CN115260246A - 一种二价铂类化合物、其制备方法及应用 - Google Patents

一种二价铂类化合物、其制备方法及应用 Download PDF

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CN115260246A CN202110485682.XA CN202110485682A CN115260246A CN 115260246 A CN115260246 A CN 115260246A CN 202110485682 A CN202110485682 A CN 202110485682A CN 115260246 A CN115260246 A CN 115260246A
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张茹玲
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Shanghai Haiju Biological Technology Co ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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Abstract

本发明公开了一种二价铂类化合物、其制备方法及应用。本发明具体公开了一种如式I所示二价铂类化合物，并公开了其制备方法及在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的应用。本发明公开的二价铂类化合物，结构新颖，稳定性好；靶向性得到了较大的提高；与现有的上市药物卡铂相比，特别是在小鼠移植性肿瘤S180肉瘤模型上，抑制效率有着显著的提高，具有优良的抗肿瘤的效果，产生了意想不到的技术效果。

Description

一种二价铂类化合物、其制备方法及应用
技术领域
本发明涉及一种二价铂类化合物、其制备方法及应用。
背景技术
癌症(恶性肿瘤)是一种严重威胁人类健康和生命的疾病。近年来肿瘤的发病率和死亡率急剧上升。2015年，我国国内癌症新发病例430万，死亡病例280万。我国癌症发病和死亡人数已居世界第一位，每天约1万人确诊癌症，平均每分钟就有7人。最常见的癌症是肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、宫颈癌、食道癌和膀胱癌。到2025年，肿瘤将成为全球死亡人数的第一大病因。癌症已成为人类亟待攻克的医学难题之一。
目前治疗癌症主要有三大手段：手术治疗、放射治疗和化学治疗。化学治疗的基础是化疗药物，世界各国每年都投入大量人力物力和财力进行抗癌药物的研究。作为人类史上最成功的金属抗癌药物，铂类药物的应用起源于1969年，由于其广谱、高效的抗肿瘤活性，是市面上金属抗癌药的主体。以顺铂、卡铂以及奥沙利铂等为代表的铂类药物是治疗许多肿瘤的首选药物。据最新统计，现临床使用的联合化疗方案中，有85％的方案是铂类抗肿瘤药物为主药，或有铂类抗肿瘤药物参与配伍。
但是随着铂类药物广泛应用于临床治疗，靶向性差、抗癌谱相对较窄、毒副作用强等缺点逐渐凸显出来，如骨髓抑制，肾脏毒性，神经损伤等，严重影响了铂类药物的临床应用及治疗效果。铂类药物的毒副反应，主要是由于铂类药物属于细胞毒类化合物，对癌症细胞缺乏足够的选择性，在杀伤癌细胞的同时，对正常的组织细胞也产生不同程度的损伤作用，因此，开发新一代靶向铂类抗癌药物是急需解决的关键科学问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有的铂类种类单一、靶向结合能力较差、以及抗肿瘤能力较差的缺陷，而提供了一种二价铂类化合物、其制备方法及应用。本发明公开的二价铂类化合物，结构新颖，稳定性好；靶向性得到了较大的提高；与现有的上市药物卡铂相比，特别是在小鼠移植性肿瘤S180肉瘤模型上，抑制效率有着显著的提高，具有优良的抗肿瘤的效果，产生了意想不到的技术效果。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种如式I所示二价铂类化合物；
Figure BDA0003050543400000021
其中，R1和R2独立地为-NH2R1-1；
R1-1为H或C1-4烷基；
或者，结构单元
Figure BDA0003050543400000022
为
Figure BDA0003050543400000023
环A为C3-6环烷基或“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1-2个”的3-6元杂环烷基；
n1和n2独立地为0或1；
R4独立地为H或C1-4烷基；
m独立地为1、2、3或4；
环B为C3-6环烷基或“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1-2个”的3-6元杂环烷基；
R3为H、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基C1-4烷基或-NR3-1R3-2；
R3-1和R3-2独立地为H或C1-4烷基；
L为连接键、
Figure BDA0003050543400000031
Figure BDA0003050543400000032
其中，a端与T相连，b端与碳原子相连；
环C为C3-6环烷烃、“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1-2个”的3-6元杂环烷烃、C6-10芳环或“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳环；
环D和环F独立地为C3-6环烷烃或C6-10芳环；
环E为“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳环；
n3、n4、n5、n6、n7和n8独立地为0、1、2、3、4、5或6；
R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地为H或C1-4烷基；
T为卤素、
Figure BDA0003050543400000033
R11和R12独立地为C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基；
R13、R14、R15和R16独立地为H、卤素或C1-4烷基；
R17为卤素或C2-4炔基；
n9为0、1或2。
在一些实施方案中，所述的如式I所示二价铂类化合物中，某些基团的定义如下，未定义的基团同前所述(以下简称“在一些实施方案中”)，R1-1中，所述的C1-4烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
在一些实施方案中，环A中，所述的C3-6环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丁基或环己基。
在一些实施方案中，环A中，所述的“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1-2个”的3-6元杂环烷基可为“杂原子选自O，杂原子个数为1-2个”的3-6元杂环烷基，又可为四氢呋喃环、二氧戊环、吡喃环或二氧六环，例如二氧戊环。
在一些实施方案中，R4中，所述的C1-4烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基。
在一些实施方案中，环B中，所述的C3-6环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，例如环丙基或环己基。
在一些实施方案中，环B中，所述的“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1-2个”的3-6元杂环烷基可为“杂原子选自O，杂原子个数为1-2个”的3-6元杂环烷基，又可为四氢呋喃环、二氧戊环、吡喃环或二氧六环，例如吡喃环。
在一些实施方案中，R3中，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在一些实施方案中，R3中，所述的C1-4烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基或乙基。
在一些实施方案中，R3中，所述的卤代C1-4烷基中的C1-4烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
在一些实施方案中，R3中，所述的卤代C1-4烷基中的卤素可为氟、氯、溴或碘。
在一些实施方案中，R3中，所述的C3-6环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一些实施方案中，R3中，所述的羟基C1-4烷基中的C1-4烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
在一些实施方案中，R3-1和R3-2中，所述的C1-4烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
在一些实施方案中，环C中，所述的C3-6环烷烃可为环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷，例如环己烷。
在一些实施方案中，环C中，所述的“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1-2个”的3-6元杂环烷烃可为“杂原子选自N，杂原子个数为1-2个”的3-6元杂环烷烃，又可为四氢吡咯环、哌啶环或哌嗪环，例如哌嗪环。
在一些实施方案中，环C中，所述的C6-10芳环可为苯环。
在一些实施方案中，环D和环F中，所述的C3-6环烷烃可为环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷。
在一些实施方案中，环D和环F中，所述的C6-10芳环可为苯环。
在一些实施方案中，环E中，所述的“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳环可为“杂原子选自N和O，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳环，又可为吡咯环、呋喃环、吡唑环、咪唑环或恶二唑环，例如恶二唑环。
在一些实施方案中，R5、R6、R7、R8、R9和R10中，所述的C1-4烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基。
在一些实施方案中，T中，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氯、溴或碘。
在一些实施方案中，R11和R12中，所述的C1-4烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基。
在一些实施方案中，R11和R12中，所述的C2-4烯基可为乙烯基。
在一些实施方案中，R11和R12中，所述的C2-4炔基可为乙炔基。
在一些实施方案中，R13、R14、R15和R16中，所述的卤素可为氟、氯或溴，例如溴。
在一些实施方案中，R13、R14、R15和R16中，所述的C1-4烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
在一些实施方案中，R17中，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氯、溴或碘。
在一些实施方案中，R17中，所述的C2-4炔基可为乙炔基。
在一些实施方案中，
Figure BDA0003050543400000061
可为
Figure BDA0003050543400000062
Figure BDA0003050543400000063
在一些实施方案中，-L-T可为
Figure BDA0003050543400000064
Figure BDA0003050543400000065
Figure BDA0003050543400000066
X为卤素。
在一些实施方案中，结构单元
Figure BDA0003050543400000067
可为
Figure BDA0003050543400000068
Figure BDA0003050543400000069
Figure BDA00030505434000000610
又可为
Figure BDA00030505434000000611
Figure BDA0003050543400000071
在一些实施方案中，-L-可为
Figure BDA0003050543400000072
Figure BDA0003050543400000073
Figure BDA0003050543400000074
其中，a端与T相连，b端与碳原子相连。
在一些实施方案中，T可为Cl、
Figure BDA0003050543400000075
Figure BDA0003050543400000076
在一些实施方案中，-L-T可为
Figure BDA0003050543400000077
Figure BDA0003050543400000081
在一些实施方案中，R3可为H、F或乙基。
在一些实施方案中，R1和R2可为NH3；或者，结构单元
Figure BDA0003050543400000082
可为
Figure BDA0003050543400000083
在一些实施方案中，结构单元
Figure BDA0003050543400000084
可为
Figure BDA0003050543400000085
在一些实施方案中，R3可为H、卤素或C1-4烷基。
在一些实施方案中，R3可为H。
在一些实施方案中，L可为
Figure BDA0003050543400000091
Figure BDA0003050543400000092
其中，a端与T相连，b端与碳原子相连。
在一些实施方案中，环C可为C3-6环烷烃、“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1-2个”的3-6元杂环烷烃或C6-10芳环。
在一些实施方案中，环C可为“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1-2个”的3-6元杂环烷烃或C6-10芳环。
在一些实施方案中，环D可为C6-10芳环。
在一些实施方案中，环F可为C6-10芳环。
在一些实施方案中，R11可为C1-4烷基或C2-4烯基。
在一些实施方案中，R12可为C2-4炔基。
在一些实施方案中，R13、R14、R15和R16可独立地为H。
在一些实施方案中，R17可为卤素。
在一些实施方案中，
R1和R2为NH3；
或者，结构单元
Figure BDA0003050543400000093
为
Figure BDA0003050543400000094
环A为C3-6环烷基或“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1-2个”的3-6元杂环烷基；
n1和n2独立地为0或1；
R4独立地为H或C1-4烷基；
m独立地为1、2、3或4；
R3为H、卤素或C1-4烷基；
L为
Figure BDA0003050543400000101
Figure BDA0003050543400000102
其中，a端与T相连，b端与碳原子相连；
环C为C3-6环烷烃、“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1-2个”的3-6元杂环烷烃或C6-10芳环；
环D为C6-10芳环；
环F为C3-6环烷烃或C6-10芳环；
环E为“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳环；
n3、n4、n5、n6、n7和n8独立地为0、1、2、3、4、5或6；
R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地为H或C1-4烷基；
T为卤素、
Figure BDA0003050543400000103
R11和R12独立地为C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基；
R13、R14、R15和R16独立地为H、卤素或C1-4烷基；
R17为卤素或C2-4炔基；
n9为0、1或2。
在一些实施方案中，
R1和R2独立地为NH3；
R3为H、卤素或C1-4烷基；
L为
Figure BDA0003050543400000104
Figure BDA0003050543400000105
其中，a端与T相连，b端与碳原子相连；
环C为“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1-2个”的3-6元杂环烷烃或C6-10芳环；
环D为C6-10芳环；
环F为C6-10芳环；
环E为“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳环；
n3、n4、n5、n6、n7和n8独立地为0、1、2、3、4、5或6；
R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地为H或C1-4烷基；
T为
Figure BDA0003050543400000111
R11为C1-4烷基或C2-4烯基；
R12为C2-4炔基；
R13、R14、R15和R16独立地为H；
R17为卤素；
n9为0、1或2。
在一些实施方案中，
R1和R2独立地为NH3；
R3为H；
L为
Figure BDA0003050543400000112
Figure BDA0003050543400000113
其中，a端与T相连，b端与碳原子相连；
环C为“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1-2个”的3-6元杂环烷烃或C6-10芳环；
环D为C6-10芳环；
环F为C6-10芳环；
环E为“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳环；
n3、n4、n5、n6、n7和n8独立地为0、1、2、3、4、5或6；
R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地为H或C1-4烷基；
T为
Figure BDA0003050543400000121
R11为C1-4烷基或C2-4烯基；
R12为C2-4炔基；
R13、R14、R15和R16独立地为H；
R17为卤素；
n9为0、1或2。
在一些实施方案中，所述的如式I所示二价铂类化合物可为以下任一结构，
Figure BDA0003050543400000122
Figure BDA0003050543400000131
本发明提供了一种如式I所示二价铂类化合物的制备方法，其包括以下步骤：溶剂中，在硝酸银和碱的作用下，将如式II所示化合物和如式III所示化合物进行如下所示的反应，得所述的如式I所示二价铂类化合物；
Figure BDA0003050543400000141
其中，R1、R2、R3、L和T的定义同前任一方案所述。
在一些实施方案中，所述的反应的条件和操作与本领域该类反应常规的条件和操作相同。
本发明提供了一种药物组合物，其包括上述的如式I所示二价铂类化合物和药用辅料。所述的如式I所示二价铂类化合物可为治疗有效量。
本发明还提供了一种上述的如式I所示二价铂类化合物或上述的药物组合物在制备药物中的应用，所述的药物可为用于预防和/或治疗癌症的药物。
在一些实施方案中，所述的癌症可选自直肠癌、结肠癌、肝癌(例如肝细胞癌)、胰腺癌、胆道癌、胃癌、泌尿生殖系统癌症(例如膀胱癌、睾丸癌、宫颈癌、前列腺癌、激素抵抗性前列腺癌、卵巢癌)、恶性间皮瘤、骨原性肉瘤、食管癌、喉癌、肺癌(例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、乳癌(例如三阴性乳癌、具有BRCA1和/或BRCA2基因突变的乳癌)、血液癌症(例如白血病、急性原始淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病或慢性髓性白血病)、淋巴瘤(例如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤或弥散性大B-细胞淋巴瘤)、脑癌、成神经细胞瘤、尤因肉瘤、肾癌、表皮样癌、皮肤癌、黑素瘤、头和/或颈癌、头和颈鳞状细胞癌和口癌，又可选自直肠癌、结肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、宫颈癌、黑素瘤、头和/或颈癌以及头和颈鳞状细胞癌。
本发明还提供了一种上述的如式I所示二价铂类化合物或上述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的应用，所述的如式I所示二价铂类化合物或药物组合物与抗癌药物联合使用。
在一些实施方案中，所述的癌症可选自直肠癌、结肠癌、肝癌(例如肝细胞癌)、胰腺癌、胆道癌、胃癌、泌尿生殖系统癌症(例如膀胱癌、睾丸癌、宫颈癌、前列腺癌、激素抵抗性前列腺癌、卵巢癌)、恶性间皮瘤、骨原性肉瘤、食管癌、喉癌、肺癌(例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、乳癌(例如三阴性乳癌、具有BRCA1和/或BRCA2基因突变的乳癌)、血液癌症(例如白血病、急性原始淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病或慢性髓性白血病)、淋巴瘤(例如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤或弥散性大B-细胞淋巴瘤)、脑癌、成神经细胞瘤、尤因肉瘤、肾癌、表皮样癌、皮肤癌、黑素瘤、头和/或颈癌、头和颈鳞状细胞癌和口癌，又可选自直肠癌、结肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、宫颈癌、黑素瘤、头和/或颈癌以及头和颈鳞状细胞癌。
本发明还提供了一种上述的如式I所示二价铂类化合物或上述的药物组合物在制备药物中的应用，所述的如式I所示二价铂类化合物或药物组合物与抗癌药物、放射疗法和免疫疗法中的一种或多种联合使用。所述的药物可为用于预防和/或治疗癌症的药物。
在一些实施方案中，所述的癌症可选自直肠癌、结肠癌、肝癌(例如肝细胞癌)、胰腺癌、胆道癌、胃癌、泌尿生殖系统癌症(例如膀胱癌、睾丸癌、宫颈癌、前列腺癌、激素抵抗性前列腺癌、卵巢癌)、恶性间皮瘤、骨原性肉瘤、食管癌、喉癌、肺癌(例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、乳癌(例如三阴性乳癌、具有BRCA1和/或BRCA2基因突变的乳癌)、血液癌症(例如白血病、急性原始淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病或慢性髓性白血病)、淋巴瘤(例如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤或弥散性大B-细胞淋巴瘤)、脑癌、成神经细胞瘤、尤因肉瘤、肾癌、表皮样癌、皮肤癌、黑素瘤、头和/或颈癌、头和颈鳞状细胞癌和口癌，又可选自直肠癌、结肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、宫颈癌、黑素瘤、头和/或颈癌以及头和颈鳞状细胞癌。
本发明还提供了一种治疗癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的上述的如式I所示二价铂类化合物或上述的药物组合物。
在一些实施方案中，所述的癌症可选自直肠癌、结肠癌、肝癌(例如肝细胞癌)、胰腺癌、胆道癌、胃癌、泌尿生殖系统癌症(例如膀胱癌、睾丸癌、宫颈癌、前列腺癌、激素抵抗性前列腺癌、卵巢癌)、恶性间皮瘤、骨原性肉瘤、食管癌、喉癌、肺癌(例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、乳癌(例如三阴性乳癌、具有BRCA1和/或BRCA2基因突变的乳癌)、血液癌症(例如白血病、急性原始淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病或慢性髓性白血病)、淋巴瘤(例如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤或弥散性大B-细胞淋巴瘤)、脑癌、成神经细胞瘤、尤因肉瘤、肾癌、表皮样癌、皮肤癌、黑素瘤、头和/或颈癌、头和颈鳞状细胞癌和口癌，又可选自直肠癌、结肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、宫颈癌、黑素瘤、头和/或颈癌以及头和颈鳞状细胞癌。
术语定义
术语“烷基”是指具有指定的碳原子数(例如C1-4)的直链或支链烷基。烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
术语“烷氧基”是指基团RX-O-，其中，RX为上文所定义的烷基。
术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个(例如1、2或3个)卤素取代的烷基，其中，卤素和烷基的定义如上所述。
术语“羟基烷基”是指被末端被羟基取代的烷基，其中，烷基的定义如上所述。
术语“环烷基”或“环烷烃”是指具有指定的碳原子数(例如C3-6)的、仅由碳原子组成的、饱和的环状基团，其可为单环、双环或多环的。环烷基或环烷烃包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“杂环烷基”或“杂环烷烃”是指具有指定环原子数(例如3-6元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的环状基团，其可为单环或多环，也可为单环、桥环、稠环或螺环，且每一个环均为饱和的。杂环烷基或杂环烷烃包括但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基等。
术语“芳基”或“芳环”是指具有指定的碳原子数(例如C6-10)的、仅由碳原子组成的环状基团，其为单环或多环，具有芳香性(符合休克尔规则)。芳基通过具有芳香性的环或不具有芳香性的环与分子中的其他片段连接。芳基或芳环包括但不限于苯基、萘基等。
术语“杂芳基”或“杂芳环”是指具有指定环原子数(例如5-6元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的环状基团，其为单环或多环，具有芳香性(符合休克尔规则)。杂芳基或杂芳环包括但不限于呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基等。
基团末端的“-”是指该基团通过该位点与分子中的其他片段连接。例如，-NR3-1R3-2是指该基团通过N原子与其他片段连接。
结构片段中的
Figure BDA0003050543400000171
是指该结构片段通过该位点与分子中的其他片段连接。例如，
Figure BDA0003050543400000172
是指环己基。
当任意变量(例如基团R4)在化合物的定义中多次出现时，它们的定义互相独立、互不影响。例如，当环A上被3个R4取代时，3个R4的定义互相独立、互不影响。
当本发明的化合物中存在一个或多个手性中心时，该化合物可为单一构型的异构体，或不同单一构型异构体的混合物，可以对映异构体、非对映异构体及其外消旋混合物和其他混合物的形式存在，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。
术语“多个”是指2个、3个、4个或5个。
术语“治疗有效量”是指给予患者的、足以有效治疗疾病的化合物的量。治疗有效量将根据化合物、疾病种类、疾病的严重度、患者的年龄等变化，但可由本领域技术人员视情况调整。
术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。具体参见中华人民共和国药典(2020年版)或Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond CRowe,2009)。
术语“治疗”是指下述任一情形：(1)缓解疾病的一种或多种生物学表现；(2)干扰引发疾病的生物级联中的一个或多个点；(3)减缓疾病的一种或多种生物学表现发展。
术语“预防”是指降低发生疾病的风险。
术语“患者”是指已经或即将接受治疗的任何动物，优选哺乳动物，最优选人类。哺乳动物包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人类等。
当本发明的化合物中存在一个或多个手性中心时，该化合物可为单一构型的异构体，或不同单一构型异构体的混合物，可以对映异构体、非对映异构体及其外消旋混合物和其他混合物的形式存在，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明公开的二价铂类化合物，结构新颖，稳定性好；靶向性得到了较大的提高；与现有的上市药物卡铂相比，特别是在小鼠移植性肿瘤S180肉瘤模型上，抑制效率有着显著的提高，具有优良的抗肿瘤的效果，产生了意想不到的技术效果。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例的通用合成方法，如下所示：
Figure BDA0003050543400000191
T、L、R3分别为不同的取代基的中间体，均可从市场上购得，再按照上述通用的合成方式，可得到下表1所示的化合物，即实施例S1-S22。
具体的实施过程如下：
实施例1：
Figure BDA0003050543400000192
将142mg中间体III-1加入50ml单口瓶中，加蒸馏水10ml溶解，加热至50℃，避光，氮气保护下，往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液，反应15min后，继续往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液。滴加完成后，继续反应30min后，过滤，滤液转移至100ml单口瓶。将70mg中间体II-1和380μl四丁基氢氧化铵(25％甲醇溶液)构成的20ml甲醇溶液，滴加到上述100ml单口瓶中，升温至50℃，避光反应过夜。反相制备得108mg实施例S1，收率80％。
实施例2：
Figure BDA0003050543400000193
将166mg中间体III-2加入50ml单口瓶中，加蒸馏水10ml溶解，加热至50℃，避光，氮气保护下，往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液，反应15min后，继续往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液。滴加完成后，继续反应30min后，过滤，滤液转移至100ml单口瓶。将70mg中间体II-1和380μl四丁基氢氧化铵(25％甲醇溶液)构成的20ml甲醇溶液，滴加到上述100ml单口瓶中，升温至50℃，避光反应过夜。反相制备得130mg实施例S2，收率82％。
实施例3：
Figure BDA0003050543400000201
将166mg中间体III-3加入50ml单口瓶中，加蒸馏水10ml溶解，加热至50℃，避光，氮气保护下，往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液，反应15min后，继续往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液。滴加完成后，继续反应30min后，过滤，滤液转移至100ml单口瓶。将70mg中间体II-1和380μl四丁基氢氧化铵(25％甲醇溶液)构成的20ml甲醇溶液，滴加到上述100ml单口瓶中，升温至50℃，避光反应过夜。反相制备得116mg实施例S3，收率73％。
实施例4：
Figure BDA0003050543400000202
将179mg中间体III-4加入50ml单口瓶中，加蒸馏水10ml溶解，加热至50℃，避光，氮气保护下，往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液，反应15min后，继续往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液。滴加完成后，继续反应30min后，过滤，滤液转移至100ml单口瓶。将70mg中间体II-1和380μl四丁基氢氧化铵(25％甲醇溶液)构成的20ml甲醇溶液，滴加到上述100ml单口瓶中，升温至50℃，避光反应过夜。反相制备得110mg实施例S4，收率64％。
实施例5：
Figure BDA0003050543400000211
将142mg中间体III-1加入50ml单口瓶中，加蒸馏水10ml溶解，加热至50℃，避光，氮气保护下，往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液，反应15min后，继续往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液。滴加完成后，继续反应30min后，过滤，滤液转至100ml单口瓶。将106mg中间体II-2和380μl四丁基氢氧化铵(25％甲醇溶液)构成的20ml甲醇溶液，滴加到上述100ml单口瓶中，升温至50℃，避光反应过夜。反相制备得95mg实施例S5，收率56％。
实施例6：
Figure BDA0003050543400000212
将142mg中间体III-1加入50ml单口瓶中，加蒸馏水10ml溶解，加热至50℃，避光，氮气保护下，往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液，反应15min后，继续往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液。滴加完成后，继续反应30min后，过滤，滤液转至100ml单口瓶。将92mg中间体II-3和380μl四丁基氢氧化铵(25％甲醇溶液)构成的20ml甲醇溶液，滴加到上述100ml单口瓶中，升温至50℃，避光反应过夜。反相制备得97mg实施例S6，收率62％。
实施例7：
Figure BDA0003050543400000221
将108mg中间体II-4a和160mg中间体II-4b加入到50ml单口瓶中，加入20ml无水乙醇后，加热回流，反相制备得到173mg中间体II-4。
将142mg中间体III-1加入50ml单口瓶中，加蒸馏水10ml溶解，加热至50℃，避光，氮气保护下，往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液，反应15min后，继续往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液。滴加完成后，继续反应30min后，过滤，滤液转至100ml单口瓶。将73mg中间体II-4和380μl四丁基氢氧化铵(25％甲醇溶液)构成的20ml甲醇溶液，滴加到上述100ml单口瓶中，升温至50℃，避光反应过夜。反相制备得97mg实施例S7，收率70％。
实施例8：
Figure BDA0003050543400000231
将142mg中间体III-1加入50ml单口瓶中，加蒸馏水10ml溶解，加热至50℃，避光，氮气保护下，往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液，反应15min后，继续往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液。滴加完成后，继续反应30min后，过滤，滤液转至100ml单口瓶。将94mg中间体II-5和380μl四丁基氢氧化铵(25％甲醇溶液)构成的20ml甲醇溶液，滴加到上述100ml单口瓶中，升温至50℃，避光反应过夜。反相制备得89mg实施例S8，收率56％。
实施例9：
Figure BDA0003050543400000232
将142mg中间体III-1加入50ml单口瓶中，加蒸馏水10ml溶解，加热至50℃，避光，氮气保护下，往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液，反应15min后，继续往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液。滴加完成后，继续反应30min后，过滤，滤液转至100ml单口瓶。将79mg中间体II-6和380μl四丁基氢氧化铵(25％甲醇溶液)构成的20ml甲醇溶液，滴加到上述100ml单口瓶中，升温至50℃，避光反应过夜。反相制备得68mg实施例S9，收率47％。
实施例10：
Figure BDA0003050543400000241
将142mg中间体III-1加入50ml单口瓶中，加蒸馏水10ml溶解，加热至50℃，避光，氮气保护下，往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液，反应15min后，继续往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液。滴加完成后，继续反应30min后，过滤，滤液转至100ml单口瓶。将76mg中间体II-7和380μl四丁基氢氧化铵(25％甲醇溶液)构成的20ml甲醇溶液，滴加到上述100ml单口瓶中，升温至50℃，避光反应过夜。反相制备得99mg实施例S10，收率47％。
实施例11：
Figure BDA0003050543400000242
将294mg中间体III-2加入50ml单口瓶中，加蒸馏水10ml溶解，加热至50℃，避光，氮气保护下，往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液，反应15min后，继续往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液。滴加完成后，继续反应30min后，过滤，滤液转至100ml单口瓶。将76mg中间体II-7和380μl四丁基氢氧化铵(25％甲醇溶液)构成的20ml甲醇溶液，滴加到上述100ml单口瓶中，升温至50℃，避光反应过夜。反相制备得89mg实施例S11，收率54％。
实施例12：
Figure BDA0003050543400000251
将142mg中间体III-1加入50ml单口瓶中，加蒸馏水10ml溶解，加热至50℃，避光，氮气保护下，往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液，反应15min后，继续往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液。滴加完成后，继续反应30min后，过滤，滤液转至100ml单口瓶。将95mg中间体II-8和380μl四丁基氢氧化铵(25％甲醇溶液)构成的20ml甲醇溶液，滴加到上述100ml单口瓶中，升温至50℃，避光反应过夜。反相制备得51mg实施例S12，收率32％。
实施例13：
Figure BDA0003050543400000252
将225mg中间体II-9a和160mg中间体II-9b加入到50ml单口瓶中，加入20ml无水乙醇后，加热回流，反相制备得到198mg中间体II-9。
将142mg中间体III-1加入50ml单口瓶中，加蒸馏水10ml溶解，加热至50℃，避光，氮气保护下，往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液，反应15min后，继续往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液。滴加完成后，继续反应30min后，过滤，滤液转至100ml单口瓶。将107mg中间体II-9和380μl四丁基氢氧化铵(25％甲醇溶液)构成的20ml甲醇溶液，滴加到上述100ml单口瓶中，升温至50℃，避光反应过夜。反相制备得89mg实施例S13，收率70％。
实施例14：
Figure BDA0003050543400000261
将183mg中间体II-10a和188mg中间体II-10b加入到50ml单口瓶中，加入20ml无水乙醇后，加热回流，反相制备得到206mg中间体II-10。
将142mg中间体III-1加入50ml单口瓶中，加蒸馏水10ml溶解，加热至50℃，避光，氮气保护下，往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液，反应15min后，继续往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液。滴加完成后，继续反应30min后，过滤，滤液转至100ml单口瓶。将103mg中间体II-10和380μl四丁基氢氧化铵(25％甲醇溶液)构成的20ml甲醇溶液，滴加到上述100ml单口瓶中，升温至50℃，避光反应过夜。反相制备得97mg实施例S14，收率58％。
实施例15：
Figure BDA0003050543400000271
将304mg中间体II-11a和160mg中间体II-11b加入到50ml单口瓶中，加入20ml无水乙醇后，加热回流，反相制备得到298mg中间体II-11。
将142mg中间体III-1加入50ml单口瓶中，加蒸馏水10ml溶解，加热至50℃，避光，氮气保护下，往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液，反应15min后，继续往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液。滴加完成后，继续反应30min后，过滤，滤液转至100ml单口瓶。将130mg中间体II-11和380μl四丁基氢氧化铵(25％甲醇溶液)构成的20ml甲醇溶液，滴加到上述100ml单口瓶中，升温至50℃，避光反应过夜。反相制备得90mg实施例S15，收率46％。
实施例16：
Figure BDA0003050543400000272
将223mg中间体II-12a和160mg中间体II-12b加入到50ml单口瓶中，加入20ml无水乙醇后，加热回流，反相制备得到204mg中间体II-12。
将142mg中间体III-1加入50ml单口瓶中，加蒸馏水10ml溶解，加热至50℃，避光，氮气保护下，往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液，反应15min后，继续往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液。滴加完成后，继续反应30min后，过滤，滤液转至100ml单口瓶。将106mg中间体II-12和380μl四丁基氢氧化铵(25％甲醇溶液)构成的20ml甲醇溶液，滴加到上述100ml单口瓶中，升温至50℃，避光反应过夜。反相制备得106mg实施例S16，收率62％。
实施例17：
Figure BDA0003050543400000281
将225mg中间体II-13a和178mg中间体II-13b加入到50ml单口瓶中，加入20ml无水乙醇后，加热回流，反相制备得到278mg中间体II-13。
将142mg中间体III-1加入50ml单口瓶中，加蒸馏水10ml溶解，加热至50℃，避光，氮气保护下，往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液，反应15min后，继续往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液。滴加完成后，继续反应30min后，过滤，滤液转至100ml单口瓶。将112mg中间体II-13和380μl四丁基氢氧化铵(25％甲醇溶液)构成的20ml甲醇溶液，滴加到上述100ml单口瓶中，升温至50℃，避光反应过夜。反相制备得113mg实施例S17，收率64％。
实施例18：
Figure BDA0003050543400000291
将251mg中间体II-14a和160mg中间体II-14b加入到50ml单口瓶中，加入20ml无水乙醇后，加热回流，反相制备得到262mg中间体II-14。
将142mg中间体III-1加入50ml单口瓶中，加蒸馏水10ml溶解，加热至50℃，避光，氮气保护下，往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液，反应15min后，继续往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液。滴加完成后，继续反应30min后，过滤，滤液转至100ml单口瓶。将115mg中间体II-14和380μl四丁基氢氧化铵(25％甲醇溶液)构成的20ml甲醇溶液，滴加到上述100ml单口瓶中，升温至50℃，避光反应过夜。反相制备得106mg实施例S18，收率59％。
实施例19：
Figure BDA0003050543400000301
将245mg中间体II-15a和202mg中间体II-15b加入到50ml单口瓶中，加入20ml无水乙醇后，加热回流，反相制备得到308mg中间体II-15。
将142mg中间体III-1加入50ml单口瓶中，加蒸馏水10ml溶解，加热至50℃，避光，氮气保护下，往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液，反应15min后，继续往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液。滴加完成后，继续反应30min后，过滤，滤液转至100ml单口瓶。将125mg中间体II-15和380μl四丁基氢氧化铵(25％甲醇溶液)构成的20ml甲醇溶液，滴加到上述100ml单口瓶中，升温至50℃，避光反应过夜。反相制备得97mg实施例S19，收率50％。
实施例20：
Figure BDA0003050543400000311
将231mg中间体II-16a和202mg中间体II-16b加入到50ml单口瓶中，加入20ml无水乙醇后，加热回流，反相制备得到297mg中间体II-16。
将142mg中间体III-1加入50ml单口瓶中，加蒸馏水10ml溶解，加热至50℃，避光，氮气保护下，往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液，反应15min后，继续往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液。滴加完成后，继续反应30min后，过滤，滤液转至100ml单口瓶。将121mg中间体II-16和380μl四丁基氢氧化铵(25％甲醇溶液)构成的20ml甲醇溶液，滴加到上述100ml单口瓶中，升温至50℃，避光反应过夜。反相制备得95mg实施例S20，收率52％。
实施例21：
Figure BDA0003050543400000312
将231mg中间体II-17a和202mg中间体II-17b加入到50ml单口瓶中，加入20ml无水乙醇后，加热回流，反相制备得到268mg中间体II-17。
将142mg中间体III-1加入50ml单口瓶中，加蒸馏水10ml溶解，加热至50℃，避光，氮气保护下，往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液，反应15min后，继续往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液。滴加完成后，继续反应30min后，过滤，滤液转至100ml单口瓶。将121mg中间体II-17和380μl四丁基氢氧化铵(25％甲醇溶液)构成的20ml甲醇溶液，滴加到上述100ml单口瓶中，升温至50℃，避光反应过夜。反相制备得80mg实施例S21，收率43％。
实施例22：
Figure BDA0003050543400000321
将225mg中间体II-18a和188mg中间体II-18b加入到50ml单口瓶中，加入20ml无水乙醇后，加热回流，反相制备得到312mg中间体II-18。
将142mg中间体III-1加入50ml单口瓶中，加蒸馏水10ml溶解，加热至50℃，避光，氮气保护下，往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液，反应15min后，继续往瓶中滴加50mg硝酸银的10ml水溶液。滴加完成后，继续反应30min后，过滤，滤液转至100ml单口瓶。将115mg中间体II-18和380μl四丁基氢氧化铵(25％甲醇溶液)构成的20ml甲醇溶液，滴加到上述100ml单口瓶中，升温至50℃，避光反应过夜。反相制备得85mg实施例S22，收率47％。
表1.化合物结构
Figure BDA0003050543400000331
Figure BDA0003050543400000341
表1中化合物S1-S22的质谱和1H-NMR数据如表2所示，化合物的分子量与预测的一致。
表2.化合物的质谱和核磁数据
Figure BDA0003050543400000342
Figure BDA0003050543400000351
Figure BDA0003050543400000361
Figure BDA0003050543400000371
效果实施例1：与白蛋白巯基结合能力的实验
1.仪器和试剂：牛血清白蛋白(BSA)为电泳纯，购自赛宝生物；卡铂(CBP)，购自Sigma试剂；恒温水浴；UV-260和UV-120紫外可见分光光度计(岛津)；SpectrAA-40p原子吸收分光光度计(Varian)。
2.方法：将溶胀过夜的Sephadex G-25凝胶，装入带恒温夹套的玻璃柱(1*30cm，柱床体积25ml)，用pH7.4的Tris-HNO3(含0.05mol/L Tris，0.1mol/LKNO3)缓冲液淋洗至平衡。称取300mg的BSA加入0.45微摩尔的卡铂及待测化合物的溶液(pH7.4的Tris-HNO3配制)，用缓冲液稀释至20ml，室温反应24小时后，取1ml反应液上柱，以pH7.4的Tris-HNO3缓冲液淋洗，收集洗脱液。用紫外分光光度计和原子吸收(石墨炉法)(中国药典2015版通则方法)测定洗脱液中蛋白质含量和铂含量，用Ellman方法测定牛血清白蛋白的巯基含量。
3.结果:
Figure BDA0003050543400000381
由上述结果可知，实验测得所用牛血清白蛋白每摩尔含有巯基数为0.48±0.03，卡铂与牛血清白蛋白作用后，可使牛血清白蛋白巯基含量明显减少，测得为0.36±0.02。而化合物S1、S5、S9、S12、S16和S21与牛血清白蛋白作用后，使测得巯基量减少得更加明显，特别是化合物S5，SH/BHA降为0.26±0.01。结果表明，本发明的化合物显著增强了与牛血清白蛋白的结合能力，化合物S1、S5、S9、S12、S16和S21起到了意想不到的靶向白蛋白的作用。
效果实施例2：体外稳定性实验
1.仪器和试剂：Lab Alliance高效液相色谱(HPLC)仪，包括LabAlliancePC3000HPLC系统和Model 500型UV检测器(美国SSI公司)；N-2000SPI版色谱数据工作站(浙江大学智达信息工程有限公司)；BTI24S电子天平(北京赛多利斯仪器系统有限公司)。
2.色谱条件：色谱柱Kromasil Cl8(250mm x 4.6mm,5μm)；流动相:甲醇-水(5:95)；流速:1.0mL·min-1；柱温:30℃；检测波长:229nm；进样量:20μL。
3.稳定性实验：精密称取2mg待测化合物，置于10ml量瓶中，用纯水溶解并稀释至刻度，摇匀。紧密吸取不同化合物的溶液20μL，室温条件下分别于0、1、2、4、8h进样测定，测得不同时间的峰面积，计算出与0h时峰面积的比值。
4.结果
Figure BDA0003050543400000391
结果表明，化合物S13、S17和S22在纯水中，8h内相对都比较稳定。化合物S22的稳定性最好，S17的稳定性相对较差，可能与R3基团的电子效应和空间位阻效应相关。本次实验意外地证实了R3基团对化合物稳定性有一定的作用。
效果实施例3：体内抑瘤实验
实验测试了本发明的化合物S1和卡铂对动物移植性肿瘤S180的抑制作用。昆明种小鼠，雌性，23±1g，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。饲养环境：SPF级。
化合物S1和阳性对照药物卡铂用5％葡萄糖配制成所需浓度，给药体积均为0.4ml/20g。按移植性肿瘤研究办法，小鼠皮下接种S180肉瘤细胞，接种24小时，随机分组。接种次日开始给药。组别及分组只数，给药剂量及方案见下表3。第八天处死小鼠，取瘤称重，所得数据进行统计学处理(t检验)，计算抑瘤率。
抑瘤率％＝(对照组瘤重-治疗组瘤重)/对照组瘤重×100
表3.化合物S1和卡铂对小鼠S180肉瘤的疗效
Figure BDA0003050543400000401
*P＜0.01与对照组相比较
Ip：腹腔注射；day 1,4：表示第一天和第四天给药
实验结果分析：
化合物S1对小鼠S180肉瘤生长有明显的抑制作用，等摩尔浓度(160mmol/L)时的抑制作用明显优于临床上广泛使用的抗癌药物卡铂，并且化合物S1可以240mmol/kg的剂量进行给药，具有更好的安全性和更好的药效。结果表明，本发明的化合物具有良好的临床应用前景。

Claims (13)

1.一种如式I所示二价铂类化合物，
Figure FDA0003050543390000011
其中，R1和R2独立地为-NH2R1-1；
R1-1为H或C1-4烷基；
或者，结构单元
Figure FDA0003050543390000012
为
Figure FDA0003050543390000013
环A为C3-6环烷基或“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1-2个”的3-6元杂环烷基；
n1和n2独立地为0或1；
R4独立地为H或C1-4烷基；
m独立地为1、2、3或4；
环B为C3-6环烷基或“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1-2个”的3-6元杂环烷基；
R3为H、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基C1-4烷基或-NR3-1R3-2；
R3-1和R3-2独立地为H或C1-4烷基；
L为连接键、
Figure FDA0003050543390000014
Figure FDA0003050543390000015
其中，a端与T相连，b端与碳原子相连；
环C为C3-6环烷烃、“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1-2个”的3-6元杂环烷烃、C6-10芳环或“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳环；
环D和环F独立地为C3-6环烷烃或C6-10芳环；
环E为“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳环；
n3、n4、n5、n6、n7和n8独立地为0、1、2、3、4、5或6；
R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地为H或C1-4烷基；
T为卤素、
Figure FDA0003050543390000021
R11和R12独立地为C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基；
R13、R14、R15和R16独立地为H、卤素或C1-4烷基；
R17为卤素或C2-4炔基；
n9为0、1或2。
2.如权利要求1所述的如式I所示二价铂类化合物，其特征在于，
R1-1中，所述的C1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，环A中，所述的C3-6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
和/或，环A中，所述的“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1-2个”的3-6元杂环烷基为“杂原子选自O，杂原子个数为1-2个”的3-6元杂环烷基；
和/或，R4中，所述的C1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，环B中，所述的C3-6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
和/或，环B中，所述的“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1-2个”的3-6元杂环烷基为“杂原子选自O，杂原子个数为1-2个”的3-6元杂环烷基；
和/或，R3中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，R3中，所述的C1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，R3中，所述的卤代C1-4烷基中的C1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，R3中，所述的卤代C1-4烷基中的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，R3中，所述的C3-6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
和/或，R3中，所述的羟基C1-4烷基中的C1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，R3-1和R3-2中，所述的C1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，环C中，所述的C3-6环烷烃为环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷；
和/或，环C中，所述的“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1-2个”的3-6元杂环烷烃为“杂原子选自N，杂原子个数为1-2个”的3-6元杂环烷烃；
和/或，环C中，所述的C6-10芳环为苯环；
和/或，环D和环F中，所述的C3-6环烷烃为环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷；
和/或，环D和环F中，所述的C6-10芳环为苯环；
和/或，环E中，所述的“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳环为“杂原子选自N和O，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳环；
和/或，R5、R6、R7、R8、R9和R10中，所述的C1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，T中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，R11和R12中，所述的C1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，R11和R12中，所述的C2-4烯基为乙烯基；
和/或，R11和R12中，所述的C2-4炔基为乙炔基；
和/或，R13、R14、R15和R16中，所述的卤素为氟、氯或溴；
和/或，R13、R14、R15和R16中，所述的C1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，R17中，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，R17中，所述的C2-4炔基为乙炔基。
3.如权利要求2所述的如式I所示二价铂类化合物，其特征在于，
环A中，所述的C3-6环烷基为环丁基或环己基；
和/或，环A中，所述的“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1-2个”的3-6元杂环烷基为四氢呋喃环、二氧戊环、吡喃环或二氧六环，例如二氧戊环；
和/或，R4中，所述的C1-4烷基为甲基；
和/或，环B中，所述的C3-6环烷基为环丙基或环己基；
和/或，环B中，所述的“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1-2个”的3-6元杂环烷基为四氢呋喃环、二氧戊环、吡喃环或二氧六环，例如吡喃环；
和/或，R3中，所述的卤素为氟；
和/或，R3中，所述的C1-4烷基为甲基或乙基；
和/或，环C中，所述的C3-6环烷烃为环己烷；
和/或，环C中，所述的“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1-2个”的3-6元杂环烷烃为四氢吡咯环、哌啶环或哌嗪环，例如哌嗪环；
和/或，环E中，所述的“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳环为吡咯环、呋喃环、吡唑环、咪唑环或恶二唑环，例如恶二唑环；
和/或，R5、R6、R7、R8、R9和R10中，所述的C1-4烷基为甲基；
和/或，T中，所述的卤素为氯、溴或碘；
和/或，R11和R12中，所述的C1-4烷基为甲基；
和/或，R17中，所述的卤素为氯、溴或碘。
4.如权利要求1所述的如式I所示二价铂类化合物，其特征在于，
Figure FDA0003050543390000051
为
Figure FDA0003050543390000052
Figure FDA0003050543390000053
和/或，-L-T为
Figure FDA0003050543390000054
Figure FDA0003050543390000055
Figure FDA0003050543390000056
X为卤素。
5.如权利要求1所述的如式I所示二价铂类化合物，其特征在于，
Figure FDA0003050543390000057
为
Figure FDA0003050543390000058
Figure FDA0003050543390000059
和/或，-L-为
Figure FDA00030505433900000510
Figure FDA0003050543390000061
Figure FDA0003050543390000062
其中，a端与T相连，b端与碳原子相连；
和/或，T为Cl、
Figure FDA0003050543390000063
Figure FDA0003050543390000064
和/或，R3为H、F或乙基。
6.如权利要求5所述的如式I所示二价铂类化合物，其特征在于，
Figure FDA0003050543390000065
为
Figure FDA0003050543390000066
Figure FDA0003050543390000067
例如为
Figure FDA0003050543390000068
和/或，-L-T为
Figure FDA0003050543390000071
Figure FDA0003050543390000072
7.如权利要求1所述的如式I所示二价铂类化合物，其特征在于，
R1和R2为NH3；或者，结构单元
Figure FDA0003050543390000073
为
Figure FDA0003050543390000074
和/或，R3为H、卤素或C1-4烷基，例如为H；
和/或，L为
Figure FDA0003050543390000075
Figure FDA0003050543390000076
其中，a端与T相连，b端与碳原子相连；
和/或，环C为C3-6环烷烃、“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1-2个”的3-6元杂环烷烃或C6-10芳环；优选环C为“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1-2个”的3-6元杂环烷烃或C6-10芳环；
和/或，环D为C6-10芳环；
和/或，环F为C6-10芳环；
和/或，R11为C1-4烷基或C2-4烯基；
和/或，R12为C2-4炔基；
和/或，R13、R14、R15和R16独立地为H；
和/或，R17为卤素。
8.如权利要求1所述的如式I所示二价铂类化合物，其特征在于，所述的如式I所示二价铂类化合物为以下任一方案，
方案1：
R1和R2为NH3；
或者，结构单元
Figure FDA0003050543390000081
为
Figure FDA0003050543390000082
环A为C3-6环烷基或“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1-2个”的3-6元杂环烷基；
n1和n2独立地为0或1；
R4独立地为H或C1-4烷基；
m独立地为1、2、3或4；
R3为H、卤素或C1-4烷基；
L为
Figure FDA0003050543390000083
Figure FDA0003050543390000084
其中，a端与T相连，b端与碳原子相连；
环C为C3-6环烷烃、“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1-2个”的3-6元杂环烷烃或C6-10芳环；
环D为C6-10芳环；
环F为C3-6环烷烃或C6-10芳环；
环E为“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳环；
n3、n4、n5、n6、n7和n8独立地为0、1、2、3、4、5或6；
R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地为H或C1-4烷基；
T为卤素、
Figure FDA0003050543390000091
R11和R12独立地为C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基；
R13、R14、R15和R16独立地为H、卤素或C1-4烷基；
R17为卤素或C2-4炔基；
n9为0、1或2；
方案2：
R1和R2独立地为NH3；
R3为H、卤素或C1-4烷基；
L为
Figure FDA0003050543390000092
Figure FDA0003050543390000093
其中，a端与T相连，b端与碳原子相连；
环C为“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1-2个”的3-6元杂环烷烃或C6-10芳环；
环D为C6-10芳环；
环F为C6-10芳环；
环E为“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳环；
n3、n4、n5、n6、n7和n8独立地为0、1、2、3、4、5或6；
R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地为H或C1-4烷基；
T为
Figure FDA0003050543390000101
R11为C1-4烷基或C2-4烯基；
R12为C2-4炔基；
R13、R14、R15和R16独立地为H；
R17为卤素；
n9为0、1或2；
方案3：
R1和R2独立地为NH3；
R3为H；
L为
Figure FDA0003050543390000102
Figure FDA0003050543390000103
其中，a端与T相连，b端与碳原子相连；
环C为“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1-2个”的3-6元杂环烷烃或C6-10芳环；
环D为C6-10芳环；
环F为C6-10芳环；
环E为“杂原子选自N、O和S，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳环；
n3、n4、n5、n6、n7和n8独立地为0、1、2、3、4、5或6；
R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地为H或C1-4烷基；
T为
Figure FDA0003050543390000111
R11为C1-4烷基或C2-4烯基；
R12为C2-4炔基；
R13、R14、R15和R16独立地为H；
R17为卤素；
n9为0、1或2。
9.如权利要求1-8中任一项所述的如式I所示二价铂类化合物，其特征在于，所述的如式I所示二价铂类化合物为以下任一结构，
Figure FDA0003050543390000112
Figure FDA0003050543390000121
10.一种如权利要求1-9中任一项所述的如式I所示二价铂类化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：溶剂中，在硝酸银和碱的作用下，将如式II所示化合物和如式III所示化合物进行如下所示的反应，得所述的如式I所示二价铂类化合物；
Figure FDA0003050543390000131
其中，R1、R2、R3、L和T的定义如权利要求1-8中任一项所述。
11.一种药物组合物，其特征在于，其包括如权利要求1-9中任一项所述的如式I所示二价铂类化合物和药用辅料。
12.一种如权利要求1-9中任一项所述的如式I所示二价铂类化合物或如权利要求11所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的应用；
所述的癌症可选自直肠癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、胆道癌、胃癌、泌尿生殖系统癌症、恶性间皮瘤、骨原性肉瘤、食管癌、喉癌、肺癌、乳癌、血液癌症、淋巴瘤、脑癌、成神经细胞瘤、尤因肉瘤、肾癌、表皮样癌、皮肤癌、黑素瘤、头和/或颈癌、头和颈鳞状细胞癌和口癌，又可选自直肠癌、结肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、宫颈癌、黑素瘤、头和/或颈癌以及头和颈鳞状细胞癌。
13.一种如权利要求1-9中任一项所述的如式I所示二价铂类化合物或如权利要求11所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的应用，所述的如式I所示二价铂类化合物或药物组合物与抗癌药物联合使用；
所述的癌症可选自直肠癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、胆道癌、胃癌、泌尿生殖系统癌症、恶性间皮瘤、骨原性肉瘤、食管癌、喉癌、肺癌、乳癌、血液癌症、淋巴瘤、脑癌、成神经细胞瘤、尤因肉瘤、肾癌、表皮样癌、皮肤癌、黑素瘤、头和/或颈癌、头和颈鳞状细胞癌和口癌，又可选自直肠癌、结肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、宫颈癌、黑素瘤、头和/或颈癌以及头和颈鳞状细胞癌。
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