JP2015535231A - 3,4−二置換オキサゾリジノン誘導体及びカルシウム活性化カリウムチャネルの阻害薬としてのそれらの使用 - Google Patents
3,4−二置換オキサゾリジノン誘導体及びカルシウム活性化カリウムチャネルの阻害薬としてのそれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
[式中、
X1は、O又はNHであり;
nは、1〜4の整数であり;
R1は、水素、シアノ、−C(O)R1a、−C(O)NR1bR1c、ヘテロアリール又はCH2OHであり;
R1aは、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、フェニル又はヘテオアリール(heteoaryl)であり;
R1b及びR1cは、各々独立して、水素、C1−C6アルキル、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、前記C1−C6アルキル、前記フェニル又は前記ヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロC1−C6アルキル及びハロC1−C6アルコキシからなる群より独立して選択される1個以上、特定すると、1〜3個の置換基で場合により置換されており;
R2aは、水素又はC1−C6アルキルであり;
R2bは、ハロC1−C6アルキル、C1−C6アルキル、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、前記フェニル又は前記ヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−C6アルキル及びハロC1−C6アルキルからなる群より独立して選択される1個以上、特定すると、1個又は2個の置換基で場合により置換されており;
R3a及びR3bは、各々独立して、水素、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、前記フェニル又は前記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1−C6アルキル及びハロC1−C6アルキルからなる群より独立して選択される1個以上、特定すると、1〜3個の置換基で場合により置換されている]
で表される新規化合物又は薬学的に許容し得る塩に関する。
−2−[(S)−4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5,5−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−アセトアミド;
−2−[(S)−4,5,5−トリス−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−アセトアミド;
−2−[(S)−5,5−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−4−(2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−アセトアミド;
−2−[(S)−4,5,5−トリス−(2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−アセトアミド;
−2−[(S)−5,5−ビス−(3−フルオロ−フェニル)−4−(2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−アセトアミド;
−2−[(S)−4−(2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−5,5−ジフェニル−オキサゾリジン−3−イル]−アセトアミド;
−2−[(S)−4−(2−クロロ−フェニル)−5,5−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−アセトアミド;
−(S)−メチル2−(4−(2−フルオロフェニル)−5,5−ビス(4−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)アセテート;
−(S)−2−(4−(2−フルオロフェニル)−5,5−ビス(4−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−N−メチルアセトアミド;
−(S)−2−(5,5−ビス(3,4−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−3−イル)アセトアミド;
及びその薬学的に許容し得る塩から選択される。
エステル1は、市販されているか又は市販のアミノ酸から公知の方法によって容易に調製することができる(R4は、典型的には、(C1−C6)アルキル、例えば、メチル又はエチルである)。1と過剰なグリニャール試薬(市販されているか又は対応するハロゲン化物から公知の方法を使用して、例えば、還流THF中の金属マグネシウムでの処理もしくは低温(例えば、0〜10℃)でのTHF中の塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム錯体との交換反応によって調製されるかのいずれか)との直接反応は、R3a及びR3b基を導入し、アミノアルコール2を与える。その後のオキサゾリジノン3への2の環化は、アミン塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下、ジクロロメタンのような溶媒中、低温(0℃以下)で、ホスゲン又はホスゲン等価体(例えば、ジホスゲン、トリホスゲン)の使用によって、又は同じ溶媒中で1,1’−カルボニルジイミダゾールを使用することによって実施することができる。代替的に、3(式中、R5=C1−C6アルキル)は、最初に、公知の方法によって1のアミン官能基をカルバメート保護基(例えば、tert−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル)で保護して5を得て、その後過剰なグリニャール試薬と反応させて保護アミノアルコール6を得ることによって調製することができる。R5=tert−ブチルの場合、酸(例えば、ジオキサン中の4N塩酸、又はトリフルオロ酢酸(純粋又はジクロロメタン溶液のいずれか))によって脱保護することで、化合物2に至る。R5が低級アルキル、例えばメチル又はエチルである場合、エタノールのような極性溶媒中、室温で又は加熱(例えば、80℃で)しながら、6を化学量論量の強塩基、例えばカリウムtert−ブチレートで処理することで、直接オキサゾリジノン3に至る。次に、オキサゾリジノン3を、脱プロトン化及びその後のアルキル化基との反応によって誘導体化することができる。例えば、オキサゾリジノン3を、THF又はDMFのような溶媒中、周囲温度又は低温(例えば、0℃)で、強塩基(例えば、水素化ナトリウム)で脱プロトン化することによって、ヘテロアリールアルキルハロゲン化物(alkyhalide)と反応させて生成物4を得るか、又は代替的に、ハロアルキル酢酸誘導体と同一条件下で反応させてエステル7(式中、R1aは、(C1−C6)アルコキシ、例えば、メトキシ又はエトキシである)を得ることができる。次に、このエステルを、公知の方法を使用して、複素環4に変換することができる。エステル7は、次に、標準的な条件下で鹸化(例えば、エタノール、メタノールのようなアルコール溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液で処理)して、カルボン酸7を得ることができる。この酸を、DMFのような極性溶媒中、標準的な試薬(例えば、1、1−カルボニルジイミダゾール、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)を使用して活性化し、アミンと反応させることで生成物9(式中、R1b及びR1cは、本明細書において定義されるとおりである)を得るか、又はアンモニアと反応させることで生成物10を得る。代替的に、生成物10は、THF又はDMFのような溶媒中、周囲温度又は低温(例えば、0℃)でオキサゾリジノン3を強塩基(例えば、水素化ナトリウム)で脱プロトン化し、例えば2−ブロモアセトアミド(n=1の場合について)でアルキル化することによって、オキサゾリジノン3から直接調製することができる。R3a及びR3bが同じでない場合は、代替アプローチが必要である(スキーム2)。保護アミノ酸11(式中、R5は、本明細書において記載されるとおりである)は、慣用のアミドカップリング法によって、対応するN−メトキシN−メチルアミド12に変換することができる。12を過剰なグリニャール試薬(本明細書に記載されるような)と反応させることでケトン13が得られる。その後、このケトンを異なるグリニャール試薬と反応させて、アミノアルコール6(式中、R3a及びR3bは、本明細書に記載されるように同じではない)を得ることができる。R3b=Hの場合については、ケトン13をメタノール中水素化ホウ素ナトリウムで選択的に還元して、cis−アルコールにすることができる。その後、アミノアルコール6から、スキーム1に記載される手法で最終生成物を合成することができる。
DMF ジメチルホルムアミド
EtOAc 酢酸エチル
n−Hept n−ヘプタン
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
MS 質量分析
THF テトラヒドロフラン
(S)−2−(5,5−ビス(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−3−イル)アセトアミド
A)(S)−2−アミノ−1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−2−フェニルエタノール
THF(50ml)中の(S)−メチル2−アミノ−2−フェニルアセタート塩酸塩(1g、5.0mmol)の氷冷懸濁液に、(4−フルオロフェニル)マグネシウムブロミド(19.8ml、THF中1M、20mmol)を滴下した。添加完了後、氷浴を除去し、反応物を周囲温度になるにまかせた。次に反応物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤 EtOAc:n−ヘプトの勾配 1:4〜1:1)により精製して、標記化合物を無色の結晶質固体(0.8g、50%)として得た。MS:(MH)+326.2。
塩化メチレン(15ml)中の(S)−2−アミノ−1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−2−フェニルエタノール(0.8g、2.5mmol)及びトリエチルアミン(1.0ml、7.5mmol)の氷冷溶液に、塩化メチレン(2ml)中のクロロギ酸トリクロロメチル(0.3ml、2.5mmol)の溶液を加えた。氷浴を除去し、反応物を周囲温度になるにまかせた。次に反応物を塩化メチレンで希釈し、1N 塩酸で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤 EtOAc:n−ヘプトの勾配 1:4〜3:2)により精製して、標記化合物を無色の結晶質固体(0.7g、80%)として得た。MS:(MH)+352.2。
THF(5ml)中の(S)−5,5−ビス(4−フルオロフェニル)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オン(0.2g、0.6mmol)及びエチル2−ブロモアセタート(76μl、0.7mmol)の氷冷溶液に、水素化ナトリウム(0.05g、鉱油中60%分散液、1.1mmol)を加えた。氷浴を除去し、反応物を周囲温度になるにまかせた。次に反応物を塩化メチレンで希釈し、1N 塩酸で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤 EtOAc:n−ヘプト 2:3)により精製して、標記化合物をオフホワイトの結晶質固体(0.25g、84%)として得た。MS:(MH)+438.2。
エタノール(5ml)中の(S)−エチル2−(5,5−ビス(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−3−イル)アセタート(0.19g、0.4mmol)の懸濁液に、水酸化ナトリウム(0.15ml、水中6M、0.9mmol)を加え、反応物を15分間撹拌した。次に反応物をアンバーライト(登録商標)IR120樹脂を用いて酸性化し、濾過し、濃縮して、標記化合物(0.18g、100%)を無色の泡状物として得た。MS:(M−H)−408.2。
DMF(1ml)中の(S)−2−(5,5−ビス(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−3−イル)酢酸(0.12g、0.3mmol)の溶液に、1,1−カルボニルジイミダゾール(61mg、0.3mmol)を加え、混合物を60℃で1時間撹拌した。周囲温度まで冷ました後、水酸化アンモニウム(0.5ml、水中25%、3.1mmol)を加え、混合物を2時間撹拌し、その後それを濃縮乾固した。残留物を水と酢酸エチルとに分配し、有機物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤 EtOAc:n−ヘプトの勾配 0:1〜1:0)により精製して、標記化合物を白色の泡状物(0.083g、65%)として得た。MS:(MH)+409.3。
2−[(S)−5,5−ビス−(2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−4−フェニル−オキサゾリジン−3−イル]−アセトアミド
A)(S)−tert−ブチル2,2−ビス(2−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチルカルバマート
水浴で冷却したイソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体(38.5ml、THF中1.3M、50mmol)に、1−フルオロ−2−ヨードベンゼンを、温度が40℃未満に保たれるような速度で加えた。添加完了後、混合物を0.5時間撹拌した。次にそれをTHF(20ml)中の(S)−メチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−フェニルアセタート(3.8g、14.3mmol)の溶液に、水浴冷却しながら加えた。混合物をさらに3時間撹拌し、その後それを飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤 EtOAc:n−ヘプトの勾配 0:1〜1:1)により精製し、続いてEtOAc/n−ヘキサンから再結晶させて、標記化合物を無色の結晶質固体(1.8g、30%)として得た。MS:(M−H)−424.3。
塩化メチレン(25ml)中の(S)−tert−ブチル2,2−ビス(2−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチルカルバマート(1.8g、4.2mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(3.6ml、46mol)を加え、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。次に混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注意深く注ぎ、生成物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮して、標記化合物を無色の固体(1.4g、96%)として得た。MS:(MH)+326.1。
塩化メチレン(6ml)中の(S)−2−アミノ−1,1−ビス(2−フルオロフェニル)−2−フェニルエタノール(0.3g、0.9mmol)及びトリエチルアミン(0.4ml、2.8mmol)の氷冷溶液に、塩化メチレン(2.5ml)中のクロロギ酸トリクロロメチル(0.06ml、0.5mmol)の溶液を加えた。氷浴を除去し、反応物を周囲温度になるにまかせた。次に反応物を塩化メチレンで希釈し、1N 塩酸、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤 EtOAc:n−ヘプトの勾配 0:1〜1:0)により精製して、標記化合物を無色の固体(0.2g、58%)として得た。MS:(MH)+352.2。
(S)−5,5−ビス(2−フルオロフェニル)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オンから、実施例1(工程C、D及びE)と同様にして、標記化合物を白色の泡状物として調製した。MS:(MH)+409.3。
2−[(S)−5,5−ビス−(3−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−4−フェニル−オキサゾリジン−3−イル]−アセトアミド
(S)−メチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−フェニルアセタート及び1−フルオロ−3−ヨードベンゼンから、実施例2と同様にして、標記化合物を調製した。MS:(MH)+409.2。
[4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5,5−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−酢酸エチルエステル
A)tert−ブトキシカルボニルアミノ−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−酢酸メチルエステル
塩化メチレン(100ml)中のメチル2−アミノ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)アセタート(2.7g、13.4mmol)に、ジ−tert−ブチルジカルボナート(2.9g、13.4mmol)を加え、反応物を16時間撹拌した。次にそれを蒸発させて、標記化合物(4.2g、100%)を粗製物として使用するのに充分な純度で得た。MS:(MH)+302.2。
tert−ブトキシカルボニルアミノ−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−酢酸メチルエステル及び(4−フルオロフェニル)マグネシウムブロミドから、実施例2(工程A、B、C)、続いて実施例1工程Cと同様にして、標記化合物を調製した。MS:(MH)+474.4。
2−[(S)−4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5,5−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−アセトアミド
[4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5,5−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−酢酸エチルエステル(実施例4)から、実施例1(工程D、E)と同様にして、標記化合物をラセミ体として調製した。キラルパック(登録商標)ADカラム(溶離剤 エタノール:n−ヘプタン 1:3)を用いてキラル分離を行い、所望の(−)異性体を白色の固体として得た。MS:(MH)+445.5。
[(S)−4,5,5−トリス−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−酢酸エチルエステル
(S)−メチル2−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)アセタート及び(4−フルオロフェニル)マグネシウムブロミドから、実施例1(工程A、B、C)、続いて実施例1工程Cと同様にして、標記化合物を調製し、白色の泡状物を得た。MS:(MH)+456.2。
2−[(S)−4,5,5−トリス−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−アセトアミド
[(S)−4,5,5−トリス−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−酢酸エチルエステル(実施例6)から、実施例1(工程D、E)と同様にして、標記化合物を調製し、白色の泡状物を得た。MS:(MH)+427.3。
メチル2−アミノ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)アセタートから実施例4Aと同様にして、標記化合物を調製し、粘性油状物を得た。MS:(MH)+302.2。
標記化合物を、メチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)アセタート及び(4−フルオロフェニル)マグネシウムブロミドから実施例2と同様に調製し、白色の固体を得た。MS:(MH)+445.4。
メチル2−アミノ−2−(3−フルオロフェニル)アセタートから、実施例4Aと同様にして、標記化合物を調製し、粘性油状物を得た。MS:(MH)+284.2。
メチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(3−フルオロフェニル)アセタート及び(4−フルオロフェニル)マグネシウムブロミドから、実施例2と同様にして、標記化合物を調製し、白色の固体を得た。MS:(MH)+427.3。
(S)−メチル2−アミノ−2−(2−フルオロフェニル)アセタートから、実施例4Aと同様にして、標記化合物を調製し、無色の結晶質固体を得た。MS:(MH)+284.1。
メチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(2−フルオロフェニル)アセタート及び(4−フルオロフェニル)マグネシウムブロミドから、実施例2(工程A、B、C)と同様にして、標記化合物を調製し、無色の固体を得た。MS:(MH+MeCN)+411.1。
(S)−4−(2−フルオロフェニル)−5,5−ビス(4−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オンから、実施例、続いて実施例1工程Cと同様にして、標記化合物を調製し、無色のガム状物を得た。MS:(MH)+456.2。
2−[(S)−5,5−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−4−(2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−アセトアミド
THF(1ml)中の(S)−4−(2−フルオロフェニル)−5,5−ビス(4−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン(0.2g、0.5mmol、実施例10B)の溶液に、水素化ナトリウム(0.03g、鉱油中60%分散液、0.8mmol)をアルゴン下で加えた。反応物を5分間撹拌し、その後固体の2−ブロモアセトアミド(0.1g、0.8mmol)を加え、反応物をさらに0.5時間撹拌した。反応物を、1N 塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤 EtOAc:n−ヘプトの勾配 2:8〜7:3)により精製して、標記化合物を無色の泡状物(0.2g、86%)として得た。MS:(MH)+427.2。
[(S)−4,5,5−トリス−(2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−酢酸エチルエステル
(S)−メチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(2−フルオロフェニル)アセタート(実施例11A)及び1−フルオロ−2−ヨードベンゼンから、実施例2(工程A、B、C)、続いて工程1Cと同様にして、標記化合物を調製し、無色のガム状物を得た。MS:(MH)+456.1。
2−[(S)−4,5,5−トリス−(2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−アセトアミド
[(S)−4,5,5−トリス−(2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−酢酸エチルエステル(実施例12)から、実施例1(工程D、E)と同様にして、標記化合物を調製し、白色の泡状物を得た。MS:(MH)+427.5。
[(S)−5,5−ビス−(3−フルオロ−フェニル)−4−(2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−酢酸エチルエステル
(S)−メチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(2−フルオロフェニル)アセタート(実施例11A)及び1−フルオロ−3−ヨードベンゼンから、実施例2と同様にして、標記化合物を調製し、無色のガム状物を得た。MS:(MH)+456.5。
2−[(S)−5,5−ビス−(3−フルオロ−フェニル)−4−(2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−アセトアミド
[(S)−5,5−ビス−(3−フルオロ−フェニル)−4−(2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−酢酸エチルエステル(実施例14)から、実施例1(工程D、E)と同様にして、標記化合物を調製し、白色の泡状物を得た。MS:(MH)+427.4。
[(S)−4−(2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−5,5−ジフェニル−オキサゾリジン−3−イル]−酢酸エチルエステル
(S)−メチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(2−フルオロフェニル)アセタート(実施例11A)及びフェニルマグネシウムブロミドから、実施例2(工程A、B、C)続いて工程1Cと同様にして、標記化合物を調製し、無色のガム状物を得た。MS:(MH)+420.5。
2−[(S)−4−(2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−5,5−ジフェニル−オキサゾリジン−3−イル]−アセトアミド
[(S)−4−(2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−5,5−ジフェニル−オキサゾリジン−3−イル]−酢酸エチルエステル(実施例16)から、実施例1(工程D、E)と同様にして、標記化合物を調製し、白色の泡状物を得た。MS:(MH)+391.5。
(S)−2−(4,4−ビス(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−5−フェニルイミダゾリジン−1−イル)アセトアミド
A)(S)−1−(2,2−ビス(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−3−(2,4−ジメトキシベンジル)ウレア
塩化メチレン(10ml)中の(S)−2−アミノ−1,1−ビス(4−フルオロフェニル)−2−フェニルエタノール(実施例1A)(0.75g、2.3mmol)の溶液に、1−(イソシアナトメチル)−2,4−ジメトキシベンゼン(0.53g、2.8mmol)を加え、反応物を1時間撹拌した。次に混合物をシリカゲルに吸収させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤勾配 EtOAc:n−ヘプト 1:9〜1:1)により精製して、標記生成物を無色の結晶質固体(0.89g、75%)として得た。MS:(MH)+518.5。
密閉管内の塩化メチレン(5ml)中の(S)−1−(2,2−ビス(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−3−(2,4−ジメトキシベンジル)ウレア(0.89g、1.7mmol)の懸濁液に、三フッ化ホウ素エーテラート(0.4ml、3.4mmol)を加え、混合物を50℃に3時間加熱した。次に反応物を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤 EtOAc:n−ヘプトの勾配 1:1〜1:0)により精製して、標記化合物を無色のガム状物(0.48g、80%)として得た。MS:(MH)+351.2。
無水THF(3ml)中の2−クロロ−N,N−ビス(2,4−ジメトキシベンジル)アセトアミド(0.17g、0.4mmol、2−無水クロロ酢酸及びビス(2,4−ジメトキシベンジル)アミンの反応により調製 MS:(MH、Cl)+394.1)及び(S)−4,4−ビス(4−フルオロフェニル)−5−フェニルイミダゾリジン−2−オン(0.1g、0.3mmol)の氷冷溶液に、水素化ナトリウム(0.03g、鉱油中60%分散液、0.6mmol)を加え、反応物を0℃で1時間、周囲温度で1時間撹拌した。次に反応物を酢酸エチルで希釈し、1N HCl、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤 EtOAc:MeOHの勾配 1:0〜1:9)により精製して、標記化合物を無色のガム状物(0.2g、50%)として得た。MS:(MH)+708.6。
塩化メチレン(2ml)中の(S)−2−(4,4−ビス(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−5−フェニルイミダゾリジン−1−イル)−N,N−ビス(2,4−ジメトキシベンジル)アセトアミド(0.1g、0.1mmol)の溶液に、三フッ化ホウ素エーテラート(0.04ml、0.3mmol)を加え、混合物を6時間撹拌した。さらに三フッ化ホウ素エーテラート(0.04ml、0.3mmol)を加え、混合物を一晩撹拌し、その後反応物を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、標記化合物を無色の固体(0.02g、33%)として得た。MS:(MH)+408.3。
(S)−メチル2−アミノ−2−(2−クロロフェニル)アセタートから、実施例4Aと同様にして、標記化合物を調製し、明褐色のガム状物を得た。MS:(MH−Boc,Cl)+200.2。
メチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(2−フルオロフェニル)アセタート及び(4−フルオロフェニル)マグネシウムブロミドから、実施例2と同様にして、標記化合物を調製し、結晶質固体を得た。MS:(MH)+456.2。
2−[(S)−5,5−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−4−o−トリル−オキサゾリジン−3−イル]−アセトアミド
A)メチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−o−トリルアセタート
メチル2−アミノ−2−o−トリルアセタート塩酸塩から、実施例4Aと同様にして、標記化合物を調製し、明黄色のガム状物を得た。MS:(MH−Boc)+180.2。
メチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−o−トリルアセタート及び(4−フルオロフェニル)マグネシウムブロミドから、実施例2と同様にして、標記化合物を調製し、結晶質固体を得た。キラルパック(登録商標)ADカラム(溶離剤 イソプロパノール:n−ヘプタン 1:9)を用いてキラル分離を行い、所望の(−)異性体を白色の固体として得た。MS:(MH)+423.5。
(S)−メチル2−(4−(2−フルオロフェニル)−5,5−ビス(4−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン3−イル)アセタート
(S)−4−(2−フルオロフェニル)−5,5−ビス(4−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン(実施例10B)及びブロモ酢酸メチルエステルから、工程10Cと同様にして、標記化合物を調製し、無色のガム状物を得た。MS:(MH)+442.3。
[5,5−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−4−(2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−酢酸エチルエステル(実施例10)から、工程1Dと同様にして、標記化合物を調製し、白色の泡状物を得た。MS:(MH)+428.4。
ジメチルホルムアミド(0.5ml)中の[5,5−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−4−(2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−酢酸(50mg、0.10mmol)及び2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロノニウムテトラフルオロボラート(41mg、0.13mmol)の溶液に、ジ−イソプロピルエチルアミン(0.1ml、0.59mmol)を、続いてメチルアミン塩酸塩(9mg、0.13mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、その後反応物を1N 塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤 EtOAc:n−ヘプタン 勾配 0:1〜1:1)により精製して、標記化合物を無色のガム状物(23mg、45%)として得た。MS:(MH)+441.5。
(S)−N−エチル−2−(4−(2−フルオロフェニル)−5,5−ビス(4−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン3−イル)アセトアミド
[5,5−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−4−(2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−酢酸(実施例22A)及びエチルアミン塩酸塩から、実施例22と同様にして、標記化合物を調製し、無色のガム状物を得た。MS:(MH)+455.5。
[(S)−5,5−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−4−(2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−アセトニトリル
THF中の(S)−4−(2−フルオロフェニル)−5,5−ビス(4−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン(0.035g、0.09mmol)(実施例10B)及び3−(クロロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール(0.015g、0.12mmol)の混合物に、水素化ナトリウム(0.008g、鉱油中60%分散液、0.19mmol)をアルゴン下で加え、反応物を24時間撹拌した。その後、混合物をアンバーライト(登録商標)IR120樹脂で中和し、濾過し、濃縮した。20% EtOAc/n−ヘプタンから再結晶により精製して、標記生成物を白色の結晶として得た。MS:(MH)+408.1。
(S)−3−((4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル)−4−(2−フルオロフェニル)−5,5−ビス(4−フルオロフェニル)オキサゾリジン−2−オン
A)(S)−2−(4−(2−フルオロフェニル)−5,5−ビス(4−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)アセトヒドラジド
エタノール(3ml)中の[5,5−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−4−(2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−酢酸エチルエステル(0.17g、0.36mmol、実施例10)の溶液に、ヒドラジン一水和物(0.18ml、3.62mmol)を加え、混合物を80℃に2時間加熱した。次に混合物を蒸発乾固させて、標記化合物を無色の泡状物(0.16g、100%)として得た。MS:(MH)+442.3。
NMP(0.6ml)中の(S)−2−(4−(2−フルオロフェニル)−5,5−ビス(4−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン3−イル)アセトヒドラジド(0.05g、0.1mmol)の溶液に、エチルホルムイミダート塩酸塩(0.06g、0.6mmol)を加え、混合物をマイクロ波中で200℃に15分間加熱した。次に反応物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで繰り返し洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤 EtOAc:n−ヘプタンの勾配 4:6〜7:3)により精製して、標記化合物を結晶質固体(8mg、15%)として得た。MS:(MH)+451.3。
エチル2−アミノ−2−(ピリジン−3−イル)アセタートから、実施例4Aと同様にして、標記化合物を調製し、無色の結晶質固体を得た。MS:(MH)+284.1。
エチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(ピリジン−3−イル)アセタート及び(4−フルオロフェニル)マグネシウムブロミドから、実施例1(工程A、B、C)、続いて実施例1工程Cと同様にして、標記化合物を調製し、橙色の泡状物を得た。MS:(MH)+439.4。
2−(5,5−ビス(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−4−(ピリジン−3−イル)オキサゾリジン−3−イル)アセトアミド
エチル2−(5,5−ビス(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−4−(ピリジン−3−イル)オキサゾリジン−3−イル)アセタート(実施例26)から、実施例1(工程D、E)と同様にして、標記化合物を調製し、白色の泡状物を得た。MS:(MH)+410.4。
(S)−2−(5,5−ビス(3,4−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−3−イル)アセトアミド
A)(S)−エチル2,2−ビス(3,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチルカルバマート
(S)−メチル2−(エトキシカルボニルアミノ)−2−フェニル酢酸、及び1,2−ジフルオロ−4−ヨードベンゼンから調製したグリニャールから、実施例2Aと同様に調製して、標記化合物を白色の泡状物として得た。MS:(M−OH)+416。
EtOH中の(S)−エチル2,2−ビス(3,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチルカルバマート(1.5g、3.5mmol)の溶液に、カリウムtert−ブチラート(0.4g、3.5mmol)を加え、反応混合物を80℃で30分間撹拌した。次に反応物をアンバーライト(登録商標)IR120樹脂で酸性化し、濾過し、濃縮して、標記化合物を白色の固体(1.2g、89%)として得た。MS:(M−H)−386.5。
(S)−5,5−ビス(3,4−ジフルオロフェニル)−4−フェニルオキサゾリジン−2−オンから、実施例1(工程C、D、E)と同様にして、標記化合物を調製し、白色の泡状物を得た。MS:(MH)+445.3。
2−[(S)−5,5−ビス−(3−クロロ−フェニル)−2−オキソ−4−フェニル−オキサゾリジン−3−イル]−アセトアミド
(S)−メチル2−(エトキシカルボニルアミノ)−2−フェニル酢酸及び(3−クロロフェニル)マグネシウムブロミドから、実施例28と同様にして、標記化合物を調製し、白色の固体を得た。MS:(MH,2Cl)+441.3。
2−(5,5−ビス(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−4−(ピリジン−2−イル)オキサゾリジン−3−イル)アセトアミド
エチル2−アミノ−2−(ピリジン−2−イル)アセタートから実施例27と同様にして、標記化合物を調製し、無色のガム状物を得た。MS:(MH)+410.5。
THF(40ml)中の2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3−ジチアン(2.00g、7.57mmol、J. Organometallic Chem. 2000,220)の溶液に、n−Buli(5.2ml、8.32mmol、ヘキサン中1.6M)を−78℃で加えた。それを−78℃で2時間撹拌し、次にTHF(6ml)中の4−フルオロベンズアルデヒド(0.85ml、7.8mmol)の溶液を加えた。混合物を−78℃で1時間撹拌し、次に周囲温度まで温めた。次にそれを飽和塩化アンモニウム溶液に注いだ。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤 EtOAc:n−ヘプタンの勾配 0:1〜3:7)により精製して、標記化合物を無色のガム状物(2.70g、92%)として得た。MS:(M+NH4)+406.3。
アセトニトリル(12ml)及び水(2ml)中の(4−フルオロフェニル)(2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3−ジチアン−2−イル)メタノール(2.67g、6.9mmol)の溶液に、アセトニトリル(8ml)中の[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン(4.43g、10.3mmol)の溶液を滴下した。反応物を周囲温度で1時間撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注意深く注いだ。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤 EtOAc:n−ヘプタンの勾配 0:1〜4:6)により精製して、標記化合物を無色の油状物(0.5g、25%)として得た。MS:(M−H)−297.2。
THF(7ml)及び水(3ml)中の2−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン(487mg、1.6mmol)及びO−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(287mg、1.8mmol)の溶液に、酢酸ナトリウム(147mg、1.8mmol)を加えた。反応物を12時間加熱還流し、次に冷却し、EtOAcと水とに分配した。混合物をEtOAcで繰り返し抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤 EtOAc:n−ヘプタンの勾配 0:1〜3:7)により精製して、標記化合物を無色の油状物(603mg、92%)として得た。MS:(M+H)+404.3。
メタノール(5ml)中の(2−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノンO−ベンジルオキシム(200mg、0.5mmol)の溶液に、10% Pd/Cを加えた。混合物を水素の1気圧(バルーン)下で16時間撹拌し、その後それをハイフロで濾過し、濃縮して、標記化合物を無色の油状物(111mg、75%)として得た。MS:(M+H)+300.2。
(1SR,2RR)−2−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノールから、実施例1(工程B、C)と同様にして、標記化合物を調製した。MS:(M+H)+412.3。
[(4RS,5SR)−4−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−3−イル]−酢酸エチルエステル
A)tert−ブチル1−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシ(メチル)アミノ)−2−オキソエチルカルバマート
ジクロロメタン(150ml)及びジメチルホルムアミド(32ml)中の2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−フルオロフェニル)酢酸(14.5g、54mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(8.4g、86mmol)、N−メチルモルホリン(9.5ml、86mmol)及びジメチルアミノピリジン(0.7g、5mmol)の混合物に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(12.4g、5mmol)を0℃で加えた。反応物を室温に温めるにまかせ、2時間撹拌し、次に冷1N 塩酸に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮して、標記化合物を白色の固体(14.5g、99%)として得た。MS:(M+H)+313.4。
3−ヨードベンゾトリフルオリド(2.3ml、16mmol)を、イソプロピル塩化マグネシウム−塩化リチウム(12.3ml、16mmol、THF中1.3M)に、水浴を用いることにより温度を40℃未満に保ちながら、滴下した。30分後、THF(26ml)中のtert−ブチル1−(4−フルオロフェニル)−2−(メトキシ(メチル)アミノ)−2−オキソエチルカルバマート(2.00g、6.4mmol)の溶液に0℃で加えた。反応物を0℃で15分間、室温で1時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤 EtOAc:n−ヘプタンの勾配 0:1〜1:1)により精製して、標記化合物を白色の固体(2.42g、95%)として得た。MS:(M−H)−396.4。
メタノール(40ml)中のtert−ブチル1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチルカルバマート(2.4g、6.0mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(248mg、6.6mmol)を加え、泡立てた。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を水に注ぎ、10分間撹拌し、次に濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、生成物を白色の固体(2.23g、95%)として得た。MS:(M−H)−398.5。
ジクロロメタン(35ml)中のtert−ブチル(1RS,2SR)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エチルカルバマート(2.2g、5.6mmol)の懸濁液に、トリフルオロ酢酸(4.8ml、62.5mmol)を加えた。反応物を室温で90分間撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注意深く注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮して、標記生成物を無色のガム状物(1.8g、100%)として得た。MS:(M+H)+300.4。
ジクロロメタン(45ml)中の(1SR,2RS)−2−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノール(1.7g、5.7mmol)及びトリエチルアミン(2.4ml、16.9mmol)の溶液を、0℃に冷却した。次にジクロロメタン(5ml)中のジホスゲン(375μL、3.1mmol)を加えた。反応物を0℃で30分間撹拌し、次に1M 塩酸とジクロロメタンとに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤 EtOAc:n−ヘプタンの勾配 0:1〜1:0)により精製して、標記化合物を白色の固体(1.4g、77%)として得た。MS:(M+H)+326.4。
(4RS,5SR)−4−(4−フルオロフェニル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾリジン−2−オンから、実施例1工程Cと同様にして、標記化合物を調製した。
MS:(M+H)+412.2。
(4RS,5SR)−2−オキソ−4,5−ビス−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−3−イル]−酢酸エチルエステル
2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1,3−ジチアン及び3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドから出発して、実施例31と同様にして、標記化合物を調製した。
MS:(M+H)+462.0。
(4RS,5SR)−2−オキソ−4,5−ビス−(4−フルオロフェニル)−オキサゾリジン−3−イル]−酢酸エチルエステル
2−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジチアン及び4−フルオロベンズアルデヒドから出発して、実施例31と同様にして、標記化合物を調製した。MS:(M+H)+362.2。
[(S)−4−tert−ブチル−5,5−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−酢酸エチルエステル
(S)−メチル2−アミノ−3,3−ジメチルブタノアート塩酸塩から、実施例4と同様にして、標記化合物を調製した。MS:(M+H)+417.4。
2−((4RS,5SR)−4−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾリジン−3−イル)−N−メチルアセトアミド
[(4RS,5SR)−4−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−3−イル]−酢酸エチルエステル(実施例32E)から、実施例22と同様にして、標記化合物を調製した。MS:(M+H)+397.4。
N−エチル−2−((4RS,5SR)−4−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾリジン−3−イル)アセトアミド
[(4RS,5SR)−4−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−3−イル]−酢酸エチルエステル(実施例32E)から、実施例23と同様にして、標記化合物を調製した。MS:(M+H)+411.4。
2−((4RS,5SR)−4−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾリジン−3−イル)アセトニトリル
[(4RS,5SR)−4−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−3−イル]−酢酸エチルエステル(実施例32E)から、実施例24と同様にして、標記化合物を調製した。MS:(M+H)+365.4。
(4RS,5SR)−4−(4−フルオロフェニル)−3−(オキサゾール−2−イルメチル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン
[(4RS,5SR)−4−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−3−イル]−酢酸エチルエステル(実施例32E)及び2−(クロロメチル)オキサゾールから、実施例24と同様にして、標記化合物を調製した。MS:(M+H)+407.5。
((4RS,5SR)−4−(4−フルオロフェニル)−3−((4−メチルオキサゾール−2−イル)メチル)−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾリジン−2−オン
[(4RS,5SR)−4−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾリジン−3−イル]−酢酸エチルエステル(実施例32E)及び2−(クロロメチル)−5−メチルオキサゾールから、実施例24と同様にして、標記化合物を調製した。MS:(M+H)+421.4。
タリウム流入アッセイ
タリウム流入アッセイは、Evotecから得られ、10%ウシ胎仔血清、100U/ml ペニシリン/100mg/ml ストレプトマイシン及び250μg/ml G418を補充したMEMα培地中で維持した、KCa3.1を過剰発現するCHOK1細胞を用いて実施した。
ChanTest Corporation, 14656 Neo Parkway, Cleveland, Ohioで、PatchXpress(登録商標)(Model 7000A, Molecular Devices, Union City CA)を使用し、h KCa3.1を過剰発現するCHO細胞で化合物を試験した。
Claims (30)
- 式(I):
[式中、
X1は、O又はNHであり;
nは、1〜4の整数であり;
R1は、水素、シアノ、−C(O)R1a、−C(O)NR1bR1c、ヘテロアリール又はCH2OHであり;
R1aは、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、フェニル又はヘテロアリール(heteoaryl)であり;
R1b及びR1cは、各々独立して、水素、C1−C6アルキル、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、前記C1−C6アルキル、前記フェニル又は前記ヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロC1−C6アルキル及びハロC1−C6アルコキシからなる群より独立して選択される1個以上、特定すると、1〜3個の置換基で場合により置換されており;
R2aは、水素又はC1−C6アルキルであり;
R2bは、ハロC1−C6アルキル、C1−C6アルキル、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、前記フェニル又は前記ヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−C6アルキル及びハロC1−C6アルキルからなる群より独立して選択される1個以上、特定すると、1個又は2個の置換基で場合により置換されており;
R3a及びR3bは、各々独立して、水素、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、前記フェニル又は前記ヘテロアリールは、ハロゲン、C1−C6アルキルからなる群より独立して選択される1個以上、特定すると、1〜3個の置換基で場合により置換されている]
で表される化合物又は薬学的に許容し得る塩。 - X1が、Oである、請求項1に記載の化合物。
- nが、1又は2であり、より特定すると、nが、1である、請求項1又は2のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、水素、シアノ、−C(O)R1a、−C(O)NR1bR1c又は1,2,4−トリアゾリルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、シアノ、−C(O)R1a、−C(O)NR1bR1c又はトリアゾリルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、シアノ、−C(O)R1a又は−C(O)NR1bR1cである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、−C(O)R1a又は−C(O)NR1bR1cである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R1aが、水素、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシであり、より特定すると、R1aが、C1−C3アルコキシであり、最も特定すると、R1aが、メトキシ又はエトキシである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R1b及びR1cが、各々独立して、水素、C1−C3アルキル、フェニル又はヘテロアリールであり、より特定すると、R1b及びR1cが、各々独立して、水素又はC1−C3アルキルであり、最も特定すると、R1b及びR1cが、各々独立して、水素、メチル又はエチルである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R2aが、水素である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R2bが、ペルハロC1−C3アルキル、C1−C3アルキル、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、前記フェニル又は前記ヘテロアリールが、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−C3アルキル及びハロC1−C3アルキルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で場合により置換されている、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R2bが、ペルハロC1−C3アルキル、C1−C3アルキル、フェニル又はピリジニルであり、ここで、前記フェニル又は前記ピリジニルが、ハロゲン、C1−C3アルキル及びハロC1−C3アルキルからなる群より独立して選択される1個又は2個の置換基で場合により置換されている、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- R2bが、フェニル又はピリジニルであり、ここで、前記フェニル又は前記ピリジニルが、ハロゲン及びC1−C3アルキルからなる群より独立して選択される1個又は2個の置換基で場合により置換されている、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- R2bが、ハロゲン及びC1−C3アルキルからなる群より独立して選択される1個又は2個の置換基で場合により置換されているフェニルである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- R2bが、クロロ、フルオロ及びメチルからなる群より独立して選択される1個又は2個の置換基で場合により置換されているフェニルである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- R3a及びR3bが、各々独立して、水素、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、前記フェニル又は前記ヘテロアリールが、ハロゲン、C1−C6アルキル及びハロC1−C6アルキルからなる群より独立して選択される1個以上の置換基で場合により置換されている、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- R3a及びR3bが、各々独立して、1個以上のハロゲンで場合により置換されているフェニルである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- R3a及びR3bが、各々独立して、1個以上、特定すると、1〜2個のハロゲンで場合により置換されているフェニルである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- R3a及びR3bが、同じであり、そして、1個以上のクロロ又はフルオロで場合により置換されているフェニルである、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- R3a及びR3bが、各々独立して、1〜2個のクロロ又はフルオロで場合により置換されているフェニルである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- R3aとR3bの両方が、1個のフルオロで置換されているフェニルである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下から選択される、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容し得る塩:
−2−[(S)−4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5,5−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−アセトアミド;
−2−[(S)−4,5,5−トリス−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−アセトアミド;
−2−[(S)−5,5−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−4−(2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−アセトアミド;
−2−[(S)−4,5,5−トリス−(2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−アセトアミド;
−2−[(S)−5,5−ビス−(3−フルオロ−フェニル)−4−(2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−アセトアミド;
−2−[(S)−4−(2−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−5,5−ジフェニル−オキサゾリジン−3−イル]−アセトアミド;
−2−[(S)−4−(2−クロロ−フェニル)−5,5−ビス−(4−フルオロ−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−アセトアミド;
−(S)−メチル2−(4−(2−フルオロフェニル)−5,5−ビス(4−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)アセテート;
−(S)−2−(4−(2−フルオロフェニル)−5,5−ビス(4−フルオロフェニル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−N−メチルアセトアミド;
−(S)−2−(5,5−ビス(3,4−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−4−フェニルオキサゾリジン−3−イル)アセトアミド。 - 多発性嚢胞腎、喘息、脳浮腫、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、腎線維症、癌、再狭窄の治療又は予防のための、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物。
- 治療活性物質として使用するための、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物。
- 多発性嚢胞腎、喘息、脳浮腫、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、腎線維症、癌、再狭窄の治療又は予防のための、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物。
- 多発性嚢胞腎の治療又は予防のための、請求項22に記載の化合物。
- 多発性嚢胞腎、喘息、脳浮腫、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、腎線維症、癌、再狭窄を処置するための方法であって、有効量の請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 少なくとも1つの薬学的に許容し得る担体、賦形剤又は希釈剤と混合した請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 多発性嚢胞腎、喘息、脳浮腫、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、腎線維症、癌、再狭窄の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 本明細書に記載される発明。
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