CN106168610B - 高效液相质谱联用测定血浆中氯氮平浓度的方法 - Google Patents

高效液相质谱联用测定血浆中氯氮平浓度的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种高效液相质谱联用测定血浆中氯氮平浓度的方法，分别取100μL标准血浆样品，加入500μL含内标利培酮的甲醇溶液沉淀蛋白，涡旋后离心，取上清液，加超纯水稀释一倍并混合均匀后在高效液相质谱联用仪上进样分析，以氯氮平峰面积和内标峰面积比值为纵坐标，以标准血浆样品中氯氮平的浓度为横坐标绘制标准曲线；取100μL待测血浆样品，加入500μL含内标利培酮的甲醇溶液沉淀蛋白，涡旋后离心，取上清液，加超纯水稀释一倍并混合均匀后在高效液相质谱联用仪上进样分析，测得氯氮平峰面积和内标峰面积比值并根据标准曲线得到待测血浆样品中氯氮平的浓度。本发明方法经验证血浆中氯氮平浓度在23.92～2296ng/mL的范围内具有良好的线性关系，准确度高且精密度好。

Description

高效液相质谱联用测定血浆中氯氮平浓度的方法
技术领域
本发明属于氯氮平定量检测方法技术领域，具体涉及一种高效液相质谱联用测定血浆中氯氮平浓度的方法。
背景技术
氯氮平(Clozapine)系二苯二氮类非典型抗精神病药，有强效抗精神病作用且无明显椎体外系副反应。因其导致粒细胞缺乏的副反应曾一度退出临床，但由于其对难治性、顽固性精神分裂症患者的特殊疗效，同时密切监测血象和血药浓度则其严重不良反应可以避免，而使其临床应用重新得到肯定。目前仍成为常用的抗精神病药。
目前，氯氮平的血药浓度检测方法有高效液相色谱法、气相质谱联用法和液相质谱联用法等。临床监测氯氮平血药浓度时，使用液相质谱联用方法具有高选择性、高灵敏度和高准确度与精密度等优点。实际工作中，使用高效液相质谱联用方法，样品处理步骤简单、分析时间短，可以实现临床样品的批量分析。因此，有必要设计一种专门针对临床患者的高效液相质谱联用监测血浆中氯氮平浓度的方法。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种适用于临床的高效液相质谱联用测定血浆中氯氮平浓度的方法，该方法实现了患者氯氮平血药浓度的日常监测，以便合理用药，降低不良反应率的发生。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，高效液相质谱联用测定血浆中氯氮平浓度的方法，其特征在于具体步骤为：
步骤(1)、在氯氮平浓度为23.92～2296ng/mL的范围内分别配制不同浓度的氯氮平甲醇溶液作为标准溶液，分别吸取100μL标准溶液置于离心管中，在氮气氛围下吹干，再分别加入100μL空白血浆得到标准血浆样品，分别取100μL标准血浆样品，加入500μL含内标利培酮的甲醇溶液沉淀蛋白，涡旋后离心，取上清液，加超纯水稀释一倍并混合均匀后在高效液相质谱联用仪上进样分析，以氯氮平峰面积和内标峰面积比值为纵坐标，以标准血浆样品中氯氮平的浓度为横坐标绘制标准曲线；
步骤(2)、取100μL待测血浆样品，加入500μL含内标利培酮的甲醇溶液沉淀蛋白，涡旋后离心，取上清液，加超纯水稀释一倍并混合均匀后在高效液相质谱联用仪上进样分析，测得氯氮平峰面积和内标峰面积比值并根据标准曲线得到待测血浆样品中氯氮平的浓度；
其中，液相条件：Agilent Elipse XDB-C18色谱柱，流动相为溶液B和溶液A梯度洗脱，梯度设置为0.01～3.00min，100V％～20V％溶液A；3.00～5.50min，20V％溶液A；5.50～6.00min，20V％～100V％溶液A；6.00～8.50min，100V％溶液A，其中溶液A为甲醇溶液，溶液B为50V％甲醇水溶液，该溶液B中含有6mmol/L的乙酸铵，流速1mL/min，进样量10μL，柱温30℃；
质谱条件：离子源为ESI，正离子模式下以MRM进行扫描，CAD 6psi，CUR 10psi，GS150psi，GS2 80psi，IS 3500v，TEM 400℃，氯氮平选择离子对m/z 327.3>270.0，DP 55v，EP12v，CE 29v，CXP 13v；利培酮选择离子对m/z 411.3>191.1，DP 55v，EP 12v，CE 29v，CXP13v；Dwell time均为175ms。
进一步优选，所述含内标利培酮的甲醇溶液中利培酮的浓度为40.56ng/mL。
进一步优选，所述待测血浆样品的采集过程为：采集患者肘静脉血，采血量≥2mL，采血时间距离末次服药11～12小时，使用K2EDTA抗凝管采血，离心转速为3500r/min，离心时间为10min，最终得到待测血浆样品。
进一步优选，所述涡旋后离心的具体过程为：涡旋60s，离心转速为12700r/min，离心时间为10min。
进一步优选，所述Agilent Elipse XDB-C18色谱柱的规格为150×4.6mm，孔径为5μm。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果：本发明方法经验证血浆中氯氮平浓度在23.92～2296ng/mL的范围内具有良好的线性关系(r>0.99)，准确度高(定量下限浓度100％～121％、高中低浓度88.2％～115％)，精密度好(定量下限浓度RSD 4.31％～15.3％、高中低浓度RSD 5.14％～14.8％)，方法选择性、残留、稀释可靠性及基质效应均符合要求，稳定性考察得处理过样品可室温放置8小时稳定、样品可在-80℃环境下冻融处理2次稳定。实际测量结果可知，所建方法完全可以满足临床检测氯氮平的血药浓度的需求。
附图说明
图1是以三次考察结果的氯氮平峰与内标峰面积比值均值为纵坐标，以氯氮平浓度为横坐标绘制的标准曲线。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
1、分析方法
1.1仪器耗材
高效液相色谱仪(LC-20A，Shimadzu)，三重四级杆质谱仪(API 4000，AB SCIEX)，超纯水仪(PAL-CAXXBIOM2，Pall corporation)，万分之一分析天平(NewClassic MF，Mettler Toledo)，氮吹仪(UGC-24CE，北京优晟)，高速离心机(TGL-16M，湖南赛特湘仪离心机仪器有限公司)，OF1旋涡混合器(上海琪特分析仪器有限公司)。
氯氮平(批号：100323-201002；含量：99.8％)和利培酮(批号：100570-201403；含量99.9％)均购自于中国食品药品检定研究院、均密封存储于4℃冰箱，甲醇(HPLC，Fisher)，超纯水(自制)，醋酸铵(HPLC，2013年1月10日，天津市科密欧化学试剂有限公司)，Elipse XDB-C18色谱柱(150×4.6mm，5μm，Agilent)。
1.2样品制备方法
取100μL血浆样品(K2EDTA抗凝)置于1.5mL离心管中，加500μL含利培酮内标的工作液(40.56ng/mL，甲醇溶解，既加入内标又用做沉淀蛋白)，涡旋60s混匀，而后离心10min(12700r/min，室温)，取上清液200μL并加200μL超纯水，混匀后进样分析。
1.3分析方法
液相条件：Elipse XDB-C18色谱柱色谱柱(150×4.6mm，5μm)，流动相为溶液B-甲醇和溶液A-50V％甲醇水溶液(含6mM乙酸铵)梯度洗脱，梯度设置(0.01～3.00min，100V％～20V％溶液A；3.00～5.50min，20V％溶液A；5.50～6.00min，20V％～100V％溶液A；6.00～8.50min，100V％溶液A。)，流速1mL/min，进样量10μL，柱温30℃。
质谱条件：ESI+，MRM定量模式，CAD 6psi，CUR 10psi，GS1 50psi，GS2 80psi，IS3500v，TEM 400℃。氯氮平CLZ：m/z 327.3>270.0，DP 55v，EP 12v，CE 29v，CXP 13v；利培酮RSP：m/z 411.3>191.1,DP 55v，EP 12v，CE 29v，CXP 13v。Dwell time均为175ms。2、选择性
以6份空白血浆考察选择性，六份空白血浆信息见表1。样品处理方法见1.2项方法，但所加蛋白沉淀剂为空白甲醇，分析方法见1.3项方法。考察结果见表2，以峰面积或峰高响应值衡量干扰组分，均低于分析物定量下限响应的20％，且低于内标响应的5％，结果符合要求。
表1六份空白血浆信息
表2选择性考察结果
备注：定量下限考察的分析物峰面积均值2.05*104、峰高均值5.47*103，内标峰面积均值1.15*106、峰高均值2.98*105。
3、残留
以校正标样(浓度：1722ng/mL)考察残留，注射完该标样后注射空白样品，平行三次。空白样品制备方法见1.2项方法，所用蛋白沉淀剂不含内标。校正标样制备方法见线性考察。
以残留峰面积衡量，结果见表3，三次实验残留均值与定量下限均值比为14.8％、低于20％的要求，与内标均值比为0.264％，低于5％的要求。
表3残留考察结果
备注：定量下限考察的分析物峰面积均值2.05*104，内标峰面积均值1.15*106。
4、定量下限考察
以信噪比10:1确定定量下线时，发现空白样品残留的信噪比均大于10:1，故最终未以信噪比10:1确定定量下限。结合氯氮平的临床血药浓度范围52～1567ng/mL值，本实验考察建立分析方法的定量下限浓度为23.93ng/mL。
分析物加入空白血浆的具体操作为：取校正标样(浓度23.92ng/mL)100μL置于1.5mLEP管中(管底部1/3下加入)，氮气吹干(45℃水浴，5～10L/min流速，10min左右)，而后加入100μL空白血浆溶解分析物。最后按1.2项方法制备供试品，平行5份。分析方法见1.3项方法。
随行标准曲线方程：Y＝0.000616X+0.00146(r＝0.9954)。计算结果见表4，准确度98.2％～120％，RSD值8.75％，准确度和精密度均符合要求。
表4定量下限考察结果
5、线性考察
5.1储备液与工作液的配制
氯氮平分析物储备液和工作液的配制：精密称量57.40mg的氯氮平对照品粉末，甲醇溶解，转移于100mL容量瓶，充分洗涤称量瓶，甲醇稀释到刻度，得浓度为0.5740mg/mL的储备液。储备液中取1mL，转移于250mL容量瓶中，甲醇稀释到刻度，得浓度为2296ng/mL的氯氮平工作液。
利培酮内标储备液和工作液的配制：精密称量20.28mg的利培酮对照品粉末，甲醇溶解，转移于100mL容量瓶，充分洗涤称量瓶，甲醇稀释到刻度得浓度为0.2028mg/mL的储备液。储备液中取1mL转移于100mL容量瓶中，甲醇稀释到刻度，得浓度为2.028μg/mL的利培酮溶液，然后从中吸取2mL转移于100mL容量瓶中，甲醇稀释到刻度，得浓度为40.56ng/mL的利培酮工作液作为内标工作液使用。
5.2校正标样的配制
结合氯氮平的临床血药浓度范围52～1567ng/mL与治疗血药浓度范围300～600ng/mL，所建方法的线性范围为23.92～2296ng/mL，校正标样的制备方法如下。
以氯氮平工作液(浓度2296ng/mL)进行稀释，分别得浓度为1722ng/mL(3mL氯氮平工作液加1mL甲醇)、1148ng/mL(1mL氯氮平工作液加1mL甲醇)、574.0ng/mL(1mL浓度为1148ng/mL的标液加1mL甲醇)、287.0ng/mL(1mL浓度为574.0ng/mL的标液加1mL甲醇)、143.5ng/mL(1mL浓度为287.0ng/mL的标液加1mL甲醇)、71.75ng/mL(1mL浓度为143.75ng/mL的标液加1mL甲醇)、23.92ng/mL(1mL浓度为71.75ng/mL的标液加2mL甲醇)的标液，然后以浓度2296ng/mL、1148ng/mL、574.0ng/mL、287.0ng/mL和23.92ng/mL标液绘制标准曲线。分别吸取100μL标液，置于1.5mL离心管中(离心管底部1/3下加入)，然后氮气挥干(45℃水浴，5～10L/min氮气流量，10分钟左右)。加入100μL空白血浆，然后按1.2项方法制备校正标样。校正标样的分析方法见1.3项方法。
5.3线性考察结果
所有校正标样均当天配制，考察结果见表5，计算浓度的准确度均在标示值的±15％以内。
以三次考察结果的氯氮平峰与内标峰面积比值均值为纵坐标，以氯氮平浓度为横坐标绘制标准曲线，结果如图1。
表5线性考察结果
6、准确度与精密度
质控样品制备：高、中、低及定量下限浓度的质控标液浓度分别为1722ng/mL、1148ng/mL、71.75ng/mL及23.92ng/mL，配制方法同校正标液。然后按校正标样的制备方法制备质控样品，每个浓度制备5个质控样品。以1.3项方法分析。
准确度与精密度考察结果见表6，除第二批定量下限浓度样品的准确度121％，不在标示值的±20％内，稍有偏差，其余批次内不同浓度的准确度与精密度均符合要求，所有批次间不同浓度的准确度与精密度均符合要求。要求：准确度均值一般在质控样品标示值的±15％内，定量下限准确度在标示值的±20％；精密度的变异系数一般不得超过15％，定量下限的变异系数不得过20％。
第一批随行线性方程：Y＝0.00151X+0.00633(r＝0.9989)
第二批随行线性方程：Y＝0.000897X-0.00567(r＝0.9992)
第三批随行线性方程：Y＝0.000552X-0.000145(r＝0.9969)
表6准确度与精密度考察结果
7、稀释可靠性
参考1.2项下样品制备方法，样品先后稀释6倍和12倍，分别考察样品稀释6倍和12倍的可靠性。
稀释6倍样品制备方法：取200μL氯氮平工作液，加入到1.5mLEP管中，氮气挥干(45℃水浴，氮气流量5～10L/min)，加100μL空白血浆，涡旋两分钟使之充分溶解，制成高于定量上限浓度的样品，随后加500μL空白血浆稀释6倍，得到稀释6倍样品(浓度为796ng/mL)。然后，按1.2项下制备方法处理。平行5次。
稀释12倍样品制备方法：按稀释6倍样品制备方法制备得稀释6倍的样品，再稀释一倍得稀释12倍样品(浓度为382.7ng/mL)。然后，按1.2项下制备方法处理。平行五次。
分析方法见1.3项下内容。
稀释可靠性考察结果见表7，稀释6倍和12倍的准确度和精密度均在±15％之内，稀释可靠性符合要求。
随行标曲线性方程：Y＝0.00105X-0.0028(r＝0.9969)
表7稀释可靠性考察结果
7、基质效应
基质效应考察所用6份空白血浆信息见表1。
不含基质的样品处理方法：高低浓度氯氮平标液分别取100μL，加500μL内标工作液，混匀后吸取200μL并加入200μL超纯水，混匀进样分析，平行6份。
含基质样品的处理方法：高低浓度氯氮平标液分别取100μL，加500μL内标工作液，混匀后吸取200μL置于1.5mLEP管中，氮气吹干(45℃，5～10L/min的流量)，平行六份。然后加入处理过的空白血浆，再加200μL的超纯水，混匀进样分析。空白血浆处理方法见1.2项下内容，但所加蛋白沉淀剂为甲醇。
高浓度氯氮平标样浓度1836.8ng/mL，配制方法为吸取4mL氯氮平工作液，加1mL甲醇。低浓度氯氮平标液浓度为35.88ng/mL，配制方法是吸取1mL浓度为71.75ng/mL的氯氮平校正标液加1mL甲醇。
基质效应考察结果见表8，内标归一化的基质因子变异系数高低浓度分别是4.96％和1.35％，均小于15％，符合要求。
表8基质效应考察结果
8、稳定性
处理过样品室温放置稳定性
样品处理方法：高(1836.8ng/mL)、低(35.88ng/mL)浓度氯氮平标液(配制方法见9项下内容)分别吸取100μL放置于1.5mLEP管中，氮气挥干(45℃水浴，5～10L/min流量)，而后加入100μL的空白血浆，而后按1.2项下方法处理样品。所得样品室温下分别放置0h、2h、4h和8h，每组样品平行三份，然后按1.3项下方法分析，所得结果见表9。高低浓度下，处理过的样品室温放置0、2、4及8h后所测浓度与标示值的偏差均在±15％内，说明处理过样品放置8小时内是稳定的。
随行标准曲线线性方程：Y＝00151X+0.00633(r＝0.9989)
表9处理过样品室温放置稳定性考察结果
冻融稳定性(-80℃)
样品制备方法同9.1项下内容，加入空白血浆后涡旋60s溶解分析物后放置于-80℃冰箱中冻融，室温条件下放置融解，分别设计冻融0、1、2及3次的实验，每组平行3份，然后按1.2项下方法处理样品，以1.3项下方法分析。结果见表10，低浓度下冻融0、1、2及3次的样品测量浓度与标示值的偏差在±15％范围内，高浓度下冻融0、1及2次的样品测量浓度与标示值的偏差在±15％范围内、冻融3次的样品测量浓度与标示值的偏差大于15％，说明样品可在-80℃冰箱中最多冻融处理2次。
低浓度冻融稳定性考察的随行标准曲线线性方程：Y＝0.00105X-0.0028(r＝0.9969)
高浓度冻融稳定性考察的随行标准曲线线性方程：Y＝0.000897X-0.00567(r＝0.9992)。
表10冻融稳定性考察结果
10、临床应用
前期收集46批次样品，按1.2项下方法处理样品，以1.3项下方法分析，结果见表11。
表11 46批次样品氯氮平血药浓度测量结果
11、小结
方法经验证氯氮平血药浓度在23.92～2296ng/mL的浓度范围内具有良好的线性关系(r>0.99)，准确度高(定量下限浓度100％～121％、高中低浓度88.2％～115％)，精密度好(定量下限浓度RSD 4.31％～15.3％、高中低浓度RSD 5.14％～14.8％)，方法选择性、残留、稀释可靠性及基质效应均符合要求，稳定性考察得处理过样品可室温放置8小时稳定、样品可在-80℃环境下冻融处理2次稳定。实际测量结果可知，所建方法完全可以满足临床检测氯氮平的血药浓度的需求。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (4)

1.高效液相质谱联用测定血浆中氯氮平浓度的方法，其特征在于具体步骤为：
步骤（1）、在氯氮平浓度为23.92～2296ng/mL的范围内分别配制不同浓度的氯氮平甲醇溶液作为标准溶液，分别吸取100μL标准溶液置于离心管中，在氮气氛围下吹干，再分别加入100μL空白血浆得到标准血浆样品，分别取100μL标准血浆样品，加入500μL含内标利培酮的甲醇溶液沉淀蛋白，涡旋后离心，取上清液，加超纯水稀释一倍并混合均匀后在高效液相质谱联用仪上进样分析，以氯氮平峰面积和内标峰面积比值为纵坐标，以标准血浆样品中氯氮平的浓度为横坐标绘制标准曲线；
步骤（2）、取100μL待测血浆样品，加入500μL含内标利培酮的甲醇溶液沉淀蛋白，涡旋后离心，取上清液，加超纯水稀释一倍并混合均匀后在高效液相质谱联用仪上进样分析，测得氯氮平峰面积和内标峰面积比值并根据标准曲线得到待测血浆样品中氯氮平的浓度；
其中，液相条件：Agilent Elipse XDB-C18色谱柱，流动相为溶液B和溶液A梯度洗脱，梯度设置为0.01～3.00min，100V%～20V%溶液A；3.00～5.50min，20V%溶液A；5.50～6.00min，20V%～100V%溶液A；6.00～8.50min，100V%溶液A，其中溶液A为甲醇，溶液B为50V%甲醇水溶液，该溶液B中含有6mmol/L的乙酸铵，流速1mL/min，进样量10μL，柱温30℃；
质谱条件：离子源为ESI，正离子模式下以MRM进行扫描，CAD 6psi，CUR 10psi，GS150psi，GS2 80psi，IS 3500v，TEM 400℃，氯氮平选择离子对m/z 327.3>270.0，DP 55v，EP12v，CE 29v，CXP 13v；利培酮选择离子对m/z 411.3>191.1，DP 55v，EP 12v，CE 29v，CXP13v；Dwell time均为175ms。
2.根据权利要求1所述的高效液相质谱联用测定血浆中氯氮平浓度的方法，其特征在于：所述含内标利培酮的甲醇溶液中利培酮的浓度为40.56ng/mL。
3.根据权利要求1所述的高效液相质谱联用测定血浆中氯氮平浓度的方法，其特征在于：所述涡旋后离心的具体过程为：涡旋60s，离心转速为12700r/min，离心时间为10min。
4.根据权利要求1所述的高效液相质谱联用测定血浆中氯氮平浓度的方法，其特征在于：所述Agilent Elipse XDB-C18色谱柱的规格为150×4.6mm，孔径为5μm。
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