CN102977053A - 一种噻奈普汀钠杂质d的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种噻奈普汀钠杂质D的制备方法。以3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮S,S-二氧化物和7-氨基庚酸盐酸盐为起始原料,在碱性条件下脱水制备出粗品,再经精制制备出了7-[(3-氯-6,11-二氢-6-甲基二苯并[c,f][1,2]-硫氮杂卓-11-基)-亚氨基]庚酸S,S-二氧化物,即噻奈普汀钠杂质D。本发明具有合成路线短、操作简单、产品纯度高,可为噻奈普汀钠的质量控制提供合格的对照品。
Description
技术领域
本发明涉及药品,是一种噻奈普汀钠杂质D的制备方法。
背景技术
噻奈普汀钠是由法国施维雅国际公司生产的治疗精神障碍的药物。化学名为7-[(3-氯-6,11-二氢-6-甲基二苯并[c,f][1,2]-硫氮杂卓-11-基)-氨基]庚酸S,S-二氧化物钠盐,商品名为达体朗。本品于2001年在国内上市,用于治疗轻、中或重度抑郁症,神经源性和反应性抑郁症,躯体特别是胃肠道不适的焦虑抑郁症,酒精依赖病人在戒断过程中出现的焦虑抑郁症。
对噻奈普汀钠杂质的相关研究非常重要,它可以用于噻奈普汀钠生产中杂质的定性及定量分析,从而可以提高噻奈普汀钠的质量标准,为安全用药提供重要指导意义。BP2009版噻奈普汀钠质量标准中有5项杂质,其中的杂质D市场上没有销售,也没有公开资料报道过杂质D的合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种噻奈普汀钠杂质D的制备方法,为噻奈普汀钠的质量控制提供合格的对照品。
本发明为实现上述目的,通过以下技术方案实现:一种噻奈普汀钠杂质D的制备方法,包括以下步骤:
将3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮-5,5-二氧化物和7-氨基庚酸盐酸盐加入有机溶剂中,加入碱性试剂,加热回流分水,反应完毕后,冷却至室温,酸化,过滤,干燥得到粗产物;
将粗产物加入有机溶剂中,加热搅拌回流30分钟后,冷却至室温,过滤,干燥得到7-[(3-氯-6,11-二氢-6-甲基二苯并[c,f][1,2]-硫氮杂卓-11-基)-亚氨基]庚酸 S,S-二氧化物,即:杂质D。
所述的步骤中有机溶剂为甲苯,碱性试剂为氢氧化钠,3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮 S,S-二氧化物与7-氨基庚酸盐酸盐的摩尔比为1:1.0~1.1,3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮 S,S-二氧化物与有机溶剂的质量体积比为1g:5~6ml,3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮 S,S-二氧化物与碱性试剂的摩尔比为1:2.0~2.2,反应时间为5~6小时,酸化试剂为1N稀盐酸,调pH=5~6。
实施本发明的有益效果是提供了噻奈普汀钠杂质D 的制备方法,所得产品纯度高,适于做杂质对照品研究,解决了噻奈普汀钠质量控制的难题。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明,本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案,并非限定本发明的实质。
实施例1:
将30.7g3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮 S,S-二氧化物和18.2g 7-氨基庚酸盐酸盐加入153.5ml甲苯中,加入8g氢氧化钠,加热回流5小时,反应完成后,冷却至室温,以1N稀盐酸调pH=5~6,过滤,少量乙醇洗涤,干燥得粗产物36g。
②将36g粗产物加入180ml乙醇中,加热回流30分钟,冷却至室温,过滤,干燥,得到杂质D纯品30.8g,纯度大于99.5%,总收率:71%。
实施例2:
将61.4g3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮 S,S-二氧化物和40g 7-氨基庚酸盐酸盐加入368.4ml甲苯中,加入17.6g氢氧化钠,加热回流6小时,反应完成后,冷却至室温,以1N稀盐酸调pH=5~6,过滤,少量乙醇洗涤,干燥得粗产物73g。
②将73g粗产物加入438ml乙醇中,加热回流30分钟,冷却至室温,过滤,干燥,得到杂质D纯品62.2g,纯度大于99.5%,总收率:71%。
实施例3:
将200g3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11(6H)-酮 S,S-二氧化物和130g 7-氨基庚酸盐酸盐加入1.1L甲苯中,加入57g氢氧化钠,加热回流5.5小时,反应完成后,冷却至室温,以1N稀盐酸调pH=5~6,过滤,少量乙醇洗涤,干燥得粗产物238g。
②将238g粗产物加入1.3L乙醇中,加热回流30分钟,冷却至室温,过滤,干燥,得到杂质D纯品203g,纯度大于99.5%,总收率:72%。
Claims (9)
8.根据权利要求1所述的噻奈普汀钠杂质D的制备方法,其特征在于,步骤中有机溶剂为乙醇。
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