CN102603630A - 邻氨基苯甲酸磺酰化衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种邻氨基苯甲酸磺酰化衍生物及其制备方法和应用，其结构如通式(I)所示：
其中，R1和R2可以相同或不同，分别独立地选自H、烷基、羟基、CF3、卤素、氨基、硝基、羟氨基、烷氧基、羟基或苯基，或者当R1和R2取代在相邻的碳原子上时和它们连接的碳原子一起形成苯环或亚甲二氧基取代基；R3选自烷基、烷氧基、芳杂环基、环烷基、取代或未取代的芳香基。R4和R5可以相同或不同，分别独立地选自H、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤素或硝基，或者当R4和R5取代在环上的邻近位置上共同形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；R6是H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。本发明的化合物可用于第三代肿瘤多药耐药抑制剂，作为P-糖蛋白调节剂，单独应用或者合用或与赋形剂结合应用于癌症等疾病的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及一种邻氨基苯甲酸磺酰化衍生物及其制备方法和应用，具体为一类邻氨基苯甲酸磺酰化衍生物在多药耐药抑制剂中的应用，属于药物化学领域。
背景技术
肿瘤化疗中最主要的难题是肿瘤细胞易产生多药耐药性(Multidrug resistance，MDR)。肿瘤多药耐药性是指肿瘤细胞对化学结构、作用靶点和作用机理完全不同的抗癌药物同时产生耐药的现象，是癌症化疗失败的主要原因。据报道，目前几乎所有在用药物都能治疗一些癌症，然而由于肿瘤的多药耐药性非常强，往往导致化疗失败。据美国癌症协会统计，在肿瘤年死亡率中，90％以上的肿瘤患者死因在不同程度上是受耐药影响的。因而现在肿瘤治疗的问题并不是缺乏有效的药物，而是如何抑制肿瘤的多药耐药性，从而使抗肿瘤药物充分发挥作用。因此寻找逆转MDR的药物成为肿瘤治疗中急需解决的问题。
肿瘤多药耐药发生机制非常复杂，其中肿瘤细胞膜中P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)的过度表达被认为是产生多药耐药性的最主要原因。P-gp是深嵌于内皮细胞细胞膜中的一种蛋白，在已产生多药耐药性的肿瘤细胞膜中高度表达，能够对抗肿瘤药主动跨膜转运，其表达水平和细胞膜的通透性，细胞内药物浓度以及耐药程度有关。
多药耐药抑制剂发展非常迅速，如第一代抑制剂维拉帕米和环孢素A。但这些化合物对P-gp缺乏足够的专一性和亲和性，从而带来很多毒副作用，比如其与心血管系统副作用有关。第二代抑制剂与第一代抑制剂结构类似，具有较高的选择性和较低的毒性，比如Valspodar，Biricodar和XR9051比第一代抑制剂的活性强3至100倍，但该类抑制剂能明显地改变同时应用的抗癌药的血浆药物动力学，使得在临床上难以确定安全有效的给药剂量，还会影响正常的P-糖蛋白的外排作用，从而限制了其在临床上的应用。第三代逆转剂则是在深入研究构效关系基础上专门为逆转MDR而设计开发的化合物。如三嗪氨基哌啶S9788，吖啶类衍生物GF120918和哌啶类衍生物VX-710等。其中作为MDR逆转剂开发最为看好的是由英国Xenova生物公司研制的一种新型的邻氨基苯甲酸的衍生物Tariquidar(XR9576，Tar，WO98/017648，WO 03/095447A1)。该药品已完成了二期及部分三期临床研究。然而2003年5月由于在III期临床上对两例非小细胞肺癌病人的治疗中发现的毒副作用，使得Tariquidar在非小细胞肺癌临床研究临时停止。这是由于个体差异引起的，还是对药物作用机制或MDR认识不深刻所未能预见导致的，具体机制还不清楚。但考虑到其优异的活性，关于它与docetaxel结合使用的其它II期临床研究仍在进行。同时在德国、英国等欧洲国家，关于Tariquidar给药方式、给药剂量等研究也正在进行中。
由于Tariquidar自身的特点，如对P-gp的高亲和性、非竞争性结合，很好的药理活性，然而其III期临床存在一定的毒副作用和溶解性较差，所以开展其类似物的研究就显得的尤为必要。到目前为止，国外对Tariquidar的药理学方面的研究报道很多但化学工作研究甚少。本发明完成了Tariquidar类似物结构的设计及合成工作，经分子模拟计算和药效学实验，本发明得到的化合物在提高其抗肿瘤活性的同时，提高了溶解性。这些Tariquidar类似物为临床应用提供了可靠的途径。到目前为止，国内外公开的文献未报道本发明中涉及的化合物及其用途。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一类邻氨基苯甲酸磺酰化衍生物。本发明通过引入各种磺酰氯类衍生物对母核氨基进行酰化，以期增加化合物的亲水性和活性，优化目标物的脂水分配系数。
为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：
一种邻氨基苯甲酸磺酰化衍生物，其结构如通式(I)所示，
其中，R1和R2可以相同或不同，每个可以独立地选自H、烷基、CF3、卤素、NH2、NO2、NHOH、烷氧基、羟基或苯基，或者当R1和R2取代在相邻的碳原子上时和它们连接的碳原子一起形成苯环或亚甲二氧基取代基。
R3选自烷基、烷氧基、芳杂环基(吡啶、喹啉、异喹啉、喹喔啉等)、环烷基、各种取代或未取代的芳香基；R3可以进一步优选为苯基、苄基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-三氟甲基苯基、2，5-二氯苯基、4-羧基苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-溴甲基苯基、3-氰基苯基、2-溴-4-氟苯基、2，4-二氯苯基、5，6，7，8-四氢-2-萘基、4-叔丁基苯基、左旋樟脑-10-基、2，4，6-三甲基苯基、邻甲酸甲酯苯基、3-硝基苯基、2-噻吩基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、4-乙酰氨基苯基、4-溴甲基苯基、吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、2-三氟甲基苯基、2-氟苯基、2-氯乙烷基、4-溴-2-三氟甲氧基-1-基、丙基、异丙基、乙基、环丙基、氯甲基或3-氯丙基。
即在本发明的上述化合物中，模块3选自苯磺酰氯、苄磺酰氯、对甲氧基苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、4-氟苯磺酰氯、4-溴苯磺酰氯、4-碘苯磺酰氯、4-三氟甲基苯磺酰氯、2，5-二氯苯磺酰氯、4-羧基苯磺酰氯、3-氯苯磺酰氯、3-氯-4-氟苯磺酰氯、4-溴甲基苯磺酰氯、3-氰基苯磺酰氯、2-溴-4-氟苯磺酰氯、2，4-二氯苯磺酰氯、5，6，7，8-四氢-2-萘磺酰氯、4-叔丁基苯磺酰氯、左旋樟脑-10-磺酰氯、2，4，6-三甲基苯磺酰氯、邻甲酸甲酯苯磺酰氯、3-硝基苯磺酰氯、2-噻吩磺酰氯、1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯、4-乙酰氨基苯磺酰氯、4-溴甲基苯磺酰氯、吡啶-3-磺酰氯、6-氯-吡啶-3-磺酰氯、2-三氟甲基苯磺酰氯、2-氟苯磺酰氯、2-氯乙烷磺酰氯、4-溴-2-三氟甲氧基-1-磺酰氯、丙基磺酰氯、异丙基磺酰氯、乙基磺酰氯、环丙磺酰氯、氯甲基磺酰氯、3-氯丙磺酰氯。
R4和R5可以相同或不同，分别独立地选自H、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤素或硝基，或者当R4和R5取代在环上的邻近位置上共同形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。
R6是H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
本发明的另一个目的是提供一种上述邻氨基苯甲酸磺酰化衍生物的合成方法，得到的这类化合物具有更好的活性和溶解性，具有潜在的药用价值。
本发明邻氨基苯甲酸磺酰化衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)：
(2)：
(3)：
一种优选技术方案，其特征在于所述步骤(1)的具体反应过程是：在反应器中加入邻硝基苯甲酸，加入适量的二氯甲烷，搅拌溶解后，于冰浴下加入1-羟基苯并三唑、苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐以及N，N-二异丙基乙胺，在0℃条件下搅拌10分钟，然后加入4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯胺，常温反应24小时，反应完全后的混合物用适量二氯甲烷稀释，依次用饱和碳酸氢钠、水洗涤2～3次，加入少量硫酸镁固体颗粒干燥，过滤，减压浓缩，蒸掉溶剂后，经硅胶层析柱分离纯化，得到纯品产物(1)；所述步骤(2)的具体反应过程是：将步骤(1)得到的纯品产物溶解到适量甲醇中，加入10％的Pd/C，反应混合液在5bar的氢气下反应24小时，经TLC点板检测反应完全后，过滤，减压浓缩，蒸掉溶剂，经硅胶柱层析纯化得纯品产物(2)；所述步骤(3)的具体反应过程是：将步骤(2)所得纯品产物(2)以适量二氯甲烷溶解，以1∶1的摩尔比加入磺酰氯类衍生物，然后加入1.2倍的三乙胺，常温条件下反应2～4个小时，经TLC点板，验证反应完全后，用硅胶层析柱分离纯化得到最终产物。
所述步骤(3)所述磺酰氯类衍生物选自苯磺酰氯、苄磺酰氯、对甲氧基苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、4-氟苯磺酰氯、4-溴苯磺酰氯、4-碘苯磺酰氯、4-三氟甲基苯磺酰氯、2，5-二氯苯磺酰氯、4-羧基苯磺酰氯、3-氯苯磺酰氯、3-氯-4-氟苯磺酰氯、4-溴甲基苯磺酰氯、3-氰基苯磺酰氯、2-溴-4-氟苯磺酰氯、2，4-二氯苯磺酰氯、5，6，7，8-四氢-2-萘磺酰氯、4-叔丁基苯磺酰氯、左旋樟脑-10-磺酰氯、2，4，6-三甲基苯磺酰氯、邻甲酸甲酯苯磺酰氯、3-硝基苯磺酰氯、2-噻吩磺酰氯、1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯、4-乙酰氨基苯磺酰氯、4-溴甲基苯磺酰氯、吡啶-3-磺酰氯、6-氯-吡啶-3-磺酰氯、2-三氟甲基苯磺酰氯、2-氟苯磺酰氯、2-氯乙烷磺酰氯、4-溴-2-三氟甲氧基-1-磺酰氯、丙基磺酰氯、异丙基磺酰氯、乙基磺酰氯、环丙磺酰氯、氯甲基磺酰氯或3-氯丙磺酰氯。
本发明的再一个目的是提供一种上述邻氨基苯甲酸磺酰化衍生物的应用。
上述的邻氨基苯甲酸磺酰化衍生物在制备治疗肿瘤，疟疾，结核病，利什曼病，阿米巴痢疾或艾滋病药物中的应用，尤其是上述的邻氨基苯甲酸磺酰化衍生物在制备治疗肿瘤多药耐药性的药物中的应用。
上述的邻氨基苯甲酸磺酰化衍生物在制备P-糖蛋白抑制剂或调节剂药物中的应用。
上述的邻氨基苯甲酸磺酰化衍生物在制备治疗由多药耐药相关蛋白(MRP)导致的肿瘤细胞多药耐药的药物中的应用。
上述的邻氨基苯甲酸磺酰化衍生物在制备治疗疟疾，结核病，利什曼病或阿米巴痢疾的多药耐药性的药物的应用。
本发明的又一个目的在于提供一种药物组合物，含有治疗有效量的上述邻氨基苯甲酸磺酰化衍生物和药学上可接收的辅料。
本发明的优点在于：
(1)Tariquidar的溶解性较差，影响了其临床使用。本发明合成的磺酰氯衍生物比先导物Tariquidar具有更好的溶解性，易溶于二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜等大多数的溶剂，从而更有利于其药效学实验及应用。
(2)本发明合成的新化合物比先导物Tariquidar对于受体蛋白P-gp有更高的选择性和抑制活性。
(3)本发明合成的邻氨基苯甲酸磺酰化衍生物均为新化合物，迄今为止还没有通过磺酰化反应制备Tariquidar类似物的报道。这些新化合物为开发新型具有MDR逆转活性的药物奠定基础。
本发明的化合物可用于第三代肿瘤多药耐药抑制剂，作为P-糖蛋白调节剂，单独应用或者合用或与赋形剂结合应用于癌症等疾病的治疗。
具体实施方式
本发明中公开的部分化合物的合成方法、结构确认及活性测试方法如下实施例，但其仅为对本发明所作的进一步说明，并不意味着对本发明保护范围的限制。
实施例1
对甲氧基苯基(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)磺酰胺(S1)的化学合成
(1)在反应器中投入3.3404g邻硝基苯甲酸(20mmol)，加入100mL二氯甲烷，搅拌溶解后，于冰浴下投入2.7032g 1-羟基苯并三唑(20mmol)、7.5807g苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(20mmol)、7.0mL N，N-二异丙基乙胺(20mmol)，0℃条件下搅拌10分钟，然后加入4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯胺，常温反应24小时，反应完全后的混合物用适量二氯甲烷稀释，依次用饱和碳酸氢钠、水洗涤2～3次，加入少量硫酸镁固体颗粒干燥，过滤，减压浓缩，蒸掉溶剂后，经硅胶层析柱分离，得到纯品产物(1)，产率为75％。
(2)将6.9026g第一步得到的纯品产物(1)(15mmol)溶解到250mL甲醇中，加入10％的Pd/C，反应混合液在5bar的氢气下反应24小时，经TLC点板检测反应完全后，过滤，减压浓缩蒸掉溶剂，经硅胶柱层析分离，得到纯品产物(2)，产率为90％。
(3)将4.3101g第二步所得纯品产物(2)(10mmol)以50mL二氯甲烷溶解，再加入2.0645g对甲氧基苯磺酰氯(10mmol)，然后加入1.67mL的三乙胺(12mmol)，常温条件下反应3小时，经TLC点板，验证反应完全后，用硅胶层析柱分离，得到淡黄色粉末状最终产物(合成化合物)，产率为60％。
所得合成化合物的确认(结构分析数据)：
ESI-MS(电喷雾质谱)：602.7[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDC13)：δ(ppm)2.74-2.93(m，8H，CH2)，3.66(s，2H，CH2)，3.67(s，3H，CH3O)，3.82(s，3H，CH3O)，3.83(s，3H，CH3O)，5.28(s，1H，NH)，6.52(s，1H，ArH)，6.58(s，1H，ArH)，6.72(d，J＝8.8Hz，2H，ArH)，7.10(t，J＝7.0Hz，1H，ArH)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.40(t，J＝8.0Hz，3H，ArH)，7.45(t，J＝8.0Hz，1H)，7.66(t，J＝8.4Hz，3H)，9.15(s，1H，NH)。
实施例2
苄基(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)磺酰胺(S2)的化学合成
(1)在反应器中投入3.3404g邻硝基苯甲酸(20mmol)，加入100mL二氯甲烷搅拌溶解后，于冰浴下投入2.7104g 1-羟基苯并三唑(20mmol)、7.5803g苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(20mmol)、7.0mL N，N-二异丙基乙胺(20mmol)，0℃条件下搅拌10分钟，然后加入4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯胺，常温反应24小时，反应完全后的混合物用适量二氯甲烷稀释，依次用饱和碳酸氢钠、水洗涤2～3次，加入少量硫酸镁固体颗粒干燥，过滤，减压浓缩，蒸掉溶剂后，经硅胶层析柱分离，得纯品产物(1)，产率为75％。
(2)将6.9061g第一步得到的纯品产物(1)(15mmol)溶解到250mL甲醇中，加入10％的Pd/C，反应混合液在5bar的氢气下反应24小时，经TLC点板检测反应完全后，过滤，减压浓缩蒸掉溶剂，经硅胶柱层析分离，得纯品产物(2)，产率为90％。
(3)将4.3109g第二步所得纯品产物(2)(10mmol)以50mL二氯甲烷溶解，再加入2.0498g苄磺酰氯(10mmol)，然后加入1.67mL的三乙胺(12mmol)，常温条件下反应4小时，经TLC点板，验证反应完全后，用硅胶层析柱分离，得到黄色粉末状最终产物(合成化合物)，产率为40％。
所得合成化合物的确认(结构分析数据)：
ESI-MS：586.7[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.72-2.96(m，8H)，3.76(s，2H，CH2)，3.85(s，6H，CH3O)，4.32(s，2H，CH2)，5.38(s，1H，NH)，6.60(s，1H，ArH)，6.62(s，1H，ArH)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.33(t，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.46(t，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.52(d，J＝7.2Hz，2H，ArH)，7.56(d，J＝6.8Hz，2H，ArH)，7.69(d，J＝6.4Hz，1H，ArH)，7.76(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，9.10(s，1H，NH)。
实施例3
对甲基苯基(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)磺酰胺(S3)的化学合成
(1)在反应器中投入3.3407g邻硝基苯甲酸(20mmol)，加入100mL二氯甲烷搅拌溶解后，于冰浴下投入2.7023g 1-羟基苯并三唑(20mmol)、7.5811g苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(20mmol)、7.0mL N，N-二异丙基乙胺(20mmol)，0℃条件下搅拌10分钟，然后加入4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯胺，常温反应24小时，反应完全后的混合物用适量二氯甲烷稀释，依次用饱和碳酸氢钠、水洗涤2～3次，加入少量硫酸镁固体颗粒干燥，过滤，减压浓缩，蒸掉溶剂后，经硅胶层析柱分离，得到纯品产物(1)，产率为75％。
(2)将6.9034g第一步得到的纯品产物(1)(15mmol)溶解到250mL甲醇中，加入10％的Pd/C，反应混合液在5bar的氢气下反应24小时，经TLC点板检测反应完全后，过滤，减压浓缩蒸掉溶剂，经硅胶柱层析分离，得到纯品产物(2)，产率为90％。
(3)将4.3101g第二步所得纯品产物(2)(10mmol)以50mL二氯甲烷溶解，再加入1.90g对甲基苯磺酰氯(10mmol)，然后加入1.67mL的三乙胺(12mmol)，常温条件下反应2小时，经TLC点板，验证反应完全后，减压整除溶剂，用硅胶层析柱分离，得到淡黄色粉末状最终产物(合成化合物)，产率为70％。
所得合成化合物的确认(结构分析数据)：
ESI-MS：586.7[M+H]+
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.25(s，3H，CH3)，2.73-2.94(m，8H，CH2)，3.66(s，2H，CH2)，3.814(s，3H，CH3O)，3.820(s，3H，CH3O)，5.27(s，1H，NH)，6.52(s，1H，ArH)，6.58(s，1H，ArH)，7.07(d，J＝7.6Hz，3H，ArH)，7.22(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H，Ar)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，9.15(s，1H，NH)。
实施例4
4-氟苯基(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)磺酰胺(S4)的化学合成
(1)在反应器中投入3.3401g邻硝基苯甲酸(20mmol)，加入100mL二氯甲烷搅拌溶解后，于冰浴下投入2.7023g 1-羟基苯并三唑(20mmol)、7.5813g苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(20mmol)、7.0mL N，N-二异丙基乙胺(20mmol)，0℃条件下搅拌10分钟，然后加入4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯胺，常温反应24小时，反应完全后的混合物用适量二氯甲烷稀释，依次用饱和碳酸氢钠、水洗涤2～3次，加入少量硫酸镁固体颗粒干燥，过滤，减压浓缩，蒸掉溶剂后，经硅胶层析柱分离，得到纯品产物(1)，产率为75％。
(2)将6.9051g第一步得到的纯品产物(1)(15mmol)溶解到250mL甲醇中，加入10％的Pd/C，反应混合液在5bar的氢气下反应24小时，经TLC点板检测反应完全后，过滤，减压浓缩蒸掉溶剂，经硅胶柱层析分离，得到纯品产物(2)，产率为90％。
(3)将4.3112g第二步所得纯品产物(2)(10mmol)以50mL二氯甲烷溶解，再加入1.9403g4-氟苯磺酰氯(10mmol)，然后加入1.67mL的三乙胺(12mmol)，常温条件下反应3小时，经TLC点板，验证反应完全后，用硅胶层析柱分离，得到淡黄色粉末状最终产物(合成化合物)，产率为80％。
所得合成化合物的确认(结构分析数据)：
ESI-MS：590.7[M+H]+
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.73-2.93(m，8H，CH2)，3.70(s，2H，CH2)，3.83(s，6H，CH3O)，5.28(s，1H，NH)，6.54(s，1H，ArH)，6.59(s，1H，ArH)，6.69(d，J＝8.0Hz，ArH)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H，ArH)，7.56(t，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.80(d，J＝8.4Hz，4H ArH)，9.00(s，1H，NH)。
实施例5
2，5-二氯苯基(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)磺酰胺(S5)的化学合成
(1)在反应器中投入3.3415g邻硝基苯甲酸(20mmol)，加入100mL二氯甲烷搅拌溶解后，于冰浴下投入2.7012g 1-羟基苯并三唑(20mmol)、7.5802g苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(20mmol)、7.0mL N，N-二异丙基乙胺(20mmol)，0℃条件下搅拌10分钟，然后加入4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯胺，常温反应24小时，反应完全后的混合物用适量二氯甲烷稀释，依次用饱和碳酸氢钠、水洗涤2～3次，加入少量硫酸镁固体颗粒干燥，过滤，减压浓缩，蒸掉溶剂后，经硅胶层析柱分离，得纯品产物(1)，产率为75％。
(2)将6.9021g第一步得到的纯品产物(1)(15mmol)溶解到250mL甲醇中，加入10％的Pd/C，反应混合液在5bar的氢气下反应24小时，经TLC点板检测反应完全后，过滤，减压浓缩蒸掉溶剂，经硅胶柱层析分离，得纯品产物(2)，产率为90％。
(3)将4.3101g第二步所得纯品产物(2)(10mmol)以50mL二氯甲烷溶解，再加入2.4210g 2，5-二氯苯磺酰氯(10mmol)，然后加入1.67mL的三乙胺(12mmol)，常温条件下反应3小时，经TLC点板，验证反应完全后，用硅胶层析柱分离，得到淡黄色粉末状最终产物(合成化合物)，产率为67％。
所得合成化合物的确认(结构分析数据)：
ESI-MS：641.5[M+H]+
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.71-2.92(m，8H，CH2)，3.69(s，2H，CH2)，3.83(s，6H，CH3O)，5.28(s，1H，NH)，6.54(s，1H，ArH)，6.59(s，1H，ArH)，6.69(d，J＝8.0Hz，ArH)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H，ArH)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.83(d，J＝8.4Hz，4H ArH)，7.97(s，1H，ArH)，9.10(s，1H，NH)。
实施例6
苯基(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)磺酰胺(S6)的化学合成
(1)在反应器中投入3.3421g邻硝基苯甲酸(20mmol)，加入100mL二氯甲烷搅拌溶解后，于冰浴下投入2.7125g 1-羟基苯并三唑(20mmol)、7.5804g苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(20mmol)、7.0mL N，N-二异丙基乙胺(20mmol)，0℃条件下搅拌10分钟，然后加入4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯胺，常温反应24小时，反应完全后的混合物用适量二氯甲烷稀释，依次用饱和碳酸氢钠、水洗涤2～3次，加入少量硫酸镁固体颗粒干燥，过滤，减压浓缩，蒸掉溶剂后，经硅胶层析柱分离，得纯品产物(1)，产率为75％。
(2)将6.9024g第一步得到的纯品产物(1)(15mmol)溶解到250mL甲醇中，加入10％的Pd/C，反应混合液在5bar的氢气下反应24小时，经TLC点板检测反应完全后，过滤，减压浓缩蒸掉溶剂，经硅胶柱层析分离，得纯品产物(2)，产率为90％。
(3)将4.3112g第二步所得纯品产物(2)(10mmol)以50mL二氯甲烷溶解，再加入1.7588g苯磺酰氯(10mmol)，然后加入1.67mL的三乙胺(12mmol)，常温条件下反应3小时，经TLC点板，验证反应完全后，用硅胶层析柱分离，得到淡黄色粉末状纯品最终产物(合成化合物)，产率为60％。
所得合成化合物的确认(结构分析数据)：
ESI-MS：572.7[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.74-2.91(m，8H)，3.75(s，2H，CH2)，3.83(s，6H，CH3O)，5.28(s，1H，NH)，6.54(s，1H，ArH)，6.60(s，1H，ArH)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.34(t，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.40(t，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.52(d，J＝7.2Hz，2H，ArH)，7.56(d，J＝6.8Hz，2H，ArH)，7.79(d，J＝6.4Hz，1H，ArH)，7.96(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，9.15(s，1H，NH)。
实施例7
5，6，7，8-四氢-2-萘基(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)磺酰胺(S7)的化学合成
(1)在反应器中投入3.3411g邻硝基苯甲酸(20mmol)，加入100mL二氯甲烷搅拌溶解后，于冰浴下投入2.7134g 1-羟基苯并三唑(20mmol)、7.5805g苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(20mmol)、7.0mL N，N-二异丙基乙胺(20mmol)，0℃条件下搅拌10分钟，然后加入4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯胺，常温反应24小时，反应完全后的混合物用适量二氯甲烷稀释，依次用饱和碳酸氢钠、水洗涤2～3次，加入少量硫酸镁固体颗粒干燥，过滤，减压浓缩，蒸掉溶剂后，经硅胶层析柱分离，得纯品产物(1)，产率为75％。
(2)将6.9219g第一步得到的纯品产物(1)(15mmol)溶解到250mL甲醇中，加入10％的Pd/C，反应混合液在5bar的氢气下反应24小时，经TLC点板检测反应完全后，过滤，减压浓缩蒸掉溶剂，经硅胶柱层析分离，得纯品产物(2)，产率为90％。
(3)将4.3113g第二步所得纯品产物(2)(10mmol)以50mL二氯甲烷溶解，再加入2.4153g 5，6，7，8-四氢-2-萘磺酰氯(10mmol)，然后加入1.67mL的三乙胺(12mmol)，常温条件下反应3小时，经TLC点板，验证反应完全后，用硅胶层析柱分离，得到淡黄色粉末状最终产物(合成化合物)，产率为55％。
所得合成化合物的确认(结构分析数据)：
ESI-MS：626.8[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.7-1.9(m，4H)，2.71-2.91(m，12H)，3.75(s，2H，CH2)，3.83(s，6H，CH3O)，5.28(s，1H，NH)，6.54(s，1H，ArH)，6.60(s，1H，ArH)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.34(t，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.40(t，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.52(d，J＝7.2Hz，2H，ArH)，7.60(d，J＝6.8Hz，2H，ArH)，7.68(s，1H，ArH)，9.10(s，1H，NH)。
实施例8
4-叔丁基苯基(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)磺酰胺(S8)的化学合成
(1)在反应器中投入3.3416g邻硝基苯甲酸(20mmol)，加入100mL二氯甲烷搅拌溶解后，于冰浴下投入2.7213g 1-羟基苯并三唑(20mmol)、7.5822g苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(20mmol)、7.0mL N，N-二异丙基乙胺(20mmol)，0℃条件下搅拌10分钟，然后加入4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯胺，常温反应24小时，反应完全后的混合物用适量二氯甲烷稀释，依次用饱和碳酸氢钠、水洗涤2～3次，加入少量硫酸镁固体颗粒干燥，过滤，减压浓缩，蒸掉溶剂后，经硅胶层析柱分离，得纯品产物(1)，产率为75％。
(2)将6.9145g第一步得到的纯品产物(1)(15mmol)溶解到250mL甲醇中，加入10％的Pd/C，反应混合液在5bar的氢气下反应24小时，经TLC点板检测反应完全后，过滤，减压浓缩蒸掉溶剂，经硅胶柱层析分离，得纯品产物(2)，产率为90％。
(3)将4.3122g第二步所得纯品产物(2)(10mmol)以50mL二氯甲烷溶解，再加入2.3165g 4-叔丁基苯磺酰氯(10mmol)，然后加入1.67mL的三乙胺(12mmol)，常温条件下反应3小时，经TLC点板，验证反应完全后，用硅胶层析柱分离，得到淡黄色粉末状最终产物(合成化合物)，产率为73％。
所得合成化合物的确认(结构分析数据)：
ESI-MS：628.8[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.35(s，9H)，2.74-2.91(m，8H)，3.75(s，2H，CH2)，3.82(s，6H，CH3O)，5.38(s，1H，NH)，6.54(s，1H，ArH)，6.62(s，1H，ArH)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.34(t，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.42(t，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.52(d，J＝7.2Hz，2H，ArH)，7.74(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.78(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，9.10(s，1H，NH)。
实施例9
2-甲酸甲酯苯基(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)磺酰胺(S9)的化学合成
(1)在反应器中投入3.3421g邻硝基苯甲酸(20mmol)，加入100mL二氯甲烷搅拌溶解后，于冰浴下投入2.7133g 1-羟基苯并三唑(20mmol)、7.5842g苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(20mmol)、7.0mL N，N-二异丙基乙胺(20mmol)，0℃条件下搅拌10分钟，然后加入4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯胺，常温反应24小时，反应完全后的混合物用适量二氯甲烷稀释，依次用饱和碳酸氢钠、水洗涤2～3次，加入少量硫酸镁固体颗粒干燥，过滤，减压浓缩，蒸掉溶剂后，经硅胶层析柱分离，得纯品产物(1)，产率为75％。
(2)将6.9213g第一步得到的纯品产物(1)(15mmol)溶解到250mL甲醇中，加入10％的Pd/C，反应混合液在5bar的氢气下反应24小时，经TLC点板检测反应完全后，过滤，减压浓缩蒸掉溶剂，经硅胶柱层析分离，得纯品产物(2)，产率为90％。
(3)将4.3105g第二步所得纯品产物(2)(10mmol)以50mL二氯甲烷溶解，再加入2.4852g邻甲酸甲酯苯磺酰氯(10mmol)，然后加入1.67mL的三乙胺(12mmol)，常温条件下反应3小时，经TLC点板，验证反应完全后，用硅胶层析柱分离，得到淡黄色粉末状最终产物(合成化合物)，产率为55％。
所得合成化合物的确认(结构分析数据)：
ESI-MS：630.7[M+H]+
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.76-2.91(m，8H)，3.76(s，2H，CH2)，3.84(s，6H，CH3O)，3.90(s，3H，CH3O)，5.28(s，1H，NH)，6.54(s，1H，ArH)，6.60(s，1H，ArH)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.34(t，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.40(t，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.54(d，J＝7.2Hz，2H，ArH)，7.73(t，J＝8.0Hz，2H，ArH)7.97(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，8.33(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)9.15(s，1H，NH)。
实施例10
对合成得到的化合物进行了多药耐药调节性的试验，并计算了这些物质的疏水系数(logP)，结果列于表1中。
本发明采用流式细胞术以Calcein-AM染色的人宫颈癌细胞Kb-V1来进行抑制转运活性评价的可靠性。Calcein-AM作为一种胞浆荧光标记物，由于在Calcein的基础上加强了疏水性，因此能够轻易穿透活细胞膜。它本身无荧光，当其进入到细胞质后，细胞内酯酶会将其水解为水溶性绿色荧光物Calcein，从而不易透出细胞。在本实验中，Calcein-AM在被非特异性酯酶水解前就会被P-gp挤出癌细胞，从而在细胞中不会有Calcein的积聚。因此，通过流式细胞术检测细胞内的Calcein-AM水平就可以很容易地识别P-gp调节剂。由于调节剂的浓度改变，Calcein-AM流出量的改变可以被测得，或者干脆分析细胞的相对荧光强度(Cancer Chemother.Pharmacol.2007，59，157-164.)。
与其它同类试剂(如BCECF-AM，Carboxy-fluorescein diacetate，AnnexinV)相比，Calcein-AM是最适合作为荧光探针去染活细胞的，因为它的细胞毒性很低。另外，使用了Calcein的活性检测实验结果是十分可信的，与标准的51Cr-释放法所得结果相一致。而流式细胞术作为一种客观准确灵敏度高的方法在科研及临床实践中也有着广泛应用。
体外药理活性筛选表明，本发明的化合物其多药耐药抑制活性大部分都优于先导物Tariquidar，特别是溶解性均有不同程度的改善。
表1部分化合物活性结果和理化性质
| 化合物 | log P | IC50/nM |
| Tariquidar | 6.1±1.1 | 223±8 |
| S1 | 4.1±1.0 | 145±12 |
| S2 | 4.2±1.0 | 166±11 |
| S3 | 5.1±1.0 | 593±21 |
| S4 | 4.3±1.1 | 157±8 |
| S5 | 3.9±1.0 | 122±5 |
| S6 | 3.8±1.1 | 86±3 |
| S7 | 4.1±1.0 | 136±7 |
| S8 | 5.4±1.1 | 422±18 |
| S9 | 3.0±1.0 | 181±6 |
本发明公开的化合物对P-糖蛋白有较强的抑制作用，并且具有很好的溶解性，该类化合物作为MDR抑制剂具有潜在的药用价值。
实施例11合成的化合物和阿霉素协同抗肿瘤作用的研究实验
材料与方法：
EMT6小鼠乳腺癌细胞系和多药耐药性亚系AR10.0，在含有10％胎牛血清和2mM谷氨酰胺的DMEM培养基中，在37℃和5％CO2中培养。在消化液(0.25％胰蛋白酶，0.03％EDTA)消化后，在亲本细胞系的情况下细胞传代率为1/200～1/2000，在多药耐药性亚系的情况下，细胞传代率为1/20～1/200。
对通式(I)化合物考察其在AR 10.0细胞中使阿霉素毒性增强的能力。在初期增殖试验中，对于单独存在时对AR 10.0细胞无毒的、固定浓度的阿霉素(0.86μM)，滴定各化合物。与阿霉素一起温育4天后，用比色硫氰酸铵B试验(Skehan等人；J.Natl.Cancer Inst.，1990，82，1107-1112)测定增殖情况，结果列于表2中。
表2部分化合物和阿霉素协同抗肿瘤作用结果
实施例12医药组合物
每片重0.15g、含25mg本发明化合物的片剂可按如下方法制造：
本发明的化合物(25mg)
乳糖(80mg)
玉米淀粉(41.5mg)
滑石粉(3mg)
硬脂酸镁(0.5mg)
将本发明化合物、乳糖和一半玉米淀粉混合。然后使该混合物强制通过0.5mm目径的筛网。使玉米淀粉(10g)悬浮在温水(90ml)中。所形成的膏状物用来将粉末造粒。将颗粒干燥并破碎成1.4mm目径的筛上小碎片。添加剩余数量的玉米淀粉、滑石粉和硬脂酸镁，仔细混合，加工成片剂。
本发明按照上述配制方法制成药物片剂，但并不局限于该剂型，这些组合物可以按照常用方法配制，以医药上适用的剂型给药。比如以胶囊剂、糖衣或薄膜包衣片剂、液体溶液剂或悬浮液剂等剂型经口或经肌内、经静脉内、经皮下给药。
本发明化合物是以一种能有效增强所述化学治疗剂的细胞毒性的数量给药的。剂量取决于各种各样的因素，包括患者的年龄、体重和症状以及给药途径。然而，典型地说，当本发明化合物只对成年人给药时，每种给药途径所采用的剂量是0.001-50mg/kg、最常用的范围为0.01-5mg/kg体重。这样一种剂量可以通过团式输注、若干小时内输注和/或重复给药，每天给药1-5次。
本发明的化合物能减少或消除多药耐药性，长有肿瘤的患者可以用本发明化合物治疗其对化学治疗剂的抗药性，从而增强化学治疗剂或抗肿瘤剂的疗效。在本发明范围内较好的化学治疗剂或抗肿瘤剂的实例包括：紫杉醇(Paclitaxel)、喜树碱(Camptothecin)、拓扑替康(Topotecan)、阿霉素(Doxorubicin)、丝裂霉素C(Mitomycin-C)、长春新碱(Vincristine)、长春瑞宾(Vinorelbine)、雌二醇(Estradiol)、鬼臼噻吩甙(Teniposide)等。如果将本发明化合物之一与所涉及病原体对其显示出耐药性的药剂一起(分别、同时或顺序)给药，可以提高该药剂的疗效。
Claims (9)
1.一种邻氨基苯甲酸磺酰化衍生物，其结构如通式(I)所示：
其中，R1和R2可以相同或不同，分别独立地选自H、烷基、羟基、CF3、卤素、氨基、硝基、羟氨基、烷氧基、羟基或苯基，或者当R1和R2取代在相邻的碳原子上时和它们连接的碳原子一起形成苯环或亚甲二氧基取代基；
R3选自烷基、烷氧基、芳杂环基、环烷基、取代或未取代的芳香基；
R4和R5可以相同或不同，分别独立地选自H、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤素或硝基，或者当R4和R5取代在环上的邻近位置上共同形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；
R6是H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
2.根据权利要求1所述的邻氨基苯甲酸磺酰化衍生物，其特征在于：所述的R3选自苯基、苄基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-三氟甲基苯基、2，5-二氯苯基、4-羧基苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-溴甲基苯基、3-氰基苯基、2-溴-4-氟苯基、2，4-二氯苯基、5，6，7，8-四氢-2-萘基、4-叔丁基苯基、左旋樟脑-10-基、2，4，6-三甲基苯基、邻甲酸甲酯苯基、3-硝基苯基、2-噻吩基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、4-乙酰氨基苯基、4-溴甲基苯基、吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、2-三氟甲基苯基、2-氟苯基、2-氯乙烷基、4-溴-2-三氟甲氧基-1-基、丙基、异丙基、乙基、环丙基、氯甲基或3-氯丙基。
3.一种邻氨基苯甲酸磺酰化衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)：
(2)：
(3)：
其中，R1和R2可以相同或不同，分别独立地选自H、烷基、羟基、CF3、卤素、氨基、硝基、羟氨基、烷氧基、羟基或苯基，或者当R1和R2取代在相邻的碳原子上时和它们连接的碳原子一起形成苯环或亚甲二氧基取代基；
R3选自烷基、烷氧基、芳杂环基、环烷基、取代或未取代的芳香基；
R4和R5可以相同或不同，分别独立地选自H、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、卤素或硝基，或者当R4和R5取代在环上的邻近位置上共同形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；
R6是H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
4.根据权利要求3所述的邻氨基苯甲酸磺酰化衍生物的制备方法，其特征在于所述步骤(1)的具体反应过程是：在反应器中加入邻硝基苯甲酸，加入适量的二氯甲烷，搅拌溶解后，于冰浴下加入1-羟基苯并三唑、苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐以及N，N-二异丙基乙胺，在0℃条件下搅拌10分钟，然后加入4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯胺，常温反应24小时，反应完全后的混合物用适量二氯甲烷稀释，依次用饱和碳酸氢钠、水洗涤2～3次，加入少量硫酸镁固体颗粒干燥，过滤，减压浓缩，蒸掉溶剂后，经硅胶层析柱分离纯化，得到纯品产物(1)；所述步骤(2)的具体反应过程是：将步骤(1)得到的纯品产物溶解到适量甲醇中，加入10％的Pd/C，反应混合液在5bar的氢气下反应24小时，经TLC点板检测反应完全后，过滤，减压浓缩，蒸掉溶剂，经硅胶柱层析纯化得纯品产物(2)；所述步骤(3)的具体反应过程是：将步骤(2)所得纯品产物(2)以适量二氯甲烷溶解，以1∶1的摩尔比加入磺酰氯类衍生物，然后加入1.2倍的三乙胺，常温条件下反应2～4个小时，经TLC点板，验证反应完全后，用硅胶层析柱分离纯化得到最终产物。
5.根据权利要求4所述的邻氨基苯甲酸磺酰化衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)所述磺酰氯类衍生物选自苯磺酰氯、苄磺酰氯、对甲氧基苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、4-氟苯磺酰氯、4-溴苯磺酰氯、4-碘苯磺酰氯、4-三氟甲基苯磺酰氯、2，5-二氯苯磺酰氯、4-羧基苯磺酰氯、3-氯苯磺酰氯、3-氯-4-氟苯磺酰氯、4-溴甲基苯磺酰氯、3-氰基苯磺酰氯、2-溴-4-氟苯磺酰氯、2，4-二氯苯磺酰氯、5，6，7，8-四氢-2-萘磺酰氯、4-叔丁基苯磺酰氯、左旋樟脑-10-磺酰氯、2，4，6-三甲基苯磺酰氯、邻甲酸甲酯苯磺酰氯、3-硝基苯磺酰氯、2-噻吩磺酰氯、1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯、4-乙酰氨基苯磺酰氯、4-溴甲基苯磺酰氯、吡啶-3-磺酰氯、6-氯-吡啶-3-磺酰氯、2-三氟甲基苯磺酰氯、2-氟苯磺酰氯、2-氯乙烷磺酰氯、4-溴-2-三氟甲氧基-1-磺酰氯、丙基磺酰氯、异丙基磺酰氯、乙基磺酰氯、环丙磺酰氯、氯甲基磺酰氯或3-氯丙磺酰氯。
6.权利要求1-2任意一项所述的邻氨基苯甲酸磺酰化衍生物在制备治疗肿瘤多药耐药性的药物中的应用。
7.权利要求1-2任意一项所述的邻氨基苯甲酸磺酰化衍生物在制备P-糖蛋白抑制剂或调节剂药物中的应用。
8.权利要求1-2任意一项所述的邻氨基苯甲酸磺酰化衍生物在制备治疗由多药耐药相关蛋白导致的肿瘤细胞多药耐药的药物中的应用。
9.一种药物组合物，其特征在于，含有治疗有效量的权利要求1-2任意一项所述的邻氨基苯甲酸磺酰化衍生物和药学上可接收的辅料。
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