在室温下反应得到化合物4，
4).化合物3与三氯氧磷及N,N-二甲基甲酰胺在卤代烃溶剂中在冰水浴下反应得到3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(化合物1)，见以下合成路线：
2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，步骤1)中所述适当温度为100℃-140℃，优选110℃-120℃。
3.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，步骤2)中所述醇溶剂选自甲醇、乙醇或丙醇，优选甲醇。
4.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，步骤3)中所述甲基化试剂选自硫酸二甲酯或碘甲烷，按照价格优选硫酸二甲酯。
5.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，步骤4)中所述卤代烃溶剂选自氯仿、二氯乙烷、二溴乙烷；优选二氯乙烷或二溴乙烷。
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