JP2023544520A

JP2023544520A - 新規カリウムチャネル阻害剤

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Publication number: JP2023544520A
Application number: JP2023518368A
Authority: JP
Inventors: ブラウン，デイビッド，トリストラム; クリストファーセン，ポール; ヤコブセン，トーマス，エイモス; ラーセン，ヤヌス，エス．; ポールセン，パーニル，ハートベイト; ストロベック，ドルテ
Original assignee: サニオナエー／エス
Priority date: 2020-09-22
Filing date: 2021-09-21
Publication date: 2023-10-24
Also published as: MX2023003306A; CN116368112A; KR20230074170A; WO2022063767A1; IL301484A; EP4217065A1; CA3193349A1; AU2021350333A1; US20240034717A1

Abstract

本発明は、新規化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、及びカリウムチャネルの活性に関する疾患または障害を処置、緩和、または予防するためのそれらの使用に関する。【化１】TIFF2023544520000091.tif71162【選択図】なし

Description

本発明は、新規化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、及びカリウムチャネルの活性に関する疾患または障害を処置、緩和、または予防するためのそれらの使用に関する。

イオンチャネルは、細胞膜を横切る無機イオンの輸送を触媒する膜貫通タンパク質である。イオンチャネルは、非常に多様なプロセスに関与しており、それらプロセスには、活動電位の生成及びタイミング調整、シナプス伝達、ホルモン分泌、ならびに筋収縮がある。

全ての哺乳動物細胞は、細胞膜にカリウム（Ｋ^＋）チャネルを発現しており、チャネルは膜電位の調節において主要な役割を果たしている。神経細胞及び筋肉細胞では、チャネルは活動電位の形態に影響を及ぼし、活動電位の頻度及び発火パターン、神経伝達物質の放出、ならびに気管支拡張及び血管拡張の程度を調節する。非興奮性細胞では、Ｋ^＋チャネルは、細胞の増殖及び遊走、ならびにサイトカインの分泌を調節する。

分子的及び機能的な観点から、Ｋ^＋チャネルは最大かつ最も多様なイオンチャネルの群を表す。このチャネルは、４つの幅広いファミリー：
・電位活性化Ｋ^＋チャネル（Ｋ_ｖ）、
・内向き整流性Ｋ^＋チャネル（ＫＩＲ）、
・２ポア型Ｋ^＋チャネル（Ｋ２Ｐ）、及び
・カルシウム活性化Ｋ^＋チャネル（Ｋ_Ｃａ）
に分けることができる。

Ｋ_Ｃａチャネルは、
・小コンダクタンスチャネル（ＳＫまたはＫ_Ｃａ２．ｘ）及び中間コンダクタンスチャネル（ＩＫまたはＫ_Ｃａ３．１）からなるカルモジュリン依存性ファミリー、ならびに
・古典的なＣａ^２＋活性化及び電位活性化大コンダクタンスチャネル（ＢＫ、Ｋ_Ｃａ１．１）、ならびに他の細胞内イオンに対して感受性であるチャネル（Ｋ_Ｃａ４．ｘ；及びＫ_Ｃａ５．１）からなる細胞内リガンド依存性ファミリー
という２つの主な群に区別することができる。

Ｋ_Ｃａ３．１
Ｋ_Ｃａ３．１は、ヒト遺伝子ＫＣＮＮ４によってコードされるＣａ^２＋活性化Ｋ^＋チャネルである。このチャネルは、界面で膜貫通Ｋ^＋選択的ポアを作りだす４つの同一のαサブユニット、及び流入するＣａ^２＋を結合させ、Ｋ^＋流出のためにポアを開口する４つのカルモジュリン（細胞内側にある）からなる四量体である。Ｋ_Ｃａ３．１は、Ｔリンパ球及びＢリンパ球、マスト細胞、好中球、ならびにマクロファージを含む多くの免疫細胞、ならびに赤血球、線維芽細胞、上皮及び内皮に発現するが、Ｋ_Ｃａ３．１は、心筋、平滑筋及び横紋筋、ならびにニューロンなどの興奮性細胞には実質的に存在しない。更に、Ｋ_Ｃａ３．１は興奮性細胞には実質的に存在しないため、このチャネルの薬理学的モジュレーションにより、心血管及びＣＮＳ関連有害作用が引き起こされることはないと考えられている。

免疫細胞におけるＫ_Ｃａ３．１
免疫細胞におけるＫ_Ｃａ３．１の役割は、ここではＴ細胞について説明するが、他の免疫細胞及び線維芽細胞についても有効である。活性化Ｔ細胞（Ｔｈ０、Ｔｈ１、及びＴｈ２を含む）が、免疫応答の制御のために酵素及び核内転写因子（例えば、Ｃａ^２＋依存性カルシニューリン／ＮＦＡＴ系）の活性化を全体的に調節するには、高濃度かつ厳密に制御された細胞内Ｃａ^２＋濃度が保持されている必要がある。細胞質Ｃａ^２＋は細胞内貯蔵を介して動的に調節されるが、長期にわたるＣａ^２＋の上昇には、細胞外空間からの流入が必要である。これが膜の脱分極を生じさせ、これにより更なる流入が低減し、反作用されない場合はプロセスが迅速に終了する。これは、膜電位を負に保つＫ_Ｃａ３．１の活性化及びＫ^＋の流出によって達成される。このメカニズムを長期にわたって強固にするために分子適応が生じる。すなわち、Ｋ_Ｃａ３．１チャネルが、Ｈ－キナーゼＮＤＰＫ－Ｂによってリン酸化されてその最大活性が増大され、Ｋ_Ｃａ３．１の発現が、ＮＦＡＴの活性化に続いてアップレギュレートされる。どちらのプロセスも、Ｃａ^２＋媒介性Ｋ_Ｃａ３．１活性化の過分極能を強化する。

高レベルの細胞質Ｃａ^２＋恒常性を効率的に維持することは、制御された免疫反応において有益であるが、このことは、制御されていない自律的プロセスとなる場合、著しく病原性となる可能性がある。

赤血球におけるＫ_Ｃａ３．１
赤血球は、Ｏ_２が肺胞気から取り込まれる肺と、酸化的リン酸化に使用するためにＯ_２が送達される他の全ての組織との間を移動する。ガス交換は最も細い血管内で行われるため、赤血球は、柔軟性があり、かつ毛細血管床を通過するサイズに適応する必要がある。

このプロセスでは、Ｋ_Ｃａ３．１は、通過中に膜への機械的ストレスによってオンになるＣａ^２＋透過性チャネルであるＰｉｅｚｏ１を介したＣａ^２＋の流入によって活性化される。次に、Ｋ^＋の流出がＣｌ^－及び水の流出を促進し、その結果、急速かつ一過性の収縮が生じてスムーズに通過できるようになる。反対側は安全であり、そこでは血管が再び広がり、両方のチャネルが閉口し、塩（Ｋ^＋、Ｃｌ^－、Ｃａ^２＋）及び水の勾配が能動輸送プロセスによって迅速に回復することで、赤血球が次に通過するための準備が整う。

カリウムチャネルモジュレーター
したがって、カリウムチャネルをモジュレートする薬剤として作用する化合物は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾燥赤血球症（ｘｅｒｏｃｙｔｏｓｉｓｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ）、及び急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）などの疾患の処置、緩和、及び／または予防に非常に有用である可能性がある。

ＷＯ２０１４／００１３６３は、カリウムチャネルの活性に関する疾患及び障害の処置に使用するのに適した、カリウムチャネルモジュレーターとして機能するテトラゾール誘導体を開示している。

ＷＯ２０１３／１９１９８４は、Ｋ_Ｃａ３．１に関する疾患の処置に適した縮合チアジン－３－オンを開示している。

ＷＯ２０１４／０６７８６１は、３，４－二置換オキサゾリジノン誘導体、及びカルシウム活性化カリウムチャネルの阻害剤としてのそれらの使用を開示している。

Ｓｔｒｏｂａｅｋｅｔａｌ．（２０１３）は、Ｋ（Ｃａ）３．１チャネル阻害剤４－［［３－（トリフルオロメチル）－フェニル］メチル］－２Ｈ－１，４－ベンゾチアジン－３（４Ｈ）－オン（ＮＳ６１８０）を開示している。

Ｋ_Ｃａ３．１は、ＩＢＤ、遺伝性乾燥赤血球症、及びＡＲＤＳなどの疾患において不可欠な役割を果たすことが知られており、したがって、Ｋ_Ｃａ３．１は、これらの疾患の処置のための有望な標的である。故に、Ｋ_Ｃａ３．１モジュレーターを提供することが求められている。

カリウムチャネルをモジュレートする多くの既知の薬剤は、水溶性が低い。したがって、水溶性がより高い、Ｋ_Ｃａ３．１モジュレーターなどのカリウムチャネルモジュレーターが更に求められている。

一態様では、本発明は、式（Ｉ）：

の化合物（式中、
Ｒ^１は、－ＯＣ_１～８アルキル；－ＯＨで任意選択的に置換されている－Ｃ_１～８アルキル；またはＨであり；
Ｒ^２は、結合；－Ｃ（Ｏ）－；－Ｓ（Ｏ）_２－；または－Ｃ（Ｈ）_２－であり；
Ｒ^３は、Ｈ；Ｃ_１～５アルキル；または結合であり；
Ｒ^４は、Ｈ；Ｃ_１～５アルキル；または結合であり；
Ｒ^５は、Ｈ；結合；またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^６は、Ｈ；結合；またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^７は、Ｈ；結合；－ＯＨ；またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^８は、Ｈ；結合；－ＯＨ；またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^１５は、Ｃ_１～３アルキル；－ＯＨ；－ＣＮ；及び－Ｆからなる群から個別に選択され；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８のうちのいずれか１つが、任意選択的に、互いに連結して環を形成し；
Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、ここで、このフェニルまたはピリジニルは、ハロゲン、－ＣＸ_３、－ＯＣＸ_３、－ＣＨＸ_２、－ＯＣＨＸ_２、－ＣＨ_２Ｘ、－ＯＣＨ_２Ｘ、－ＣＨ_２ＣＸ_３、ＯＣＨ_２ＣＸ_３、－Ｃ_１～８アルキル、－ＯＣ_１～８アルキル、－Ｃ_３～７シクロアルキル、－ＯＣ_３～７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、及び－ＳＦ_５からなる群から個別に選択される１つ以上の置換基Ｒ^１３で任意選択的に置換されており；
Ｘは、ハロゲンであり；
ｍは、１～３の整数であり；
ｐは、０～８の整数である）
あるいはその薬学的に許容される塩
（但し、ｍが１である場合、ｐは０ではなく、かつ
化合物は、
（２Ｒ）－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）シクロブチル］－α－メチル－２－ピロリジンメタンアミン；
（２Ｓ）－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）シクロブチル］－α－メチル－２－ピロリジンメタンアミン；
Ｎ１－［１－（３－ブロモフェニル）シクロブチル］－１，２－エタンジアミン；
Ｎ１－［１－（４－フルオロフェニル）シクロブチル］－１，２－エタンジアミン；
Ｎ１－［１－（４－クロロフェニル）シクロブチル］－１，２－エタンジアミン；
Ｎ－（１－フェニルシクロブチル）－３－アゼチジンアミン；
Ｎ１－［１－（４－ブロモフェニル）シクロブチル］－１，２－エタンジアミン；
（５Ｓ）－５－［［［１－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］－２－ピロリジノン；
Ｎ１－［１－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル］－１，２－エタンジアミン；及び
Ｎ１－［１－（３－メチルフェニル）シクロペンチル］－１，２－エタンジアミンからなる群から選択される化合物ではない）に関する。

更なる態様では、本発明は、本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物に関する。

一態様では、本発明は、医薬に使用するための式（Ｉ）：

の化合物（式中、
Ｒ^１は、－ＯＣ_１～８アルキル、－ＯＨで任意選択的に置換されている－Ｃ_１～８アルキル、またはＨであり；
Ｒ^２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、または－Ｃ（Ｈ）_２－であり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、または結合であり；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、または結合であり；
Ｒ^５は、Ｈ、結合、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^６は、Ｈ、結合、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^１５は、Ｃ_１～３アルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、及び－Ｆからなる群から個別に選択され；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８のうちのいずれか１つが、任意選択的に、互いに連結して環を形成し；
Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、ここで、このフェニルまたはピリジニルは、ハロゲン、－ＣＸ_３、－ＯＣＸ_３、－ＣＨＸ_２、－ＯＣＨＸ_２、－ＣＨ_２Ｘ、－ＯＣＨ_２Ｘ、－ＣＨ_２ＣＸ_３、ＯＣＨ_２ＣＸ_３、－Ｃ_１～８アルキル、－ＯＣ_１～８アルキル、－Ｃ_３～７シクロアルキル、－ＯＣ_３～７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、及び－ＳＦ_５からなる群から個別に選択される１つ以上の置換基Ｒ^１３で任意選択的に置換されており；
Ｘは、ハロゲンであり；
ｍは、１～４の整数であり；
ｐは、０～１０の整数である）
あるいはその薬学的に許容される塩
（但し、ｍが１の場合、ｐは０ではない）に関する。

本発明の化合物は、水性媒体中での溶解度が高い。更に、本発明の化合物は、カリウムチャネルモジュレーターとして活性である。したがって、本発明の化合物は、カリウムチャネルに関する疾患の処置、緩和、及び／または予防について大きな関心を集めている。故に、本発明は、本明細書に開示される化合物の医薬品としての使用にも関する。一態様では、本明細書に開示される化合物は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の処置に使用される。一態様では、本明細書に開示される化合物は、遺伝性乾燥赤血球症の処置に使用される。更に別の態様では、本明細書に開示される化合物は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の処置に使用される。

化合物
一態様では、本発明は、式（Ｉ）：

の化合物（式中、
Ｒ^１は、－ＯＣ_１～８アルキル、－ＯＨで任意選択的に置換されている－Ｃ_１～８アルキル、またはＨであり；
Ｒ^２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、または－Ｃ（Ｈ）_２－であり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、または結合であり；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、または結合であり；
Ｒ^５は、Ｈ、結合、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^６は、Ｈ、結合、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^１５は、Ｃ_１～３アルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、及び－Ｆからなる群から個別に選択され；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８のうちのいずれか１つが、任意選択的に、互いに連結して環を形成し；
Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、ここで、このフェニルまたはピリジニルは、ハロゲン、－ＣＸ_３、－ＯＣＸ_３、－ＣＨＸ_２、－ＯＣＨＸ_２、－ＣＨ_２Ｘ、－ＯＣＨ_２Ｘ、－ＣＨ_２ＣＸ_３、ＯＣＨ_２ＣＸ_３、－Ｃ_１～８アルキル、－ＯＣ_１～８アルキル、－Ｃ_３～７シクロアルキル、－ＯＣ_３～７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、及び－ＳＦ_５からなる群から個別に選択される１つ以上の置換基Ｒ^１３で任意選択的に置換されており；
Ｘは、ハロゲンであり；
ｍは、１～４の整数であり；
ｐは、０～１０の整数である）
あるいはその薬学的に許容される塩に関する。

「Ｃ_１～１０アルキル」という用語が、Ｃ_１アルキル、Ｃ_２アルキル、Ｃ_３アルキル、Ｃ_４アルキル、Ｃ_５アルキル、Ｃ_６アルキル、Ｃ_７アルキル、Ｃ_８アルキル、Ｃ_９アルキル、及びＣ_１０アルキルを含むことは十分に理解されている。前記アルキルは、直鎖状、分枝状、及び／または環状であってもよい。したがって、前記アルキルは、部分的に環状であってもよい。例えば、「Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル」は、メチル、エチル、プロプ－１－イル、プロプ－２－イル、イソ－プロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ブト－１－イル、ブト－２－イル、ペント－１－イル、ペント－２－イル、ペント－３－イル、２－メチルブト－１－イル、３－メチルブト－１－イル、ヘキサ－１－イル、または２，３－ジメチルブト－１－イルなどの直鎖状または分枝状であり得る１～６個の炭素原子を含有するアルキル基を示す。

例えば、「Ｃ_３～Ｃ_７－シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルなどの３～７個の炭素原子を含有する飽和単環式炭素環を示す。

例えば、「Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、１－プロポキシ、２－プロポキシ、１－ブトキシ、２－ブトキシ、２－メチル－２－プロポキシ、１－ペントキシ、３－メチル－１－ブトキシ、２－ペントキシ、２－メチル－２－ブトキシ、１－ヘキソキシ、または３－ヘキソキシなどの－Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル基を示す。

一態様では、本発明は、式（Ｉ）：

一実施形態では、ｍが１である場合、ｐは０ではない。一実施形態では、ｍは１であり、ｐは１～４の整数である。

一実施形態では、ｍは２である。一実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）：

の化合物である。

一実施形態では、ｍは３である。一実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）：

の化合物である。

一実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）：

の化合物（式中、
Ｒ^１４は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～８アルキル；－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～８アルキル；－Ｃ_２～８アルキル；－Ｈ及び－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１～８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、または結合であり；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、または結合であり；
Ｒ^５は、Ｈ、結合、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^６は、Ｈ、結合、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^１５は、Ｃ_１～３アルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、及び－Ｆからなる群から個別に選択され；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８のうちのいずれか１つが、任意選択的に、互いに連結して環を形成し；
Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、ここで、このフェニルまたはピリジニルは、ハロゲン、－ＣＸ_３、－ＯＣＸ_３、－ＣＨＸ_２、－ＯＣＨＸ_２、－ＣＨ_２Ｘ、－ＯＣＨ_２Ｘ、－ＣＨ_２ＣＸ_３、ＯＣＨ_２ＣＸ_３、－Ｃ_１～８アルキル、－ＯＣ_１～８アルキル、－Ｃ_３～７シクロアルキル、－ＯＣ_３～７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、及び－ＳＦ_５からなる群から個別に選択される１つ以上の置換基Ｒ^１３で任意選択的に置換されており；
Ｘは、ハロゲンであり；
ｍは、１～４の整数であり；
ｐは、０～１０の整数である）
あるいはその薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、化合物は、式（ＸＶ）：

の化合物である。

一実施形態では、Ａは、式（ＸＩＩ）：

の部分であり、式中、
Ｒ^９は、－Ｃ（Ｈ）－、－Ｎ－、または－Ｃ（Ｒ^１３）－であり；
Ｒ^１３は、ハロゲン、－ＣＸ_３、－ＯＣＸ_３、－ＣＨＸ_２、－ＯＣＨＸ_２、－ＣＨ_２Ｘ、－ＯＣＨ_２Ｘ、－ＣＨ_２ＣＸ_３、ＯＣＨ_２ＣＸ_３、－Ｃ_１～８アルキル、－ＯＣ_１～８アルキル、－Ｃ_３～７シクロアルキル、－ＯＣ_３～７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、及び－ＳＦ_５からなる群から個別に選択され；
ｎは、０～４の整数であり；
Ｘは、ハロゲンである。

一実施形態では、化合物は、式（Ｖ）：

の化合物（式中、
Ｒ^１は、－ＯＣ_１～８アルキル、－ＯＨで任意選択的に置換されている－Ｃ_１～８アルキル、またはＨであり；
Ｒ^２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、または－Ｃ（Ｈ）_２－であり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、または結合であり；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、または結合であり；
Ｒ^５は、Ｈ、結合、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^６は、Ｈ、結合、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^９は、－Ｃ（Ｈ）－、－Ｎ－、または－Ｃ（Ｒ^１３）－であり；
Ｒ^１３は、ハロゲン、－ＣＸ_３、－ＯＣＸ_３、－ＣＨＸ_２、－ＯＣＨＸ_２、－ＣＨ_２Ｘ、－ＯＣＨ_２Ｘ、－ＣＨ_２ＣＸ_３、ＯＣＨ_２ＣＸ_３、－Ｃ_１～８アルキル、－ＯＣ_１～８アルキル、－Ｃ_３～７シクロアルキル、－ＯＣ_３～７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、及び－ＳＦ_５からなる群から個別に選択され；
Ｒ^１５は、Ｃ_１～２アルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、及び－Ｆからなる群から個別に選択され；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８のうちのいずれか１つが、任意選択的に、互いに連結して環を形成し；
Ｘは、ハロゲンであり；
ｎは、０～４の整数であり；
ｍは、１～４の整数であり；
ｐは、０～１０の整数である）
あるいはその薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、化合物は、式（Ｖ）：

の化合物（式中、
Ｒ^１は、－ＯＣ_１～８アルキル、－ＯＨで任意選択的に置換されている－Ｃ_１～８アルキル、またはＨであり；
Ｒ^２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、または－Ｃ（Ｈ）_２－であり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、または結合であり；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、または結合であり；
Ｒ^５は、Ｈ、結合、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^６は、Ｈ、結合、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^９は、－Ｃ（Ｈ）－、－Ｎ－、または－Ｃ（Ｒ^１３）－であり；
Ｒ^１３は、ハロゲン、－ＣＸ_３、－ＯＣＸ_３、－ＣＨＸ_２、－ＯＣＨＸ_２、－ＣＨ_２Ｘ、－ＯＣＨ_２Ｘ、－ＣＨ_２ＣＸ_３、ＯＣＨ_２ＣＸ_３、－Ｃ_１～８アルキル、－ＯＣ_１～８アルキル、－Ｃ_３～７シクロアルキル、－ＯＣ_３～７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、及び－ＳＦ_５からなる群から個別に選択され；
Ｒ^１５は、Ｃ_１～２アルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、及び－Ｆからなる群から個別に選択され；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８のうちのいずれか１つが、任意選択的に、互いに連結して環を形成し；
Ｘは、ハロゲンであり；
ｎは、０～４の整数であり；
ｍは、１～３の整数であり；
ｐは、０～８の整数である）
あるいはその薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、Ａは、式（ＸＩＩＩ）：

の部分であり、式中、
Ｒ^９は、－Ｃ（Ｈ）－、－Ｎ－、または－Ｃ（Ｒ^１３）－であり；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＸ_３、－ＯＣＸ_３、－ＣＨＸ_２、－ＯＣＨＸ_２、－ＣＨ_２Ｘ、－ＯＣＨ_２Ｘ、－ＣＨ_２ＣＸ_３、ＯＣＨ_２ＣＸ_３、－Ｃ_１～８アルキル、－ＯＣ_１～８アルキル、－Ｃ_３～７シクロアルキル、－ＯＣ_３～７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、及び－ＳＦ_５からなる群から個別に選択され；
Ｘは、ハロゲンである。

一実施形態では、化合物は、式（ＶＩ）：

の化合物（式中、
Ｒ^１は、－ＯＣ_１～８アルキル、－ＯＨで任意選択的に置換されている－Ｃ_１～８アルキル、またはＨであり；
Ｒ^２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、または－Ｃ（Ｈ）_２－であり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、または結合であり；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、または結合であり；
Ｒ^５は、Ｈ、結合、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^６は、Ｈ、結合、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８のうちのいずれか１つが、任意選択的に、互いに連結して環を形成し；
Ｒ^９は、－Ｃ（Ｈ）－、－Ｎ－、または－Ｃ（Ｒ^１３）－であり；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＸ_３、－ＯＣＸ_３、－ＣＨＸ_２、－ＯＣＨＸ_２、－ＣＨ_２Ｘ、－ＯＣＨ_２Ｘ、－ＣＨ_２ＣＸ_３、ＯＣＨ_２ＣＸ_３、－Ｃ_１～８アルキル、－ＯＣ_１～８アルキル、－Ｃ_３～７シクロアルキル、－ＯＣ_３～７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、及び－ＳＦ_５からなる群から個別に選択され；
Ｒ^１５は、Ｃ_１～３アルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、及び－Ｆからなる群から個別に選択され；
Ｘは、ハロゲンであり；
ｍは、１～４の整数であり；
ｐは、０～１０の整数である）
あるいはその薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、化合物は、式（ＶＩ）：

の化合物（式中、
Ｒ^１は、－ＯＣ_１～８アルキル、－ＯＨで任意選択的に置換されている－Ｃ_１～８アルキル、またはＨであり；
Ｒ^２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、または－Ｃ（Ｈ）_２－であり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、または結合であり；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、または結合であり；
Ｒ^５は、Ｈ、結合、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^６は、Ｈ、結合、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８のうちのいずれか１つが、任意選択的に、互いに連結して環を形成し；
Ｒ^９は、－Ｃ（Ｈ）－、－Ｎ－、または－Ｃ（Ｒ^１３）－であり；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＸ_３、－ＯＣＸ_３、－ＣＨＸ_２、－ＯＣＨＸ_２、－ＣＨ_２Ｘ、－ＯＣＨ_２Ｘ、－ＣＨ_２ＣＸ_３、ＯＣＨ_２ＣＸ_３、－Ｃ_１～８アルキル、－ＯＣ_１～８アルキル、－Ｃ_３～７シクロアルキル、－ＯＣ_３～７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、及び－ＳＦ_５からなる群から個別に選択され；
Ｒ^１５は、Ｃ_１～３アルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、及び－Ｆからなる群から個別に選択され；
Ｘは、ハロゲンであり；
ｍは、１～３の整数であり；
ｐは、０～８の整数である）
あるいはその薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、化合物は、式（ＶＩ）：

の化合物（式中、
Ｒ^１は、－ＯＣ_１～８アルキル、－ＯＨで任意選択的に置換されている－Ｃ_１～８アルキル、またはＨであり；
Ｒ^２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、または－Ｃ（Ｈ）_２－であり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、または結合であり；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、または結合であり；
Ｒ^５は、Ｈ、結合、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^６は、Ｈ、結合、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８のうちのいずれか１つが、任意選択的に、互いに連結して環を形成し；
Ｒ^９は、－Ｃ（Ｈ）－または－Ｎ－であり；
Ｒ^１０は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ^１１は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ^１２は、－ＣＸ_３、－ＯＣＸ_３、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ_１～８アルキル、または－Ｃ_３～７シクロアルキルであり；
Ｒ^１５は、Ｃ_１～３アルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、及び－Ｆからなる群から個別に選択され；
Ｘは、ハロゲンであり；
ｍは、１～４の整数であり；
ｐは、０～１０の整数である）
あるいはその薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、化合物は、式（ＶＩ）：

の化合物（式中、
Ｒ^１は、－ＯＣ_１～８アルキル、－ＯＨで任意選択的に置換されている－Ｃ_１～８アルキル、またはＨであり；
Ｒ^２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、または－Ｃ（Ｈ）_２－であり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、または結合であり；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、または結合であり；
Ｒ^５は、Ｈ、結合、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^６は、Ｈ、結合、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８のうちのいずれか１つが、任意選択的に、互いに連結して環を形成し；
Ｒ^９は、－Ｃ（Ｈ）－または－Ｎ－であり；
Ｒ^１０は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ^１１は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ^１２は、－ＣＸ_３、－ＯＣＸ_３、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ_１～８アルキル、または－Ｃ_３～７シクロアルキルであり；
Ｒ^１５は、Ｃ_１～３アルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、及び－Ｆからなる群から個別に選択され；
Ｘは、ハロゲンであり；
ｍは、１～３の整数であり；
ｐは、０～８の整数である）
あるいはその薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、ｐは、０である。

一実施形態では、Ｒ^１は、－ＯＣ_１～８アルキル、例えば－ＯＣ_１～７アルキル、例えば－ＯＣ_１～６アルキル、例えば－ＯＣ_１～５アルキル、例えば－ＯＣ_１～４アルキル、例えば－ＯＣ_１～３アルキル、例えば－ＯＣ_１～２アルキル、例えば－ＯＣ_１アルキルである。一実施形態では、Ｒ^１は、－Ｃ_１～８アルキル、例えば－Ｃ_１～７アルキル、例えば－Ｃ_１～６アルキル、例えば－Ｃ_１～５アルキル、例えば－Ｃ_１～４アルキル、例えば－Ｃ_１～３アルキル、例えば－Ｃ_１～２アルキル、例えば－Ｃ_１アルキルである。一実施形態では、Ｒ^１は、－ＯＨで置換されている－Ｃ_１～８アルキルである。一実施形態では、Ｒ^１は、－Ｈである。

一実施形態では、Ｒ^２は、結合である。一実施形態では、Ｒ^２は、－Ｃ（Ｏ）－である。一実施形態では、Ｒ^２は、－Ｃ（Ｈ）_２－である。一実施形態では、Ｒ^２は、－Ｓ（Ｏ）_２－である。一実施形態では、Ｒ^２は、－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒ^１は、－ＯＣ_１～４アルキルである。一実施形態では、Ｒ^２は、－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒ^１は、－ＯＣ_１～３アルキルである。

一実施形態では、Ｒ^２は、結合であり、Ｒ^１は、Ｃ_３～４アルキルである。一実施形態では、Ｒ^１は、－ＯＣ_１～８アルキル、または－ＯＨで任意選択的に置換されている－Ｃ_１～８アルキルであり、Ｒ^２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、または－Ｃ（Ｈ）_２－である。一実施形態では、－Ｒ^１－Ｒ^２は、Ｈではない。一実施形態では、－Ｒ^１－Ｒ^２は、－ＣＨ_３ではない。

一実施形態では、－Ｒ^２－Ｒ^１は、－Ｒ^１４であり、Ｒ^１４は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～８アルキル；－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～８アルキル；－Ｃ_２～８アルキル；－Ｈ及び－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１～８アルキルからなる群から選択される。一実施形態では、－Ｒ^２－Ｒ^１は、－Ｒ^１４であり、Ｒ^１４は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～８アルキル；－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～８アルキル；－Ｃ_２～８アルキル；及び－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１～８アルキルからなる群から選択される。一実施形態では、Ｒ^１４は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～８アルキルであり、例えばＲ^１４は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～３アルキルであり、例えばＲ^１４は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_３アルキル、例えば－Ｃ（Ｏ）－シクロプロピルである。一実施形態では、Ｒ^１４は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～８アルキルであり、例えばＲ^１４は、－Ｃ（Ｏ）－ＯＣ_１～３アルキルであり、例えばＲ^１４は、－Ｃ（Ｏ）－ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ_２（ＣＨ_３）_２、及び－Ｏ－シクロプロピルからなる群から選択される。一実施形態では、Ｒ^１４は、－Ｃ_２～８アルキル、例えばＣ_３～４アルキルである。一実施形態では、Ｒ^１４は、－Ｃ（Ｈ）_２－Ｃ_３～７シクロアルキル、例えば－Ｃ（Ｈ）_２－シクロプロピルまたは－Ｃ（Ｈ）_２－シクロブチルである。一実施形態では、Ｒ^１４は、－Ｃ_３～７シクロアルキル、例えば－シクロプロピルまたは－シクロブチルである。一実施形態では、Ｒ^１４は、－Ｃ_２～８アルキル、例えば１つ以上の－ＯＨで置換されているＣ_３～４アルキルであり、例えばＲ^１４は、－ＯＨで置換されているイソプロピルである。一実施形態では、Ｒ^１４は、－Ｈである。一実施形態では、Ｒ^１４は、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１～８アルキル、例えばＲ^１４は、－Ｓ（Ｏ）_２－ＣＨ_３である。一実施形態では、Ｒ^１４は、－ＣＨ_３ではない。一実施形態では、Ｒ^１４は、Ｈではない。

一実施形態では、Ｒ^３は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ^３は、結合である。一実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_１～５アルキル、例えばＣ_１～４アルキル、例えばＣ_１～３アルキル、例えばＣ_１～２アルキル、例えばＣ_１アルキルである。前記アルキルは、直鎖状、分枝状、環状、または部分的に環状であってもよい。

一実施形態では、Ｒ^４は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ^４は、結合である。一実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１～５アルキル、例えばＣ_１～４アルキル、例えばＣ_１～３アルキル、例えばＣ_１～２アルキル、例えばＣ_１アルキルである。前記アルキルは、直鎖状、分枝状、環状、または部分的に環状であってもよい。

一実施形態では、Ｒ^３及びＲ^４は、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ^３及びＲ^４の一方のみがＨであり、他方は結合またはＣ_１～５アルキルである。

一実施形態では、Ｒ^５は、Ｈである。一実施形態では、Ｒ^５は、結合である。一実施形態では、Ｒ^５は、Ｃ_１～８アルキル、例えばＣ_１～７アルキル、例えばＣ_１～６アルキル、例えばＣ_１～５アルキル、例えばＣ_１～４アルキル、例えばＣ_１～３アルキル、例えばＣ_１～２アルキル、例えばＣ_１アルキルである。一実施形態では、前記アルキル中のメチレン基のうちの１つは、－Ｏ－で置き換えられており、したがってエーテル部分を形成している。一実施形態では、Ｒ^５は、Ｃ_１～４アルキルである。

一実施形態では、Ｒ^６は、Ｈである。一実施形態では、Ｒ^６は、結合である。一実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１～８アルキル、例えばＣ_１～７アルキル、例えばＣ_１～６アルキル、例えばＣ_１～５アルキル、例えばＣ_１～４アルキル、例えばＣ_１～３アルキル、例えばＣ_１～２アルキル、例えばＣ_１アルキルである。一実施形態では、前記アルキル中のメチレン基のうちの１つは、－Ｏ－で置き換えられており、したがってエーテル部分を形成している。一実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１～４アルキルである。

一実施形態では、Ｒ^５及びＲ^６は、Ｈである。一実施形態では、Ｒ^５及びＲ^６は、－ＣＨ_３である。一実施形態では、Ｒ^５及びＲ^６は、互いに連結して環を形成している。前記環は、３員環、４員環、５員環、６員環、または７員環であり得る。一実施形態では、前記環は、３員環である。別の実施形態では、Ｒ^５及びＲ^６の一方のみがＨであり、他方は結合またはＣ_１～８アルキルである。一実施形態では、Ｒ^５及びＲ^６は、互いに連結して、式（ＸＩ）：

のように環を形成している。

一実施形態では、Ｒ^７は、Ｈである。一実施形態では、Ｒ^７は、結合である。一実施形態では、Ｒ^７は、Ｃ_１～８アルキル、例えばＣ_１～７アルキル、例えばＣ_１～６アルキル、例えばＣ_１～５アルキル、例えばＣ_１～４アルキル、例えばＣ_１～３アルキル、例えばＣ_１～２アルキル、例えばＣ_１アルキルである。一実施形態では、前記アルキルの１つ以上のメチレン基は、－Ｏ－で置き換えられている。一実施形態では、Ｒ^７は、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_３または－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_３である。

一実施形態では、Ｒ^８は、Ｈである。一実施形態では、Ｒ^８は、結合である。一実施形態では、Ｒ^８は、Ｃ_１～８アルキル、例えばＣ_１～７アルキル、例えばＣ_１～６アルキル、例えばＣ_１～５アルキル、例えばＣ_１～４アルキル、例えばＣ_１～３アルキル、例えばＣ_１～２アルキル、例えばＣ_１アルキルである。一実施形態では、前記アルキルの１つ以上のメチレン基は、－Ｏ－で置き換えられている。

一実施形態では、Ｒ^７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に－Ｏ－で置き換えられている）からなる群から選択され；Ｒ^８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に－Ｏ－で置き換えられている）からなる群から選択される。

一実施形態では、Ｒ^５またはＲ^６は、Ｒ^７またはＲ^８に連結され環を形成している、例えば、Ｒ^５はＲ^７に連結されている。一実施形態では、Ｒ^５がＲ^７に連結されている場合、Ｒ^６及びＲ^８はＨである。一実施形態では、Ｒ^５がＲ^７に連結されている場合、Ｒ^６はＨであり、Ｒ^８はメチルである。一実施形態では、Ｒ^７またはＲ^８に連結されているＲ^５またはＲ^６（例えば、Ｒ^５がＲ^７に連結されている）によって形成される環は、４員環、５員環、６員環、３員環、または７員環である。一実施形態では、Ｒ^５またはＲ^６がＲ^７またはＲ^８に連結されている場合（例えば、Ｒ^５がＲ^７に連結されている場合）に形成される環は、アゼチジンである。一実施形態では、Ｒ^５またはＲ^６がＲ^７またはＲ^８に連結されている場合（例えば、Ｒ^５がＲ^７に連結されている場合）に形成される環は、ピロリジンである。一実施形態では、Ｒ^５またはＲ^６がＲ^７またはＲ^８に連結されている場合（例えば、Ｒ^５がＲ^７に連結されている場合）に形成される環は、モルホリンである。一実施形態では、Ｒ^５またはＲ^６がＲ^７またはＲ^８に連結されている場合（例えば、Ｒ^５がＲ^７に連結されている場合）に形成される環は、ピペリジンである。一実施形態では、Ｒ^５はＲ^７に、式（ＶＩＩ）：

のように連結されている。

一実施形態では、化合物が式（ＶＩＩ）の化合物である場合、Ｒ^３及びＲ^４は、Ｈである。一実施形態では、化合物が式（ＶＩＩ）の化合物であり、Ｒ^３がＨである場合、Ｒ^４は、－ＣＨ_３ではない。一実施形態では、化合物が式（ＶＩＩ）の化合物であり、Ｒ^８がＨである場合、Ｒ^７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に－Ｏ－で置き換えられている）からなる群から選択される。

一実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩ）：

の化合物である。

一実施形態では、化合物は、式（ＸＩＶ）：

の化合物である。

一実施形態では、Ｒ^３またはＲ^４は、Ｒ^７またはＲ^８に連結され環を形成している、例えば、Ｒ^３はＲ^７に連結されている。一実施形態では、Ｒ^３がＲ^７に連結されている場合、Ｒ^４及びＲ^８はＨである。一実施形態では、Ｒ^７またはＲ^８に連結されているＲ^３またはＲ^４（例えば、Ｒ^７に連結されているＲ^３）によって形成される環は、４員環、５員環、６員環、３員環、または７員環である。一実施形態では、Ｒ^３またはＲ^４がＲ^７またはＲ^８に連結されている場合（例えば、Ｒ^５がＲ^７に連結されている場合）に形成される環は、４員環である。一実施形態では、Ｒ^３またはＲ^４がＲ^７またはＲ^８に連結されている場合（例えば、Ｒ^３がＲ^７に連結されている場合）に形成される環は、アゼチジンである。一実施形態では、Ｒ^３はＲ^７に、式（Ｘ）：

のように連結されている。

一実施形態では、化合物が式（Ｘ）の化合物であり、－Ｒ^３－Ｒ^７が－ＣＨ_２－である場合、－Ｒ－Ｒ^２は、Ｈではない。

一実施形態では、化合物が式（Ｘ）の化合物であり、－Ｒ^３－Ｒ^７が－ＣＨ_２－である場合、Ａは、ハロゲン、－ＣＸ_３、－ＯＣＸ_３、－ＣＨＸ_２、－ＯＣＨＸ_２、－ＣＨ_２Ｘ、－ＯＣＨ_２Ｘ、－ＣＨ_２ＣＸ_３、ＯＣＨ_２ＣＸ_３、－Ｃ_１～８アルキル、－ＯＣ_１～８アルキル、－Ｃ_３～７シクロアルキル、－ＯＣ_３～７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、及び－ＳＦ_５からなる群から個別に選択される少なくとも１つの置換基Ｒ^１３で置換されている。

一実施形態では、Ｒ^３またはＲ^４は、Ｒ^５またはＲ^６に連結され環を形成している、例えば、Ｒ^３はＲ^５に連結されている。一実施形態では、Ｒ^３がＲ^５に連結されている場合、Ｒ^４及びＲ^６はＨである。一実施形態では、Ｒ^５またはＲ^６に連結されているＲ^３またはＲ^４（例えば、Ｒ^５に連結されているＲ^３）によって形成される環は、５員環、４員環、６員環、３員環、または７員環である。一実施形態では、Ｒ^３またはＲ^４がＲ^５またはＲ^６に連結されている場合（例えば、Ｒ^３がＲ^５に連結されている場合）に形成される環は、５員環である。一実施形態では、Ｒ^３またはＲ^４がＲ^５またはＲ^６に連結されている場合（例えば、Ｒ^３がＲ^５に連結されている場合）に形成される環は、４員環である。一実施形態では、Ｒ^３またはＲ^４がＲ^５またはＲ^６に連結されている場合（例えば、Ｒ^３がＲ^５に連結されている場合）に形成される環は、シクロペンチルである。一実施形態では、Ｒ^３はＲ^５に、式（ＩＸ）：

のように連結されている。

一実施形態では、Ｒ^３及びＲ^４は－Ｈであり、Ｒ^５及びＲ^６はメチルであり、Ｒ^７及びＲ^８は－Ｈである。

一実施形態では、Ｒ^９は、－Ｃ（Ｈ）－である。一実施形態では、Ｒ^９は、－Ｃ（Ｆ）－である。

一実施形態では、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＸ_３、－ＯＣＸ_３、－Ｃ_１～８アルキル、及び－Ｃ_３～７シクロアルキルからなる群から個別に選択される。一実施形態では、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＸ_３、及び－ＯＣＸ_３からなる群から個別に選択される。

一実施形態では、Ｒ^１０は、Ｈである。一実施形態では、Ｒ^１０は、Ｆである。一実施形態では、Ｒ^１０は、Ｃｌである。

一実施形態では、Ｒ^１１は、Ｆである。一実施形態では、Ｒ^１１は、Ｈである。

一実施形態では、Ｒ^１２は、－ＣＸ_３、例えば－ＣＦ_３である。一実施形態では、Ｒ^１２は、－ＯＣＦ_３である。一実施形態では、Ｒ^１２は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。一実施形態では、Ｒ^１２は、－Ｃ_１～８アルキル、例えば－Ｃ_１アルキル、例えば－Ｃ_２アルキル、例えば－Ｃ_３アルキルである。一実施形態では、Ｒ^１２は、Ｃ_３～７シクロアルキル、例えば－Ｃ_３シクロアルキル、例えば－Ｃ_３シクロアルキル、例えば－Ｃ_５シクロアルキルである。

一実施形態では、Ｒ^９は、－Ｃ（Ｈ）－または－Ｎ－であり；Ｒ^１０は、Ｈまたはハロゲンであり；Ｒ^１１は、Ｈまたはハロゲンであり；Ｒ^１２は、－ＣＸ_３、－ＯＣＸ_３、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ_１～４アルキル、または－Ｃ_３～５シクロアルキルであり；Ｘは、ハロゲンである。一実施形態では、Ｒ^１１はＦであり、Ｒ^１２は－ＣＦ_３である。一実施形態では、Ｒ^９は－Ｃ（Ｈ）－であり、Ｒ^１０はＨであり、Ｒ^１１はＦであり、Ｒ^１２は－ＣＦ_３または－ＯＣＦ_３である。一実施形態では、Ｒ^９は－Ｃ（Ｈ）－であり、Ｒ^１０はＨであり、Ｒ^１１はＦであり、Ｒ^１２は－ＣＦ_３である。一実施形態では、Ｒ^９は－Ｃ（Ｈ）－であり、Ｒ^１０はＨであり、Ｒ^１１はＨであり、Ｒ^１２は－ＣＦ_３である。一実施形態では、Ｒ^９は－Ｃ（Ｈ）－であり、Ｒ^１０はＦであり、Ｒ^１１はＨであり、Ｒ^１２は－ＣＦ_３である。一実施形態では、Ｒ^９は－Ｃ（Ｆ）－であり、Ｒ^１０はＨであり、Ｒ^１１はＨであり、Ｒ^１２は－ＣＦ_３である。一実施形態では、Ｒ^９は－Ｃ（Ｈ）－であり、Ｒ^１０はＨであり、Ｒ^１１はＦであり、Ｒ^１２は－ＯＣＦ_３である。一実施形態では、Ｒ^９は－Ｃ（Ｈ）－であり、Ｒ^１０はＨであり、Ｒ^１１はＨであり、Ｒ^１２は－ＯＣＦ_３である。一実施形態では、Ｒ^９は－Ｃ（Ｈ）－であり、Ｒ^１０はＨであり、Ｒ^１１はＨであり、Ｒ^１２はハロゲンである。一実施形態では、Ｒ^９は－Ｃ（Ｆ）－であり、Ｒ^１０はＨであり、Ｒ^１１はＨであり、Ｒ^１２はハロゲンである。一実施形態では、Ｒ^９は－Ｃ（Ｈ）－であり、Ｒ^１０はＨであり、Ｒ^１１はＦであり、Ｒ^１２は－Ｃ_３シクロアルキルである。

一実施形態では、化合物は、（Ｓ）－エナンチオマーである。別の実施形態では、化合物は、（Ｒ）－エナンチオマーである。

一実施形態では、部分Ａは、少なくとも２つの置換基Ｒ^１３で置換されている。一実施形態では、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２のうちの２つ以下が、Ｈである。一実施形態では、部分Ａは、少なくとも３つの置換基Ｒ^１３で置換されている。一実施形態では、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２のうちの１つのみが、Ｈである。

一実施形態では、Ｒ^１１及びＲ^１２がＨである場合、Ｒ^１０はハロゲンである。

一実施形態では、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８のうちの５つ以下が、Ｈである。

一実施形態では、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８がＨである場合、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２のうちの２つ以下が、Ｈである。

一実施形態では、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８がＨである場合、Ａは、ハロゲン、－ＣＸ_３、－ＯＣＸ_３、－ＣＨＸ_２、－ＯＣＨＸ_２、－ＣＨ_２Ｘ、－ＯＣＨ_２Ｘ、－ＣＨ_２ＣＸ_３、ＯＣＨ_２ＣＸ_３、－Ｃ_１～８アルキル、－ＯＣ_１～８アルキル、－Ｃ_３～７シクロアルキル、－ＯＣ_３～７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、及び－ＳＦ_５からなる群から個別に選択される少なくとも２つの置換基Ｒ^１３で置換されている。

一実施形態では、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８がＨである場合、－Ｒ^１－Ｒ^２はＨではない。一実施形態では、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８がＨである場合、－Ｒ^１４はＨではない。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：

の化合物（式中、
Ｒ^１は、－ＯＣ_１～８アルキル；－ＯＨで任意選択的に置換されている－Ｃ_１～８アルキル；またはＨであり；
Ｒ^２は、結合；－Ｃ（Ｏ）－；－Ｓ（Ｏ）_２－；または－Ｃ（Ｈ）_２－であり；
Ｒ^３は、Ｈ；Ｃ_１～５アルキル；または結合であり；
Ｒ^４は、Ｈ；Ｃ_１～５アルキル；または結合であり；
Ｒ^５は、Ｈ；結合；またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^６は、Ｈ；結合；またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^７は、Ｈ；結合；－ＯＨ；またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^８は、Ｈであり；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７のうちのいずれか１つが、任意選択的に、互いに連結して環を形成し；
Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、ここで、このフェニルまたはピリジニルは、ハロゲン、－ＣＸ_３、－ＯＣＸ_３、－ＣＨＸ_２、－ＯＣＨＸ_２、－ＣＨ_２Ｘ、－ＯＣＨ_２Ｘ、－ＣＨ_２ＣＸ_３、ＯＣＨ_２ＣＸ_３、－Ｃ_１～８アルキル、－ＯＣ_１～８アルキル、－Ｃ_３～７シクロアルキル、－ＯＣ_３～７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、及び－ＳＦ_５からなる群から個別に選択される１つ以上の置換基Ｒ^１３で任意選択的に置換されており；
Ｘは、ハロゲンであり；
ｍは、１～４の整数であり；
ｐは、０～１０の整数である）
あるいはその薬学的に許容される塩
（但し、ｍが１である場合、ｐは０ではなく、かつ
化合物は、
（２Ｒ）－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）シクロブチル］－α－メチル－２－ピロリジンメタンアミン；
（２Ｓ）－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）シクロブチル］－α－メチル－２－ピロリジンメタンアミン；
Ｎ１－［１－（３－ブロモフェニル）シクロブチル］－１，２－エタンジアミン；
Ｎ１－［１－（４－フルオロフェニル）シクロブチル］－１，２－エタンジアミン；
Ｎ１－［１－（４－クロロフェニル）シクロブチル］－１，２－エタンジアミン；
Ｎ－（１－フェニルシクロブチル）－３－アゼチジンアミン；
Ｎ１－［１－（４－ブロモフェニル）シクロブチル］－１，２－エタンジアミン；
（５Ｓ）－５－［［［１－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］－２－ピロリジノン；
Ｎ１－［１－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル］－１，２－エタンジアミン；
Ｎ１－［１－（３－メチルフェニル）シクロペンチル］－１，２－エタンジアミン；
（５Ｓ）－５－［［［１－（４－クロロフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］－２－ピロリジノン；
（５Ｓ）－５－［［［１－（４－ブロモフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］－２－ピロリジノン；
（５Ｓ）－５－［［［１－（２－ブロモフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］－２－ピロリジノン；
（５Ｓ）－５－［［［１－（３－ブロモフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］－２－ピロリジノン；及び
Ｎ１－［１－（４－クロロフェニル）シクロヘキシル］－１，２－エタンジアミンからなる群から選択される化合物ではない）に関する。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：

の化合物（式中、
Ｒ^１は、－ＯＣ_１～８アルキル、－ＯＨで任意選択的に置換されている－Ｃ_１～８アルキル、またはＨであり；
Ｒ^２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、または－Ｃ（Ｈ）_２－であり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、または結合であり；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、または結合であり；
Ｒ^５は、Ｈ、結合、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^６は、Ｈ、結合、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^１５は、Ｃ_１～３アルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、及び－Ｆからなる群から個別に選択され；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８のうちのいずれか１つが、任意選択的に、互いに連結して環を形成し；
Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、ここで、このフェニルまたはピリジニルは、ハロゲン、－ＣＸ_３、－ＯＣＸ_３、－ＣＨＸ_２、－ＯＣＨＸ_２、－ＣＨ_２Ｘ、－ＯＣＨ_２Ｘ、－ＣＨ_２ＣＸ_３、ＯＣＨ_２ＣＸ_３、－Ｃ_１～８アルキル、－ＯＣ_１～８アルキル、－Ｃ_３～７シクロアルキル、－ＯＣ_３～７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、及び－ＳＦ_５からなる群から個別に選択される１つ以上の置換基Ｒ^１３で任意選択的に置換されており；
Ｘは、ハロゲンであり；
ｍは、１～４の整数であり；
ｐは、０～１０の整数である）
あるいはその薬学的に許容される塩
（但し、ｍが１である場合、ｐは０ではなく、かつ
化合物は、
（２Ｒ）－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）シクロブチル］－α－メチル－２－ピロリジンメタンアミン；
（２Ｓ）－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）シクロブチル］－α－メチル－２－ピロリジンメタンアミン；
Ｎ１－［１－（３－ブロモフェニル）シクロブチル］－１，２－エタンジアミン；
Ｎ１－［１－（４－フルオロフェニル）シクロブチル］－１，２－エタンジアミン；
Ｎ１－［１－（４－クロロフェニル）シクロブチル］－１，２－エタンジアミン；
Ｎ－（１－フェニルシクロブチル）－３－アゼチジンアミン；
Ｎ１－［１－（４－ブロモフェニル）シクロブチル］－１，２－エタンジアミン；
（５Ｓ）－５－［［［１－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］－２－ピロリジノン；
Ｎ１－［１－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル］－１，２－エタンジアミン；
Ｎ１－［１－（３－メチルフェニル）シクロペンチル］－１，２－エタンジアミン；
（５Ｓ）－５－［［［１－（４－クロロフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］－２－ピロリジノン；
（５Ｓ）－５－［［［１－（４－ブロモフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］－２－ピロリジノン；
（５Ｓ）－５－［［［１－（２－ブロモフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］－２－ピロリジノン；
（５Ｓ）－５－［［［１－（３－ブロモフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］－２－ピロリジノン；
Ｎ１－［１－（４－クロロフェニル）シクロヘキシル］－１，２－エタンジアミン；
Ｎ１，Ｎ１－ジエチル－Ｎ２－メチル－Ｎ２－（１－フェニルシクロヘキシル）エタン－１，２－ジアミン；
Ｎ１，Ｎ１－ジエチル－Ｎ２－（１－フェニルシクロヘキシル）エタン－１，２－ジアミン；
Ｎ－（１－フェニルシクロヘキシル）－４－モルホリンエタンアミン；
Ｎ２－（３，５－ジメチル－１－フェニルシクロヘキシル）－Ｎ１，Ｎ１－ジエチル－１，２－エタンジアミン；
Ｎ１，Ｎ１－ジエチル－Ｎ２－（３，３，５－トリメチル－１－フェニルシクロヘキシル）エタン－１，２－ジアミン；
Ｎ１－（３，５－ジメチル－１－フェニルシクロヘキシル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン；
Ｎ－（３，５－ジメチル－１－フェニルシクロヘキシル）－１－ピペリジンエタンアミン；
Ｎ－（３，３，５－トリメチル－１－フェニルシクロヘキシル）－１－ピペリジンエタンアミン；及び
Ｎ－（３，５－ジメチル－１－フェニルシクロヘキシル）－Ｎ－メチル－１－ピペリジンエタンアミンからなる群から選択される化合物ではない）に関する。

一実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）：

の化合物（式中、
Ｒ^１４は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～８アルキル；－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～８アルキル；－Ｃ_２～８アルキル；－Ｈ及び－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１～８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、または結合であり；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、または結合であり；
Ｒ^５は、Ｈ、結合、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^６は、Ｈ、結合、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^１５は、Ｃ_１～３アルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、及び－Ｆからなる群から個別に選択され；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８のうちのいずれか１つが、任意選択的に、互いに連結して環を形成し；
Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、ここで、このフェニルまたはピリジニルは、ハロゲン、－ＣＸ_３、－ＯＣＸ_３、－ＣＨＸ_２、－ＯＣＨＸ_２、－ＣＨ_２Ｘ、－ＯＣＨ_２Ｘ、－ＣＨ_２ＣＸ_３、ＯＣＨ_２ＣＸ_３、－Ｃ_１～８アルキル、－ＯＣ_１～８アルキル、－Ｃ_３～７シクロアルキル、－ＯＣ_３～７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、及び－ＳＦ_５からなる群から個別に選択される１つ以上の置換基Ｒ^１３で任意選択的に置換されており；
Ｘは、ハロゲンであり；
ｍは、１～３の整数であり；
ｐは、０～８の整数である）
あるいはその薬学的に許容される塩である
（但し、ｍが１である場合、ｐは０ではなく、かつ
化合物は、
（２Ｒ）－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）シクロブチル］－α－メチル－２－ピロリジンメタンアミン；
（２Ｓ）－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）シクロブチル］－α－メチル－２－ピロリジンメタンアミン；
Ｎ１－［１－（３－ブロモフェニル）シクロブチル］－１，２－エタンジアミン；
Ｎ１－［１－（４－フルオロフェニル）シクロブチル］－１，２－エタンジアミン；
Ｎ１－［１－（４－クロロフェニル）シクロブチル］－１，２－エタンジアミン；
Ｎ－（１－フェニルシクロブチル）－３－アゼチジンアミン；
Ｎ１－［１－（４－ブロモフェニル）シクロブチル］－１，２－エタンジアミン；
（５Ｓ）－５－［［［１－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］－２－ピロリジノン；
Ｎ１－［１－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル］－１，２－エタンジアミン；及び
Ｎ１－［１－（３－メチルフェニル）シクロペンチル］－１，２－エタンジアミンからなる群から選択される化合物ではない）。

一実施形態では、化合物は、
（２Ｒ）－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）シクロブチル］－α－メチル－２－ピロリジンメタンアミン（ＣＡＳ番号：２３９８４１１－６４－６）；
（２Ｓ）－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）シクロブチル］－α－メチル－２－ピロリジンメタンアミン（ＣＡＳ番号：２３９８３２３－８４－５）；
Ｎ１－［１－（３－ブロモフェニル）シクロブチル］－１，２－エタンジアミン（ＣＡＳ番号：１８７８９２７－８２－２）；
Ｎ１－［１－（４－フルオロフェニル）シクロブチル］－１，２－エタンジアミン（ＣＡＳ番号：１８７４８２０－１２－８）；
Ｎ１－［１－（４－クロロフェニル）シクロブチル］－１，２－エタンジアミン（ＣＡＳ番号：１８７３９８７－１８－８）；
Ｎ－（１－フェニルシクロブチル）－３－アゼチジンアミン（ＣＡＳ番号：１８７１３３８－５９－８）；
Ｎ１－［１－（４－ブロモフェニル）シクロブチル］－１，２－エタンジアミン（ＣＡＳ番号：１８５９５１２－３４－７）；
（５Ｓ）－５－［［［１－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］－２－ピロリジノン（ＣＡＳ番号：２３９７８３２－１５－２）；
Ｎ１－［１－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル］－１，２－エタンジアミン（ＣＡＳ番号：２０３９９４２－４５－３）；
Ｎ１－［１－（３－メチルフェニル）シクロペンチル］－１，２－エタンジアミン（ＣＡＳ番号：１９４１０６１－２２－８）；
（５Ｓ）－５－［［［１－（４－クロロフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］－２－ピロリジノン（ＣＡＳ番号：２３９７４３８－７７－４）；
（５Ｓ）－５－［［［１－（４－ブロモフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］－２－ピロリジノン（ＣＡＳ番号：２３９７３８９－５２－３）；
（５Ｓ）－５－［［［１－（２－ブロモフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］－２－ピロリジノン（ＣＡＳ番号：２３９７３７０－６０－２）；
（５Ｓ）－５－［［［１－（３－ブロモフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］－２－ピロリジノン（ＣＡＳ番号：２３９６８５８－８０－１）；及び
Ｎ１－［１－（４－クロロフェニル）シクロヘキシル］－１，２－エタンジアミン（ＣＡＳ番号：２０３１３４０－１５－３）からなる群から選択される化合物ではない。

一実施形態では、化合物は、
Ｎ１，Ｎ１－ジエチル－Ｎ２－メチル－Ｎ２－（１－フェニルシクロヘキシル）エタン－１，２－ジアミン（ＣＡＳ番号：２２０１－４５－８）；
Ｎ１，Ｎ１－ジエチル－Ｎ２－（１－フェニルシクロヘキシル）エタン－１，２－ジアミン（ＣＡＳ番号：２２０１－５３－８）；
Ｎ－（１－フェニルシクロヘキシル）－４－モルホリンエタンアミン（ＣＡＳ番号：２２０１－５４－９）；
Ｎ２－（３，５－ジメチル－１－フェニルシクロヘキシル）－Ｎ１，Ｎ１－ジエチル－１，２－エタンジアミン（ＣＡＳ番号：１８７１８－４０－６）；
Ｎ１，Ｎ１－ジエチル－Ｎ２－（３，３，５－トリメチル－１－フェニルシクロヘキシル）エタン－１，２－ジアミン（ＣＡＳ番号：１８６１３－１２－２）；
Ｎ１－（３，５－ジメチル－１－フェニルシクロヘキシル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（ＣＡＳ番号：１８６１３－１３－３）；
Ｎ－（３，５－ジメチル－１－フェニルシクロヘキシル）－１－ピペリジンエタンアミン（ＣＡＳ番号：１８６１３－１４－４）；
Ｎ－（３，３，５－トリメチル－１－フェニルシクロヘキシル）－１－ピペリジンエタンアミン（ＣＡＳ番号：１８６１３－１５－５）；及び
Ｎ－（３，５－ジメチル－１－フェニルシクロヘキシル）－Ｎ－メチル－１－ピペリジンエタンアミン（ＣＡＳ番号：１７０６１－４３－７）からなる群から選択される化合物ではない。

一実施形態では、化合物は、Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブタン－１－アミンである。一実施形態では、化合物は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブタン－１－アミンである。一実施形態では、化合物は、２－メチル－Ｎ１－｛１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝プロパン－１，２－ジアミンである。一実施形態では、化合物は、Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝－Ｎ－｛１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸メチルである。一実施形態では、化合物は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝－Ｎ－｛１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸メチルである。一実施形態では、化合物は、Ｎ－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－Ｎ－｛１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸メチルである。一実施形態では、化合物は、Ｎ１－［１－（３－クロロフェニル）シクロブチル］－２－メチルプロパン－１，２－ジアミンである。一実施形態では、化合物は、Ｎ－［１－（３－クロロフェニル）シクロブチル］－Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝カルバミン酸メチルである。一実施形態では、化合物は、Ｎ－［１－（３－クロロフェニル）シクロブチル］－Ｎ－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝カルバミン酸メチルである。一実施形態では、化合物は、Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブタン－１－アミンである。一実施形態では、化合物は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブタン－１－アミンである。一実施形態では、化合物は、Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝－Ｎ－｛１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸メチルである。一実施形態では、化合物は、Ｎ－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝－Ｎ－｛１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸メチルである。一実施形態では、化合物は、Ｎ－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－Ｎ－｛１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸メチルである。一実施形態では、化合物は、１－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝シクロブタン－１－アミンである。一実施形態では、化合物は、１－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－Ｎ－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝シクロブタン－１－アミンである。一実施形態では、化合物は、Ｎ１－｛１－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝－２－メチルプロパン－１，２－ジアミンである。一実施形態では、化合物は、Ｎ－｛１－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝－Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝カルバミン酸メチルである。一実施形態では、化合物は、Ｎ－｛１－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝－Ｎ－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝カルバミン酸メチルである。一実施形態では、化合物は、Ｎ－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－Ｎ－｛１－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸メチルである。一実施形態では、化合物は、１－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－Ｎ－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝シクロブタン－１－アミンである。一実施形態では、化合物は、Ｎ－｛１－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝－Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝カルバミン酸メチルである。一実施形態では、化合物は、Ｎ－｛１－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝－Ｎ－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝カルバミン酸メチルである。一実施形態では、化合物は、Ｎ－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－Ｎ－｛１－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸メチルである。一実施形態では、化合物は、Ｎ－｛１－［２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝－Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝カルバミン酸メチルである。一実施形態では、化合物は、Ｎ－［１－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）シクロブチル］－Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝カルバミン酸メチルである。一実施形態では、化合物は、Ｎ－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－Ｎ－［１－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）シクロブチル］カルバミン酸メチルである。一実施形態では、化合物は、１－（３－シクロプロピル－４－フルオロフェニル）－Ｎ－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝シクロブタン－１－アミンである。一実施形態では、化合物は、１－（３－シクロプロピル－４－フルオロフェニル）－Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝シクロブタン－１－アミンである。

化合物の溶解度
本発明の化合物の利点の１つは、Ｋ_Ｃａ３．１などのカリウムチャネルをモジュレートすることが知られている他の多くの化合物よりも溶解度が高いことである。実施例３０で試験した化合物は、ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液中で４００～１７００μＭの溶解度を有する。

薬学的に許容される塩
本発明の化学的化合物は、薬学的に（すなわち生理学的に）許容される塩を含む、意図される投与に適した任意の形態で提供され得る。薬学的に許容される付加塩の例としては、非毒性である無機酸及び有機酸の付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコネート（ａｃｏｎａｔｅ）、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナンテート（ｅｎａｎｔａｔｅ）、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン－ｐ－スルホン酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。そのような塩は、当該技術分野で周知であり説明されている手順によって形成され得る。シュウ酸などの他の酸は、薬学的に許容されるとはみなされない場合があるが、本発明の化学的化合物及びその薬学的に許容される酸付加塩を得る際に、中間物として有用な塩の調製に有用であり得る。

本発明の化合物の薬学的に許容されるカチオン性塩の例としては、アニオン性基を含有する本発明の化合物の、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩、リチウム塩、コリン塩、リシニウム塩、及びアンモニウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。このようなカチオン性塩は、当該技術分野で周知であり説明されている手順によって形成され得る。本発明の文脈において、Ｎ含有化合物の「オニウム塩」もまた、薬学的に許容される塩として企図される。好ましい「オニウム塩」としては、アルキルオニウム塩、シクロアルキルオニウム塩、及びシクロアルキルアルキルオニウム塩が挙げられる。一実施形態では、化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、Ｎ含有化合物の任意の「オニウム」塩、または前記有効成分に鉱酸もしくは有機酸を付加した任意の塩を示しており、それらとしては、酢酸、塩酸、桂皮酸、クエン酸、ギ酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、マロン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ピクリン酸、マレイン酸、乳酸、ニコチン酸、フェニル酢酸、リン酸、コハク酸、酒石酸、アンモニウム、ジエチルアミン、ピペラジン、ニコチンアミド、尿素、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウム、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリメチルアミノ、及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン酸がある。

化合物の調製
本発明による化合物は、当業者に公知である任意の従来の化学合成法、例えば実施例に記載されている方法に従って調製することができる。本出願に記載のプロセスの出発物質は、公知であるか、または市販の化学物質から当業者に公知である従来の方法によって容易に調製することができる。

本明細書に記載の反応の最終生成物は、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどの従来の技術によって単離することができる。

本発明の化合物は、非溶媒和形態で、また水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的に関して、非溶媒和形態と同様であるとみなされる。

医薬組成物
本発明はまた、例えば活性成分として、薬学的に有効な量の本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物に関する。一実施形態では、前記医薬組成物は、治療有効量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とともに含む。

治療に使用するための本明細書に開示される化合物は、未加工の化学的化合物の形態で投与することができるが、活性成分を、任意選択的に薬学的に許容される塩の形態で、１つ以上の補助剤、賦形剤、担体、緩衝液、希釈剤、及び／または他の通常の医薬助剤とともに医薬組成物に導入することが好ましい。

一実施形態では、本発明は、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、及び任意選択的に、当該技術分野で公知であり使用されている他の治療的及び／または予防的成分とともに含む、医薬組成物を提供する。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合し、かつそのレシピエントに有害ではないという意味において「許容される」ものでなければならない。本発明の医薬組成物は、経口投与、直腸投与、気管支投与、経鼻投与、経肺投与、局所（頬側及び舌下を含む）投与、経皮投与、膣内投与、または非経口投与（皮膚、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳内、眼内への注射もしくは注入を含む）に適したもの、あるいは吸入もしくは吹送による投与（粉末及び液体エアロゾル投与を含む）、または徐放系による投与に適した形態のものであり得る。徐放系の好適な例には、本発明の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、これらのマトリックスは、成形品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態であり得る。

したがって、本明細書に開示される化合物は、従来の補助剤、担体、または希釈剤とともに、医薬組成物及びその単位投与量の形態にすることができる。そのような形態には、固体、特に錠剤、充填カプセル、粉末及びペレット形態、ならびに液体、特に水性または非水性の溶液、懸濁液、エマルション、エリキシル、及びそれらを充填したカプセル（これらは全て経口使用用である）、直腸投与用の坐剤、ならびに非経口使用用の無菌注射用溶液が含まれる。そのような医薬組成物及びその単位剤形には、更なる活性化合物または有効成分の有無にかかわらず、従来の比率で従来の成分を含めることができ、そのような単位剤形は、用いられる予定の意図される１日投与量範囲に見合った任意の適切な有効量の活性成分を含有し得る。本明細書に開示される化合物は、多種多様な経口及び非経口剤形で投与することができる。以下の剤形が、活性成分として、本発明の化学的化合物または本発明の化学的化合物の薬学的に許容される塩のいずれかを含み得ることは、当業者には明らかであろう。

他の多数の公知であるＫＣａ３．１阻害剤とは異なり、本発明の化合物は、水性媒体中での溶解度が高く、そのため静脈内投与または注入投与などの液剤投与に適している。

本明細書に開示される化合物から医薬組成物を調製するには、薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであってよい。固体形態の調製物としては、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても機能し得る１つ以上の物質であり得る。

医薬調製物は、単位剤形であり得る。そのような形態では、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、包装された調製物であり得、その包装には、個別量の調製物、例えば、包装された錠剤、カプセル剤、及びバイアルまたはアンプル中の粉剤が含まれる。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、もしくはロゼンジ剤そのものであってもよく、または単位剤形は、適切な数のこれらのいずれかが包装された形態であってもよい。

治療有効量とは、症状または状態を軽減させる活性成分の量を指す。治療有効性及び毒性、例えば、ＥＤ_５０は、細胞培養及び実験動物で、標準的な薬理学的手順によって判定することができる。治療効果と毒性効果との間の用量比率は治療指数であり、治療効果をもたらす血漿レベルと毒性効果をもたらす血漿比率との間の比率によって表すことができる。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。

投与される用量は、当然ながら、処置される個体の年齢、体重及び状態、ならびに投与経路、剤形及びレジメン、ならびに所望の結果に対して慎重に調整する必要があり、正確な投与量は、当然ながら診療医によって決定されるべきである。

実際の投与量は、処置される疾患の性質及び重症度に依存し、医師の裁量の範囲内であり、所望の治療効果を生じさせるために、本発明の特定の状況に対する投与量の用量設定によって変動し得る。しかしながら、現在のところ、個々の用量につき約０．１～約１００００ｍｇの活性成分、例えば０．５～２０００ｍｇ、好ましくは個々の用量につき約１～約１０００ｍｇの活性成分、最も好ましくは個々の用量につき約１０～約５００ｍｇの活性成分を含有する医薬組成物が、治療的処置に適していると考えられている。活性成分は、１日あたり１回または数回の用量で投与することができる。

生物活性
本発明の化合物は、カリウムチャネルモジュレーターとして活性である。実施例３１で試験した本発明の化合物は全て、Ｋ_Ｃａ３．１を阻害する。

処置方法
Ｋ_Ｃａ３．１などのカリウムイオンチャネルのモジュレーターである本発明の化合物は、ヒトを含む生体の疾患及び障害の処置に有用である。一実施形態では、「処置」という用語には、疾患及び障害の予防及び／または緩和も含まれる。一態様では、本明細書に記載の化合物は、医薬に使用するためのものである。一態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物または前記化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＩＢＤ、遺伝性乾燥赤血球症、またはＡＲＤＳを処置するための方法に関する。

炎症性腸疾患（ＩＢＤ）
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、胃腸管に影響を及ぼす慢性自己免疫疾患であり、腹痛、嘔吐、下痢、血便排泄、及び体重減少の症状を伴う。ＩＢＤには、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病（ＣＤ）の２つの主な形態がある。ＵＣは結腸及び直腸のみに影響を及ぼすが、ＣＤは胃腸管全体に影響を及ぼす可能性がある。深在性の非連続的（ｐｕｎｃｔｕａｔｅ）病変が腸壁の全層に影響を及ぼすＣＤとは対照的に、ＵＣは、組織学的に広範囲にわたる粘膜炎症を特徴とする。先進国（米国、日本、ＥＵ主要５か国）では、約２５０万人の患者がＩＢＤと診断されていると推定されている（１００万人が大腸炎患者、１５０万人がクローン病患者）。発生率は、おそらくは生活様式の変化に関連して、特に新興工業国で増加しつつある。

現在使用されている抗ＩＢＤ薬は、抗炎症薬（５－ＡＳＡ、ステロイド）、一般的な免疫減弱物質（アザチオプリン、６－メルカプトプリン）、または生物学的単一サイトカイン／インテグリン中和薬剤（例えば、インフリキシマブ、ウステキヌマブ、ベドリズマブ）である。これらの選択肢及び慎重に最適化された臨床的手順にもかかわらず、患者は依然として数回の腸切除術に臨んでおり（多くのクローン病患者は生涯で少なくとも１回の手術を経験する）、大腸炎患者は結腸切除術後に直腸炎を発症する可能性がある。長期寛解の維持、再発との闘い、及び特に解決不可能な腸線維症による不可逆的な構造変化の発生の回避に関する、最適以下の医療による疾患コントロールは、ＩＢＤ患者の深刻な未充足のニーズを表している。

現在ＩＢＤの処置に使用されている薬物の多くには、副作用との関連がある。例えば、ステロイドの副作用には、感染に対する感受性の増加が含まれる。また、スルファサラジンの形態などの５－アミノサリチル酸は、ＵＣ患者中の相当な割合のノンレスポンダー、腎機能の低下、ならびにコンプライアンス不良を誘発する高用量及び高頻度投与と関連している。ＴＮＦ－アルファ阻害剤インフリキシマブの欠点としては、高コスト、適用（注射）の不便さ、有効性の漸減、及び免疫抑制特性の結果として感染リスクの増加を誘発することが挙げられる。また、アザチオプリン、６－メルカプトプリン、メトトレキサートなどの免疫モジュレーターは、感染症及びいくつかのタイプのがんのリスクを高め、加えて肝臓毒性である。したがって、炎症性腸疾患の新規処置に対する重大な未充足のニーズが依然として存在する。

ＩＢＤの標的としてのＫ_Ｃａ３．１
Ｔ細胞は、ＩＢＤにおいて重要な役割を果たしており、ＩＢＤの過程（免疫細胞の増殖、ホーミング、及びサイトカインの放出）、線維芽細胞媒介性の過剰なコラーゲン分泌は、狭窄及び腸閉塞を引き起こす線維症を招く可能性があり、上皮を横切る過剰な水分輸送は、下痢を招く可能性がある。これらの病理学的過程は全て、Ｋ_Ｃａ３．１を阻害することによって減弱させることができる。

本明細書で実証されるように、本発明の化合物は、Ｋ_Ｃａ３．１を阻害する。したがって、一態様では、本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の処置、緩和、及び／または予防に使用するための本明細書に記載の化合物に関する。一実施形態では、前記ＩＢＤは、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）などの大腸炎である。一実施形態では、前記ＩＢＤは、クローン病（ＣＤ）である。

遺伝性乾燥赤血球症
脱水型有口赤血球症としても知られる遺伝性乾燥赤血球症は、赤血球の脆弱性及び溶血の増加を特徴とし、完全代償性の貧血または軽度から重度の貧血を生じさせる。網状赤血球形成の増加（赤血球喪失を補償するため）、イオン過負荷、及び黄疸（ヘモグロビンの分解増加に起因する）は、成人に特徴的である。新生児は一過性の浮腫／腹水に罹患する可能性があり、これは稀に、生命を脅かす胎児水腫に進展する場合がある。この疾患は非常に不均一であるが、古典的には、疲労、脾臓腫大、胆石、血栓イベント、及び肺高血圧症などの臨床徴候の組み合わせから同定される。顕微鏡検査によって異常な形状の赤血球を明らかにすることができ、血液学的パラメータの分析によって塩及び水の損失により収縮した赤血球が明らかになる。遺伝性乾燥赤血球症の行動生物学は、原発性の膜透過性欠損に起因するという点で、他の遺伝性貧血、例えば異常ヘモグロビン症（例えば、鎌状赤血球貧血及びサラセミア疾患）、または解糖酵素異常症（例えば、グルコース－６－リン酸欠損症）とは根本的に異なることが長い間知られてきた。この欠損に関与する分子標的は、ごく最近同定されたばかりである。

遺伝性乾燥赤血球症の標的としてのＫ_Ｃａ３．１
近年の科学的調査により、遺伝性乾燥赤血球症が、Ｋ_Ｃａ３．１をコードする遺伝子であるＰｉｅｚｏ１またはＫＣＮＮ４のいずれかの機能獲得型変異に起因することが示されている。どちらの変異も実質的に同じ表現型をもたらす。すなわち、Ｐｉｅｚｏ１変異の場合、Ｃａ^２＋が常時開口型チャネルを通じて赤血球に入ることにより、Ｋ_Ｃａ３．１を活性化して赤血球を永続的に脱水させ、ＫＣＮＮ４変異の場合、Ｋ_Ｃａ３．１は恒常的に開口しており、それによりＰｉｅｚｏ１チャネルからのＣａ^２＋シグナルが存在しなくても、赤血球の脱水を統御する。遺伝性乾燥赤血球症の原因となる遺伝子及び変異の明確な定義により、どの患者が処置の恩恵を受け、どの患者が処置を受けるべきでないかを簡便に診断することができる。

赤血球のＫ_Ｃａ３．１チャネルの阻害は、意図しない脱水に反作用し、またおそらくは乾燥赤血球症の溶血を予防して、それにより患者の臨床状態を改善するであろう。重要なことは、Ｋ_Ｃａ３．１阻害剤の結合部位は、Ｋ_Ｃａ３．１の既知の機能獲得型変異と重複していないということである。これにより、Ｋ_Ｃａ３．１が、遺伝性乾燥赤血球症の既知の原因全てに対する重要な標的として特定される。

本発明の化合物は、Ｋ_Ｃａ３．１を阻害する。故に、一態様では、本発明は、遺伝性乾燥赤血球症の処置、緩和、及び／または予防に使用するための本明細書に記載の化合物に関する。遺伝性乾燥赤血球症は、赤血球（ＲＢＣ）からのＫ^＋などの一価カチオンの漏出を特徴とする稀な障害群である遺伝性有口赤血球症の最も高頻度のバリアントの１つである。

急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）
急性呼吸窮迫症候群は、例えば、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、またはＣｏｖｉｄ－１９ウイルスによって引き起こされる肺感染症の重篤かつ多くの場合致死的である合併症である。これらの感染症は、肺全体の炎症を招く可能性があり、この炎症は、空気で満たされた肺胞と血液で満たされた肺胞血管との間の極薄のバリアを広げ、肺胞を液体で満たし、それにより生命に不可欠である肺と血液間の酸素／二酸化炭素ガス交換を妨げる。したがって、ＡＲＤＳは、免疫系の成分と空気／血液バリア機能との両方が関与する複合的な状態である。現在、ＡＲＤＳに特異的に干渉する医学的処置は存在しない（ステロイドによる一般的な免疫減弱処置は効果的ではない）ため、患者にとって唯一の選択肢は、集中治療室での医療用人工呼吸器による処置である。

ＡＲＤＳの標的としてのＫＣａ３．１。
ＫＣａ３．１チャネルは、上皮及び内皮の両方、ならびに肺炎症に関与する炎症細胞（例えば、好中球）で発現するため、ＫＣａ３．１の阻害により、根本的な炎症を減弱させるとともに、おそらく空気／血液バリア機能も保護することができる。ＡＲＤＳのマウスモデルを用いた実験により、近年、ＫＣａ３．１ノックアウトマウスがガス交換を改善したことが示され、この改善は、古典的なＫＣａ３．１阻害剤であるセニカポック及びＴＲＡＭ－３４による処置によっても実証された。医療用人工呼吸器を用いている患者の臨床状態において、経口薬物投与は最適ではなく、静脈内ボーラスまたは注入投与が好ましい。トリアリールメタン（セニカポック及びＴＲＡＭ－３４により例示される）などの古典的なＫＣａ３．１阻害剤は、水溶性が極度に低く、これがＩＶ製剤化を非常に困難にしている。同じ欠点は、他の化学的足場をベースとした公知のＫＣａ３．１阻害剤にも当てはまる。

本発明の化合物は、Ｋ_Ｃａ３．１を阻害する。更に本発明の化合物は、水性媒体中での溶解度が高い。故に、本発明の化合物は、ＡＲＤＳの処置における使用に極めて好適である。したがって、一態様では、本発明は、ＡＲＤＳの処置、緩和、及び／または予防に使用するための本明細書に記載の化合物に関する。

項目
１．式（Ｉ）：

の化合物（式中、
Ｒ^１は、－ＯＣ_１～８アルキル、－ＯＨで任意選択的に置換されている－Ｃ_１～８アルキル、またはＨであり；
Ｒ^２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、または－Ｃ（Ｈ）_２－であり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、または結合であり；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、または結合であり；
Ｒ^５は、Ｈ、結合、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^６は、Ｈ、結合、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^１５は、Ｃ_１～３アルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、及び－Ｆからなる群から個別に選択され；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８のうちのいずれか１つが、任意選択的に、互いに連結して環を形成し；
Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、ここで、前記フェニルまたは前記ピリジニルは、ハロゲン、－ＣＸ_３、－ＯＣＸ_３、－ＣＨＸ_２、－ＯＣＨＸ_２、－ＣＨ_２Ｘ、－ＯＣＨ_２Ｘ、－ＣＨ_２ＣＸ_３、ＯＣＨ_２ＣＸ_３、－Ｃ_１～８アルキル、－ＯＣ_１～８アルキル、－Ｃ_３～７シクロアルキル、－ＯＣ_３～７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、及び－ＳＦ_５からなる群から個別に選択される１つ以上の置換基Ｒ^１３で任意選択的に置換されており；
Ｘは、ハロゲンであり；
ｍは、１～４の整数であり；
ｐは、０～１０の整数である）
あるいはその薬学的に許容される塩。

２．ｍが１である場合、ｐは０ではない、項目１に記載の化合物。

３．前記化合物が、式（ＩＩ）：

の化合物である、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

４．前記化合物が、式（ＩＩＩ）：

５．前記化合物が、式（ＩＶ）：

の化合物（式中、
Ｒ^１４は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～８アルキル；－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～８アルキル；－Ｃ_２～８アルキル；－Ｈ及び－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１～８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、または結合であり；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、または結合であり；
Ｒ^５は、Ｈ、結合、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^６は、Ｈ、結合、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^１５は、Ｃ_１～３アルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、及び－Ｆからなる群から個別に選択され；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８のうちのいずれか１つが、任意選択的に、互いに連結して環を形成し；
Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、ここで、前記フェニルまたは前記ピリジニルは、ハロゲン、－ＣＸ_３、－ＯＣＸ_３、－ＣＨＸ_２、－ＯＣＨＸ_２、－ＣＨ_２Ｘ、－ＯＣＨ_２Ｘ、－ＣＨ_２ＣＸ_３、ＯＣＨ_２ＣＸ_３、－Ｃ_１～８アルキル、－ＯＣ_１～８アルキル、－Ｃ_３～７シクロアルキル、－ＯＣ_３～７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、及び－ＳＦ_５からなる群から個別に選択される１つ以上の置換基Ｒ^１３で任意選択的に置換されており；
Ｘは、ハロゲンであり；
ｍは、１～４の整数であり；
ｐは、０～１０の整数である）
あるいはその薬学的に許容される塩である、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

６．前記化合物が、式（Ｖ）：

の化合物（式中、
Ｒ^１は、－ＯＣ_１～８アルキル、－ＯＨで任意選択的に置換されている－Ｃ_１～８アルキル、またはＨであり；
Ｒ^２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、または－Ｃ（Ｈ）_２－であり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、または結合であり；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、または結合であり；
Ｒ^５は、Ｈ、結合、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^６は、Ｈ、結合、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^９は、－Ｃ（Ｈ）－、－Ｎ－、または－Ｃ（Ｒ^１３）－であり；
Ｒ^１３は、ハロゲン、－ＣＸ_３、－ＯＣＸ_３、－ＣＨＸ_２、－ＯＣＨＸ_２、－ＣＨ_２Ｘ、－ＯＣＨ_２Ｘ、－ＣＨ_２ＣＸ_３、ＯＣＨ_２ＣＸ_３、－Ｃ_１～８アルキル、－ＯＣ_１～８アルキル、－Ｃ_３～７シクロアルキル、－ＯＣ_３～７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、及び－ＳＦ_５からなる群から個別に選択され；
Ｒ^１５は、Ｃ_１～２アルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、及び－Ｆからなる群から個別に選択され；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８のうちのいずれか１つが、任意選択的に、互いに連結して環を形成し；
Ｘは、ハロゲンであり；
ｎは、０～４の整数であり；
ｍは、１～４の整数であり；
ｐは、０～１０の整数である）
あるいはその薬学的に許容される塩である、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

７．前記化合物が、式（ＶＩ）：

の化合物（式中、
Ｒ^１は、－ＯＣ_１～８アルキル、－ＯＨで任意選択的に置換されている－Ｃ_１～８アルキル、またはＨであり；
Ｒ^２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、または－Ｃ（Ｈ）_２－であり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、または結合であり；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、または結合であり；
Ｒ^５は、Ｈ、結合、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^６は、Ｈ、結合、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８のうちのいずれか１つが、任意選択的に、互いに連結して環を形成し；
Ｒ^９は、－Ｃ（Ｈ）－、－Ｎ－、または－Ｃ（Ｒ^１３）－であり；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＸ_３、－ＯＣＸ_３、－ＣＨＸ_２、－ＯＣＨＸ_２、－ＣＨ_２Ｘ、－ＯＣＨ_２Ｘ、－ＣＨ_２ＣＸ_３、ＯＣＨ_２ＣＸ_３、－Ｃ_１～８アルキル、－ＯＣ_１～８アルキル、－Ｃ_３～７シクロアルキル、－ＯＣ_３～７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、及び－ＳＦ_５からなる群から個別に選択され；
Ｒ^１５は、Ｃ_１～３アルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、及び－Ｆからなる群から個別に選択され；
Ｘは、ハロゲンであり；
ｍは、１～４の整数であり；
ｐは、０～１０の整数である）
あるいはその薬学的に許容される塩である、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

８．前記化合物が、式（ＶＩ）：

の化合物（式中、
Ｒ^１は、－ＯＣ_１～８アルキル、－ＯＨで任意選択的に置換されている－Ｃ_１～８アルキル、またはＨであり；
Ｒ^２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、または－Ｃ（Ｈ）_２－であり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、または結合であり；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、または結合であり；
Ｒ^５は、Ｈ、結合、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^６は、Ｈ、結合、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８のうちのいずれか１つが、任意選択的に、互いに連結して環を形成し；
Ｒ^９は、－Ｃ（Ｈ）－または－Ｎ－であり；
Ｒ^１０は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ^１１は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ^１２は、－ＣＸ_３、－ＯＣＸ_３、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ_１～８アルキル、または－Ｃ_３～７シクロアルキルであり；
Ｒ^１５は、Ｃ_１～３アルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、及び－Ｆからなる群から個別に選択され；
Ｘは、ハロゲンであり；
ｍは、１～４の整数であり；
ｐは、０～１０の整数である）
あるいはその薬学的に許容される塩である、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

９．前記化合物が、式（ＶＩＩ）：

１０．前記化合物が、式（ＶＩＩＩ）：

１１．前記化合物が、式（ＩＸ）：

１２．前記化合物が、式（Ｘ）：

１３．前記化合物が、式，（ＸＩ）：

１４．前記化合物が、式（ＸＩＶ）：

１５．前記化合物が、式（ＸＶ）：

１６．ｍが２である、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

１７．ｍが３である、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

１８．ｍが１であり、ｐが１～４の整数である、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

１９．ｐが０である、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

２０．Ａが、式（ＸＩＩ）：

の部分であり、式中、
Ｒ^９が、－Ｃ（Ｈ）－、－Ｎ－、または－Ｃ（Ｒ^１３）－であり；
Ｒ^１３が、ハロゲン、－ＣＸ_３、－ＯＣＸ_３、－ＣＨＸ_２、－ＯＣＨＸ_２、－ＣＨ_２Ｘ、－ＯＣＨ_２Ｘ、－ＣＨ_２ＣＸ_３、ＯＣＨ_２ＣＸ_３、－Ｃ_１～８アルキル、－ＯＣ_１～８アルキル、－Ｃ_３～７シクロアルキル、－ＯＣ_３～７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、及び－ＳＦ_５からなる群から個別に選択され；
ｎが、０～４の整数であり；
Ｘが、ハロゲンである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

２１．Ａが、式（ＸＩＩＩ）：

の部分であり、式中、
Ｒ^９が、－Ｃ（Ｈ）－、－Ｎ－、または－Ｃ（Ｒ^１３）－であり；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＸ_３、－ＯＣＸ_３、－ＣＨＸ_２、－ＯＣＨＸ_２、－ＣＨ_２Ｘ、－ＯＣＨ_２Ｘ、－ＣＨ_２ＣＸ_３、ＯＣＨ_２ＣＸ_３、－Ｃ_１～８アルキル、－ＯＣ_１～８アルキル、－Ｃ_３～７シクロアルキル、－ＯＣ_３～７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、及び－ＳＦ_５からなる群から個別に選択され；
Ｘが、ハロゲンである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

２２．Ｒ^９が、－Ｃ（Ｈ）－または－Ｎ－であり；
Ｒ^１０が、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ^１１が、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ^１２が、－ＣＸ_３、－ＯＣＸ_３、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ_１～４アルキル、または－Ｃ_３～５シクロアルキルであり；
Ｘが、ハロゲンである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

２３．Ｒ^１が、－ＯＣ_１～８アルキル、例えば－ＯＣ_１～７アルキル、例えば－ＯＣ_１～６アルキル、例えば－ＯＣ_１～５アルキル、例えば－ＯＣ_１～４アルキル、例えば－ＯＣ_１～３アルキル、例えば－ＯＣ_１～２アルキル、例えば－ＯＣ_１アルキルである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

２４．Ｒ^１が、－Ｃ_１～８アルキル、例えば－Ｃ_１～７アルキル、例えば－Ｃ_１～６アルキル、例えば－Ｃ_１～５アルキル、例えば－Ｃ_１～４アルキル、例えば－Ｃ_１～３アルキル、例えば－Ｃ_１～２アルキル、例えば－Ｃ_１アルキルである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

２５．Ｒ^１が、－ＯＨで置換されているＣ_１～８アルキルである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

２６．Ｒ^１が、－Ｈである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

２７．Ｒ^２が、結合である、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

２８．Ｒ^２が、－Ｃ（Ｏ）－である、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

２９．Ｒ^２が、－Ｃ（Ｈ）_２－である、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

３０．Ｒ^２が、－Ｓ（Ｏ）_２－である、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

３１．Ｒ^２が－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒ^１が－ＯＣ_１～４アルキルである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

３２．Ｒ^２が－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｒ^１が－ＯＣ_１～３アルキルである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

３３．Ｒ^２が結合であり、Ｒ^１がＣ_３～４アルキルである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

３４．Ｒ^１が、－ＯＣ_１～８アルキル、または－ＯＨで任意選択的に置換されている－Ｃ_１～８アルキルであり、Ｒ^２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、または－Ｃ（Ｈ）_２－である、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

３５．－Ｒ^１－Ｒ^２が、Ｈではない、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

３６．－Ｒ^２－Ｒ^１が、－Ｒ^１４であり、Ｒ^１４が、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～８アルキル；－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～８アルキル；－Ｃ_２～８アルキル；－Ｈ及び－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１～８アルキルからなる群から選択される、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

３７．－Ｒ^２－Ｒ^１が、－Ｒ^１４であり、Ｒ^１４が、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～８アルキル；－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～８アルキル；－Ｃ_２～８アルキル；及び－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１～８アルキルからなる群から選択される、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

３８．Ｒ^１４が、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～８アルキルであり、例えばＲ^１４が、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～３アルキルであり、例えばＲ^１４が、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_３アルキル、例えば－Ｃ（Ｏ）－シクロプロピルである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

３９．Ｒ^１４が、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～８アルキルであり、例えばＲ^１４が、－Ｃ（Ｏ）－ＯＣ_１～３アルキルであり、例えばＲ^１４が、－Ｃ（Ｏ）－ＯＣＨ_３、－Ｃ（Ｏ）－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ_２（ＣＨ_３）_２、及び－Ｏ－シクロプロピルからなる群から選択される、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

４０．Ｒ^１４が、－Ｃ_２～８アルキル、例えばＣ_３～４アルキルである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

４１．Ｒ^１４が、－Ｃ（Ｈ）_２－Ｃ_３～７シクロアルキル、例えば－Ｃ（Ｈ）_２－シクロプロピルまたは－Ｃ（Ｈ）_２－シクロブチルである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

４２．Ｒ^１４が、－Ｃ_３～７シクロアルキル、例えば－シクロプロピルまたは－シクロブチルである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

４３．Ｒ^１４が、－Ｃ_２～８アルキル、例えば１つ以上の－ＯＨで置換されているＣ_３～４アルキルであり、例えばＲ^１４が、－ＯＨで置換されているイソプロピルである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

４４．Ｒ^１４が、－Ｈである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

４５．Ｒ^１４が、Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１～８アルキル、例えばＲ^１４が、－Ｓ（Ｏ）_２－ＣＨ_３である、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

４６．Ｒ^１４が、－ＣＨ_３ではない、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

４７．Ｒ^３及びＲ^４が－Ｈであり、Ｒ^５及びＲ^６がメチルであり、Ｒ^７及びＲ^８が－Ｈである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

４８．Ｒ^３が、Ｈである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

４９．Ｒ^３が、Ｃ_１～５アルキル、例えばＣ_１～４アルキル、例えばＣ_１～３アルキル、例えばＣ_１～２アルキル、例えばＣ_１アルキルである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

５０．Ｒ^４が、Ｈである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

５１．Ｒ^４が、Ｃ_１～５アルキル、例えばＣ_１～４アルキル、例えばＣ_１～３アルキル、例えばＣ_１～２アルキル、例えばＣ_１アルキルである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

５２．Ｒ^３及びＲ^４が、Ｈである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

５３．Ｒ^５が、Ｈである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

５４．Ｒ^５が、Ｃ_１～８アルキル、例えばＣ_１～７アルキル、例えばＣ_１～６アルキル、例えばＣ_１～５アルキル、例えばＣ_１～４アルキル、例えばＣ_１～３アルキル、例えばＣ_１～２アルキル、例えばＣ_１アルキルである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

５５．Ｒ^６が、Ｈである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

５６．Ｒ^６が、Ｃ_１～８アルキル、例えばＣ_１～７アルキル、例えばＣ_１～６アルキル、例えばＣ_１～５アルキル、例えばＣ_１～４アルキル、例えばＣ_１～３アルキル、例えばＣ_１～２アルキル、例えばＣ_１アルキルである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

５７．Ｒ^５及びＲ^６が、Ｈである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

５８．Ｒ^５及びＲ^６が、－ＣＨ_３である、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

５９．Ｒ^５及びＲ^６が、互いに連結して環を形成している、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

６０．Ｒ^７が、Ｃ_１～８アルキル、例えばＣ_１～７アルキル、例えばＣ_１～６アルキル、例えばＣ_１～５アルキル、例えばＣ_１～４アルキル、例えばＣ_１～３アルキル、例えばＣ_１～２アルキル、例えばＣ_１アルキルである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

６１．Ｒ^７が、Ｈである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

６２．Ｒ^７が、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ_３または－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_３である、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

６３．Ｒ^８が、Ｃ_１～８アルキル、例えばＣ_１～７アルキル、例えばＣ_１～６アルキル、例えばＣ_１～５アルキル、例えばＣ_１～４アルキル、例えばＣ_１～３アルキル、例えばＣ_１～２アルキル、例えばＣ_１アルキルである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

６４．Ｒ^７が、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に－Ｏ－で置き換えられている）からなる群から選択され；Ｒ^８が、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に－Ｏ－で置き換えられている）からなる群から選択される、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

６５．Ｒ^８が、Ｈである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

６６．Ｒ^５またはＲ^６が、Ｒ^７またはＲ^８に連結され環を形成している、例えば、Ｒ^５がＲ^７に連結されている、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

６７．Ｒ^５がＲ^７に連結され４員環、５員環、または６員環を形成している、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

６８．Ｒ^３またはＲ^４が、Ｒ^５またはＲ^６に連結され環を形成している、例えば、Ｒ^３がＲ^５に連結されている、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

６９．Ｒ^３がＲ^５に連結され４員環または５員環を形成している、先行項目のいずれか１つに記載の使用のための化合物。

７０．Ｒ^３またはＲ^４が、Ｒ^７またはＲ^８と互いに連結され環を形成している、例えば、Ｒ^３がＲ^７に連結されている、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

７１．Ｒ^３がＲ^７に連結され４員環を形成している、先行項目のいずれか１つに記載の使用のための化合物。

７２．Ｒ^９が、Ｃ（Ｈ）－である、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

７３．Ｒ^９が、－Ｃ（Ｆ）－である、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

７４．Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＸ_３、－ＯＣＸ_３、－Ｃ_１～８アルキル、及び－Ｃ_３～７シクロアルキルからなる群から個別に選択される、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

７５．Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＸ_３、及び－ＯＣＸ_３からなる群から個別に選択される、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

７６．Ｒ^１０が、Ｈである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

７７．Ｒ^１０が、Ｆである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

７８．Ｒ^１０が、Ｃｌである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

７９．Ｒ^１１が、Ｆである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

８０．Ｒ^１１が、Ｈである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

８１．Ｒ^１２が、－ＣＦ_３である、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

８２．Ｒ^１２が、－ＯＣＦ_３である、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

８３．Ｒ^１２が、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

８４．Ｒ^１２が、－Ｃ_１～８アルキル、例えば－Ｃ_１アルキル、例えば－Ｃ_２アルキル、例えば－Ｃ_３アルキルである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

８５．Ｒ^１２が、Ｃ_３～７シクロアルキル、例えば－Ｃ_３シクロアルキル、例えば－Ｃ_３シクロアルキル、例えば－Ｃ_５シクロアルキルである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

８６．Ｒ^１１がＦであり、Ｒ^１２が－ＣＦ_３である、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

８７．Ｒ^９が－Ｃ（Ｈ）－であり、Ｒ^１０がＨであり、Ｒ^１１がＦであり、Ｒ^１２が－ＣＦ_３または－ＯＣＦ_３である、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

８８．Ｒ^９が－Ｃ（Ｈ）－であり、Ｒ^１０がＨであり、Ｒ^１１がＦであり、Ｒ^１２が－ＣＦ_３である、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

８９．Ｒ^９が－Ｃ（Ｈ）－であり、Ｒ^１０がＨであり、Ｒ^１１がＨであり、Ｒ^１２が－ＣＦ_３である、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

９０．Ｒ^９が－Ｃ（Ｈ）－であり、Ｒ^１０がＦであり、Ｒ^１１がＨであり、Ｒ^１２が－ＣＦ_３である、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

９１．Ｒ^９が－Ｃ（Ｆ）－であり、Ｒ^１０がＨであり、Ｒ^１１がＨであり、Ｒ^１２が－ＣＦ_３である、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

９２．Ｒ^９が－Ｃ（Ｈ）－であり、Ｒ^１０がＨであり、Ｒ^１１がＦであり、Ｒ^１２が－ＯＣＦ_３である、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

９３．Ｒ^９が－Ｃ（Ｈ）－であり、Ｒ^１０がＨであり、Ｒ^１１がＨであり、Ｒ^１２が－ＯＣＦ_３である、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

９４．Ｒ^９が－Ｃ（Ｈ）－であり、Ｒ^１０がＨであり、Ｒ^１１がＨであり、Ｒ^１２がハロゲンである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

９５．Ｒ^９が－Ｃ（Ｆ）－であり、Ｒ^１０がＨであり、Ｒ^１１がＨであり、Ｒ^１２がハロゲンである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

９６．Ｒ^９が－Ｃ（Ｈ）－であり、Ｒ^１０がＨであり、Ｒ^１１がＦであり、Ｒ^１２が－Ｃ_３シクロアルキルである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

９７．前記化合物が、（Ｓ）－エナンチオマーである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

９８．前記化合物が、（Ｒ）－エナンチオマーである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

９９．－Ｒ^１－Ｒ^２が、－ＣＨ_３ではない、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

１００．Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２のうちの２つ以下が、Ｈである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

１０１．Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２のうちの１つのみが、Ｈである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

１０２．Ｒ^１１及びＲ^１２がＨである場合、Ｒ^１０がハロゲンである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

１０３．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８のうちの５つ以下が、Ｈである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

１０４．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８がＨである場合、Ｒ^１０、Ｒ^１１、及びＲ^１２のうちの２つ以下が、Ｈである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

１０５．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８がＨである場合、Ａが、ハロゲン、－ＣＸ_３、－ＯＣＸ_３、－ＣＨＸ_２、－ＯＣＨＸ_２、－ＣＨ_２Ｘ、－ＯＣＨ_２Ｘ、－ＣＨ_２ＣＸ_３、ＯＣＨ_２ＣＸ_３、－Ｃ_１～８アルキル、－ＯＣ_１～８アルキル、－Ｃ_３～７シクロアルキル、－ＯＣ_３～７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、及び－ＳＦ_５からなる群から個別に選択される少なくとも２つの置換基Ｒ^１３で置換されている、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

１０６．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８がＨである場合、－Ｒ^１－Ｒ^２はＨではない、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

１０７．Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８がＨである場合、－Ｒ^１４はＨではない、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

１０８．前記化合物が式（ＶＩＩ）の化合物である場合、Ｒ^３及びＲ^４がＨである、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

１０９．前記化合物が式（ＶＩＩ）の化合物であり、Ｒ^３がＨである場合、Ｒ^４が－ＣＨ_３ではない、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

１１０．前記化合物が式（ＶＩＩ）の化合物であり、Ｒ^８がＨである場合、Ｒ^７が、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に－Ｏ－で置き換えられている）からなる群から選択される、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

１１１．前記化合物が式（Ｘ）の化合物であり、－Ｒ^３－Ｒ^７が－ＣＨ_２－である場合、－Ｒ－Ｒ^２はＨではない、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

１１２．前記化合物が式（Ｘ）の化合物であり、－Ｒ^３－Ｒ^７が－ＣＨ_２－である場合、Ａが、ハロゲン、－ＣＸ_３、－ＯＣＸ_３、－ＣＨＸ_２、－ＯＣＨＸ_２、－ＣＨ_２Ｘ、－ＯＣＨ_２Ｘ、－ＣＨ_２ＣＸ_３、ＯＣＨ_２ＣＸ_３、－Ｃ_１～８アルキル、－ＯＣ_１～８アルキル、－Ｃ_３～７シクロアルキル、－ＯＣ_３～７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、及び－ＳＦ_５からなる群から個別に選択される少なくとも１つの置換基Ｒ^１３で置換されている、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

１１３．前記化合物が、
（２Ｒ）－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）シクロブチル］－α－メチル－２－ピロリジンメタンアミン；
（２Ｓ）－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）シクロブチル］－α－メチル－２－ピロリジンメタンアミン；
Ｎ１－［１－（３－ブロモフェニル）シクロブチル］－１，２－エタンジアミン；
Ｎ１－［１－（４－フルオロフェニル）シクロブチル］－１，２－エタンジアミン；
Ｎ１－［１－（４－クロロフェニル）シクロブチル］－１，２－エタンジアミン；
Ｎ－（１－フェニルシクロブチル）－３－アゼチジンアミン；
Ｎ１－［１－（４－ブロモフェニル）シクロブチル］－１，２－エタンジアミン；
（５Ｓ）－５－［［［１－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］－２－ピロリジノン；
５－［［［１－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］－２－ピロリジノン；
Ｎ１－［１－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル］－１，２－エタンジアミン；
Ｎ１－［１－（３－メチルフェニル）シクロペンチル］－１，２－エタンジアミン；
（５Ｓ）－５－［［［１－（４－クロロフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］－２－ピロリジノン；
５－［［［１－（４－クロロフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］－２－ピロリジノン；
（５Ｓ）－５－［［［１－（４－ブロモフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］－２－ピロリジノン；
５－［［［１－（４－ブロモフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］－２－ピロリジノン；
（５Ｓ）－５－［［［１－（２－ブロモフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］－２－ピロリジノン；
５－［［［１－（２－ブロモフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］－２－ピロリジノン；
（５Ｓ）－５－［［［１－（３－ブロモフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］－２－ピロリジノン；
５－［［［１－（３－ブロモフェニル）シクロヘキシル］アミノ］メチル］－２－ピロリジノン；及び
Ｎ１－［１－（４－クロロフェニル）シクロヘキシル］－１，２－エタンジアミンからなる群から選択される化合物ではない、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

１１４．前記化合物が、
Ｎ１，Ｎ１－ジエチル－Ｎ２－メチル－Ｎ２－（１－フェニルシクロヘキシル）エタン－１，２－ジアミン；
Ｎ１，Ｎ１－ジエチル－Ｎ２－（１－フェニルシクロヘキシル）エタン－１，２－ジアミン；
Ｎ－（１－フェニルシクロヘキシル）－４－モルホリンエタンアミン；
Ｎ２－（３，５－ジメチル－１－フェニルシクロヘキシル）－Ｎ１，Ｎ１－ジエチル－１，２－エタンジアミン；
Ｎ１，Ｎ１－ジエチル－Ｎ２－（３，３，５－トリメチル－１－フェニルシクロヘキシル）エタン－１，２－ジアミン；
Ｎ１－（３，５－ジメチル－１－フェニルシクロヘキシル）－Ｎ２，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン；
Ｎ－（３，５－ジメチル－１－フェニルシクロヘキシル）－１－ピペリジンエタンアミン；
Ｎ－（３，３，５－トリメチル－１－フェニルシクロヘキシル）－１－ピペリジンエタンアミン（ＣＡＳ番号：１８６１３－１５－５）；及び
Ｎ－（３，５－ジメチル－１－フェニルシクロヘキシル）－Ｎ－メチル－１－ピペリジンエタンアミンからなる群から選択される化合物ではない、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

１１５．前記化合物が、
ａ．Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブタン－１－アミン；
ｂ．Ｎ－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブタン－１－アミン；
ｃ．２－メチル－Ｎ１－｛１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝プロパン－１，２－ジアミン；
ｄ．Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝－Ｎ－｛１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸メチル；
ｅ．Ｎ－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝－Ｎ－｛１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸メチル；
ｆ．Ｎ－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－Ｎ－｛１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸メチル；
ｇ．Ｎ１－［１－（３－クロロフェニル）シクロブチル］－２－メチルプロパン－１，２－ジアミン；
ｈ．Ｎ－［１－（３－クロロフェニル）シクロブチル］－Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝カルバミン酸メチル；
ｉ．Ｎ－［１－（３－クロロフェニル）シクロブチル］－Ｎ－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝カルバミン酸メチル；
ｊ．Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブタン－１－アミン；
ｋ．Ｎ－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブタン－１－アミン；
ｌ．Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝－Ｎ－｛１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸メチル；
ｍ．Ｎ－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝－Ｎ－｛１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸メチル；
ｎ．Ｎ－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－Ｎ－｛１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸メチル；
ｏ．１－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝シクロブタン－１－アミン；
ｐ．１－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－Ｎ－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝シクロブタン－１－アミン；
ｑ．Ｎ１－｛１－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝－２－メチルプロパン－１，２－ジアミン；
ｒ．Ｎ－｛１－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝－Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝カルバミン酸メチル；
ｓ．Ｎ－｛１－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝－Ｎ－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝カルバミン酸メチル；
ｔ．Ｎ－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－Ｎ－｛１－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸メチル；
ｕ．１－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－Ｎ－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝シクロブタン－１－アミン；
ｖ．Ｎ－｛１－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝－Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝カルバミン酸メチル；
ｗ．Ｎ－｛１－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝－Ｎ－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝カルバミン酸メチル；
ｘ．Ｎ－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－Ｎ－｛１－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸メチル；
ｙ．Ｎ－｛１－［２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝－Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝カルバミン酸メチル；
ｚ．Ｎ－［１－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）シクロブチル］－Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝カルバミン酸メチル；
ａａ．Ｎ－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－Ｎ－［１－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）シクロブチル］カルバミン酸メチル；
ｂｂ．１－（３－シクロプロピル－４－フルオロフェニル）－Ｎ－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝シクロブタン－１－アミン；及び
ｃｃ．１－（３－シクロプロピル－４－フルオロフェニル）－Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝シクロブタン－１－アミンからなる群から選択される、先行項目のいずれか１つに記載の化合物。

１１６．先行項目のいずれか１つに記載の化合物を含む、医薬組成物。

１１７．医薬に使用するための、先行項目のいずれか１つに記載の化合物または医薬組成物。

１１８．炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の処置に使用するための、項目１～１１５のいずれか１つに記載の化合物または項目１１６に記載の医薬組成物。

１１９．前記ＩＢＤが、大腸炎である、項目１１８に記載の使用のための化合物または医薬組成物。

１２０．前記ＩＢＤが、潰瘍性大腸炎である、項目１１８に記載の使用のための化合物または医薬組成物。

１２１．前記ＩＢＤが、クローン病である、項目１１８に記載の使用のための化合物または医薬組成物。

１２２．遺伝性乾燥赤血球症の処置に使用するための、項目１～１１５のいずれか１つに記載の化合物または項目１１６に記載の医薬組成物。

１２３．急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の処置に使用するための、項目１～１１５のいずれか１つに記載の化合物または項目１１６に記載の医薬組成物。

１２４．ＩＢＤ、遺伝性乾燥赤血球症、またはＡＲＤＳを処置するための方法であって、項目１～１１５のいずれか１つに定義される化合物または項目１１６に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。

１２５．ＩＢＤ、遺伝性乾燥赤血球症、またはＡＲＤＳの処置のための医薬品を製造する際の、項目１～１１５のいずれか１つに定義される化合物または項目１１６に記載の組成物の使用。

実施例１
Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブタン－１－アミン［１］

ステップ１
３－（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル（１０ｇ、５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、２．６ｇ、６５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応物を１５分間撹拌し、次いで１，３－ジブロモプロパンを添加して、反応物を室温で１２時間撹拌した。この反応塊を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出することによるコンビフラッシュカラムを使用して精製し、生成物［１．１］を粘性液体（７．５ｇ、６０％）として得た。

ステップ２
［１．１］（７．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．５４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム水溶液（３Ｍ、３ｍＬ）、及び過酸化水素水溶液（３０％、１１．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、反応物を室温で１２時間撹拌した。この反応塊を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをヘキサン中３５％酢酸エチルで溶出することによるコンビフラッシュカラムを使用して精製し、［１．２］を無色液体（５ｇ、６３％）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：２４４．３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３
［１．２］（５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール（２５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ水溶液（３Ｍ、２０．５ｍＬ）及び次亜塩素酸ナトリウム水溶液（６．７％、１３ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加して、反応物を室温で１２時間撹拌した。この反応塊を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出することによるコンビフラッシュカラムを使用して精製し、［１．３］を無色液体（１．１ｇ、２５％）として得た。

ステップ４
［１．３］（０．２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１９ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温で１５分間撹拌した後、０℃まで冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１２ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を分割して添加し、反応物を室温で１２時間撹拌した。この反応塊を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物［１．４］（純度８５％、２００ｍｇ、約５０％）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：３９９．５（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ５
メタノール性ＨＣｌ（３Ｍ、０．５ｍＬ）を［１．４］（０．２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に０℃で添加して、反応物を室温で２時間撹拌した。反応塊を完全に濃縮し、エーテル及びペンタンでトリチュレートして、生成物［１］を塩酸塩（１４ｍｇ、７６％）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：２９９．１（Ｍ＋Ｈ）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ１．５３－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．９１（ｍ，３Ｈ），２．０６－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．７３－３．０５（ｍ，６Ｈ），３．１２－３．２４（ｍ，３Ｈ），３．７６－３．９２（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．９１－８．１４（ｍ，２Ｈ），９．１（ｂｓ，１Ｈ），９．３（ｂｓ，１Ｈ），１０．２（ｂｓ，１Ｈ），１０．５（ｂｓ，１Ｈ）。

実施例２
Ｎ－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブタン－１－アミン［２］

ステップ１
［１．３］（０．２５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）とイソプロパノール（６ｍＬ）との溶液に、（Ｒ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２３ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を１５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４９ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加して、反応物を室温で２時間撹拌した。水を添加して、水溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物［２．１］（０．３ｇ）を得て、これを次のステップで直接使用した。

ステップ２
［２．１］（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、メタノール性ＨＣｌ（３Ｍ、１ｍＬ）を０℃で添加して、反応物を３時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、ヘキサンでトリチュレートし、固体を濾過により収集して、生成物［２］を塩酸塩（５５ｍｇ、７３％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ１．５２－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．９９－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．８４－３．０３（ｍ，３Ｈ），３．３５－３．５５（ｍ，３Ｈ），３．７６－３．９５（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．８８－８．０９（ｍ，２Ｈ），８．８５（ｂｓ，１Ｈ），９．３２（ｂｓ，１Ｈ），９．４５（ｂｓ，１Ｈ），１０．５３（ｂｓ，１Ｈ）。

実施例３
２－メチル－Ｎ１－｛１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝プロパン－１，２－ジアミン［３］

ステップ１
［６．１］（０．０４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、メタノール性ＨＣｌ（３Ｍ、０．５ｍＬ）を０℃で添加して、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、ペンタンでトリチュレートし、固体を濾過により収集して、生成物［３］を塩酸塩（１２ｍｇ、４０％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ１．０２８（ｓ，６Ｈ），１．５６－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９８－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．８３（ｍ，４Ｈ）２．８５－３．１８（ｍ，２Ｈ）７．６３－７．８９（ｍ，２Ｈ）７．９４－８．０７（ｍ，１Ｈ）８．０１－８．１９（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｍ，３Ｈ），１０．２５（ｂｓ，２Ｈ）

実施例４
Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝－Ｎ－｛１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸メチル［４］

ステップ１
［１．３］（０．１５ｇ、７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）とイソプロパノール（４ｍＬ）との溶液に、（Ｓ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、反応物を１５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加して、反応物を室温で４時間撹拌した。水を添加して、水溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物［４．１］（０．２ｇ、７２％）を得て、これを次のステップで直接使用した。

ステップ２
［４．１］（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．１３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（０．０６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、反応物を室温で４時間撹拌した。水を添加して、水溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高真空下で蒸発させ、粗生成物［４．２］（０．２ｇ、４２％）を得て、これを次のステップで直接使用した。

ステップ３
［４．２］（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、メタノール性ＨＣｌ（３Ｍ、２ｍＬ）を０℃で添加して、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、ペンタンでトリチュレートし、固体を濾過により収集して、生成物［４］を塩酸塩（０．０６ｇ、４６％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ１．４７－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７６－２．０９（ｍ，４Ｈ），２．５７－２．７３（ｍ，３Ｈ），３．０２－３．１８（ｍ，１Ｈ）３．１９－３．３２（ｍ，２Ｈ）３．４０－３．６１（ｍ，４Ｈ）３．５９－３．７３（ｍ，１Ｈ）７．５５－７．７３（ｍ，２Ｈ）７．７５－７．８３（ｍ，１Ｈ）７．８２－７．９０（ｍ，１Ｈ）８．５３（ｂｓ，１Ｈ）９．３８（ｂｓ，１Ｈ）。

実施例５
Ｎ－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝－Ｎ－｛１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸メチル［５］

ステップ１
［２．１］（０．０２５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．０１６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（０．００７ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、反応物を室温で４時間撹拌した。水を添加して、水溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高真空下で蒸発させ、粗生成物［５．１］（３０ｍｇ、定量的）を得て、これを次のステップで直接使用した。

ステップ２
［５．１］（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、メタノール性ＨＣｌ（３Ｍ、０．５ｍＬ）を０℃で添加して、反応物を２時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、ヘキサンでトリチュレートし、固体を濾過により収集して、生成物［５］を塩酸塩（２４ｍｇ、９７％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ１．４４－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．７４－２．１４（ｍ，４Ｈ），２．５３－２．７５（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．６２（ｍ，２Ｈ），４．０８－４．３８（ｍ，１Ｈ）７．５３－７．７７（ｍ，２Ｈ）７．７２－７．９６（ｍ，２Ｈ）８．５（ｂｓ，１Ｈ），９．３０（ｂｓ，１Ｈ）。

実施例６
Ｎ－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－Ｎ－｛１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸メチル［６］

ステップ１
［１．３］（０．２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）とイソプロパノール（５ｍＬ）との溶液に、２－ホルミルプロパン－２－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１７ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、反応物を２時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３９ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加して、反応物を室温で２時間撹拌した。水を添加して、水溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物［６．１］（０．１５ｇ）を得て、これを次のステップで直接使用した。

ステップ２
［６．１］（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．１４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（０．０４４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、反応物を室温で４時間撹拌した。水を添加して、水溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高真空下で蒸発させ、粗生成物を得て、これをヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出することによるコンビフラッシュカラムを使用して精製し、生成物［６］（５０ｍｇ、２９％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ ｐｐｍ１．５４（ｓ，６Ｈ），１．６２－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．９３（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．７２（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．７２（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．８５（ｍ，２Ｈ）。

実施例７
Ｎ１－［１－（３－クロロフェニル）シクロブチル］－２－メチルプロパン－１，２－ジアミン［７］

ステップ１
３－クロロベンジルシアニド（１０ｇ、６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、３．２ｇ、７９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分後、１，３－ジブロモプロパン（１６ｇ、７９ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温で１２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、粗生成物を得て、これをヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュカラムで精製し、生成物［７．１］を粘性液体（７ｇ、５５％）として得た。

ステップ２
［７．１］（７ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．５９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム溶液（３Ｍ、３ｍＬ）、及び過酸化水素溶液（３０％、１２．４ｇ）を０℃で添加して、反応物を室温で１２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、粗生成物［７．２］（６ｇ、７８％）を得て、これを更に精製することなく使用した。

ステップ３
［７．２］（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール（５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ水溶液（３Ｍ、４．８ｍＬ）及び次亜塩素酸ナトリウム水溶液（６．７％、３ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加して、反応物を室温で１２時間撹拌した。この反応塊を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物［７．３］（０．６ｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。

ステップ４
［７．３］（０．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）とイソプロパノール（５ｍＬ）との溶液に、２－ホルミルプロパン－２－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１７ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を室温で添加して、反応物を２時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加して、反応物を室温で３時間撹拌した。水を添加して、水溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物［７．４］（０．３ｇ）を得て、これを次のステップで直接使用した。

ステップ５
［７．４］（０．３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、メタノール性ＨＣｌ（３Ｍ、４ｍＬ）を０℃で添加して、反応物を２時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製した。遊離塩基をＤＣＭに溶解させ、メタノール性ＨＣｌを使用して塩酸塩に変換した。溶媒を真空下で蒸発させ、固体残渣をヘキサンでトリチュレートし、固体を濾過により収集して、生成物［７］を塩酸塩（３６ｍｇ、１３％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ１．３（ｓ，６Ｈ），１．５２－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．９３－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．８５（ｍ，４Ｈ），２．８０－３．０５（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．８６（ｍ，１Ｈ），８．６２（ｍ，３Ｈ），１０．２（ｂｓ，２Ｈ）

実施例８
Ｎ－［１－（３－クロロフェニル）シクロブチル］－Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝カルバミン酸メチル［８］

ステップ１
［７．３］（０．１５ｇ、７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）とイソプロパノール（４ｍＬ）との溶液に、（Ｓ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、反応物を１５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加して、反応物を室温で４時間撹拌した。水を添加して、水溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物［８．１］（０．１８ｇ、７１％）を得て、これを次のステップで直接使用した。

ステップ２
［８．１］（０．１８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．１２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（０．０５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、反応物を室温で４時間撹拌した。水を添加して、水溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高真空下で蒸発させ、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、［８．２］（０．０８ｇ、４２％）を得た。

ステップ３
［８．２］（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、メタノール性ＨＣｌ（３Ｍ、１ｍＬ）を０℃で添加して、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、ペンタンでトリチュレートし、固体を濾過により収集して、生成物［８］を塩酸塩（０．０３２ｇ、４２％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ１．４４－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．９６（ｍ，３Ｈ），１．９５－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．９７－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．５８（ｍ，３Ｈ），３．５９－３．７４（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．６１（ｍ，４Ｈ），８．３１（ｂｓ，１Ｈ），９．１４（ｂｓ，１Ｈ）。

実施例９
Ｎ－［１－（３－クロロフェニル）シクロブチル］－Ｎ－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝カルバミン酸メチル［９］

ステップ１
［７．３］（０．１５ｇ、７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）とイソプロパノール（４ｍＬ）との溶液に、（Ｒ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、反応物を１５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加して、反応物を室温で４時間撹拌した。水を添加して、水溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物［９．１］（０．３ｇ、粗製）を得て、これを次のステップで直接使用した。

ステップ２
［９．１］（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．１１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（０．０４７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、反応物を室温で４時間撹拌した。水を添加して、水溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高真空下で蒸発させ、粗生成物［９．２］（０．１５ｇ、粗製）を得て、これを次のステップで直接使用した。

ステップ３
［９．２］（０．１２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、メタノール性ＨＣｌ（３Ｍ、２ｍＬ）を０℃で添加して、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な生成物をメタノール性ＨＣｌで処理して固体を得て、これをエーテル及びペンタンでトリチュレートし、固体を濾過により収集して、生成物［９］を塩酸塩（０．０３７ｇ、３６％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ１．４８－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６４－２．０９（ｍ，４Ｈ），２．５３－２．７７（ｍ，３Ｈ），２．９８－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．７７（ｍ，１Ｈ）７．２１－７．５９（ｍ，４Ｈ）８．４０（ｂｓ，１Ｈ）９．２０（ｂｓ，１Ｈ）

実施例１０
Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブタン－１－アミン［１０］

ステップ１
水酸化カリウム（７ｇ、１２４ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）とトルエン（４０ｍＬ）との溶液に、１，３－ジブロモプロパン（５．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（０．４０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を５０℃で添加した。３－（トリフルオロメトキシ）フェニルアセトニトリル（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）溶液をゆっくりと反応物に添加し、温度を９０℃に上昇させ、１時間撹拌した。冷却後、反応混合物をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、高真空下で蒸発させて粗化合物を得て、これをヘキサン中５％酢酸エチルで溶出することによるコンビフラッシュカラムを使用して精製し、［１０．１］（４．５ｇ、７５％）を得た。

ステップ２
［１０．１］（４．５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の酢酸（１８ｍＬ）溶液に、濃硫酸（９ｍＬ）を０℃で滴加した。温度を９０℃まで上昇させ、反応物を１６時間撹拌した。反応混合物に氷冷水を添加して、水溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、高真空下で蒸発させ、生成物［１０．２］（３．３ｇ、粗製）を得て、これを更に精製することなく使用した。

ステップ３
［１０．２］（２．７ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール（２７ｍＬ）撹拌溶液に、四酢酸鉛（４．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を５０℃で少しずつ添加して、反応物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を高真空下で蒸発させて粗化合物を得て、これをヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出することによるコンビフラッシュカラムを使用して精製し、生成物［１０．３］を白色固体（２．１ｇ、６５％）として得た。

ステップ４
［１０．３］（２．１ｇ、６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、メタノール性ＨＣｌ（３Ｍ、４ｍＬ）を添加して、反応物を室温で４時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、ヘキサンでトリチュレートし、固体を濾過により収集して、生成物［１０．４］を塩酸塩（１．５ｇ、９３％）として得た。

ステップ５
［１０．４］（０．２５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）とイソプロパノール（２ｍＬ）との溶液に、（Ｓ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１９ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、反応物を１５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加して、反応物を室温で２時間撹拌した。水を添加して、水溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出することによるコンビフラッシュカラムを使用して精製し、［１０．５］（０．２５ｇ、６５％）を得た。

ステップ６
［１０．５］（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、メタノール性ＨＣｌ（３Ｍ、０．２４ｍＬ）を添加して、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、固体残渣をヘキサンでトリチュレートし、固体を濾過により収集して、生成物［１０］を塩酸塩（０．０７４ｇ、５８％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ１．５１－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．９６（ｍ，３Ｈ），２．０５－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．７８－３．０７（ｍ，３Ｈ），３．１４－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．９２（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．７８（ｍ，３Ｈ），９．２１（ｂｓ，１Ｈ），９．３７（ｂｓ，１Ｈ），１０．２８（ｂｓ，１Ｈ）１０．５２（ｂｓ，１Ｈ）。

実施例１１
Ｎ－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブタン－１－アミン［１１］

ステップ１
［１０．４］（０．２５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）とイソプロパノール（２ｍＬ）との溶液に、（Ｒ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１９ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、反応物を１５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加して、反応物を室温で２時間撹拌した。水を添加して、水溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出することによるコンビフラッシュカラムを使用して精製し、［１１．１］（０．２ｇ、５２％）を得た。

ステップ２
［１１．１］（０．０７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、メタノール性ＨＣｌ（３Ｍ、０．１１ｍＬ）を添加して、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、固体残渣をヘキサンでトリチュレートし、固体を濾過により収集して、生成物［１１］を塩酸塩（０．０４２ｇ、７１％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ１．１８－１．３４（ｍ，１Ｈ）１．５６－１．９５（ｍ，４Ｈ）２．０３－２．２２（ｍ，２Ｈ）２．５７－２．７４（ｍ，２Ｈ）２．７７－３．００（ｍ，３Ｈ）３．０８－３．２１（ｍ，２Ｈ）３．７６－３．９０（ｍ，１Ｈ）７．４０－７．５６（ｍ，１Ｈ）７．５３－７．８１（ｍ，３Ｈ）９．１５（ｂｓ，１Ｈ）９．２９（ｂｓ，１Ｈ）１０．２３（ｂｓ，１Ｈ），１０．５０（ｂｓ，１Ｈ）。

実施例１２
Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝－Ｎ－｛１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸メチル［１２］

ステップ１
［１０．５］（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．０６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（０．０４５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、反応物を室温で２時間撹拌した。水を添加して、水溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高真空下で蒸発させ、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣにより精製して、生成物［１２．１］（０．０８ｇ、７３％）を得た。

ステップ２
［１２．１］（０．０８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、メタノール性ＨＣｌ（３Ｍ、０．１１ｍＬ）を添加して、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、固体残渣をヘキサンでトリチュレートし、固体を濾過により収集して、生成物［１２］を塩酸塩（０．０５９ｇ、８５％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ１．１５－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７３－２．１１（ｍ，４Ｈ），２．５５－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．９７－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．８０（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．６６（ｍ，３Ｈ），８．５１（ｂｓ，１Ｈ），９．３５（ｂｓ，１Ｈ）。

実施例１３
Ｎ－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝－Ｎ－｛１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸メチル［１３］

ステップ１
［１１．１］（０．１３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．０８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（０．０３０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、反応物を室温で２時間撹拌した。水を添加して、水溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高真空下で蒸発させ、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣにより精製して、生成物［１３．１］（０．１２ｇ、８１％）を得た。

ステップ２
［１３．１］（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、メタノール性ＨＣｌ（３Ｍ、０．１７ｍＬ）を添加して、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、固体残渣をヘキサンでトリチュレートし、固体を濾過により収集して、生成物［１３］を塩酸塩（０．０７１ｇ、６８％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ１．１３－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９６－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．９６－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．６１（ｍ，３Ｈ），３．６１－３．７６（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．７３（ｍ，３Ｈ），８．５２（ｂｓ，１Ｈ），９．３５（ｂｓ，１Ｈ）。

実施例１４
Ｎ－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－Ｎ－｛１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸メチル［１４］

ステップ１
［１０．４］（０．２５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）とイソプロパノール（２ｍＬ）との溶液に、２－ホルミルプロパン－２－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１７ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、反応物を１５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加して、反応物を室温で２時間撹拌した。水を添加して、水溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣにより精製して、生成物［１４．１］（０．１２ｇ、３２％）を得た。

ステップ２
［１４．１］（０．１２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．０８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（０．０５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、反応物を室温で２４時間撹拌した。水を添加して、水溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高真空下で蒸発させ、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物［１４．２］（０．０４５ｇ、３３％）を得た。

ステップ３
［１４．２］（０．０４５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、メタノール性ＨＣｌ（３Ｍ、０．０７ｍＬ）を０℃で添加して、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、固体残渣をヘキサンでトリチュレートし、固体を濾過により収集して、生成物［１４］を塩酸塩（０．０１１ｇ、２８％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ１．０８－１．１９（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ），１．５０－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．８５（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．６６（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．６３（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６６－７．８６（ｍ，３Ｈ）。

実施例１５
１－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝シクロブタン－１－アミン［１５］

ステップ１
４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）－フェニル酢酸（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、硫酸（９８％、０．４９ｍＬ）を添加して、反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を、１０％炭酸水素ナトリウム溶液、続いて水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、［１５．１］を帯黄色ゴム状物（１１ｇ、９８％、ＭＨ＋＝２５１．１）として得た。

ステップ２
［１５．１］（２ｇ、８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、０．６７ｇ）を窒素下にて０℃で添加した。３０分後、１，３－ジブロモプロパン（１．９４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を淡褐色液体として得て、これをカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、［１５．２］を黄色液体（０．５ｇ、２２％）として得た。

ステップ３
［１５．２］（１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）と、エタノール（２ｍＬ）と、水（２ｍＬ）との溶液に、水酸化リチウム（０．１７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素下にて室温で１８時間撹拌し、水で希釈した。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで１．５ＮＨＣｌ（水溶液）で中和し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、［１５．３］を白色固体（０．６ｇ、６７％）として得た。

ステップ４
［１５．３］（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．９ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で１３時間撹拌した。過剰な溶媒を真空下で除去し、残渣をｔｅｒｔ－ブタノール（１０ｍＬ）に溶解させた。モレキュラーシーブを添加して、反応物を７０℃で１２時間加熱した。反応完了後、モレキュラーシーブを濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を中性シリカ（６０～１２０メッシュ、２０：８０の酢酸エチル：石油エーテル）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、［１５．４］を白色固体（０．５ｇ、３３％）として得た。

ステップ５
［１５．４］（０．７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、ジオキサン（３ｍＬ）中のＨＣｌ気体を０℃で添加して、反応物を窒素下にて室温で１８時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、固体を濾過により収集して、塩酸塩［１５．５］を白色固体（０．３ｇ、５４％）として得た。

ステップ６
［１５．５］（０．３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加して、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに再溶解させ、水（２０ｍＬ）、続いてブラインで洗浄した。有機層を真空下で濃縮して粗生成物を得て、これをＲｅｖｅｌｅｒｉｓＧｒａｃｅ機器を使用してカラムにより精製して、［１５．６］を黄色ゴム状物（０．４ｇ、７４％）として得た。

ステップ７
［１５．６］（０．０８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、ジオキサン（３ｍＬ）中のＨＣｌ気体を０℃で添加した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を凍結乾燥して、塩酸塩［１５］を白色固体（０．０３ｇ、４６％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ１．５８－１．９３（ｍ，４Ｈ），２．０８－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７５－３．１０（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８０－３．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６０－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．９５－８．１０（ｍ，２Ｈ），９．２０－９．３９（ｍ，２Ｈ），１０．３０－１０．６２（ｍ，２Ｈ）。

実施例１６
１－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－Ｎ－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝シクロブタン－１－アミン［１６］

ステップ１
水酸化カリウム（１３．８ｇ、２４６ｍｍｏｌ）の水（８０ｍＬ）とトルエン（４ｍＬ）との溶液に、１，３－ジブロモプロパン（１０．９ｇ、５４ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（０．８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を５０℃で添加した。４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニルアセトニトリル（１０ｇ、４９ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）溶液をゆっくりと反応物に添加し、温度を９０℃に上昇させ、２時間撹拌した。冷却後、反応混合物をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、高真空下で蒸発させて粗化合物を得て、これをヘキサン中５％酢酸エチルで溶出することによるコンビフラッシュカラムを使用して精製し、［１６．１］（４ｇ、３３％）を得た。

ステップ２
［１６．１］（４ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の酢酸（１６ｍＬ）溶液に、濃硫酸（４ｍＬ）を０℃で滴加した。温度を９０℃まで上昇させ、反応物を１６時間撹拌した。反応混合物に氷冷水を添加して、水溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、高真空下で蒸発させ、生成物［１６．２］（３．６ｇ、８６％）を得て、これを更に精製することなく使用した。

ステップ３
［１６．２］（３．６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール（３０．６ｍＬ）撹拌溶液に、四酢酸鉛（６．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を５０℃で添加して、反応物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を高真空下で蒸発させて粗化合物を得て、これをヘキサン中５％酢酸エチルで溶出することによるコンビフラッシュカラムを使用して精製し、生成物［１６．３］を白色固体（２．７５ｇ、６０％）として得た。

ステップ４
［１６．３］（２．７５ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、メタノール性ＨＣｌ（３Ｍ、１５ｍＬ）を添加して、反応物を３時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、ヘキサンでトリチュレートし、固体を濾過により収集して、生成物［１６．４］を塩酸塩（１．８ｇ、８１％）として得た。

ステップ５
［１６．４］（０．１５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）とイソプロパノール（１ｍＬ）との溶液に、（Ｒ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、反応物を１５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加して、反応物を室温で２時間撹拌した。水を添加して、水溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出することによるコンビフラッシュカラムを使用して精製し、［１６．５］（０．１８ｇ、６９％）を得た。

ステップ６
［１６．５］（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）撹拌溶液に、メタノール性ＨＣｌ（３Ｍ、０．０４ｍＬ）を０℃で添加して、反応物を３時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、ヘキサンでトリチュレートし、固体を濾過により収集して、生成物［１６］を塩酸塩（２２ｍｇ、５７％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ１．５２－１．９６（ｍ，４Ｈ），２．０２－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．５９－３．２１（ｍ，７Ｈ），３．４２－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７８－４．０３（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．８７－８．２３（ｍ，２Ｈ），９．１２－９．３０（ｂｓ，１Ｈ），９．３２－９．５６（ｂｓ，２Ｈ），１０．２８－１０．４２（ｂｓ，１Ｈ），１０．４４－１０．７０（ｂｓ，１Ｈ）。

実施例１７
Ｎ１－｛１－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝－２－メチルプロパン－１，２－ジアミン［１７］

ステップ１
［１６．４］（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）とイソプロパノール（２ｍＬ）との溶液に、２－ホルミルプロパン－２－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、反応物を１５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３４ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加して、反応物を室温で２時間撹拌した。水を添加して、水溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＬＣＭＳを使用することにより精製して、［１７．１］（０．１６ｇ、３７％）を得た。

ステップ２
［１７．１］（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）撹拌溶液に、メタノール性ＨＣｌ（３Ｍ、０．０４ｍＬ）を０℃で添加して、反応物を３時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、ヘキサンでトリチュレートし、固体を濾過により収集して、生成物［１７］を塩酸塩（１９ｍｇ、５１％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ ｐｐｍ１．４０（ｓ，６Ｈ），１．８０－１．９２（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．９０－３．０５（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．５５（ｍ，１Ｈ），８．０１－８．０４（ｍ，２Ｈ）。

実施例１８
Ｎ－｛１－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝－Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝カルバミン酸メチル［１８］

ステップ１
［１５．６］（０．２４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（０．０６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈して、水及びブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）により精製し、［１８．１］を無色ゴム状物（０．２４ｇ、８９％）として得た。

ステップ２
［１８．１］（０．２３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ジエチルエーテル（３ｍＬ）中のＨＣｌ気体を０℃で添加して、反応物を窒素下にて室温で撹拌した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を凍結乾燥して、塩酸塩［１８］を白色固体（０．１３ｇ、６５％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ１．４５－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７５－２．００（ｍ，３Ｈ），２．０２－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．８０（ｏｂｓｍ，４Ｈ），３．０５－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．７０（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），７．５０－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２５－８．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１０－９．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）。

実施例１９
Ｎ－｛１－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝－Ｎ－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝カルバミン酸メチル［１９］

ステップ１
［１６．５］（０．１３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．０８ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（０．０６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、反応物を室温で１２時間撹拌した。水を添加して、水溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高真空下で蒸発させ、粗生成物［１９．１］（１００ｍｇ、６８％）を得て、これを次のステップで直接使用した。

ステップ２
［１９．１］（０．１００ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、メタノール性ＨＣｌ（３Ｍ、０．０７ｍＬ）を添加して、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、ヘキサンでトリチュレートし、固体を濾過により収集して、生成物［１９］を塩酸塩（４０ｍｇ、４５％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ１．１５－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７１－２．１２（ｍ，４Ｈ），２．５３－２．７４（ｍ，３Ｈ），３．０３－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．７２（ｍ，５Ｈ），３．６７－３．９９（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．９６（ｍ，２Ｈ），８．７０（ｂｓ，１Ｈ）９．５３（ｂｓ，１Ｈ）。

実施例２０
Ｎ－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－Ｎ－｛１－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸メチル［２０］

ステップ１
［１６．４］（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）とイソプロパノール（２ｍＬ）との溶液に、２－ホルミルプロパン－２－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、反応物を１５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加して、反応物を室温で２時間撹拌した。水を添加して、水溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出することによるコンビフラッシュカラムにより精製し、生成物［２０．１］（０．１７ｇ、３９％）を得た。

ステップ２
［２０．１］（０．１３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．０８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（０．０６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、反応物を室温で１２時間撹拌した。水を添加して、水溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高真空下で蒸発させ、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣにより精製して、生成物［２０．２］（０．０２ｇ、１４％）を得た。

ステップ３
［２０．２］（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、メタノール性ＨＣｌ（３Ｍ、０．０３ｍＬ）を０℃で添加して、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、固体残渣をヘキサンでトリチュレートし、固体を濾過により収集して、生成物［２０］を塩酸塩（０．００８ｇ、４６％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ１．０８－１．１１（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．４６－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．８０（ｍ，１Ｈ），２．５－２．６３（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．９９（ｍ，５Ｈ）。

実施例２１
１－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－Ｎ－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝シクロブタン－１－アミン［２１］

ステップ１
水酸化カリウム（６．９６ｇ、１２４ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）とトルエン（１ｍＬ）との溶液に、１，３－ジブロモプロパン（４．９ｇ、２４ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（０．３６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を５０℃で添加した。３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトニトリル（４．５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）溶液をゆっくりと反応物に添加し、温度を１００℃に上昇させ、２時間撹拌した。冷却後、反応混合物をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、高真空下で蒸発させて粗化合物を得て、これをヘキサン中５％酢酸エチルで溶出することによるコンビフラッシュカラムを使用して精製し、［２１．１］（２ｇ、３７％）を得た。

ステップ２
［２１．１］（２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の酢酸（８ｍＬ）溶液に、濃硫酸（４ｍＬ）を０℃で滴加した。温度を９０℃まで上昇させ、反応物を１６時間撹拌した。反応混合物に氷冷水を添加して、水溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、高真空下で蒸発させ、粗化合物［２１．２］（３．０ｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。

ステップ３
［２１．２］（３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ水溶液（３Ｍ、１５ｍＬ）及び次亜塩素酸ナトリウム水溶液（６．７％、７ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加して、反応物を室温で１２時間撹拌した。この反応塊を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出することによるコンビフラッシュカラムを使用して精製し、［２１．３］を無色液体（０．７ｇ、２６％）として得た。

ステップ４
［２１．３］（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）とイソプロパノール（４ｍＬ）との溶液に、（Ｒ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、反応物を１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３４ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加して、反応物を室温で２時間撹拌した。水を添加して、水溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをヘキサン中酢酸エチルで溶出することによるコンビフラッシュカラムを使用して精製し、［２１．４］を無色液体（０．２５ｇ、５６％）として得た。

ステップ５
［２１．４］（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）撹拌溶液に、メタノール性ＨＣｌ（３Ｍ、２ｍＬ）を０℃で添加して、反応物を２時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、ヘキサンでトリチュレートし、固体を濾過により収集して、生成物［２１］を塩酸塩（５０ｍｇ、５３％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ１．５０－１．９４（ｍ，４Ｈ），２．０３－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７９－３．０４（ｍ，３Ｈ），３．１０－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．７９－３．９６（ｍ，１Ｈ），７．６５－８．０４（ｍ，３Ｈ），９．２５（ｂｓ，１Ｈ），９．４０－９．４８（ｂｓ，１Ｈ），１０．６１（ｂｓ，２Ｈ）。

実施例２２
Ｎ－｛１－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝－Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝カルバミン酸メチル［２２］

ステップ１
［２１．３］（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）とイソプロパノール（２ｍＬ）との溶液に、（Ｓ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、反応物を１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３４ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加して、反応物を室温で２時間撹拌した。水を添加して、水溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをヘキサン中酢酸エチルで溶出することによるコンビフラッシュカラムを使用して精製し、［２２．１］を無色液体（０．２５ｇ、５６％）として得た。

ステップ２
［２２．１］（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、０．２３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（０．１０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、反応物を室温で２時間撹拌した。水を添加して、水溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高真空下で蒸発させ、粗生成物を得て、これをヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュカラムで精製し、生成物［２２．２］（１５０ｍｇ、８８％）を得た。

ステップ３
［２２．２］（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）との溶液に、メタノール性ＨＣｌ（３Ｍ、２ｍＬ）を０℃で添加して、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、ヘキサンでトリチュレートし、固体を濾過により収集して、生成物［２２］を塩酸塩（１００ｍｇ、８４％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ１．４１－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．７５－２．０３（ｍ，３Ｈ），１．９９－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．７７（ｍ，３Ｈ），３．００－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．８４（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．８５（ｍ，３Ｈ），８．７０（ｂｓ，１Ｈ），９．６０（ｂｓ，１Ｈ）。

実施例２３
Ｎ－｛１－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝－Ｎ－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝カルバミン酸メチル［２３］

ステップ１
［２１．４］（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、０．２３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（０．１０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、反応物を室温で２時間撹拌した。水を添加して、水溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高真空下で蒸発させ、粗生成物を得て、これをヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュカラムで精製し、生成物［２３．１］（１５０ｍｇ、８８％）を得た。

ステップ２
［２３．１］（０．１５０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）との溶液に、メタノール性ＨＣｌ（３Ｍ、２ｍＬ）を０℃で添加して、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、ヘキサンでトリチュレートし、固体を濾過により収集して、生成物［２３］を塩酸塩（９０ｍｇ、７６％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ１．４３－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．９６－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．７４（ｍ，３Ｈ），３．０２－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．６２（ｍ，５Ｈ），３．６５－３．８７（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．７５（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｂｓ，１Ｈ），９．４６（ｂｓ，１Ｈ）。

実施例２４
Ｎ－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－Ｎ－｛１－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸メチル［２４］

ステップ１
［２１．３］（０．２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）とイソプロパノール（２ｍＬ）との溶液に、２－ホルミルプロパン－２－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、反応物を２時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加して、反応物を室温で２時間撹拌した。水を添加して、水溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをヘキサン中酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物［２４．１］（０．１ｇ、２８％）を得た。

ステップ２
［２４．１］（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、０．１６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（０．０７ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、反応物を室温で２４時間撹拌した。水を添加して、水溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高真空下で蒸発させ、粗生成物を得て、これをヘキサン中酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物［２４．２］（０．１ｇ、８７％）を得た。

ステップ３
［２４．２］（０．１００ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）との溶液に、メタノール性ＨＣｌ（３Ｍ、２ｍＬ）を０℃で添加して、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物［２４］（０．０１５ｇ、１９％）を酢酸塩として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ１．１２（ｓ，６Ｈ），１．４９－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．８３（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．６１（ｍ，３Ｈ），２．６２－２．７３（ｍ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），７．５５－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．８２（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）。

実施例２５
Ｎ－｛１－［２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝－Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝カルバミン酸メチル［２５］

ステップ１
水酸化カリウム（１４．７ｇ、２６２ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）とトルエン（４０ｍＬ）との溶液に、１，３－ジブロモプロパン（１０．４ｇ、５１ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（０．７６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を５０℃で添加した。２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼンアセトニトリル（９．５ｇ、４７ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）溶液をゆっくりと反応物に添加し、温度を１００℃に上昇させ、２時間撹拌した。冷却後、反応混合物をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、高真空下で蒸発させて粗化合物を得て、これをヘキサン中５％酢酸エチルで溶出することによるコンビフラッシュカラムを使用して精製し、［２５．１］（４．５ｇ、４０％）を得た。

ステップ２
［２５．１］（４．５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の酢酸（１８ｍＬ）溶液に、濃硫酸（９ｍＬ）を０℃で滴加した。温度を９０℃まで上昇させ、反応物を１６時間撹拌した。反応混合物に氷冷水を添加して、水溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、高真空下で蒸発させ、生成物［２５．２］（４．５ｇ、９３％）を得て、これを更に精製することなく使用した。

ステップ３
［２５．２］（４．５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール（４０ｍＬ）撹拌溶液に、四酢酸鉛（８．４ｇ、１９ｍｍｏｌ）を５５℃で少しずつ添加して、反応物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を高真空下で蒸発させて粗化合物を得て、これをヘキサン中５％酢酸エチルで溶出することによるコンビフラッシュカラムを使用して精製し、生成物［２５．３］を白色固体（４ｇ、７０％）として得た。

ステップ４
［２５．３］（４ｇ、１２ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、メタノール性ＨＣｌ（３Ｍ、２０ｍＬ）を添加して、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、ヘキサンでトリチュレートし、固体を濾過により収集して、生成物［２５．４］を塩酸塩（２ｇ、７１％）として得た。

ステップ５
［２５．４］（０．２５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）とイソプロパノール（４ｍＬ）との溶液に、（Ｓ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２１ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、反応物を１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加して、反応物を室温で２時間撹拌した。水を添加して、水溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出することによるコンビフラッシュカラムを使用して精製し、［２５．５］（０．２５ｇ、５６％）を得た。

ステップ６
［２５．５］（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、０．２３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（０．１０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、反応物を室温で１２時間撹拌した。水を添加して、水溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高真空下で蒸発させ、粗生成物［２５．６］（０．１５ｇ、８８％）を得て、これを次のステップで直接使用した。

ステップ７
［２５．６］（０．１００ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）との溶液に、メタノール性ＨＣｌ（３Ｍ、２ｍＬ）を０℃で添加して、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、ヘキサンでトリチュレートし、固体を濾過により収集して、生成物［２５］を塩酸塩（０．１２ｇ、９２％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ１．４７－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７７－２．０４（ｍ，４Ｈ），２．０７－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．８１（ｍ，２Ｈ），３．０４－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．８０（ｍ，３Ｈ），７．３７－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．９１（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｂｓ，１Ｈ），９．４８（ｂｓ，１Ｈ）。

実施例２６
Ｎ－［１－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）シクロブチル］－Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝カルバミン酸メチル［２６］

ステップ１
水酸化カリウム（１６．５ｇ、２９４ｍｍｏｌ）の水（８０ｍＬ）とトルエン（８ｍＬ）との溶液に、１，３－ジブロモプロパン（１３ｇ、６５ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（０．９６ｇ、３ｍｍｏｌ）を５０℃で添加した。５－クロロ－２－フルオロベンゼンアセトニトリル（１０ｇ、５９ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）溶液をゆっくりと反応物に添加し、温度を９０℃に上昇させ、１時間撹拌した。冷却後、反応混合物をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、高真空下で蒸発させて粗化合物を得て、これをヘキサン中５％酢酸エチルで溶出することによるコンビフラッシュカラムを使用して精製し、［２６．１］（６．５ｇ、５３％）を得た。

ステップ２
［２６．１］（６．５ｇ、３１ｍｍｏｌ）の酢酸（２６ｍＬ）溶液に、濃硫酸（１３ｍＬ）を０℃で滴加した。温度を９０℃まで上昇させ、反応物を１６時間撹拌した。反応混合物に氷冷水を添加して、水溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム溶液及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、高真空下で蒸発させ、粗化合物［２６．２］（純度９４％、７ｇ、約９５％）を得て、これを更に精製することなく使用した。

ステップ３
［２６．２］（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール（５ｍＬ）撹拌溶液に、四酢酸鉛（１．０７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を５０℃で添加して、反応物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を高真空下で蒸発させて粗化合物を得て、これをヘキサン中５％酢酸エチルで溶出することによるコンビフラッシュカラムを使用して精製し、生成物［２６．３］を白色固体（０．３５ｇ、５３％）として得た。

ステップ４
［２６．３］（０．３５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、メタノール性ＨＣｌ（３Ｍ、６ｍＬ）を添加して、反応物を３時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、ヘキサンでトリチュレートし、固体を濾過により収集して、生成物［２６．４］を塩酸塩（２３０ｍｇ、８４％）として得た。

ステップ５
［２６．４］（０．２４ｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）とイソプロパノール（２ｍＬ）との溶液に、（Ｓ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を１５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温で２時間撹拌した。水を添加して、水溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高真空下で蒸発させ、粗生成物［２６．５］（３８０ｍｇ、約９９％）を得て、これを更に精製することなく使用した。

ステップ６
［２６．５］（０．２５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２２８ｍＬ、０．１７ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（０．０６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、反応物を室温で１２時間撹拌した。水を添加して、水溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高真空下で蒸発させ、粗生成物を得て、これをヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出することによるコンビフラッシュカラムを使用して精製し、生成物［２６．６］（１２０ｍｇ、４２％）を得た。

ステップ７
［２６．６］（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）撹拌溶液に、メタノール性ＨＣｌ（３Ｍ、０．５ｍＬ）を添加して、反応物を３時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、ヘキサンでトリチュレートし、固体を濾過により収集して、生成物［２６］を塩酸塩（７２ｍｇ、７２％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ１．１９－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７５－２．００（ｍ，３Ｈ），２．０６－２．０８（ｓ，１Ｈ），２．１１－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．７５（ｍ，２Ｈ），３．０４－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．７１（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４０，８．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．０２，２．１９Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）。

実施例２７
Ｎ－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－Ｎ－［１－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）シクロブチル］カルバミン酸メチル［２７］

ステップ１
［２６．４］（０．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）とイソプロパノール（２ｍＬ）との溶液に、（Ｓ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、反応物を３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４８ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加して、反応物を室温で１２時間撹拌した。水を添加して、水溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをヘキサン中５％酢酸エチルで溶出することによるコンビフラッシュカラムを使用して精製し、［２７．１］を無色液体（０．１８ｇ、３２％）として得た。

ステップ２
［２７．１］（０．１３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．０９ｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（０．０７ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、反応物を室温で１２時間撹拌した。水を添加して、水溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高真空下で蒸発させ、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣにより精製して、生成物［２７．２］（０．０４ｇ、２７％）を得た。

ステップ３
［２７．２］（０．０３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に、メタノール性ＨＣｌ（３Ｍ、０．０２ｍＬ）を添加して、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、固体残渣をヘキサンでトリチュレートし、固体を濾過により収集して、生成物［２７］を塩酸塩（０．００７ｇ、２７％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ ｐｐｍ１．２８－１．３２（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）１．６２－１．７３（ｍ，１Ｈ）１．８２－１．９７（ｍ，１Ｈ）２．５１－２．７５（ｍ，４Ｈ）３．５６（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．８５（ｍ，１Ｈ）７．０８－７．２１（ｍ，１Ｈ）７．２８－７．４４（ｍ，１Ｈ）７．５６－７．７１（ｍ，１Ｈ）。

実施例２８
１－（３－シクロプロピル－４－フルオロフェニル）－Ｎ－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝シクロブタン－１－アミン［２８］

ステップ１
３－ブロモ－４－フルオロフェニルアセトニトリル（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１．１２ｇ、２８ｍｍｏｌ）を窒素下にて０℃で少しずつ添加した。１５分後、１，３－ジブロモプロパン（５．２ｇ、２６ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を淡褐色液体として得て、これをヘキサン中の５％酢酸エチルで溶出することによるコンビフラッシュカラムにより精製して、［２８．１］を無色液体（１ｇ、１７％）として得た。

ステップ２
［２８．１］（２．９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の酢酸（１２ｍＬ）溶液に、濃硫酸（６ｍＬ）を０℃で滴加した。温度を９０℃まで上昇させ、反応物を１０時間撹拌した。反応混合物に氷冷水を添加して、水溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、高真空下で濃縮し、生成物［２８．２］（２．８ｇ、９０％）を得て、これを更に精製することなく使用した。

ステップ３
［２８．２］（２．７ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール（５０ｍＬ）撹拌溶液に、四酢酸鉛（４．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を５０℃で少しずつ添加して、反応物を２時間還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を高真空下で蒸発させて粗化合物を得て、これをヘキサン中５％酢酸エチルで溶出することによるコンビフラッシュカラムを使用して精製し、生成物［２８．３］を灰白色固体（１．８ｇ、５７％）として得た。

ステップ４
［２８．３］（１．８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）と水（１ｍＬ）との撹拌溶液に、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（０．９３ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．３８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をアルゴンで１５分間脱気した。次いで、反応物を１５時間で１００℃まで加熱した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、粗生成物を得て、これをヘキサン中１０％酢酸エチルを用いたコンビフラッシュカラムで精製し、生成物［２８．４］を白色固体（０．４５ｇ、２８％）として得た。

ステップ５
［２８．４］（０．４５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、メタノール性ＨＣｌ（３Ｍ、６ｍＬ）を０℃で添加して、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、エーテル及びペンタンでトリチュレートし、固体を濾過により収集して、生成物［２８．５］を塩酸塩（０．３２ｇ、８８％）として得た。

ステップ６
［２８．５］（０．１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）とイソプロパノール（４ｍＬ）との溶液に、（Ｒ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、反応物を１５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２１ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加して、反応物を室温で４時間撹拌した。水を添加して、水溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物［２８．６］（０．１３ｇ、８２％）を得た。

ステップ７
［２８．６］（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、メタノール性ＨＣｌ（３Ｍ、０．５ｍＬ）を０℃で添加して、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をエーテル及びペンタンでトリチュレートし、固体を濾過により収集して、生成物［２８］を塩酸塩（０．０１１ｇ、２９％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ ｐｐｍ０．８０－０．９７（ｍ，２Ｈ），１．００－１．１３（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９１－２．４１（ｍ，５Ｈ），２．６４－３．１４（ｍ，７Ｈ），３．７４－３．９７（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．５３（ｍ，１Ｈ）。

実施例２９
１－（３－シクロプロピル－４－フルオロフェニル）－Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝シクロブタン－１－アミン［２９］

ステップ１
［２８．５］（０．１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）とイソプロパノール（４ｍＬ）との溶液に、（Ｓ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、反応物を１５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２１ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加して、反応物を室温で４時間撹拌した。水を添加して、水溶液をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物［２９．１］（０．１３ｇ、８２％）を得た。

ステップ２
［２９．１］（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、メタノール性ＨＣｌ（３Ｍ、０．５ｍＬ）を０℃で添加して、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をエーテル及びペンタンでトリチュレートし、固体を濾過により収集して、生成物［２９］を塩酸塩（０．０２５ｇ、５４％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４） δ ｐｐｍ０．７６－０．９６（ｍ，２Ｈ），０．９６－１．１６（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．９３－２．３５（ｍ，６Ｈ），２．５６－２．８７（ｍ，５Ｈ），２．８９－３．１６（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．９３（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．４６（ｍ，１Ｈ）。

実施例３０－化合物の溶解度
本実験の目的は、ＨＰＬＣを使用して５０ｍＭリン酸塩緩衝液中の試験化合物の溶解度を決定することであった。

方法

リン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）の調製：
２．７９ｇのＫ_２ＨＰＯ_４及び０．５４ｇのＫＨ_２ＰＯ_４を、３９０ｍＬのｍｉｌｌｉＱ水に溶解させた。１ＮＨＣｌ／１ＮＮａＯＨを使用してｐＨを７．４に調整し、ｍｉｌｌｉＱ水で最終容量を４００ｍＬにした。

試験化合物の調製及び希釈：
試験化合物を本明細書またはＰＣＴ／ＥＰ２０２０／０５７８１６に記載されているように調製した。試験化合物の８０ｍＭマスターストックを１００％ＤＭＳＯで調製した。化合物が溶解しない／提供量が少ない場合は、４０／２０／１０Ｍｍのストックを調製して実験に使用した。

アッセイ手順：
・２４５μＬの５０ｍＭリン酸塩緩衝液、次いでそれぞれの位置の試験化合物／標準物質（８０ｍＭ）各５μＬを１．１ｍＬの９６ウェルプレートに添加した。
・２４５μＬの１００％ＤＭＳＯ、次にそれぞれの位置の試験化合物各５μＬを取り、１．１ｍＬの９６ウェルプレートに添加することにより、ＤＭＳＯ対照を調製した。
・プレートを、１６００ＲＰＭで混合しながら室温（約２３℃）で１６時間インキュベートした。
・インキュベーション後、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅプレートを使用して試料を濾過した。
・濾液をＨＰＬＣ－ＵＶで分析した。

溶解度の算出：
以下の式を使用して、溶解度を算出した。

結果

結論
試験化合物のｐＨ７．４リン酸塩緩衝液中での溶解度が４００～１７００μＭであるのに対し、ＮＳ６１８０の溶解度は２．８μＭであることが実証される。

実施例３１－Ｋ_Ｃａ３．１の阻害
試験化合物を本明細書またはＰＣＴ／ＥＰ２０２０／０５７８１６に記載されているように調製した。

赤血球Ｋ_Ｃａ３．１アッセイ
健常ヒト志願者から、標準ヘパリン化採血バイアル（Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ，Ｌｉ／ｈｅｐａｒｉｎ，ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｐｌｙｍｏｕｔｈ，ＵＫ）にヒト血液を採取した。遠心分離によって赤血球を濃縮し、血漿及びバフィーコートを吸引によって除去した。赤血球を実験用塩溶液で３回洗浄した後、使用するまで０℃で保存した。ＮＭＲＩマウスまたはＷｉｓｔａｒラットの血液試料も同様に処理した。その方法論的原則は、Ｍａｃｅｙｅｔａｌ．（１９７８）で概説されており、Ｓｔｒｏｂａｅｋｅｔａｌ．（２０１３）に更に記載されている。Ｃａ^２＋イオノフォアＡ２３１８７（赤血球懸濁液の非緩衝細胞外ｐＨのＣＣＣＰ媒介性シフトとして報告されている同期性過分極を引き起こす）を添加することにより、赤血球Ｋ_Ｃａ３．１チャネルを活性化させた。標準手順：３ｍＬの非緩衝実験用塩溶液（ＫＣｌ２、ＮａＣｌ１５４、ＣａＣｌ_２０．０５（ｍＭ））を撹拌しながら３７℃に加熱した。濃縮赤血球を添加し（５０μＬ、最終サイトクリット１．５％）、細胞外ｐＨ（ｐＨ_ｏ）を、ガラス／カロメル（ｐＨＧ２００－８／ＲＥＦ２００，Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ，Ｄｅｎｍａｒｋ）電極対で追跡した。ＣＣＣＰ（３μＬ、最終濃度２０μＭ）を添加した後、様々な濃度の試験化合物（ＤＭＳＯ濃度は一定）を添加した。ｐＨを約７．２で安定させた後、Ａ２３１８７（３μＬ、最終濃度０．３３μＭ）を添加して実験を開始した。過分極のピークに到達後、１００μＬのＴｒｉｔｏｎ－Ｘ１００を添加して赤血球を溶血させることにより、細胞内ｐＨ（実験中のｐＨ_ｉ定数）を求めた。

赤血球膜電位であるＶ_ｍを、
Ｖ_ｍ＝－６１．５ｍＶ×（ｐＨ_ｏ－ｐＨ_ｉ）
に従って算出し、遮断剤の濃度Ｃにおける分数による残留Ｃａ^２＋活性化Ｋ^＋コンダクタンスであるｆＧ_Ｋ（Ｃ）を、

より算出した（式中、Ｋ^＋平衡電位Ｅ_Ｋ＝－１０７ｍＶ、Ｃｌ^－平衡電位Ｅ_Ｃｌ＝－１２ｍＶであり、Ｖ_ｍ（０）及びＶ_ｍ（Ｃ）は、それぞれ、対照及び遮断剤の濃度Ｃの存在下でのピーク過分極である）。

化合物のＩＣ_５０値を、ＩＧＯＲ－Ｐｒｏソフトウェア（ＷａｖｅＭｅｔｒｉｃｓ，ＬａｋｅＯｓｗｅｇｏ，ＯＲ，ＵＳＡ）で記述したカスタムプログラムを使用してＨｉｌｌ式にフィットさせることにより、ｆＧ_Ｋ（Ｃ）対Ｃのプロットから算出した。ＩＣ_５０値は全て、μＭで記載されている。

結果

結論
全ての化合物がＫ_Ｃａ３．１を阻害することが実証される。

参照文献
Ｍａｃｅｙｅｔａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ１９７８，２２，５１２（２），２８４－９５
Ｓｔｒｏｂａｅｋｅｔａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１３，１６８（２），４３２－４４４
ＷＯ２０１４／００１３６３［ＣｌｅｖｅｘｅｌＰｈａｒｍａ；ＡｎｉｏｎａＡｐＳ；ＳａｎｉｏｎａＡｐＳ］
ＷＯ２０１３／１９１９８４［ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍ］
ＷＯ２０１４／０６７８６１［ＨｏｆｆｍａｎｎＬａＲｏｃｈｅ］

Claims

式（Ｉ）：

の化合物（式中、
Ｒ^１は、－ＯＣ_１～８アルキル；－ＯＨで任意選択的に置換されている－Ｃ_１～８アルキル；またはＨであり；
Ｒ^２は、結合；－Ｃ（Ｏ）－；－Ｓ（Ｏ）_２－；または－Ｃ（Ｈ）_２－であり；
Ｒ^３は、Ｈ；Ｃ_１～５アルキル；または結合であり；
Ｒ^４は、Ｈ；Ｃ_１～５アルキル；または結合であり；
Ｒ^５は、Ｈ；結合；またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^６は、Ｈ；結合；またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^７は、Ｈ；結合；－ＯＨ；またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^８は、Ｈ；結合；－ＯＨ；またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^１５は、Ｃ_１～３アルキル；－ＯＨ；－ＣＮ；及び－Ｆからなる群から個別に選択され；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８のうちのいずれか１つが、任意選択的に、互いに連結して環を形成し；
Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、ここで、前記フェニルまたは前記ピリジニルは、ハロゲン、－ＣＸ_３、－ＯＣＸ_３、－ＣＨＸ_２、－ＯＣＨＸ_２、－ＣＨ_２Ｘ、－ＯＣＨ_２Ｘ、－ＣＨ_２ＣＸ_３、ＯＣＨ_２ＣＸ_３、－Ｃ_１～８アルキル、－ＯＣ_１～８アルキル、－Ｃ_３～７シクロアルキル、－ＯＣ_３～７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、及び－ＳＦ_５からなる群から個別に選択される１つ以上の置換基Ｒ^１３で任意選択的に置換されており；
Ｘは、ハロゲンであり；
ｍは、１～３の整数であり；
ｐは、０～８の整数である）
あるいはその薬学的に許容される塩
（但し、ｍが１である場合、ｐは０ではなく、かつ
前記化合物は、
（２Ｒ）－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）シクロブチル］－α－メチル－２－ピロリジンメタンアミン；
（２Ｓ）－Ｎ－［１－（４－フルオロフェニル）シクロブチル］－α－メチル－２－ピロリジンメタンアミン；
Ｎ１－［１－（３－ブロモフェニル）シクロブチル］－１，２－エタンジアミン；
Ｎ１－［１－（４－フルオロフェニル）シクロブチル］－１，２－エタンジアミン；
Ｎ１－［１－（４－クロロフェニル）シクロブチル］－１，２－エタンジアミン；
Ｎ－（１－フェニルシクロブチル）－３－アゼチジンアミン；
Ｎ１－［１－（４－ブロモフェニル）シクロブチル］－１，２－エタンジアミン；
（５Ｓ）－５－［［［１－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル］アミノ］メチル］－２－ピロリジノン；
Ｎ１－［１－（４－フルオロフェニル）シクロペンチル］－１，２－エタンジアミン；及び
Ｎ１－［１－（３－メチルフェニル）シクロペンチル］－１，２－エタンジアミン
からなる群から選択される化合物ではない）。
前記化合物が、式（ＩＶ）：

の化合物（式中、
Ｒ^１４は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_１～８アルキル；－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１～８アルキル；－Ｃ_２～８アルキル；－Ｈ及び－Ｓ（Ｏ）_２－Ｃ_１～８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、または結合であり；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、または結合であり；
Ｒ^５は、Ｈ、結合、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^６は、Ｈ、結合、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^１５は、Ｃ_１～３アルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、及び－Ｆからなる群から個別に選択され；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８のうちのいずれか１つが、任意選択的に、互いに連結して環を形成し；
Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、ここで、前記フェニルまたは前記ピリジニルは、ハロゲン、－ＣＸ_３、－ＯＣＸ_３、－ＣＨＸ_２、－ＯＣＨＸ_２、－ＣＨ_２Ｘ、－ＯＣＨ_２Ｘ、－ＣＨ_２ＣＸ_３、ＯＣＨ_２ＣＸ_３、－Ｃ_１～８アルキル、－ＯＣ_１～８アルキル、－Ｃ_３～７シクロアルキル、－ＯＣ_３～７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、及び－ＳＦ_５からなる群から個別に選択される１つ以上の置換基Ｒ^１３で任意選択的に置換されており；
Ｘは、ハロゲンであり；
ｍは、１～３の整数であり；
ｐは、０～８の整数である）
あるいはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
－Ｒ^１－Ｒ^２が、Ｒ^１４であり、Ｒ^１４が、－Ｃ（Ｏ）－ＯＣ_１～４アルキルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
Ａが、式（Ｘ）：

の部分であり、式中、
Ｒ^９が、－Ｃ（Ｈ）－、－Ｎ－、または－Ｃ（Ｒ^１３）－であり；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、及びＲ^１３が、Ｈ、ハロゲン、－ＣＸ_３、－ＯＣＸ_３、－ＣＨＸ_２、－ＯＣＨＸ_２、－ＣＨ_２Ｘ、－ＯＣＨ_２Ｘ、－ＣＨ_２ＣＸ_３、ＯＣＨ_２ＣＸ_３、－Ｃ_１～８アルキル、－ＯＣ_１～８アルキル、－Ｃ_３～７シクロアルキル、－ＯＣ_３～７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、及び－ＳＦ_５からなる群から個別に選択され；
Ｘが、ハロゲンである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^９が、－Ｃ（Ｈ）－または－Ｎ－であり；
Ｒ^１０が、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ^１１が、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ^１２が、－ＣＸ_３、－ＯＣＸ_３、Ｈ、ハロゲン、－Ｃ_１～８アルキル、または－Ｃ_３～７シクロアルキルであり；
Ｘが、ハロゲンである、請求項４に記載の化合物。
Ｒ^３及びＲ^４が－Ｈであり、Ｒ^５及びＲ^６がメチルであり、Ｒ^７及びＲ^８が－Ｈである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
前記化合物が、式（ＶＩＩ）：

の化合物である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
前記化合物が、式（ＶＩＩＩ）：

の化合物である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
ｍが２である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
ｐが０である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^１２が、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、またはハロゲンである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^９が－Ｃ（Ｈ）－であり、Ｒ^１０がＨであり、Ｒ^１１がＦであり、Ｒ^１２が－ＣＦ_３である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
前記化合物が、
ａ．Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブタン－１－アミン；
ｂ．Ｎ－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブタン－１－アミン；
ｃ．２－メチル－Ｎ１－｛１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝プロパン－１，２－ジアミン；
ｄ．Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝－Ｎ－｛１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸メチル；
ｅ．Ｎ－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝－Ｎ－｛１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸メチル；
ｆ．Ｎ－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－Ｎ－｛１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸メチル；
ｇ．Ｎ１－［１－（３－クロロフェニル）シクロブチル］－２－メチルプロパン－１，２－ジアミン；
ｈ．Ｎ－［１－（３－クロロフェニル）シクロブチル］－Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝カルバミン酸メチル；
ｉ．Ｎ－［１－（３－クロロフェニル）シクロブチル］－Ｎ－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝カルバミン酸メチル；
ｊ．Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブタン－１－アミン；
ｋ．Ｎ－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブタン－１－アミン；
ｌ．Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝－Ｎ－｛１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸メチル；
ｍ．Ｎ－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝－Ｎ－｛１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸メチル；
ｎ．Ｎ－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－Ｎ－｛１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸メチル；
ｏ．１－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝シクロブタン－１－アミン；
ｐ．１－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－Ｎ－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝シクロブタン－１－アミン；
ｑ．Ｎ１－｛１－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝－２－メチルプロパン－１，２－ジアミン；
ｒ．Ｎ－｛１－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝－Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝カルバミン酸メチル；
ｓ．Ｎ－｛１－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝－Ｎ－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝カルバミン酸メチル；
ｔ．Ｎ－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－Ｎ－｛１－［４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸メチル；
ｕ．１－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－Ｎ－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝シクロブタン－１－アミン；
ｖ．Ｎ－｛１－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝－Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝カルバミン酸メチル；
ｗ．Ｎ－｛１－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝－Ｎ－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝カルバミン酸メチル；
ｘ．Ｎ－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－Ｎ－｛１－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝カルバミン酸メチル；
ｙ．Ｎ－｛１－［２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブチル｝－Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝カルバミン酸メチル；
ｚ．Ｎ－［１－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）シクロブチル］－Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝カルバミン酸メチル；
ａａ．Ｎ－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－Ｎ－［１－（５－クロロ－２－フルオロフェニル）シクロブチル］カルバミン酸メチル；
ｂｂ．１－（３－シクロプロピル－４－フルオロフェニル）－Ｎ－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝シクロブタン－１－アミン；及び
ｃｃ．１－（３－シクロプロピル－４－フルオロフェニル）－Ｎ－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル｝シクロブタン－１－アミン
からなる群から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
式（Ｉ）：

の化合物（式中、
Ｒ^１は、－ＯＣ_１～８アルキル、－ＯＨで任意選択的に置換されている－Ｃ_１～８アルキル、またはＨであり；
Ｒ^２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、または－Ｃ（Ｈ）_２－であり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、または結合であり；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、または結合であり；
Ｒ^５は、Ｈ、結合、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^６は、Ｈ、結合、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^１５は、Ｃ_１～３アルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、及び－Ｆからなる群から個別に選択され；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８のうちのいずれか１つが、任意選択的に、互いに連結して環を形成し；
Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、ここで、前記フェニルまたは前記ピリジニルは、ハロゲン、－ＣＸ_３、－ＯＣＸ_３、－ＣＨＸ_２、－ＯＣＨＸ_２、－ＣＨ_２Ｘ、－ＯＣＨ_２Ｘ、－ＣＨ_２ＣＸ_３、ＯＣＨ_２ＣＸ_３、－Ｃ_１～８アルキル、－ＯＣ_１～８アルキル、－Ｃ_３～７シクロアルキル、－ＯＣ_３～７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、及び－ＳＦ_５からなる群から個別に選択される１つ以上の置換基Ｒ^１３で任意選択的に置換されており；
Ｘは、ハロゲンであり；
ｍは、１～４の整数であり；
ｐは、０～１０の整数である）
あるいはその薬学的に許容される塩
（但し、ｍが１である場合、ｐは０ではない）、
あるいは医薬に使用するための、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
式（Ｉ）：

の化合物（式中、
Ｒ^１は、－ＯＣ_１～８アルキル、－ＯＨで任意選択的に置換されている－Ｃ_１～８アルキル、またはＨであり；
Ｒ^２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、または－Ｃ（Ｈ）_２－であり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、または結合であり；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１～５アルキル、または結合であり；
Ｒ^５は、Ｈ、結合、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^６は、Ｈ、結合、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つのメチレン基が任意選択的に－Ｏ－で置き換えられている）であり；
Ｒ^７は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^８は、Ｈ、結合、－ＯＨ、またはＣ_１～８アルキル（ここで、１つ以上のメチレン基が、任意選択的にかつ個別に、－Ｏ－で置き換えられている、及び／または＝Ｏで置換されている）であり；
Ｒ^１５は、Ｃ_１～３アルキル、－ＯＨ、－ＣＮ、及び－Ｆからなる群から個別に選択され；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８のうちのいずれか１つが、任意選択的に、互いに連結して環を形成し；
Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、ここで、前記フェニルまたは前記ピリジニルは、ハロゲン、－ＣＸ_３、－ＯＣＸ_３、－ＣＨＸ_２、－ＯＣＨＸ_２、－ＣＨ_２Ｘ、－ＯＣＨ_２Ｘ、－ＣＨ_２ＣＸ_３、ＯＣＨ_２ＣＸ_３、－Ｃ_１～８アルキル、－ＯＣ_１～８アルキル、－Ｃ_３～７シクロアルキル、－ＯＣ_３～７シクロアルキル、－ＣＮ、ＮＯ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、及び－ＳＦ_５からなる群から個別に選択される１つ以上の置換基Ｒ^１３で任意選択的に置換されており；
Ｘは、ハロゲンであり；
ｍは、１～４の整数であり；
ｐは、０～１０の整数である）
あるいはその薬学的に許容される塩
（但し、ｍが１である場合、ｐは０ではない）、
あるいは炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、潰瘍性大腸炎もしくはクローン病）、遺伝性乾燥赤血球症、及び／または急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の処置に使用するための、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。