CN104781256B - 3，4‑双取代的噁唑烷酮衍生物和其作为钙激活的钾通道的抑制剂的用途 - Google Patents

3，4‑双取代的噁唑烷酮衍生物和其作为钙激活的钾通道的抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供具有通式I的化合物，其中n，R1，R2a，R2b，R3a和R3b如本文所限定，包含所述化合物的组合物和使用所述化合物的方法。

Description

3，4-双取代的噁唑烷酮衍生物和其作为钙激活的钾通道的抑 制剂的用途
本发明涉及用于在哺乳动物中治疗或预防的有机化合物，并且尤其涉及KCa3.1抑制剂，与多种分泌和细胞信号转导事件密切关联的通道并且因此适于例如治疗或预防多囊性肾病。
式(I)的化合物是KCa3.1(中间体钙激活的钾通道，另外称为KCCN4、IK1、IKCA1、KCA4、SK4、hIKCa1、hKCa4、hSK4和Gardos通道)的阻断剂。
KCa3.1通道在造血细胞来源的细胞(即红细胞、血小板、淋巴细胞、肥大细胞和单核细胞/巨噬细胞)，胃肠道、肺和内-和外分泌腺体中的上皮组织；以及血管内皮细胞、成纤维细胞和增殖的新内膜血管平滑肌细胞中发现(H.Wulff ExpertRev.Clin.Pharmacol.2010，3，385)。
对于在胃肠道的上皮内膜中、在肺上皮中、在分泌液体的腺体(即唾液腺、泪腺、胰腺和前列腺)的管中、以及在分层的上皮(包括皮肤、角膜、口腔黏膜和尿道上皮)中表达的KCa3.1通道，KCa3.1通道的激活提供钾流的通路，其帮助促进氯化物分泌和随后的水跨上皮转运。这与治疗多囊性肾病(PKD)，更特别是常染色体显性多囊性肾病(ADPKD)的治疗特别相关，在所述治疗多囊性肾病中，cAMP-依赖性氯化物分泌被认为是囊肿扩大和疾病进展的关键驱动。在ADPKD的MDCK 3-D囊肿模型中已经显示，应用KCa3.1阻断剂TRAM-34，抑制了囊肿形成(M.Albaqumi等人Kidney International 2008，74，740)。
钾离子通过KCa3.1通道从细胞中的损失也促进负膜电位的维持，帮助维持钙进入细胞。细胞内Ca2+的升高对于由T-细胞、巨噬细胞和肥大细胞产生炎性趋化因子和细胞因子是必需的。其也是很多细胞类型增殖的前提。已经进一步表明，KCa3.1-介导的对Ca2+进入的控制参与巨噬细胞(I.Chung等人J.Neuroimmunol.2002，122，40)、小神经胶质细胞(T.Schilling等人Eur.J.Neurosci.2004，19，1496)，血管平滑肌细胞(D.Tharp等人Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.2006，291，H2493)和肥大细胞(G.Cruse等人Thorax2006，61，880)的迁移。
KCa3.1阻断的抗炎症效应已经在类风湿性关节炎的动物模型中(C Chou，IBCAssays and Celluclar Targets 2005(CA，USA)和在人中(J.Wojtulewski等人Ann.Rheum.Dis.1980，39，469)被证实。已经表明，在绵羊哮喘模型中，KCa3.1阻断剂Senicapoc降低变应原激发引起的气道阻力和过度反应性(US2010/0056637A1)。也已经表明，KCa3.1阻断剂在大鼠中是神经保护性的，减少脑水肿和外伤性脑损伤的梗死体积(F.Mauler等人Eur.J.Neurosci.2004，20，1761)。在人炎性肠病模型(三硝基苯磺酸-诱导的结肠炎)中用KCa3.1阻断剂TRAM-34治疗小鼠，显著降低症状的严重度(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2010，107，1541)。还已经表明，KCa3.1阻断剂TRAM-34联合Kv1.3阻断剂降低慢性肾移植排斥的早期过程中的T-细胞和巨噬细胞渗透(I.GrgicTransplant.Proc.2009，41，2601)。
KCa3.1阻断的抗增殖效应已经在很多不同的动物模型中得到证明。例如，用TRAM-34治疗经历了颈动脉球囊血管成形术的大鼠，显著降低新生内膜平滑肌增生(R.Kohler等人Circulation 2003，108，1119)并且在猪中猪冠状动脉过度拉伸模型中是类似的(D.Tharp Thromb.Vasc.Biol.2008，28，1084)，其与再狭窄的治疗特别相关。在ApoE-/-小鼠中的KCa3.1阻断通过降低平滑肌细胞增殖显著降低动脉粥样硬化的发展(K.Toyama等人J.Clin.Invest.2008，118，3025)。在单侧输尿管梗阻模型中，已经显示，用KCa3.1阻断剂TRAM-34治疗通过阻止成纤维细胞增殖而显著减少肾纤维化(I.GrgicProc.Natl.Acad.Sci.USA 2009，106，14518)。
也已经表明，KCa3.1阻断在多种形式的癌症的发展中发挥作用，参与人LNCaP和PC-3前列腺癌细胞、白血病HL-60和成胶质细胞瘤Gl-15细胞、MCF-7乳腺癌细胞、BxPC-3和MIaPa Ca-2胰腺癌细胞以及HEC-1a和KLE子宫内膜癌细胞的增殖(C.Chou等人Expert.Rev.Mol.Diagn.2008，8，179)。已经表明，KCa3.1阻断剂克霉唑(Clotrimazole)既降低接种人黑素瘤的严重联合免疫缺陷小鼠中的转移数量(L.Benzaquen Nat.Med.1995，1，534)，也减缓用人子宫内膜癌细胞注射的裸鼠中肿瘤的生长(Z.Wang等人Oncogene2007，26，5107)。
本发明涉及新的式I的化合物，
其中
X1是O或NH；
n是1至4之间的整数；
R1是氢、氰基、-C(O)R1a、-C(O)NR1bR1c、杂芳基或CH2OH；
R1a是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基或杂芳基；
R1b和R1c各自独立地是氢，C1-C6烷基、苯基或杂芳基，其中所述C1-C6烷基、所述苯基或所述杂芳基任选地被一个或多个，特别是一至三个独立地选自由羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基组成的组的取代基取代；
R2a是氢或C1-C6烷基；
R2b是卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基、苯基或杂芳基，其中所述苯基或所述杂芳基任选地被一个或多个，特别是被一个或两个独立地选自由羟基、卤素、C1-C烷基和卤代C1-C6烷基组成的组的取代基取代；
R3a和R3b各自独立地是氢、苯基或杂芳基，其中所述苯基或所述杂芳基任选地被一个或多个，特别是一至三个独立地选自由卤素、C1-C6烷基和卤代C1-C6烷基组成的组的取代基取代；
或药用盐。
本申请提供一种治疗多囊性肾病的方法，所述方法包括向需要其的患者施用治疗有效量的式I、I’或I”的化合物。
进一步地，本发明涉及制造上述化合物的方法，含有这种化合物的药物制剂，这些化合物用于制备药物制剂的用途。
除非另有说明，说明书和权利要求书中使用的以下术语具有下文给出的意义：
“卤代”或“卤素”意为氟、氯、溴或碘，特别是氯或氟，更特别是氟。
“羟基”是指-OH基团。
“(C1-C6)烷基”是指一至六个碳原子的支或直烃链，比如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
“(C1-C6)烷氧基”意为式-ORa的部分，其中Ra是如本文定义的(C1-C6)烷基部分。(C1-C6)烷氧基部分的实施例包括，但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
术语“全卤代(C1-C3)烷基”意为如上文定义的(C1-C3)烷基基团，其中所有氢原子被卤素原子替代。更特别地，“(C1-C3)全卤代烷基”是(C1-C3)全氟烷基，最优选三氟甲基。
“卤代-(C1-C6)烷基”是指如上文定义的烷基，其被一个或多个卤素原子，特别是被一至三个卤素原子取代。更特别是卤代-(C1-C6)烷基是氯-和氟-(C1-C6)烷基。在一些特定实施方案中，卤代-(C1-C6)烷基是指全卤代(C1-C3)烷基，比如三氟甲基。
“卤代-(C1-C6)烷氧基”是指如上文定义的烷氧基，其被一个或多个卤素原子，特别是被一至三个卤素原子取代。更特别地，卤代-(C1-C6)烷氧基是氯-和氟-(C1-C6)烷氧基。
“杂芳基”意为具有至少一个芳环的5至12个环原子的单价单环或双环部分，所述芳环含有一、二、或三个选自N、O或S(优选N或O)的环杂原子，剩余的环原子是C，理解的是杂芳基部分的连接点将在芳环上。更具体地，术语杂芳基包括但不限于吡啶基、呋喃基，噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异唑基、唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并三唑基、苯并异三唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异唑基或苯并噻吩基、咪唑并[1，2-a]-吡啶基、咪唑并[2，1-b]三唑基和其衍生物。最特别地，“杂芳基”是指吡啶基、唑基或三唑基(更特别是1，2，4-三唑基)。
“任选的”或“任选地”意为随后描述的事件或情况可以但不必需发生，并且该描述包括事件或情况发生的情形和其不发生的情形。例如，“任选地被烷基基团取代的芳基基团”意为烷基可以但不必需存在，并且该描述包括芳基基团被烷基基团取代的情形和芳基基团不被烷基取代的情形。
“药用赋形剂”意为用于制备通常安全、无毒并且既不在生物学上也不另外不适宜的药物组合物的赋形剂，并且包括对于兽医用途以及人药物用途可接受的赋形剂。如在说明书和权利要求书中使用的“药用赋形剂”，包括一种或多于一种的这种赋形剂。这种盐包括：(1)酸加成盐，所述酸加成盐以无机酸比如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或以有机酸比如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成；或(2)盐，所述盐在存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代；或与有机碱比如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等配位时形成。
术语“独立地”用于本文以表示变量应用于任意一种情况而不考虑在相同化合物内存在或不存在具有相同或不同定义的变量。
特别是，对于其定义在上文给出的术语是在实施例中具体举例说明的那些。
具有相同分子式但性质或它们的原子的结合的顺序不同或它们的原子在空间的排列不同的化合物被称为“异构体”。其原子在空间上的排布不同的异构体被称为“立体异构体”。不是彼此镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”并且彼此是不能重叠镜像的那些被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，如果碳原子结合于四个不同基团上，对映异构体对是可能的。对映异构体可以由其不对称中心的绝对构型表征并且用Cahn，Ingold和Prelog的R-和S排序规则描述，或用其中分子使偏振光平面旋转的方式描述，并且称为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为个体对映异构体或作为其混合物存在。含有等比例对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
式(I)的化合物可以具有一个或多个不对称中心。除非另有说明，说明书和权利要求书中特定化合物的描述或命名意在包括个体对映异构体和其外消旋或另外的混合物，以及个体差向异构体和其混合物。用于确定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域公知的(参见"Advanced Organic Chemistry"，第4版J.March，John Wiley and Sons，NewYork，1992的第4章中的讨论)。
某些化合物可以呈现互变异构现象。互变异构化合物可以呈现为两种或多种相互转化的种类。质子转移互变异构体由两个原子之间的共价键合的氢原子的迁移导致。互变异构体通常均衡存在并且分离个体互变异构体的尝试通常产生与化合物的混合物的化学和物理性质一致的混合物。平衡位置依赖于分子内的化学特征。例如，在很多脂肪醛和酮，比如乙醛中，酮式占主要部分，同时；在苯酚中，烯醇式占主要部分。常见的质子转移互变异构体包括酮/烯醇酰胺/亚氨酸(imidic acid)和脒互变异构体。后两种在杂芳基和杂环环中特别常见并且本发明包括化合物的所有互变异构形式。
除非另有限定，本文使用的技术和科学术语具有本发明所属领域技术人员通常理解的意义。在本文中对本领域技术人员已知的不同方法和材料进行引用。阐述药理学基本原理的标准参考文献包括Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis ofTherapeutics，第10版，McGraw Hill Companies Inc.，New York(2001)。技术人员已知的任意合适的材料和/或方法可以用于进行本发明。然而，描述的是优选的材料和方法。除非另有注释，在以下描述和实施例中涉及的材料、试剂等可从商业来源获得。
在另一个实施方案中，本发明提供式I’的化合物
其中R1，R2a，R2b，R3a和R3b为如本文中定义的。
在另一个实施方案中，本发明提供式I”的化合物
其中R1，R2a，R2b，R3a和R3b为如本文中定义的。
在特定实施方案中，本发明提供如本文所述的式I、I’或I”的化合物，其中X1是O。
在特定实施方案中，本发明提供如本文所述的式I的化合物，其中n是1或2，更特别是其中n是1。
在特定实施方案中，本发明提供如本文所述的式I、I’或I”的化合物，其中R1是氢、氰基、-C(O)R1a、-C(O)NR1bR1c或杂芳基，特别是R1是氢、氰基、-C(O)R1a、-C(O)NR1bR1c或三唑基(更特别是1，2，4-三唑基)，更特别是其中R1是氰基、-C(O)R1a、-C(O)NR1bR1c或三唑基(更特别是1，2，4-三唑基)，甚至更特别是其中R1是氰基、-C(O)R1a或-C(O)NR1bR1c，最特别是其中R1是-C(O)R1a或-C(O)NR1bR1c。
在特定实施方案中，本发明提供如本文所述的式I、I’或I”的化合物，其中R1a是氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基，更特别是其中R1a是C1-C3烷氧基，最特别是其中R1a是甲氧基或乙氧基。
在特定实施方案中，本发明提供如本文所述的式I、I’或I”的化合物，其中R1b和R1c各自独立地是氢、C1-C3烷基、苯基或杂芳基，更特别是其中R1b和R1c各自独立地是氢或C1-C3烷基，最特别是其中R1b和R1c各自独立地是氢、甲基或乙基。
在特定实施方案中，本发明提供如本文所述的式I或I’的化合物，其中R2a是氢。
在特定实施方案中，本发明提供如本文所述的式I或I’的化合物，其中R2b是全卤代C1-C3烷基、C1-C3烷基、苯基或杂芳基，其中所述苯基或所述杂芳基任选地被一个或多个，特别是被一个或两个独立地选自由羟基、卤素、C1-C3烷基和卤代C1-C3烷基组成的组的取代基取代。
在另一特定实施方案中，本发明提供如本文所述的式I、I’或I”的化合物，其中R2b是全卤代C1-C3烷基、C1-C3烷基、苯基或吡啶基，其中所述苯基或所述吡啶基任选地被一个或两个独立地选自由卤素、C1-C3烷基和卤代C1-C3烷基组成的组的取代基取代，尤其是，其中R2b是苯基或吡啶基，其中所述苯基或所述吡啶基任选地被一个或两个独立地选自由卤素和C1-C3烷基组成的组的取代基取代。
在特定实施方案中，本发明提供如本文所述的式I、I’或I”的化合物，其中R2b是苯基，所述苯基任选地被一个或两个独立地选自由卤素和C1-C3烷基组成的组的取代基取代。
在特定实施方案中，本发明提供如本文所述的式I、I’或I”的化合物，其中R2b是苯基，所述苯基任选地被一个或两个独立地选自由氯、氟和甲基组成的组的取代基取代。
在特定实施方案中，本发明提供如本文所述的式I、I’或I”的化合物，其中R3a和R3b各自独立地是任选地被一个或多个，特别是一到两个卤素取代的苯基，尤其是其中R3a和R3b各自独立地是任选地被一到两个氯或氟取代的苯基。
在特定实施方案中，本发明提供如本文所述的式I、I’或I”的化合物，其中R3a和R3b相同并且是任选地被一个或多个，特别是一到两个氯或氟取代的苯基，更特别是其中R3a和R3b二者都是被一个氟取代的苯基，最特别是其中R3a和R3b二者都是被一个氟对位取代的苯基。
在一个更特别的实施方案中，本发明提供如本文所述的式I、I’或II”的化合物，其中X1是O，R1是-C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自独立地是氢、C1-C3烷基、苯基或杂芳基，R2a是氢，R2b是全卤代C1-C3烷基、C1-C3烷基、苯基或吡啶基，其中所述苯基或所述吡啶基任选地被一个或两个独立地选自由卤素、C1-C3烷基和卤代C1-C3烷基组成的组的取代基取代，R3a和R3b各自独立地是任选地被一个或多个，特别是一到两个卤素取代的苯基。
更特别地，本发明提供如本文所述的式I、I’或II”的化合物，其中X1是O，R1是-C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c是氢，其中R2a是氢，R2b是任选地被一个或两个独立地选自由氯、氟和甲基组成的组的取代基取代的苯基，其中R3a和R3b各自独立地是任选地被一个或多个特别是一到两个卤素取代的苯基。
更特别地，本发明提供如本文所述的式I、I’或II”的化合物，其中X1是O，R1是-C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c是氢，其中R2a是氢，R2b是任选地被一个或两个独立地选自由氯、氟和甲基组成的组的取代基取代的苯基，其中R3a和R3b是被一个氟取代的苯基。
更特别地，本发明提供如本文所述的式I、I’或II”的化合物，其中X1是O，R1是-C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c是氢，其中R2a是氢，R2b是任选地被一个或两个独立地选自由氯、氟和甲基组成的组的取代基取代的苯基，其中R3a和R3b是被氟对位取代的苯基。
如本文所述的式(I)化合物的特定实例选自：
-2-[(S)-4-(2，4-二氟-苯基)-5，5-双-(4-氟-苯基)-2-氧代-唑烷-3-基]-乙酰胺；
-2-[(S)-4，5，5-三-(4-氟-苯基)-2-氧代-唑烷-3-基]-乙酰胺；
-2-[(S)-5，5-双-(4-氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-氧代-唑烷-3-基]-乙酰胺；
-2-[(S)-4，5，5-三-(2-氟-苯基)-2-氧代-唑烷-3-基]-乙酰胺；
-2-[(S)-5，5-双-(3-氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-氧代-唑烷-3-基]-乙酰胺；
-2-[(S)-4-(2-氟-苯基)-2-氧代-5，5-二苯基-唑烷-3-基]-乙酰胺；
-2-[(S)-4-(2-氯-苯基)-5，5-双-(4-氟-苯基)-2-氧代-唑烷-3-基]-乙酰胺；
-(S)-2-(4-(2-氟苯基)-5，5-双(4-氟苯基)-2-氧代唑烷-3-基)乙酸甲酯；
-(S)-2-(4-(2-氟苯基)-5，5-双(4-氟苯基)-2-氧代唑烷-3-基)-N-甲基乙酰胺；
-(S)-2-(5，5-双(3，4-二氟苯基)-2-氧代-4-苯基唑烷-3-基)乙酰胺；
和其药用盐。
在另一个实施方案中，本发明提供如本文所述的根据式I、I’或I”的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
在另一个实施方案中，本发明提供如本文所述的根据式I、I’或I”的化合物，所述化合物用于治疗或预防多囊性肾病、哮喘、脑水肿、炎性肠病、移植排斥、动脉粥样硬化、肾纤维化、癌症、再狭窄。
在特定实施方案中，本发明提供如本文所述的根据式I、I’或I”的化合物，所述化合物用于治疗或预防多囊性肾病。
根据本发明，癌症尤其是指黑素瘤、白血病、乳腺癌、胰腺癌和子宫内膜癌。
在另一个实施方案中，本发明提供如本文描述的根据式I、I’或I”的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防多囊性肾病、哮喘、脑水肿、炎性肠病、移植排斥、动脉粥样硬化、肾纤维化、癌症、再狭窄。
在一个方面，本申请提供一种治疗患有KCa3.1相关病症的受试者中KCa3.1病症的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的任何上述化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗或预防多囊性肾病、哮喘、脑水肿、炎性肠病、移植排斥、动脉粥样硬化、肾纤维化、癌症、再狭窄的方法，所述方法包括施用有效量的如本文所述的根据式I、I’或I”的化合物。
在特定实施方案中，本发明提供一种治疗或预防多囊性肾病的方法，所述方法包括施用有效量的如本文所述的根据式I、I’或I”的化合物。
尤其是，KCa3.1病症或KCa3.1相关病症是多囊性肾病、哮喘、脑水肿、炎性肠病、移植排斥、动脉粥样硬化、肾纤维化、癌症、再狭窄。
在一个方面，本申请提供一种药物组合物，所述药物组合物包含上述实施方案中任一个的化合物，所述化合物与至少一种药用载体，比如赋形剂或稀释剂混合。
在另一个实施方案中，本发明提供式I、I’或I”的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗与KCa3.1相关的疾病。
以与良好医疗实践一致的方式配制、定剂量和施用组合物。在这方面考虑的因素包括治疗的特定病症、治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床状况、病症的原因、递送药剂的位点、施用方法、施用时间安排、和执业医生已知的其它因素。例如，这种量可以低于对正常细胞或哺乳动物整体有毒性的量。
本发明的化合物可以通过任何合适的方式施用，包括口服、外用(包括口腔和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内施用，以及如果需要局部治疗，病灶内施用。肠胃外灌注包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
本发明的化合物可以以任何方便的施用形式施用，例如，片剂、粉末剂、胶囊、溶液、分散剂、混悬剂、糖浆、喷雾、栓剂、凝胶、乳剂、贴片等。这种组合物可以含有药物制剂中的常规组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充机和进一步的活性药剂。
典型的制剂通过将本发明的化合物和药用载体或赋形剂混合来制备。合适的药用载体和赋形剂是本领域技术人员公知的并且在例如，Ansel，Howard C.，等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004：Gennaro，Alfonso R.，等人Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago，PharmaceuticalPress，2005中详细描述。药用载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉末剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种还可以用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、药片崩解剂或封包材料的物质。在粉末剂中，载体通常是细分的固体，其是与细分的活性成分一起的混合物。在片剂中，活性组分通常与具有必需的结合能力的载体以合适的比例混合并以所需形状和尺寸压紧。粉末剂和片剂优选含有约百分之一(1)到约百分之七十(70)的活性化合物。合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可油等。
剂量可以在宽范围内变化并且当然将与各个特定情况中的个体需求匹配。通常，在口服施用的情况中，约0.1mg至20mg/公斤体重，优选约0.5mg至4mg/公斤体重(例如约300mg/人)的每日剂量，分为优选1-3个个别剂量(其可以由例如相同量组成)，应该是适当的。然而，将明确，当显示需要时，可以超过本文中给出的上限。
因此，一种实施方案包括一种药物组合物，所述药物组合物包含本文所述的根据本发明的化合物，或其立体异构体。在进一步的实施方案中，包括一种药物组合物，所述药物组合物包含与药用载体或赋形剂一起的本文所述的根据本发明的化合物，或其立体异构体。
另一个实施方案包括一种药物组合物，所述药物组合物包含本文所述的根据本发明的化合物，所述化合物用于治疗KCa3.1相关疾病。另一个实施方案包括一种药物组合物，所述药物组合物包含本文所述的根据本发明的化合物，所述化合物用于治疗KCa3.1相关疾病。
在另一个实施方案中，本发明提供如本文所述的式(I)的化合物的制备。
本发明式(I)化合物的制备可以以顺序或会聚的合成路线进行。本发明的合成显示在以下基本方案中。进行反应和产生的产物的纯化所需的技术是本领域技术人员已知的。在反应过程中产生对映异构体或非对映异构体的混合物的情况中，这些对映异构体或非对映异构体可以通过本文所述的方法或本领域技术人员已知的方法比如例如手性色谱或结晶来分离。
此外，本发明的化合物可以从可市购的起始材料或通过使用本领域技术人员已知的一般合成技术和工艺制备。以下概述的是适于制备这种化合物的反应方案1。用于以下工艺描述的取代基和标记体具有本文给出的意义。进一步的举例可以在下文详述的具体实施例中找到。
方案1
在方案1中，R1，R1a，R1b，R2a，R2b，R3a，R3b，R4和R5如本文所定义。
一般合成工艺
酯1是可市购的或可以容易地从可市购的氨基酸通过已知方法制备(R4典型地是(C1-C6)烷基例如甲基或乙基)。1与过量的格氏试剂(也可市购的或使用已知方法例如在回流THF中用镁金属处理或通过在降低的温度例如0-10℃与THF中异丙基氯化镁氯化锂复合体的交换反应，从相应卤化物制备)的直接反应安装基团R3aR3b提供氨基醇2。之后2环化为唑烷酮3，这可以通过使用光气或光气等价物(例如二光气，三光气)，在胺碱(例如三乙胺)的存在下在溶剂比如二氯甲烷中在降低的温度(0℃或更低)进行，或通过使用1，1’-羰基二咪唑在相同溶剂中进行。备选地，3(其中R5＝C1-C6烷基)可以通过以下方式制备：首先通过已知方法用氨基甲酸酯保护基团例如叔丁氧基羰基、乙氧基羰基保护1的胺功能性以提供5，并且随后与过量的格氏试剂反应，提供被保护的氨基-醇6。在R5＝叔丁基的情况中，酸性脱保护(例如二烷中4N盐酸，或三氟乙酸，纯的或在二氯甲烷溶液中)，产生化合物2。在R5是低级烷基例如甲基或乙基的情况下，然后以化学计量量的强碱例如极性溶剂比如乙醇中的叔丁酸钾，在室温或在加热例如80℃下处理6，直接产生唑烷酮3。唑烷酮3可以随后通过去质子化和随后与烷基化基团反应而衍生化。例如，其可以通过用强碱(例如氢化钠)去质子化，在溶剂比如THF或DMF中，在环境温度或降低的温度例如0℃与杂芳基卤化烷反应，提供产物4，或备选地与卤代烷基乙酸酯衍生物在相同条件下反应，提供酯7(其中R1a是(C1-C6)烷氧基例如甲氧基或乙氧基)。可以随后使用已知方法将该酯转化为杂环4。随后可以将酯7在标准条件下皂化(例如用醇溶剂比如乙醇、甲醇中氢氧化钠水溶液处理)，提供羧酸7。使用标准试剂(例如1，1-羰基二咪唑，2-(1H-苯并三唑1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐)在极性溶剂比如DMF中对该酸的激活，以及与胺的反应提供产物9，其中R1b和R1c如本文定义，或与氨反应，提供产物10。备选地，可以通过用强碱(例如氢化钠)在溶剂比如THF或DMF中在室温或降低的温度例如0℃将3去质子化并且对于n＝1的情况用例如，2-溴乙酰胺烷基化来直接从唑烷酮3制备产物10。在R3a和R3b不相同的情况下，需要备选的途径(方案2)。可以通过常规的酰胺偶联方法，将被保护的氨基酸11(其中R5如本文所述)转化为相应N-甲氧基、N-甲基酰胺12。12与过量格氏试剂(如本文所述)的反应提供酮13。可以随后将该酮与不同格氏试剂反应，提供氨基醇6，其中R3a和R3b与本文所述不相同。对于R3b＝H的情况，可以用甲醇中的硼氢化钠选择性地将酮13还原为顺式-醇。可以随后以方案1描述的方式将氨基醇6加工为终产物。
方案2.不对称R3a/R3b取代的衍生物的一般合成。
在方案2中，R2a，R2b，R3a，R3b和R5如本文所定义。
咪唑啉酮衍生物的合成从氨基醇2(方案1)开始，然后在惰性溶剂比如四氢呋喃或二氯甲烷中将其与带有对酸敏感基团R6，例如4-甲氧基苄基的异氰酸酯反应，提供脲14。可以通过用路易斯酸比如在惰性溶剂例如二氯甲烷中的三氟化硼合乙醚加热，将该化合物同时环化和脱保护，提供咪唑啉酮15。可以然后将该中间体以与3(方案1)相同的方式加工。
方案3.咪唑啉酮衍生物的一般合成
在方案3中，R2a，R2b，R3a，R3b和R6如本文所定义。
以下实施例用于更详细说明本发明。然后，它们不意在以任何方式限制其范围。除非另有说明，所有反应在惰性气氛下进行。
通常，本申请中使用的命名基于Struct2Name，一种用于产生IUPAC系统命名的Perkin Elmer计算机化的系统。如果在描述的结构和给出该结构的名称中间存在差异，更大程度上根据描述的结构。此外，如果结构或一部分结构的立体化学不以例如，加粗或虚线表示，所述结构或一部分要被解释为包括其所有立体异构体。
缩写：
DMF 二甲基甲酰胺
EtOAc 乙酸乙酯
n-Hept 正庚烷
HPLC 高压液相色谱
MS 质谱
THF 四氢呋喃
实施例1
(S)-2-(5，5-双(4-氟苯基)-2-氧代-4-苯基唑烷-3-基)乙酰胺
A)(S)-2-氨基-1，1-双(4-氟苯基)-2-苯基乙醇
向冰冷的(S)-2-氨基-2-苯基乙酸甲酯盐酸盐(1g，5.0mmol)在THF(50ml)中的悬浮液逐滴加入(4-氟苯基)溴化镁(19.8ml，1M于THF中，20mmol)。在添加完成时，移除冰浴并让反应物达到环境温度。然后将反应物倒在饱和氯化铵溶液上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过急骤柱色谱(洗脱液EtOAc：正庚烷梯度1∶4-1∶1)纯化，提供标题化合物，为无色、结晶固体(0.8g，50％)。MS：(MH)+326.2。
B)(S)-5，5-双(4-氟苯基)-4-苯基 唑烷-2-酮
向冰冷的(S)-2-氨基-1，1-双(4-氟苯基)-2-苯基乙醇(0.8g，2.5mmol)和三乙胺(1.0ml，7.5mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液加入氯甲酸三氯甲酯(0.3ml，2.5mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液。移除冰浴并让反应物达到环境温度。然后将反应物用二氯甲烷稀释，用1N盐酸洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过急骤柱色谱(洗脱液EtOAc：正庚烷梯度1∶4-3∶2)纯化，提供标题化合物，为无色、结晶固体(0.7g，80％)。MS：(MH)+352.2。
C)(S)-2-(5，5-双(4-氟苯基)-2-氧代-4-苯基 唑烷-3-基)乙酸乙酯
向冰冷的(S)-5，5-双(4-氟苯基)-4-苯基唑烷-2-酮(0.2g，0.6mmol)和2-溴乙酸乙酯(76μl，0.7mmol)在THF(5ml)中的溶液加入氢化钠(0.05g，60％分散在矿物油中，1.1mmol)。移除冰浴并让反应物达到环境温度。然后将反应物用二氯甲烷稀释，用1N盐酸洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过急骤柱色谱(洗脱液EtOAc：正庚烷2∶3)纯化，提供标题化合物，为灰白色、结晶固体(0.25g，84％)。MS：(MH)+438.2。
D)(S)-2-(5，5-双(4-氟苯基)-2-氧代-4-苯基 唑烷-3-基)乙酸
向(S)-2-(5，5-双(4-氟苯基)-2-氧代-4-苯基唑烷-3-基)乙酸乙酯(0.19g，0.4mmol)在乙醇(5ml)中的悬浮液加入氢氧化钠(0.15ml，6M于水中，0.9mmol)并将反应搅拌15分钟。然后使用IR120树脂将反应物酸化，过滤并浓缩，提供标题化合物(0.18g，100％)，为无色泡沫。MS：(M-H)-408.2。
E)(S)-2-(5，5-双(4-氟苯基)-2-氧代-4-苯基 唑烷-3-基)乙酰胺
向(S)-2-(5，5-双(4-氟苯基)-2-氧代-4-苯基唑烷-3-基)乙酸(0.12g，0.3mmol)在DMF(1ml)中的溶液加入1，1-羰基二咪唑(61mg，0.3mmol)并将混合物在60℃搅拌1h。冷却至环境温度后，加入氢氧化铵(0.5ml，25％于水中，3.1mmol)并将混合物搅拌2h，在该时间之后将其浓缩至干燥。将残留物在水和乙酸乙酯之间分配，将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过急骤柱色谱(洗脱液梯度EtOAc：正庚烷0∶1-1∶0)纯化，提供标题化合物，为白色泡沫(0.083g，65％)。MS：(MH)+409.3。
实施例2
2-[(S)-5，5-双-(2-氟-苯基)-2-氧代-4-苯基-唑烷-3-基]-乙酰胺
A)(S)-2，2-双(2-氟苯基)-2-羟基-1-苯乙基氨基甲酸叔丁酯
向异丙基氯化镁-氯化锂复合体(38.5ml，1.3M于THF中，50mmol)(在水浴中冷却)，以温度保持低于40℃的速率加入1-氟-2-碘苯。在完成添加时，将混合物搅拌0.5h。然后在水浴冷却下将其加入(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-苯基乙酸甲酯(3.8g，14.3mmol)在THF(20ml)中的溶液。将混合物搅拌另外3h，之后将其倒在饱和氯化铵溶液上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过急骤柱色谱(洗脱液EtOAc：正庚烷梯度0∶1-1∶1)纯化和随后从EtOAc/正己烷再结晶，提供标题化合物，为无色、结晶固体(1.8g，30％)。MS：(M-H)-424.3
B)(S)-2-氨基-1，1-双(2-氟苯基)-2-苯基乙醇
向(S)-2，2-双(2-氟苯基)-2-羟基-1-苯乙基氨基甲酸叔丁酯(1.8g，4.2mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液加入三氟乙酸(3.6ml，46mol)并将混合物在环境温度搅拌2h。然后将混合物小心倒在饱和碳酸氢钠溶液上并将产物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，提供标题化合物，为无色固体(1.4g，96％)。MS：(MH)+326.1。
C)(S)-5，5-双(2-氟苯基)-4-苯基 唑烷-2-酮
向冰冷的(S)-2-氨基-1，1-双(2-氟苯基)-2-苯基乙醇(0.3g，0.9mmol)和三乙胺(0.4ml，2.8mmol)在二氯甲烷(6ml)中的溶液加入氯甲酸三氯甲酯(0.06ml，0.5mmol)在二氯甲烷(2.5ml)中的溶液，移除冰浴并让反应物达到环境温度。然后将反应物用二氯甲烷稀释，用1N盐酸、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过急骤柱色谱(洗脱液EtOAc：正庚烷梯度0∶1-1∶0)纯化，提供标题化合物，为无色固体(0.2g，58％)。MS：(MH)+352.2。
D)2-[(S)-5，5-双-(2-氟-苯基)-2-氧代-4-苯基- 唑烷-3-基]-乙酰胺
类似于实施例1(步骤C、D和E)从(S)-5，5-双(2-氟苯基)-4-苯基唑烷-2-酮制备标题化合物，为白色泡沫。MS：(MH)+409.3。
实施例3
2-[(S)-5，5-双-(3-氟-苯基)-2-氧代-4-苯基-唑烷-3-基]-乙酰胺
类似于实施例2从(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-苯基乙酸甲酯和1-氟-3-碘苯制备标题化合物。MS：(MH)+409.2
实施例4
[4-(2，4-二氟-苯基)-5，5-双-(4-氟-苯基)-2-氧代-唑烷-3-基]-乙酸乙酯
A)叔丁氧基羰基氨基-(2，4-二氟-苯基)-乙酸甲酯
向二氯甲烷(100ml)中的2-氨基-2-(2，4-二氟苯基)乙酸甲酯(2.7g，13.4mmol)添加二碳酸二叔丁酯(2.9g，13.4mmol)并将反应物搅拌16h。然后将其蒸发，以如要粗制使用的足够纯度提供标题化合物(4.2g，100％)。MS：(MH)+302.2
B)[4-(2，4-二氟-苯基)-5，5-双-(4-氟-苯基)-2-氧代- 唑烷-3-基]-乙酸乙酯
类似于实施例2(步骤A，B，C)接着实施例1步骤C，从叔丁氧基羰基氨基-(2，4-二氟-苯基)-乙酸甲酯和(4-氟苯基)溴化镁制备标题化合物。MS：(MH)+474.4
实施例5
2-[(S)-4-(2，4-二氟-苯基)-5，5-双-(4-氟-苯基)-2-氧代-唑烷-3-基]-乙酰胺
类似于实施例1(步骤D，E)，从[4-(2，4-二氟-苯基)-5，5-双-(4-氟-苯基)-2-氧代-唑烷-3-基]-乙酸乙酯(实施例4)制备标题化合物，为外消旋物。使用AD柱(洗脱液乙醇：正庚烷1∶3)进行手性分离，提供所需(-)异构体，为白色固体。MS：(MH)+445.5。
实施例6
[(S)-4，5，5-三-(4-氟-苯基)-2-氧代-唑烷-3-基]-乙酸乙酯
类似于实施例1(步骤A、B、C)接着实施例1步骤C，从(S)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙酸甲酯和(4-氟苯基)溴化镁制备标题化合物，提供白色泡沫。MS：(MH)+456.2。
实施例7
2-[(S)-4，5，5-三-(4-氟-苯基)-2-氧代-唑烷-3-基]-乙酰胺
类似于实施例1(步骤D，E)，从[(S)-4，5，5-三-(4-氟-苯基)-2-氧代-唑烷-3-基]-乙酸乙酯(实施例6)制备标题化合物，提供白色泡沫。MS：(MH)+427.3。
实施例8
2-[4-(2，6-二氟-苯基)-5，5-双-(4-氟-苯基)-2-氧代-唑烷-3-基]-乙酰胺
A)2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(2，6-二氟苯基)乙酸甲酯
类似于实施例4A，从2-氨基-2-(2，6-二氟苯基乙酸甲酯)制备标题化合物，提供粘性油状物。MS：(MH)+302.2。
B)2-[4-(2，6-二氟-苯基)-5，5-双-(4-氟-苯基)-2-氧代- 唑烷-3-基]-乙酰胺
类似于实施例2，从2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(2，6-二氟苯基)乙酸甲酯和(4-氟苯基)溴化镁制备标题化合物，提供白色固体。MS：(MH)+445.4。
实施例9
2-(4-(3-氟苯基)-5，5-双(4-氟苯基)-2-氧代唑烷-3-基)乙酰胺
A)2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(3-氟苯基)乙酸甲酯
类似于实施例4A，从2-氨基-2-(3-氟苯基乙酸甲酯)制备标题化合物，提供粘性油状物。MS：(MH)+284.2
B)2-(4-(3-氟苯基)-5，5-双(4-氟苯基)-2-氧代 唑烷-3-基)乙酰胺
类似于实施例2，从2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(3-氟苯基)乙酸甲酯和(4-氟苯基)溴化镁制备标题化合物，提供白色固体。MS：(MH)+427.3。
实施例10
[5，5-双-(4-氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-氧代-唑烷-3-基]-乙酸乙酯
A)(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸甲酯
类似于实施例4A，从(S)-2-氨基-2-(2-氟苯基)乙酸甲酯制备标题化合物，提供无色结晶固体。MS：(MH)+284.1。
B)(S)-4-(2-氟苯基)-5，5-双(4-氟苯基) 唑烷-2-酮
类似于实施例2(步骤A，B，C)，从2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸甲酯和(4-氟苯基)溴化镁制备标题化合物，提供无色固体。MS：(MH+MeCN)+411.1。
C)[5，5-双-(4-氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-氧代- 唑烷-3-基]-乙酸乙酯
类似于实施例接着实施例1步骤C，从(S)-4-(2-氟苯基)-5，5-双(4-氟苯基)唑烷-2-酮制备标题化合物，提供无色胶质。MS：(MH)+456.2。
实施例11
2-[(S)-5，5-双-(4-氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-氧代-唑烷-3-基]-乙酰胺
在氩下，向(S)-4-(2-氟苯基)-5，5-双(4-氟苯基)唑烷-2-酮(0.2g，0.5mmol，实施例10B)在THF(1ml)中的溶液添加氢化钠(0.03g，60％分散在矿物油中，0.8mmol)。将反应物搅拌5分钟，之后将固体2-溴乙酰胺(0.1g，0.8mmol)加入并将反应物搅拌另外0.5h。将反应物倒在1N盐酸上，用乙酸乙酯萃取，将有机相用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过急骤柱色谱(洗脱液EtOAc：正庚烷梯度2∶8-7∶3)纯化，提供标题化合物，为无色泡沫(0.2g，86％)。MS：(MH)+427.2。
实施例12
[(S)-4，5，5-三-(2-氟-苯基)-2-氧代-唑烷-3-基]-乙酸乙酯
类似于实施例2(步骤A，B，C)接着步骤1C，从(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸甲酯(实施例11A)和1-氟-2-碘苯制备标题化合物，提供无色胶质。MS：(MH)+456.1。
实施例13
2-[(S)-4，5，5-三-(2-氟-苯基)-2-氧代-唑烷-3-基]-乙酰胺
类似于实施例1(步骤D，E)，从[(S)-4，5，5-三-(2-氟-苯基)-2-氧代-唑烷-3-基]-乙酸乙酯(实施例12)制备标题化合物，提供白色泡沫。MS：(MH)+427.5。
实施例14
[(S)-5，5-双-(3-氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-氧代-唑烷-3-基]-乙酸乙酯
类似于实施例2，从(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸甲酯(实施例11A)和1-氟-3-碘苯制备标题化合物，提供无色胶质。MS：(MH)+456.5。
实施例15
2-[(S)-5，5-双-(3-氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-氧代-唑烷-3-基]-乙酰胺
类似于实施例1(步骤D，E)，从[(S)-5，5-双-(3-氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-氧代-唑烷-3-基]-乙酸乙酯(实施例14)制备标题化合物，提供白色泡沫。MS：(MH)+427.4。
实施例16
[(S)-4-(2-氟-苯基)-2-氧代-5，5-二苯基-唑烷-3-基]-乙酸乙酯
类似于实施例2(步骤A，B，C)接着步骤1C，从(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸甲酯(实施例11A)和苯基溴化镁制备标题化合物，提供无色胶质。MS：(MH)+420.5。
实施例17
2-[(S)-4-(2-氟-苯基)-2-氧代-5，5-二苯基-唑烷-3-基]-乙酰胺
类似于实施例1(步骤D，E)，从[(S)-4-(2-氟-苯基)-2-氧代-5，5-二苯基-唑烷-3-基]-乙酸乙酯(实施例16)制备标题化合物，提供白色泡沫。MS：(MH)+391.5。
实施例18
(S)-2-(4，4-双(4-氟苯基)-2-氧代-5-苯基咪唑烷-1-基)乙酰胺
A)(S)-1-(2，2-双(4-氟苯基)-2-羟基-1-苯乙基)-3-(2，4-二甲氧基苄基)脲
向(S)-2-氨基-1，1-双(4-氟苯基)-2-苯基乙醇(实施例1A)(0.75g，2.3mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液添加1-(异氰酰基甲基)-2，4-二甲氧基苯(0.53g，2.8mmol)并将反应物搅拌1h。然后将混合物吸附在硅胶上并通过急骤柱色谱纯化(洗脱液梯度EtOAc：正庚烷1∶9-1∶1)，提供标题产物，为无色结晶固体(0.89g，75％)。MS：(MH)+518.5。
B)(S)-4，4-双(4-氟苯基)-5-苯基咪唑烷-2-酮
向密封管中(S)-1-(2，2-双(4-氟苯基)-2-羟基-1-苯乙基)-3-(2，4-二甲氧基苄基)脲(0.89g，1.7mmol)在二氯甲烷(5ml)中的悬浮液加入三氟化硼合乙醚(0.4ml，3.4mmol)并将混合物加热至50℃达3h。然后将反应物用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过急骤柱色谱(洗脱液EtOAc：正庚烷梯度1∶1-1∶0)纯化，提供标题化合物，为无色胶质(0.48g，80％)。MS：(MH)+351.2。
C)(S)-2-(4，4-双(4-氟苯基)-2-氧代-5-苯基咪唑烷-1-基)-N，N-双(2，4-二甲氧 基苄基)乙酰胺
向冰冷的2-氯-N，N-双(2，4-二甲氧基苄基)乙酰胺(0.17g.0.4mmol，通过2-氯乙酸酐和双(2，4-二甲氧基苄基)胺的反应制备，MS：(MH，Cl)+394.1)和(S)-4，4-双(4-氟苯基)-5-苯基咪唑烷-2-酮(0.1g，0.3mmol)在无水THF(3ml)中的溶液加入氢化钠(0.03g，60％分散于矿物油中，0.6mmol)并将反应物在0℃搅拌1h并在环境温度搅拌1h。然后将反应物用乙酸乙酯稀释，用1N HCl、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过急骤柱色谱(洗脱液EtOAc：MeOH梯度1∶0-1∶9)纯化，提供标题化合物，为无色胶质(0.2g，50％)。MS：(MH)+708.6。
D)(S)-2-(4，4-双(4-氟苯基)-2-氧代-5-苯基咪唑烷-1-基)乙酰胺
向(S)-2-(4，4-双(4-氟苯基)-2-氧代-5-苯基咪唑烷-1-基)-N，N-双(2，4-二甲氧基苄基)乙酰胺(0.1g，0.1mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液加入三氟化硼合乙醚(0.04ml，0.3mmol)并将混合物搅拌6h。加入更多的三氟化硼合乙醚(0.04ml，0.3mmol)并将混合物搅拌过夜，之后将反应物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残留物通过制备型HPLC纯化，提供标题化合物，为无色固体(0.02g，33％)。MS：(MH)+408.3。
实施例19
2-[(S)-4-(2-氯-苯基)-5，5-双-(4-氟-苯基)-2-氧代-唑烷-3-基]-乙酰胺
A)(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯
类似于实施例4A，从(S)-2-氨基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯制备标题化合物，提供浅棕色胶质。MS：(MH-Boc，Cl)+200.2
B)[5，5-双-(4-氟-苯基)-4-(2-氯-苯基)-2-氧代- 唑烷-3-基]-乙酸乙酯
类似于实施例2，从2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酸甲酯和(4-氟苯基)溴化镁制备标题化合物，提供结晶固体。MS：(MH)+456.2。
实施例20
2-[(S)-5，5-双-(4-氟-苯基)-2-氧代-4-邻甲苯基-唑烷-3-基]-乙酰胺
A)(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-邻甲苯基乙酸甲酯
类似于实施例4A，从2-氨基-2-邻甲苯基乙酸甲酯盐酸盐制备标题化合物，提供浅黄色胶质。MS：(MH-Boc)+180.2
B)[5，5-双-(4-氟-苯基)-4-(2-氯-苯基)-2-氧代- 唑烷-3-基]-乙酸乙酯
类似于实施例2，从2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-邻甲苯基乙酸甲酯和(4-氟苯基)溴化镁制备标题化合物，提供结晶固体。使用AD柱(洗脱液，异丙醇：正庚烷1∶9)进行手性分离，提供所需(-)异构体，为白色固体。MS：(MH)+423.5。
实施例21
(S)-2-(4-(2-氟苯基)-5，5-双(4-氟苯基)-2-氧代唑烷-3-基)乙酸甲酯
类似于步骤10C从(S)-4-(2-氟苯基)-5，5-双(4-氟苯基)唑烷-2-酮(实施例10B)和溴乙酸甲酯制备标题化合物，提供无色胶质。MS：(MH)+442.3。
实施例22
(S)-2-(4-(2-氟苯基)-5，5-双(4-氟苯基)-2-氧代唑烷-3-基)-N-甲基乙酰胺
A)[5，5-双-(4-氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-氧代- 唑烷-3-基]-乙酸
类似于步骤1D，从[5，5-双-(4-氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-氧代-唑烷-3-基]-乙酸乙酯(实施例10)制备标题化合物，提供白色泡沫。MS：(MH)+428.4。
B)(S)-2-(4-(2-氟苯基)-5，5-双(4-氟苯基)-2-氧代 唑烷-3-基)-N-甲基乙酰 胺
向[5，5-双-(4-氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-氧代-唑烷-3-基]-乙酸(50mg，0.10mmol)和2-(1H-苯并三唑-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(41mg，0.13mmol)在二甲基甲酰胺(0.5ml)中的溶液加入二-异丙基乙胺(0.1ml，0.59mmol)，接着加入盐酸甲胺(9mg，0.13mmol)。将混合物在室温搅拌1h，之后将反应物倒在1N盐酸上并用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过急骤柱色谱(洗脱液EtOAc：正庚烷梯度0∶1-1∶1)纯化，提供标题化合物，为无色胶质(23mg，45％)。MS：(MH)+441.5。
实施例23
(S)-N-乙基-2-(4-(2-氟苯基)-5，5-双(4-氟苯基)-2-氧代唑烷-3-基)乙酰胺
类似于实施例22，从[5，5-双-(4-氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-氧代-唑烷-3-基]-乙酸(实施例22A)和盐酸乙胺制备标题化合物，提供无色胶质。MS：(MH)+455.5。
实施例24
[(S)-5，5-双-(4-氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-氧代-唑烷-3-基]-乙腈
在氩下向(S)-4-(2-氟苯基)-5，5-双(4-氟苯基)唑烷-2-酮(0.035g，0.09mmol)(实施例10B)和3-(氯甲基)-1，2，4-二唑(0.015g，0.12mmol)在THF中的混合物添加氢化钠(0.008g，60％分散于矿物油中，0.19mmol)并将反应物搅拌24h。之后将混合物用IR120树脂中和，过滤并浓缩。通过从20％EtOAc/正庚烷再结晶来纯化，提供标题产物，为白色晶体。MS：(MH)+408.1。
实施例25
(S)-3-((4H-1，2，4-三唑-3-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-5，5-双(4-氟苯基)唑烷-2-酮
A)(S)-2-(4-(2-氟苯基)-5，5-双(4-氟苯基)-2-氧代 唑烷-3-基)乙酰肼
向[5，5-双-(4-氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-氧代-唑烷-3-基]-乙酸乙酯(0.17g，0.36mmol，实施例10)在乙醇(3ml)中的溶液加入一水合肼(0.18ml，3.62mmol)并将混合物加热至80℃达2h。然后将混合物蒸发至干燥，提供标题化合物，为无色泡沫(0.16g，100％)。MS：(MH)+442.3。
B)(S)-3-((4H-1，2，4-三唑-3-基)甲基)-4-(2-氟苯基)-5，5-双(4-氟苯基) 唑 烷-2-酮
向(S)-2-(4-(2-氟苯基)-5，5-双(4-氟苯基)-2-氧代唑烷-3-基)乙酰肼(0.05g，0.1mmol)在NMP(0.6ml)中的溶液加入亚氨甲酸乙酯(ethyl formimidate)盐酸盐(0.06g，0.6mmol)并将混合物在微波中加热至200℃达15分钟。然后将反应物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水重复洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过急骤柱色谱(洗脱液EtOAc：正庚烷梯度4∶6-7∶3)纯化，提供标题化合物，为结晶固体(8mg，15％)。MS：(MH)+451.3。
实施例26
2-(5，5-双(4-氟苯基)-2-氧代-4-(吡啶-3-基)唑烷-3-基)乙酸乙酯
A)2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(吡啶-3-基)乙酸乙酯
类似于实施例4A，从2-氨基-2-(吡啶-3-基)乙酸乙酯制备标题化合物，提供无色结晶固体。MS：(MH)+284.1。
B)2-(5，5-双(4-氟苯基)-2-氧代-4-(吡啶-3-基) 唑烷-3-基)乙酸乙酯
类似于实施例1(步骤A，B，C)接着实施例1步骤C，从2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(吡啶-3-基)乙酸乙酯和(4-氟苯基)溴化镁制备标题化合物，提供橙色泡沫。MS：(MH)+439.4。
实施例27
2-(5，5-双(4-氟苯基)-2-氧代-4-(吡啶-3-基)唑烷-3-基)乙酰胺
类似于实施例1(步骤D，E)，从2-(5，5-双(4-氟苯基)-2-氧代-4-(吡啶-3-基)唑烷-3-基)乙酸乙酯(实施例26)制备标题化合物，提供白色泡沫。MS：(MH)+410.4。
实施例28
(S)-2-(5，5-双(3，4-二氟苯基)-2-氧代-4-苯基唑烷-3-基)乙酰胺
A)(S)-2，2-双(3，4-二氟苯基)-2-羟基-1-苯乙基氨基甲酸乙酯
类似于实施例2A，从(S)-2-(乙氧基羰基氨基)-2-苯基乙酸甲酯和从1，2-二氟-4-碘苯制备的格氏试剂制备，提供标题化合物，为白色泡沫。MS：(M-OH)+416。
B)(S)-5，5-双(3，4-二氟苯基)-4-苯基 唑烷-2-酮
向(S)-2，2-双(3，4-二氟苯基)-2-羟基-1-苯乙基氨基甲酸乙酯(1.5g，3.5mmol)在EtOH中的溶液加入叔丁酸钾(0.4g，3.5mmol)并将反应混合物在80℃搅拌30min。然后将反应物用IR120树脂酸化，过滤并浓缩，提供标题化合物，为白色固体(1.2g，89％)。MS：(M-H)-386.5。
C)(S)-2-(5，5-双(3，4-二氟苯基)-2-氧代-4-苯基 唑烷-3-基)乙酰胺
类似于实施例1(步骤C，D，E)，从(S)-5，5-双(3，4-二氟苯基)-4-苯基唑烷-2-酮制备标题化合物，提供白色泡沫。MS：(MH)+445.3。
实施例29
2-[(S)-5，5-双-(3-氯-苯基)-2-氧代-4-苯基-唑烷-3-基]-乙酰胺
类似于实施例28，从(S)-2-(乙氧基羰基氨基)-2-苯基乙酸甲酯和(3-氯苯基)溴化镁制备标题化合物，提供白色固体。MS：(MH，2Cl)+441.3。
实施例30
2-(5，5-双(4-氟苯基)-2-氧代-4-(吡啶-2-基)唑烷-3-基)乙酰胺
类似于实施例27，从2-氨基-2-(吡啶-2-基)乙酸乙酯制备标题化合物，提供无色胶质。MS：(MH)+410.5。
实施例31
[(4RS，5SR)-5-(4-氟-苯基)-2-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)-唑烷-3-基]-乙酸乙酯
A)(4-氟苯基)(2-(3-(三氟甲基)苯基)-1，3-二噻烷-2-基)甲醇
在-78℃向2-(3-(三氟甲基)苯基)-1，3-二噻烷(2.00g，7.57mmol，J.Organometallic Chem.2000，220)在THF(40mL)中的溶液加入正丁基锂(5.2mL，8.32mmol，1.6M于己烷中)。将其在-78℃搅拌2h，然后加入4-氟苯甲醛(0.85mL，7.8mmol)在THF(6mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌1h并随后让其加温到环境温度。随后将其倒在饱和氯化铵溶液上。将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过急骤柱色谱(洗脱液EtOAc：正庚烷梯度0∶1-3∶7)纯化，提供标题化合物，为无色胶质(2.70g，92％)。MS：(M+NH4)+406.3。
B)2-(4-氟苯基)-2-羟基-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙酮
向(4-氟苯基)(2-(3-(三氟甲基)苯基)-1，3-二噻烷-2-基)甲醇(2.67g，6.9mmol)在乙腈(12mL)和水(2mL)中的溶液逐滴添加[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(4.43g，10.3mmol)在乙腈(8mL)中的溶液，将反应物在环境温度搅拌1h，然后小心倒在饱和碳酸氢钠溶液上。将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过急骤柱色谱(洗脱液EtOAc：正庚烷梯度0∶1-4∶6)纯化，提供标题化合物，为无色油(0.5g，25％)。MS：(M-H)-297.2。
C)(2-(4-氟苯基)-2-羟基-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙酮O-苄基肟
向2-(4-氟苯基)-2-羟基-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙酮(487mg，1.6mmol)和O-苄基羟胺盐酸盐(287mg，1.8mmol)在THF(7mL)和水(3mL)中的溶液添加乙酸钠(147mg，1.8mmol)。将反应加热至回流达12h，然后冷却并在EtOAc和水之间分配。将混合物用EtOAc重复萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过急骤柱色谱(洗脱液EtOAc：正庚烷梯度0∶1-3∶7)纯化，提供标题化合物，为无色油(603mg，92％)。MS：(M+H)+404.3。
D)(1SR，2RR)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙醇
向(2-(4-氟苯基)-2-羟基-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙酮O-苄基肟(200mg，0.5mmol)在甲醇(5mL)中的溶液加入10％Pd/C。将混合物在1个大气压(气囊)的氢下搅拌16h，之后将其经Hyflo过滤并浓缩，提供标题化合物，为无色油(111mg，75％)。MS：(M+H)+300.2
E)[(4RS，5SR)-5-(4-氟-苯基)-2-氧代-4-(3-三氟甲基-苯基)- 唑烷-3-基]-乙 酸乙酯
类似于实施例1(步骤B，C)，从(1SR，2RR)-2-氨基-1-(4-氟苯基)-2-(3-(三氟甲 基)苯基)乙醇制备标题化合物。MS：(M+H)+412.3。
实施例32
[(4RS，5SR)-4-(4-氟-苯基)-2-氧代-5-(3-三氟甲基-苯基)-唑烷-3-基]-乙酸乙酯
A)1-(4-氟苯基)-2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯
在0℃，向2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-氟苯基)乙酸(14.5g，54mmol)，N，O-二甲基羟胺盐酸盐(8.4g，86mmol)，N-甲基吗啉(9.5mL，86mmol)和二甲基氨基吡啶(0.7g，5mmol)在二氯甲烷(150mL)和二甲基甲酰胺(32mL)中的混合物加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(12.4g，5mmol)。将反应物加温至室温并搅拌2h，然后倒在冷的1N盐酸上并用EtOAc萃取。将有机层用水、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，提供标题化合物，为白色固体(14.5g，99％)。MS：(M+H)+313.4。
B)1-(4-氟苯基)-2-氧代-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯
将3-碘代三氟甲苯(2.3mL，16mmol)逐滴加入异-丙基氯化镁-氯化锂(12.3mL， 16mmol，1.3M于THF中)中，通过使用水浴保持温度低于40℃。30分钟后在0℃加至1-(4-氟苯 基)-2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(2.00g，6.4mmol)在THF(26mL)中 的溶液中。将反应物在0℃搅拌15min并在室温搅拌1h，然后倒在饱和氯化铵溶液上并用 EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过急骤柱色谱(洗脱液EtOAc：正庚烷梯度0∶1-1∶1)纯化，提供标题化合物，为白色固体(2.42g，95％)。MS：(M-H)-396.4。
C)(1RS，2SR)-1-(4-氟苯基)-2-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁 酯
向1-(4-氟苯基)-2-氧代-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(2.4g，6.0mmol)在甲醇(40mL)中的溶液加入硼氢化钠(248mg，6.6mmol)，鼓泡。将混合物在室温搅拌30分钟。将混合物倒在水上并搅拌10分钟，然后过滤，用水洗涤并干燥，产生产物，为白色固体(2.23g 95％)。MS：(M-H)-398.5
D)(1SR，2RS)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙醇
向(1RS，2SR)-1-(4-氟苯基)-2-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁 酯(2.2g，5.6mmol)在二氯甲烷(35mL)中的悬浮液添加三氟乙酸(4.8mL，62.5mmol)。将反应物在室温搅拌90分钟，并随后小心倒在饱和碳酸氢钠溶液中并用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，产生标题产物，为无色胶质(1.8g，100％)。MS：(M+H)+300.4
E)(4RS，5SR)-4-(4-氟苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基) 唑烷-2-酮
将(1SR，2RS)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙醇(1.7g，5.7mmol)和三乙胺(2.4mL，16.9mmol)在二氯甲烷(45mL)中的溶液冷却到0℃。然后加入二氯甲烷(5mL)中的二光气(375μL，3.1mmol)。将反应物在0℃搅拌30分钟，然后在1M盐酸和二氯甲烷之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过急骤柱色谱(洗脱液EtOAc：正庚烷梯度0∶1-1∶0)纯化，提供标题化合物，为白色固体(1.4g，77％)。MS：(M+H)+326.4。
F)[(4RS，5SR)-4-(4-氟-苯基)-2-氧代-5-(3-三氟甲基-苯基)-唑烷-3-基]-乙酸乙酯
类似于实施例1步骤C，从(4RS，5SR)-4-(4-氟苯基)-5-(3-(三氟甲基)苯基) 唑 烷-2-酮制备标题化合物。
MS：(M+H)+412.2。
实施例33
(4RS，5SR)-2-氧代-4，5-双-(3-三氟甲基-苯基)-唑烷-3-基]-乙酸乙酯
类似于实施例31，从2-(3-(三氟甲基)苯基)-1，3-二噻烷和3-(三氟甲基)苯甲醛开始，制备标题化合物。
MS：(M+H)+462.0。
实施例34
(4RS，5SR)-2-氧代-4，5-双-(4-氟苯基)-唑烷-3-基]-乙酸乙酯
类似于实施例31，从2-(4-氟苯基)-1，3-二噻烷和4-氟苯甲醛开始，制备标题化合物。MS：(M+H)+362.2。
实施例35
[(S)-4-叔丁基-5，5-双-(4-氟-苯基)-2-氧代-唑烷-3-基]-乙酸乙酯
类似于实施例4，从(S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酸甲酯盐酸盐制备标题化合物。MS：(M+H)+417.4。
实施例36
2-((4RS，5SR)-4-(4-氟苯基)-2-氧代-5-(3-(三氟甲基)苯基)唑烷-3-基)-N-甲基乙酰胺
类似于实施例22，从[(4RS，5SR)-4-(4-氟-苯基)-2-氧代-5-(3-三氟甲基-苯基)-唑烷-3-基]-乙酸乙酯(实施例32E)制备标题化合物。MS：(M+H)+397.4。
实施例37
N-乙基-2-((4RS，5SR)-4-(4-氟苯基)-2-氧代-5-(3-(三氟甲基)苯基)唑烷-3-基)乙酰胺
类似于实施例23，从[(4RS，5SR)-4-(4-氟-苯基)-2-氧代-5-(3-三氟甲基-苯基)-唑烷-3-基]-乙酸乙酯(实施例32E)制备标题化合物。MS：(M+H)+411.4。
实施例38
2-((4RS，5SR)-4-(4-氟苯基)-2-氧代-5-(3-(三氟甲基)苯基)唑烷-3-基)乙腈
类似于实施例24，从[(4RS，5SR)-4-(4-氟-苯基)-2-氧代-5-(3-三氟甲基-苯基)-唑烷-3-基]-乙酸乙酯(实施例32E)制备标题化合物。MS：(M+H)+365.4。
实施例39
(4RS，5SR)-4-(4-氟苯基)-3-(唑-2-基甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)唑烷-2-酮
类似于实施例24，从[(4RS，5SR)-4-(4-氟-苯基)-2-氧代-5-(3-三氟甲基-苯基)-唑烷-3-基]-乙酸乙酯(实施例32E)和2-(氯甲基)唑制备标题化合物。MS：(M+H)+407.5。
实施例40
((4RS，5SR)-4-(4-氟苯基)-3-((4-甲基唑-2-基)甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)唑烷-2-酮
类似于实施例24，从[(4RS，5SR)-4-(4-氟-苯基)-2-氧代-5-(3-三氟甲基-苯基)-唑烷-3-基]-乙酸乙酯(实施例32E)和2-(氯甲基)-5-甲基唑制备标题化合物。MS：(M+H)+421.4。
KCa3.1通道阻断测定；
铊流入测定
铊流入测定用获自Evotec并维持在补充有10％胎牛血清、100U/ml青霉素/100mg/ml链霉素和250μg/ml G418的MEM Alpha培养基中的，过表达KCa3.1的CHOK1细胞进行。
使用补充有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100U/ml青霉素/100mg/ml链霉素的F12/Ham’s培养基将CHOK1野生型细胞传代。所有细胞培养在T175瓶中。
在测定日之前，使用标准胰蛋白酶消化从培养瓶收获细胞。将细胞计数并调整密度，并且以7500个细胞/50μl/孔分配在384-孔的多聚-D-赖氨酸包被的板中，将测定板在CO2培养箱中在37℃孵育过夜。
次日，去除生长培养基，接着将25ul/孔的FluxORTM(Invitrogen)上样染料加入基于葡糖酸盐的测定缓冲液(135mM葡糖酸钠，2.5mM葡糖酸钾，2mM CaNO3，1mM MgNO3，10mMHEPES(酸)，5mM葡萄糖，pH调节至7.4)中。将测定板在37℃孵育1小时。然后将上样染料用含有丙磺舒的葡糖酸盐测定缓冲液替代。
将稀释在葡糖酸盐缓冲液中的化合物转移到测定板中(25μl/孔)，接着在室温孵育20分钟。然后将测定板转移至荧光成像读板器(Fluorometric Imaging Plate Reader)(FLIPR)，对于20秒捕获读取基线，接着加入25μl/孔的葡糖酸盐缓冲液中的通道激活溶液-对于KCa3.1细胞，使用铊(3.3mM)/离子霉素(1μM)，并且对于野生型，仅使用离子霉素，然后检测荧光达另外90秒。
对于铊流入，本发明的化合物I在铊测定中呈现10nM至20μM，优选10nM至1μM的IC50值。下表显示对于一些选择的本发明的化合物的测量值。
电生理学膜片钳
在ChanTest Corporation，14656Neo Parkway，Cleveland，Ohio，使用(Model 7000A，Molecular Devices，Union City CA)在过表达h KCa3.1的CHO细胞上测试化合物
对于膜片钳，本发明的化合物I在膜片钳测定中呈现10nM至10μM，优选10nM至1μM的IC50值。下表显示对于一些选择的本发明化合物的测量值。

Claims (32)

1.式(I)的化合物：
其中
X1是O或NH；
n是1至4之间的整数；
R1是氢、氰基、-C(O)R1a、-C(O)NR1bR1c、杂芳基或CH2OH；
R1a是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基或杂芳基；
R1b和R1c各自独立地是氢、C1-C6烷基、苯基或杂芳基，其中所述C1-C6烷基，所述苯基或所述杂芳基任选地被一至三个独立地选自由羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基和卤代C1-C6烷氧基组成的组的取代基取代；
R2a是氢或C1-C6烷基；
R2b是卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基、苯基或杂芳基，其中所述苯基或所述杂芳基任选地被一个或两个独立地选自由羟基、卤素、C1-C6烷基和卤代C1-C6烷基组成的组的取代基取代；
R3a和R3b各自独立地是苯基或杂芳基，其中所述苯基或所述杂芳基任选地被一至三个独立地选自由卤素、C1-C6烷基和卤代C1-C6烷基组成的组的取代基取代；
其中“杂芳基”是指吡啶基、噁唑基或三唑基，
或药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X1是O。
3.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其中n是1或2。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中n是1。
5.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其中R1是氢、氰基、-C(O)R1a、-C(O)NR1bR1c或1，2，4-三唑基。
6.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其中R1是氰基、-C(O)R1a、-C(O)NR1bR1c或三唑基。
7.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其中R1是氰基、-C(O)R1a或-C(O)NR1bR1c。
8.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其中R1是-C(O)R1a或-C(O)NR1bR1c。
9.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其中R1a是氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R1a是C1-C3烷氧基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R1a是甲氧基或乙氧基。
12.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其中R1b和R1c各自独立地是氢、C1-C3烷基、苯基或杂芳基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R1b和R1c各自独立地是氢或C1-C3烷基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R1b和R1c各自独立地是氢、甲基或乙基。
15.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其中R2a是氢。
16.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其中R2b是全卤代C1-C3烷基、C1-C3烷基、苯基或杂芳基，其中所述苯基或所述杂芳基任选地被一个或两个独立地选自由羟基、卤素、C1-C3烷基和卤代C1-C3烷基组成的组的取代基取代。
17.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其中R2b是全卤代C1-C3烷基、C1-C3烷基、苯基或吡啶基，其中所述苯基或所述吡啶基任选地被一个或两个独立地选自由卤素、C1-C3烷基和卤代C1-C3烷基组成的组的取代基取代。
18.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其中R2b是苯基或吡啶基，其中所述苯基或所述吡啶基任选地被一个或两个独立地选自由卤素和C1-C3烷基组成的组的取代基取代。
19.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其中R2b是苯基，所述苯基任选地被一个或两个独立地选自由卤素和C1-C3烷基组成的组的取代基取代。
20.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其中R2b是苯基，所述苯基任选地被一个或两个独立地选自由氯、氟和甲基组成的组的取代基取代。
21.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其中R3a和R3b各自独立地是任选地被一至三个卤素取代的苯基。
22.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其中R3a和R3b各自独立地是任选地被一到两个卤素取代的苯基。
23.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其中R3a和R3b相同并且是任选地被一至三个氯或氟取代的苯基。
24.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其中R3a和R3b各自独立地是任选地被一到两个氯或氟取代的苯基。
25.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其中R3a和R3b二者都是被一个氟取代的苯基。
26.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，所述化合物选自：
-2-[(S)-4-(2，4-二氟-苯基)-5，5-双-(4-氟-苯基)-2-氧代-唑烷-3-基]-乙酰胺；
-2-[(S)-4，5，5-三-(4-氟-苯基)-2-氧代-唑烷-3-基]-乙酰胺；
-2-[(S)-5，5-双-(4-氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-氧代-唑烷-3-基]-乙酰胺；
-2-[(S)-4，5，5-三-(2-氟-苯基)-2-氧代-唑烷-3-基]-乙酰胺；
-2-[(S)-5，5-双-(3-氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-氧代-唑烷-3-基]-乙酰胺；
-2-[(S)-4-(2-氟-苯基)-2-氧代-5，5-二苯基-唑烷-3-基]-乙酰胺；
-2-[(S)-4-(2-氯-苯基)-5，5-双-(4-氟-苯基)-2-氧代-唑烷-3-基]-乙酰胺；
-(S)-2-(4-(2-氟苯基)-5，5-双(4-氟苯基)-2-氧代唑烷-3-基)乙酸甲酯；
-(S)-2-(4-(2-氟苯基)-5，5-双(4-氟苯基)-2-氧代唑烷-3-基)-N-甲基乙酰胺；
-(S)-2-(5，5-双(3，4-二氟苯基)-2-氧代-4-苯基唑烷-3-基)乙酰胺；
及其药用盐。
27.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，所述化合物是2-[(S)-5，5-双-(4-氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-氧代-唑烷-3-基]-乙酰胺。
28.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防多囊性肾病、哮喘、脑水肿、炎性肠病、移植排斥、动脉粥样硬化、肾纤维化、癌症、再狭窄。
29.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
30.根据权利要求26或27所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防多囊性肾病。
31.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至27任一项所述的化合物，所述化合物与至少一种药用载体、赋形剂或稀释剂混合。
32.根据权利要求1至27任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防多囊性肾病、哮喘、脑水肿、炎性肠病、移植排斥、动脉粥样硬化、肾纤维化、癌症、再狭窄。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102047502B1 (ko) * 2016-06-20 2019-11-22 셀라이온바이오메드 주식회사 포타슘 채널 단백질을 이용한 암 진단용 조성물
EP3941903A1 (en) 2019-03-22 2022-01-26 Saniona A/S Novel potassium channel inhibitors
JP2023544520A (ja) 2020-09-22 2023-10-24 サニオナ エー／エス 新規カリウムチャネル阻害剤

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4831026A (en) * 1985-09-09 1989-05-16 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 2-oxa-isocephem compounds, compositions containing same and processes of using
WO1992007567A1 (en) * 1990-11-06 1992-05-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazolidinone compounds
CN1132201A (zh) * 1994-11-08 1996-10-02 默克专利股份有限公司 粘附受体拮抗剂
CN1329601A (zh) * 1998-12-04 2002-01-02 神经研究公司 作为离子通道调节剂的新的苯并咪唑啉酮一、苯并噁唑酮一或苯并噻唑啉酮衍生物
CN101160294A (zh) * 2005-02-22 2008-04-09 尼瑞斯药品公司 抗癌和抗微生物的噁唑烷酮以及类似物
US20080096918A1 (en) * 2004-12-15 2008-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Novel cyclic ureas used as inhibitors of metalloproteases
CN102333782A (zh) * 2008-12-12 2012-01-25 雅培卫生保健产品有限责任公司 作为Kv1.3钾通道阻断剂的螺氮杂环庚烷-噁唑烷酮

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2538424C2 (de) * 1975-08-29 1983-01-05 Nordmark-Werke Gmbh, 2000 Hamburg 4-substituierte 5-Phenyl-oxazolidon-(2)- Verbindungen und ein diese enthaltendes pharmazeutisches Präparat
AU1812197A (en) * 1996-03-01 1997-09-16 Sankyo Company Limited Hydroxamic acid derivatives
EP1254895B1 (en) * 2000-01-20 2007-05-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous cyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
JP3966693B2 (ja) * 2000-01-20 2007-08-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 含窒素環化合物およびそれらを含んでなる医薬組成物
US6903089B1 (en) * 2000-11-22 2005-06-07 Bayer Aktiengesellschaft Lactam-substituted pyrazolopyridine derivatives
US7879839B2 (en) 2004-07-29 2011-02-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Potassium channel inhibitors
US20100056637A1 (en) 2005-12-20 2010-03-04 Icagen, Inc. Treatment methods using triaryl methane compounds
WO2007109098A2 (en) * 2006-03-16 2007-09-27 Azevan Pharmaceuticals, Inc. HYDROXY AND KETO-SUBSTITUTED β-LACTAMYL ALKANEDIOIC ACIDS
WO2010123997A1 (en) * 2009-04-22 2010-10-28 Achaogen, Inc. Carbacephem beta-lactam antibiotics

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4831026A (en) * 1985-09-09 1989-05-16 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 2-oxa-isocephem compounds, compositions containing same and processes of using
WO1992007567A1 (en) * 1990-11-06 1992-05-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazolidinone compounds
CN1132201A (zh) * 1994-11-08 1996-10-02 默克专利股份有限公司 粘附受体拮抗剂
CN1329601A (zh) * 1998-12-04 2002-01-02 神经研究公司 作为离子通道调节剂的新的苯并咪唑啉酮一、苯并噁唑酮一或苯并噻唑啉酮衍生物
US20080096918A1 (en) * 2004-12-15 2008-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Novel cyclic ureas used as inhibitors of metalloproteases
CN101160294A (zh) * 2005-02-22 2008-04-09 尼瑞斯药品公司 抗癌和抗微生物的噁唑烷酮以及类似物
CN102333782A (zh) * 2008-12-12 2012-01-25 雅培卫生保健产品有限责任公司 作为Kv1.3钾通道阻断剂的螺氮杂环庚烷-噁唑烷酮

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Acetylenic Carbamates as Potential Antitumour Agents;E. M. BESSELL,等;《Europ. J. Cancer》;19701231;第6卷;第483-488页 *

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