KR101851571B1 - 탁산을 포함하는 무정형 고체 분산체, 그를 포함하는 정제 및 그를 제조하는 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 탁산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 폴리머, 및 약학적으로 허용가능한 계면활성제를 포함하는, 용해성을 증가시키는 무정형 고체 분산체를 제공한다. 또한, 상기 고체 분산체의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 무정형 고체 분산체, 과립내 부형제, 및 과립외 부형제를 포함하는, 우수한 용해성, 생체이용률 및 안정성을 갖는 정제를 제공한다.

Description

탁산을 포함하는 무정형 고체 분산체, 그를 포함하는 정제 및 그를 제조하는 방법{AMORPHOUS SOLID DISPERSION COMPRISING TAXANE, TABLET COMPRISING THE SAME, AND METHOD FOR PREPARING THE SAME}
본 발명은 탁산(Taxane) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 폴리비닐피롤리돈, 폴리소르베이트, 및 소듐 라우릴 설페이트를 포함하는 무정형 고체 분산체; 그를 포함하는 정제; 및 상기 무정형 고체 분산체 및 상기 정제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
탁산은 주목(Taxus) 속 식물에 의하여 생산되는 디테르펜이며 화학요법 제제로 널리 사용되고 있다. 탁산의 예는 파클리탁셀(Taxol®), 도세탁셀(Taxotere® 또는 Docecad), 카바지탁셀, 라로탁셀, 오르타탁셀, 테세탁셀 등을 포함한다.
이들 중에서 난소암종, 유방암, 두경부암, 비소세포폐암, 전립선암, 및 카포시 육종의 진행형을 포함한 다양한 종양을 치료하기 위해 널리 처방되어 온 파클리탁셀이 가장 효과적인 항종양제 중 하나이다. 이 강력한 약제와 관련된 주된 한계점 중 하나는 그의 극단적인 소수성 성질에 따른 낮은 수성 용해성이다.
파클리탁셀의 수 용해도는 ~10 μg/mL인데 화학적 구조내 관능기의 부재가 그 용해도를 개선하기 위한 여하한 염 형성의 가능성을 배제시켰다. 따라서, 파클리탁셀을 용해시키기 위해 10년 이상 다양한 시도를 해왔으며 가장 성공적인 것은 정맥내 투여를 위한 상업적으로 이용가능한 제형인 Taxol® (브리스톨-마이어 스키브)이며, 이는 크레모포어(Cremophor) EL® 및 무수 에탄올(dehydrated ethanol) 의 50:50% v/v 혼합물 중의 파클리탁셀 6 mg/mL 이다.
그러나, Taxol®의 임상적 적용은 크레모포어(Cremophor) EL® 에 의한 히스타민 유도로 인한 심각하거나 심지어 치명적인 과민반응 에피소드 및 무가소제 용기나 백(bag)의 사용을 필요하게 하며 의료인력에게 불편과 환자에게 고통을 야기하는 폴리비닐클로리드(PVC) 주입 세트로부터 디에틸헥실 프탈레이트(DEHP)의 침출 및 희석 후 가능한 침전을 포함한 많은 문제와 마주쳤다. 더구나, Taxol® 제형의 심한 부작용을 완화시키기 위하여, 환자는 환자에게 불편한 긴 주입 시간 또는 전체 6 내지 24 시간 주입 지속 기간 동안 환자의 증가된 입원 비용을 야기하는 예비투약 및/또는 연장된 주입 계획(infusion regiment) (24 시간까지)을 받을 필요가 종종 있다. 더욱이, 그러한 조치는 통상 부작용을 완전히 없애지 않는다.
따라서, 주입 시간을 줄이는 것, 제형의 안정성 높이는 것, 크레모포어가 없거나 크레모포어 양을 줄인 비독성 제형 만들는 것 등과 같은 많은 제형적 시도가 수행되어 왔고, 미국특허 제6,569,459호(파클리탁셀-혈장 단백질 제형의 투여방법), 제5,681,846호 (파클리탁셀을 위한 연장된 안정성 제형), 제6,919,370호 (파클리탁셀, 유도체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 제형), 제6,107,333호 (안정된 비독성 제형 중의 비경구 파클리탁셀) 등에 개시되어 있다.
그러나, 일반적으로 경구 제형은 다른 투여방법, 특히 정맥 내 투여에 비해 몇가지 장점으로 인해 바람직하다. 치료의 유연성에 더하여, 경구 제형은 저렴하고 편리하며 순응도의 비율이 더 높다.
따라서, 제조하기 쉽고 증가된 용해성 및 생체이용률을 갖는 파클리탁셀을 포함하는 탁산의 경구 조성물에 대한 명백한 요구가 있다.
본 발명은 탁산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 폴리머, 및 약학적으로 허용가능한 계면활성제를 포함하는, 용해성을 증가시키는 무정형 고체 분산체를 제공한다. 또한, 상기 고체 분산체의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 증가된 용해성, 안정성 및/또는 생체이용률을 갖는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 포함하는 무정형 고체 분산체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 탁산이 무정형 고체 분산체인, 바람직한 용해성, 생체이용률 및/또는 안정성을 갖는 탁산을 포함하는 경구용 제형(예컨대, 정제)에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 무정형 고체 분산체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 경구용 제형(예컨대, 정제)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 필요로 하는 개체에 본 발명의 고체 분산체 또는 경구용 제형의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 세포 증식성 질환(예컨대, 암)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 세포 증식성 질환(예컨대, 암)을 치료하기 위한 본 발명의 고체 분산체 또는 경구용 제형의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 세포 증식성 질환(예컨대, 암)을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명의 고체 분산체 또는 경구용 제형의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 상기 무정형 고체 분산체는 탁산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 폴리머, 및 약학적으로 허용가능한 계면활성제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 한 측면에 따르면, 상기 경구용 제형(예컨대, 정제)은 무정형 고체 분산체, 과립내(intragranular) 부형제, 및 과립외(extragranular) 부형제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 한 측면에 따르면, 상기 무정형 고체 분산체를 제조하는 방법은 다음 단계들을 포함한다:
(a) 탁산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 폴리머, 및 약학적으로 허용가능한 계면활성제를 용매에 용해시켜 용액을 생산하는 단계; 및
(b) 상기 (a) 단계에서 얻어진 용액을 건조시키는 단계.
어떤 구체예에서, 상기 (b) 단계의 건조시키는 단계는 분무 건조에 의해 수행된다. 추가적인 구체예에서, 상기 분무 건조는 유동층에서 수행된다. 추가적인 구체예에서, 상기 유동층은 과립내 부형제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 한 측면에 따르면, 상기 경구용 제형(예컨대, 정제)을 제조하는 방법은 다음 단계들을 포함한다:
(a) 탁산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 폴리머, 및 약학적으로 허용가능한 계면활성제를 용매에 용해시켜 용액을 생산하는 단계;
(b) 상기 (a) 단계에서 얻어진 용액을 건조시켜 고체 분산체를 생산하는 단계;
(c) 상기 (b) 단계의 고체 분산체를 과립외 부형제와 함께 혼합하는 단계; 및
(d) (c) 단계의 상기 혼합물을 압축시키는 단계.
어떤 구체예에서, 상기 (b) 단계의 건조시키는 단계는 분무 건조에 의해 수행된다. 추가적인 구체예에서, 상기 분무 건조는 유동층에서 수행된다. 추가적인 구체예에서, 상기 유동층은 과립내 부형제를 포함한다.
본 발명의 다른 특징 및 구체예는 하기 설명과 부속된 청구범위로부터 명확하여질 것이다.
본 발명은 증가된 용해성, 안정성 및/또는 생체이용률을 갖는 탁산을 포함하는 무정형 고체 분산체 및 그의 제조 방법을 제공한다.
도 1은 실시예 1 및 2의 고체 분산체의 용해도를 나타내는 그래프이다.
도 2는 실시예 3 내지 6의 고체 분산체의 용해도를 나타내는 그래프이다.
도 3은 실시예 7 내지 10의 고체 분산체의 용해도를 나타내는 그래프이다.
도 4는 실시예 11 및 12-1의 고체 분산체, 및 비교예 1의 액체 제형의 용해도를 나타내는 그래프이다.
도 5는 실시예 13 및 14-1과 비교예 2 및 3의 정제의 붕해를 나타내는 그래프이다.
도 6은 (A) 파클리탁셀 API; (B) 실시예 13의 정제; 및 (C) 실시예 14-1의 정제의 X-선 회절 패턴을 보여준다.
도 7은 비글 견(beagle dogs)에서 실시예 13 및 14-1과, 비교예 3의 정제의 약동학적 프로파일을 보여준다.
본 발명은 탁산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 폴리머, 및 약학적으로 허용가능한 계면활성제를 포함하는 무정형 고체 분산체와, 상기 무정형 고체 분산체를 제조하는 방법을 제공한다. 또한 본 발명은 상기 무정형 고체 분산체, 과립내 부형제, 및 과립외 부형제를 포함하는 경구형 제형, 및 상기 경구형 제형을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 무정형 고체 분산체, 그를 포함하는 정제, 및 상기 고체 분산체 및 경구용 제형을 제조하는 방법이 이하 자세히 기술된다.
1. 본 발명에 따른 고체 분산체
본 발명에서는 탁산을 생체내(in vivo) 전달하는데 사용되는 고체 분산체를 제공한다. 하나의 구체예에서, 상기 고체 분산체는 탁산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 폴리머, 및 약학적으로 허용가능한 계면활성제를 포함한다.
(1) 탁산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염
본 발명의 고체 분산체에 채용가능한 탁산은 파클리탁셀(Taxol), 도세탁셀(Taxotere), 카바지탁셀, 라로탁셀, 오르타탁셀, 테세탁셀, 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 어떤 구체예에서, 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀이다. 추가적인 구체예에서, 탁산은 파클리탁셀이다.
본 발명의 고체 분산체에서 사용하기에 적합한 탁산의 약학적으로 허용가능한 염은 통상적 무독성 염이며 염기나 산이 첨가된 염, 예컨대, 무기 염기를 갖는 염, 예를 들어 알칼리금속염(예컨대, 리튬염, 소듐염, 포타슘염 등), 알칼리토금속염(예컨대, 칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염; 유기염기를 갖는 염, 예를 들어 유기 아민염(예컨대, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등); 무기산 첨가염(예컨대, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등); 유기 카르복실산 또는 술폰산 첨가염(예컨대, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말리에이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등); 염기성 또는 산성 아미노산(예컨대, 아르기닌, 아스파트산, 글루탐산 등)을 갖는 염 등을 포함할 수 있다.
어떤 구체예에서, 상기 고체 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 25-35 mg, 28-32 mg, 또는 29-31 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 고체 분산체는 약 30 mg (예컨대, 29.5-30.5 mg) 탁산을 포함한다.
(2) 약학적으로 허용가능한 폴리머
상기 고체 분산체내에 첨가제로서 채용가능한 약학적으로 허용가능한 폴리머는 친수성 담체 폴리머일 수 있는데, 이는 셀룰로스-기반 폴리머(예컨대, 히드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC, 히프로멜로스), 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시에틸메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히프로멜로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 미결정성(microcrystalline) 셀룰로스, 규화(silicified) 미결정성 셀룰로스 등), 전분-기반 폴리머(예컨대, 히드록시프로필 전분, (완전히 예비젤라틴화(pregelatinized) 및 부분적으로 젤라틴화될 수 있는, 옥수수, 감자, 쌀, 밀과 같은 임의의 원천으로부터의 전분을 포함하는) 전분), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리아크릴산, 폴리아크릴아미드, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리글리콜화 글리세리드, 폴리메타크릴레이트, 히드로콜로이드(예컨대, 카라기난, 키토산, 알긴산, 히알루론산, 펙틴산 등)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
어떤 구체예에서, 상기 폴리비닐피롤리돈은 본 발명의 고체 분산체 내의 대표적인 약학적으로 허용가능한 폴리머로서 채용될 수 있다. 상기 폴리비닐피롤리돈은 평균 분자량 2,000 이상, 바람직하게는 20,000 이상을 갖는 수용성 폴리비닐피롤리돈일 수 있다. 본 발명에 사용되는 폴리비닐피롤리돈의 예는 Kollidon 12 PF (BASF, M.W. 2,000~3,000), PVP K-15 (Ashland, M.W. 6,000~15,000), Kollidon 25 (M.W. 28,000~34,000), Kollidon 25 (M.W. 44,000~54,000), PVP K-30 (M.W. 40,000~80,000), PVP K-60 (M.W. 240,000~450,000), Kollidon 90F (M.W. 1,000,000~1,500,000), PVP K-90 (M.W. 900,000~1,500,000), PVP K-120 (M.W. 2,000,000~3,000,000) 등을 포함한다. 어떤 구체예에서, 상기 폴리비닐피롤리돈은 콜리돈(Kollidon) 25, Kollidon 25 또는 폴리비닐피롤리돈 K-30 (PVP K-30), 특히 특히 상업적으로 입수할 수 있는 PVP K-30이다.
상기 약학적으로 허용가능한 폴리머(예컨대, 폴리비닐피롤리돈) 및 탁산(예컨대, 파클리탁셀)의 중량비는 2:1 내지 9:1, 2:1 내지 5:1, 2:1 내지 4:1, 2.5:1 내지 3.5:1, 2.6:1 내지 3.4:1, 2.7:1 내지 3.3:1, 2.8:1 내지 3.2:1, 또는 2.9:1 내지 3.1:1의 범위일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 중량비는 2.8:1 내지 3.2:1 또는 2.9:1 내지 3.1:1이다. 추가적인 구체예에서, 상기 중량비는 약 3:1이다.
상기 약학적으로 허용가능한 폴리머(예컨대, 폴리비닐피롤리돈)는 상기 고체 분산체의 총량에 대해 10중량% 내지 80중량%의 양으로 사용될 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 폴리비닐피롤리돈은 상기 고체 분산체의 총량에 대해 40중량% 내지 60중량%의 양으로 채용될 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 폴리비닐피롤리돈은 상기 고체 분산체의 총량에 대해 약 50중량%(예컨대, 45중량% 내지 55중량%)의 양으로 채용될 수 있다.
어떤 구체예에서, 상기 고체 분산체는 약학적으로 허용가능한 폴리머(예컨대, 폴리비닐피롤리돈)를 60-180 mg, 70-150 mg, 80-120 mg, 또는 85-100 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 고체 분산체는 약 90 mg(예컨대, 85-95 mg)의 약학적으로 허용가능한 폴리머를 포함한다.
(3) 약학적으로 허용가능한 계면활성제
상기 고체 분산체내의 첨가제로서 채용가능한 약학적으로 허용가능한 계면활성제는 폴리소르베이트 (예컨대, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 85, 폴리소르베이트 60 등), 폴리옥실 20 스테아레이트, 폴리옥실 35 피마자유, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노이소스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 40 소르비탄 디이소스테아레이트, 폴리옥실 40 수소화 피마자유, 폴록사머 331, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥실 40 피마자유, 폴록사머 188, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 1800, 올레산, 소듐 데스옥시콜레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올리에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 트리올리에이트, N-카르바모일 메톡시폴리에틸렌 글리콜 2000-1,2-디스테아롤, 미리스트산, 스테아레스(steareth), 스테아르산, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥실 60 스테아레이트, 수크로스 스테아레이트, 토코페롤, 폴리옥실 피마자유, 트리글리세리드 합성(synthetic), 트리미리스틴, 트리스테아린, 마그네슘 스테아레이트, 레시틴, 라우릴 설페이트, 비타민 E, 난황(egg yolk) 포스파티드, 도큐세이트 소듐, 디미리스토일 포스파티딜글리세롤, 디미리스토일 레시틴, 카프리올(Capryol) 90 (프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트), 카프리올 PGMC (프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트), 데옥시콜레이트, 콜레스테롤, 크레모포어 EL, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 크로발(Croval) A-10 (PEG 60 아몬드 글리세리드), 라브라필 1944 (올레오일 마크로골-6 글리세리드), 라브라필 2125 (리놀레오일 마크로골-6 글리세리드), 라브라솔 (카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세리드), 라우로글리콜 90 (프로필렌 글리콜 모노라우레이트), 라우로글리콜 FCC (프로필렌 글리콜 라우레이트), 칼슘 스테아레이트, 레시틴 센트로믹스 E, 레시틴 센트로페이스 152, 레시틴 센트롤 3F21B, POE 26 글리세린, 올레팔 이소스테아릭 (PEG-6 이소스테아레이트), 플루롤 디이소스테아릭(폴리글리세롤-3-디이소스테아레이트), 플루롤 올레익 CC, POE 20 소르비탄 트리올리에이트, 타가트 TO (폴리옥시에틸렌 글리세롤 트리올리에이트), 또는 솔루톨(마크로골-15 히드록시스테아레이트), 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
어떤 구체예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 계면활성제는 라브라솔, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, PEG-비타민 E, 소듐 라우릴 설페이트, 또는 크레모포어, 또는 이들의 혼합물이다. 추가적인 구체예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 계면활성제는 폴리소르베이트 또는 소듐 라우릴 설페이트, 또는 이들의 혼합물이다. 추가적인 구체예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 계면활성제는 폴리소르베이트 80 또는 소듐 라우릴 설페이트, 또는 이들의 혼합물이다. 추가적인 구체예에서, 상기 약학적으로 허용가능한 계면활성제는 폴리소르베이트, 예컨대, 폴리소르베이트 80 및 소듐 라우릴 설페이트의 혼합물이다.
폴리소르베이트 대 소듐 라우릴 설페이트의 중량비는 5:1 내지 1:5, 4:1 내지 1:4, 3:1 내지 1:3, 2.5:1 내지 1:2.5, 2:1 내지 1:2, 1.8:1 내지 1:1.8, 1.5:1 내지 1:1.5, 1.2:1 내지 1:1.2, 또는 1.1:1 내지 1:1.1의 범위일 수 있다. 어떤 구체예에서, 상기 중량비는 1.5:1 내지 1:1.5, 1.2:1 내지 1:1.2, 또는 1.1:1 내지 1:1.1이다. 추가적인 구체예에서, 상기 중량비는 1.1:1 내지 1:1.1이다. 추가적인 구체예에서, 상기 중량비는 약 1:1이다.
탁산 대 약학적으로 허용가능한 계면활성제의 중량비는 1:1 내지 1:3, 1:1.5 내지 1:2.5, 1:1.8 내지 1:2.2, 또는 1:1.9 내지 1:2.1의 범위일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 중량비는 1:1.8 내지 1:2.2 또는 1:1.9 내지 1:2.1이다. 추가적인 구체예에서, 상기 중량비는 약 1:2이다.
약학적으로 허용가능한 계면활성제의 중량(예컨대, 폴리소르베이트와 소듐 라우릴 설페이트의 조합된 중량)은 고체 분산체 총량에 대해 10% 내지 50%일 수 있다. 어떤 구체예에서, 약학적으로 허용가능한 계면활성제의 중량(예컨대, 폴리소르베이트와 소듐 라우릴 설페이트의 조합된 중량)은 고체 분산체 총량에 대해 20% 내지 40%이다. 추가적인 구체예에서, 약학적으로 허용가능한 계면활성제의 중량(예컨대, 폴리소르베이트와 소듐 라우릴 설페이트의 조합된 중량)은 고체 분산체 총량에 대해 30% 내지 40%이다. 추가적인 구체예에서, 약학적으로 허용가능한 계면활성제의 중량(예컨대, 폴리소르베이트와 소듐 라우릴 설페이트의 조합된 중량)은 고체 분산체 총량에 대해 약 33%(예컨대, 30% 내지 36%)이다.
어떤 구체예에서, 상기 탁산, 상기 폴리소르베이트(예컨대, 폴리소르베이트 80), 및 상기 소듐 라우릴 설페이트간의 중량비는 1:1:1 내지 1:1:3, 1:2:1 내지 1:2:3, 1:3:1 내지 1:3:3, 1:1:1 내지 1:3:1, 1:1:2 내지 1:3:2, 또는 1:1:3 내지 1:3:3이다. 추가적인 구체예에서, 상기 중량비는 1:1:1 내지 1:1:2, 1:1:1 내지 1:1:1.5, 1:1:1 내지 1:1:1.2, 또는 1:1:1 내지 1:1:1.1이다. 또 다른 추가적인 구체예에서, 상기 중량비는 1:2:1 내지 1:2:2, 1:2:1 내지 1:2:1.5, 1:2:1 내지 1:2:1.2, 또는 1:2:1 내지 1:2:1.1이다. 또 다른 추가적인 구체예에서, 상기 중량비는 1:3:1 내지 1:3:2, 1:3:1 내지 1:3:1.5, 1:3:1 내지 1:3:1.2, 또는 1:3:1 내지 1:3:1.1이다. 또 다른 추가적인 구체예에서, 상기 중량비는 1:1:1 내지 1:2:1, 1:1:1 내지 1:1.5:1, 1:1:1 내지 1:1.2:1, 또는 1:1:1 내지 1:1.1:1이다. 또 다른 추가적인 구체예에서, 상기 중량비는 1:1:2 내지 1:2:2, 1:1:2 내지 1:1.5:2, 1:1:2 내지 1:1.2:2, 또는 1:1:2 내지 1:1.1:2이다. 또 다른 추가적인 구체예에서, 상기 중량비는 1:1:3 내지 1:2:3, 1:1:3 내지 1:1.5:3, 1:1:3 내지 1:1.2:3, 또는 1:1:3 내지 1:1.1:3이다. 또 다른 추가적인 구체예에서, 상기 중량비는 약 1:1:1이다.
어떤 구체예에서, 상기 고체 분산체는 약학적으로 허용가능한 계면활성제를 30-90 mg, 45-75 mg, 50-70 mg, 또는 55-65 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 고체 분산체는 약 60 mg (예컨대, 58-62 mg)의 약학적으로 허용가능한 계면활성제를 포함한다.
어떤 구체예에서, 상기 고체 분산체는 폴리소르베이트(예컨대, 폴리소르베이트 80)를 0-60 mg, 15-45 mg, 20-40 mg, 또는 25-35 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 고체 분산체는 약 30 mg (예컨대, 28-32 mg)의 폴리소르베이트(예컨대, 폴리소르베이트 80)를 포함한다.
어떤 구체예에서, 상기 고체 분산체는 소듐 라우릴 설페이트를 0-60 mg, 15-45 mg, 20-40 mg, 또는 25-35 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 고체 분산체는 약 30 mg (예컨대, 28-32 mg)의 소듐 라우릴 설페이트를 포함한다.
어떤 구체예에서, 상기 고체 분산체는 탁산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 폴리머, 및 약학적으로 허용가능한 계면활성제를 포함하는데, 여기서 약학적으로 허용가능한 폴리머 대 탁산의 중량비는 2:1 내지 9:1의 범위이고 탁산 대 약학적으로 허용가능한 계면활성제의 중량비는 1:1 내지 1:3, 1:1.5 내지 1:2.5, 1:1.8 내지 1:2.2, 또는 1:1.9 내지 1:2.1의 범위이다. 추가적인 구체예에서, 약학적으로 허용가능한 폴리머 대 탁산의 중량비는 2:1 내지 5:1의 범위이다. 추가적인 구체예에서, 약학적으로 허용가능한 폴리머 대 탁산의 중량비는 2:1 내지 4:1의 범위이다. 추가적인 구체예에서, 약학적으로 허용가능한 폴리머 대 탁산의 중량비는 2.5:1 내지 3.5:1의 범위이다. 추가적인 구체예에서, 약학적으로 허용가능한 폴리머 대 탁산의 중량비는 2.6:1 내지 3.4:1의 범위이다. 추가적인 구체예에서, 약학적으로 허용가능한 폴리머 대 탁산의 중량비는 2.7:1 내지 3.3:1의 범위이다. 추가적인 구체예에서, 약학적으로 허용가능한 폴리머 대 탁산의 중량비는 2.8:1 내지 3.2:1의 범위이다. 추가적인 구체예에서, 약학적으로 허용가능한 폴리머 대 탁산의 중량비는 2.9:1 내지 3.1:1의 범위이다. 추가적인 구체예에서, 약학적으로 허용가능한 폴리머 대 탁산의 중량비는 약 3:1이다.
어떤 구체예에서, 상기 고체 분산체는 탁산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 폴리머, 및 약학적으로 허용가능한 계면활성제를 포함하는데, 여기서 약학적으로 허용가능한 폴리머 대 탁산의 중량비는 2:1 내지 9:1, 2:1 내지 5:1, 2:1 내지 4:1, 2.5:1 내지 3.5:1, 2.6:1 내지 3.4:1, 2.7:1 내지 3.3:1, 2.8:1 내지 3.2:1, 또는 2.9:1 내지 3.1:1의 범위이고, 탁산 대 약학적으로 허용가능한 계면활성제의 중량비는 1:1 내지 1:3이다. 추가적인 구체예에서, 탁산 대 약학적으로 허용가능한 계면활성제의 중량비는 1:1.5 내지 1:2.5이다. 추가적인 구체예에서, 탁산 대 약학적으로 허용가능한 계면활성제의 중량비는 1:1.8 내지 1:2.2이다. 추가적인 구체예에서, 탁산 대 약학적으로 허용가능한 계면활성제의 중량비는 1:1.9 내지 1:2.1이다. 추가적인 구체예에서, 탁산 대 약학적으로 허용가능한 계면활성제의 중량비는 약 1:2이다.
어떤 구체예에서, 상기 고체 분산체는 탁산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 폴리머, 및 약학적으로 허용가능한 계면활성제를 포함하는데, 여기서 약학적으로 허용가능한 폴리머 대 탁산의 중량비는 약 3:1이고 탁산 대 약학적으로 허용가능한 계면활성제의 중량비는 약 1:2이다.
어떤 구체예에서, 상기 고체 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 25-35 mg의 양으로, 약학적으로 허용가능한 폴리머(예컨대, 폴리비닐피롤리돈)를 60-180 mg의 양으로, 폴리소르베이트(예컨대, 폴리소르베이트 80)를 0-60 mg의 양으로, 그리고 소듐 라우릴 설페이트를 0-60 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 고체 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 28-32 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 고체 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 29-31 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 고체 분산체는 약 30 mg (예컨대, 29.5-30.5 mg)의 탁산을 포함한다.
어떤 구체예에서, 상기 고체 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 25-35 mg의 양으로, 약학적으로 허용가능한 폴리머(예컨대, 폴리비닐피롤리돈)를 70-150 mg의 양으로, 폴리소르베이트(예컨대, 폴리소르베이트 80)를 0-60 mg의 양으로, 그리고 소듐 라우릴 설페이트를 0-60 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 28-32 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 29-31 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 분산체는 약 30 mg (예컨대, 29.5-30.5 mg)의 탁산을 포함한다.
어떤 구체예에서, 상기 고체 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 25-35 mg의 양으로, 약학적으로 허용가능한 폴리머(예컨대, 폴리비닐피롤리돈)를 80-120 mg의 양으로, 폴리소르베이트(예컨대, 폴리소르베이트 80)를 0-60 mg의 양으로, 그리고 소듐 라우릴 설페이트를 0-60 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 28-32 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 29-31 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 분산체는 약 30 mg (예컨대, 29.5-30.5 mg)의 탁산을 포함한다.
어떤 구체예에서, 상기 고체 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 25-35 mg의 양으로, 약학적으로 허용가능한 폴리머(예컨대, 폴리비닐피롤리돈)를 85-100 mg의 양으로, 폴리소르베이트(예컨대, 폴리소르베이트 80)을 0-60 mg의 양으로, 그리고 소듐 라우릴 설페이트를 0-60 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 28-32 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 29-31 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 분산체는 약 30 mg (예컨대, 29.5-30.5 mg)의 탁산을 포함한다.
어떤 구체예에서, 상기 고체 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 25-35 mg의 양으로, 약학적으로 허용가능한 폴리머(예컨대, 폴리비닐피롤리돈)를 약 90 mg (예컨대, 85-95 mg)의 양으로, 폴리소르베이트(예컨대, 폴리소르베이트 80)을 0-60 mg의 양으로, 그리고 소듐 라우릴 설페이트를 0-60 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 28-32 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 29-31 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 분산체는 약 30 mg (예컨대, 29.5-30.5 mg)의 탁산을 포함한다.
어떤 구체예에서, 상기 고체 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 25-35 mg의 양으로, 약학적으로 허용가능한 폴리머(예컨대, 폴리비닐피롤리돈)를 60-180 mg의 양으로, 폴리소르베이트(예컨대, 폴리소르베이트 80)을 15-45 mg의 양으로, 그리고 소듐 라우릴 설페이트를 0-60 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 28-32 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 29-31 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 분산체는 약 30 mg (예컨대, 29.5-30.5 mg)의 탁산을 포함한다.
어떤 구체예에서, 상기 고체 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 25-35 mg의 양으로, 약학적으로 허용가능한 폴리머(예컨대, 폴리비닐피롤리돈)를 60-180 mg의 양으로, 폴리소르베이트(예컨대, 폴리소르베이트 80)을 20-40 mg의 양으로, 그리고 소듐 라우릴 설페이트를 0-60 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 28-32 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 29-31 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 분산체는 약 30 mg (예컨대, 29.5-30.5 mg)의 탁산을 포함한다.
어떤 구체예에서, 상기 고체 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 25-35 mg의 양으로, 약학적으로 허용가능한 폴리머(예컨대, 폴리비닐피롤리돈)를 60-180 mg의 양으로, 폴리소르베이트(예컨대, 폴리소르베이트 80)을 25-35 mg의 양으로, 그리고 소듐 라우릴 설페이트를 0-60 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 28-32 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 29-31 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 분산체는 약 30 mg (예컨대, 29.5-30.5 mg)의 탁산을 포함한다.
어떤 구체예에서, 상기 고체 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 25-35 mg의 양으로, 약학적으로 허용가능한 폴리머(예컨대, 폴리비닐피롤리돈)를 60-180 mg의 양으로, 폴리소르베이트(예컨대, 폴리소르베이트 80)을 약 30 mg (예컨대, 28-32 mg)의 양으로, 그리고 소듐 라우릴 설페이트를 0-60 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 28-32 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 29-31 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 분산체는 약 30 mg (예컨대, 29.5-30.5 mg)의 탁산을 포함한다.
어떤 구체예에서, 상기 고체 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 25-35 mg의 양으로, 약학적으로 허용가능한 폴리머(예컨대, 폴리비닐피롤리돈)를 60-180 mg의 양으로, 폴리소르베이트(예컨대, 폴리소르베이트 80)을 0-60 mg의 양으로, 그리고 소듐 라우릴 설페이트를 15-45 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 고체 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 28-32 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 고체 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 29-31 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 고체 분산체는 약 30 mg (예컨대, 29.5-30.5 mg)의 탁산을 포함한다.
어떤 구체예에서, 상기 고체 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 25-35 mg의 양으로, 약학적으로 허용가능한 폴리머(예컨대, 폴리비닐피롤리돈)를 60-180 mg의 양으로, 폴리소르베이트(예컨대, 폴리소르베이트 80)을 0-60 mg의 양으로, 그리고 소듐 라우릴 설페이트를 20-40 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 고체 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 28-32 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 고체 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 29-31 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 고체 분산체는 약 30 mg (예컨대, 29.5-30.5 mg)의 탁산을 포함한다.
어떤 구체예에서, 상기 고체 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 25-35 mg의 양으로, 약학적으로 허용가능한 폴리머(예컨대, 폴리비닐피롤리돈)를 60-180 mg의 양으로, 폴리소르베이트(예컨대, 폴리소르베이트 80)을 0-60 mg의 양으로, 그리고 소듐 라우릴 설페이트를 25-35 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 고체 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 28-32 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 고체 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 29-31 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 고체 분산체는 약 30 mg (예컨대, 29.5-30.5 mg)의 탁산을 포함한다.
어떤 구체예에서, 상기 고체 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 25-35 mg의 양으로, 약학적으로 허용가능한 폴리머(예컨대, 폴리비닐피롤리돈)를 60-180 mg의 양으로, 폴리소르베이트(예컨대, 폴리소르베이트 80)을 0-60 mg의 양으로, 그리고 소듐 라우릴 설페이트를 약 30 mg (예컨대, 28-32 mg)의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 고체 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 28-32 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 고체 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 29-31 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 고체 분산체는 약 30 mg (예컨대, 29.5-30.5 mg)의 탁산을 포함한다.
어떤 구체예에서, 상기 고체 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 25-35 mg의 양으로, 약학적으로 허용가능한 폴리머(예컨대, 폴리비닐피롤리돈)를 85-100 mg의 양으로, 폴리소르베이트(예컨대, 폴리소르베이트 80)을 25-35 mg의 양으로, 그리고 소듐 라우릴 설페이트를 25-35 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 고체 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 28-32 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 고체 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 29-31 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 고체 분산체는 약 30 mg (예컨대, 29.5-30.5 mg)의 탁산을 포함한다.
어떤 구체예에서, 상기 고체 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 25-35 mg의 양으로, 약학적으로 허용가능한 폴리머(예컨대, 폴리비닐피롤리돈)를 약 90 mg (예컨대, 85-95 mg)의 양으로, 폴리소르베이트(예컨대, 폴리소르베이트 80)을 약 30 mg (예컨대, 28-32 mg)의 양으로, 그리고 소듐 라우릴 설페이트를 약 30 mg (예컨대, 28-32 mg)의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 고체 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 28-32 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 고체 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 29-31 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 고체 분산체는 약 30 mg (예컨대, 29.5-30.5 mg)의 탁산을 포함한다.
어떤 구체예에서, 상기 고체 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 25-35 mg의 양으로, 약학적으로 허용가능한 폴리머(예컨대, 폴리비닐피롤리돈)를 90 mg의 양으로, 폴리소르베이트(예컨대, 폴리소르베이트 80)을 30 mg의 양으로, 그리고 소듐 라우릴 설페이트를 30 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 고체 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 28-32 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 고체 분산체는 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 29-31 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 고체 분산체는 약 30 mg (예컨대, 29.5-30.5 mg)의 탁산을 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 고체 분산체는 30 mg의 탁산을 포함한다.
어떤 구체예에서, 상기 고체 분산체는 150-210 mg, 160-200 mg, 또는 170-190 mg의 총중량을 갖는다. 추가적인 구체예에서, 상기 고체 분산체는 약 180 mg (예컨대, 175-185 mg)의 총중량을 갖는다.
본 발명의 고체 분산체는 다양한 유리한 특성을 갖고 있다. 어떤 구체예에서, 본 발명의 고체 분산체는 개선된 저장 안정성(예컨대, 60℃에서)을 갖는다. 어떤 구체예에서, 본 발명의 고체 분산체는 60℃에서 4주 저장 후에 1%, 0.7%, 0.6%, 또는 0.5% 미만의 불순물을 포함한다. 어떤 구체예에서, 본 발명의 고체 분산체는 60℃에서 4주 저장 후에 0.2% 미만의 바카틴III (baccatin III )를 포함한다. 어떤 구체예에서, 본 발명의 고체 분산체는 60℃에서 4주 저장 후에 0.05%, 0.02%, 또는 0.01% 미만의 10-데아세틸파클리탁셀을 포함한다. 어떤 구체예에서, 본 발명의 고체 분산체는 60℃에서 4주 저장 후에 0.2%, 0.15%, 또는 0.1% 미만의 2-데벤조닐 도세탁셀-2-펜테노에이트를 포함한다. 어떤 구체예에서, 본 발명의 고체 분산체는 60℃에서 4주 저장 후에 0.005%, 0.002%, 또는 0.001% 미만의 2-데벤조닐파클리탁셀-2-펜테노에이트를 포함한다. 어떤 구체예에서, 본 발명의 고체 분산체는 60℃에서 4주 저장 후에 0.005%, 0.002%, 또는 0.001% 미만의 10-데아세틸-7-에피파클리탁셀을 포함한다. 어떤 구체예에서, 본 발명의 고체 분산체는 60℃에서 4주 저장 후에 0.4% 미만의 7-에피파클리탁셀을 포함한다.
(4) 고체 분산체를 제조하는 방법
무정형 탁산 고체 분산체를 제조하기 위한 본 발명의 방법은 탁산을 충분한 양의 유기 용매에 용해시키는 단계 및 결과적인 용액을 약학적으로 허용가능한 폴리머 및 약학적으로 허용가능한 계면활성제를 함유하는 용액과 혼합하여, 분무 용액을 제조하는 단계를 포함한다. 상기 용매는 이후 증발시켜 없애고, 매트릭스 내에 분산/용해된 상기 약제를 남게 할 수 있다. 상기 고체 매트릭스는 탁산의 용해가 최대화되어 탁산의 생체이용률이 개선되도록 미세하게 분산된(finely dispersed)(분자적 분산) 탁산을 갖는다.
어떤 구체예에서, 상기 방법은 다음의 단계들을 포함한다:
(a) 탁산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 폴리머 및 약학적으로 허용가능한 계면활성제를 용매에 용해시키는 단계; 및
(b) 상기 (a) 단계에서 얻어진 용액을 건조시키는 단계.
어떤 구체예에서, 상기 (a) 단계는 탁산을 충분한 양의 유기 용매에 용해시키는 단계; 약학적으로 허용가능한 폴리머 및 약학적으로 허용가능한 계면활성제를 용매에 용해시키는 단계; 및 상기 두 용액을 혼합하는 단계를 포함한다.
어떤 구체예에서, 상기 (b) 단계는 분무 건조시키는 단계를 포함한다. 추가적 구체예에서, 상기 (b) 단계는 유동층(fluid bed)과 조합하여 분무 건조시키는 단계를 포함한다.
어떤 구체예에서, 상기 방법은 상기 고체 분산체를 건조시키는 단계를 더 포함한다.
구체적으로, 본 발명의 상기 분무 건조 기술에 의한 무정형 탁산 고체 분산체의 제조 방법은 다음 단계들을 포함한다:
1. 탁산, 약학적으로 허용가능한 폴리머 및 약학적으로 허용가능한 계면활성제를 함유하는 분무 용액을 제조하는 단계;
2. 노즐을 통하여 1) 단계의 용액을 분무시킴으로써 고체 분산체를 형성시켜 고체 분산체를 얻는 단계;
3. 그에 따라 제조된 고체 분산체를 수집하는 단계 및 필요에 따라 건조시키는 단계.
상기 발명적 방법의 상기 단계들은 이하 각각 상세하게 설명한다.
단계 1: 탁산 , 약학적으로 허용가능한 폴리머 및 약학적으로 허용가능한 계면활성제를 함유하는 분무 용액을 제조하는 단계
단계 1)에서, 고체 분산체를 생산하기 위한 분무 용액은 용액 A: 탁산을 함유하는 유기 용매 용액, 및 용액 B: 약학적으로 허용가능한 폴리머 및 약학적으로 허용가능한 계면활성제를 함유하는 수성 유기 용매를 혼합함으로써 제조된다.
본 발명에 따르면, 탁산을 용액 A에 용해시키기 위한 용매는 알코올, 할로알칸, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, DMSO, 테트라히드로푸란, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 상기 알코올은 C1-C3 알코올, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올이다. 더 바람직하게는, 상기 알코올은 에탄올이다. 바람직하게는, 상기 할로알칸은 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐으로 치환된 C1-C3 알칸 (예컨대, 메탄, 에탄 또는 프로판)이다. 더 바람직하게는, 상기 할로알칸은 1, 2, 3 또는 4개의 염소로 치환된 C1-C3 알칸 (예컨대, 메탄, 에탄 또는 프로판)이다. 더 바람직하게는, 상기 할로알칸은 디클로로메탄, 클로로포름 또는 사염화탄소이다.
더욱이, 상기 약학적으로 허용가능한 폴리머 및 약학적으로 허용가능한 계면활성제를 용액 B에 용해시키기 위한 수성 유기 용매로 사용되는 상기 유기 용매는 알코올, 할로알칸, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, DMSO, 또는 테트라히드로푸란, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 어떤 구체예에서, 상기 용액 B에서의 상기 유기 용매는 용액 A에서의 상기 유기 용매와 동일하다. 다른 구체예에서, 상기 용액 B에서의 상기 유기 용매는 용액 A에서의 상기 유기 용매와 상이하다. 바람직하게는, 용액 B에서의 상기 유기 용매는 알코올이다. 바람직하게는, 상기 알코올은 C1-C3 알코올, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올이다. 더 바람직하게는, 상기 알코올은 에탄올이다. 따라서, 용액 B에서의 상기 수성 유기 용매는 에탄올/물, 메탄올/물, 또는 이소프로판올/물, 바람직하게는 에탄올/물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 두개의 용매계는 상호 쉽게 혼합할 수 있고 이들의 혼합물은 균일한 용액(homogenous solution)을 형성한다.
상기 유기 용매와 물 간의 중량비(wt/wt ratio)는 20:1 내지 1:20, 10:1 내지 1:10, 9:1 내지 1:9, 8:1 내지 1:8, 7:1 내지 1:7, 6:1 내지 1:6, 5:1 내지 1:5, 4:1 내지 1:4, 3:1 내지 1:3, 2:1 내지 1:2, 1.5:1 내지 1:1.5, 1.3:1 내지 1:1.3, 1.2/1 내지 1:1.2, 또는 1.1:1 내지 1:1.1이다. 어떤 구체예에서, 상기 중량비는 5:1 내지 1:5, 4:1 내지 1:4, 3:1 내지 1:3, 2:1 내지 1:2, 1.5:1 내지 1:1.5, 1.3:1 내지 1:1.3, 1.2/1 내지 1:1.2, 또는 1.1:1 내지 1:1.1이다. 추가적인 구체예에서, 상기 중량비는 2:1 내지 1:2, 1.5:1 내지 1:1.5, 1.3:1 내지 1:1.3, 1.2/1 내지 1:1.2, 또는 1.1:1 내지 1:1.1이다. 추가적인 구체예에서, 상기 중량비는 1.3:1 내지 1:1.3, 1.2/1 내지 1:1.2, 또는 1.1:1 내지 1:1.1이다. 추가적인 구체예에서, 상기 중량비는 1.1:1 내지 1:1.1이다. 추가적인 구체예에서, 상기 중량비는 1:05:1 내지 1:1.05이다. 추가적인 구체예에서, 상기 중량비는 약 1:1이다.
용액 A에서의 상기 유기용매와 용액 B에서의 상기 수성 유기 용매간의 중량비(wt/wt ratio)는 9:1 내지 1:9, 8:2 내지 2:8, 7:3 내지 3:7, 또는 6:4 내지 4:6이다. 어떤 구체예에서, 상기 중량비는 8:2 내지 2:8, 7:3 내지 3:7, 또는 6:4 내지 4:6이다. 추가적인 구체예에서, 상기 중량비는 7:3 내지 3:7 또는 6:4 내지 4:6이다. 추가적인 구체예에서, 상기 중량비는 약 4:6이다.
용액 A와 용액 B는 용액 A를 용액 B에 첨가함으로써 또는 용액 B를 용액 A에 첨가함으로써 혼합될 수 있다. 어떤 구체예에서, 용액 A는 용액 B에 서서히 첨가된다. 다른 구체예에서, 용액 B는 용액 A에 서서히 첨가된다.
단계 2: 1 ) 단계에서 얻어진 용액을 분무시킴으로써 고체 분산체를 형성시키는 단계
이 단계에서, 상기 용매는 분무 건조 기술에 의한 증발에 의해 제거될 수 있다. 용어 "분무-건조(spray-drying)"는 통상적이고 광범위하게 액체 혼합물을 작은 방울(droplet)로 부수고(분무)(atomization) 상기 방울로부터 용매의 증발을 위한 강한 구동력이 있는 분무-건조 장치 내에서 상기 혼합물로부터 용매를 빠르게 제거하는 것을 포함하는 공정을 지칭하는데 사용된다. 전형적인 분무 건조 공정에서, 주입 액체는 펌프로 펌핑될 수 있고 분무화(atomized)할 수 있는 한, 용액, 슬러리, 에멀션, 겔 또는 페이스트일 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명에 따른 상기 공정은 일반적으로 통상적인 분무 건조 기술에 의해 수행된다. 분무-건조 공정 및 분무-건조 기구는 페리 화학공학자 핸드북(Perry's Chemical Engineers' Handbook), 20-54쪽 내지 20-57쪽 (제6판 1984)에 일반적으로 기재되어 있다. 분무-건조 공정 및 기구에 관해 더 자세한 사항은 마샬(Marshall) 저 "분무(미립자화) 및 분무 건조(Atomization and Spray-Drying)", 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954)과, 마스터스, 분무 건조 핸드북(Masters, Spray Drying Handbook)(제4판, 1985)에 개관되어 있다. 용매 제거 또는 증발을 위한 구동력은 상기 방울을 건조시키는 온도에서 분무 건조 기구내 용매의 부분압을 상기 용매의 증기압보다 실질적으로 아래로 유지함으로써 일반적으로 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 고체 분산체를 생산하는 공정은 유동층 기술과 분무-건조 기술의 조합이다.
상기 유동층 기술에 있어서, 상기 활성 성분을 포함하는 분말은 상방으로 움직이는 기류 중에 일반적으로 현탁되는 동시에 조절되고 정의된 양의 액체가 상기 분말 스트림(powder stream)내에 주입되어 상기 분말의 젖어진 상태(moistened state) 또는 "응집(agglomeration)"을 생성한다; 이후 약한 열을 사용하여 상기 응집된 분말을 건조시킨다. 이러한 응집 이후, 상기 분말은 출발 분말로부터 변경된 물리적 성질을 갖는다.
어떤 구체예에서, 상기 유동층 및 분무 건조 기술을 조합함으로써, 난 수-용해성(poorly water-soluble) 또는 실질적으로 수-불용성 화합물의 고체 분산 입자가 화합물(예컨대, 탁산)의 비-수성 용액을 담체 부형제의 가열되고 유동층 내로 미세하게 분무함으로써 생산된다. 결과적인 산물은 담체 부형제의 상대적으로 큰 과립형 입자와 무정형 화합물(예컨대, 탁산)의 자유 유동 혼합물로 구성된 고체 분산체이다.
어떤 구체예에서, 이 공정은 a) 담체 부형제를 유동층 건조기 내로 도입하는 단계; b) 상기 단계 1)에서 제조된 용액을 부형제의 상기 유동층 상에 분무시키는 단계를 포함한다. 어떤 구체예에서, 상기 담체 부형제는 상기 유동층 내로 도입될 때 건조 분말의 형태이다. 어떤 구체예에서, 상기 유동층은 약 20℃ 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 25℃ 내지 약 50℃, 특히 약 27℃ 내지 약 45℃로 유지된다.
상기 유동층 건조기는 분무 건조 공정 동안 약학적인 부형제를 함유할 수 있다. 이는 상기 유동층 건조기내의 약학적 부형제 상에 고체 분산체를 건조시키고 형성시키도록 한다. 본 발명에 따른 상기 약학적 부형제는 충전제, 붕해제, 계면활성제, 흡착제 및 윤활제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따라 사용가능한 충전제는 락토스(무수물), 락토스 일수화물, 분무-건조된 락토스, 압축가능한 당, 덱스트로스, 덱스트레이트, (완전히 예비젤라틴화(pregelatinized) 및 부분적으로 젤라틴화될 수 있는, 옥수수, 감자, 쌀, 밀과 같은 임의의 원천으로부터의 전분을 포함하는)전분; 셀룰로스; 칼슘 포스페이트, 트리베이직 칼슘 및 칼슘 설페이트와 같은 무기염; 만니톨, 소르비톨 및 자일리톨과 같은 폴리올을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
어떤 구체예에서, 미결정성 셀룰로스(microcrystalline cellulose)가 탁산 또는 그의 염을 함유하는 상기 고체 분산액이 상기 유동층 내로 분무될 때 상기 유동층 건조기의 유동층 중에 사용된다.
어떤 구체예에서, 유동층 중의 고체 분산체 대 충전제의 중량비는 1:1 내지 1:10일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 중량비는 1:1 내지 1:5일 수 있다.
본 발명에 따라 사용가능한 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, (완전히 예비젤라틴화(pregelatinized) 및 부분적으로 젤라틴화될 수 있는, 옥수수, 감자, 쌀, 밀과 같은 임의의 원천으로부터의 전분을 포함하는) 전분, 크로스포비돈, 칼슘 알기네이트 및 소듐 알기네이트와 같은 알기네이트, 알긴산 및 마그네슘 알루미늄 실리케이트를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
어떤 구체예에서, 크로스카르멜로스 소듐이 탁산 또는 그의 염을 함유하는 상기 고체 분산액이 상기 유동층 내로 분무될 때 상기 유동층 건조기의 유동층 중에 사용될 수 있다.
어떤 구체예에서, 유동층 내의 상기 고체 분산체 대 상기 붕해제의 중량비는 1:1 내지 1:10일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 중량비는 1:1 내지 1:5일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 중량비는 1:1 내지 1:2, 1:1.5 내지 1:1.8, 또는 1:1.7 내지 1:1.8일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 중량비는 1:1.7 내지 1:1.8일 수 있다.
어떤 구체예에서, 상기 유동층 내의 상기 붕해제의 양은 250-350 mg, 280-330 mg, 또는 290-320 mg일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 유동층 내의 붕해제의 양은 약 310 mg (예컨대, 300-320 mg)일 수 있다.
어떤 구체예에서, 미결정성 셀룰로스 및 크로스카르멜로스 소듐의 조합이 탁산 또는 그의 염을 함유하는 상기 고체 분산체 용액이 상기 유동층에 분무될 때 상기 유동층 건조기의 상기 유동층에 사용된다.
어떤 구체예에서, 상기 고체 층 내의 충전제 대 붕해제의 중량비는 1:1 내지 1:10일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 중량비는 1:2 내지 1:5일 수 있다.
본 발명에 따라 채용할 수 있는 계면활성제는 폴리소르베이트, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 담즙산염(bile salts), 소듐 데옥시콜레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 토코페롤, 폴리옥실 피마자유, 레시틴, 라우릴 설페이트, 비타민 E, 난황(egg yolk) 포스파티드, 도큐세이트 소듐, 카프리올(Capryol) 90 (프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트), 카프리올 PGMC (프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트), 데옥시콜레이트, 및 콜레스테롤을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 어떤 구체예에서, 상기 계면활성제는 소듐 라우릴 설페이트, 라브라솔, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, PEG-비타민 E, 또는 이들의 혼합물이다. 추가적인 구체예에서, 상기 계면활성제는 소듐 라우릴 설페이트이다.
어떤 구체예에서, 상기 유동층 내의 상기 고체 분산체 대 상기 계면활성제의 중량비는 20:1 내지 1:10일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 중량비는 20:1 내지 1:5일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 중량비는 20:1 내지 1:1일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 중량비는 20:1 내지 5:1일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 중량비는 15:1 내지 5:1일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 중량비는 15:1 내지 10:1일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 중량비는 15:1 내지 12:1일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 중량비는 약 12:1(예컨대, 13:1 내지 11:1)일 수 있다.
어떤 구체예에서, 상기 유동층 내의 상기 계면활성제의 양은 1-100 mg, 2-80 mg, 3-50 mg, 4-40 mg, 5-30 mg, 6-20 mg, 또는 8-15 mg일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 유동층 내의 상기 계면활성제의 양은 약 14 mg (예컨대, 13-15 mg)일 수 있다.
단계 3: 분무 건조된 고체 분산체의 수집
일단 상기 분무가 끝나면 주입과 분무(atomization)가 멈추고 결과적인 고체 분산체를 수집하며 필요하다면 오븐에서 40~60℃로, 바람직하게는 40~50℃로 더 건조시킨다.
본 발명의 고체 분산체의 열화학적 특성을 시차주사열량계(differential scanning calorimeter: DSC)로 분석해 본 결과 탁산 분말은 220℃ 부근에서 강한 흡열성 피크를 보여주는 반면, 본 발명의 탁산 고체 분산체는 어떠한 흡열성 피크도 보여주지 않는다. 따라서, 본 발명의 상기 수집된 탁산 분말 제형은 변경된 분자 배열(무정형 또는 비결정질)을 갖는 고체 분산체라는 것이 확인되었다. 결과적인 고체 분산체는 높은 생체이용률을 보여주는 약학적 조성물로 제형될 수 있다.
2. 본 발명에 따른 약학적 제형
본 발명의 경구 제형은 바람직하게는 캡슐제, 정제, 필제(pill), 분산체, 용액, 또는 현탁액의 형태이다. 본 발명의 제형를 위한 치료학적으로 유효한 경구 투여량은 의료 실무가의 판단에 따라 표준 임상 기술에 의해 결정된다. 예를 들어 의학 참고서적 및 약학 문헌에서 제공되는 정보에 더하여, 최적의 투여량 확인을 돕기 위하여 잘 알려진 인 비트로(생체 외)(in vitro) 또는 인 비보(생체 내)(in vivo) 분석법을 사용할 수 있다.
어떤 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 상기 무정형 고체 분산체, 과립내 부형제, 및 과립외 부형제를 포함하는 정제를 제공한다.
본 발명의 상기 고체 분산체를 함유하는 상기 정제는 상기 무정형 고체 분산체와 과립내 부형제, 및 과립외 부형제를 혼합하고 이어서 결과적인 혼합물을 압축시켜 정제를 형성함으로써 제조될 수 있다. 상기 정제에서, 상기 무정형 고체 분산체는 정제 총중량에 대해 15 내지 50중량%의 양으로 채용될 수 있다. 어떤 구체예에서, 상기 무정형 고체 분산체는 총 정제의 중량에 대해 20 내지 30중량%의 양으로 채용될 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 무정형 고체 분산체는 총 정제 중량에 대해 약 25중량%(예컨대, 24-28중량%)의 양으로 채용된다.
상기 고체 분산체에 더하여, 본 발명의 상기 정제는 충전제, 붕해제, 윤활제, 계면활성제, 또는 이들의 조합을 더 포함할 수 있다. 어떤 구체예에서, 상기 과립외 부형제는 충전제, 붕해제, 윤활제, 계면활성제, 또는 이들의 조합을 포함한다. 어떤 구체예에서, 상기 과립외 부형제는 충전제, 윤활제, 또는 이들의 조합을 포함한다. 어떤 구체예에서, 상기 과립내 부형제는 충전제, 붕해제, 윤활제, 계면활성제, 또는 이들의 조합을 포함한다. 어떤 구체예에서, 상기 과립내 부형제는 붕해제, 계면활성제, 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 발명에 따라 사용가능한 충전제는 락토스(무수물), 락토스 일수화물, 분무-건조된 락토스; 압축가능한 당, 덱스트로스, 덱스트레이트, (완전히 예비젤라틴화(pregelatinized) 및 부분적으로 젤라틴화될 수 있는, 옥수수, 감자, 쌀, 밀과 같은 임의의 원천으로부터의 전분을 포함하는) 전분; 셀룰로스; 칼슘 포스페이트, 트리베이직 칼슘 및 칼슘 설페이트와 같은 무기염; 만니톨, 소르비톨 및 자일리톨과 같은 폴리올을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 어떤 구체예에서, 상기 충전제는 미결정성 셀룰로스이다. 어떤 구체예에서, 상기 과립외 부형제는 미결정성 셀룰로스를 포함한다.
어떤 구체예에서, 상기 충전제는 정제의 총중량에 대해 10중량% 내지 40중량%의 양일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 충전제는 15중량% 내지 35중량%의 양일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 충전제는 20중량% 내지 30중량%의 양일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 충전제는 약 28중량% (예컨대, 26중량%-30중량%)의 양일 수 있다.
어떤 구체예에서, 상기 충전제는 70-300 mg의 양일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 충전제는 100-250 mg의 양일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 충전제는 150-230 mg의 양일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 충전제는 약 210mg (예컨대, 200-220mg)의 양일 수 있다.
본 발명에 따라 사용가능한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 징크 스테아레이트, 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 수소화 식물성 오일, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 류신, 및 마그네슘 라우릴 설페이트를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 어떤 구체예에서, 상기 윤활제는 소듐 스테아릴 푸마레이트이다. 어떤 구체예에서, 상기 과립외 부형제는 소듐 스테아릴 푸마레이트를 포함한다.
어떤 구체예에서, 상기 윤활제는 정제 총중량에 대해 0.5중량% 내지 2중량%일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 윤활제는 0.75중량% 내지 1중량%일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 윤활제는 약 0.8중량% (예컨대, 0.72%-0.88% 또는 0.77%-0.84%)일 수 있다.
어떤 구체예에서, 윤활제는 3-15 mg일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 윤활제는 5-7 mg일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 윤활제는 약 6 mg (예컨대, 5.5-6.5 mg)일 수 있다.
본 발명에 따라 사용가능한 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, (완전히 예비젤라틴화(pregelatinized) 및 부분적으로 젤라틴화될 수 있는, 옥수수, 감자, 쌀, 밀과 같은 임의의 원천으로부터의 전분을 포함하는) 전분; 크로스포비돈, 칼슘 알기네이트 및 소듐 알기네이트와 같은 알기네이트 , 알긴산 및 마그네슘 알루미늄 실리케이트를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 어떤 구체예에서, 상기 붕해제는 크로스카르멜로스 소듐이다. 어떤 구체예에서, 상기 과립외 부형제는 크로스카르멜로스 소듐을 포함한다.
어떤 구체예에서, 상기 붕해제는 정제 총중량에 대해 30중량% 내지 60중량%의 양일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 붕해제는 35중량% 내지 50중량%의 양일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 붕해제는 약 40중량% (예컨대, 38중량%-44중량%)의 양일 수 있다.
어떤 구체예에서, 상기 붕해제는 250-350 mg의 양일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 붕해제는 280-330 mg의 양일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 붕해제는 290-320 mg의 양일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 붕해제는 약 310 mg (예컨대, 300-320 mg)의 양일 수 있다.
본 발명에서 첨가제로서 채용할 수 있는 계면활성제는 폴리소르베이트, 폴록사머, 소듐 라우릴 설페이트, 토코페롤, 레시틴, 라우릴 설페이트, 비타민 E, 난황(egg yolk) 포스파티드, 도큐세이트 소듐, 카프리올, 라브라필, 라브라솔, 라우로글리콜, 솔루톨(마크로골-15 히드록시스테아레이트), 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 어떤 구체예에서, 계면활성제는 폴리소르베이트, 소듐 라우릴 설페이트, 라브라솔, 및 레시틴을 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 계면활성제는 소듐 라우릴 설페이트를 포함한다. 어떤 구체예에서, 상기 과립내 부형제는 소듐 라우릴 설페이트를 포함한다.
어떤 구체예에서, 상기 계면활성제는 1% 내지 3%의 양일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 계면활성제는 1.5% 내지 2.5%의 양일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 계면활성제는 약 1.8% (예컨대, 1.7% 내지 1.9중량%)의 양일 수 있다.
어떤 구체예에서, 상기 계면활성제는 4-40 mg의 양일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 계면활성제는 5-30 mg의 양일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 계면활성제는 6-20 mg의 양일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 계면활성제는 8-15 mg의 양일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 계면활성제는 약 14 mg (예컨대, 13-15 mg)의 양일 수 있다.
본 발명의 방법에 있어서, 상기 과립내 부형제는 미결정성 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 상기 과립외 부형제는 미결정성 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 본 발명의 방법에 있어서, 상기 과립내 부형제는 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 상기 과립외 부형제는 미결정성 셀룰로스, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
어떤 구체예에서, 상기 과립외 부형제는 미결정성 셀룰로스 및 소듐 스테아릴 푸마레이트를 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 과립외 부형제는 정제 총중량에 대해 미결정성 셀룰로스를 10중량% 내지 40중량%의 양으로 그리고 소듐 스테아릴 푸마레이트를 0.5중량% 내지 2중량%의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 과립외 부형제는 정제 총중량에 대해 미결정성 셀룰로스를 15중량% 내지 35중량%의 양으로 그리고 소듐 스테아릴 푸마레이트를 0.75중량% 내지 1중량%의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 과립외 부형제는 정제 총중량에 대해 미결정성 셀룰로스를 약 25중량%의 양으로 그리고 소듐 스테아릴 푸마레이트를 약 0.8중량%의 양으로 포함한다.
어떤 구체예에서, 상기 무정형 고체 분산체는 정제 총중량에 대해 15 중량% 내지 50 중량%의 양이다. 추가적인 구체예에서, 상기 무정형 고체 분산체는 정제 총중량에 대해 18 중량% 내지 40 중량%의 양이다. 추가적인 구체예에서, 상기 무정형 고체 분산체는 정제 총중량에 대해 20 중량% 내지 30 중량%의 양이다. 추가적인 구체예에서, 상기 무정형 고체 분산체는 정제 총중량에 대해 약 25중량% (예컨대, 23 중량% 내지 27 중량%)의 양이다.
어떤 구체예에서, 정제 내의 상기 무정형 고체 분산체는 150-210 mg, 160-200 mg, 또는 170-190 mg의 총중량을 갖는다. 추가적인 구체예에서, 상기 무정형 고체 분산체는 약 180 mg (예컨대, 175-185 mg)의 총중량을 갖는다.
어떤 구체예에서, 상기 과립외 부형제는 미결정성 셀룰로스 및 소듐 스테아릴 푸마레이트를 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 과립외 부형제는 미결정성 셀룰로스를 70-300 mg의 양으로 그리고 소듐 스테아릴 푸마레이트를 3-15 mg 의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 과립외 부형제는 미결정성 셀룰로스를 100-250 mg의 양으로 그리고 소듐 스테아릴 푸마레이트를 5-7 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 과립외 부형제는 미결정성 셀룰로스를 150-230 mg의 양으로 그리고 소듐 스테아릴 푸마레이트를 5-7 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 과립외 부형제는 미결정성 셀룰로스를 약 210 mg의 양으로 그리고 소듐 스테아릴 푸마레이트를 약 6 mg의 양으로 포함한다.
어떤 구체예에서, 상기 과립내 부형제는 크로스카르멜로스 소듐 및 소듐 라우릴 설페이트를 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 과립내 부형제는 정제 총중량에 대해 크로스카르멜로스 소듐을 30 중량% 내지 60 중량%의 양으로 그리고 소듐 라우릴 설페이트를 1 중량% 내지 3 중량%의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 과립내 부형제는 정제 총중량에 대해 크로스카르멜로스 소듐을 35 중량% 내지 50 중량%의 양으로 그리고 소듐 라우릴 설페이트를 1.5 중량% 내지 2.5 중량%의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 과립내 부형제는 정제 총중량에 대해 크로스카르멜로스 소듐을 약 40 중량%의 양으로 그리고 소듐 라우릴 설페이트를 1.8 중량%의 양으로 포함한다.
어떤 구체예에서, 상기 과립내 부형제는 크로스카르멜로스 소듐 및 소듐 라우릴 설페이트를 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 과립내 부형제는 크로스카르멜로스 소듐을 250-350 mg 그리고 소듐 라우릴 설페이트를 4-40 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 과립내 부형제는 크로스카르멜로스 소듐을 280-330 mg 그리고 소듐 라우릴 설페이트를 5-30 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 과립내 부형제는 크로스카르멜로스 소듐을 290-320 mg 그리고 소듐 라우릴 설페이트를 6-20 mg의 양으로 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 과립내 부형제는 크로스카르멜로스 소듐을 약 310 mg의 양으로 그리고 소듐 라우릴 설페이트를 약 14 mg의 양으로 포함한다.
어떤 구체예에서, 본 발명의 상기 정제는 약산을 더 포함할 수 있다. 상기 정제에 첨가제로서 채용할 수 있는 약산은 시트르산, 아스코르브산, 아세트산 및 락트산을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 어떤 구체예에서, 상기 약산은 시트르산 또는 아스코르브산, 또는 이들의 혼합물이다. 어떤 구체예에서, 상기 약산은 시트르산 및 아스코르브산의 혼합물이다. 추가적인 구체예에서, 상기 시트르산 및 아스코르브산 간의 비는 0:1 내지 1:0이다. 추가적인 구체예에서, 상기 비는 약 1:1이다.
어떤 구체예에서, 본 발명의 상기 경구 제형은 당-기반 코팅제, 수용성 필름 코팅제, 장용(enteric) 코팅제 및 지연된 방출 코팅제 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 코팅 조성물과 같은 코팅제를 더 포함할 수 있다. 어떤 구체예에서, 상기 코팅제는 당업계에 알려진 임의의 코팅제일 수 있다. 코팅제의 예는 사카로스(saccharose) 단독으로 또는 임의의 제제 예컨대 탈크, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 젤라틴, 아라비아검, 폴리비닐피롤리돈 및 풀루란 또는 이들의 임의의 조합; 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 메틸 히드록시에틸 셀룰로스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스 유도체; 폴리비닐 아세탈 디에틸 아미노아세테이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 합성 폴리머 ; 풀루란과 같은 다당류; 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트; 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트; 카르복시메틸 에틸 셀룰로스; 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 메타크릴산 코폴리머 L, 메타크릴산 코폴리머 LD 및 메타크릴산 코폴리머 S와 같은 아크릴산 유도체; 셀락과 같은 천연물질; 이산화티타늄; 폴리비닐알코올(예컨대, Opadry®); 폴리에틸렌 글리콜; 탈크; 레시틴; 및/또는 이들의 조합과 함께 사용되는 것을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 한 구체예에서 상기 코팅제는 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 메틸 히드록시에틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐 아세탈 디에틸 아미노 아세테이트, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 레시틴, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 추가적인 구체예에서, 상기 코팅제는 Opadry®이다.
어떤 구체예에서, 상기 코팅제는 1% 내지 5%의 양일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 코팅제는 정제 총중량에 대해 1.5 중량% 내지 3.5 중량%의 양일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 코팅제는 약 2.8 중량%(예컨대, 2.6 중량% 내지 3.0 중량%)의 양일 수 있다.
어떤 구체예에서, 상기 코팅제는 10-50 mg의 양일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 코팅제는 15-40 mg의 양일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 코팅제는 18-30 mg의 양일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 코팅제는 18-25 mg의 양일 수 있다. 추가적인 구체예에서, 상기 코팅제는 약 21 mg (예컨대, 19-23 mg)의 양일 수 있다.
어떤 구체예에서, 본 발명의 상기 정제는 본 명세서에 개시된 바와 같은 고체 탁산 분산체, 본 명세서에 개시된 바와 같은 과립내 부형제, 및 본 명세서에 개시된 바와 같은 과립외 부형제를 포함한다.
어떤 구체예에서, 본 발명의 상기 정제는 (1) 탁산(예컨대, 파클리탁셀 또는 도세탁셀)을 포함하는 고체 탁산 분산체를 약 30mg의 양, 약학적으로 허용가능한 폴리머(예컨대, 폴리비닐피롤리돈)을 약 90 mg의 양, 폴리소르베이트(예컨대, 폴리소르베이트 80)를 약 30 mg의 양, 및 소듐 라우릴 설페이트를 약 30 mg의 양, (2) 크로스카르멜로스 소듐을 약 310 mg의 양 및 소듐 라우릴 설페이트를 약 14 mg의 양으로 포함하는 과립내 부형제, 그리고 (3) 미결정성 셀룰로스를 약 210 mg의 양 및 소듐 스테아릴 푸마레이트를 약 6 mg의 양으로 포함하는 과립외 부형제를 포함한다.
어떤 구체예에서, 본 발명의 탁산의 상기 무정형 고체 분산체를 포함하는 정제는 다음 단계들을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
(a) 탁산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 폴리머 및 약학적으로 허용가능한 계면활성제를 용매에 용해시켜 용액을 생산하고, 이후 상기 용액으로부터 상기 용매를 제거하여 고체 분산체를 생산하는 단계;
(b) 단계 (a)의 상기 고체 분산체, 과립내 부형제, 및 과립외 부형제를 함께 혼합하는 단계; 및
(c) 단계 (b)의 상기 혼합물을 압축시켜 정제를 형성하는 단계.
어떤 구체예에서, 단계 (a)는 탁산을 충분한 양의 유기 용매 중에 용해시키는 단계; 약학적으로 허용가능한 폴리머 및 약학적으로 허용가능한 계면활성제를 용매에 용해시키는 단계; 및 상기 두 용액을 혼합하는 단계를 포함한다.
어떤 구체예에서, 단계 (a)는 분무 건조시키는 단계를 포함한다. 추가적인 구체예에서, 단계 (a)는 유동층과 조합된 분무 건조시키는 단계를 포함한다. 추가적인 구체예에서, 상기 유동층은 상기 과립내 부형제를 포함한다.
어떤 구체예에서, 본 발명의 탁산의 상기 무정형 고체 분산체를 포함하는 정제는 다음 단계들을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
(a) 탁산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 폴리머 및 약학적으로 허용가능한 계면활성제를 용매에 용해시켜 용액을 생산하고, 이후 상기 용액으로부터 상기 용매를 제거하여 고체 분산체를 생산하는 단계;
(b) 단계 (a)의 상기 고체 분산체와, 과립내 부형제를 함께 혼합하는 단계;
(c) 단계 (b)의 상기 혼합물과 과립외 부형제를 혼합하는 단계; 및
(d) 단계 (c)의 상기 혼합물을 압축시켜 정제를 형성하는 단계.
어떤 구체예에서, 단계 (a)는 탁산을 충분한 양의 유기 용매에 용해시키는 단계; 약학적으로 허용가능한 폴리머 및 약학적으로 허용가능한 계면활성제를 용매에 용해시키는 단계; 및 상기 두 용액을 혼합하는 단계를 포함한다.
어떤 구체예에서, 상기 고체 분산체는 유동층에서 상기 과립내 부형제와 혼합된다. 어떤 구체예에서, 상기 과립내 부형제는 상기 고체 분산체와 혼합되기 전에 상기 유동층에 첨가된다. 어떤 구체예에서, 상기 과립내 부형제는 단계 (a)의 상기 분무 용액이 유동층 내로 분무될 때 상기 유동층에 첨가된다.
어떤 구체예에서, 본 발명의 탁산의 상기 무정형 고체 분산체를 포함하는 정제는 다음 단계들을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
(a) 탁산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 폴리머 및 약학적으로 허용가능한 계면활성제를 용매에 용해시켜 용액을 생산하고, 이후 예를 들어 유동층이 과립내 부형제를 포함하는 유동층 분무 건조 기술을 이용하는 증발에 의하여, 상기 용액으로부터 상기 용매를 제거하여, 상기 고체 분산체를 생산하는 단계;
(b) 상기 고체 분산체와 과립외 부형제를 함께 혼합하는 단계; 및
(c) 결과적인 혼합물을 압축시켜 정제를 형성시키는 단계.
본 발명의 실시에 특히 유용한 고체 경구 투여형태의 한 예인, 정제는 IR 정제, CR 정제, SR 정제, 코팅된 IR 정제, 매트릭스 정제, 코팅된 매트릭스 정제, 다중층 정제, 코팅된 다중층 정제, 다중층 매트릭스 정제 및 코팅된 다중층 매트릭스 정제로 이루어진 군에서 선택된 것을 포함한다.
바람직한 고체 경구 투여형태는 즉시 방출 투여형태(immediate release dosage form)인데 이는 위강(stomach cavity) 내에서 즉시 붕해되고, 장 세포에 의한 증가된 흡수를 위해 위 영역(gastric region)에서 약제와 부형제를 방출한다. 바람직한 정제 투여형태는 필름 코팅된 정제 투여형태이다.
본 발명의 상기 정제는 코팅제로 필름-코팅될 수 있다. 상기 코팅제의 예는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 등이다. 상기 코팅제는 예를 들어 산화티타늄과 같은 불투명화제(opaquing agent) 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 가소제를 포함할 수 있다.
3. 본 발명에 따른 투여방법
다음을 포함하는, 탁산을 필요로 하는 개체에 투여하는 방법이 제공된다: 탁산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 폴리머 및 약학적으로 허용가능한 계면활성제를 포함하는, 고체 분산체로서 제조된 약학적 경구 고체 투여 제형을 제공하는 단계; 및 치료적으로 유효양의 상기 약학적 제형을 필요로 하는 개체에 투여하는 단계.
상기 방법은 세포 증식성 질환 예컨대, 인간 난소암, 유방암, 악성 림프종, 폐암, 흑색종(melanoma), 및 카포시 육종을 포함하되 이에 한정되지 않는 암을 가진 환자에게 경구로 탁산을 투여하기 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "세포 증식성 이상(cell proliferative disorder)"은 세포의 제어되지 않은 성장 또는 비정상적 성장, 또는 이 양쪽이 암 또는 암이 아닐 수 있는 있는, 원하지 않는 상태 또는 질환의 발생에 이르게 할 수 있는 상태를 지칭한다. 본 발명의 예시적인 세포 증식성 이상은 세포 분열이 조절해제된 다양한 상태를 포함한다. 예시적인 세포 증식성 이상은 신생물(neoplasms), 양성 종양, 악성 종양, 전암성 상태, 제자리 종양(in situ tumors), 캡슐에 내포(피막화)된 종양(encapsulated tumors), 전이성 종양, 액체 종양, 고체 종양, 면역학적 종양, 혈액학적 종양, 암(cancer), 암종(carcinomas), 백혈병(leukemias), 림프종(lymphomas), 육종(sarcomas), 및 빠르게 분열 세포를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "빠르게 분열하는 세포(rapidly dividing cell)"는 같은 조직 내의 이웃하는 세포(neighboring cells) 또는 인접하는 세포(juxtaposed cell) 중에서 예측되는 것 또는 관찰되는 것 보다 초과하거나 큰 속도로 분열하는 임의의 세포로서 정의된다. 세포 증식성 이상은 전암 또는 전암성 상태를 포함한다. 세포 증식성 이상은 암을 포함한다. 바람직하게는, 본 명세서에 제공된 상기 방법은 암의 증상을 치료 또는 경감시키는데 사용된다. 용어 "암(cancdr)"는 혈액학적 종양(hematologic tumors) 및/또는 악성종양(malignancies)뿐만 아니라 고체 종양을 포함한다. "전암(precancer)" 또는 "전암성 세포(precancerous cell)"는 전암 또는 전암성 상태인 세포 증식성 이상을 나타내는 세포이다. "암 세포(cancer cell)" 또는 "암성 세포(cancerous cell)"는 암인 세포 증식성 이상을 나타내는 세포이다. 측정을 위한 임의의 재현가능한 수단이 암 세포 또는 전암성 세포를 확인하는데 사용될 수 있다. 암세포 또는 전암성 세포는 조직 시료(예컨대, 생검 시료)에 대한 조직학적인 타이핑 또는 등급화(grading)에 의해 확인될 수 있다. 암세포 또는 전암성 세포는 적절한 분자 마커를 사용하여 확인될 수 있다.
예시적인 비-암성 상태 또는 이상은 류마티스 관절염; 염증; 자가면역 질환; 림프구증식성 상태; 말단 비대증; 류마토이드 척추염; 골관절염; 통풍, 기타 관절염성 상태; 패혈증; 패혈성 쇼크; 내독소 쇼크; 그람-음성 패혈증; 독성 쇼크 증후근; 천식; 성인성 호흡곤란 증후군; 만성 폐쇄성 폐질환; 만성 폐염증; 염증성 장질환; 크론병; 건선; 습진; 궤양성 대장염; 췌장섬유증; 간섬유증; 급성 및 만성 신장질환; 과민성 대장 증후군; 피레시스(발열)(pyresis); 재협착증; 뇌 말라리아; 뇌졸중 및 허혈성 손상; 신경 외상; 알츠하이머 병; 헌팅턴병; 파킨슨병; 만성 및 급성 통증; 알레르기 비염; 알레르기 결막염; 만성 심부전; 급성 관상동맥 증후군; 악액질; 말라리아; 나병; 리슈마니아증; 라임병; 라이터 증후군; 급성 활액막염; 근육 변성, 윤활낭염; 건염; 건막염; 헤르니아형, 파열형, 또는 탈출형 추간원판 증후근; 골화석증(osteopetrosis); 혈전증; 재협착증; 규폐증(silicosis); 폐 사르코시스(sarcosis); 골다공증과 같은 골 흡수 질환; 이식편대숙주 반응; 다발성 경화증; 낭창; 섬유근육통; AIDS 및 대상포진(Herpes Zoster), 단순포진(Herpes Simplex) I 또는 II, 인플루엔자 바이러스 및 시토메갈로 바이러스와 같은 다른 바이러스성 질환; 및 당뇨병을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
예시적인 암은 부신피질 암종(adrenocortical carcinoma), AIDS-관련 암, AIDS-관련 림프종, 항문암, 직장항문암(anorectal cancer), 항문관 암(cancer of the anal canal), 맹장암(appendix cancer), 소아 소뇌성상세포종(childhood cerebellar astrocytoma), 소아 뇌성상세포종(childhood cerebral astrocytoma), 기저세포암(basal cell carcinoma), 피부암 (비흑색종, non-melanoma), 담관계암(biliary cancer), 간외담관암(extrahepatic bile duct cancer), 간내담관암(intrahepatic bile duct cancer), 방광암(bladder cancer), 방광암(uringary bladder cancer), 뼈 및 관절 암, 골육종(osteosarcoma) 및 악성 섬유성 조직구종(malignant fibrous histiocytoma), 뇌암, 뇌 종양, 뇌간교종(brain stem glioma), 소뇌 신경교종(cerebellar astrocytoma), 뇌 별아교세포종(cerebral astrocytoma)/악성 뇌교종(malignant glioma), 뇌실막세포종(ependymoma), 수 모세포종(medulloblastoma), 천막위 원시 외배엽 종양(supratentorial primitive neuroectodeimal tumors), 시각 통로 및 시상 하부 신경 교종(visual pathway and hypothalamic glioma), 유방암, 기관지 선종/유암종(bronchial adenomas/carcinoids), 유암종(carcinoid tumor), 위장관, 신경계 암, 신경계 림프종, 중추 신경계 암, 중추 신경계 림프종, 자궁 경부암, 소아기 암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수 증식성 질환(chronic myeloproliferative disorders), 결장암, 결장 직장암, 피부 T-세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma), 림프 신생물(lymphoid neoplasm), 균 상식 육종(mycosis fungoides), 시자리 증후군, 자궁 내막 암, 식도암, 두개 외 생식 세포 종양(extracranial germ cell tumor), 고환외 생식 세포종(extragonadal germ cell tumor), 간외 담도 암, 눈의 암, 안구 내 흑색 종, 망막 아세포종(retinoblastoma), 담낭암, 위 (위장) 암(gastric (stomach) cancer), 위장관 유암종, 위장관 간질 종양 (gastrointestinal stromal tumor: GIST), 생식 세포 종양, 난소 생식 세포 종양, 임신성 융모 상피 종양 신경 교종(gestational trophoblastic tumor glioma), 두부 및 경부암, 간세포 (간) 암(hepatocellular (liver) cancer), 호지킨 림프종, 하인두암, 안구 내 흑색 종, 안구 암, 섬 세포 종양 (내분비 췌장), 카포시 육종, 신장 암(kidney cancer), 신장 암(renal cancer), 신장 암(kidney cancer), 후두암, 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia), 급성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 털 세포 백혈병, 입술 구강암, 간암, 폐암, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, AIDS 관련 림프종, 비-호지킨 림프종, 원발성 중추신경계 림프종(primary central nervous system lymphoma), 발덴스트롬 마크로글로불린 혈증(Waldenstrom macroglobulinemia), 수 모세포종, 흑색 종, 안구 (눈) 흑색 종, 메르켈 세포 암, 악성 중피종(mesothelioma malignant), 중피종, 전이성 편평 상피 목 암, 구강암, 혀 암, 다발성 내분비 샘종양 증후군(multiple endocrine neoplasia syndrome), 균상식육종(mycosis fungoides), 골수 형성 장애 증후군(myelodysplastic syndrome), 골수형성장애/골수 증식성 질환, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 만성 골수 증식성 질환, 인두 암, 신경 아세포종(neuroblastoma), 구강 암(oral cancer), 구강암(oral cavity cancer), 인두 암, 난소 암, 난소 상피 세포 암, 난소 낮은 악성 가능성 종양(ovarian low malignant potential tumor), 췌장암, 섬세포 췌장암, 부비동 및 비강 암, 부갑상샘 암(parathyroid cancer), 음경 암, 인두 암, 갈색 세포종(pheochromocytoma), 송과체모세포종(pineoblastoma) 및 천막위 원시 신경 외배엽 종양(supratentorial primitive neuroectodermal tumors), 뇌하수체 종양, 형질 세포 종양(plasma cell neoplasm)/다발성 골수종, 흉막폐장 모세포종(pleuropulmonary blastoma), 전립선 암, 직장암, 신우 및 요관, 이행 세포 암, 망막 모세포종, 횡문근 육종, 타액선 암, 육종 종양의 유잉 패밀리(ewing family of sarcoma tumors), 카포시 육종, 연부 조직 육종, 자궁 암, 자궁 육종, 피부암 (비-흑색 종), 피부암(흑색 종), 메르켈 세포 피부 암종, 소장 암, 연조직 육종, 편평 세포 암, 위장 (위) 암(stomach(gastric) cancer), 천막위 원시 신경 외배엽 종양, 고환 암, 인후암(throat cancer), 흉선종(thymoma), 흉선종과 흉선 암(thymoma and thymic carcinoma), 갑상선암(thyroid cancer), 신장 신우 및 요관 및 다른 비뇨기관의 이행 세포 암(transitional cell cancer of the renal pelvis and ureter and other urinary organs), 임신성 융모 암, 요도 암, 자궁 내막암, 자궁 육종, 자궁 코르푸스 암(uterine corpus cancer), 질암, 외음부 암, 및 빌름스 종양(Wilm's Tumor)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
탁산은 단독으로 또는 탁산과 상승적으로 작용할 수 있는 기타 치료제와 조합하여 투여된다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 탁산을 함유하는 상기 무정형 고체 분산체 및 추가적인 치료제를 포함하는 정제를 경구적으로 투여하는 방법을 포함한다. 추가적인 구체예에서, 본 발명은 탁산을 함유하는 상기 무정형 고체 분산체, 추가적인 치료제 및 p-당단백질(glycoprotein) 저해제를 포함하는 정제를 필요로 하는 환자에게 경구적으로 투여하는 방법을 포함한다.
"개체(subject)"는 포유류, 예컨대, 인간, 반려 동물(예컨대, 개, 고양이, 새 등), 농장 동물(예컨대, 소, 양, 돼지, 말, 가금(fowl) 등) 및 실험 동물(예컨대, 랫트, 생쥐, 기니아 피그, 새 등)을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 개체는 인간이다. 한 구체예에서, 상기 개체는 인간 소아(예컨대, 약 30kg 내지 약 70kg)이다. 한 구체예에서, 상기 인간 소아는 카사이 절차(Kasai procedure)를 가졌는데, 여기서 카사이 절차는 그들이 담관이 없이 태어나거나 출생시에 완전히 막힌 담관을 가지고 태어났을 때 그들에게 기능적 담관을 효과적으로 제공한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "약(about)" 또는 "대략(approximately)" 등은 언급하는 값이 어느 정도 변할 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 상기 값은 10%, 5%, 2%, 또는 1%로 변할 수 있다. 어떤 구체예에서, 상기 값은 5%, 2%, 또는 1%로 변할 수 있다. 예를 들어, "약 5(about 5)"는 4.5 및 5.5 사이, 4.75 및 5.25 사이, 또는 4.9 및 5.1 사이, 또는 4.95 및 5.05사이의 임의의 값을 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 어구 "약학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable)"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 합리적인 이득/위험 비율과 비례하는 과도한 독성, 자극(irritation), 알러지 반응, 또는 기타 문제나 합병증(complication) 없이 인간 및 동물의 조직에 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 담체, 및/또는 투여형태를 의미한다.
"치료(treating)"는 상태, 질환, 이상 등을 개선시키는 경감, 감소, 조절, 또는 제거하는 것과 같은 임의의 효과를 포함한다. 질환 상태의 "치료하는(treating)" 또는 "치료(treatment)"는 다음을 포함한다: 질환 상태의 저해, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 증상의 발생을 억제하는 것; 또는 질환상태의 경감, 즉 질환 상태 또는 그의 임상적 증상의 일시적 또는 영구적 퇴행(regression)을 야기시키는 것.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "유효량(effective amount)"은 적절한 용량(dose) 투여에 따라 급성 또는 만성 치료효과를 생성하는 오베티콜릭산(obeticholic acid)(예컨대, FXR-활성화 리간드)의 양을 의미한다. 상기 효과는 질환/상태의 증상, 징후, 및 기저 병리현상(예컨대, 간, 신장, 또는 장의 섬유증) 및 여하한 검출가능한 정도까지의 관련 합병증의 예방, 교정, 저해 또는 역전(reversal)을 포함한다.
"치료적 유효량(therapeutically effective amount)"은 질환을 치료하기 위해 포유류에게 투여되었을 때, 상기 질환을 위한 그러한 치료에 효과를 내기에 충분한 오베티콜릭산의 양을 의미한다. 상기 "치료적 유효량(therapeutically effective amount)"은 오베티콜릭산, 질환 및 그 심각성 및 치료되어질 포유류의 나이, 무게 등에 따라 변할 것이다.
상기 치료적 유효량은 세포 배양 어세이에서 또는 동물 모델, 통상 랫트, 마우스, 토끼, 개, 또는 돼지에서 처음으로 추정될 수 있다. 상기 동물 모델은 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하기 위해 또한 사용될 수 있다. 그러한 정보는 이후 인간에서 유용한 용량(dose)과 투여 경로를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 치료적/예방적 효능 및 독성은 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 약학 과정, 예컨대, ED50 (집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 용량) 및 LD50 (집단의 50%에게 치사적 용량)에 의해 결정될 수 있다. 독성 효과 및 치료적 효과간의 용량 비는 치료 지수(therapeutic index)이며 비 LD50/ED50로서 표현될 수 있다. 큰 치료지수를 나타내는 약학 조성물이 바람직하다. 투여량은 채용하는 투여 형태, 환자의 민간도, 및 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변할 수 있다.
본 명세서에 인용되는 모든 간행물과 특허 문서는 그러한 간행물과 특허 문서 각각이 구체적이고 개별적으로 본 명세서에 원용에 의하여 통합되도록 지시된 바처럼 본 명세서에 원용에 의하여 통합된다. 간행물과 특허 문서의 인용이 어떤 것이 관련 선행 문헌이다는 인정으로 의도한 것은 아니며, 그 내용이나 날짜에 대한 인정을 구성하는 것은 아니다. 발명이 이제 문언 설명(writeen description)에 의하여 기재되어 있을지라도, 당업계 통상의 기술자는 상기 발명이 다양한 구체예로 실시될 수 있음과 앞선 설명과 하기 실시예가 예시를 위한 목적이고 하기 청구범위의 제한이 되지 않음을 인식할 것이다.
본 명세서에 있어서, 특별히 문맥상 지시된 것이 아니라면 단수형은 복수형도 또한 포함한다. 다른 식으로 정의된 것이 아니라면 본 명세서에 사용하는 모든 기술적 및 과학적 용어는 이 발명이 속한 업계의 통상의 기술자가 보통 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모순이 될 경우, 본 명세서가 조절할 것이다.
본 명세서에 사용된 모든 백분율과 비율은 달리 지시된 바가 없는 한 중량에 의한 것이다.
실시예
상기 개시는 다음 실시예에 의하여 더욱 예시되지만 실시예가 본 명세서에 기재된 구체적인 절차로 그 범위나 사상에서 이러한 개시를 한정하는 것으로 해석해서는 안된다. 상기 실시예는 어떠한 구체예를 예시하기 위하여 제공되는 것이며 상기 개시의 범위를 한정시키는 것을 의도한 것은 아님을 이해해야 한다. 본 개시의 정신 및/또는 첨부 청구범위의 범위로부터 벗어나지 않고 당업계 통상의 기술자에게 그 자체에게 제안할 수 있는 다양한 그의 다른 구체예, 변형물, 및 균등물에 호소될 수 있다는 것은 추가로 이해할 것이다.
실시예 1 및 2: 상이한 타입의 폴리머을 가진 고체 분산체의 제조
표 1에 나타낸 실시예 1 및 2의 고체 분산체를 종래의 분무 건조기를 이용하여 종래의 분무 건조로 제조하였다. 두 가지 상이한 폴리머, HPMC 및 PVP를 사용하여 파클리탁셀 고체 분산체를 제조하였다.
부치 미니 분무 건조기(Buchi Mini Spray Dryer) 상에서 분무 건조가 수행되었다. 주입 물질(feed material)은 다음 분무 건조 조건으로 노즐을 통해 분무화(atomized)되었다: 주입구 온도 65℃, 배출구 온도 45℃, 분무 압력(atomization pressure) 0.5 바아(bar), 및 80% 흡기속도에서 분무속도(atomization flow rate) 10%. 모든 용액은 10% 총 고체에서 3:2(w:w) 에탄올:물 중에 제조되었다. 분무 건조된 시료를 이후 진공 오븐에서 50℃에서 2시간 이상 건조하였다.
성분(mg) 실시예 1 실시예 2
파클리탁셀 30 30
HPMC2910 150 -
PVP-K30 - 150
소듐 라우릴 설페이트 30 30
크레모포어 EL 30 30
에탄올 2100 2100
물 900 900
총합 240 240
실시예 3 내지 6: 상이한 타입의 계면활성제를 갖는 고체 분산체의 제조
표 2에 나타낸 실시예 3 내지 6의 고체 분산체를 상기한 종래의 분무 건조법을 사용하여 제조하였다. 다양한 타입의 계면활성제를 사용하여 파클리탁셀 고체 분산체를 제조하였다.
성분(mg) 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
파클리탁셀 30 30 30 30
PVP-K30 150 150 150 150
소듐 라우릴 설페이트 30 30 30 30
크레모포어 EL 30 - - -
트윈 80 - 30 - -
라브라솔 30 -
에탄올 (2100) (2100) (2100) (2100)
물 (900) (900) (900) (900)
총합 240 240 240 240
실시예 7 내지 10: 상이한 양의 폴리머를 갖는 고체 분산체의 제조
표 3에 나타낸 실시예 7 내지 10의 고체 분산체를 상기한 종래의 분무 건조법을 사용하여 제조하였다. 다양한 양의 폴리머를 사용하여 상기 파클리탁셀 고체 분산체를 제조하였다.
성분(mg) 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10
파클리탁셀 30 30 30 30
PVP-K30 270 180 90 30
소듐 라우릴 설페이트 30 30 30 30
트윈 80 30 30 30 30
에탄올 (2100) (2100) (2100) (2100)
물 (900) (900) (900) (900)
총합 360 270 180 120
파클리탁셀:PVP-K30 비 1:9 1:6 1:3 1:1
실시예 11: 분무 건조 기술에 의한 고체 분산체의 제조
표 4에 나타낸 실시예 11의 고체 분산체를 실시예 1에서 언급한 종래의 분무 건조법을 이용하여 제조하였다. 최종 고체 분산체는 분말 혼합물 210mg 당 30mg의 파클리탁셀 상당량을 함유하였다.
성분(mg) 실시예 11
파클리탁셀 30
PVP-K30 90
소듐 라우릴 설페이트 30
트윈 80 60
에탄올 (2100)
물 (900)
총합 210
실시예 12: 유동층 기술에 의한 고체 분산체의 제조
< 실시예 12-1> 파클리탁셀 함유 고체 분산체의 제조
표 5에 나타낸 실시예 12-1의 고체 분산체를 유동층 분무 건조 기술을 이용하여 제조하였다. 분무 용액은 파클리탁셀, PVP-K30, 폴리소르베이트 80 및 소듐 라우릴 설페이트를 에탄올/물 용매계에 용해시켜 제조하였다. 상기 용액은 유동층 시스템(fluid bed system)에서 표 5에 나타낸 바와 같은 부형제 혼합물 434g 내로 분무되었다. 상기 분무속도는 하나의 탑건을 사용하여 15~25 mL/분이었다. 정적 주입구 압력(static inlet pressure)은 2.5-5 바아 (250-500 kPa)이었다. 주입구 온도는 65~70℃이고 산물 온도는 30~40℃이었다. 결과적인 파클리탁셀 분말 혼합물은 자유로이 흐르며 최종 혼합물 644mg 당 30mg의 파클리탁셀을 함유하였다.
성분(mg) 실시예 12-1
파클리탁셀 30
PVP-K30 90
소듐 라우릴 설페이트 30
트윈 80 60
에탄올 (2100)
물 (900)
소계 210
아비셀 PH101 210
크로스 CMC Na 210
소듐 라우릴 설페이트 14
총합 644
< 실시예 12-2 내지 12-4> 상이한 타입의 탁산을 함유하는 고체 분산체의 제조
표 6에 나타낸 바와 같이 파클리탁셀 외의 탁산을 함유하는 실시예 12-2 내지 12-4의 고체 분산체를 유동층 분무 건조 기술을 이용하여 제조하였다. 분무 용액은 도세탁셀(카바지탁셀, 또는 테세탁셀), PVP-K30, 폴리소르베이트 80 및 소듐 라우릴 설페이트를 에탄올/물 용매계에 용해시켜 제조하였다. 상기 용액은 유동층 시스템에서 표 6에 나타낸 바와 같은 부형제 혼합물 434g내로 분무되었다. 상기 분무속도는 하나의 탑건을 사용하여 15~25 mL/분이었다. 정적 주입구 압력(static inlet pressure)은 2.5-5 바아 (250-500 kPa)이었다. 주입구 온도는 65~70℃이고 산물 온도는 30~40℃이었다. 결과적인 파클리탁셀 분말 혼합물은 자유로이 흐르며 최종 혼합물 644mg 당 30mg의 파클리탁셀을 함유하였다.
성분(mg) 실시예 12-2 실시예 12-3 실시예 12-4
도세탁셀 30
카바지탁셀 30
테세탁셀 30
PVP-K30 90 90 90
소듐 라우릴 설페이트 30 30 30
트윈 80 60 60 60
에탄올 (2100) (2100) (2100)
물 (900) (900) (900)
소계 210 210 210
아비셀 PH101 210 210 210
크로스 CMC Na 210 210 210
소듐 라우릴 설페이트 14 14 14
총합 644 644 644
비교예 1: 파클리탁셀 함유 액체 제형의 제조
표 7에 나타낸 성분을 이용하여 파클리탁셀 함유 액체 제형을 제조하였다. 구체적으로, 활성 성분으로서 파클리탁셀은 자석 교반 막대를 이용하여 계면활성제로서의 트윈 80에 완전히 용해되었다.
성분(mg) 비교예 1
파클리탁셀 30
트윈 80 350
총합 380
실시예 13: 실시예 11의 고체 분산체 함유 정제의 제조
표 8에 나타낸 바와 같이 실시예 11의 고체 분산체를 이용하여 정제를 제조하였다.
일단 분무 건조가 끝난 후, 실시예 11의 고체 분산체를 과립내 부형제와 혼합하고 윤활제 일부를 과립 혼합물에 가하였으며 2 kp 미만의 경도로 슬러깅 과정 동안 정제를 생산하였다. 그 슬러그는 이후 #20 체를 통과시켰다. 이후에 윤활제 및 과립외 부형제의 잔량을 이 슬러그에 가하여 잘 혼합하고, 정제 기계로 최종 정제를 만들었다. 제조된 정제는 두께 약 6.90 mm, 지름 약 15.83 mm, 및 경도 약 2~5 kp의 길쭉한(oblong) 모양이었다.
성분(mg) 실시예 13
실시예 11의 고체 분산체 210
미결정성 셀룰로스 210
크로스카르멜로스 소듐 310
소듐 라우릴 설페이트 14
소듐 스테아릴 푸마레이트 6
총합 750
실시예 14: 실시예 12의 고체 분산체 함유 정제의 제조
< 실시예 14-1> 실시예 12-1의 고체 분산체 함유 정제의 제조
표 9에 나타낸 바와 같이 실시예 12-1의 고체 분산체를 이용하여 정제를 제조하였다.
일단 유동층 공정이 끝난 후, 윤활제 일부를 과립 혼합물에 가하였으며 2 kp 미만의 경도로 슬러깅 과정 동안 정제를 생산하였다. 그 슬러그는 이후 #20 체를 통과시켰다. 이후에 윤활제의 잔량을 이 슬러그에 가하여 잘 혼합하고, 정제 기계로 최종 정제를 만들었다. 제조된 정제는 두께 약 6.90 mm, 지름 약 15.83 mm, 및 경도 약 2~5 kp의 길쭉한 모양이었다.
성분(mg) 실시예 14-1
실시예 12-1의 고체 분산체 210
미결정성 셀룰로스 210
크로스카르멜로스 소듐 310
소듐 라우릴 설페이트 14
소듐 스테아릴 푸마레이트 6
총합 750
< 실시예 14-2 내지 14-4> 실시예 12-2 내지 12-4의 고체 분산체 함유 정제의 제조
표 10에 나타낸 바와 같이 실시예 12-2 내지 12-4의 고체 분산체를 이용하여 정제를 제조하였다.
일단 유동층 공정이 끝난 후, 윤활제 일부를 과립 혼합물에 가하였으며 2 kp 미만의 경도로 슬러깅 과정 동안 정제를 생산하였다. 그 슬러그는 이후 #20 체를 통과시켰다. 이후에 윤활제의 잔량을 이 슬러그에 가하여 잘 혼합하고, 정제 기계로 최종 정제를 만들었다. 제조된 정제는 두께 약 6.90 mm, 지름 약 15.83 mm, 및 경도 약 2~5 kp의 길쭉한 모양이었다.
성분(mg) 실시예 14-2 실시예 14-3 실시예 14-4
실시예 12-2의 고체 분산체 210
실시예 12-3의 고체 분산체 210
실시예 12-4의 고체 분산체 210
미결정성 셀룰로스 210 210 210
크로스카르멜로스 소듐 310 310 310
소듐 라우릴 설페이트 14 14 14
소듐 스테아릴 푸마레이트 6 6 6
총합 750 750 750
비교예 2: 파클리탁셀로 유동층 분무 건조기술에 의한 파클리탁셀의 고체 분산체 함유 정제의 제조: SLS만으로 1:9의 폴리머 비
표 11에 나타낸 바와 같이 실시예 12-1에서 언급된 유동층 분무 건조 기술을 이용하여 비교예 2의 정제를 제조하였다. 분무 용액은 파클리탁셀, 소듐 라우릴 설페이트, 및 PVP-K30를 에탄올/물 용매계에 용해시켜 제조하였다. 상기 용액은 유동층 시스템에서 표 11에 나타낸 바와 같이 부형제 혼합물(미결정성 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 및 소듐 라우릴 설페이트) 300g내로 분무되었다. 상기 분무속도는 하나의 탑건을 사용하여 15~25 mL/분이었다. 정적 주입구 압력은 2.5-5 바아 (250-500 kPa)이었다. 주입구 온도는 65~70℃이고 산물 온도는 30~40℃이었다. 결과적인 과립은 부형제 표면에 코팅된 무정형 파클리탁셀을 함유하며 자유로이 흐르는 것이었다. 결과적인 파클리탁셀 과립은 자유로이 흐르며 30mg의 파클리탁셀 상당량을 함유하였다.
일단 유동층 공정이 끝난 후, 윤활제 일부를 과립 혼합물에 가하였으며 2 kp 미만의 경도로 슬러깅 과정 동안 정제를 생산하였다. 그 슬러그는 이후 #20 체를 통과시켰다. 이후에 윤활제의 잔량을 이 슬러그에 가하여 잘 혼합하고, 정제 기계로 최종 정제를 만들었다. 제조된 정제는 두께 약 6.90 mm, 지름 약 15.83 mm, 및 경도 약 2~5 kp의 길쭉한 모양이었다.
성분(mg) 비교예 2
파클리탁셀 30
PVP-K30 270
소듐 라우릴 설페이트 30
에탄올 (2100)
물 (900)
소계 330
미결정성 셀룰로스 210
크로스카르멜로스 소듐 310
소듐 라우릴 설페이트 14
총합 744
소듐 스테아릴 푸마레이트 6
총합 870
비교예 3: 파클리탁셀의 재래 정제의 제조
표 12에 나타낸 성분을 이용하여 파클리탁셀 함유 재래의 정제를 제조하였다.
먼저, 파클리탁셀을 과립내 부형제로서 PVP-K30, 소듐 라우릴 설페이트, 및 폴리소르베이트 80(트윈 80)과 혼합하고 습윤 입자화하여 입자(과립)(granule)을 형성하였다. 상기 입자(과립)를 건조한 후, 과립외 부형제로서 미결정성 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 및 소듐 라우릴 설페이트 및 소듐 스테아릴 푸마레이트를 혼합하고, 정제 기계로 최종 정제를 만들었다. 제조된 정제는 두께 약 6.90 mm, 지름 약 15.83 mm, 및 경도 약 2~5 kp의 길쭉한 모양이었다.
성분(mg) 비교예 3
파클리탁셀 30
PVP-K30 90
소듐 라우릴 설페이트 30
폴리소르베이트 80(트윈 80) 60
미결정성 셀룰로스 210
크로스카르멜로스 소듐 310
소듐 라우릴 설페이트 14
소듐 스테아릴 푸마레이트 6
총합 750
시험예 1: 실시예 1 및 2의 고체 분산체에 대한 용해도 연구
패들 속도 50 rpm으로 37 ± 0.5℃에서 용해 매질로서 pH 1.2 버퍼 300mL로 USP XXIII, 용해 장치(dissolution apparatus) II를 이용하여 실시예 1 및 2의 고체 분산체의 용해도를 조사하였다. 파클리탁셀의 고체 분산체(파클리탁셀로서 90 mg)를 용해 시험기(Labfine사제, 한국)에 도입하였다. 미리 정한 시간 간격으로 5 mL씩을 수집하고 여과하여 HPLC 법에 의해 파클리탁셀의 함량을 분석하였다. 신선한 용해 매질의 균등한 부피(5 mL)를 교체하여 샘플링으로 인한 손실을 보상하고 연구를 통틀어 싱크 조건을 유지하였다. 매질 내 파클리탁셀의 이론적 농도는 300 PPM이다(300 mL 매질 내에 90 mg 파클리탁셀)이다. 결과를 도 1에 나타낸다.
도 1에서 보는 바와 같이, PVP 폴리머 함유 실시예 2의 고체 분산체의 용해도는 실시예 1의 고체 분산체보다 나았다. 또한 PVP 함유 실시예 2의 고체 분산체의 용해도는 더 높고 더 빨랐는데 이는 추가적인 개발을 위하여 선택되었다.
시험예 2: 실시예 3 내지 6의 고체 분산체에 대한 용해도 연구
시험예 1에서 논의한 바와 동일한 조건을 이용하여 실시예 3 내지 6의 고체 분산체의 용해도를 조사하였다. SLS에 더하여 파클리탁셀의 용해도에 대한 다양한 타입의 계면활성제의 효과를 도 2에 나타낸다.
도 2에서 보는 바와 같이, 계면활성제로서 트윈 80 및 SLS를 함유하는 실시예 4의 고체 분산체는 시험되는 분산체 중에서 가장 높은 용해도를 보여주었다. 라브라솔 및 SLS만을 함유하는 실시예 5의 고체 분산체는 용해 매질내에서 파클리탁셀의 빈약한 용해도를 보여주었다. 추가적인 계면활성제 없이 SLS만을 함유하는 실시예 6의 고체 분산체는 30 mg 파클리탁셀 용량에서 시험되는 분산체 중 가장 빈약한 용해도를 보여주었다. 크레모포어 EL을 함유하는 실시예 3의 고체 분산체는 두번째로 가장 높은 용해도를 보여주었다. 그러나 크레모포어가 독성이 있고 본 발명의 목적 중 하나가 크레모포어가 없는 제형을 제공하는 것인바 계면활성제 트윈 80을 고체 분산체 제조시 사용하는 것이 매우 적합하다고 믿어진다.
시험예 3: 실시예 7 내지 10의 고체 분산체에 대한 용해도 연구
시험예 1에서 논의한 바와 동일한 조건을 이용하여 실시예 7 내지 10의 고체 분산체의 용해도를 조사하였다. 파클리탁셀의 용해도에 대한 폴리머 양의 효과가 본 연구에서 조사되었다. 고체 분산체를 제조하기 위하여 30~270 mg 범위의 PVP-K30 폴리머 함량을 사용하였다. 결과를 도 3에 나타낸다. 사용된 파클리탁셀 대 PVP-K30의 중량비는 1:9 (30:270), 1:6 (30:180), 1:3 (30:90), 및 1:1 (30:30)이었다.
각각 폴리머를 270, 180 mg, 및 90 mg 함유하여, 각각 1:9, 1:6, 및 1:3의 비에 상당하는 실시예 7, 8 및 9 사이에 큰 차이는 없었다. 그러나 폴리머 양이 90 mg 이상일 때 파클리탁셀은 90분에서 더 먼저 침전된 반면 용해도는 폴리머 90 mg에서 안정되었다(비율 1:3). 폴리머의 낮은 함량(30 mg)을 함유하는 실시예 10의 고체 분산체는 파클리탁셀의 빈약한 용해도를 보여주었는데 이는 이 범위의 양에서 폴리머의 빈약한 담체 효과를 제시하는 것이다.
게다가, 폴리머 양을 증가시키는 것은 수화 시간의 증가로 인해 압축된 정제의 붕해 및 용출 시간을 증가시키고 지연된 효과(sustained effects)로 이어질 것임은 공지된 과학적 사실이다. 이러한 요인을 고려하며 폴리머를 최소량 사용하는 것을 추천하며 1:3의 비는 침전의 예방, 감소된 붕해 시간, 및 빠른 용해의 차원에서 나은 것으로 생각된다.
시험예 4: 실시예 11 및 12-1, 비교예 1의 고체 분산체에 대한 용해도 연구
패들 속도 50 rpm으로 37 ± 0.5℃에서 용해 매질로서 pH 1.2 버퍼 300mL로 USP XXIII, 용해 장치(dissolution apparatus) II를 이용하여 실시예 11 및 12-1의 고체 분산체의 용해도를 조사하였다. 비교를 위해 비교예 1의 액체 제형(파클리탁셀 90 mg에 상당)을 또한 용해 매질에 직접 가하였다.
파클리탁셀의 고체 분산체(파클리탁셀 90 mg)를 용해 시험기(Labfine사 제, 한국)에 도입하였다. 미리 정한 시간 간격으로 5 mL씩을 수집하고 여과하여 HPLC 법에 의해 파클리탁셀의 함량을 분석하였다. 신선한 용해 매질의 균등한 부피(5 mL)를 교체하여 샘플링으로 인한 손실을 보상하고 연구를 통틀어 싱크 조건을 유지하였다. 매질 내 파클리탁셀의 이론적 농도는 300 PPM이다(300 mL 매질 내에 90 mg 파클리탁셀)이다.
실시예 11 및 12-1의 고체 분산체, 및 비교예 1의 액체 제형의 용해도를 도 4에 나타낸다. 유동층 기술에 의해 제조된 실시예 12-1의 고체 분산체의 용해도는 시험된 시료 중 가장 빠른 용해를 보여주었다. 비교예 1의 액체 제형은 고체 분산체에 비해 빈약한 용해도 및 빠른 재결정화을 보여주었다. 도 4에 따르면 종래의 또는 유동층 기술로 제조된 무정형 고체 분산체가 액체 제형보다도 뛰어나고 이러한 조성물 및 제조 방법이 파클리탁셀의 증가된 용해도를 위해 탁월한 방법으로 고려될 수 있다는 것을 이해할 수 있었다.
시험예 5: 실시예 13 및 14-1, 그리고 비교예 2의 정제에 대한 용해도 연구
시험예 1에서 논의한 바와 동일한 조건을 이용하여 실시예 13 및 14-1, 그리고 비교예 2 및 3의 정제의 용해도를 조사하였다. 실시예 13 및 14-1, 그리고 비교예 2 및 3(파클리탁셀 90 mg에 상당)의 파클리탁셀 함유 각 제형의 세가지 정제를 용해 시험기(Labfine사제, 한국)에 도입하였다. 모든 제형의 용해도 프로파일을 도 5에 나타낸다.
시험된 시료 중에서, 유동층 분무 건조 기술로 제조된 실시예 14-1의 정제가 가장 빠르고 높은 용해도를 보여주었다. 용해 속도는 20분 내에 일어나는 매우 빠르고 가장 높은 용해(dissolution)/용해도(solubility)였다. 친수성 폴리머 및 계면활성제를 함유하는 고체 분산체에 의한 무정형 파크리탁셀의 빠른 붕해 및 제조방법에 따른 정제의 신속한 붕해 때문일 것이다.
종래의 분무 건조 기술로 제조된 실시예 13의 정제는 실시예 14-1에 비해 비교적 느리고 낮은 용해(dissolution) 및 용해도(solubility) 프로파일과 약 40분에서 완전한 용해가 일어난 것을 보여주었다. 유동층 분무 건조 기술로 제조되고 가장 높은 폴리머 함량을 가진 비교예 2의 정제는 더불어 시험된 다른 제형에 비해 가장 낮은 붕해 및 용해를 보여주었다. 무정형임에도 불구하고 느린 방출과 낮은 용해도는 빠른 수화 및 방출을 방지하는 가장 높은 폴리머 함량에 기인한 것일 수 있다. 종래의 정제 기술로 제조된 비교예 3의 정제는 실시예 13 및 14-1의 정제에 비해 느린 방출 및 낮은 용해도를 보여주었는데 그 용해도는 비교예 2에 필적하는 것이다. 이러한 시험 결과로부터 비교예 3의 결정성 파클리탁셀이나 비교예 2의 높은 폴리머 함량 어느 것도 기대되는 용해도를 산출하지 못함을 이해할 수 있다.
시험예 6: 실시예 13 및 14-1 및 비교예 2 및 3의 정제의 붕해 시험
종래의 분무 건조 기술로 제조된 실시예 13의 정제, 상기 유동층 분무 건조 기술로 제조된 실시예 14-1의 정제, 가장 높은 폴리머비와 SLS만의 비교예 2의 정제, 및 비교예 3의 재래의 정제를 미국 약전(United States Pharmacopoeia, USP))에 따라 붕해시험을 하였다. 각 정제의 붕해 시간을 표 13에 나타낸다.
실시예 14-1의 정제는 실시예 13에 비해 더 짧은 붕해 시간을 보여주었다. 가장 높은 폴리머비와 SLS만의 비교예 2의 붕해시간이 가장 높았다. 실시예 14-1의 빠른 붕해는 유동층 공정 기술에 기인한 것으로서 이는 쉽게 젖을 수 있고 매우 빠른 붕해를 하게 하는 매우 다공성 표면을 갖는 낮은 밀도 입자(과립)를 제공하는 것이다.
제형 붕해 시간(분)
비교예 2 >40±5
비교예 3 20±5
실시예 13 9±2
실시예 14-1 5±1
시험예 7: 실시예 13 및 14-1, 그리고 파클리탁셀 API의 정제에 대한 고체 상태의 특성 규명
종래의 분무 건조 기술로 제조된 실시예 13의 분무 건조된 정제, 유동층 분무 건조 공정으로 제조된 실시예 14-1의 분무 건조된 정제, 및 파클리탁셀 API를 스캔 속도 6°/분으로 Cu X-선, 40kV 및 100mA의 조건하에서 M18XHF-SRA (Macsciences Co., Ltd., Japan)을 이용하여 XRD로 평가하였다.
파클리탁셀 API, 및 실시예 13 및 14-1의 정제의 X-선 회절 패턴 결과를 도 6에 나타내었다. 도 6A에 나타난 바와 같이, 활성 성분, 파클리탁셀은 2-세타(도) 4.147, 5.224, 5.600, 6.138, 8.987, 9.711, 10.123, 11.195, 12.454, 13.690, 13.967, 15.682, 16.481, 17.144, 18.051, 18.791, 19.541, 20.191, 21.248, 22.022, 22.822, 23.558, 25.227, 26.339, 27.119, 28.689, 29.985, 31.963, 32.855, 및 34.178에서 피크를 가졌다. 그러나 도 6B 및 6C에서 보듯이 실시예 13 및 14-1의 정제는 어떠한 피크를 보여주지 않았는데 이는 분무 건조 공정이 결정성 활성 성분을 무정형 형태로 전환하여 무정형 고체 분산체 조성물을 낳았기 때문이다.
시험예 8: 비글 견에서 실시예 13 및 14-1, 그리고 비교예 3의 정제의 생체내 ( in vivo ) PK 파라미터 및 생체이용률의 비교
생체 내 개의 생체이용률 및 약동학적 연구를 수행하여 실시예 13 및 14-1, 그리고 비교예 3의 정제의 생체이용률의 증가를 조사하였다.
투여에 앞서서 개(약 10~15kg 중량의 비글 견)를 밤새 단식시키고 물은 임의대로 먹였다. 개를 실시예 13 및 14-1, 그리고 비교예 3의 세 군으로 나누고 각 개에 대해 파클리탁셀 제형을 투여하기 전 약 30분에 Pgp 저해제 30 mg을 경구 투여하였다.
30분 후, 각 개에게 파클리탁셀 60 mg에 상당하는 정제를 투여하였다. 투여 후 물 약 150 mL를 투여하였다. 혈액 시료를 투여에 앞서서 그리고 약물 투여 후 0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 및 24 시간에 각 동물로부터 수득하였다. 혈장을 원심분리로 분리하고 분석시까지 냉동(-40℃)하였다. 혈장 내 파클리탁셀의 농도는 혈장 시료의 액체-액체 추출 이후 저파장 UV 검출과 역상 HPLC에 의해 결정하였다. 곡선 하의 파클리탁셀 영역은 연구의 시간 코스에 대해 사다리꼴 법(trapezoidal method)으로 계산한다. 보고된 값은 표 14에서 개의 각 군에 대한 평균이다.
PK 파라미터 실시예 13 실시예 14-1 비교예 3
AUClast (ng.hr/mL) 781.15 ± 418.93 898.36 ± 318.51 223.38± 160.91
AUCinf (ng.hr/mL) 802.85 ± 404.99 990.01± 321.27 234.85 ± 185.42
Cmax (ng/mL) 136.35 ± 111.74 172.89 ± 71.26 38.85 ± 39.34
Tmax (hr) 1.45 ± 0.64 0.98 ± 0.37 2.08 ± 1.5
t1/2 (hr) 15.03 ± 3.73 13.83± 2.34 10.45 ± 4.64
도 7은 비글 견에서 실시예 13 및 14-1, 그리고 비교예 3의 정제의 약동학적 프로파일을 보여준다. 모든 데이터는 표준 편차와 함께 6의 평균으로 리스트화하였다. 도 7 및 표 14는 실시예 14-1의 정제가 가장 높은 Cmax의 가장 높은 생체이용률을 나타냄을 보여준다. 반면 종래의 방법으로 제조된 비교예 3은 가장 낮은 생체이용률을 보여주었다.
실시예 13 및 14-1의 정제에 대해 Tmax는 짧았고 t1/2는 길었다. 시험된 정제의 AUC는 종래의 방법으로 제조된 비교예 3에 비해 실시예 13 및 14-1의 정제에 대해 더 높았다. 게다가 실시예 13 및 14-1의 고체 분산체에 대한 개인간 변이는 비교예 3에 비해 상대적으로 낮았다.
감소된 Tmax와 결합된 증가된 Cmax 및 AUC는 증가된 파클리탁셀의 흡수로 이어지는 생체 내에서의 용해도를 증가시키고 침전을 방지하는 수용성 폴리머 및 무정형 약물의 매트릭스 때문일 수 있다.
개에서 파클리탁셀 고체 분산체를 함유하는 정제를 투여하면 용해도와 생체이용률이 증가된다는 것은 명백히 나타난다.
시험예 9: 가속된 조건에서 실시예 14-1 정제의 안정성
다음 프로토콜에 따른 가속된 조건에 실시예 14-1의 정제를 저장하였다. 각 활성 성분의 분해 산물양을 측정하여 복합체 제형의 안정성을 비교하였다. 결과를 표 16에 나타낸다.
가속된 저장 조건
- 저장 조건: 40℃, 75% RH에서 HDPE 병 내에 수용
- 시험 기간: 초기, 1 및 3 개월
- 분석 목표: 파클리탁셀 및 관련 화합물들
파클리탁셀 및 그 관련 화합물들의 분석 조건
컬럼: 액체 크로마토그래피(예컨대, Symmetry C18, 3㎛ 입자 크기)용 옥타데실실릴 실리카 겔로 충전한 스테인레스 컬럼(내부 지름 약 4.6 mm 및 길이 15 cm)
이동상: A:아세토니트릴:물(7:3); B:아세토니트릴
검출기: UV-흡수 검출기(227 nm에서 흡수)
유속: 1.2 mL/min
주입 부피: 10 μL
컬럼 온도: 35 ℃
농도 구배 시스템:
시간 (분) 용리액 A (%) 용리액 B (%)
0~26 100 0
26~66 100 → 17 0 → 83
66~67 17 → 100 83 → 0
67~75 100 0
불순물 RRT 한계 (NMT) 초기 1개월 3개월
바카틴 III 0.19 0.80 0.022 0.028 0.032
에틸에스테르 측쇄 0.21 0.40 0.000 0.000 0.00
10-데아세틸파클리탁셀 0.50 0.80 0.000 0.073 0.085
2-벤조일파클리탁셀-2-펜테노에이트 0.80 0.70 0.000 0.000 0.00
10-데아세틸-7-에피파클리탁셀 0.95 0.50 0.018 0.028 0.035
7-에피파클리탁셀 1.40 0.60 0.075 0.072 0.081
UK-1 (RRT-0.18) 0.18 0.20 0.000 0.030 0.033
UK-2 1.05 0.20 0.029 0.000 0.000
UK-2 1.10 0.20 0.000 0.000 0.000
총 불순물 0.231 0.438 0.476
결과에 따르면, 실시예 14-1의 정제 고체 투여 제형의 안정성은 가속된 조건에서 3개월에 이르기까지 탁월하였다. 기지 및 미지의 불순물 전부가 USP에 언급된 특정 한계내에 있었다.
따라서, 종래 분무 건조법 또는 유동층 분무 건조법에 의해 제조된 파클리탁셀 고체 분산체 및 약학적 부형제를 함유하는 정제를 제조하는 본 발명의 방법은 기타 방법 보다 이로운 점이 있으며 파클리탁셀의 경구 투여를 위해, 특히 경구 고체 투여 제형으로서 활용할 수 있다. 파클리탁셀 고체 분산체를 함유하는 정제를 제조하는 본 발명의 방법은 고도로 안정하고, 용해성이고 고도로 인 비보(생체 내) 생체이용가능하다는 것이 입증되었다.
비록 본 발명이 다양한 구체예 및 본 발명의 측면이 기재되는 상세한 설명에 의하여 기재되었으나, 당업계 통상의 기술자는 이 발명의 전 범위가 여기서 제시된 실시예에 한정되지 않음을 알 것이다. 그러므로 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구범위와 그 균등물로 규정될 것이다.

Claims (33)

  1. 탁산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 폴리비닐피롤리돈, 폴리소르베이트, 및 소듐 라우릴 설페이트를 포함하는 무정형 고체 분산체.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 라로탁셀, 오르타탁셀, 테세탁셀, 및 그의 조합체로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 하나인 무정형 고체 분산체.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 탁산은 파클리탁셀인 것인 무정형 고체 분산체.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈은 폴리비닐피롤리돈 K-30인 것인 무정형 고체 분산체.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈 및 탁산의 중량비는 2:1 내지 9:1인 것인 무정형 고체 분산체.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈 및 탁산의 중량비는 2.5:1 내지 3.5:1인 것인 무정형 고체 분산체.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 80인 것인 무정형 고체 분산체.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 폴리소르베이트 대 소듐 라우릴 설페이트의 중량비는 1:5 내지 5:1인 것인 무정형 고체 분산체.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 탁산 대 폴리소르베이트 및 소듐 라우릴 설페이트의 조합된 중량의 중량비는 1:1 내지 1:3인 것인 무정형 고체 분산체.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 폴리소르베이트 및 소듐 라우릴 설페이트의 조합된 중량 대 폴리비닐피롤리돈의 중량비는 1:1 내지 1:5인 것인 무정형 고체 분산체.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈은 상기 고체 분산체의 총량에 대해 10중량% 내지 80중량%의 양으로 존재하는 것인 무정형 고체 분산체.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈은 상기 고체 분산체의 총량에 대해 40중량% 내지 60중량%의 양으로 존재하는 것인 무정형 고체 분산체.
  13. 청구항 1에 있어서, 상기 폴리소르베이트 및 소듐 라우릴 설페이트의 조합된 중량은 상기 고체 분산체의 총량에 대해 10중량% 내지 50중량%인 것인 무정형 고체 분산체.
  14. 청구항 13에 있어서, 상기 폴리소르베이트 및 소듐 라우릴 설페이트의 조합된 중량은 상기 고체 분산체의 총량에 대해 30중량% 내지 40중량%인 것인 무정형 고체 분산체.
  15. 청구항 1에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈 대 탁산의 중량비는 3:1이고 탁산 대 폴리소르베이트 및 소듐 라우릴 설페이트의 조합된 중량의 중량비는 1:2인 것인 무정형 고체 분산체.
  16. 청구항 1에 있어서, 분무건조로 제조된 것인 무정형 고체 분산체.
  17. 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항의 무정형 고체 분산체, 과립내(intragranular) 부형제, 및 과립외(extragranular) 부형제를 포함하는 정제.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 무정형 고체 분산체는 상기 정제의 총 중량에 대해 15중량% 내지 50중량%의 양으로 존재하는 것인 정제.
  19. 청구항 18에 있어서, 상기 무정형 고체 분산체는 상기 정제의 총 중량에 대해 20중량% 내지 30중량%의 양으로 존재하는 것인 정제.
  20. 청구항 17에 있어서, 상기 과립내 부형제 및 과립외 부형제는 충전제, 붕해제, 윤활제, 계면활성제, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 각각 선택된 것인 정제.
  21. 청구항 17에 있어서, 상기 과립내 부형제는 미결정성 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 각각 선택된 것인 정제.
  22. 청구항 17에 있어서, 상기 과립외부형제는 미결정성 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된 것인 정제.
  23. 하기 단계들을 포함하는 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항의 상기 무정형 고체 분산체를 제조하는 방법:
    (a) 탁산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 폴리비닐피롤리돈, 폴리소르베이트, 및 소듐 라우릴 설페이트를 용매에 용해시키는 단계; 및
    (b) 상기 (a) 단계에서 얻어진 용액을 건조시키는 단계.
  24. 청구항 23에 있어서, 상기 (b) 단계는 분무 건조를 포함하는 것인 방법.
  25. 청구항 23에 있어서, 상기 탁산은 유기 용매에 용해되어 있는 것인 방법.
  26. 청구항 23에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈, 폴리소르베이트, 및 소듐 라우릴 설페이트는 수성 유기 용매에 용해되어 있는 것인 방법.
  27. 청구항 26에 있어서, 상기 수성 유기 용매는 에탄올 및 물의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  28. 하기 단계들을 포함하는 청구항 17의 정제를 제조하는 방법:
    (a) 탁산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 폴리비닐피롤리돈, 폴리소르베이트, 및 소듐 라우릴 설페이트를 용매에 용해시키는 단계;
    (b) 상기 (a) 단계에서 얻어진 용액을 건조시켜 고체 분산체를 생산하는 단계;
    (c) 상기 고체 분산체를 과립외 부형제와 함께 혼합하는 단계; 및
    (d) 결과적인 혼합물을 압축시켜 정제를 형성하는 단계.
  29. 청구항 28에 있어서, 상기 (b) 단계는 분무 건조를 포함하는 것인 방법.
  30. 청구항 29에 있어서, 상기 분무 건조는 유동층에서 수행되는 것인 방법.
  31. 청구항 30에 있어서, 상기 유동층은 과립내 부형제를 포함하는 것인 방법.
  32. 청구항 28에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈, 폴리소르베이트, 및 소듐 라우릴 설페이트는 수성 유기 용매에 용해되어 있는 것인 방법.
  33. 청구항 32에 있어서, 상기 수성 유기 용매는 에탄올 및 물의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
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