CN115073471A - 吡唑并四氢吡咯类衍生物、其制备方法和在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属药物合成领域，涉及一类新型吡唑并四氢吡咯衍生物类化合物，及其制备方法和作为治疗剂特别是作为TRK抑制剂的用途。如通式(I)的化合物及其几何异构体或其药学上可接受的盐和它们的制备方法。优选的化合物具有作为蛋白激酶抑制剂，特别是TRK激酶抑制剂的活性。
Description
技术领域
本发明属药物合成领域，涉及一类新型吡唑并四氢吡咯衍生物类化合物，及其制备方法和作为治疗剂特别是作为TRK抑制剂的用途。
背景技术
蛋白激酶在人体中广泛存在，目前已发现的蛋白激酶约有538种，其编码基因约占人类基因组的2％左右。蛋白激酶可在ATP存在条件下，通过将蛋白质底物磷酸化，使蛋白质分子从未活化状态转化为激活状态。磷酸酯酶可以逆转上述过程。蛋白激酶与磷酸酯酶一同在细胞的信号转导过程中发挥着不可替代的重要作用。部分蛋白激酶仅在肿瘤细胞中高表达，这使得蛋白激酶成为一个优良的成药靶点。蛋白激酶抑制剂具有高选择性、低毒性的天然优势，因此受到全世界药物化学工作者的高度重视。随着科学技术的发展，抗肿瘤药物的研发已经逐渐完成从传统的化疗药物到新型的靶向药物的转变。伴随“精准医疗”理念不断深入人心，靶向肿瘤高表达的蛋白激酶，尤其是靶向已被药理学研究者明确了的与肿瘤发生发展紧密相关的蛋白激酶，具有巨大的现实意义和经济价值。
原肌球蛋白受体酪氨酸激酶(TRK)是一种起源于神经系统的受体酪氨酸激酶，其由位于细胞膜外的结构域和位于细胞膜内的激酶域两部分组成。TRKs共包含三种不同的亚型，分别是由基因NTRK1编码的TRKA、NTRK2编码的TRKB以及NTRK3编码的TRKC。这三种亚型在激酶域上高度同源，主要结构差异表现在胞外结构域以及胞内的近膜区域上。已有研究结果表明，NTRK的基因融合与癌症的发生发展紧密相关。NTRK的基因融合会引起TRK胞外域的结构丢失，并最终导致TRK激酶的过表达和持续活化。持续活化的TRK会持续介导下游信号传导，引起级联反应。诸如PI3K/Akt通路，MEK/ERK通路以及PLCγ通路等都是已被证明的TRK下游通路。众所周知，这些通路均与肿瘤的增殖，分化和凋亡密切相关。NTRK的基因融合会引起TRK蛋白胞外域的丢失，这意味着单克隆抗体技术将不能靶向突变的TRK蛋白。因此，尝试寻找新的小分子抑制剂以治疗由NTRK基因融合所导致的肿瘤具有巨大的现实意义和经济价值。经过不懈的努力，本发明设计具有通式(I)所示结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出较好的TRK抑制活性。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种新型吡唑并四氢吡咯衍生物类化合物，及其制备方法和作为治疗剂特别是作为TRK抑制剂的用途。
为实现上述目的，本发明采用技术方案为：
一种吡唑并四氢吡咯类衍生物，衍生物为通式(I)所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐；通式(I)所示化合物如下：
其中，R1，R2可相同或不同选自氢，C1-C4烷基或C3-C6环烷基；
Ar1选自未取代或被1-4个Ra所取代的苯环或吡啶环；
Ra选自氢，卤素，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)卤代烷氧基；
Ar2选自未取代或被1-2个Rb所取代的芳基；
Rb选自卤素、含至少一个杂原子的C3-C7杂环、未取代或被如下基团取代的氨基，其中，如下基团为(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)含氮烷基；其中，杂原子为S、0、N。
优选，所述衍生物通式(I)所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐；
其中，R1，R2可相同或不同选自氢，甲基或环丙基；
Ar1选自未取代或被1-4个Ra所取代的苯环；
Ra选自氢，卤素，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)卤代烷氧基；
Ar2选自未取代或被1-2个Rb所取代的萘基，喹啉基或苯基；
Rb选自卤素、含1-2个杂原子的C3-C7杂环、未取代或被如下基团取代的氨基，其中，如下基团为(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)含氮烷基；其中，杂原子为S、0、N。
进一步的优选，所述通式(I)所示的化合物中，R1，R2可相同或不同选自氢，甲基或环丙基；
Ar1选自未取代或被1-4个Ra所取代的苯环；
Ra选自氢，卤素，硝基，氨基，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基或三氟甲氧基；
Ar2选自未取代或被1-2个Rb所取代的萘基，喹啉基或苯基；
Rb选自卤素，氨基，二甲氨基，吗啉基，哌嗪基或N-甲基哌嗪基；
或，通式(I)所示的化合物，及其几何异构体或于下列盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸形成的盐。
再进一步的优选，所述衍生物为；
N-(5-苄基-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺
N-[5-(3-氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
N-[5-(3-氯苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
N-[5-(3-溴苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
N-[5-(3-碘苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
N-[5-(3-氰基苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
N-[5-(3-硝基苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
N-[5-(2-氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
N-[5-(4-氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
N-[5-(3,5-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
N-[5-(2,3-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
N-[5-(2,5-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
N-[5-(3,4-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
N-[5-(2,4-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
N-[5-(2,6-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
N-[5-(4-甲基3-氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
N-[5-(2-甲基5-氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
N-[5-(3,5-二三氟甲基苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
N-[5-(3-氟-5-三氟甲基苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
N-[5-(2,3,4-三氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
N-[5-(4-三氟甲氧基苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
N-[5-(3，5-二氟苄基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯[3，4-c]吡唑-3-基]-2-萘甲酰胺
N-[5-(2,3-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-2-萘甲酰胺
N-[5-(3,5-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]喹啉-6-甲酰胺
N-[5-(3,5-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-4-氟苯甲酰胺
N-[5-(2,3-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-4-氟苯甲酰胺
N-[5-(3,5-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-4-溴苯甲酰胺
N-[5-(2,3-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-4-溴苯甲酰胺
N-[5-(3,5-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-4-吗啉基苯甲酰胺
N-[5-(2,3-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-4-吗啉基苯甲酰胺
N-[5-(3,5-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-4-N-甲基哌嗪基苯甲酰胺
N-[5-(2,3-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-4-N-甲基哌嗪基苯甲酰胺
N-[5-(3,5-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-4-二甲氨基苯甲酰胺
N-[5-(2,3-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-4-二甲氨基苯甲酰胺
N-[5-(3,5-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-3-吗啉基苯甲酰胺
N-[5-(2,3-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-3-吗啉基苯甲酰胺
N-[5-(3,5-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-3-N-甲基哌嗪基苯甲酰胺
N-[5-(2,3-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-3-N-甲基哌嗪基苯甲酰胺
N-[5-(3,5-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-3-二甲氨基苯甲酰胺
N-[5-(2,3-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-3-二甲氨基苯甲酰胺
或，上述化合物的几何异构体或其药学上可接受的盐。
一种衍生物的制备方法，所述通式(I)所示衍生物得到制备反应如下：
以氨基酸1为起始原料，经与丙烯腈的迈克尔加成反应得到中间体2，中间体2经Boc保护，得到中间体3，中间体3与碘甲烷成甲酯得到中间体4，中间体4在强碱条件下环合得到中间体5，中间体5与水合肼扣环得到中间体6，中间体6用草酰氯单乙酯选择性保护得到中间体7，中间体7可与芳基甲酸进行缩合反应得到中间体8，中间体8可经由“酸-碱-溴苄”的“一锅法”操作得到终产物9。
进一步的说，以氨基酸1为起始原料，经与丙烯腈的迈克尔加成反应得到中间体2，反应溶剂可为水，甲醇，乙醇，或其它低级醇的水溶液，优选水，反应温度为0～75℃，优选0～30℃，反应中的碱可为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铯，碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺等，优选氢氧化钠；氨基酸2经Boc保护，得到中间体3，反应溶剂可为乙腈，二氯甲烷，三氯甲烷，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃，1,4-二氧六环等，优选乙腈，反应温度为0～75℃，优选0～30℃，反应中的碱可为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铯，碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，以及其它季铵碱等，优选氢氧化四甲基铵和三乙胺；中间体3与碘甲烷成甲酯得到中间体4。反应溶剂可为乙腈，二氯甲烷，三氯甲烷，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃等，优选N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为0～75℃，优选0～30℃，反应中的碱可为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铯，碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺等，优选碳酸钾；中间体4在强碱条件下环合得到中间体5。反应溶剂可为二氯甲烷，三氯甲烷，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃，1,4-二氧六环等，优选1,4-二氧六环，反应温度为40～150℃，优选75～105℃，反应中的碱可为，叔丁醇钾，乙醇钠，甲醇钠，氢化钠等，优选氢化钠；中间体5与水合肼扣环得到中间体6，反应溶剂可为无水甲醇，无水乙醇，冰乙酸，二氯甲烷，三氯甲烷，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃，1,4-二氧六环等，反应温度为40～150℃，优选75～105℃，反应中使用的酸催化剂可为冰乙酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，浓盐酸，三氟乙酸等，优选冰乙酸；中间体6用草酰氯单乙酯选择性保护得到中间体7，反应溶剂可为二氯甲烷，三氯甲烷，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃，1,4-二氧六环等，反应温度为-40～20℃，优选-40～-20℃，反应中的碱可为三乙胺，N,N-二异丙基乙胺及其它有机弱碱，优选N,N-二异丙基乙胺；中间体7可与芳基甲酸进行缩合反应得到中间体8，反应溶剂可为二氯甲烷，三氯甲烷，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃，1,4-二氧六环等，反应温度为-20～40℃，优选0～20℃，反应中使用的缩合剂可为氯化亚砜，草酰氯，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐，二环己基碳二亚胺，1-羟基苯并三唑，(1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺)等，优选氯化亚砜，反应中的碱可为碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺等，优选三乙胺；中间体8可经由“酸-碱-溴苄”的“一锅法”操作得到终产物9，第一步酸催化的反应溶剂可为二氯甲烷，三氯甲烷，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃，1,4-二氧六环等，优选二氯甲烷，反应温度为0～50℃，优选30～50℃，酸催化剂可为三氟乙酸，饱和的氯化氢乙酸乙酯溶液，饱和的氯化氢甲醇溶液，饱和的氯化氢1,4-二氧六环溶液等，优选三氟乙酸；第二步碱催化的反应溶剂可为无水甲醇，无水乙醇，异丙醇，正丙醇，叔丁醇，异丁醇，正丁醇等，反应温度为0～50℃，优选30～50℃，碱催化剂可为碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺等，优选N,N-二异丙基乙胺，反应温度为0～50℃，优选30～50℃。
一种衍生物对的应用，所述通式(I)所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗与TRK激酶的表达或活性有关的疾病的药物中的应用。
所述通式(I)所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐在制备预防或抗肿瘤药物中的应用。
一种药用组合物，组合物为活性成分和药学上可接受的赋形剂；其中，活性成分含通式(I)所示的化合物及其几何异构体或药学上可接受的盐，活性成分占组合物质量的0.1-99％。
所述的药用组合物在制备预防或治疗与TRK激酶的表达或活性有关的疾病的药物中的应用。
所述的药用组合物在制备预防或抗肿瘤药物中的应用。
本发明所具有的优点：本发明所涉及到的化合物，均未见文献报道，且在结构上具备一定的新颖性，本发明所涉及到的所有制备过程均经过长时间的探索和优化，除终产品的纯化外，其它所有制备过程都不需要柱层析纯化，并在最后一步的转化过程中创造性的使用了“酸-碱-溴苄”的一锅法进行制备，大大缩短了反应时间，极大增强了化合物制备过程的可操作性。本发明所涉及到的化合物对于蛋白激酶TRK均具有良好的抑制作用，IC50<1μM；其中某些化合物例如实施例35所得化合物IC50＝0.017μM。
具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-400测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。
表1实施例1-42的结构式
下述为制备通式Ⅰ化合物过程中的各中间体，获得通式化合物时仅在获得中间体8时依据反应试剂的差异得对应于最终制备的通式Ⅰ化合物的不同实施例。当以苯甲酰氯为起始原料制备中间体8时，可经后续转化制备实施例1-23；将不同的酰氯替换苯甲酰氯则可制备实施例24-实施例42.
2-[(2-氰基乙基)氨基]-2-甲基丙酸的制备：
将2-氨基异丁酸(10g，97.2mmol)溶于16mL水中，0℃下加入4.8mol/L NaOH(3.86g，97.2mmol)水溶液，原料溶解后加入丙烯腈(5.72g，10.8mmol)，室温下反应22h，TLC检测反应，茚三酮显色剂显色，反应完全，在0℃下浓盐酸调pH至3，有大量固体析出，加入30mL乙醇，搅拌15min，减压抽滤得10.81g白色固体中间体2，收率71.2％。
2-[(叔丁氧羰基)(2-氰基乙基)氨基)-2-甲基丙酸的制备：
将4-二甲氨基吡啶(DMAP)(2.1g，17.3mmol)、三乙胺(TEA)(24mL，173mmol)溶于80mL乙腈中，加入二碳酸二叔丁酯[(Boc)2O](40ml，173mmol)，室温下搅拌得酒红色溶液。
将中间体2(10.81g，69.2mmol)溶于150mL乙腈中，加入氢氧化四甲基铵五水合物(TMAH)(13.8g，76.12mmol)，搅拌至固体溶解，将酒红色溶液缓慢滴入其中，滴加完毕后室温下反应5.5h，TLC检测反应，茚三酮显色剂显色，反应完全，旋干，加水溶解，乙酸乙酯洗涤(250mL×2)，水层用10％柠檬酸调pH至5，乙酸乙酯萃取(125mL×3)，合并有机层，有机层用饱和NaCl洗涤2次(125mL×2)，旋干得16.7g黄色油固状物质中间体3，收率94.3％。
2-[(叔丁氧羰基)(2-氰基乙基)氨基)-2-甲基丙酸甲酯的制备：
将中间体3(16.7g，65.2mmol)溶于90mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入K2CO3(27g，195.6mmol)及碘甲烷(18.5g，130.3mmol)，室温下反应3h，TLC检测反应，茚三酮显色剂显色，反应完全，用饱和NH4Cl淬灭碘甲烷，倒入900mL水中，用乙酸乙酯萃取3次(300mL×3)，合并有机层，有机层用饱和NaCl洗涤2次(400mL×2)，旋干得16.56g黄色油状物质中间体4，收率94％。
4-氰基-2,2-二甲基-3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备：
将中间体4溶于100mL 1,4-二氧六环中，室温下分批加入NaH(3.69g，153.1mmol)，加入完毕后升温至95℃，反应2h，TLC检测反应，茚三酮显色剂显色，反应完全，降至室温，缓慢加水淬灭NaH，旋干，加水溶解，10％柠檬酸调pH至4，有固体析出，乙酸乙酯萃取2次(250mL×2)，合并有机层，有机层用饱和NaCl洗涤2次(250mL×2)，旋干得17.33g黄色油状物质中间体5，收率98％。
3-氨基-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-5-(1H)-羧酸叔丁酯的制备：
将中间体5(17.33g，72.7mmol)溶于150mL无水乙醇中，加入冰乙酸(35.2g，581.6mmol)、水合肼(18.2g，363.6mmol)，回流反应9h，TLC检测反应，反应完全，旋干溶剂，加入100mL水，饱和Na2CO3调pH至10，有白色固体析出，乙酸乙酯萃取3次(150mL×3)，合并有机层，有机层用饱和NaCl洗涤2次(200mL×2)，旋干得20.88g黄色油状物质中间体6，收率114％。
3-氨基-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2-乙氧羰基-5-(1H)-羧酸叔丁酯的制备：
将中间体6(1g,3.96mmol)溶于THF中，加入DIPEA(1.4mL,7.92mmol),-40℃下滴入氯甲酸乙酯(0.34mL,0.9mmol)的THF溶液，滴毕后，反应2h,TLC监测，反应完全。旋干，用二氯甲烷溶解，水洗一次，浓缩成油状物，加入乙醚打浆2h,过滤得白色固体中间体7，收率42％。
3-苯甲酰胺-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2-乙氧羰基-5-(1H)-羧酸叔丁酯的制备：
将中间体7(0.34g,1.05mmol)溶于THF中，加入DIPEA(0.35mL,2.1mmol),0℃下滴入苯甲酰氯(0.14mL,1.15mmol)的THF溶液，滴毕后，30℃反应12h,TLC监测，反应未完全。旋干，用二氯甲烷溶解，水洗一次，浓缩成油状物，加入石油醚打浆2h,过滤得白色固体中间体8，收率72％。
按上述获得中间体8时将反应试剂进行替换即可获得不同中间体8，具体为：
3-萘-2-甲酰胺-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2-乙氧羰基-5-(1H)-羧酸叔丁酯的制备：
按获得中间体8的制备步骤，以2-萘甲酰氯为起始原料，制备方法同上。
3-喹啉-6-甲酰胺-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2-乙氧羰基-5-(1H)-羧酸叔丁酯的制备：
按获得中间体8的制备步骤以喹啉-6-甲酰氯为起始原料，制备方法同上。
3-(4-氟苯甲酰胺)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2-乙氧羰基-5-(1H)-羧酸叔丁酯的制备：
按获得中间体8的制备步骤以4-氟苯甲酰氯为起始原料，制备方法同上。
3-(4-溴苯甲酰胺)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2-乙氧羰基-5-(1H)-羧酸叔丁酯的制备：
按获得中间体8的制备步骤以4-溴苯甲酰氯为起始原料，制备方法同上。
3-(4-吗啉基苯甲酰胺)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2-乙氧羰基-5-(1H)-羧酸叔丁酯的制备：
按获得中间体8的制备步骤以4-吗啉基苯甲酰氯为起始原料，制备方法同上。
3-(4-二甲氨基苯甲酰胺)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2-乙氧羰基-5-(1H)-羧酸叔丁酯的制备：
按获得中间体8的制备步骤以4-二甲氨基苯甲酰氯为起始原料，制备方法同上。
3-(4-N-甲基哌嗪基苯甲酰胺)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2-乙氧羰基-5-(1H)-羧酸叔丁酯的制备：
按获得中间体8的制备步骤以4-N-甲基哌嗪基苯甲酰氯为起始原料，制备方法同上。
3-(3-吗啉基苯甲酰胺)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2-乙氧羰基-5-(1H)-羧酸叔丁酯的制备：
按获得中间体8的制备步骤以3-吗啉基苯甲酰氯为起始原料，制备方法同上。
3-(3-二甲氨基苯甲酰胺)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2-乙氧羰基-5-(1H)-羧酸叔丁酯的制备：
按获得中间体8的制备步骤以3-二甲氨基苯甲酰氯为起始原料，制备方法同上。
3-(3-N-甲基哌嗪基苯甲酰胺)-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2-乙氧羰基-5-(1H)-羧酸叔丁酯的制备：
按获得中间体8的制备步骤以3-N-甲基哌嗪基苯甲酰氯为起始原料，制备方法同上。
实施例1：N-(5-苄基-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺的制备：
将3-苯甲酰胺-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2-乙氧羰基-5-(1H)-羧酸叔丁酯8(0.1g,0.23mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入1mL三氟乙酸(TFA)，室温下搅拌1h，TLC检测反应，反应完全，旋干得到白色固体。加入2mL无水甲醇复溶，用DIPEA调pH＝10，加入溴苄(1.15mmol)，40℃反应5h。TLC检测反应完全，旋除溶剂，用70mL乙酸乙酯复溶，水洗三次，柱层析分离纯化。展开剂极性：DCM:MeOH＝100:1～DCM:MeOH＝50:1。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),10.66(s,1H),7.91(d,J＝7.7Hz,2H),7.62–7.40(m,3H),7.38(t,J＝5.3Hz,2H),7.33(q,J＝6.8Hz,2H),7.24(q,J＝6.5Hz,1H),3.78(s,2H),3.64–3.46(m,2H),1.37(s,6H).ESI-MS(m/z)：347[M+H]+
按照实施例1的方法，分别使用不同取代的溴苄与带有不同取代的酰胺(8)反应即可制备实施例2-42。
实施例2：N-[5-(3-甲基苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
按照上述记载获得中间体7的过程，而后将按照实施例1的记载分别使用不同取代的溴苄与带有不同取代的酰胺(8)反应即可；其中，本实施例采用3-甲基溴苄与上述记载获得3-苯甲酰胺-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2-乙氧羰基-5-(1H)-羧酸叔丁酯中间体8，即获得N-[5-(3-甲基苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),7.92(d,J＝7.7Hz,2H),7.54(s,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.25–7.12(m,3H),7.05(d,J＝7.4Hz,1H),3.74(s,2H),3.56(s,2H),2.30(s,3H),1.36(s,6H).ESI-MS(m/z)：365[M+H]+
实施例3：N-[5-(3-甲氧基苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),7.92(d,J＝7.7Hz,2H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.46(s,2H),7.24(t,J＝7.8Hz,1H),6.99–6.90(m,2H),6.82–6.80(m,1H),3.75(s,2H),3.74(s,3H),3.59(s,2H),1.35(s,6H).ESI-MS(m/z)：377[M+H]+
实施例4：N-[5-(3-氰基苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H),10.70(s,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,2H),7.81(s,1H),7.74(t,J＝8.2Hz,2H),7.61–7.37(m,4H),3.85(s,2H),3.68–3.47(m,2H),1.37(s,6H).ESI-MS(m/z)：372[M+H]+
实施例5：N-[5-(3-碘苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),10.68(s,1H),7.93(s,2H),7.75(t,J＝1.7Hz,1H),7.61(dt,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.57–7.42(m,3H),7.40(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.15(t,J＝7.7Hz,1H),3.76(s,2H),3.65–3.47(m,2H),1.36(s,6H).ESI-MS(m/z)：473[M+H]+
实施例6：N-[5-(3-溴苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),10.70(s,1H),7.93(d,J＝7.7Hz,2H),7.61–7.51(m,2H),7.44(d,J＝8.1Hz,2H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),3.79(s,2H),3.62(s,2H),1.36(s,6H).ESI-MS(m/z)：426[M+H]+
实施例7：N-[5-(3-氯苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),7.91(d,J＝7.7Hz,2H),7.60–7.44(m,3H),7.42(d,J＝1.9Hz,1H),7.38–7.32(m,2H),7.30(d,J＝7.3Hz,1H),3.79(s,2H),3.59(s,2H),1.35(s,6H).ESI-MS(m/z)：382[M+H]+
实施例8：N-[5-(3-氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝7.6Hz,2H),7.61–7.44(m,2H),7.43(s,1H),7.40–7.32(m,3H),3.80(s,2H),3.60(s,2H),1.36(s,6H).ESI-MS(m/z)：365[M+H]+
实施例9：N-[5-(3-硝基苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.29(s,1H),10.71(s,1H),8.23(t,J＝2.1Hz,1H),8.16–8.09(m,1H),7.91(d,J＝7.7Hz,2H),7.89–7.84(m,1H),7.65(t,J＝7.9Hz,1H),7.59–7.41(m,3H),3.95(s,2H),3.72–3.48(m,2H),1.40(s,6H).ESI-MS(m/z)：392[M+H]+
实施例10：N-[5-(3-氟苄基)-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.99(s,1H),7.95(t,J＝1.4Hz,1H),7.95–7.93(m,1H),7.59–7.47(m,3H),7.34(td,J＝7.5,5.0Hz,1H),7.18(dp,J＝7.3,1.3Hz,1H),7.04(dp,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.99(tt,J＝7.6,1.5Hz,1H),4.00(s,1H),3.97(s,2H),3.95(s,1H),3.71(s,2H).ESI-MS(m/z)：337[M+H]+
实施例11：N-[5-(2-氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),10.67(s,1H),7.93(d,J＝7.5Hz,2H),7.63–7.37(m,4H),7.31(tt,J＝7.3,3.5Hz,1H),7.22–7.12(m,2H),3.83(s,2H),3.72–3.49(m,2H),1.36(s,6H).ESI-MS(m/z)：365[M+H]+
实施例12：N-[5-(4-氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),10.68(s,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,2H),7.61–7.43(m,3H),7.41(dd,J＝8.3,5.6Hz,2H),7.15(t,J＝8.7Hz,2H),3.77(s,2H),3.70–3.42(m,2H),1.36(s,6H).ESI-MS(m/z)：365[M+H]+
实施例13：N-[5-(3,5-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),10.73(s,1H),7.93(d,J＝7.7Hz,2H),7.62–7.41(m,3H),7.10(d,J＝8.2Hz,3H),3.82(s,2H),3.65(s,2H),1.36(s,6H).ESI-MS(m/z)：383[M+H]+
实施例14：N-[5-(2,3-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),10.69(s,1H),7.93(d,J＝7.8Hz,2H),7.50(d,J＝47.4Hz,3H),7.40–7.25(m,2H),7.19(td,J＝7.9,4.7Hz,1H),3.88(s,2H),3.75–3.49(m,1H),1.36(s,6H).ESI-MS(m/z)：383[M+H]+
实施例15：N-[5-(2,5-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),10.75(s,1H),7.94(d,J＝7.7Hz,2H),7.55(t,J＝7.3Hz,1H),7.47(t,J＝7.5Hz,2H),7.30(ddd,J＝9.0,5.5,3.2Hz,1H),7.24(td,J＝9.2,4.4Hz,1H),7.15(td,J＝8.2,4.1Hz,1H),3.83(s,2H),3.67(s,2H),1.36(s,6H).ESI-MS(m/z)：383[M+H]+
实施例16：N-[5-(3,4-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),10.70(s,1H),7.93(d,J＝7.6Hz,2H),7.48–7.51(m,J＝3H),7.39(ddt,J＝13.7,11.0,5.2Hz,2H),7.28–7.18(m,1H),3.78(s,2H),3.62(s,2H),1.36(s,6H).ESI-MS(m/z)：383[M+H]+
实施例17：N-[5-(2,4-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),7.92(d,J＝7.7Hz,2H),7.57–7.41(m,4H),7.18(td,J＝9.9,2.6Hz,1H),7.06(td,J＝8.4,2.6Hz,1H),3.79(s,2H),3.61(s,2H),1.34(s,6H).ESI-MS(m/z)：383[M+H]+
实施例18：N-[5-(2,6-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),10.69(s,1H),7.94(d,J＝7.7Hz,2H),7.64–7.44(m,3H),7.39(ddd,J＝14.9,8.4,6.5Hz,1H),7.09(t,J＝7.8Hz,2H),3.83(s,2H),3.75–3.55(m,2H),1.37(s,6H).ESI-MS(m/z)：383[M+H]+
实施例19：N-[5-(4-甲基3-氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),10.69(s,1H),7.91(d,J＝7.7Hz,2H),7.60–7.36(m,3H),7.22(t,J＝7.8Hz,1H),7.12–7.10(m,1H),7.09(s,1H),3.74(s,2H),3.57(s,2H),2.20(s,3H),1.34(s,6H).ESI-MS(m/z)：351[M+H]+
实施例20：N-[5-(2-甲基5-氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),10.68(s,1H),7.91(d,J＝7.7Hz,2H),7.60–7.38(m,3H),7.17(dt,J＝8.3,4.6Hz,2H),6.96(td,J＝8.5,2.9Hz,1H),3.76(s,2H),3.68–3.44(m,2H),2.32(s,3H),1.36(s,6H).ESI-MS(m/z)：351[M+H]+
实施例21：N-[5-(3,5-二三氟甲基苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),10.69(s,1H),8.44(s,2H),8.31(s,1H),7.95–7.91(m,2H),7.72–7.56(m,1H),7.52(t,J＝7.7Hz,2H),4.87(d,J＝10.8Hz,1H),4.75(dd,J＝12.6,7.2Hz,1H),4.66(dd,J＝12.7,9.8Hz,1H),4.12(dd,J＝12.7,5.0Hz,1H),1.89(s,3H),1.66(s,3H).ESI-MS(m/z)：455[M+H]+
实施例22：N-[5-(3-氟-5-三氟甲基苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,2H),7.60(s,1H),7.57–7.51(m,3H),7.46(s,2H),3.92(s,2H),3.70–3.52(m,2H),1.37(s,6H).ESI-MS(m/z)：405[M+H]+
实施例23：N-[5-(2,3,4-三氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),10.73(s,1H),7.93(d,J＝7.6Hz,2H),7.67–7.39(m,3H),7.32(dd,J＝8.9,6.7Hz,2H),3.79(s,2H),3.73–3.43(m,2H),1.35(s,6H).ESI-MS(m/z)：373[M+H]+
实施例24：N-[5-(3,5-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-2-萘甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H),10.89(s,1H),8.75–8.51(m,1H),8.11–7.95(m,4H),7.62(d,J＝11.5Hz,2H),7.10(dd,J＝14.4,8.6Hz,3H),3.84(s,2H),3.78–3.52(m,2H),1.36(s,6H).ESI-MS(m/z)：405[M+H]+
实施例25：N-[5-(2,3-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-2-萘甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.29(s,1H),10.87(s,1H),8.59(s,1H),8.00(q,J＝12.0,11.0Hz,4H),7.67–7.56(m,2H),7.37–7.28(m,2H),7.24–7.16(m,1H),3.89(s,2H),3.71(s,2H),1.38(s,6H).1ESI-MS(m/z)：405[M+H]+
实施例26：N-[5-(3,5-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]喹啉-6-甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.99(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),8.64(s,1H),8.46(d,J＝8.4Hz,1H),8.23(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(dd,J＝8.4,4.2Hz,1H),7.16–7.03(m,3H),3.84(s,2H),3.68(s,2H),1.37(s,6H).ESI-MS(m/z)：406[M+H]+
实施例27：N-[5-(3,5-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-4-氟苯甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),10.75(s,1H),8.01(t,J＝6.5Hz,2H),7.48–7.21(m,2H),7.10(d,J＝8.3Hz,3H),3.82(s,2H),3.69–3.55(m,2H),1.36(s,6H).ESI-MS(m/z)：373[M+H]+
实施例28：N-[5-(2,3-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-4-氟苯甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),10.74(s,1H),8.01(d,J＝10.0Hz,2H),7.38–7.24(m,4H),7.23–7.13(m,1H),3.88(s,2H),3.73–3.54(m,2H),1.36(s,6H).ESI-MS(m/z)：373[M+H]+
实施例29：N-[5-(3,5-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-4-溴苯甲酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H),10.84(s,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,2H),7.67(d,J＝7.0Hz,2H),7.10(dd,J＝7.0,3.7Hz,3H),3.82(s,2H),3.64(s,2H),1.35(s,6H).ESI-MS(m/z)：434[M+H]+
实施例30：N-[5-(2,3-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-4-溴苯甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.29(s,1H),10.80(s,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,2H),7.76–7.61(m,2H),7.31(dt,J＝12.1,7.5Hz,2H),7.19(td,J＝8.0,4.9Hz,1H),3.87(s,2H),3.76–3.51(m,2H),1.37(s,6H).ESI-MS(m/z)：434[M+H]+
实施例31：N-[5-(3,5-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-4-吗啉基苯甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),10.64–10.27(m,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.13–7.05(m,3H),6.96(s,2H),3.82(s,2H),3.76–3.69(m,4H),3.61(s,3H),3.23(t,J＝4.9Hz,4H),1.34(s,6H).ESI-MS(m/z)：440[M+H]+
实施例32：N-[5-(2,3-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-4-吗啉基苯甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H),10.40(s,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,2H),7.35–7.28(m,2H),7.22–7.16(m,1H),6.96(s,2H),3.87(s,2H),3.77–3.70(m,4H),3.63(s,2H),3.23(t,J＝5.0Hz,4H),1.35(s,6H).ESI-MS(m/z)：440[M+H]+
实施例33：N-[5-(3,5-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-4-二甲氨基苯甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.13–7.06(m,3H),6.69(d,J＝8.1Hz,2H),3.81(s,2H),3.60(s,2H),2.97(s,6H),1.34(s,6H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)ESI-MS(m/z)：398[M+H]+
实施例34：N-[5-(2,3-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-4-二甲氨基苯甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),10.29(s,1H),7.82(d,J＝8.6Hz,2H),7.37–7.28(m,2H),7.22–7.17(m,1H),6.75–6.64(m,2H),3.87(s,2H),3.61(s,2H),2.97(s,6H),1.35(s,6H).ESI-MS(m/z)：398[M+H]+
实施例35：N-[5-(3,5-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-4-N-甲基哌嗪基苯甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H),10.39(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.13–7.06(m,3H),6.99–6.85(m,2H),3.81(s,2H),3.59(s,2H),3.26(t,J＝5.1Hz,4H),2.43(t,J＝5.0Hz,4H),2.21(s,3H),1.34(s,6H).ESI-MS(m/z)：454[M+H]+
实施例36：N-[5-(2,3-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-4-N-甲基哌嗪基苯甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),10.38(s,1H),7.82(d,J＝7.4Hz,2H),7.31(td,J＝10.5,9.3,4.3Hz,2H),7.23–7.17(m,1H),6.94(s,1H),3.87(s,2H),3.62(s,2H),3.26(s,4H),2.47–2.40(m,4H),2.21(s,3H),1.35(s,6H).ESI-MS(m/z)：454[M+H]+
实施例37：N-[5-(3,5-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-3-吗啉基苯甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H),10.67(s,1H),7.50(s,1H),7.36(s,1H),7.30(s,1H),7.14–7.06(m,4H),3.82(s,2H),3.79–3.69(m,4H),3.64(s,2H),3.24–3.10(m,4H),1.35(s,6H).ESI-MS(m/z)：440[M+H]+
实施例38：N-[5-(2,3-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-3-吗啉基苯甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),10.66(s,1H),7.48(s,1H),7.39–7.27(m,4H),7.23–7.16(m,1H),7.11(d,J＝8.1Hz,1H),3.88(s,2H),3.79–3.63(m,4H),3.65(s,2H),3.16(dd,J＝5.8,3.9Hz,4H),1.37(s,6H).ESI-MS(m/z)：440[M+H]+
实施例39：N-[5-(3,5-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-3-二甲氨基苯甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.60(s,1H),7.28–7.14(m,3H),7.13–7.04(m,3H),6.88(d,J＝7.9Hz,1H),3.82(s,2H),3.62(s,2H),2.93(s,6H),1.35(s,6H).ESI-MS(m/z)：398[M+H]+
实施例40：N-[5-(2,3-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-3-二甲氨基苯甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),10.60(s,1H),7.36–7.15(m,6H),6.94–6.84(m,1H),3.88(s,2H),3.65(s,2H),2.93(s,6H),1.36(s,6H).ESI-MS(m/z)：398[M+H]+
实施例41：N-[5-(3,5-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-3-N-甲基哌嗪基苯甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),10.66(s,1H),7.48(s,1H),7.33(d,J＝6.8Hz,1H),7.28(s,1H),7.10(d,J＝7.9Hz,4H),3.82(s,2H),3.63(s,2H),3.25–3.11(m,4H),2.46(s,4H),2.23(s,3H),1.35(s,6H).ESI-MS(m/z)：454[M+H]+
实施例42：N-[5-(2,3-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-3-N-甲基哌嗪基苯甲酰胺
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),10.64(s,1H),7.47(s,1H),7.35–7.26(m,4H),7.22–7.17(m,1H),7.10(d,J＝8.1Hz,1H),3.88(s,2H),3.64(s,2H),3.19(d,J＝5.2Hz,4H),2.47(d,J＝5.2Hz,4H),2.23(s,3H),1.36(s,6H).ESI-MS(m/z)：454[M+H]+
实施例43：本发明部分产物的体外酶抑制活性研究
实验材料：
Tecan
F500酶标仪。
TRKA蛋白浓度0.111ng/μl，MgCl2，乙二胺四乙酸(EDTA)，二硫苏糖醇(DL-Dithiothreitol，DTT)，DMSO。
实验方法：
第一步：激酶反应。首先将上述实施例制备化合物样品用DMSO配成20mM的溶液，之后根据测试需要，再用激酶反应缓冲溶液稀释成100μM、10μM、1μM等浓度。然后将TRKA激酶(浓度为0.111ng/μL)、ATP(4μM)、生物素标记的多肽底物TK(1μM)和化合物样品(4μL)加入到10μL激酶反应缓冲溶液(含有MgCl2 5mM和DTT 1mM)中，在室温下孵育40分钟，激酶将底物TK磷酸化。之后加入10μL的含有EDTA的检测试剂(试剂盒自带)，来检测磷酸化产物。
第二步：检测磷酸化产物。稀土元素铕(Eu3+)标记的抗体识别磷酸化底物，XL665标记的链霉亲和素与底物上的生物素结合。Eu3+是荧光供体，XL665是荧光受体，当Eu3+与XL665接近，Eu3+能量转移给XL665，产生HTRF信号。
结果评定方法：荧光信号是由Eu3+的620nm和XL665的665nm荧光吸收信号产生的。所以每一个孔板反应的HTRF信号(665/620)比值被计算。结果被表征为Delta F(DF％)：
计算抑制率(％activity)：在不加化合物样品的情况下，激酶活性的DF％被定义为100％。当加入化合物样品后，激酶活性率：
计算IC50：在加入化合物的情况下，激酶活性的DF％被绘制成Y-轴，化合物的浓度对数值被绘制成X-轴。IC50值是通过数据拟合成S-型计量反应曲线获得。
表3部分实施例化合物的IC50值。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显而易见的，且它们都包含在本发明范围。
Claims (10)
1.一种吡唑并四氢吡咯类衍生物，其特征在于：衍生物为通式(I)所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐；通式(I)所示化合物如下：
其中，R1，R2可相同或不同选自氢，C1-C4烷基或C3-C6环烷基；
Ar1选自未取代或被1-4个Ra所取代的苯环或吡啶环；
Ra选自氢，卤素，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)卤代烷氧基；
Ar2选自未取代或被1-2个Rb所取代的芳基；
Rb选自卤素，含至少一个杂原子的C3-C7杂环、未取代或被如下基团取代的氨基，其中，如下基团为(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)含氮烷基；其中，杂原子为S、0、N。
2.按权利要求1所述的吡唑并四氢吡咯类衍生物，其特征在于：所述衍生物通式(I)所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐；
其中，R1，R2可相同或不同选自氢，甲基或环丙基；
Ar1选自未取代或被1-4个Ra所取代的苯环；
Ra选自氢，卤素，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)卤代烷基，(C1-C4)卤代烷氧基；
Ar2选自未取代或被1-2个Rb所取代的萘基，喹啉基或苯基；
Rb选自卤素，含1-2个杂原子的C3-C7杂环、未取代或被如下基团取代的氨基，其中，如下基团为(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)含氮烷基；其中，杂原子为S、0、N。
3.按权利要求2所述的吡唑并四氢吡咯类衍生物，其特征在于：所述通式(I)所示的化合物中，R1，R2可相同或不同选自氢，甲基或环丙基；
Ar1选自未取代或被1-4个Ra所取代的苯环；
Ra选自氢，卤素，硝基，氨基，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基或三氟甲氧基；
Ar2选自未取代或被1-2个Rb所取代的萘基，喹啉基或苯基；
Rb选自卤素，氨基，二甲氨基，吗啉基，哌嗪基或N-甲基哌嗪基；
或，通式(I)所示的化合物，及其几何异构体或于下列盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸形成的盐。
4.按权利要求3所述的吡唑并四氢吡咯类衍生物，其特征在于：所述衍生物为；
N-(5-苄基-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺
N-[5-(3-氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
N-[5-(3-氯苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
N-[5-(3-溴苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
N-[5-(3-碘苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
N-[5-(3-氰基苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
N-[5-(3-硝基苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
N-[5-(2-氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
N-[5-(4-氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
N-[5-(3,5-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
N-[5-(2,3-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
N-[5-(2,5-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
N-[5-(3,4-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
N-[5-(2,4-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
N-[5-(2,6-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
N-[5-(4-甲基3-氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
N-[5-(2-甲基5-氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
N-[5-(3,5-二三氟甲基苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
N-[5-(3-氟-5-三氟甲基苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
N-[5-(2,3,4-三氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
N-[5-(4-三氟甲氧基苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]苯甲酰胺
N-[5-(3,5-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-2-萘甲酰胺
N-[5-(2,3-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-2-萘甲酰胺
N-[5-(3,5-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]喹啉-6-甲酰胺
N-[5-(3,5-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-4-氟苯甲酰胺
N-[5-(2,3-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-4-氟苯甲酰胺
N-[5-(3,5-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-4-溴苯甲酰胺
N-[5-(2,3-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-4-溴苯甲酰胺
N-[5-(3,5-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-4-吗啉基苯甲酰胺
N-[5-(2,3-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-4-吗啉基苯甲酰胺
N-[5-(3,5-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-4-N-甲基哌嗪基苯甲酰胺
N-[5-(2,3-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-4-N-甲基哌嗪基苯甲酰胺
N-[5-(3,5-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-4-二甲氨基苯甲酰胺
N-[5-(2,3-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-4-二甲氨基苯甲酰胺
N-[5-(3,5-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-3-吗啉基苯甲酰胺
N-[5-(2,3-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-3-吗啉基苯甲酰胺
N-[5-(3,5-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-3-N-甲基哌嗪基苯甲酰胺
N-[5-(2,3-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-3-N-甲基哌嗪基苯甲酰胺
N-[5-(3,5-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-3-二甲氨基苯甲酰胺
N-[5-(2,3-二氟苄基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑-3-基]-3-二甲氨基苯甲酰胺
或，上述化合物的几何异构体或其药学上可接受的盐。
5.一种权利要求1所述衍生物的制备方法，其特征在于：所述通式(I)所示衍生物得到制备反应如下：
以氨基酸1为起始原料，经与丙烯腈的迈克尔加成反应得到中间体2，中间体2经Boc保护，得到中间体3，中间体3与碘甲烷成甲酯得到中间体4，中间体4在强碱条件下环合得到中间体5，中间体5与水合肼扣环得到中间体6，中间体6用草酰氯单乙酯选择性保护得到中间体7，中间体7可与芳基甲酸进行缩合反应得到中间体8，中间体8可经由“酸-碱-溴苄”的“一锅法”操作得到终产物9。
6.一种权利要求1所述的衍生物对的应用，其特征在于：权利要求1-4任意一项所述通式(I)所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗与TRK激酶的表达或活性有关的疾病的药物中的应用。
7.按权利要求6所述的衍生物对的应用，其特征在于：权利要求1-4任意一项所述通式(I)所示的化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐在制备预防或抗肿瘤药物中的应用。
8.一种药用组合物，其特征在于：组合物为活性成分和药学上可接受的赋形剂；其中，活性成分含权利要求1至4中任何一项的通式(I)所示的化合物及其几何异构体或药学上可接受的盐，活性成分占组合物质量的0.1-99％。
9.按权利要求8所述的药用组合物的应用，其特征在于：所述的药用组合物在制备预防或治疗与TRK激酶的表达或活性有关的疾病的药物中的应用。
10.按权利要求9所述的药用组合物的应用，其特征在于：所述的药用组合物在制备预防或抗肿瘤药物中的应用。
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| CN1726217A (zh) * | 2002-12-19 | 2006-01-25 | 法玛西雅意大利公司 | 用作激酶抑制剂的取代的吡咯并吡唑衍生物 |
| WO2005030776A1 (en) * | 2003-09-23 | 2005-04-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolopyrrole derivatives as protein kinase inhibitors |
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
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| 孙逸祥等: "TRK抑制剂的研究进展" * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115073471B (zh) | 2023-03-21 |
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