CN102464615A - 芳基异喹啉类衍生物及其药物组合物、制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种如式1所示的芳基异喹啉类衍生物及其可药用盐,其中,各取代基的定义如说明书中所述;本发明还提供了式1所示的芳基异喹啉类衍生物的制备方法,及其在制备预防或治疗良性肿瘤及癌症或糖尿病的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域,具体涉及可作为治疗良性肿瘤及癌症或糖尿病等疾病的芳基异喹啉类衍生物及其药物组合物、制备方法和医药用途。
背景技术
从中草药中分离得到的许多活性天然产物往往有比较丰富的生理功能,对它们进行适当的结构改造就有可能开发出活性高、特异性强的全新药物。基于我国国情,开展以活性天然产物为基础的创新药物研究是我国新药研发工作者应该予以高度关注的研究领域。已经广泛使用的从中草药中提取得到的活性天然产物很多,黄连素是其中使用最多的天然产物之一。黄连素又名小檗碱(Berberine),是中药黄连中的主要生物碱。中药黄连主要包括毛茛科(Ranunculaceae)黄连(Coptis chinensis Franch)、三角叶黄连(Coptis deltoideaC.Y.chen g et Hsiao)、云连(Coptis teetaw all)的干燥根茎。除此之外,小檗碱还存在于小檗科、罂粟科、芸香科、防己科、鼠李科植物中。小檗碱属异喹啉类生物碱,近年来研究发现,小檗碱及其衍生物在治疗良性肿瘤/癌症、糖尿病、心血管疾病、高血脂、炎症、细菌和病毒感染、脑缺血性损伤、精神疾病、阿尔茨海默病(Alzheimer disease)、骨质疏松等多方面具有药理作用。与此同时,一些研究者研究了该类化合物的体内吸收代谢情况,并通过对其化学结构进行改造和修饰,研究该类化合物各种药理作用的构效关系。可见,小檗碱的生理功能十分丰富,潜在的结构改造和开发应用前景非常广阔。
蛋白激酶与许多人类疾病如良性肿瘤/癌症、心血管疾病、免疫缺陷性疾病、传染病、神经性以及代谢方面疾病的发病机制密切相关,许多蛋白激酶已成为研究和开发治疗人类重大疾病药物的优秀靶标。
蛋白激酶催化蛋白质磷酸化从而改变其活性,这类酶用ATP或GTP作为磷酸基团的供体,而蛋白质中的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸等作为磷酸基团的受体。蛋白激酶是细胞信号通道中起化学修饰作用的成员,参与多种细胞功能诸如细胞生长、分裂、分化、细胞间相互作用、细胞与细胞外基质相互作用等调控。
单磷酸腺苷激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK),属丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,迄今为止,已发现14个AMPK家族成员,包括AMPKa-1、AMPKa-2、ARK5/NUAK1、SNARK/NUAK2、BRSK1、BRSK2、QIK、QSK、SIK、MARK1、MARK2、MARK3、MARK4及MELK。AMPK家族广泛分布于全身各组织器官.各成员均有调节能量代谢的作用,并在各自所分布的器官发挥不同的功能。AMPK家族成员与糖尿病、肥胖等代谢性疾病关系密切,通过促进骨骼肌对葡萄糖摄取、减少肝糖元的输出、增强脂肪酸的氧化等途径改善糖代谢和脂肪代谢。活化态AMPK可作用于乙酰辅酶A羟化酶(ACC)和羟甲基戊二酸单酰CoA还原酶(HMGR),使两者磷酸化,从而抑制肝脏脂肪酸和胆固醇合成。AMPK还可影响与胰岛素分泌相关蛋白的表达,调节胰岛素分泌的终末步骤。也有研究发现AMPK在调控胰岛素释放的信号通道上游发挥作用。此外,激活的AMPK可减少β细胞的脂毒性和抗β细胞凋亡,改善β细胞功能,是治疗2型糖尿病的新靶点。近年AMPK与肿瘤间的关系也逐渐受到重视,当肿瘤处于缺血、缺氧等应激状态时.可通过一系列保护机制应对危机,包括暂缓细胞生长、降低代谢耗能、抑制凋亡及炎症反应,同时通过增加肿瘤新生血管形成、促进肿瘤细胞迁徙等途径积极向外扩张。当应激过后又恢复迅猛生长。这可能是恶性肿瘤在恶劣环境下仍能继续存活的重要机制之一。AMPK家族成员在其中扮演着重要枢纽角色,代谢应激时AMPK家族成员被激活,通过复杂而又精细的调控网络,对肿瘤的发展及转归施以影响[1][2]。
Aurora激酶家族是苏氨酸/丝氨酸激酶,该家族有3个成员,分别是AuroraA、Aurora B和Aurora C。Aurora家族3个成员的功能是参与调节中心体、微管功能,保证染色体的精确分离和有效的胞浆分离,它们通常都在G/M期达到高峰,调节着细胞周期中G/M转换,是调节M期进展的关键因子。Aurora激酶抑制剂是良性肿瘤/癌症分子靶向治疗的新领域,Aurora激酶抑制剂主要包含Aurora-A或Aurora-B靶点,单药已经在多种良性肿瘤/癌症细胞中显示了很强的抗良性肿瘤/癌症活力,大部分进入I期临床实验,其中VX一680已经进入II期临床实验。Aurora激酶抑制剂与化疗、放疗联合抗良性肿瘤/癌症仍然处于细胞株研究阶段,联合作用都显示了更强的抗良性肿瘤/癌症效果,而与化疗的联合大部分集中在紫杉类药物方面。Aurora激酶抑制剂的抗良性肿瘤/癌症作用与良性肿瘤/癌症细胞内的p53状态有关:只增强突变型p53或无功能p53良性肿瘤/癌症细胞对放疗和替莫唑胺化疗的敏感性。Aurora激酶抑制剂抗良性肿瘤/癌症作用的前景广阔,因为其表达广泛,与很多信号通路交叉,与放疗、化疗都有协同作用[3][4]。
乳癌激酶(Breast tumor kinase,Brk)是1995年自转移性乳癌肿瘤中所找到的非受体型酪胺酸激酶(non-receptor tyrosine kinase)。由于其氨基酸序列(amino acid sequence)及蛋白质区块分析(domain structure analysis)都和Src有很高的相似性,因此被列为src酪胺酸激酶家族中的一员。属于Src-like酪氨酸激酶家族中的一员。其具有SH3,SH2及酪氨酸激酶催化区块。一开始是在人类具有高度转移性乳癌细胞中被发现,且其高度表现在乳癌以及许多其他的癌症细胞中,如黑色素细胞瘤以及大肠癌[5]。
糖原合成酶激酶3(glycogen synthase kinase3,GSK3)是一种丝/苏氨酸磷酸激酶,它涉及多条信号传导途径,是许多细胞学过程和疾病的关键因素。磷酸化,蛋白复合物形成以及亚细胞定位可精细调节GSK3的活性水平,从而控制其在细胞结构、生长、运动性以及凋亡等方面的作用。GSK3在肌肉肥大、老年性痴呆(Alzheimer disease,AD)、双向情绪障碍、精神分裂症、良性肿瘤、癌症、糖尿病等疾病中起作用。已有研究表明,GSK3的抑制剂在治疗糖尿病、保护神经元方面具有相当的潜力[6][7]。
ZAP-70为syk酪氨酸蛋白激酶成员之一,是一种70kDa的非受体型酪胺酸激酶,在T和NK细胞的信号转导途径中发挥作用。随着各项分析技术的开展,发现ZAP-70的表达不再仅仅局限于T和NK细胞,更多的研究开始集中于B细胞中ZAP-70的表达及其意义。慢性B淋巴细胞性白血病(B-cell chroniclymphocytic leukemia,B-CLL)中存在ZAP-70的表达,并与免疫球蛋白重链可变区基因突变有明显相关性,已经作为一项独立的预后指标,具有一定的临床指导价值[8][9]。
我们以小檗碱及其类似物的药理药化研究为基础,设计了一系列新的芳基异喹啉类衍生物,通过化学合成得到目标化合物,进行蛋白激酶活性以及细胞活性测试。最后分析活性数据结果,发现具有多靶标调控疾病网络或通路特点的结构新颖的潜在药物分子。
参考文献:
[1]牛耿明、楼文晖。蛋白激酶AMPK家族与肿瘤的关系[J]。外科理论与实践,2009,14,462-465
[2]杨航、杨吉春、管又飞。AMPK在机体糖脂代谢中的作用[J]。生理科学进展,2009,40,249-252
[3]李丽丽、郑友广、吉民。Aurora激酶及其抑制剂研究状态综述[J]。中国医药指南,2009,20,12-15
[4]夏良平,周菲菲,刘强。Aurora激酶抑制剂的抗肿瘤作用[J]。临床肿瘤学杂志,2009,14,941-945
[5]沈哲宏。乳癌激酶促进癌细胞生长及移动之机制研究[M]。台湾大学分子医学研究所学位论文,2008年(2008/01/01)
[6]李宁,刘耕陶。糖原合成激酶3:一个治疗阿尔兹海默病潜在的药物新靶点[J]。中国药理学通报,2007,23,1544-1548
[7]Wang Z.,Smith K.S.,Murphy M.,Piloto O.,Somervaille T.C.,Cleary M.L.Glycogen synthase kinase 3in MLL leukaemia maintenance and targetedtherapy[J].Nature,2008,455(7217):1205-1209
[8]赵静,黄小芳,杨开颜。ZAP-70在B细胞非霍奇金淋巴瘤中的表达及其意义[J]。温州医学院学报,2009,39,616-618
[9]吴雨洁,李建勇。ZAP-70在慢性淋巴细胞白血病中的表达及意义[J]。国外医学:输血及血液学分册,2005,28,216-218
发明内容
本发明的一个目的是提供一种式1所示芳基异喹啉类衍生物及其可药用盐。
本发明的另一个目的是提供一种所述芳基异喹啉类衍生物及其可药用盐的制备方法。
本发明的又一个目的是提供一种包含治疗有效量的一种或多种所述芳基异喹啉类衍生物或其可药用盐的药物组合物。
本发明的再一个目的是提供所述芳基异喹啉类衍生物及其可药用盐在制备治疗良性肿瘤、癌症或糖尿病的药物中的用途。
本发明所涉及的芳基异喹啉类衍生物及其可药用盐可通过选择性的蛋白激酶抑制/激动活性而治疗良性肿瘤、癌症或糖尿病等疾病。因此可开发成为新的治疗肿瘤、癌症或糖尿病等的药物。
本发明提供一种式1所示芳基异喹啉类衍生物及其可药用盐:
R1和R2各自独立地代表氢、羟基或烷氧基;
或者,R1和R2连接为亚甲二氧基;
R3代表氢、卤素或链烯基;优选地,R3代表氢或链烯基;
R4不存在或者代表氢、丙烯基、1,3-二羟基异丙基、1,3-二叔丁基二甲基硅氧基异丙基或1-甲氧基-2-羟基乙基;
或者R3和R4形成-CH=CHCH2-、-CH(OH)CH(OH)CH2-或-CH(OAc)CH(OAc)CH2-;
R5代表氧、烷氧基、卤代烷氧基、不饱和烃氧基、环氧乙烷基取代的烷氧基、烷氧基取代的烷氧基、醛基取代的烷氧基或烷基羰基取代的烷氧基;
R6和R7各自独立地代表氢、羟基或烷氧基;
或者R6和R7连接为亚甲二氧基;
R8代表氢或卤素;
上文所述的烷氧基是指具有1~7个碳原子的直链或支链的烷氧基。例如:甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基等。优选具有1~4个碳原子的直链或支链的烷氧基,特别优选甲氧基或乙氧基。
上文所述的链烯基是指具有2~7个碳原子的直链或支链的链烯基。例如:乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1-庚烯基等。优选具有2~4个碳原子的直链或支链的链烯基,特别优选乙烯基、1-丙烯基。
上文所述的卤素是指氟、氯、溴或碘。优选溴或碘。
上文所述的烷基是指具有1~7个碳原子的直链或支链的烷基。例如:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基等。优选具有1~4个碳原子的直链或支链的烷基。
上文所述的卤代烷氧基是指如上述烷氧基的烷基上氢被卤素取代的烷氧基。优选末端单卤素取代的卤代烷氧基。特别优选末端溴或氯取代的卤代烷氧基。
上文所述的不饱和烃氧基是指具有2~7个碳原子的直链或支链的烯基氧基或炔基氧基。优选具有2~4个碳原子的直链或支链的烯基氧基或炔基氧基。特别优选炔丙氧基或烯丙氧基。
上文所述的环氧乙烷基取代的烷氧基是指由环氧乙烷基取代的C1~C5烷氧基。优选由环氧乙烷基取代的C1~C4烷氧基。特别优选1,2-环氧丙氧基或1,2-环氧丁氧基。
上文所述的烷氧基取代的烷氧基是指C1~C2烷氧基取代的C3~C7烷氧基。优选C1~C2烷氧基取代的C3~C5烷氧基。特别优选二甲氧基乙氧基、二甲氧基丙氧基。
上文所述的醛基取代的烷氧基是指醛基取代的C3~C7烷氧基,优选醛基取代的C3~C5烷氧基;
上文所述的烷基羰基取代的烷氧基是指C1~C3烷基羰基取代的C1~C4烷氧基。特别优选2-羰基丙基。
优选地,在式1所示的芳基异喹啉类衍生物中,
R1和R2各自独立地代表烷氧基,特别优选为甲氧基;或者,R1和R2连接为亚甲二氧基;
R3代表氢或链烯基;特别优选为氢或乙烯基;
R4不存在或者代表氢、丙烯基、1,3-二羟基异丙基、1,3-二叔丁基二甲基硅氧基异丙基或1-甲氧基-2-羟基乙基;特别优选地,R4不存在或者为氢、2,3-丙烯基、1,3-二羟基异丙基、1,3-二叔丁基二甲基硅氧基异丙基或1-甲氧基-2-羟基乙基;
或者R3和R4形成-CH=CHCH2-、-CH(OH)CH(OH)CH2-或-CH(OAc)CH(OAc)CH2-;
R5代表氧、烷氧基、卤代烷氧基、不饱和烃氧基、由环氧乙烷基取代的C1~C5烷氧基、C1~C2烷氧基取代的C3~C5烷氧基、醛基取代的C3~C5烷氧基或者C1~C3烷基羰基取代的C1~C4烷氧基;特别优选为氧、正庚氧基、正丁氧基、正戊烷基、6-溴-1-己氧基、3-氯-1-丙氧基、2,3-炔丙基氧基、2,3-烯丙基氧基、2,3-环氧丙氧基、3,4-环氧丁氧基、2-二甲缩醛乙氧基或2-羰基丙基;
R6和R7各自独立地代表烷氧基,特别优选各自为甲氧基;
或者R6和R7连接为亚甲二氧基;
R8代表氢或卤素,特别优选为氢、溴或碘。
与以上芳基异喹啉类衍生物成盐的酸根离子包括无机酸根离子、有机酸根离子和卤素离子,优选硝酸根离子、硫酸根离子、磷酸根离子、甲磺酸根离子、苯磺酸根离子、醋酸根离子、酒石酸根离子、枸橼酸根离子、马来酸根离子、琥珀酸根离子、柠檬酸根离子、水杨酸根离子、甘油酸根离子、抗坏血酸根离子、氟离子、氯离子、溴离子或碘离子。
更优选地,本发明提供了如下结构的芳基异喹啉类衍生物及其可药用盐:
本发明提供了一种所述芳基异喹啉类衍生物及其可药用盐的合成制备方法,该方法包括如下步骤:
1)IA的合成:
将化合物2溶于四氢呋喃,降温至-40℃,逐滴加入正丁基锂,搅拌反应;而后,加入化合物1的四氢呋喃溶液,移至室温搅拌反应得到化合物IA;
上述步骤可进一步具体为:将化合物2溶于干的四氢呋喃,降温至-40℃,逐滴加入正丁基锂,搅拌反应1小时,溶液变为紫红色;加入化合物1的四氢呋喃溶液,移至室温搅拌反应过夜;加水淬灭,用二氯甲烷萃取,合并有机相,水洗,饱和氯化钠洗,无水硫酸钠干燥,减压蒸干,硅胶柱分离,得到白色固体状化合物IA;
反应式1芳基异喹啉化合物IA的制备
其中,R1、R2、R3、R6和R7的定义与式1中的相同;
2)IB的合成:
非必须地,化合物IA与N-卤代丁二酰亚胺进行取代反应生成化合物IB;
上述步骤可进一步具体为:化合物IA溶于乙腈,加入N-溴代丁二酰亚胺或N-碘代丁二酰亚胺,搅拌反应过夜,硅藻土过滤,有机相减压蒸干,硅胶柱分离,得白色固体状化合物IB;
反应式2溴代芳基异喹啉类化合物IB的制备
其中R1、R2、R3、R6、R7和R8的定义与式1中的相同;只是R8不为H。
3)IC的合成:
非必须地,化合物IA或IB在碱的作用下与化合物RBr发生重排取代反应生成化合物IC;
上述步骤可进一步具体为:化合物IA或IB溶于N,N-二甲基甲酰胺,冰浴加入氢化钠,撤去冰浴,室温搅拌反应1小时,加入化合物RBr。反应混合物搅拌反应过夜,加水淬灭,用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相,水洗,饱和氯化钠洗,无水硫酸钠干燥,减压蒸干,硅胶柱分离,得到白色固体状化合物IC;
反应式3芳基异喹啉类化合物IC的制备
其中,R1、R2、R3、R6、R7和R8的定义与式1中的相同,
其中,R为烷基、卤代烷基、不饱和烃基、环氧乙烷基取代的烷基、烷氧基取代的烷基、醛基取代的烷基或烷基羰基取代的烷基,
所述的烷基是指具有1~7个碳原子的直链或支链的烷基;
所述的不饱和烃基是指具有2~7个碳原子的直链或支链的烯基或炔基;
所述的环氧乙烷基取代的烷基是指由环氧乙烷基取代的C1~C5烷基;
所述的烷氧基取代的烷基是指C1~C2烷氧基取代的C3~C7烷基;
所述的醛基取代的烷基是指醛基取代的C3~C7烷基;
所述的烷基羰基取代的烷基是指C1~C3烷基羰基取代的C1~C4烷基;
4)ID的合成:
非必须地,化合物IC-1在氯化钯的作用下加热,发生重排反应生成化合物ID;
上述步骤可进一步具体为:化合物IC-1加甲苯溶解,加入催化量的氯化钯,搅拌升温至110℃反应3小时,趁热用硅藻土过滤,乙酸乙酯洗涤,减压蒸干溶剂,得白色固体ID;
反应式4芳基异喹啉类化合物ID的制备
其中R1、R2、R3、R6、R7和R8的定义与式1中的相同;
5)IE-1或IE-2的合成:
非必须地,化合物IC-2或化合物IC-4在路易斯酸的作用下,发生重排反应生成化合物IE-1或IE-2;
上述步骤可进一步具体为:化合物IC-2或化合物IC-4溶于二氯甲烷,加入一水对甲苯磺酸,搅拌反应过夜,加二氯甲烷稀释,饱和碳酸氢钠洗,水洗,饱和氯化钠洗,无水硫酸钠干燥,减压蒸干,得白色固体状化合物IE-1或IE-2;
反应式5芳基异喹啉类化合物IE-1或化合物IE-2的制备
其中R1、R2、R3、R6、R7和R8的定义与式1中的相同;
6)IF的合成:
非必须地,化合物IE-1在有机碱的作用下,与叔丁基二甲基硅氯发生反应生成化合物IF;
上述步骤可进一步具体为:化合物IE-1溶于二氯甲烷,加入叔丁基二甲基硅氯,三乙胺,搅拌反应过夜。加水稀释,二氯甲烷萃取三次,水洗有机相,无水硫酸钠干燥,减压蒸干,硅胶柱分离,得到化合物IF;
反应式6芳基异喹啉类化合物IF的制备
其中R1、R2、R3、R6、R7和R8的定义与式1中的相同;
所述有机碱为三乙胺或二异丙基乙基胺等。
7)IG的合成:
非必须地,化合物ID-1在Grubbs2nd催化剂(Grubbs2nd cat.)的作用下,发生烯烃复分解反应生成化合物IG;
上述步骤可进一步具体为:化合物ID-1溶于二氯甲烷,室温加入Grubbs2nd催化剂,40℃搅拌反应过夜,反应混合物加二氯甲烷稀释,水洗,饱和氯化钠洗,无水硫酸钠干燥,减压蒸干,硅胶柱分离,得到白色固体状化合物IG。
反应式7芳基异喹啉类化合物IG的制备
其中R1、R2、R6、R7和R8的定义与式1中的相同;
8)IH的合成:
非必须地,化合物IG在四氧化锇和N-甲基吗啉-N-氧化物的作用下,发生双羟化反应生成化合物IH;
上述步骤可进一步具体为:化合物IG溶于丙酮,加入四氧化锇,N-甲基吗啉-N-氧化物,加热至回流反应过夜,饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应,加水稀释,过滤,得白色固体状化合物IH。
反应式8芳基异喹啉类化合物IH的制备
其中,R1、R2、R6、R7和R8的定义与式1中的相同;
9)II的合成:
非必须地,化合物IH在醋酸酐和三乙胺的作用下,发生取代反应生成化合物II;
上述步骤可进一步具体为:化合物IH溶于醋酸酐,加入三乙胺,搅拌反应过夜,倒入冰水,搅拌至不放热,乙酸乙酯萃取,水洗,饱和碳酸氢钠溶液洗,无水硫酸钠干燥,减压蒸干,得微黄色固体状化合物II。
反应式9芳基异喹啉类化合物II的制备
其中R1、R2、R6、R7和R8的定义与式1中的相同。
有益效果
本发明的芳基异喹啉类衍生物的制备方法具有反应条件温和、原料丰富易得、操作及后处理简单等优点。
本发明设计合成了芳基异喹啉类衍生物,通过对肿瘤及癌症或糖尿病等相关激酶的活性测试发现该类化合物具有广谱的或选择性的的多激酶抑制/激动活性,说明该类化合物具有潜在的治疗肿瘤及癌症或糖尿病等疾病的用途。进一步通过对部分化合物的抗肿瘤细胞活性实验,发现该类化合物具有较好的抗肿瘤活性。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述,但不限制本发明。
制备实施实例
制备实施例1化合物IA-1的制备
N,N-二乙基-2,3-二甲氧基-6-甲基苯甲酰胺(上海达瑞化学)(2.0g,8.0mmol)溶于干的四氢呋喃(10mL),降温至-40℃,逐滴加入正丁基锂(4.0mL2.5M的正己烷溶液,10.0mmol),搅拌反应1小时,溶液变为紫红色。加入3,4-二甲氧基苯腈(1.3g,8.0mmol)的四氢呋喃(5.0mL)溶液,移至室温搅拌反应过夜。加水淬灭,用二氯甲烷萃取(50mL×3),合并有机相,水洗(100mL×3),饱和氯化钠洗(100mL),无水硫酸钠干燥,减压蒸干,硅胶柱分离(PE/EA,1∶1),得到白色固体产物1.5g,产率56%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=9.89(br,1H,NH),7.30-7.36(m,3H),7.18(s,1H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),6.59(s,1H),3.96(m,12H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=162.3,151.2,150.0,149.7,149.4,137.6,134.1,127.0,122.5,119.5,119.4,118.6,111.4,109.0,103.0,61.8,56.9,56.1,56.1.
制备实施例2化合物IA-2的制备
N,N-二乙基-2,3-二甲氧基-6-甲基苯甲酰胺(2.0g,8.0mmol)溶于干的四氢呋喃(10mL),降温至-40℃,逐滴加入正丁基锂(4.0mL 2.5M的正己烷溶液,10.0mmol),搅拌反应1小时,溶液变为紫红色。加入3,4-亚甲二氧基苯腈(1.2g,8.0mmol)的四氢呋喃(5.0mL)溶液,移至室温搅拌反应过夜。加水淬灭,用二氯甲烷萃取(50mL×3),合并有机相,水洗(100mL×3),饱和氯化钠洗(100mL),无水硫酸钠干燥,减压蒸干,硅胶柱分离(PE/EA,1∶1),得到白色固体产物1.3g,产率50%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=9.47(br,1H,NH),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.24(s,1H),7.16(d,J=7.6Hz,1H),7.11(m,1H),6.90(m,1H),6.54(s,1H),6.02(s,2H),3.94(m,6H).
制备实施例3化合物IA-3的制备
N,N-二乙基-2,3-二甲氧基-6-甲基苯甲酰胺(上海达瑞化学)(2.0g,8.0mmol)溶于干的四氢呋喃(10mL),降温至-40℃,逐滴加入正丁基锂(4.0mL 2.5M的正己烷溶液,10.0mmol),搅拌反应1小时,溶液变为紫红色。加入3,4-二甲氧基-6-乙烯基苯腈(1.5g,8.0mmol)的四氢呋喃(5.0mL)溶液,移至室温搅拌反应过夜。加水淬灭,用二氯甲烷萃取(50mL×3),合并有机相,水洗(100mL×3),饱和氯化钠洗(100mL),无水硫酸钠干燥,减压蒸干,硅胶柱分离(PE/EA,1∶1),得到白色固体产物0.3g,产率10%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=9.00(br,1H,NH),7.36(d,J=8.8Hz,1H),7.28(d,J=8.8Hz,1H),7.12(s,1H),6.92(s,1H),6.79-6.86(m,1H),6.35(s,1H),5.65(d,J=17.6Hz,1H),5.25(d,J=10.8Hz,1H),3.98(m,12H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=161.5,151.6,149.8,149.0,146.9,136.5,134.2,133.6,129.3,126.1,122.4,119.7,119.4,114.7,111.7,108.6,106.9,61.7,56.9,56.1,56.0.
制备实施例4化合物IA-4的制备
N,N-二乙基-2,3-二甲氧基-6-甲基苯甲酰胺(上海达瑞化学)(2.0g,8.0mmol)溶于干的四氢呋喃(10mL),降温至-40℃,逐滴加入正丁基锂(4.0mL 2.5M的正己烷溶液,10.0mmol),搅拌反应1小时,溶液变为紫红色。加入3,4-亚甲二氧基-6-乙烯基苯腈(1.4g,8.0mmol)的四氢呋喃(5.0mL)溶液,移至室温搅拌反应过夜。加水淬灭,用二氯甲烷萃取(50mL×3),合并有机相,水洗(100mL×3),饱和氯化钠洗(100mL),无水硫酸钠干燥,减压蒸干,硅胶柱分离(PE/EA,1∶1),得到白色固体产物0.5g,产率18%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=8.65(br,1H,NH),7.35(d,J=8.8Hz,1H),7.28(d,J=8.8Hz,1H),7.11(s,1H),6.87(s,1H),6.71-6.78(m,1H),6.33(s,1H),6.04(s,2H),5.63(d,J=17.2Hz,1H),5.23(d,J=10.8Hz,1H),3.98(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=161.5,151.6,149.8,148.8,147.5,136.4,134.1,133.6,131.1,127.4,122.5,119.3,114.9,109.0,107.0,105.8,101.6,61.8,56.9.
制备实施例5化合物IB-1的制备
化合物IA-1(341.0mg,1.0mmol)溶于乙腈(30.0mL),加入N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(195.8mg,1.1mmol),搅拌反应过夜,硅藻土过滤,有机相减压蒸干,硅胶柱分离(EA),得白色固体292.4mg,产率70%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=9.98(br,1H),7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.37(d,J=9.2Hz,1H),7.13(d,J=7.6Hz,1H),7.08(s,1H),6.94(d,J=7.6Hz,1H),3.77-3.93(m,12H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=165.1,152.1,150.0,149.6,148.8,148.7,136.8,131.8,127.6,123.1,122.0,118.8,112.4,110.9,99.0,61.7,56.6,56.1,56.0.
制备实施例6化合物IC-1-1的制备
化合物IA-1(100.0mg,0.3mmol)溶于二甲基甲酰胺(2.0mL),冰浴加入氢化钠(28.8mg,1.2mmol),撤去冰浴,室温搅拌反应1小时,加入烯丙基溴(70.2mg,0.6mmol)。反应混合物搅拌反应过夜,加水淬灭,用乙酸乙酯萃取三次(50mL×3)。合并有机相,水洗(100mL×3),饱和氯化钠洗(100mL),无水硫酸钠干燥,减压蒸干,硅胶柱分离(PE/EA,1∶1),得到白色固体68.6mg,产率60%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.73(d,J=2.0Hz,1H),7.70(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.54(d,J=8.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.42(d,J=8.8Hz,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.30(m,1H),5.60(dd,J=3.2,1.6Hz,1H),5.33(dd,J=10.8,1.6Hz,1H),5.20(m,2H),3.96-4.03(m,12H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=158.6,150.8,149.3,149.1,145.2,135.9,133.9,132.2,123.1,119.3,118.8,117.1,114.5,111.2,109.6,109.3,67.0,61.9,57.2,56.0,55.9.
制备实施例7化合物IC-1-2的制备
化合物IA-2(0.3mmol)溶于二甲基甲酰胺(2.0mL),冰浴加入氢化钠(28.8mg,1.2mmol),撤去冰浴,室温搅拌反应1小时,加入烯丙基溴(70.2mg,0.6mmol)。反应混合物搅拌反应过夜,加水淬灭,用乙酸乙酯萃取三次(50mL×3)。合并有机相,水洗(100mL×3),饱和氯化钠洗(100mL),无水硫酸钠干燥,减压蒸干,硅胶柱分离(PE/EA,1∶1),得到白色固体75.0mg,产率69%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=7.65(m,2H),7.49(m,2H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),6.92(d,J=8.8Hz,1H),6.30(m,1H),5.65(dd,J=17.2,1.6Hz,1H),5.34(dd,J=10.4,1.6Hz,1H),5.18(d,J=1.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.97(s,3H).
制备实施例8化合物IC-2-1的制备
化合物IA-1(100.0mg,0.3mmol)溶于二甲基甲酰胺(2.0mL),冰浴加入氢化钠(28.8mg,1.2mmol),撤去冰浴,室温搅拌反应1小时,加入环氧溴丙烷(82.2mg,0.6mmol)。反应混合物搅拌反应过夜,加水淬灭,用乙酸乙酯萃取三次(50mL×3)。合并有机相,水洗(100mL×3),饱和氯化钠洗(100mL),无水硫酸钠干燥,减压蒸干,硅胶柱分离(PE/EA,1∶1),得到白色粉末99.2mg,产率83%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.67(m,2H),7.53(m,2H),7.42(d,J=9.2Hz,1H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),4.88-4.92(dd,J=12.4,2.4Hz,1H),4.63-4.67(dd,J=12.0,5.2Hz,1H),3.98(m,12H),3.58(s,1H),2.95(d,J=5.2Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=158.39,150.88,149.44,149.10,145.39,145.17,135.82,132.09,123.07,119.32,118.88,114.34,111.27,109.63,66.34,61.90,57.14,55.97,50.19,44.98.
制备实施例9化合物IC-3-1的制备
化合物IA-1(170.0mg,0.4mmol)溶于二甲基甲酰胺(2.0mL),冰浴加入氢化钠(64.0mg,1.6mmol),撤去冰浴,室温搅拌反应1小时,加入炔丙基溴(0.1mL,0.8mmol)。反应混合物搅拌反应过夜,加水淬灭,用乙酸乙酯萃取三次(50mL×3)。合并有机相,水洗(100mL×3),饱和氯化钠洗(100mL),无水硫酸钠干燥,减压蒸干,硅胶柱分离(PE/EA,1∶1),得到白色固体101.5mg,产率55%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.74(d,J=9.2Hz,1H),7.36(d,J=9.2Hz,1H),6.94-6.96(m,3H),4.56-4.61(dd,J=16.8,2.0Hz,1H),4.32-4.37(dd,J=16.8,2.0Hz),3.87-3.97(m,12H),2.13(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=159.2,152.5,149.7,149.6,148.9,139.5,130.2,128.1,122.9,122.3,120.0,118.6,112.6,111.0,102.2,61.6,56.6,55.9,55.8,36.8.
制备实施例10化合物IC-4-1的制备
化合物IA-1(100.0mg,0.3mmol)溶于二甲基甲酰胺(2.0mL),冰浴加入氢化钠(28.8mg,1.2mmol),撤去冰浴,室温搅拌反应1小时,加入溴乙醛缩二甲醇(101.4mg,0.6mmol)。反应混合物搅拌反应过夜,加水淬灭,用乙酸乙酯萃取三次(50mL×3)。合并有机相,水洗(100mL×3),饱和氯化钠洗(100mL),无水硫酸钠干燥,减压蒸干,硅胶柱分离(PE/EA,1∶1),得到白色粉末83.9mg,产率65%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.70(m,2H),7.54(m,2H),7.43(d,J=8.8Hz,1H),6.97(d,J=8.0Hz,1H),5.01(t,J=5.6Hz,1H),4.72(d,J=5.2Hz,2H),3.99(m,12H),3.53(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=158.39,150.86,145.15,135.88,132.07,123.05,119.24,118.86,111.26,109.56,109.49,102.17,65.06,61.83,57.14,56.00,55.94,53.93.
制备实施例11化合物IC-5-1的制备
化合物IA-1(100.0mg,0.3mmol)溶于二甲基甲酰胺(2.0mL),冰浴加入氢化钠(28.8mg,1.2mmol),撤去冰浴,室温搅拌反应1小时,加入1-溴庚烷(107.4mg,0.6mmol)。反应混合物搅拌反应过夜,加水淬灭,用乙酸乙酯萃取三次(50mL×3)。合并有机相,水洗(100mL×3),饱和氯化钠洗(100mL),无水硫酸钠干燥,减压蒸干,硅胶柱分离(PE/EA,1∶1),得到白色粉末72.5mg,产率55%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.73(s,1H),7.68(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.51(d,J=9.2Hz,1H),7.49(s,1H),7.39(d,J=9.2Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),4.64(t,J=6.4Hz,2H),3.97(m,12H),1.97(m,2H),1.61(m,2H),1.42(m,2H),1.34(m,4H),0.90(t,J=6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=159.25,150.72,149.25,149.00,145.27,135.77,132.35,123.03,118.94,118.77,114.58,111.17,109.54,108.86,66.32,61.77,57.10,55.97,55.87,31.89,29.27,29.17,26.40,22.67,14.11.
制备实施例12化合物IC-5-2的制备
化合物IA-1(100.0mg,0.3mmol)溶于二甲基甲酰胺(2.0mL),冰浴加入氢化钠(28.8mg,1.2mmol),撤去冰浴,室温搅拌反应1小时,加入1-溴丁烷(82.2mg,0.6mmol)。反应混合物搅拌反应过夜,加水淬灭,用乙酸乙酯萃取三次(50mL×3)。合并有机相,水洗(100mL×3),饱和氯化钠洗(100mL),无水硫酸钠干燥,减压蒸干,硅胶柱分离(PE/EA,1∶1),得到白色粉末83.5mg,产率70%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.72(s,1H),7.68(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.49(d,J=9.2Hz,1H),7.48(s,1H),7.38(d,J=8.8Hz,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),4.65(t,J=6.4Hz,2H),3.98(m,12H),1.95(m,2H),1.64(m,2H),1.03(t,J=7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=159.3,150.7,149.3,149.1,145.5,145.3,135.8,132.4,123.0,119.1,118.8,114.6,111.2,109.6,108.9,66.0,61.7,57.1,56.0,55.9,31.2,19.6,14.0.
制备实施例13化合物IC-5-3的制备
化合物IA-1(100.0mg,0.3mmol)溶于二甲基甲酰胺(2.0mL),冰浴加入氢化钠(28.8mg,1.2mmol),撤去冰浴,室温搅拌反应1小时,加入1-溴戊烷(90.6mg,0.6mmol)。反应混合物搅拌反应过夜,加水淬灭,用乙酸乙酯萃取三次(50mL×3)。合并有机相,水洗(100mL×3),饱和氯化钠洗(100mL),无水硫酸钠干燥,减压蒸干,硅胶柱分离(PE/EA,1∶1),得到白色粉末75.3mg,产率61%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.73(s,1H),7.70(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.42(d,J=8.8Hz,1H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),4.65(t,J=6.8Hz,2H),3.98(m,12H),1.97(m,2H),1.60(m,2H),1.46(m,2H),0.97(t,J=7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=159.26,150.73,149.26,149.00,145.27,135.77,132.35,123,03,118.93,118.78,114.58,111.17,109.54,108.87,66.30,61.77,57.09,55.97,55.87,28.84,28.58,22.62,14.12.
制备实施例14化合物IC-5-4的制备
化合物IA-1(100.0mg,0.3mmol)溶于二甲基甲酰胺(2.0mL),冰浴加入氢化钠(28.8mg,1.2mmol),撤去冰浴,室温搅拌反应1小时,加入1,6-二溴己烷(146.4mg,0.6mmol)。反应混合物搅拌反应过夜,加水淬灭,用乙酸乙酯萃取三次(50mL×3)。合并有机相,水洗(100mL×3),饱和氯化钠洗(100mL),无水硫酸钠干燥,减压蒸干,硅胶柱分离(PE/EA,1∶1),得到白色粉末70.7mg,产率51%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=7.71(s,1H),7.67(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.50(d,J=8.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.39(d,J=8.8Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),4.64(m,2H),3.97(m,12H),3.43(m,2H),1.95(m,4H),1.60(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=159.2,150.7,149.3,149.0,145.4,145.3,135.8,132.3,123.0,119.0,118.8,114.5,111.3,109.6,108.9,65.9,61.7,57.1,56.0,55.9,33.8,32.8,29.0,28.0,25.6.
制备实施例15化合物IC-5-5的制备
化合物IA-1(100.0mg,0.3mmol)溶于二甲基甲酰胺(2.0mL),冰浴加入氢化钠(28.8mg,1.2mmol),撤去冰浴,室温搅拌反应1小时,加入1-溴-3-氯丙烷(94.2mg,0.6mmol)。反应混合物搅拌反应过夜,加水淬灭,用乙酸乙酯萃取三次(50mL×3)。合并有机相,水洗(100mL×3),饱和氯化钠洗(100mL),无水硫酸钠干燥,减压蒸干,硅胶柱分离(PE/EA,1∶1),得到白色粉末72.7mg,产率58%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.71(s,1H),7.68(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.52(d,J=9.2Hz,1H),7.51(s,1H),7.40(d,J=8.8Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),4.80(t,J=5.6Hz,2H),3.98(m,12H),3.89(t,J=6.4Hz,2H),2.41(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=158.8,150.8,149.5,149.1,145.3,135.8,132.2,123.1,119.1,118.9,111.3,109.7,109.3,62.7,61.7,57.1,56.0,55.9,42.0,32.3.
制备实施例16化合物ID-1-1的制备
化合物IC-1-1(114.3mg,0.3mmol)加甲苯(10.0mL)溶解,加入氯化钯(2.7mg,0.015mmol),搅拌升温至110℃反应3小时,趁热用硅藻土过滤,乙酸乙酯洗涤,减压蒸干溶剂,得白色固体112.0mg,产率98%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.33(d,J=8.8Hz,1H),7.21(d,J=8.8Hz,1H),6.96(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),6.91(m,2H),6.32(s,1H),5.95(m,1H),5.11(dd,J=10.4,1.6Hz,1H),4.91(dd,J=17.2,1.2Hz,1H),4.52(d,J=4.4Hz,2H),3.88-4.01(m,12H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=160.6,151.6,149.4,148.4,141.9,134.0,132.2,128.6,121.9,121.7,119.2,116.1,112.4,110.7,107.2,61.7,57.0,56.0,48.0.
制备实施例17化合物ID-1-2的制备
化合物IC-1-2(36.5mg,0.1mmol)溶于甲苯(10.0mL),加入催化量的氯化钯,加热至回流反应5小时,冷至室温,硅藻土过滤,乙酸乙酯洗涤,滤液减压蒸干,得到微黄色固体33.6mg,产率92%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=7.33(d,J=8.4Hz,1H),7.20(d,J=8.8Hz,1H),6.87(m,3H),6.29(s,1H),6.05(s,2H),5.92(m,1H),5.10(dd,J=10.4,1.6Hz,1H),4.90(dd,J=17.2,1.2Hz,1H),4.55(d,J=4.8Hz,1H),4.00(s,3H),3.96(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ=160.6,151.6,149.7,148.0,147.4,141.5,133.6,132.1,129.7,123.1,121.9,119.8,119.2,116.3,109.7,108.0,107.3,101.4,61.7,57.0,47.7.
制备实施例18化合物ID-2-1的制备
化合物IA-3(0.3mmol)溶于二甲基甲酰胺(2.0mL),冰浴加入氢化钠(28.8mg,1.2mmol),撤去冰浴,室温搅拌反应1小时,加入烯丙基溴(70.2mg,0.6mmol)。反应混合物搅拌反应过夜,加水淬灭,用乙酸乙酯萃取三次(50mL×3)。合并有机相,水洗(100mL×3),饱和氯化钠洗(100mL),无水硫酸钠干燥,减压蒸干,硅胶柱分离(PE/EA,1∶1),得到微黄色固体97.7mg,产率80%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),7.12(s,1H),6.92(s,1H),6.86-6.79(m,1H),6.33(d,J=5.6Hz,1H),5.68(m,1H),5.25(d,J=17.2Hz,1H),5.10(d,J=10.8Hz,1H),4.95(d,J=10.0Hz,1H),4.75(d,J=17.6Hz,1H),4.72(dd,J=15.6,5.2Hz,1H),4.02(dd,J=16.0,5.2Hz,1H),3.95(m,12H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):5=161.4,151.7,149.8,148.7,146.9,139.5,133.5,132.9,132.0,131.3,128.0,121.9,120.0,119.2,116.7,114.3,110.2,107.8,104.4,61.6,56.9,56.1,56.0,47.2.
制备实施例19化合物ID-2-2的制备
化合物IA-4(0.3mmol)溶于二甲基甲酰胺(2.0mL),冰浴加入氢化钠(28.8mg,1.2mmol),撤去冰浴,室温搅拌反应1小时,加入烯丙基溴(70.2mg,0.6mmol)。反应混合物搅拌反应过夜,加水淬灭,用乙酸乙酯萃取三次(50mL×3)。合并有机相,水洗(100mL×3),饱和氯化钠洗(100mL),无水硫酸钠干燥,减压蒸干,硅胶柱分离(PE/EA,1∶1),得到微黄色固体96.2mg,产率82%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=7.29(d,J=8.4Hz,1H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),7.08(s,1H),6.68(s,1H),6.37-6.44(m,1H),6.20(s,2H),5.99(d,J=5.6Hz,1H),5.72-5.79(m,1H),5.54(d,J=17.2Hz,1H),5.08(d,J=10.8Hz,1H),4.98(d,J=10.0Hz,1H),4.78(d,J=17.6Hz,1H),4.74(dd,J=15.6,5.2Hz,1H),4.03(dd,J=16.0,5.2Hz,1H),3.98(s,3H),3.92(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ=160.4,151.7,149.7,148.7,146.9,139.5,133.5,132.9,132.0,131.3,128.0,121.9,120.0,119.2,116.7,114.3,110.2,107.8,104.4,101.5,61.6,56.9,47.2.
制备实施例20化合物IE-1-1的制备
化合物IC-2-1(119.1mg,0.3mmol)溶于二氯甲烷(10.0mL),加入一水对甲苯磺酸(114.0mg,0.6mmol),搅拌反应过夜,加二氯甲烷稀释(50mL),饱和碳酸氢钠洗(50mL×2),水洗(50mL×2),饱和氯化钠洗(50mL),无水硫酸钠干燥,减压蒸干,得白色固体122.0mg,产率98%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=7.49(d,J=8.8Hz,1H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),7.10(s,1H),7.01(m,2H),6.30(s,1H),4.71(br.s,2H),4.12(m,3H),3.80(m,12H),3.76(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ=161.1,151.3,149.2,148.8,148.5,144.0,132.3,129.7,122.3,122.2,120.3,119.6,113.8,111.8,107.0,65.8,61.2,59.7,56.9,56.0,55.8.
制备实施例21化合物IE-2-1的制备
化合物IC-4-1(128.9mg,0.3mmol)同IE-1-1的制备方法得白色固体115.8mg,产率93%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),6.97(s,1H),6.91(d,J=8.0Hz,1H),6.27(s,1H),5.48(m,1H),4.10(d,J=5.6Hz,2H),3.89-3.98(m,12H),3.22(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=162.4,151.9,150.1,149.5,148.7,141.9,132.0,128.8,121.8,120.3,119.6,112.5,110.9,108.3,90.9,63.9,61.6,56.9,56.4,56.0,55.9.
制备实施例22化合物IF-1的制备
化合物IE-1-1(100.0mg,0.25mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL),加入叔丁基二甲基硅氯(120.0mg,0.75mmol),三乙胺(0.2mL),搅拌反应过夜。加水稀释,二氯甲烷萃取三次(50mL×3),水洗有机相(50mL×3),无水硫酸钠干燥,减压蒸干,硅胶柱分离(PE/EA,2∶1),得微黄色液体150.0mg,产率93%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.22(d,J=8.4Hz,1H),7.09(d,J=8.8Hz,1H),6.97(d,J=8.8Hz,1H),6.95(s,1H),6.82(d,J=8.0Hz,1H),6.18(s,1H),4.33(m,3H),3.93(d,J=5.2Hz,2H),3.83-3.90(m,12H),0.82(s,12H),0.75(s,18H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ=161.5,151.1,149.6,149.1,148.5,143.8,132.4,132.3,129.7,122.4,121.5,120.3,120.2,119.0,112.9,110.7,107.1,65.1,61.4,61.3,56.8,55.9,55.8,25.8,25.6,25.5,18.1,17.9.
制备实施例23化合物IG-1的制备
化合物ID-2-1(1.0mmol)溶于二氯甲烷(10.0mL),室温加入Grubbs2nd催化剂(Aldrich,CAS 246047-72-3)(0.04g,0.05mmol),40℃搅拌反应过夜,反应混合物加二氯甲烷稀释,水洗(50mL×3),饱和氯化钠洗(50mL),无水硫酸钠干燥,减压蒸干,硅胶柱分离(PE/EA,1∶1),得到白色固体0.25g,产率75%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.30(d,J=8.8Hz,1H),7.21(d,J=8.8Hz,1H),7.20(s,1H),6.78(m,2H),6.43(m,2H),5.75(q,J=13.6,7.6Hz,1H),4.03-3.98(s,12H),3.40(q,J=13.2,6.4Hz,1H).
制备实施例24化合物IG-2的制备
化合物ID-2-2(0.4g,1.0mmol)溶于二氯甲烷(10.0mL),室温加入Grubbs2nd催化剂(0.04g,0.05mmol),40℃搅拌反应过夜,反应混合物加二氯甲烷稀释,水洗(50mL×3),饱和氯化钠洗(50mL),无水硫酸钠干燥,减压蒸干,硅胶柱分离(PE/EA,1∶1),得到白色固体0.2g,产率60%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.32(d,J=8.8Hz,1H),7.24(d,J=8.8Hz,1H),7.18(s,1H),6.75(m,2H),6.42(m,2H),6.07(s,2H),5.74(q,J=13.6,7.6Hz,1H),4.02(s,3H),3.95(s,3H),3.45(q,J=13.2,6.4Hz,1H).
制备实施例25化合物IH-1的制备
化合物IG-1(0.1mmol)溶于丙酮(10.0mL),加入四氧化锇(3.6mg,0.014mmol),加热至回流反应过夜,饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应,加水稀释,过滤,得白色固体35.0g,产率85%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=7.52(d,J=8.8Hz,1H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),7.08(s,1H),7.06(s,1H),6.59(s,1H),5.41(d,J=6.4Hz,1H),5.20(d,J=4.0Hz,1H),4.83(m,1H),4.30(m,1H),4.21(m,1H),3.89-3.76(s,12H),2.63(m,1H).
制备实施例26化合物IH-2的制备
化合物IG-2(50.0mg,0.14mmol)溶于丙酮(10.0mL),加入四氧化锇(3.6mg,0.014mmol),加热至回流反应过夜,饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应,加水稀释,过滤,得白色固体36.7g,产率66%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=7.56(d,J=8.8Hz,1H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.11(s,1H),7.10(s,1H),6.61(s,1H),6.10(s,2H),5.42(d,J=6.4Hz,1H),5.19(d,J=4.0Hz,1H),4.86(m,1H),4.33(m,1H),4.20(m,1H),3.88(s,3H),3.78(s,3H),2.66(m,1H).
制备实施例27化合物II-1的制备
化合物IH-1(0.05mmol)溶于醋酸酐(3.0mL),加入三乙胺(1.0mL),搅拌反应过夜,到入冰水(10.0mL),搅拌至不放热,乙酸乙酯萃取(3×20mL),水洗,饱和碳酸氢钠溶液洗,无水硫酸钠干燥,减压蒸干,得微黄色固体12.0mg,产率50%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.25(d,J=9.2Hz,1H),7.03(s,1H),6.92(s,1H),6.45(s,1H),5.82(m,1H),5.29(m,1H),4.12(m,1H),3.97(m,12H),3.01(m,1H),2.10(s,3H),2.08(s,3H).
制备实施例28化合物II-2的制备
化合物IH-2(20.0mg,0.05mmol)溶于醋酸酐(3.0mL),加入三乙胺(1.0mL),搅拌反应过夜,到入冰水(10.0mL),搅拌至不放热,乙酸乙酯萃取(3×20mL),水洗,饱和碳酸氢钠溶液洗,无水硫酸钠干燥,减压蒸干,得微黄色固体9.0mg,产率38%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.36(d,J=8.8Hz,1H),7.27(d,J=9.2Hz,1H),7.06(s,1H),6.94(s,1H),6.48(s,1H),6.10(s,2H),5.84(m,1H),5.30(m,1H),4.14(m,1H),3.98(m,6H),3.02(m,1H),2.11(s,3H),2.14(s,3H).
活性测试实验实施例
实验例1
本发明化合物对一些酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶如AMPKal、AURA、BRK、GSK3b、ZAP70的活性影响。
实验方法:
1制备1.25x激酶碱性缓冲液和终止反应缓冲液
1.1不含MnCl2的1.25x激酶碱性缓冲液
62.5mM HEPES(4-羟乙基哌嗪乙磺酸;N-(2-羟乙基)哌嗪-N′-2-乙烷磺酸),pH 7.5
0.001875%Brij-35(布里杰-35)
12.5mM MgCl2
2.5mM DTT(二硫苏糖醇)
1.2含MnCl2的1.25x激酶碱性缓冲液
62.5mM HEPES,pH 7.5
0.001875%Brij-35
12.5mM MgCl2
12.5mM MnCl2
25mM DTT
1.3终止反应缓冲液
100mM HEPES,pH 7.5
0.015%Brij-35
0.2%Coating Reagent#3(包被试剂#3)
50mM EDTA
2制备化合物溶液
2.1化合物溶于100%DMSO配制成20mM的溶液,转移20μl(或2μl)的20mM化合物溶液到一孔,加入140μl的100%DMSO。化合物浓度为2.5(或0.25)mM。
2.2在同一块96孔板上靠近化合物孔的旁边加入200μl的100%DMSO到两孔作为DMSO对照和不加酶的对照。
2.3转移8μl到另一96孔板并加入72μl的水。
2.4从96孔板的每孔取5μl转移到384孔的测定板,每孔对应转移成两份。96孔板的A1转移到384孔板上对应为A1和A2。测定板含有5x化合物,浓度为250(或25)μM,溶剂为10%DMSO。
3激酶反应
3.1制备2.5x酶溶液
加激酶到1.25x激酶缓冲液。
3.2制备2.5x肽溶液
加FAM标记的肽和ATP到1.25x激酶碱性缓冲液。
3.3转移2.5x酶溶液到测定板
测定板已经含有5μl化合物的10%DMSO溶液。
除了不加酶的对照孔外,384孔板的每孔加入2.5x酶溶液。
加10μl的1.25x激酶碱性缓冲液到测定板的不加酶对照孔中。
室温孵育10分钟。
3.4转移2.5x肽溶液到测定板
加10μl的2.5x肽溶液到384孔板的每孔中。
3.5激酶反应和终止反应
在28℃孵育不同时间。
加25μl反应终止液终止反应。
3.4Caliper读数
采集数据。
3.5曲线拟合
从Caliper程序拷贝转化数据。
转化值转换为抑制值。
抑制率%=(max-conversion)/(max-min)×100%
Max:最大值
Min:最小值
Conversion:转化值
实验结果:
表1芳基异喹啉类化合物对各激酶的抑制率数据
实验例2
本发明化合物对酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶如AMPKa1、AURA、BRK、GSK3b、ZAP70的半数有效抑制浓度(IC50)的测定。
实验方法:
选取具有潜在多激酶抑制活性的化合物IF-1测其对各激酶的IC50,选择合适的化合物浓度梯度,实验方法和体系如活性测试实验实施例1。根据公式计算得到待测化合物对各蛋白激酶活性抑制的IC50值。公式如下:
Y=最低值+(最高值-最低值)/(1+10^((LogIC50-X)*斜率))
实验结果:
表2化合物IF-1对各激酶活性抑制IC50值
序号 | 激酶 | IC50(μM) |
1 | AMPKa1 | 7.3 |
2 | AUR A | 0.6 |
3 | BRK | 3.2 |
4 | GSK3b | 1.2 |
5 | ZAP70 | 33.0 |
实验例3
本发明化合物对肿瘤细胞如HepG2(肝肿瘤细胞株)、HL-60(急性粒细胞白血病细胞株)、HT-29(人结肠癌细胞株)的抑制活性。
实验方法:
1细胞铺板
a.配制完全培养基:完全培养基由90%各种培养基与10%的胎牛血清组成(HL-60细胞株为20%胎牛血清),充分混匀。
b.选择生长状态良好的细胞株。
c.将细胞培养瓶从培养箱中取出,核对标记的细胞名称,培养基类型及细胞代数。
d.使用移液管将细胞悬液移入离心管中,以800-1000的转速离心3-5分钟。
e.使用移液管移弃离心管中的细胞上清液。
f.向离心管中加适当体积的培养基,轻柔吹打使细胞重悬均匀。
g.以Vicell-XR计数仪计数细胞。
h.将细胞悬液调至适当浓度。
i.将细胞悬液加入透明的96孔平底板中,100微升/孔,将培养板放置于CO2培养箱中过夜。
2化合物的配制和添加:
化合物板的配制
a.用DMSO配制2mM的化合物(200倍终浓度)。每个化合物自终浓度10μM开始检测,均2复孔。
化合物的添加:
a.从相应的化合物板中移取0.5μL加入细胞培养板中。
b.在37℃培养箱中孵育72小时。
3检测:
a.每孔加入10ul 5mg/ml由无菌PBS配制的MTT溶液。
b.在37℃培养箱中孵育4小时。
c.加入100μl三联溶解液,37℃生化培养箱过夜溶解。
d.使用Spectramax在波长570/670nm检测吸光度值。
e.记录分析所得的实验结果。
4百分抑制率计算:
百分抑制率=100-(A-B)/(C-B)*100
A=测试孔的吸光度
B=空白孔的吸光度
C=DMSO对照孔的吸光度
实验结果:
表3化合物对肿瘤细胞的抑制率数据
活性实验1测试了本发明部分化合物对一些酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶如AMPKa1、AUR A、BRK、GSK3b、ZAP70的活性影响,发现这些化合物对测试的激酶有选择性抑制/激动活性。接着实验2选取具有潜在多激酶抑制活性的化合物IF-1测其对各激酶的IC50值,其中IC50值小于10μM的有肿瘤疾病靶标AMPKa1、AUR A、BRK和糖尿病疾病靶标GSK3b,说明该化合物可能通过对这几种激酶的潜在抑制活性起到预防或治疗肿瘤及癌症或糖尿病的作用。最后实验3还通过测试包括化合物IF-1在内的几个化合物对肿瘤细胞如HepG2(肝肿瘤细胞株)、HL-60(急性粒细胞白血病细胞株)、HT-29(人结肠癌细胞株)的抑制活性,发现这几个化合物在10μM时对HL-60的抑制率都达到了50%以上,进一步证明本发明的化合物有潜在的抑制肿瘤细胞生长的活性。
Claims (7)
1.一种如式1所示的芳基异喹啉类衍生物及其可药用盐:
R1和R2各自独立地代表氢、羟基或烷氧基;
或者,R1和R2连接为亚甲二氧基;
R3代表氢、卤素或链烯基;
R4不存在或者代表氢、丙烯基、1,3-二羟基异丙基、1,3-二叔丁基二甲基硅氧基异丙基或1-甲氧基-2-羟基乙基;
或者R3和R4形成-CH=CHCH2-、-CH(OH)CH(OH)CH2-或-CH(OAc)CH(OAc)CH2-;
R5代表氧、烷氧基、卤代烷氧基、不饱和烃氧基、环氧乙烷基取代的烷氧基、烷氧基取代的烷氧基、醛基取代的烷氧基或烷基羰基取代的烷氧基;
R6和R7各自独立地代表氢、羟基或烷氧基;
或者R6和R7连接为亚甲二氧基;
R8代表氢或卤素;
所述的烷氧基是指具有1~7个碳原子的直链或支链的烷氧基;
所述的链烯基是指具有2~7个碳原子的直链或支链的链烯基;
所述的卤素是指氟、氯、溴或碘;
所述的烷基是指具有1~7个碳原子的直链或支链的烷基;
所述的不饱和烃氧基是指具有2~7个碳原子的直链或支链的烯基氧基或炔基氧基;
所述的环氧乙烷基取代的烷氧基是指由环氧乙烷基取代的C1~C5烷氧基;
所述的烷氧基取代的烷氧基是指C1~C2烷氧基取代的C3~C7烷氧基;
所述的醛基取代的烷氧基是指醛基取代的C3~C7烷氧基;
所述的烷基羰基取代的烷氧基是指C1~C3烷基羰基取代的C1~C4烷氧基。
2.根据权利要求1所述的芳基异喹啉类衍生物及其可药用盐,其中,
R1和R2各自独立地代表烷氧基;
或者,R1和R2连接为亚甲二氧基;
R3代表氢或链烯基;
R4不存在或者代表氢、丙烯基、1,3-二羟基异丙基、1,3-二叔丁基二甲基硅氧基异丙基或1-甲氧基-2-羟基乙基;
或者R3和R4形成-CH=CHCH2-、-CH(OH)CH(OH)CH2-或-CH(OAc)CH(OAc)CH2-;
R5代表氧、烷氧基、卤代烷氧基、不饱和烃氧基、环氧乙烷基取代的C1~C5烷氧基、C1~C2烷氧基取代的C3~C5烷氧基、醛基取代的C3~C5烷氧基或者C1~C3烷基羰基取代的C1~C4烷氧基;
R6和R7各自独立地代表烷氧基;
或者R6和R7连接为亚甲二氧基;
R8代表氢或卤素。
3.根据权利要求2所述的芳基异喹啉类衍生物及其可药用盐,其中,
R1和R2各自独立地为甲氧基;或者,R1和R2连接为亚甲二氧基;
R3代表氢或乙烯基;
R4不存在或者为氢、2,3-丙烯基、1,3-二羟基异丙基、1,3-二叔丁基二甲基硅氧基异丙基或1-甲氧基-2-羟基乙基;
或者R3和R4形成-CH=CHCH2-、-CH(OH)CH(OH)CH2-或-CH(OAc)CH(OAc)CH2-;
R5代表氧、正庚氧基、正丁氧基、正戊烷基、6-溴-1-己氧基、3-氯-1-丙氧基、2,3-炔丙基氧基、2,3-烯丙基氧基、2,3-环氧丙氧基、3,4-环氧丁氧基、2-二甲缩醛乙氧基或2-羰基丙基;
R6和R7各自独立地为甲氧基;
或者R6和R7连接为亚甲二氧基;
R8代表氢、溴或碘。
5.根据权利要求1所述的芳基异喹啉类衍生物及其可药用盐的制备方法,该方法包括如下步骤:
1)IA的合成:
将化合物2溶于四氢呋喃,降温至-40℃,逐滴加入正丁基锂,搅拌反应;而后,加入化合物1的四氢呋喃溶液,移至室温搅拌反应得到化合物IA;
其中,R1、R2、R3、R6和R7的定义与权利要求1中的相同;
2)IB的合成:
非必须地,化合物IA与N-卤代丁二酰亚胺进行取代反应生成化合物IB;
其中,R1、R2、R3、R7、R7和R8的定义与权利要求1中的相同,只是R8不为H;
3)IC的合成:
非必须地,化合物IA或IB在碱的作用下与化合物RBr发生重排取代反应生成化合物IC;
其中,R1、R2、R3、R6、R7和R8的定义与权利要求1中的相同,
其中,R为烷基、卤代烷基、不饱和烃基、环氧乙烷基取代的烷基、烷氧基取代的烷基、醛基取代的烷基或烷基羰基取代的烷基,
所述的烷基是指具有1~7个碳原子的直链或支链的烷基;
所述的不饱和烃基是指具有2~7个碳原子的直链或支链的烯基或炔基;
所述的环氧乙烷基取代的烷基是指由环氧乙烷基取代的C1~C5烷基;
所述的烷氧基取代的烷基是指C1~C2烷氧基取代的C3~C7烷基;
所述的醛基取代的烷基是指醛基取代的C3~C7烷基;
所述的烷基羰基取代的烷基是指C1~C3烷基羰基取代的C1~C4烷基;
4)ID的合成:
非必须地,化合物IC-1在氯化钯的作用下加热,发生重排反应生成化合物ID;
其中,R1、R2、R3、R6、R7和R8的定义与权利要求1中的相同;
5)IE-1或IE-2的合成:
非必须地,化合物IC-2或化合物IC-4在路易斯酸的作用下,发生重排反应生成化合物IE-1或IE-2;
其中,R1、R2、R3、R6、R7和R8的定义与权利要求1中的相同;
6)IF的合成:
非必须地,化合物IE-1在有机碱的作用下,与叔丁基二甲基硅氯发生反应生成化合物IF;
其中,R1、R2、R3、R6、R7和R8的定义与权利要求1中的相同;
7)IG的合成:
非必须地,化合物ID-1在Grubbs2nd催化剂的作用下,发生烯烃复分解反应生成化合物IG;
其中,R1、R2、R6、R7和R8的定义与权利要求1中的相同;
8)IH的合成:
非必须地,化合物IG在四氧化锇和N-甲基吗啉-N-氧化物的作用下,发生双羟化反应生成化合物IH;
其中,R1、R2、R6、R7和R8的定义与权利要求1中的相同;
9)II的合成:
非必须地,化合物IH在醋酸酐和三乙胺的作用下,发生取代反应生成化合物II;
其中,R1、R2、R6、R7和R8的定义与权利要求1中的相同。
6.一种药物组合物,其包含治疗有效量的一种或多种权利要求1所述的芳基异喹啉类衍生物或其可药用盐以及药学上可接受的载体。
7.根据权利要求1所述的芳基异喹啉类衍生物及其可药用盐在制备预防或治疗良性肿瘤及癌症或糖尿病的药物中的用途。
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