CN102977053B - 一种噻奈普汀钠杂质d的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种噻奈普汀钠杂质D的制备方法。以3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮 S,S-二氧化物和7-氨基庚酸盐酸盐为起始原料，在碱性条件下脱水制备出粗品，再经精制制备出了7-[(3-氯-6,11-二氢-6-甲基二苯并[c,f][1,2]-硫氮杂卓-11-基)-亚氨基]庚酸 S,S-二氧化物，即噻奈普汀钠杂质D。本发明具有合成路线短、操作简单、产品纯度高，可为噻奈普汀钠的质量控制提供合格的对照品。

Description

一种噻奈普汀钠杂质D的制备方法
技术领域
本发明涉及药品，是一种噻奈普汀钠杂质D的制备方法。
背景技术
噻奈普汀钠是由法国施维雅国际公司生产的治疗精神障碍的药物。化学名为7-[(3-氯-6,11-二氢-6-甲基二苯并[c,f][1,2]-硫氮杂卓-11-基)-氨基]庚酸S,S-二氧化物钠盐，商品名为达体朗。本品于2001年在国内上市，用于治疗轻、中或重度抑郁症，神经源性和反应性抑郁症，躯体特别是胃肠道不适的焦虑抑郁症，酒精依赖病人在戒断过程中出现的焦虑抑郁症。
对噻奈普汀钠杂质的相关研究非常重要，它可以用于噻奈普汀钠生产中杂质的定性及定量分析，从而可以提高噻奈普汀钠的质量标准，为安全用药提供重要指导意义。BP2009版噻奈普汀钠质量标准中有5项杂质，其中的杂质D市场上没有销售，也没有公开资料报道过杂质D的合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种噻奈普汀钠杂质D的制备方法，为噻奈普汀钠的质量控制提供合格的对照品。
本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：一种噻奈普汀钠杂质D的制备方法，包括以下步骤：
将3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮-5,5-二氧化物和7-氨基庚酸盐酸盐加入有机溶剂中，加入碱性试剂，加热回流分水，反应完毕后，冷却至室温，酸化，过滤，干燥得到粗产物；
将粗产物加入有机溶剂中，加热搅拌回流30分钟后，冷却至室温，过滤，干燥得到7-[(3-氯-6,11-二氢-6-甲基二苯并[c,f][1,2]-硫氮杂卓-11-基)-亚氨基]庚酸 S,S-二氧化物，即：杂质D。
所述的步骤中有机溶剂为甲苯，碱性试剂为氢氧化钠，3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮 S,S-二氧化物与7-氨基庚酸盐酸盐的摩尔比为1：1.0~1.1，3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮 S,S-二氧化物与有机溶剂的质量体积比为1g：5~6ml，3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮 S,S-二氧化物与碱性试剂的摩尔比为1：2.0~2.2，反应时间为5~6小时，酸化试剂为1N稀盐酸，调pH=5~6。
所述的步骤中有机溶剂为乙醇；粗产物与有机溶剂的质量体积比为：1g：5~6ml。
实施本发明的有益效果是提供了噻奈普汀钠杂质D 的制备方法，所得产品纯度高，适于做杂质对照品研究，解决了噻奈普汀钠质量控制的难题。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
实施例1：
将30.7g3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮 S,S-二氧化物和18.2g 7-氨基庚酸盐酸盐加入153.5ml甲苯中，加入8g氢氧化钠，加热回流5小时，反应完成后，冷却至室温，以1N稀盐酸调pH=5~6，过滤，少量乙醇洗涤，干燥得粗产物36g。
②将36g粗产物加入180ml乙醇中，加热回流30分钟，冷却至室温，过滤，干燥，得到杂质D纯品30.8g，纯度大于99.5%，总收率：71%。
实施例2：
将61.4g3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮 S,S-二氧化物和40g 7-氨基庚酸盐酸盐加入368.4ml甲苯中，加入17.6g氢氧化钠，加热回流6小时，反应完成后，冷却至室温，以1N稀盐酸调pH=5~6，过滤，少量乙醇洗涤，干燥得粗产物73g。
②将73g粗产物加入438ml乙醇中，加热回流30分钟，冷却至室温，过滤，干燥，得到杂质D纯品62.2g，纯度大于99.5%，总收率：71%。
实施例3：
将200g3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮 S,S-二氧化物和130g 7-氨基庚酸盐酸盐加入1.1L甲苯中，加入57g氢氧化钠，加热回流5.5小时，反应完成后，冷却至室温，以1N稀盐酸调pH=5~6，过滤，少量乙醇洗涤，干燥得粗产物238g。
②将238g粗产物加入1.3L乙醇中，加热回流30分钟，冷却至室温，过滤，干燥，得到杂质D纯品203g，纯度大于99.5%，总收率：72%。

Claims (4)

1.一种噻奈普汀钠杂质D的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
①将3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮S,S-二氧化物和7-氨基庚酸盐酸盐加入有机溶剂中，加入碱性试剂，加热回流分水，反应完毕后，冷却至室温，酸化，过滤，干燥得到粗产物；
②将粗产物加入有机溶剂中，加热搅拌回流30分钟后，冷却至室温，过滤，干燥得到7-[(3-氯-6,11-二氢-6-甲基二苯并[c,f][1,2]-硫氮杂卓-11-基)-亚氨基]庚酸S,S-二氧化物，即：杂质D；
步骤①中有机溶剂为甲苯，碱性试剂为氢氧化钠；
步骤①中3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮S,S-二氧化物与有机溶剂的质量体积比为1g：5～6ml；
步骤①中3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮S,S-二氧化物与碱性试剂的摩尔比为1：2.0～2.2；
步骤①中3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮S,S-二氧化物与7-氨基庚酸盐酸盐的摩尔比为1：1.0～1.1；
步骤①中反应时间为5～6小时。
2.根据权利要求1所述的噻奈普汀钠杂质D的制备方法，其特征在于，步骤①中酸化试剂为1N稀盐酸，调pH＝5～6。
3.根据权利要求1所述的噻奈普汀钠杂质D的制备方法，其特征在于，步骤②中有机溶剂为乙醇。
4.根据权利要求1所述的噻奈普汀钠杂质D的制备方法，其特征在于，步骤②中粗产物与有机溶剂的质量体积比为：1g：5～6ml。
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