MX2010009696A - Derivados de isosorbide y su uso como modificadores de sabor condimentadores e intensificadores de sabor. - Google Patents

Abstract

La presente invención provee derivados de isosorbide que tienen la fórmula mostrada a continuación: (ver fórmula (I)) y ciertos subgéneros o especies de los mismos, como agentes modificadores de sabor o gusto, en particular modificadores del gusto condimentado ("umami"), agentes impartidores de sabor condimentado e intensificadores de sabor condimentado en alimentos, bebidas y otras composiciones comestibles.

Description

VADOS DE ISOSORBIDE Y SU USO COMO MODIFICADORES D CO DIMENTADORES E INTENSIFICADORES DE SABOR rencia a Solicitudes Relacionadas La presente solicitud reclama la priorida citud provisional de los Estados Unidos No. 61 entada el 3 de marzo de 2008 y titulada "I vatives and Their Use as Flavor Modifiers, Tast e Enhancer" (Derivados de isosorbide y su ficadores de sabor, condimentadores e intensific r) ; y de la solicitud provisional de los Estado 61/139,421, presentada el 19 de diciembre lada "Isosorbide Derivatives and Their Use a fiers, Tastants and Taste Enhancers" (Deri orbide y su uso como modificadores de imentadores e intensificadores de sabor) , cuyo a incorporada aquí en su totalidad por medio rencia, para todos los propósitos. cedentes de la Invención Durante siglos se ha añadido varias composici uestos naturales y no naturales a alimentos, beb osiciones comestibles para mejorar su gusto. Si abido desde hace mucho que solamente hay unos poc eos de "gustos" (dulce, agrio, amargo, s mi" /sápido , la base biológica y bioquímica epción del sabor se entendía deficientemente y la os agentes mej oradores o modificadores del gusto ubierto en gran parte mediante procesos si ación .

Uno de los cinco gustos básicos es el sabor mami" del glutamato monosódico ("MSG")/ que a comúnmente a muchas composiciones de alim das, para mejorar convenientemente su sabor "s imentado. Se sabe que el MSG produce reacciones lgunas personas; pero se ha hecho muy poco avan tificación de sustitutos artificiales para el tada a muchas necesidades comerciales en composic entos. Los compuestos menos costosos, que provee plazarían el sabor del propio MSG, o que multi fectividad de cualquier MSG que estuviese prese plo, para reemplazar la necesidad de aditivos pa podría ser de valor muy alto. Esto es espec to si se pudieran usar los compuestos a concent s, a fin de reducir al mínimo los costos y los gos para la salud.

En años reciente se han hecho avances sustanc iotecnología y, en particular, en la comprensió menos biológicos y bioquímicos de la percep o. Por ejemplo, las proteínas receptora lucradas en la percepción del gusto h tificadas recientemente en los mamíferos. En pa ree que dos diferentes familias de receptores acó roteína G, están involucrados en la percepción de an identificado como T2R y T1R (ver, por ejemplo autores, Cell (2001) 106(3) : 381-390; Adler y co quier propósito, incluyendo: a) su descripción tidades y estructuras de las proteínas recept o en los mamíferos T2R y T1R; b) los méto esar artificialmente esos receptores en las l las; c) el uso de las líneas de células resulta rar compuestos como agentes impartidores d dimentado" ; y d) análisis y/o discriminaciones ucción, que midan la actividad receptora de T1R /T1R3, mediante imaginería fluorometrica , en pre uestos de blanco.

Si bien la familia T2R incluye más de 25 g involucrados en la percepción del gusto am lia T1R incluye únicamente tres miembros: TlRl, (ver Li y coautores, Proc . Nati. Acad. Sci. OS 4962-4966) . Recientemente se describió en WO en WO 03/001876, que algunos miembros de T1R, cu presados en líneas de células de mamífero adecu mblan para formar receptores de gusto funciona icular, se encontró que la coexpresión de TlRl y nte provisional de los Estados Unidos No. 94,071, presentada el 6 de agosto de 2003 ; la atente provisional de los Estados Unidos No. 52,064, presentada el 9 de marzo de 2004; la soli nte de utilidad de los Estados Unidos No. 13,303, presentada el 6 de agosto de 2004 y publicación de patente estadounidense No. 506-A1, el 21 de abril de 2005; y la solicitud d TCP No. de serie PCT/US04/25419 , presentada to de 2004 y publicada como publicación del /041684, el 12 de mayo de 2005; y la publicación 005/015158, publicada el 17 de febrero de 200 ripciones completas de las solicitudes de patent diatamente arriba, quedan incorporadas aqui por referencia para todos los propósitos, inclu ripción de las identidades y de las estructura uestos que pueden servir como agente imparti r "sápido" o dulce o como intensificadores res, potenciales. No obstante, sigue habiendo Y es hidrógeno, alquilo, alquilo su enilo, alquenilo sustituido, alquinilo, ituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido o sustituido, arilalquilo, arilalquilo su alquenilo, arilalquenilo sustituido, het roarilo sustituido, heterociclilo , hete ituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo su rociclilalquilo, heterociclilalquilo su ociclilo, carbociclilo sustituido, acilo, halo, -0R1, -SI01R1, -OCtOlR1, -N (R1C (0) R2 , NR¾2, -C(0)0R1, -S{0)2^R1R2, -COR1, -N (R1) -C ( =N- (S)NR2R6, -C ( =N-0R! ) R2 , -C (=NR!) -NR2R6, -N (R1) C ( = )C(S)R2, -N(R1-C(0) -C(0)R2, -C(S) -NRXR2 , -?(^)0( NR1) 0-NR2R6 , -N (R1) N (R2) C (O) OR6 , -N (R^ (O) O (0)NR2R6, -Ní^-C (0) -C (O) -NR2R6, -C (O) -C (O) -N (OR1) (OR2) , -P (0) (OR1) (OR2) , o -PfOlRV; X es -O-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -C(R3R4)-, --, -C(=NR3)-, -0(0)0-, -N (R3) - , -00(0)-, -N(R3) N (R3) - , -N (R3 ) -C ( =N-0R4 ) - , -C(=N-0R3)-, -C(-NR3) ituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo su rociclilalquilo , heterocicliclquilo sus ociclilo o carbociclilo sustituido; Cada uno de R1, R2 , R3, R4 , R5, R6 y pendientemente hidrógeno, alquilo, alquilo su enilo, alquenilo sustituido, alquinilo, ituido, heteroalquilo , heteroalquilo sustituido o sustituido, arilalquilo, arilalquilo su alquenilo, arilalquenilo sustituido, het roarilo sustituido, heterociclilo, hete ituido, carbociclilo, carbociclilo su roarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido; y con las siguientes condiciones: (a) cuan zol o tetrazol, entonces -X-Z no es -O-alquilo, ulfonamido ,- (b) cuando A es tetrazol y Z es cicl ees X no es -NH-C(O)-, - H- C (0) - H- ; y (c) cua unión covalente, entonces Y no es hidrógeno.

En otro aspecto, la presente invención pr osición que comprende el compuesto de la fórmula alquenilo, arilalquenilo sustituido, het roarilo sustituido, heterocicl ilo , hete ituido, heteroarilalquilo , heteroarilalquilo su rociclilalquilo, heterociclilalquilo su ociclilo, carbociclilo sustituido, acilo, halo, -0R1, -S(0) NRV, -C(0) C ( S ) NR2R6 , -C ( =N-OR! ) R2 , - C ( =NR ! ) -NR2R6 , -N { R1 ) C ( = 1)C{S)R2 , - fR^CfO) -C(0) R2, -C (S) -NRXR2 , -N (R1) C ( NR1) 0-NR2R6 , -N (R1) N (R2 ) C (O) OR6 , -N (RTC (0) O C (0) NR2R6, -N ÍR^C (O) -C (O) -NR2R6 , -C (0) -C (O) -N (OR1) (OR2) , -P <0) (OR1) (OR2) , o -P IO RV; X es -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -C(R3R4) - , - - , -C (=NR3) - , -C(0)0-, -N (R3 ) - , -OC (O) - , -N {R3) N (R3) - , -N (R3) -C (-N-0R4) - , - C ( =N-0R3 ) - , -C(=NR3) ) C ( S ) N (R4 ) -R5 , -N (R3)C(0) N (R4) -R5, -N (R3)C(=NR ) C (S) - , -N (R3) - C (0 ) - C { O ) - , -C (S) -N (R3) - , -N (R3) S 2-N (R3) - , -N (R3)C(-NR4)0-, -C ( =NR4) 0-N (R3) -N (R3) ) - , -N (R3) N (R4) C(0)0-, -N (R3)C(0)0-, -N (R3)C(0) N pendientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sus enilo, alquenilo sustituido, alquinilo, ituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido o sustituido, arilalquilo, arilalquilo sus alquenilo, arilalquenilo sustituido, het roarilo sustituido, heterociclilo, hete ituido, carbociclilo, carbociclilo su roarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido.

En otro aspecto, la presente invención p do para modular el gusto condimentado de una com comprende combinar la composición con al uesto de la fórmula (I) : o su sal, su solvato, su N-óxido, su éste ármaco; en la que: A es arilo, heteroarilo o una unión covalente (S)NR2R6, - C ( =N-OR! ) R2 , -C (=NR!) -NR2R6 , -N (R1) C (= )C(S)R2, - ^-CtO) -C(0)R2, -C(S) -NR1R2 , -N(R1)C( NRX) 0-NR2R6 , -N (R1) N (R2 ) C (O) OR6 , -N (R1C (O) O (0)NR2R6, -N (R^C (0) -C (O) -NR2R6, -C (0) -C (O) -N (OR1) (OR2) , -?(0) (OR1) (OR2) , o -PÍOl^R2; X es -O-, -S-# -S(0)-, -S(0)2-, -C(R3R4)-, - -C(=NR3)-, -0(0)0-, -N (R3 ) - , -00(0)-, -N(R3) N(R3)-, -N (R3 ) -C ( =N-0R4 ) - , -C(=N-OR3)-, -C(=NR3) ) C ( S) N (R4 ) -R5 , -N(R3)C(0)N(R4) -R5 , -N(R3)C(=NR )C(S)-, -N ( R3 ) -C(O) -C (O) - , -C (S) -N (R3) - , -N(R3)S 2-N(R3) -N(R3)C(=NR4)0-, -C ( =NR4 ) 0-N (R3 ) -, -N (R3 ) )-, -N(R3)N(R4)C(0)0-/ -N(R3)C(0)0-, -N(R3)C(0)N ) -C(0) -C(0) -NR4-, -C (O) -C (O) -NR4 - , -P(0) (OR3)-, o Z es alquilo, alquilo sustituido, al enilo sustituido, alquinilo, alquinilo su roalquilo, heteroalquilo sustituido, arilo, ituido, arilalquilo, arilalquilo su alquenilo, arilalquenilo sustituido, het roarilo sustituido, heterociclilo, hete roarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido. e Descripción de los Dibujos La figura 1 es una gráfica que mues ficaciones promedio de los participantes en la p nsidad de sapidez en dos sesiones para un pe ficación de 70 segundos; n = 33 (17 integrantes rep x día 1 y 16 integrantes del panel x 1 rep x La figura 2 es una gráfica que mues ficaciones promedio para la intensidad de umami eriodo de 70 segundos, para tres muestras. ripción Detallada de la Invención La presente invención puede ser compren ímente haciendo referencia a la siguiente de llada de varias modalidades de la invención pios incluidos aquí, y a los dibujos químico as, y a su descripción previa y siguiente. ner y describir los compuestos, las composiciones inología usada aquí tiene la finalidad de descr lidades particulares únicamente, y no se pretende rict iva . nciones Un "portador o excipiente aceptable p stible" es un medio y/o una composición s idos, que se usa para preparar una forma ersada, deseada, del compuesto de la invención, nistrar el compuesto de la invención en u ersada o diluida, de modo que se eleve al m tividad biológica del compuesto de la invenció adores aceptables para uso comestible incluye edientes comunes de alimentos, tales como ag ro, ácido o básico, jugos de frutas o de gre, marinadas, cerveza, vino, emulsiones de agua rasas, tales como leche o leche condensada, stibles y polvos de hornear, ácidos grasos y sus alquilo, oligómeros de bajo peso molecu do, amargo, umami y otros. El sujeto puede ser u animal .

Un "agente impartidor de sabor" en la pre ere a un compuesto o a una sal del mismo acepta cación biológica, que induce un sabor o un gus al o un humano .

Un "modificador de sabor" en la presente se r ompuesto o su sal aceptable para aplicación bi modula, incluyendo la intensificación o la pote duce los gustos y/o el aroma de un agente impar r natural o sintético, en un animal o un humano.

Un "intensificador de sabor" en la pres ere a un compuesto, o su sal aceptable para ap ógica, que modula, incluyendo la intensificaci ciación, e induce los gustos y/o el aroma de u rtidor de sabor natural o sintético, en un ani no .

Un "intensificador de sabor" en la pres ere a un compuesto o una sal del mismo acepta imentado detectable en un sujeto, por ejem tamato monosódico) o un compuesto que activa un /T1R3 ii2 vi tro. El sujeto puede ser un huma al. Los compuestos de la presente invención son mpuestos impartidores de sabor condimentado.

Un "modificador de sabor condimentado" en la efiere a un compuesto o su sal aceptable para a ógica, que modula, incluyendo la intensificaci nciación, la inducción y el bloqueo, e imentado de un agente impartidor de sabor condi ral o sintético, por ejemplo, glutamato monosodi animal o un humano .

Un "intensi ficador de sabor condimentado" se la presente a un compuesto o su sal acepta cación biológica, que intensifica o potencia imentado de un agente impartidor de sabor condi ral o sintético, por ejemplo, glutamato monosodi n animal o un humano .

Un "compuesto activador del receptor de u ere en la presente a una cantidad de un compues ula (I), que es suficiente para alterar (incre disminuir) el gusto condimentado en un produc osición comestibles o medicinales, o un precurso uficiente para ser percibido por un sujeto hum as modalidades de la invención es necesario enté por lo menos alrededor de 0.001 ppm del rocíclico a fin de que la mayoría de los sujetos iban una modulación del sabor condimentado osición comestible que comprende el rocíclico. Una variedad amplia de concentracione earían típicamente, a fin de proveer económica o conveniente de modulación de sabor condimentad de alrededor de 0.001 ppm a 100 ppm, o un cida de alrededor de 0.1 ppm a alrededor de 10 p ias alternativas de las cantidades moduladoras d imentado pueden ser de alrededor de 0.01 ppm a 0 ppm; de alrededor de 0.05 ppm a alrededor de 15 dedor de 0.1 ppm a alrededor de 5 ppm; o de aire idades intensificadoras de sabor condimentado pu lrededor de 0.01 ppm a alrededor de 30 ppm; de .05 ppm a alrededor de 15 ppm; de alrededor de 0 dedor de 5 ppm; o de alrededor de 0.1 ppm a aire m.

Una "cantidad moduladora de receptor de u ere aquí a una cantidad de un compuesto que es s modular (activar, intensificar o bloquear) una ptora del gusto umami . En muchas modalidade nción una cantidad moduladora del receptor de lo menos alrededor de 1 pM, o por lo menos alrede o por lo menos alrededor de 10 nM o por dedor de 100 nM (es decir, alrededor de 0.1 µ?) .

Una "cantidad moduladora o activadora del rec /T1R3" es una cantidad de compuesto que es s modular o activar un receptor de T1R1/T1R3. idades de preferencia son iguales a las c ladoras del receptor de umami.

Un "receptor de umami" es un receptor de g a invención sirvan como reemplazo o como inten SG, que no es bien tolerado por algunos, por ej productos comestibles.

Además, este efecto agonista también es re efecto de gusto condimentado sinergístico, qu do se combina un compuesto de la invención te impartidor de sabor condimentado, tal como M eótidos IMP o GMP son añadidos convencionalmen intensificar el sabor condimentado de MSG, de ecesite relativamente menos MSG para proveer r condimentado, en comparación con el MSG solo. o, es conveniente que los compuestos de la inve ombinan con otro agente impartidor de sabor cond como MSG, eliminen la necesidad de añadir nu osos, tales como IMP, como intensificadores de s o tiempo que reducen o eliminan, concomitantem idad de un compuesto condimentado, tal co sario para proveer el mismo sabor condimen aración con el compuesto condimentado o el MSG so centros quirales, la estereoquímica de dichos ales puede estar independientemente en la config o como una mezcla de ambas. Los centros quiral r designados adicionalmente como R o S o como R, 1L o d,l, D,L. Correspondientemente, los compu nvención, si pueden estar presentes en forma óp va, pueden estar presentes en la forma de un mica de enant iómeros , o en la forma de cualquier tiómeros separados, en forma sustancialmente a ficada, o como una mezcla que comprende orción relativa de los enantiómeros . Cuando s en las reivindicaciones de la presente, si se tiómero individual de los compuestos heter ncialmente activos ópticamente, descrito, ya es de salud o de eficacia, de preferencia está n exceso enantiomérico de por lo menos alreded ciento, o por lo menos alrededor de 90 por cient enos alrededor de 95 por ciento, o por lo menos 8 por ciento, o por lo menos alrededor de 99 po ono, de 1 a 8 átomos de carbono, de 1 a 6 á ono, o de 1 a 4 átomos de carbono.

El residuo de hidrocarburo, cuando se descr tituido" , contiene o está sustituido con, un roátomos seleccionados independientemente, tales P o los halógenos (flúor, cloro, bromo y yodo) , grupos sustituyentes que contienen heteroátomos S03H y otros similares) sobre y encima de los á ono y de hidrógeno del residuo sustituyente duos de hidrocarburo sustituidos también pueden OS carbonilo, grupos amino, grupos hidroxilo lares, o contienen heteroátomos insertados ueleto" del residuo de hidrocarburo.

Como se usa aquí, un grupo o residuo "inorgá ere a un sustituyente radical neutro, cati nico, en las moléculas orgánicas descr indicadas aquí, que tiene de uno a 16 átomos, uyen el carbono; pero que sí contienen otros het a table periódica, que incluyen, de preferenci dura, e insaturados con al menos una triple ligad "Alquilo" se refiere a un grupo de hidrocar e ser formado conceptualmente de un alcano elimi ógeno de la estructura de un compuesto de hidroc ico que tiene cadenas de carbono rectas o ramifi plazando el átomo de hidrógeno con otro átomo o sustituyente orgánico o inorgánico. En lidades de la invención, los grupos alquilo son 1 a C6" , tales como: metilo, etilo, propilo, is tilo, isobutilo, butilo secundario, butilo t o, teramilo, hexilo y similares. Muchas modali invención comprenden grupos "alquilo de Cl ernativamente denominados grupos "alquilo inferi uyen, pero sin limitación a ellos: metilo, ilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo sec ?? terciario.. Algunos de los grupos alquilo p a invención tienen tres o más átomos de car erencia de 3 a 16 átomos de carbono, de 4 a 14 á ono o de 6 a 12 átomos de carbono.

El término "alquinilo" es análogo a un cal alquilo que comprende por lo menos un dura de carbono a carbono. Los grupos eridos .son "alquinilo de C2 a C7) , tales como inilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 2-xinilo, 4-hexinilo, 2-heptinilo, 3-heptini inilo, 5-heptinilo, así como los diínos y los t nas recta y ramificada, incluyendo los eninos .

Los términos "alquilo sustituido" , " ituido" , "alquinilo sustituido" y "alquileno su tan que los grupos o radicales alquilo, alq inilo que se describen aquí, en los que uno o m idrógeno han sido sustituidos conceptualmente c y de preferencia uno o dos, grupos o ituyentes orgánicos o inorgánicos, sele pendientemente , que pueden incluir un halógeno oxi , amino, SH, un alcoxi o alcoxialquilo de cicloalquilo de C3 a C7 , naftilo, amino osust ituido) , amino (disustituido) , g )2r C02CH3/ SEt, SCH3/ metilo, etilo, isopropilo, luorometilo , metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluo uchas modalidades de la invención que compre as anteriores de grupos sust ituyentes , un grupo preferido de grupos sustituyentes incluye: lo oxi , SEt , SCH3, metilo, etilo, is luorometilo, metoxi, etoxi y trifluorometoxi .

Los ejemplos de los grupos alquilo s riores incluyen los grupos 2 -oxo-prop- 1-ilo, 3-o cianometilo, nitrometilo, clorometilo, trifluo oximetilo, tetrahidropiraniloximetilo , triilo ioniloximetilo , aminometilo, carbo oxicarbonilmetilo , aliloxicarbonilami ximetilo, etoximetilo, terbutoximet ilo , aceto ometilo, trifluorometilo, 6 -hidroxihexilo , 2,4-d io), 2 -aminopropilo , 1 -cloroetilo , 2-cloroet oetilo, 2 -cloroetilo, 1 - fluoroet ilo , 2-fluoroe etilo, 2-indoetilo, 1-cloropropilo, 2-cloropro opropilo, 1-bromopropilo, 2 -bromopropilo , 3 -brom lacetilen- 1 - ilo , 1-fenil-2-propin-l-ilo y similar "Heteroalquilo" se refiere a grupos alquil uno o más de los átomos de carbono (y, opció quier átomo de hidrógeno asociado) están reem uno independiente de los demás, con el mismo he upo heteroatómico o con' diferentes heteroátomos roatómicos. Los heteroátomos típicos o lo roatómicos típicos que pueden reemplazar los á ono incluyen, pero sin limitación a ellos: 0, S, -S(0)-, S(0)2-, -S(0)NH-, -S(0)2NH- y otros simi inaciones de ellos. Los heteroátomos o lo roatómicos pueden ser colocados en cualquier rior de los grupos alquilo, alquenilo o alquini OS heteroatomicos típicos que pueden estar incl grupos incluyen, pero sin limitación a ellos: --, -S-S-, -0-S-, -NR2-, =N-N=, -N=N- , -N=N-NR2 2-f -POR-, -0-P(0)2, -SO-, -S02-, -SnR2 y otros s e cada R es independientemente hidrógeno, ilo sustituido, arilo, arilo sustituido, ari grupos trifluorometilo y pentaf luoroet ilo .

Los grupos haloalcoxi son grupos o residuos que uno o más hidrógenos del grupo R del grupo a tomo de halógeno (flúor, cloro, bromo y yodo OS haloalcoxi preferidos pueden tener de uno os de carbono. Los ejemplos de los grupos h eridos incluyen los grupos trifluorome afluoroetoxi .

El término "oxo" denota un átomo de carbono átomos de carbono adicionales, sustituidos con xígeno, unidos con doble ligadura al átomo de ando de esa manera un radical o residuo cetona.

"Alcoxi" o "alcoxilo" se refieren a un r O -0R, donde R es un radical alquilo. En lidades, los grupos alcoxi pueden ser de Cl a s modalidades, pueden ser grupos alcoxi de Cl a alquilo inferior, tal como metoxi , etoxi, n-ropoxi , n-butoxi, terbutoxi y otros grupos lares. El término "alcoxi sustituido" signific tilamina, , N-dietilamina, N, N-diisopropilamina , OS alquilamina similares.

"Alcoxialquilo" se refiere a un grupo o radic en el que R y R' son grupos alquilo. En lidades, los grupos alcoxialquilo pueden ser de otras modalidades pueden ser de Cl a C4. E lidades, tanto R como R' son un grupo alquilo como los grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, isopro XÍ, terbutoxi y otros grupos alcoxi similare pios de los grupos alcoxialquilo incluyen lo ximetilo, etoxietilo, metoxipropilo y metoxi S grupos similares.

"Aciloxi" se refiere a un grupo éster RC02 R es un grupo o radical alquilo, cicloalquilo roarilo, alquilo sustituido, cicloalquilo su o sustituido o heteroarilo sustituido; donde el rende de uno a siete o de uno a cuatro átomos de uchas modalidades, R es un radical alquilo, eales aciloxi están e emplificados por f o sean acetilo y benzoílo.

El término "acilo sustituido" denota un gru l que el grupo R está sustituido por uno o m erencia uno o dos, grupos halógeno, hidrox ilo, cicloalquilo, naftilo, amino, osustituido) , amino (disustituido) , guanidino, rocíclico, anillo heterocíclico sustituido, imi lilo, pirrolidinilo, alcoxi de Cl a C7, alcoxi-o de Cl a C7, aciloxi de Cl a C7, nitro, éster de Cl a C6 , carboxi , alcoxicarbonilo , ca oxiamida, N- (alquil de Cl a C6 ) carboxiamid lquil de Cl a C6 ) carboxiamida, ciano, metilsulfo , alquiltio de Cl a C4 o grupos alquilsulfonilo Los grupos acilo sustituido pueden estar sustitu s veces, y de preferencia una o dos veces, con ituyente o con sustituyentes diferentes.

Los ejemplos de grupos acilo sustituido de uyen: 4-fenilbutiroílo, 3 - fenilbutiroílo lpropanoílo, 2 -ciclohexanilacetilo , ciclohexanca ógeno han sido reemplazados con un grupo sus nico o inorgánico. Los cicloalquilos de la nción comprenden por lo - menos 3 y hasta 12 á ono de anillo, o más preferible, de 3 a 8 á ono de anillo o todavía más preferible, de 4 a carbono de anillo. Los ejemplos de dichos oalquilo incluyen: anillos ciclopropilo , cic opentilo, ciclohexilo, cicloheptilo , ciclooc oalcanos bicíclicos saturados o policíclicos s como los grupos decalina, los grupos norb antilo policíclicos, y otros similares.

Los grupos cicloalquilo preferidos loalquilo de C3 a C7" , tales como los opropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , cicloh oheptilo. De manera similar, el término "cicloal C7" incluye los anillos ciclopentilo , ciclo ohep ilo .

"Cicloalquilo sustituido" denota anil oalquilo, como los definidos arriba, sustituidos oalquilo sustituido tendrá uno, dos, tres o cuat ituyentes, seleccionados independientemente OS hidroxi, flúor, cloro, NH2 , NHCH3 , N(CH3)2, C02 , metilo, etilo, isopropilo, vinilo, triflúo xi , etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi .

El término "cicloalquileno" signifi oalquilo, como se definió más atrás, donde el oalquilo está unido en dos posiciones que conect os grupos adicionales separados. De manera sim iño "cicloalquileno sustituido" signifi oalquileno, en el que el radical cicloalquilo es dos posiciones que conectan entre sí dos ionales separados y que lleva adicionalmente por ustituyente adicional.

El término "cicloalquenilo" indica de prefer io 1,2, o 3 -ciclopentenilo , un anillo 1,2, ohexenilo o un anillo 1, 2, 3, 4 o 5-cicloh tras que el término "cicloalquenilo sustituido d íos cicloalquenilo anteriores sustituidos erencia, mediante un grupo halógeno, hidroxi, 1 a C4 , alquilsulfóxido de Cl a C4 , alquilsulfoni 4, alquiltio sustituido de Cl a C4 , alquil ituido de Cl a C4 , alquilsulfonilo sustituido de ilo de Cl a C6 , alcoxi de Cl a C7 , alquilo susti a C6 , alcoxi -alquilo de Cl a C7, oxo osustituido) , amino (disustituido) , trifluo OXÍ , alcoxicarbonilo, fenilo, fenilo su itio, fenilsulfóxido, fenilsulfonilo , amino ituido .

El término "heterociclilo" o "anillo heter ta anillos de 3 a 8 miembros, opcionalmente sust tienen uno o más átomos de carbono conectado io que también comprende de 1 a 5 heteroátomos de s como oxígeno, azufre y/o nitrógeno, insertad lo. Estos anillos heterocícl icos pueden ser s turados o parcialmente insaturados, pero de pre saturados. Los anillos heterocíclicos ins eridos incluyen los anillos furanilo, tiof en ser grupos halógeno, hidroxi, tío, alquiltio o, alquilo de Cl a C4 , alcoxi de Cl a C4 , ituido de Cl a C4 , alcoxi -alquilo , acilo de oxi de Cl a C4 , carboxi, alcoxicarbonilo, carbo oximetilo, alcoxi -alquilamino , amino (monosus 0 (disustituido) , carboxiamida, N- (alquil d arboxiamida , N, N-di (alquil de Cl a C6)carb luorometilo , N- ( (alquil de Cl a C6 ) sul fonil ) at ilsulfonil ) amino, o sustituido con un anillo como un anillo benzo. En muchas modalidades os heterocícl icos sustituidos, el grupo cic ituido tendrá 1, 2, 3 o 4 grupos susti ccionados independientemente de los grupos r, cloro, NH2, NHCH3 , N(CH3)2, C02CH3/ SEt , SCH3/ o, isopropilo, vinilo, trifluorometilo , metoxi ropoxi y trifluorometoxi .

Un grupo "arilo" se refiere a un radical cíclico, bicíclico enlazado o bicíclico fund rende por lo menos un anillo de "benceno" arom oxi, flúor, cloro, NH2/ NHCH3 , N(CH3)2/ C02CH3/ S io, etilo, isopropilo, vinilo, trifluoromet ilo , i , isopropoxi y trifluorometoxi .

El término "heteroarilo" significa un der o heterocíclico que, de preferencia, contiene u nillos de cinco miembros o de seis miembros, co ático, que tiene de 1 a 4 heteroátomos , sele pendientemente de oxígeno, azufre y/o n rtado en el anillo heterocíclico insaturado y c grupos heteroarilo incluyen porciones mono roaromáticas , bicíclicas heteroaromáticas enl clicas heteroaromáticas fundidas. Los eje roarilos incluyen los anillos piridinilo, pirimi zinilo; piridazinilo , pirrolilo, furanilo, tio olilo, isoxazolilo, ftalimido, tiazolilo, qui uinolinilo , indolilo, o un furano o tiofura etamente a un anillo fenilo, piridilo o pirrolil íos heteroaromáticos insaturados y conjugados, s quier sistema de anillos heteroarílieos mon ituyentes, que son iguales o diferentes; sust de preferencia pueden ser los grupos halógeno, oxi protegido, tio, alquiltio, ciano, nitro, al C6, alquilo sustituido de Cl a C7 , alcoxi de XÍ sustituido de Cl a C7, alcoxi -alquilo, acilo acilo sustituido de Cl a C7, aciloxi de Cl a C7, xicarbonilo, carboximetilo , hidroximetilo , amin osust ituido) , amino (disustituido) , carboxiarr 11i1 de Cl a C6) carboxiamida, N, N-di (alquil de oxi ami da , trifluorometilo , N- ( (alquil de ulfonil) amino o N- ( fenilsulfonil ) amino. E lidades de grupos heteroarilo sustituido e oalquilo sustituido tendrá 1, 2 , 3 o 4 ituyentes, seleccionados independientemente de l oxi, flúor, cloro, NH2 , NHCH3 , N(CH3)2/ C02CH3/ S io, etilo, isopropilo, vinilo, trifluorometilo , i , isopropoxi y trifluorometoxi .

De manera similar, "arilalquil eroarilalquilo" se refiere a sistemas aromá o, 3 - fenil -2 -butilo, 2 -piridinilmetilo , dinil) etilo y otros similares.

El término "arilalquilo sustituido" denota alquilo sustituido en la porción alquilo con uno preferencia uno o dos grupos, prefer ccionados de halógeno, grupos hidroxi, oxo, amin osustituido) , amino (disustituido) , guanidino, rocíclico, anillo heterocícl ico sustituido, alqui , alquilo sustituido de Cl a C6, alcoxi de xi sustituido de Cl a C7, alcoxi -alquilo, Acilo acilo sustituido de Cl a C7, aciloxi de Cl a C7 OXÍ , alcoxicarbonilo , carbamoílo, carboxiamida , Cl a C6) -carboxiamida, N, N- (dialquil de Cl oxiamida, ciano, N- (alquil de Cl a C6-sulfonil , alquiltio de Cl a C4 , alquil sulfonilo de Cl a grupo fenilo puede estar sustituido con uno ituyentes, de preferencia uno o dos, selec eriblemente de halógeno, hidroxi, hidroxi protegi iltio, ciano, nitro, alquilo de Cl a C6 , s sustituyentes , de preferencia uno o dos, que p les o diferentes.

Los ejemplos del término "arilalquilo su uyen grupos tales como 2 -fenil - 1 -clorometilo xifenil ) etilo, 4 - (2 , 6 -dihidroxifenil ) -n-hexilo, ?-3 -metoxifenil ) -n-pentilo, 3- (2, -dimetil fenil ) oro-3 -aminobencilo , 6- (4 -metoxifenil ) -3-carboxi--aminometilfenil) -3- (aminometil -n-pent ilo, 5-fen nt-l-ilo, y otros similares.

El término "arilalquileno" especifica un ari se definió más arriba, en el que el radical ar unido en dos posiciones, conectando entre sí d ionales separados. La definición incluye grup ula -fenil -alquil - y alquil - fenil -alquil - . ituciones en el anillo de fenilo pueden ser 1, El término "arilalquileno sustituido" alquileno como se define arriba, que está s ionalmente de preferencia con halógeno, grupos oxi protegido, alquiltio de Cl a C4 , alquilsulf lo sustituido con una o más porciones, de prefer os, seleccionadas preferentemente de los gr isten de: halógeno, grupos hidroxi, hidroxi p alquiltio, ciano, nitro, alquilo de Cl a C6, ituido de Cl a C6, alcoxi de Cl. a C7, alcoxi s Cl a C7, alcoxi-alquilo, acilo de Cl a C ituido de Cl a C7 , aciloxi de Cl a C7, xicarbonilo, carboximetilo, hidroximet ilo , amin osust ituido) , amino (disustituido) , carboxiam uil de Cl a C6) carboxiamida , N, N-di (alquil de oxiamida, trifluoromet ilo , N- ( (alquil de ulfonil) amino, N- ( fenilsulfonil ) amino o fenilo; io está sustituido o no sustituido, de manera plo, se obtenga como resultado un bifenilo. E lidades de grupos fenilo sustituido el grupo cic ituido tendrá 1, 2, 3 o 4 grupos susti ccionados independientemente de hidroxi, fluor NHCH3, N(CH3)2, C02CH3, SEt , SCH3, metilo, ropilo, vinilo, trifluorometilo, metoxi, tomo de halógeno (incluyendo un átomo de flúor 0 o yodo) está enlistado como un posible sustitu o alternativo y preferido de los susti esamente contemplados por la presente, no inclu os halógeno.

El término "amino (monosustituido) " se refi o amino (NHR) , en el que el grupo R está selecci o que consiste de fenilo, fenilo sustituido de C ilo de Cl a C6, alquilo sustituido de Cl a C6, Cl, acilo sustituido de Cl a C7 , alquenilo de enilo sustituido de C2 a C7, alquinilo de C inilo sustituido de C2 a C7 , fenilalquilo de C lalquilo sustituido de C7 a C12 y anillo heter mino (monosustituido) puede tener adicionalmente ector de amino, como se contempla mediante el no (monosustituido) protegido" .

El término "amino (disustituido) " se refie o amino (NR2) con dos sust ituyentes selec pendientemente del grupo que consiste de: fenilo El término "alquil sulfóxido" indica grupos que R es un grupo orgánico de Cl a C7 o de onalmente sustituido, de preferencia un grupo oalquilo, arilo o heterocíclico , tales como tio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, terb s grupos similares, tales como metil sulfóxi óxido, n-propil sulfóxido, isopropil sulfóxido, óxido, secbutil sulfóxido y otros similares.

Los términos "feniltio", "fenil sulfóxido" onilo" especifican un sulfóxido (-S(O)-R) o una 2R) , en los que el grupo R es un grupo fenil iños "feniltio sustituido" , "fenil sulfóxido su enil sulfonilo sustituido" significan que el f grupos puede estar sustituido como se descr s en referencia a "fenilo sustituido" .

El término "alcoxicarbonilo" significa u oxi" conectado a un grupo carbonilo (es decir, cido carboxílico, -C(0)-OR, en el que R es de pr rupo alquilo, más preferible un grupo alquilo de ciones conectando entre sí dos grupos ad rados, y que lleva adicionalmente un sus ional. Los ejemplos de "alquileno sustituido" ometileno, 1 - (amino) - 1 , 2 -etilo, 2 - (amino) - 1 , 2 -e tamido) -1 , 2 -etilo, 2 - (acetamido) - 1 , 2 -etilo , 2 -etilo, 1- (amino) -1 , 3 -propilo .

Uno o más de los compuestos de la invenció r presentes como una sal. El término "sal" lias sales que se forman con los aniones carbó ógenos de amina, e incluyen las sales formadas nes y cationes orgánicos e inorgánicos discut ante. Adicionalmente, el término incluye las s orman mediante reacciones normales ácido-base, c cos (tales como heterociclos que contienen nit OS amino) , y ácidos orgánicos o inorgánicos, os incluyen los ácidos clorhídrico, flúo luoroacét ico , sulfúrico, fosfórico, acético, s ico, láctico, maleico, fumárico, palmítico, ico, múcico, D-glutámico, D-alcanfórico , gl ones amonio (NH4) . Los cationes orgánicos ones de amonio, derivados del tratamiento con ác ilación de aminas primarias, secundarias o ter s como trimetilamina , ciclohexilamina y los nicos, tales como dibencilamonio, bencilamo oxiet ilamonio , bis (2 -hidroxietil letilbencilamonio , dibenciletilen diamonio ones similares. Ver, por ejemplo, " Pharm s" , Berge y coautores, J . Pharm . Sci . , (1977) 66: queda incorporado aquí por medio de esa ref s cationes comprendidos por el término anterior orma protonada de procaína, quinina y N-metilgluc s formas protonadas de aminoácidos básicos, ta ina, ornitina, histidina, fenilglicina , l nina. Además, cualquier forma de ion híbrido estos de la presente, formada por un' ácido carbo rupo amino, es denominada mediante ese termin lo, un catión para un anión carboxilato existir o R3 esté sustituido con un grupo cualquiera de los aminoácidos que ocurren raleza. Además, el término "aminoácido" incluye S aminoácidos que no ocurren en la naturaleza , D-aminoácidos , que son equivalentes funcionale oácidos que sí ocurren en la naturaleza, oácidos que no ocurren en la naturaleza inclu plo : norleucina ("Nlc"), norvalina ("Nva"), alamina, ornitina (Orn" ) , homoarginina (homoArg) conocidos en la técnica de los péptidos, tales ritos por M. Bodanzsky en Principies of hesis, la. y 2a. edición revisada, Springer-Verl , NY, 1984, y 1993, y Stewart y Young Solid Phas hesis, 2a. edición, Pierce Chemical Co . , Rockf , ambos incorporados aquí por medio de esta re aminoácidos y los análogos de aminoácidos pu iridos comercialmente (Sigma Chemical Co . , tech) o sintetizados usando métodos conocido ica .

Un residuo o radical de una especie química ne un residuo o radical que contiene carb rende por lo menos un átomo de carbono. Los ñicos pueden contener uno o más heteroátomos r unidos a otra molécula a través de un het uyendo oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo o s ejemplos de residuos orgánicos incluyen, tación a ellos: alquilo o alquilos sustituidos, ICOXÍIOS sustituidos, hidroxialquilos y alcoxi oalquilo o cicloalquilos sustituidos, cicloalq oalquenilos sustituidos, heterociclos y het ituidos, arilos y arilos sustituidos, hetero roarilos sustituidos, amino mono o disustituido a, CN, C02H, CHO, COR', C02R' , SR' , donde R ilo, y otros similares. Los ejemplos de esp os orgánicos o residuos orgánicos incluyen, tación a ellos: grupos o residuos NH2/ NHCH3, 3/ SEt, SCH3/, metilo, etilo, isopropilo, luorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluo io, fenoxilo y piridilo y otros similares. Los ulación específicas de la composición comestib pues, no es posible especificar una "cantidad ta. Sin embargo, se puede determinar una tiva apropiada por quien tenga experiencia ordi ateria, usando solamente experimentación rutinari El término "cantidad terapéuticamente ifica la cantidad de un compuesto como se prov cuando se administra a un paciente para tr rmedad, es suficiente para efectuar dicho tr la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente ará dependiendo del compuesto, de la enfermed ridad, y de la edad, el peso etc., del paciente atar. Cuando el compuesto de la presente est osición farmacéutica, puede estar en una péuticamente efectiva o, como alternativa, idad no terapéuticamente efectiva. En otras do el compuesto de la presente está en una co acéutica, puede ser un ingrediente activo ediente inactivo. eren a cualquier compuesto y cualesquiera c rados por la fórmula genérica (I) y/o cua éneros de ellos, incluyendo las mezclas racémi tereómeros, los enantiómeros , los tautóm esquiera otros isómeros y análogos (tales com o) de ellos, así como las sales, los solvato , por ejemplo, el hidrato) , los ásteres ármacos .

Con frecuencia se expresan aquí las esca e "alrededor de" un valor particular y/o hasta " otro valor particular. Cuando se expresa dich modalidad incluye desde el primer valor partic a el otro valor particular. De manera similar, esan los valores como aproximaciones, mediante el cédente "alrededor de" , se entenderá que e icular forma otra modalidad. Se entenderá además os finales de cada una de las escalas son signi o en relación con el otro punto fin pendientemente del otro punto final .

Compuestos de la Presente Invención En un aspecto, la presente invención p uesto que tiene la fórmula estructural (I) : X o su sal, su solvato, su.N-óxido y/o su pr a que : A es arilo, heteroarilo o una unión covalente Y es hidrógeno; alquilo, alquilo su enilo, alquenilo sustituido, alquinilo, ituido, heteroalquilo , heteroalquilo sustituido o sustituido, arilalquilo, arilalquilo su alquenilo, arilalquenilo sustituido, het roarilo sustituido, heterociclilo, hete ituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo su rociclilalquilo , heterociclilalquilo su ociclilo, carbociclilo sustituido, acilo, halo, -0R1, -SfOjR1, -SfO R1, -OClOlR1, -Nf^CfOlR2, 2-N(R3) -, -N (R3) C ( =NR4 ) 0- , -C (=NR4) 0-N (R3) -, -N(R3) )-, -N(R3)N(R4)C(0)0-/ -N(R3)C(0)0-, -N(R3)C(0)N ) -C (0) -C (0) -NR4- , -C (0) -C (0) -NR4 - , -P(0) (0R3)-, o Z es alquilo, alquilo sustituido, al enilo sustituido, alquinilo, alquinilo su roalquilo, heteroalquilo sustituido, arilo, ituido, arilalquilo, arilalquilo su alquenilo, arilalquenilo sustituido, het roarilo sustituido, heterociclilo , hete ituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo su rociclilalquilo , heterocicliclquilo su ociclilo o carbociclilo sustituido; Cada uno de R1, R2, R3 , R4, R5, R6 y pendientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sus enilo, alquenilo sustituido, alquinilo, ituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido o sustituido, arilalquilo, arilalquilo su alquenilo, arilalquenilo sustituido, het roarilo sustituido, heterociclilo, hete roalquilo sustituido , arilo , arilo su alquilo , arilalquilo sust i uido , arila alquenilo sustituido, heteroarilo, he ituido , heterociclilo , heterociclilo su ociclilo, carbociclilo sustituido, heteroarila roarilalquilo sustituido. En otra modali uesto de la fórmula (I) Y es alquilo, alquilo su o, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo su ociclilo o carbociclilo sustituido.

En una modalidad del compuesto de la fórmul eteroarilo monocíclico de cinco o seis miembros, lidad del compuesto de la fórmula (I) , A t ula estructural seleccionada del grupo que consis roarilo sustituido, heterociclilo , hete ituido, carbociclilo, carbociclilo su roarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido; Y es hidrógeno-, alquilo, alquilo su enilo, alquenilo sustituido, alquinilo, ituido, heteroalquilo , heteroalquilo sustituido o sustituido, arilalquilo, arilalquilo su alquenilo, arílalquenilo sustituido, het roarilo sustituido, heterociclilo, hete ituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo su ociclilo o carbociclilo sustituido; y cada uno de R6 y R7 es independientemente h ilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo su inilo, alquinilo sustituido, heteroalquilo, hete ituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, ar ituido, arilalquenilo , arilalquenilo su roarilo, heteroarilo sustituido, heter rociclilo sustituido, carbociclilo, car ituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sus N(R3)-, -C(=N-0R3)-, -C ( =NR3 ) -NR4 - , -N(R3)C(=N )C(S)-, -C(S) -N(R3) - , -N(R3)S(0)2-, -S(0)2-N( )C(=NR4)0-, -C ( =NR4 ) 0-N (R3 ) -, -N(R3) -C(=NR4) -N ( )N(R4)C(0)0-, -N(R3) C (0) 0- , -N (R3) C (O) N (R4) - , - -NR4-, -C (0) -C (O) -NR4 - , -P(0) (OR3)-, o -P(0) (R3); Z es alquilo, alquilo sustituido, al enilo sustituido, alquinilo, alquinilo su roalquilo, heteroalquilo sustituido, arilo, ituido, arilalquilo, arilalquilo su alquenilo, arilalquenilo sustituido, het roarilo sustituido, heterociclilo , hete ituido, carbociclilo, carbociclilo su roarilalquilo , heteroarilalquilo sustituido; y R3 , R4 y R5 es independientemente hidrógeno, ilo sustituido, alquenilo, alquenilo su inilo, alquinilo sustituido, heteroalquilo, hete ituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, ari ituido, arilalquenilo, arilalquenilo su roarilo, heteroarilo sustituido, heter o su sal, su solvato o su N-óxido; donde: Xa es -S(0)-, -S(0)2-, -C(R3R4)-, -0(0)-, -C N (R3) - , -C=N-0R3)-, -C (=NR3) -NR4- , -C(=NR3)-, -C(S) )-, -NR3-C (0) -C (0) -NR4- , -C (0) -C (0) -NR4 - , o -S(0)2 Y es alquilo, alquilo sustituido, arilo ituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, car rbociclilo sustituido; Z es alquilo, alquilo sustituido, hetero roalquilo sustituido, arilo, arilo sus alquilo, arilalquilo sustituido, arilal alquenilo sustituido, heteroarilo, het ituido, heterociclilo, heterociclilo sus roarilalquilo , heteroarilalquilo sus rociclilalquilo , heterociclilalquilo sus Ociclilo o carbociclilo sustituido; y R es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido.

En una modalidad del compuesto de la fórmula lquilo o alquilo sustituido.

En una modalidad del compuesto de la fórmula -52- -54- De preferencia, la presente invención p uesto que tiene una fórmula estructural seleccio O que consiste de: -OR )R6, -C ( =N- OR1) R2 , -C(=NR!) -NR2R6 , -N(R!)C(= )C(S)R2, -N (R1-C (O) -C (O) R2 , -N (R1 ) C ( S ) N (R2 ) -R6 , -C( 1) C (=NR2) OR6 , -C ( =NR1) 0-NR2R6 , -N (R1) -C(=NR2) -N( )N(R2) C (O) OR6-N (R1C (O) OR2 , -N(R!) C (0)NR2R6, -N (R1-C , -C(0) - C(0) -NR1R , -P(0) (OR1) (OR2) , -P(0) (OR1) ( R1R2 ; y cada uno de R1, R2 , R6 y R7 es independi ilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo su inilo, alquinilo sustituido, heteroaquilo , hete ituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, ar ituido, arilalquenilo , arilalquenilo su roarilo, heteroarilo sustituido, heter rociclilo sustituido, carbociclilo , car ituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sus En otra modalidad del compuesto de la fórmul ue A es una ligadura covalente; Y es -N (R! ) C ( 0 ) R2 1S(0)2 2/ -N(R!) -C ( =N-0R2 ) R6 , -C(=NR!) -NR2 )C(=NR2)R6, -N(R!)C(S)R2, -N (R! ) -C (0) -C (0) ) C (S)N(R2) -R6, -N(R!) C (=NR2)OR6, -N (R1) -C(=NR2) -)N(R2)C(0)OR6, -N(R!) C (O) OR2, -N (R^ (O) NR2R6 , o -N ociclilo sustituido; y Z es alquilo, alquilo su roalquilo, heteroalquilo sustituido, arilo, ituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, ari alquilo sustituido, heteroarilalquilo , heteroar ituido, carbociclilo o carbociclilo su rnativamente, Y es N(R!)C(0)R2, -N (R! ) -C ( =N-O )C(S)R2, -N(R!)C(S)NR2R6, -N (R! ) C (0) NR2R6 , -N(R! , o -N (RXS (0) 2 -R2 ; y X es -N(R3)C(0)-, -N (R3) - C( 2)C(S) - , -N(R3)C(S)N(R4) -, -N(R!) - C(=NR2) -N (R6 ) -)S(0)2-. En otra modalidad adicional, Z es carbo ociclilo sustituido; alternativamente, Z es a ilo sustituido.

En una modalidad, el compuesto de la fór e una fórmula estructural (Ib) : o una sal, un solvato, un N-óxido, un éste ???, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo su ilamina, arilo, arilo sustituido, het roarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo su rociclilo, heterociclilo sustituido, heteroari roarilalquilo sustituido, carbociclilo o car ituido. En otra alternativa, Z es carboc ociclilo sustituido. En una modalidad, M es S lidad alternativa, M es 0.

En otra modalidad, el compuesto de la fór e una fórmula estructural (Ib' ) : o su sal, su solvato, su N-óxido, su éste ármaco; donde Y' es -C(0)R2, -C ( =N-0R2) R6 , -C NR2R6 , -C(0)NR2R6, -C (=NR2) -NR6R7 , 0 -S(0)NR2R5. E lidades específicas de la fórmula (Ib), Y' es: -66- Se debe entender que cada uno de los grupos a anterior se conecta al átomo de nitrógeno en clico de isosorbide, de la fórmula (Ib') a tr o de carbono del grupo carbonilo de Y' . enilo, alquenilo sustituido, alquinilo, ituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido o sustituido, arilalquilo, arilalquilo su alquenilo, arilalquenilo sustituido, het roarilo sustituido, heterociclilo, hete ituido, heteroarilalquilo , heteroarilalquilo su rociclilalquilo , heterociclilalquilo su ociclilo, carbociclilo sustituido, acilo, halo, -0R1, -S(0)2R1, -OC(0)R1/ -N (R1C (0) R2 , NR1R2 , -C(0)0R1, -S(0)2NR1R2, -COR1, -N (R1) -C (-N- (S)NR2R6, -C (=N-0R! ) R2 , -C (=NR!) -NR2R6, -N (R1) C (= )C(S)R2, - ÍR^CÍO) -C(0)R2, -C(S) -NR1R2 , -N(R1)C( NR1) 0-NR2R6 , -N (R1) N (R2) C (O) OR6 , -N (R^ (O) O (0)NR2R6, -N(R1-C (O) -C (O) -NR2R6, -C (O) -C(O) -N (OR1) (OR2) , -P (O) (OR1) (OR2) , o -PfOjRV; X es -O-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-/ -C(R3R4)-, - -C(=NR3)-, -C(0)0-, -N (R3 ) - , -0C(0)-, -N(R3) N (R3) - , -N(R3) -C(=N-0R4) -, -C(=N-0R3)-, -C(=NR3) )C(S)N(R4) -R5, -N(R3)C(0)N(R4) -R5, -N(R3)C(=NR ituido, heteroarilalquilo , heteroarilalquilo sus rociclilalquilo , heterocicliclquilo sus ociclilo o carbociclilo sustituido; cada uno de R2 , R3 , R4 , R5, R6 y pendientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sus enilo, alquenilo sustituido, alquinilo, ituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido o sustituido, arilalquilo, arilalquilo sus alquenilo, arilalquenilo sustituido, hete roarilo sustituido, heterocicl ilo , hete ituido, carbociclilo, carbociclilo sus roarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido.

En otro aspecto, la presente invención pr osición que comprende el compuesto de la fórmula En una modalidad, la composición compre OSÍción ingerible. Cuando se usan en la prese inos "ingerible" y "comestible" se usan de rcambiable y denotan una composición que puede se tivo. En otra modalidad, la composición osición farmacéutica y el compuesto de la fórmula ediente activo. En otra modalidad, la composició osición farmacéutica y puede comprender ad culo aceptable para uso farmacéutico. Alternati quiera de las composiciones farmacéuticas descri rende un compuesto de la fórmula la, Ib o Ib' , o olvato, su N-óxido," su éster y/o su profármaco.

En un aspecto, la presente invención provee modular el gusto condimentado de una composic rende combinar la composición con al menos un a fórmula (I) : o su sal, su solvato, su N-óxido, su éste ármaco; en la que: A es arilo, heteroarilo o una ligadura covale ( S ) NR2R6 , - C ( =N-OR! ) R2 , -C ( =NR! ) - R2R6 , -N (R1) C (~ )C(S)R2, -N (R1-C (O) -C (O) R2 , -C(S) -NR^2, -N(R1)C( NR1) 0-NRR6 , -N (R1) N (R2) C (O) OR6 , -N (RXC (O) O (0)NR2R6, -N (R1-C (O) -C (O) -NR2R6, -C{0) -C (O) -N (OR1) (OR2) , -P (O) (OR1) (OR2) , o -P(0)R1R2; X es -O-, -S-, -S(0)-# -S(0)2-, -C(R3R4)-, - - , -C(=NR3)-, -0(0)0-, -N (R3) ~ , -0C(0)-, -N(R3) N(R3)-, -N (R3 ) -C ( =N-OR4 ) - , -C(=N-OR3)-, -C(=NR3) ) C (S) N (R4 ) -R5 , -N(R3)C(0)N(R4) -R5, -N(R3)C(=NR )C(S)-, -N(R3) -C (O) -C (O) - , -C (S) -N(R3) - , -N(R3)S 2-N(R3) -, -N(R3)C(=NR4)0-, -C ( =NR4 ) 0-N (R3 ) -N(R3) ) - , -N(R3)N(R4)C(0)0-/ -N (R3) C (O) O- , -N(R3)C(0)N )-C(0)-C(0) -NR4 - , -C (O) -C (O) -NR4- , -P(0) (0R3)-, o Z es alquilo, alquilo sustituido, al enilo sustituido, alquinilo, alquinilo su roalquilo, heteroalquilo sustituido, arilo, ituido, arilalquilo, arilalquilo su alquenilo, arilalquenilo sustituido, het roarilo sustituido, heterociclilo, hete roarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido.

En otro aspecto, la presente invención p do para modular el gusto condimentado de una com comprende combinar la composición con al uesto de la fórmula (la), (Ib) o (Ib ) . de los compuestos de la fórmula (I) para osiciones Los compuestos de la fórmula (I) y sus éneros y especies de compuestos, como los descr ba, están destinados a ser compuestos sab imentados o modificadores de sabor, para stibles. Como es aparente de las enseñanzas plos de la presente, muchos compuestos de la fór agonistas de un receptor "condimentado" de hTI lo menos a concentraciones de alrededor de 1 s . De acuerdo con muchos de los compuestos de la tienen un sabor condimentado significativo, inde a presencia o la ausencia de MSG y, por consi res y más efectivos, de la fórmula (I) . r.ibió en WO 03/001876 y en la publicación de dounidense US 2003/0232407 Al, incorporadas O de esta referencia, y como se describe más ten ahora procedimientos de laboratorio para m vidades agonistas de los compuestos para un dimentado" de hTlRl/hTIR3. Dichos métodos de n típicamente una "EC50" , es decir, la concentrac el compuesto provoca el 50 por ciento de activ ptor relevante.

De preferencia los compuestos de la fórmula modificadores de sabor condimentado tienen una eceptor de hTlRl/hTIR3, de menos de alrededor d refiere más que dichos compuestos tengan una EC50 ptor de hTIRl /hTIR3 de menos de alrededor de 5 , 1 µ? o 0.5 µ?.

En algunas modalidades los compuestos de la son moduladores o intensificadores de sabor con a actividad agonista del glutamato monosódico 50 por ciento, es decir, el compuesto te orción de EC50 de por lo menos 2.0 o, de preferen o 7.0.

Los análisis identificados arriba son úti tificar el más potente de los compuestos de la para sus propiedades modificadoras o intensifica o condimentado, y los resultados de esos análisi se correlacionan bien con la percepción real d imentado en animales y humanos; pero finalme itados de los análisis se pueden confirmar, por el más potente de los compuestos de la fórm ante una prueba de degustación en humanos. S tificar bien dichos experimentos de prueba de de umanos, y se pueden controlar probando los c idatos en soluciones acuosas, en comparación ción acuosa de control o, alternativamente, prob uestos de la invención en composiciones de es .

Consecuentemente, a fin de identificar el más ementado, en comparación con una solución a rol que comprendiera 12 mM de glutamato mo do se determina por la mayoría de un panel d S ocho participantes humanos en la prueba de gu iere que, a fin de identificar el más potent nsificadores de gusto condimentado, una solució comprende una cantidad modificadora de sabor con preferencia alrededor de 30, 10, 5 o 2 ppm) del a fórmula (I) y 12 mM de glutamato monosodico, o condimentado incrementado, en comparación ción acuosa de control que comprende 12 mM de sódico y 100 µ? de monofosfato de inosina, C rmina por la mayoría de un panel de por lo me icipantes humanos en la degustación. de los compuestos de la fórmula (I) para osiciones comestibles Los sabores, los modificadores de sabor, los rtidores de sabor, los intensificadores de sa Como se usa en la presente, los términos "co rible" y "composición comestible" se usan d rcambiable y se refieren a cualquier composi a tomarse por la boca. La composición ing stible puede ser tomada por la boca para ósito, incluyendo: digestión, masticación, limpi omposición ingerible incluye tanto "alimento / "productos no comestibles". Por ejemplo, la co rible incluye composiciones o productos de al da y composiciones o productos medicinales. " la presente, significa cualquier producto c inado a consumo por humanos o animales, i dos, semisólidos o líquidos (por ejemplo, bebid iño "alimento" y el término "alimento y bebida" de manera intercambiable.

Quienes tienen experiencia ordinaria en la m arar y vender composiciones comestibles (es entos o bebidas comestibles, o precurs ficadores de sabor de ellos) están plenamente al inaciones o mezclas razonables de ellas; uno o stería, confitería de chocolates, tabletas, l a individual, líneas propias / líneas blandas e idos en caja, surtidos estándar en cajas, m eltas en papel torcido, chocolates . de t olate con juguetes, alfajores, otra confit oíate, mentas, mentas estándar, mentas pot es hervidos, pastillas, gomas, jaleas y mas cos, caramelos y nugat; confitería medicada, car ar, orozuz , otra confitería de azúcar, gomas, ar, goma azucarada, goma sin azúcar, goma funció lobos, pan, pan empacado / industrial, pan no e sanal, pastres, pasteles, pasteles empac striales, pasteles no empacados / artesanales, etas revestidas con chocolate, galletas emp etas rellenas, bizcochos y galletas condi itutos del pan, cereales para desayuno, cer eno, cereales para desayuno familiar, escamas, s cereales de centeno, cereales para duración / ultrapasteurizada descremada, 1 a, leche condensada / evaporada, lecha natural c aporada, leche condensada con sabores, funció tipo; bebidas lácteas de sabores, bebidas láct eche con sabor, bebidas de leche con sabor, con as, leche de soya, bebidas de legue agria, eas fermentadas, acompañantes para café, leche e das de leche en polvo con sabores, crema, ques esado, queso procesado untable, queso proce ble, queso sin procesar, queso sin procesar o duro, queso duro empacado, queso duro sin rt , yogurt normal / natural, yogurt de sabores, as, yogurt probiotico, yogurt para beber, yogurt beber, yogurt probiotico para beber, postres c tables en anaquel, postres a base de lácteos, p de soya, bocadillos fríos, queso fresco y "quar eo y Quark normal, queso fresco y quark con o fresco y quark condimentado, bocadillos imentados, bocadillos de fruta, hojuelas / a enlatada, pasta seca, pasta fría / fresca/ os instantáneos, fideos instantáneos en vaso / e os instantáneos en bolsa, fideos fríos, fi dilio, alimento enlatado, carne enlatada y ieos enlatados, pescado / mariscos enlatados, tadas, jitomates enlatados, frijoles enlatado tada, alimentos preparados enlatados, sopa a enlatada, otros alimentos enlatados, elado, carne roja procesada, congelada, pollo elado, pescado / mariscos procesados congelados, esadas congeladas, sustitutos de carne congelado eladas, hojuelas de papa cocinadas en horn uctos de papa horneados, papas congeladas no h uctos de panadería congelados, postres co entos preparados congelados, pizza congelad elada, fideos congelados, otros alimentos co entos secos, mezclas para postre, alimentos p s, sopa deshidratada, sopa instantánea, past 0 S naturales, fideos instantáneos, fideos instant specias, sazonadores y mezclas para sazonar, entadas, salsas a base de soya, salsas para past das, mezclas de salsas secas / polvo, salsa de j nesa, mayonesa regular, mostaza, sazonadores ensalada, sazonadores para ensalada bajos e gretas, preparaciones para untar, productos en s salsas, sazonadores y condimentos, alimentos p ulas lácteas, fórmula láctea normal, fórmul able, otros alimentos para bebé, untables, j ervas, miel, chocolate para untar, untable a huate y untables a base de levaduras .

De preferencia los compuestos de la fór en ser usados para modificar o intensificar imentado de uno o más de los siguientes subgé osiciones comestibles: confiterías, produc dería, helados, productos lácteos, b imentados, barras de bocadillo, productos de ree entos, alimentos preparados, sopas, pastas, entos enlatados, alimentos congelados, alimento ra que el producto comestible con sabor con ficado, tenga un gusto condimentado increme aración con el producto comestible preparado uesto de la fórmula (I) , cuando es juzgado por ales en general, o en el caso de que las formula be cuando se juzgan por una mayoría de un panel S ocho participantes humanos en la degustación, edimientos descritos en otra parte de la presente La concentración del agente impartidor imentado , necesaria para modular o mejorar el ucto o composición comestible, por supuesto ndiendo de muchas variables, incluyendo cífico de composición ingerible, de qué c imentados ya estén presentes y de su concentraci idad de MSG que ya esté presente, y del nsificador del compuesto particular, sobre uestos condimentados . Tal como se hace no cación signi icativa de los compuestos de la fó ara modular (inducir, intensificar o inhibir) l Se conoce una variedad de clases, subc cies de alimentos. Los ejemplos de alimentos y rmulaciones de bebidas incluyen, pero sin limi S : cubiertas dulces, granizados o glacés para stibles, o cualquier entidad incluida en la s, la categoría Alimentos procesados secos, la das, la categoría alimentos listos, la entos enlatados o preservados, la categoría esados congelados, la categoría alimentos p iados, la categoría alimentos de bocadillo, la uctos horneados, la categoría confitería, la uctos lácteos, la categoría helados, la ituidos de alimentos, la categoría pastas y fid goría salsas, aderezos, condimentos; la entos para bebé y/o la categoría untables.

En general, la categoría sopa se refiere tadas / conservadas, deshidratadas, inst iadas, UHT y congeladas. Para los fines nición, sopa(s) significa un alimento preparado La "categoría alimento deshidratado y c lmente significa: (i) productos adicionales de S como polvos, gránulos, pastas, productos entrados, incluyendo caldo concentrado, caldo y cidos al caldo en cubos prensados, tabletas o pol a granulada, que son vendidos separadamente ucto terminado, o como un ingrediente dentr ucto, salsas y mezclas de recetas ( independiente ecnología) ; (ii) productos de soluciones para a S como sopas secas deshidratadas y congeladas, i las para sopa deshidratada, sopas ins idratadas, sopas listas para cocinar, deshi araciones deshidratadas o al ambiente de platill hacer, alimentos y entradas en porciones indi uyendo platos de pasta, papa y arroz; y (iii) embellecimiento para los alimentos, tale imentos, marinadas, aderezos para ensalada, rema iadas, preparaciones para remojar, productos p las de batidora, untables estables en anaquel o seco. La categoría bebidas incluye también la hólícas, las bebidas de refresco, las bebidas de bebidas isotónicas y las bebidas calientes. Las es incluyen, pero sin limitación a ellas, los ca S como las colas y los carbonatos sin cola, el as, tales como jugos, néctares, bebidas con das con sabor a frutas; agua embotellada, que gaseosa, agua de manantial yagua purificada / das funcionales, que pueden ser carbonatadas o s uyen bebidas deportivas, energéticas o de entrados, tales como concentrados líquidos y e os para preparar la bebida. Las bebidas uyen, pero sin limitación a ellas: café, tal c CO, instantáneo o combinado; té, tal como t e , blanco, oolong y té de sabores; y otras entes incluyendo polvos con sabor, a base de ma tas, gránulos, bloques o tabletas mezcladas con agua .

La categoría alimentos de bocadillo se re La categoría productos horneados se ref ral a cualquier producto comestible, cuyo pr aración comprende la exposición a calor o a exce r. Los ejemplos de productos horneados incluy limitación a ellos: pan, bollos, pastas dulces, al, pastres de tostador, pastres, wafles, t etas, pays, bagels, tartas, quiches, pasteles y eados, y cualquier combinación de ellos.

La categoría helados se refiere en general a elados que contienen crema y azúcar y sabo pios de helados incluyen, pero sin limitación dos de impulso, helados para tomar en casa, elado y helados artesanales; helados a base a, granos (por ejemplo, frijol rojo y garbanzo) y La categoría confitería se refiere en g uctos comestibles que tienen gusto dulce. Son onfitería, pero sin limitación a ellos: los ca gelatinas, la confitería de chocolate, la confi ar, las gomas y similares, y cualquier pro tas añadidos a ellos por el fabricante, lo qu ltado un grado elevado de disposición, comp eniencia. Los ejemplos de alimentos preparados sin limitación a ellos, alimentos preparados en ervados, congelados, secos, enfriados; mezclas p a congelada, pizza fría y ensaladas preparadas.

La categoría pastas y fideos incluye cualqui fideos que incluyen, pero sin limitación a ello tada, secada y enfriada / fresca; y fideos antáneos, enfriados, congelados y fideos de bocad La categoría alimentos enlatados / en uye, pero sin limitación a ellos: carnes enlata erva y productos cárnicos, pescado / mariscos, mates, frijoles, frutas, alimentos preparado a y otros alimentos enlatados / en conserva.

La categoría alimentos procesados congelados sin limitación a ellos, carnes rojas p eladas, aves procesadas, pescados / mariscos pr uras procesadas, sustitutos de carne, papas pr La categoría salsas, aderezos y condimentos sin limitación a ellos: pastas y purés de j S de caldo de pollo / caldo de res, hierbas y amato monosódico (MSG) , salsas de mesa, salsas a , salsas para pasta, salsas para humectar / as secas / mezclas de polvos, salsa de j nesa, mostaza, aderezos para ensalada, vi aración para mojar, productos en conserva y otra ezos y condimentos.

La categoría alimentos para bebé incluye, tación a ellos: fórmulas a base de leche o d entos preparados, secos y otros para bebé.

La categoría untables incluye, pero sin limi S , jaleas y conservas, miel, untables de c bles a base de nuez y untables a base de levadura La categoría productos lácteos se refiere e roductos comestibles producidos a partir de feros. Los ejemplos de productos lácteos inclu limitación a ellos: productos lácteos para bebe ado personal, que usan sacarolosa y otros edulcor El término "ingrediente comestible" signif quier componente comestible o mezcla de compon entos o de productos alimentarios, por ejem edientes comestibles que se encontrarían típica receta para alimentos de humanos y animale edientes comestibles incluyen componentes nat éticos de alimentos.

En general, producto de venta libre (OCT) y uidado oral se refieren en general al producto stico y/o personal que se puede vender sin pre sin visitar a un profesional de la medicin plos de los productos OTC incluyen, pero sin lim S, las vitaminas- y los suplementos dietarios; an anestésicos tópicos, remedios para la tos, el re lergia; antihistamínicos y/o remedios para la al combinaciones. Las vitaminas y los suplementos uyen, pero sin limitación a ellos: vitaminas, su arios, tónicos / bebidas nutritivas embot dios para la tos, el resfriado y la alergia es niños, y productos de combinaciones. histamínicos y/o los remedios para la alergia i sin limitación a ellos, cualesquiera tra émicos para la fiebre del heno, alergias idas y piquetes de insectos. Los ejemplos de cuidado oral incluyen, pero sin limitación a ell limpiar la boca, pasta de dientes, cepillos torios bucales / enjuagues dentales, cuidad adura, refrescadores del aliento, blanquead tes e hilo dental para uso en casa.

En una modalidad de la presente invenc uestos de la presente, es decir, los compuest ula (I) que incluyen cualquier subgénero lidades específicas, se puede formular para fo osición con alto contenido proteínico. posición de alto contenido proteínico" se quie composición en la que el porcentaje de pro oácidos es mayor que el de un alimento o un En otra modalidad, la presente invención pr osición impartidora de sabor que comprende un a fórmula (I) y un portador. El término "port ere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehí ue se formula el compuesto de la presente. Típ omposición impartidora de sabor tiene un sabor q te o más concentrado que el sabor de una co da directamente por la boca. Dicha co rtidora de sabor puede ser añadida a otra co una fuente de sabor o para incrementar el sabor osición. Es decir, la composición impartidora e ser usada como un ingrediente sazonador osición. La concentración del compuesto de la a composición impartidora de sabor típicamente la de la composición lista para servir. La co rtidora de sabor puede ser un líquido, semilíqui ma, semisólido o sólido. La forma sólida puede eta, un polvo, un gránulo, un cubo, una cápsula, lares. En otra modalidad, la composición impart Adicionalmente se pueden usar los compuest nción en preparaciones de sabor para añad entos y bebidas. En casos preferidos, la co renderá otro modificador de sabor o gusto, tal rtidor de gusto condimentado.

Consecuentemente, en algunas modalidad nción se refiere a métodos para modular e imentado de productos comestibles que compr eer por lo menos un producto comestible o un pre y b) combinar el producto comestible o su precu enos una cantidad moduladora de sabor condimen lo menos un compuesto de la fórmula (I) o subgéneros; o su sal aceptable para uso comest ra que se forme un producto comestible modificado La invención se refiere también a stibles modificados, producidos mediante edimientos y procedimientos similares para uctos comestibles bien conocidos por quienes riencia ordinaria en la materia, especialmente s adores, tales como agua a pH neutro, ácido o s de frutas o de verduras, vinagre, marinadas, , agua natural / emulsiones de grasa, tales como e condensada, aceites comestibles o polvos de os grasos, ciertos oligómeros de bajo peso molec ilenglicol ; esteres de glicerilo de ácidos g ersiones o emulsiones de dichas sustancias hidró os acuosos, sales, tales como cloruro de sodio, tales, solventes, tales como etanol, d stibles sólidos, tales como polvos o harinas veg S similares; y luego se los puede combi ursores de los productos comestibles o medicínal puede aplicar directamente a los productos comes cinales . plo Procedimientos Para Formar los Compuesto ula (I) Esquema 1: Preparación de (3S , 3aR, 6S , idohexahidrofuro [3,2 -b] furano Como se muestra en el esquema 1, se puede 3aR, 6R, 6aR) -hexa hidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 , 6 -diol zida (IV) mediante la formación del bistosilat bistriflato (III) . El desplazamiento con la O da la bisazida (IV) con la estereoquímica desea Esquema 2: Conversión de (3S, 3aR, 6S, idohexahidrofuro [3 , 2 -b] furano a los compuestos Se puede convertir la bisazida (IV) al sustituido (V) usando la química "click" tradici encia de sulfato de cobre (II) y ascorbato de so ogenación catalítica, seguida por acoplamiento c ee el producto deseado (VII) (Nóren-Miller , A ea, I. Jr.; Prinz, H., Rosenbaum, C, Saxena, K, .# Vestweber, D., Cagna, G. , Schunk, S. Schw ewe, H., Waldmann, H. , Proc . Nat . Acad. Sei . , 20 6-10611) .

Esquema 3 : Método alternativo para la sín ogos de triazol . ch, D., Gleitz, J. Raddatz, P.# Synlett, 2003, 16 Esquema 4 : Preparación de compuestos que tiourea y sulfonamida A partir' de la amina VI, se pueden prep ogos de urea XIII mediante reacción con un isoci manera análoga, se pueden preparar las tiou ante reacción con un isotiocianato. Se prep ogos de sulfonamida XV mediante reacción de la Se puede hacer reaccionar la amina VI con 2 cetato de etilo, en presencia de Et3N para cetato de etilo XVI que a continuación puede cionar con una amina primaria o secundaria para oxalamidas deseadas XVII. Además, se puede con a VI al carbamato mediante reacción con clor ituido con Rx en Et3N y CH2C12, para dar los c ados XVIII .

Esquema 6 : Preparación de análogos de amina stituidos .

Esquema 7 : Preparación del bloque de constr - amida ami Se puede obtener la preparación del bl trucción de mono-amida amina mediante la redu -azida con trifenilfosfina y HCl (Lee, J. W., Ju K., Tetrahedron Lett, 2001, 42, 2709-2711), y lamiento de amida con un ácido carboxílico , en OB y EDCI . La hidrogenación de la azida resulta a amina XXIV.

Esquema 8: Síntesis de bisa ida y deriv La reacción de la amina XXIV con un ácido ca resencia de HOBt y EDCI da una bisamida asimétr ás, la reacción de la amina XXIV con un cí onilo y piridina da por resultado la formació uestos que contienen sulfonamida XXVI.

Esquema 9: Síntesis de análogos de isosorbide ourea squema 10: Preparación de análogos de carbama o e puede acceder al rivado de isosorbide XXVII Esquema 11: Síntesis de derivados de i ituidos con amino.

La aminación reductora de un aldehido sele a amina XXIV en presencia de cianoborohidruro d dar la amina monosustituida XXX. Una reacción amina monosustituida con un equivalente de R Esquema 12 : Métodos alternativos para a vados de isosorbide simétrica y asimét ituidos Otro método para la síntesis de los aná orbide, sin el uso de un grupo azida, puede ser 1 Esquema 13 : Reacción de la diamina para form lfonamidas .

Se puede hacer reaccionar la diamina XXXV o carboxil ico en presencia de HOBt y EDCl para isamida XXXVII como la monoamida XXIV. Se puede ionalmente la monoamida usando la química disc esquemas 8 a 11.

Se puede obtener la urea XL simétricamente s ante la reacción de la diamina XXXV con un isoci encia de trietilamina . Además, se puede sinte urea de esta manera. Similarmente , se puede s tioureas XVII y XVIII simétricamente disusti sustituidas , respectivamente, mediante reacció ina XXXV con un isotiocianato . La urea y la sustituidas pueden ser elaboradas luego med ionalización de la amina usando la química des esquemas 8 a 11.

Esquema 15: Síntesis de oxalamidas y carbama sustituidos no ación de oxalamidas XLVI y XLVII. Además , la re diamina XXXV con cloroformiato en prese tilamina puede producir carbamatos XLVIII simét stituidos y monocarbamato XLIX simét stituido .

Esquema 16: Síntesis de derivados de amina i tricos y asimétricos ] con un haluro en presencia de NaH, para dar ituida XLXV [sic] . Para proveer una dia itución equivalente, se puede hacer reaccionar con un haluro, en presencia de NaH, para uesto XLXVI [sic] . ción de la Actividad Biológica de los Compuest nción Análisis de activación in vitro de hTIRl/hTlR Se usó un derivado de la línea de células , por ejemplo, Chandrashekar y coautores, Cell 703-711 que expresan de manera estable l/hTlR3 bajo un promotor inducible (ver WO 03/001 identificar los compuestos que tienen pr rtidoras de gusto umami .

Se seleccionan inicialmente los compuesto ent invención con base en su actividad sobre la ias hTlRl/hTlR3-HEK293-Gal5. Se determinó la do un ' análisis de imaginería fluorométrica , sbad, CA) y 60 pM de mifepristone (para in esión de hTIRl /hTlR3 (ver WO 03/001876 A2 rrollaron células 1-17 durante 48 horas a 37 aron luego las células 1-17 con el tinte de cale (Molecular Probes, Eugene, OR, E. U. A.), 4 µ na regulada con fosfato (D-PBS) (Invitrogen, E. U. A.), durante 1.5 horas, a la temperatura ués de reemplazar con 25 ? de D-PBS, se llevó a mulación en el instrumento FLIPR a una te ente, mediante la adición de 25 ?? de D-PBS sup estímulos diferentes, a concentraciones que cor oble del nivel final deseado. Se cuantificó la receptor determinando los incrementos máximo rescencia (usando una excitación a 480 nm y emisi , después de normalizar a la intensidad de fluo l, medida antes del estímulo. o Para el análisis de las respuestas a la d entaron estímulos por duplicado a 10 concen rentes que varían de 1.5 nM a 30 µ?. Se normali ionados en todos los ejemplos de la presente ados; y cada uno tiene una EC50 de 30 µ? o menos.

A fin de determinar la dependencia de hTl la respuesta de las células a diferentes estím tieron compuestos seleccionados a un análisis si células 1-17 que no habían sido inducidas para e eceptor, con mifepristone (designadas como célu nducidas) . Las células 1-17 no inducidas no esta funcional alguna en el análisis de F amato monosódico ni otras sustancias imparti o umami . Se presentaron los compuestos a célul nducidas, a 10 µ? o el triple de la estimulado a en el análisis de dosis-respuesta. Los co rados por este documento no muestran ninguna ional cuando se usan células umami no inducid isis FLIPR. ocolo de Prueba de Tiempo-Intensidad Generalidad: Los panelistas evalúan ntensidad umami fuerte) . Los panelistas so tra y comienzan a calificar la intensidad uma listas mueven el ratón en la escala horizo esponda a la intensidad umami que perciben listas continúan calificando la intensidad du ndos, y luego expectoran la muestra. El pro ware registra una calificación de intensidad p lista, para cada periodo de 1 segundo, du uación de la muestra.

Después de probar cada muestra, los panelist ueven rápidamente el agua en la boca dura ndos, y expectoran. Pueden repetir esto varia panelistas esperan 30 minutos antes de pr íente muestra.

Análisis de los datos: Se crean las c po- intensidad para cada una de las muestras y se dísticamente las muestras de varios parámetro ba .

Para crear la representación gráfica de la stra el máximo. Se promedian las anotaciones es iempo para cada panelista. A continuación se com ficaciones promedio para las diversas muestra A, y se efectúan comparaciones múltiples, u ba de diferencia significativa Honestly de Tukey 05. plo 1. Comparación con SG La figura 1 exhibe una representación gráfic ficaciones promedio de la intensidad umami du odo de 70 segundos, para tres muestras.

Todas las muestras fueron hechas en regulado O (LSB) a pH 7.1.

Muestra 1 : 12 mM de glutamato monosódico (MSG Muestra 2 : 16 mM de glutamato monosódico (MSG Muestra 3: 15 ppm (41.62 uM) de N- ( ( 3S , 3aR , 6 ciclohexilmet il ) - 1H- 1 , 2 , 3 - triazol - 1 -exahidrofluro [3 , 2-b] furan-3 -il) ciclopropancarboxi mplo 1) .

- H O - uladas usando la prueba HSD de Tukey para e edio para alcanzar la intensidad máxima y la i edio al máximo. La muestra 2 y la muestra 3 n if icativamente diferentes en cuanto al tiempo alcanzar la intensidad máxima (tabla 1) y la i edio al máximo (tabla 2) (p>0.1) . La muestr ficada significativamente más gustosa que la m ía 2) (p <0.05) .

Tabla 1: Tiempo promedio para Max, n = 33 (1 listas x 1 rep x día 1 y 16 panelistas x lrep x d r de Tukey = 6.796 (alfa = 0.06), 6.014 (alfa = 0 1 plo 29: Comparación con MSG La figura 2 exhibe una representación gráfic ficaciones de intensidad umami durante un perio ndos, para las tres muestras: Todas las muestras fueron hechas en regul contenido de sodio (LSB) a pH 7.1.

Muestra 4 : 12 mM de glutamato monosodico (MSG Muestra 5 : 16 mM de glutamato monosodico (MSG Muestra 6: 2.5 ppm (6.86 uM) de N- ( ( 3S , 3aR, 6 iclohexilbutamido) -hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -iclopropancarboxiamida (ejemplo 29) La muestra 6 aumenta rápidamente en intensid ene un tiempo promedio para la intensidad máxima ndos (ver tabla 3) . Alcanza una intensida edio de 57.9 (ver tabla 4) y luego disminuye gra ntensidad, con el tiempo.

La muestra 5 tiene un tiempo promedio para ntensidad máxima de 16.3 segundos (ver tabla 3) segundos menor que la muestra 6. La muestra 5 tra 4 ni de la muestra 5 (tabla 4) (p > O .1 TABLA 3: Tiempo promedio a Máx, rep) . Valor de Tukey = 6.712 (alfa TABLA 4: Intensidad promedio a Máx, n = 3 elistas x 2 rep), Valor de Tukey = 12.020 (alfa EJEMPLOS solución de 1.46 g (5.0 mmoles) de (3S , 3aR, 6S , 6 lohexilmetil ) -lH-l,2,3-triazol-l-il) -hexahidrofur uran-3 -amina (ejemplo la, 41 µ?^ (5.0 mmoles) opropan carboxílico, 960 mg (5.0 mmoles) de EDC1 mmoles) de HOBt en 50 mL de una mezcla 4:1 de c leno: dimetilformamida . Cuando se completó, se la de reacción y se diluyó el filtrado con el leno y se lavó con HCl 0.5 N, con agua, con bi odio saturado y con salmuera. Se secó la capa e sulfato de magnesio, se filtró y se concentró mg (53 por ciento) de N- ( ( 3S , 3aR, 6S , 6 lohexilmetil ) -1H-1 , 2 , 3 - triazol - 1 - il ) hexahidrofuro ran- 3 - il ) ciclopropan carboxiamida, como un solid que se recristalizó en cloruro de metileno / MR (DMSO-d6, 400 MHz): 0.64 (m, 4H) , 0.90 (m, 2 3H) , 1.52 (m, 2H) , 1.63 (m, 4H) , 2.47 (m, 2H) , 3 J= 9.2 Hz, 2.4 Hz) , 3.95 (dd, 1H, J= 9.6 Hz, (dd, 1H, J= 10.0, 2.8 Hz), 4.16 (m, 2H) , 4.59 ( Hz) , 4.81 (d, 1H, J= 4.0 Hz) , 5.16 (s, 1H) , 7.87 oche a 40 psi (275.78 kPa) . Cuando se completó eacción a través de Celite y se concentró para d titativo) de 3S , 3aR, 6S , 6aR) - 6- (4 - (ciclohexilm 3-triazol-l-il) hexahidrofuro [3 , 2-b] furan-3 -amin ólido blanco mate. 1H NMR (DMSOd6, 400 MHz) : 1.18 (m, 3H) , 1.65 (m, 7H) , 2.49 (s, 2H) , 3.58 1.6 Hz, 1H), 3.89 (dd, J= 8.5, 4.2 Hz, 1H) , 4.04 2.4 Hz, 1H) , 4.13 (dd, J= 9.9, 5.2 Hz, 1H) , 4.4 Hz, 1H) , 4.83 (d, J= 4.2 Hz, 1H ) , 5.11 (m, 1H) , MS 293 (MH+) .

Ejemplo Ib: 1 - ( { 3S , 3aR , 6S ohexahidrofuro [3 , 2-b] furan-3 - il) -4 - ( ciclohexilmet -triazol : Se disolvieron 7.9 g (28.04 mmol 3aR, 6S, 6aR) -3 , 6 -diazidohexahidrofuro [3 , 2-b] furano mplo 1C) , 4.05 mL (28.04 mmoles) de pro ohexano, 179 mg (1.12 mmoles) de CuS0 y 1.11 es) de ascorbato de sodio, en 240 mL de una mezcl 1H) . MS 319 (MH+) Ejemplo le: (3S , 3aR, 6S , idohexahidrofuro [3 , 2 -b] furano A una solución de 7.86 g (19.16 mmo trifluorometansulfonato) de (3R, 3aS , 6S , idohexahidrofuro [3 , 2 -b] furan- 3 , -dií lo (ej em lo mL de DMF, se añadió 3.86 g (59.39 mmoles) de ntó la mezcla de reacción a 120 °C durante dos ió a la temperatura ambiente y se concentró al v yó el residuo con cloruro de metileno y se elimi s sólidas por medio de filtración. Se lavó el agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de iltró y se concentró para dar 2.5 g (67 por ci 3aR, 6S , 6aR) - 3 , 6 -diazidohexahidrofuro [3 , 2 -b] furano te pardo claro. XH NMR (CDC13 400 MHz) : 390 , 4.2 Hz, 2H) , 3.95 (dd, J = 10.3, 1.5 Hz, 2H) , 4.63 (s, 2H) . y con salmuera. Se secó la capa orgánica sobr agnesio, se filtró y se concentró para dar 7.86 to) de bis (trifluorometansulfonato) de (3R,3aS, hidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 , 6 -diílo como un gel pa (CDC13 400 MHz) : 4.17 (d, J = 5.0 Hz, 4H) , 4.78 (m, 2H) , 4.63 (s, 2H) .

Ejemplo 2 : N- ( (3S, 3aR, 6S, 6aR) -6- (4- (ciclohex ,2,3-triazol-l-il) -hexahidrofuro [3 , 2-b] furan-3-enzamida Preparado como en el ejemplo 1, a pa 3aR, 6S, 6aR) -6- (4 - (ciclohexilmetil ) -1H-1 , 2 , 3-triaz hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -amina (ejemplo la) oico, para dar N- ( (3S, 3aR, 6S , 6aR) -6- (4- (ciclohex , 2 , 3 -triazol- 1- il) -hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -enzamida. MS 397 (MH+) . lohexilmet il ) - 1H- 1 , 2 , 3 - triazol - 1 - il ) hexahidrofuro ran-3 -il ) -2 -ciclopentilacetamida . MS 403 (MH+) .

Ejemplo 4 : N- ( (3S , 3aR, 6S , 6aR) -6- (4- (ciclohex , 2 , 3-triazol-l-il) -hexahidrofuro [3 , 2-b] furan-3 -ropionamida Preparado como en el ejemplo 1 a pa 3aR, 6S, 6aR) -6- (4- (ciclohexilmetil ) -1H-1, , 3-triaz hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan- 3 -amina (ejemplo la) iónico para dar N- ( ( 3 S , 3aR , 6S , 6 lohexilmet il ) -hexahidrofur ran-3 -il ) propionamida . MS 349 (MH+) .

Ejemplo 5: N- { (3S, 3aR, 6S, 6aR) -6- {4- (ciclohexi , 2 , 3-triazol-l-il) -hexahidrofuro [3,2 -b] furan-3 -icolinamida Ejemplo 6 : N- ( (3S, 3aR, 6S, 6aR) - (4- (ciclohex , 2 , 3 - triazol-l-il) -hexahidrofuro [3,2 -b] furan-3 -icotinamida Preparado como en el ejemplo 1, a pa 3aR, 6S , 6aR) -6- (4- (ciclohexilmetil) -1H-1 , 2 , 3-triaz hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -amina (ejemplo la) tínico para dar N- (( 3S , 3aR, 6S , 6aR) - (4 - (ciclohex , 2 , 3 - triazol - 1 - il ) -hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -icotinamida. MS 398 (MH1) Ejemplo 7: N- ( ( 3S, 3aR, 6S, 6 lohexilmetil) -1H-1,273 -triazol-l-il) -hexahidrofur ran-3-il) furan- 2 - carboxiamida Preparado como en el ejemplo 1 a pa Preparado como en el ejemplo 1 a pa 3aR, S-6aR) -6- (4- {ciclohexilmetil) -1H-1 , 2 , 3-triaz hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -amina (ejemplo la) n-3 -carboxílico para dar N- ( { 3S , 3aR, 6S , 6 lohexilmetil ) - 1H- 1 , 2 , 3 -riazol- 1 - il ) -hexahidrofuro ran-3-il) furan- 3 -carboxiamida . MS 387 (MH1) .

Ejemplo 9: , N- ( ( 3S , 3aR, 6S , 6 lohexilmetil) -1H-1, 2 , 3 - triazol - 1 - il ) -hexahidrofur ran-3-il) -tiofen- 2 -carboxiamida Preparado como en el ejemplo 1 a pa 3aR, 6S, 6aR) -6- (4 - (ciclohexilmetil) -1H-1 , 2 , 3-triaz hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan- 3 -amina (ejemplo la) en-2 -carboxí lico, para dar N- ( (3S, 3aR, 6S, 6 lohexilmet il ) -lH-l,2,3-triazol-l-il) -hexahidrofur + en-3 -carboxílico para dar N- ( ( 3S , 3aR, 6S , 6 lohexilmetil ) - 1H- 1 , 2 , 3-triazol-l-il) -hexahidrofur uran-3-il) tiofen- 2 - carboxiamida . MS 403 (MH+) Ejemplo 11: N- ( ( 3S , 3aR, 6S , 6 lohexilmetil) -1H-1, 2, 3-triazol-l-il) -hexahidrofur ran-3-il) -3 -metilbenzamida Preparada como en el ejemplo 1 a pa 3aR,6S,6aR)-6- {4 - ciclohexilmetil ) -1H-1 , 2 , 3-triazo hidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -amina (ejemplo la) y lbenzoico para dar N- ( ( 3S , 3aR, 6S , 6 lohexilmetil ) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il) -hexahidrofur ran-3-il) -3 -metilbenzamida . MS 411 (MH+) .

Ejemplo 12 : N- (3S, 3aR, 63, 6aR) -6- (4- (ciclohex ,2, 3-triazol-l-il) -hexahidrofuro [3,2 -b] furan-3-il Ejemplo 13 : 3-ciano-N- ( ( 3S , 3aR, 6S , 6 lohexil-metil) -hexahidrofu ran-3-il) benzamida Preparada como en el ejemplo 1 a pa 3aR, 6S , 6aR) -6- (4 -ciclohexilmetil ) -1H-1 , 2 , 3-triazo hidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -amina (ejemplo la) y obenzoico para dar 3 -ciano-N- ( (3S , 3aR, 6S , 6 lohexil -metil ) - 1H- 1 , 2 , 3 -triazol - 1 - il ) -hexahidrofu ran-3-il) benzamida. S 422 (MH+) Ejemplo 14: 3 - ( ( 3S , 3aR, 6S, 6 lohexilmetil) -lH-l,2,3-triazol-l-il) -hexanidro [3, rán- 3 -ilcarbamoil) benzoato de metilo Ej emplo 15: N- ( (3S, 3aR, 6S, 6 lohexilmetil) -lH-l,2,3-triazol-l-il) -hexahidrofur ran-3 -il) - 3 -metilfuran-2 -carboxiamida Preparada como en el ejemplo 1 a pa 3aR, 6S , 6aR) -6- (4 -ciclohexilmetil ) -1H-1 , 2 , 3 -triazo hidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -amina (ejemplo la) y l furan-2 -carboxílico para dar N- ( ( 3S , 3aR, 6S , 6 lohexilmetil ) -1H-1, 2 , 3 - triazol - 1 - il ) -hexahidrofur ran-3-il) -3 -metilfuran-2 -carboxiamida . MS 401 (M Ejemplo 16: N- ( ( 3S , 3aR, 6S , 6 lohexilmetil) -1H-1,2,3- triazol-l-il) -hexahidrofur rarn-3 -il) isoxazol-5-carboxiamida Ej emplo 17 : N- ( (3S, 3aR, 6S, 6 ohexilmetil) -lH-l,2,3-triazol-l-il) -hexahidrofuro ran- 3 - il ) - 1H- imidazol - 5 -carboxiamida Preparada como en el ejemplo 1 a pa 3aR,6S,6aR)-6- (4 -ciclohexilmetil ) -1H-1 , 2 , 3 -triazo hidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -amina (ejemplo la) y á azol -5 -carboxílico para dar N- ( { 3S , 3aR, 6S , 6 ohexilmetil) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il) -hexahidrofuro ran-3-il) - lH-imidazol -5-carboxiamida . MS 387 (MH Ejemplo 18: N- ( ( 3S , 3aR, 6S , 6 lohexilmetil ) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il) -hexahidrofur ran-3 -il) -1H-1, 2 , 3 - triazol - 5 -carboxiamida Ejemplo 19: N- ( { 3S , 3aR, 6S , 6 lohexilmetil) -lH-l,2,3-triazol-l-il) -hexahidroftir 3 -dimetil - lH-pirazol - 5 -carboxiamida Preparada como en el ejemplo 1 a pa 3aR, 6S , 6aR) -6 - ( -ciclohexilmetil ) -1H-1 , 2 , 3 -triazo hidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -amina (ejemplo la) y ác til - lH-pirazol - 5 -carboxílico para dar N-((3S,3aR, - (ciclohexilmetil) -1H-1 , 2 , 3 -triazol - 1 - il ) -hidrofuro [3 , 2 -b] 1 , 3 -dimetil -lH-pir zol -5 -carboxia 15 (MH+) .

Ejemplo 20: N- ( (3S, 3aR, 6S, 6aR) - 6- ( 4 -ciclohexi , 2 , 3 -triazol- 1-il) -hexahidrofuro [3, 2-b] furan-3-il l-lH-pirrol-3 -carboxiamida Ejemplo 21: N-((3S,3aR,6S, 6aR) -6- (4 -ciclohexi , 2 , 3 - triazol - 1- il) -hexahidro [3 , 2 -b] furan-3 -il) -1H zol-3 -carboxiamida Preparada como en el ejemplo 1 a pa 3 R, 6S , 6aR) - 6 - ( 4 -ciclohexilmetil ) - 1H- 1 , 2 , 3 -triazo hidrofuro [3 , 2 -b] furan- 3 -amina (ejemplo la) y á zol - 3 - carboxilico para dar N- ( ( 3S , 3aR, S , 6 ohexilmetil ) -1H-1, 2 , 3-triazol-l-il) -hexahidro [3,2 ran- 3 - il ) - lH-pirazol - 3 -carboxiamida . S 387 (MH+) Ejemplo 22 : N- ( (3S , 3aR, 6S, 6aR) -6- (4 - ciclohexi ,2,3 -triazol-l-il) hexahidrofuro [3,2 -b] furan- 3 -il) zol-4 -carboxiamida Ejemplo 23: N- ( ( 3S, 3aR, SS , 6 lohexilmetil ) -1H-1, 2 , 3 - triazol-l-il) -hidrofuro [3 , 2 ,b] furan-3-il) -l-metil-lH-imidazol-4 oxiamida Preparada como en el ejemplo 1 a pa 3aR, 6S , 6aR) - 6 - (4 -ciclohexilmetil ) -lH-l,2,3-triazo hidrofuro [3 , 2 -b] furan- 3 -amina (ejemplo la) y l-lH-imidazol-4-carboxilico para dar N-((3S,3aR, - (ciclohexilmetil ) - 1H- 1 , 2 , 3 -triazol - 1 - il ) -hexahid -b] furan-3-il) - 1 -metil - 1H- imidazol -4 -carboxiamida (MH+) .

Ejemplo 24: N- ( (3S , 3aR, 6S, 6 lohexilmetil) -1H-1, 2 , 3 -triazol-l-il) -hexahidrofur ran-3-il) -1, 5 -dimetil- lH-pirazol- 3 -carboxiamida Ejemplo 25 : N- ( (3S, 3aR, 6S, 6aR) -6- (4-iso 3 - triazol-l-il) -hexahidrofuro [3 , 2-b] furan-3 -iclopropancarboxiamida Preparada como en el ejemplo 1 a pa 3aR.es, 6aR) -6- (4 - ciclohexilmetil ) -1H-1 , 2 , 3-tri zo hidrofuro [3 , 2 -b] furan- 3 -amina (ejemplo 25a) opropancarboxí lico para dar N- ( ( 3S , 3aR, S , 6 util - 1H- 1 , 2 , 3 - triazol - 1 - il ) -hexahidrofuro [3 , -b] f iclopropan-carboxiamida . MS 321 (MH+) .

Ejemplo 25a: (3S, 3aR, 6S, 6aR) -6- (4 - isobutil - 1 zol-l-il) -hexahidrofuro [3 , 2-b] furan- 3 -amina Preparada como en el ejemplo la, a parti Ejemplo 26: N- ( ( 3S , 3aR, 6S , 6 lopentilmetil) -1H-1,2,3- triazol-l-il) -hexahidrofu ran-3 -il) ciclopropancarboxiamida Preparada como en el ejemplo 1 a pa 3aR , 6S , 6aR) - 6 - (4 - (ciclohexilmet il ) - 1H- 1 , 2 , 3 - triaz hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan- 3 -amina (ejemplo 26a) opropancarboxílico para dar N- ( ( 3S , 3aR, 6S , 6 lopentilmetil ) -1H-1, 2 , 3 - triazol - 1 - il ) -hexahidrofu ran- 3 - il ) ciclo-propancarboxiamida . MS 347 (MH+) .

Ejemplo 26a: (3S,3aR,6S, 6aR) -6- (4- (ciclopenti ,2,3-triazol-l-il) - hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan- 3 -a Preparada como en el ejemplo la a parti mplo le) para dar - ( { 3S , 3aR, 6S , 6aR) -hidrofuro [3 , 2 -b] furan- 3 - il ) -4 - (ciclopent ilmetil ) -3 - riazol .

Ejemplo 27 : N- ( (3S, 3aR, 6S, 6aR) -6- (4-fenil-zol-l-il) -hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3-iclopropancarboxiamida Preparada como en el ejemplo 1 a pa 3aR, 6S, 6aR) -6- ( 4 - ciclohexilmetil ) -1H-1, 2, 3 -triazo hidrofuro [3 , 2 -b] furan- 3 -amina (ejemplo 27a) opropancarboxílico , para dar N- ( (3S , 3aR, 6S , 6 l-lH-l,2,3-triazol-l-il) -hexahidrofuro [3 , 2 -b] fura + hidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 - il ) -4 - fenil - lH-l,2,3-tria Preparado como en el ejemplo Ib a pa 3aR, 6S , 6aR) - 3 , 6 -diazido-hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan mplo le) para dar 1 - ( ( 3S , 3aR, 6S , 6aR) hidrofuro [3 , 2-b] furan-3-il) -4 - fenil - 1H- 1 , 2 , 3 -tria Ejemplo 28: N- ( (3S, 3aR, 6S, 6aR)-6- (4-bencil-zol-l-il) -hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3-iclopropancarboxiamida Preparada como en el ejemplo 1 a pa 3aR, 6S, 6aR) -6- (4- ( ciclohexilmetil ) -1H-1, 2 , 3-triaz hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -amina (ejemplo 28a) opropancarboxílico , para dar N- ( (3S , 3aR, 6S , 6 il-lH-l,2, 3-triazol-l-il) -hexahidrof ro [3 , 2-b] fur iclopropan-carboxiamida . MS (355 (MH+) .

Preparado como en el ejemplo Ib a pa 3aR, 6S , 6aR) -3 , -diazido-hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan mplo le) para dar 1 - ( (3S , 3aR, 6S , 6aR) -hidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -il) -4 -bencil - 1H- 1 , 2 , 3 -tri Ejemplo 29: N- ( ( 3S , 3aR, 6S , 6 ohexilbutanamido) hexa idrofuro [3 , 2 -b] ic1opropancarboxi mida Preparada como en el ejemplo 1, a partir de ohexilbutanoico y N- ( { 3S , 3aR, 6 ohexahidrofuro [3 , 2 -b] furan- 3 - ilo) (ejemplo 29a) 3S, 3aR, 6S, 6aR) -6- ( 4 - ciclohexiIbutanamido) hidrofuro [3, 2-b] furan-3-il) ciclopropancarboxiamid 58.2 por ciento) como un polvo blanco.. 1H NMR MHz) : 0.66 (m, 4H) , 0.83 (m, 2H) , 1.15 (m, 6H) , dimiento cuantitativo) de N- ( (3S , 3aR, 6 ohexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -il ) ciclopropancarabo producto puro. M+H = 213.

Ejemplo 29b: N- { ( 3 S , 3aR, 6 ohexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 - il ) ciclopropancarbc Preparada como en el ejemplo 1 a partir opropancarboxílico y (3S,3aR,6 ohexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -amina (ejemplo 29c) g (69 por ciento) de N- ( (3S , 3aR, 6 ohexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 - il ) ciclopropancarb = 239.

Ejemplo 29c: o su sal, ( 3S , 3aR , 6S , 6aR) - 6 -azidohexahidrofuro [3 , 2 -b] f a A una solución de 7.84 g (40 mmo 3aR , 6S , 6aR) - 3 , 6 -diazidohexahidrofuro [3 , 2 -b] furano mplo le) en 50 mL de acetato de etilo / éter (1 i l lento . M+H = 171 .

Ejemplo 30: N- ( (3S , 3aR, 6 lopropancaraboxiamido) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-xibenzamida Preparada como en el ejemplo 1 a partir de xibenzoico y N- ( (3S , 3aR, 6S , 6aR) -aminohexahidro ran-3-ilo) (ejemplo 29a) para producir 11 mg ( to) de N- ( ( 3S , 3aR, lopropancaraboxiamido) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan- 3 xibenzamida . M+H = 409.

Ejemplo 31: N- ( ( 3S , 3aR, 6 lopropancarboxiamido) hexahidrofuro [3,2-b] fur 7 , 8 - tetrahidronaftalen-2 -carboximida Ejemplo 32: N- ( ( 3S , 3aR, 6S lopropancarboxiamido) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-fen-2 - ilmetil ) benzamida Preparada como en el ejemplo 1 a partir de fen-2 - ilmetil ) benzoico y N- ( ( 3 S , 3aR, 6S , 6aR) - 6 -a ofuro [3 , 2 -b] furan- 3 - ilo) (ejemplo 29a) para dar 2 ciento) de N- { (3S , 3aR, 6S , 6aR) -6 - (ciclopropancarbo hidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -il) -2- (tiofen-2 -ilmetil) amida . M+H = 413.

EJEMPLO 33: 5-terbutil- N- ( (3S, 3aR, 6S lopropan-carboxiamido) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 lfuran-3 -carboxiamida EJEMPLO 34 : 4 - terbutil-N- { (3S, 3aR, 6 lopropancarboxi -amido) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan- 3 iclohexancarboxiamida Preparada como en el ejemplo 1 a partir de utilciclohexan carboxílico y N- ( (3S , 3aR, 6 ohexa-hidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -ilo) (ejemplo 29a) mg (36.3 por ciento) de 4 - terbutil -N- ( { 3S , 3aR, 6 lopropancarboxi -amido) hexahidrofuro [3,2 -b] furan-3 iclohexancarboxiamida . M+H = 379.

Ejemplo 35 : N- ( (3S, 3aR, 6S, 6aR) -6- (5- (4-flu anamido) hexahidro- furo [3 , 2 -b] fu por ciento) de N- ( ( 3S , 3a , 6S , 6aR) -rofenil ) pentanamido) hexahidro- furo [3 , 2 -b] fu opropancarboxiamida . M+H = 391.

Ejemplo 36: N- ( ( 3S , 3aR, 6 lopropancarboxiamido) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-etoxifenil) ciclopentancarboxiamida Preparada como en el ejemplo 1 a partir de etoxifenil ) ciclopentancarboxílico y N- ( ( 3S , 3aR , 6 ohexa-hidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 - ilo) (ejemplo 29a) mg (36 por ciento) de N- ( (3S , 3aR, 6 lopropancarboxiamido) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-etoxifenil ) ciclopentancarboxiamida . M+H = 415.

Ejemplo 37: N- ( ( 3S , 3aR, 6S , 6aR) - mg (343.4 por ciento) de N- ( ( 3S , 3aR, 6S , 6aR) -metilsilil ) etiltio) acetamido) hexahidrofuro [3,2-) ciclopropancarboxiamida . M+H = 387.

Ejemplo 38: N- ( ( 3S , 3aR, 6S , 6aR)—6 - (cicloprop o) hexahidrofuro [3 , 2-b] furan-3-il) -4-feniltiazol-2 oxiamida Preparada como en el ejemplo 1 a partir de ltiazol -2 -carboxílico y N- ( (3S , 3aR, 6S , 6aR) -6-a ofuro [3 , 2 -b] furan- - ilo) (ejemplo 29a) para dar por ciento) de N- ( ( 3S , 3aR, 6S , 6aR)—6 - (cicloprop o) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -il ) -4 - feniltlazol -2 oxiamida. M+H = 400. ofuro [3 , 2 -b] furan- 3 - ilo) (ejemplo 29a) para dar 5 por ciento) de N- ( ( 3S , 3aR, 6S lopropancarboxiamido) hexahidro furo [3,2 -b] - 3 ol -3 -carboxiamida . M+H = 306.

Ejemplo 40: N- ( (3S, 3aR, 6S, 6aR) -lciclohexil ) acetamido) hexahidro- furo [3 , 2 -b] ( iclopropancarboxiamida Preparada como en el ejemplo 1 a partir de ác ciclohexil ) acético y N- ( ( 3S , 3aR, 6S , 6aR) - 6 -a ofuro [3 , 2 -b] furan- 3 - ilo) (ejemplo 29a) para dar por ciento) de N- ( ( 3S , 3aR, 6S , 6aR) -lciclohexil ) acetamido) hexahidro- furo [3 , 2 -b] ( Preparada como en el ejemplo 1 a partir de opentilpropanoico y N- ( ( 3S , 3aR, 6S , 6aR) - 6 -a ofuro [3 , 2 -b] furan-3 -ilo) (ejemplo 29a) para da 2 por ciento) de N- ( (3S , 3aR, 6S , 6 opentilpropanamido) hexanidro furo [3, 2 -b] iclopropan carboxiamida . M+H = 337.

Ejemplo 42: (1S, 4S) -4-butil- N- ( (3S , 3aR, 6 lopropancarboxi amido) hexahidrofuro [3,2 -b] ic1ohexancarboxiamida Preparada como en el ejemplo 1 a partir 4r) -4 -but ilciclohexancarboxilico y N- ( ( 3S , 3aR , 6 ohexa-hidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 - ilo) (ejemplo 29a) g (40 por ciento) de (1S# 4S) -4-butil- N-((3S,3aR, iclopropancarboxi amido) hexahidrofuro [3 , 2 -b] oliloxi ) benzoico y N- ( (3S , 3aR, 6S , 6aR) - 6 -a ofuro [ , 2 -b] furan- 3 - ilo) (ejemplo 29a) para da 1 por ciento) de N- ( ( 3S , 3aR, 6 lopropancarboxiamido) hexahidro furo [3,2 -b] furan-oliloxi) benzamida. M+H = 423.

Ejemplo 44: N- ( { 3S , 3aR, 6 lopropancarboxiamido) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-xibenzamida Preparada como en el ejemplo 1 a partir de xibenzoico y N- ( ( 3 S , 3aR , 6S , 6aR) - -a ofuro [3 , 2 -b] furan- 3 - ilo) (ejemplo 29a) para dar 5 por ciento) de N- ( ( 3S , 3aR, 6 Preparada como en el ejemplo 1 a partir de ilamino) benzoico y N- ( ( 3S , 3aR, 6S , 6aR) - 6 -a ofuro [3 , 2 -b] furan- 3 - ilo) (ejemplo 29a) para dar 9 por ciento) de N- ( ( 3S , 3aR , 6 lopropancarboxiamido) hexahidro furo [3 , 2 -b] furan-ilamino) benzamida. ¾ NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 1.57 (m, 1H) , 3.66 (m, 1H, ) , 3.77 (dd, 2H, J= 3.88 (dd, 2H, J= 9.6, 4.8 Hz) , 3.95 (dd, 2H, J= 4.14 (m, 1H) , 4.31 (m, 1H) , 4.45 (d, 1H, J= (d, 1H, J= 4.0 Hz) , 6.84 (m, 1H) , 6.97 (m, 1H) , 7.26-7.36 (m, 4H) , 7.68 (dd, 2H, J= 8.0, 5.2 H 1H, J= 7.2 Hz) , 8.67 (d, 1H# J= 6.8 Hz), 9.46 = 408.

Ejemplo 46: 2-bencil- N- ( ( 3S , 3aR, 6S lopropancarboxi-amido) hexahidrofuro [3,2 -b] furarn-enzamida Ejemplo 47: N- ( (3S , 3aR, 6 lopropancarboxiamido) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-etoxifenoxi) benzamida Preparada como en el ejemplo 1 a partir de etoxifenoxi ) benzoico y N- { (3S, 3aR, 6S, 6aR) -6-a ofuro [3 , 2 -b] furan- 3 - ilo) (ejemplo 29a) para dar 7 por ciento) de N- { ( 3S , 3aR, 6 lopropancarboxiamido) hexahidrofuro [3,2 -b] furan-etoxifenoxi) benzamida. H NMR (DMSOd6, 400 MHz) : 1.56 (m, 1H), 3.64 (m, 1H,), 3.74 (s, 1H) , 3.87 (m, 1H) , 4.27 (m, 1H) , 4.36 (d, 1H, J= 8.0 Hz) , J= 4.0 Hz) , 4.49 (d, 1H# J= 4.0 Hz) , 6.80 <dd 0.8 Hz) , 6.93-7.03 (m, 4H) , 7.15 (m, 1H) , 7.40 (dd, 2H, J= 7.6, 1.6 Hz) , 8.35 (d, 1H, J = 7.2 oliloxi ) benzoico y N- ( (3S, 3aR, 6S, 6aR) -6-a ofuro [3 , 2 -b] furan-3 - ilo) (ejemplo 29a) para da 2 por ciento) de N- ( (3S , 3aR, 6 lopropancarboxiamido) hexahidrofuro [3,2 -b] furan-oliloxi) benzamida. M+H = 423.

Ejemplo 49: N- ( (3S , 3aR, 6 lopropancarboxiamido) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-etoxifenoxi) benzamida Preparada como en el ejemplo 1 a partir de etoxifenoxi) benzoico y N- ( (3S , 3aR, 6S, 6aR) -6-a ofuro [3 , 2 -b] furan- 3 - ilo) (ejemplo 29a) para dar 3 por ciento) de N- ( (3S , 3aR, 6 lopropancarboxiamido) hexahidrofuro [3 , 2-b] furan-luorofenoxi ) benzoico y N- ( (3S, 3aR, 6S, 6aR) -6-a ofuro [3 , 2 -b] furan-3 - ilo) (ejemplo 29a) para dar por ciento) de N- ( ( 3S , 3aR , 6 lopropancarboxiamido) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-luorofenoxi ) benzamida. M+H = 427.

Ejemplo 51: N- ( (3S , 3aR, 6 lopropancarboxiamido) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-luorofenoxi) benzamida Preparada como en el ejemplo 1 a partir de luorofenoxi) benzoico y N- ( (3S, 3aR, 6S, aR) -6-a ofuro [3 , 2 -b] furan- 3 - ilo) (ejemplo 29a) para d 6 por ciento) de N- ( (3S , 3aR, 6 lopropancarboxiamido) hexahidrofuro [3,2 -b] furan-ohexahidrofuro [3 , 2 -b] furan- 3 - ilo) (ejemplo 29a) mg (70.9 por ciento) de N- ( (3S , 3aR, 6 lopropancarboxiamido) hexahidrofuro [3 , 2-b) fur 4 , 5 , 6 -pentametil -benzamida . M+H = 387.

Ejemplo 53: N- ( ( 3S , 3aR, 6 lopropancarboxiamido) hexahidrofuro [3,2 -b] furan-xlbenzamida Preparada como en el ejemplo 1 a partir de xibenzoico y N- ( (3S , 3aR, 6S , 6aR) - 6 -aminohexahidro ran- 3 -ilo) (ejemplo 29a) para dar 8.1 mg ( to) de N- ( (3S, 3aR, 6S , 6aR) -6- ( ciclopropancarb hidrofuro [3 , 2-b] furan-3 -il ) -4 - fenoxibenzamida . M+ o) de N- ( (3S , 3aR, 6S , 6aR) - 6 - (ciclopropancarb hidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -il ) - -pentilbenzamida . M+ Ejemplo 55: 3-cloro- N- ( ( 3S , 3aR, 6 lopropancarboxiamido) hexahidrofuro [3,2-b] enzamida Preparada como en el ejemplo 1 a partir de obenzoico y N- ( (3S , 3aR, 6S , 6aR) - 6 -aminohexa-hidro ran-3-ilo) (ejemplo 29a) para dar 4.0 mg ( to) de 3-cloro- N- ( ( 3S , 3aR, 6 lopropancarboxiamido) hexahidrofuro [3,2-b] enzamida. M+H = 351.

Ejemplo 56: N- ( ( 3S , 3aR, 6 fluorometoxi) benzamida . M+H = 401.

Ejemplo 57 : N- ( (3S, 3aR, 6 lopropancarboxiamido ) hexahidrofuro [3 , 2 -b] icolinamida Preparada como en e ejemplo 1 a partir de lpicolínico ¦ y N- ( (3S, 3aR, 6S, 6aR) -6-a ofuro [3 , 2 -b] furan-3 - ilo (ejemplo 29a) para dar 8 por ciento) de N- ( (3S, 3aR, 6 lopropancarboxiamido) hexahidrofuro [3 , 2 -b] icolinamida . M+H = 374 Ejemplo 58 : N- ( (3S, 3aR, 6S, 6aR) -6- (3,7-dime ido) hexahidrofuro [3 , 2 -b] o uro [3 , 2 -b] furan- 3 - ilo) (ejemplo 29a) para dar por ciento) de N- ( (3í , 3aR, 6S, 6aR) -6- (3, 7-dimet ido) hexahidrofuro [3 , 2 -b] íclopropancarboxiamid . M+H = 365.

Ejemplo 59 : N- ( (3S, 3aR, 6S, 6aR) -6-idohexahidrofuro [3 , 2 -b] iclopropancarboxiamida Preparada como en el ejemplo 1 a partir c-10-inoico y N- ( ( 3S , 3aR, 6S , 6aR) -6-a ofuro [3 , 2 -b] furan-3 - ilo) (ejemplo 29a) para dar 9 por ciento) de N- ( ( 3S , 3aR, 6S , 6aR) - 6 - Preparada como en el ejemplo 1 a partir de ilciclohexan carboxílico y N- ( (3S , 3aR, 6 ohexa-hidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 - ilo) (ejemplo 29a) mg (33.7 por ciento) de N- ( ( 3S , 3aR , 6 lopropancarboxiamido) hexahidro furo [3 , 2 -b] furan iloxiciclohexancarboxiamida . M+H = 393.

Ejemplo 61: N- ( (3S, 3aR, 6S# 6 ohexilpentamido) hexahidrofuro [3 , 2 -b] iclopropancarboxiamida Preparada como en el ejemplo 1 a partir de ohexilpentanoico y N- ( ( 3S , 3aR, 6S , 6aR) - 6 -a Preparada como en el ejemplo 1 a partir de lpropiólico y N- ( ( 3S , 3aR, 6S , 6aR) - -a ofuro [3 , 2 -b] furan- 3 - ilo) (ejemplo 29a) para dar por ciento) de N- ( (3S, 3aR, 6S, 6aR) -6- (3-fenilpropi hidrofuro [3 , 2-b] furan-3-il) ciclopropancarboxiamid 1.

Ejemplo 63: N- ( ( 3S , 3aR, 6 lopropancarboxiamido) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-l-lH-inden-2 -carboxiamida Preparada como en el ejemplo 1 a partir de l - lH-inden-2 -carboxilico y N- ( ( 3S , 3aR , 6 ohexa-hidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 -ilo) (ejemplo 29a) mg (51.5 por ciento) de N- ( ( 3S , 3aR, 6 Preparada como en el ejemplo 1 a partir de l - 1 - fenil - lH-pirazol -4 -carboxí lico y N-((3S,3aR, inohexa-hidrofuro [3 , 2 -b] furan-3 - ilo) (ejemplo 2 4.4 mg (44.4 por ciento) de N- ( ( 3S , 3aR, 6 lopropancarboxiamido) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan 1 - 1 - fenil - lH-pirazol -4 -carboxiamida . M+H = 397.

Ejemplo 65 : N- ( (3S, 3aR, 6S, 6aR) -6- ( (E) -4-fe ido) hexahidrofuro [3 , 2 -b] iclopropancarboxiamida Preparada como en el ejemplo 1 a partir de á nilbut-3 -enoico y N- ( (3S , 3aR, 6S , 6aR) - 6 -a ofuro [3 , 2 -b] furan- 3 - ilo) (ejemplo 29a) para da Preparada como en el ejemplo 1 a partir de oliloxi) benzoico y N- ( (3S , 3aR, 6S , 6aR) -6-a ofuro [3 , 2 -b] furan-3 - ilo) (ejemplo 29a) para da 1 por ciento) de N- ( ( 3S , 3aR , 6 lopropancarboxiamido) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan oliloxi) benzamida. M+H = 423.

Ejemplo 67: N- ( (3S , 3aR, 6 lopropancarboxiamido) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan oliloxi) benzamida Preparada como en ejemplo 1 a partir de oliloxi ) benzoico y N- ( (3S, 3aR, 6S, 6aR) -6-a ofuro [3 , 2 -b] furan-3 - ilo (ejemplo 29a) para da 4 por ciento) de N- ( ( 3S , 3aR, 6 oliloxi ) benzoico y N- ( (3S , 3aR, 6S , 6aR) -6-a ofuro [3 , 2 -b] furan-3 - ilo) (ejemplo 29a) para dar 0 por · ciento) de N- ( (3S , 3aR, 6 lopropancarboxiamido) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-oliloxi ) benzamida . M+H = 423.

Ejemplo 69: N- ( (3S , 3aR, 6 lopropancarboxiamido) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-etoxifenoxi) benzamida Preparada como en el ejemplo 1 a partir de etoxi fenoxi ) benzoico y N- ( (3S , 3aR, 6S , 6aR) -6-a ofuro [3 , 2 -b] furan- 3 - ilo) (ejemplo 29a) para dar 4 por ciento) de N- ( ( 3S , 3aR, 6 lopropancarboxiamido) hexahidrofuro [3 , 2-b] furan-etoxifenoxi ) benzamida . M+H = 439. ofuro [3 , 2 -b] furan-3 -ilo) (ejemplo 29a) para dar 0 por ciento) de N- ( ( 3S , 3aR, 6 lopropancarboxiamido) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-etoxifenoxi) benzamida . M+H = 439.

Ejemplo 71: N- ( (3S , 3aR, 6 lopropancarboxiamido) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-etoxifenoxi) benzamida Preparada como en el ejemplo 1 a partir de etoxifenoxi ) benzoico y N- ( ( 3S , 3aR , 6S , 6aR) - 6 -a ofuro [3 , 2 -b] furan-3 -ilo) (ejemplo 29a) para dar 6 por ciento) de N- ( ( 3S , 3aR76 lopropancarboxiamido) hexahidrofuro [3 , 2 -b] furan-etoxifenoxi ) enzamida . M+H = 439. 3 por ciento) de N- ( {3S , 3aR, 6 lopropancarboxiamido) hexahidrofuro [3 , 2-b] furan idin-3-iloxi) benzamida. M+H = 410.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto que tiene la fórmula es o su sal, su solvato, su N-óxido y/o su pr a que: A es arilo, heteroarilo o una unión covalente Y es hidrógeno, alquilo, alquilo su enilo, alquenilo sustituido, alquinilo, ituido, heteroalquilo , heteroalquilo sustituido o sustituido, arilalquilo, arilalquilo su alquenilo, arilalquenilo sustituido, het roarilo sustituido, heterociclilo, hete ituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo su rociclilalquilo, heterociclilalquilo su C (S) N (R4) -R5 , -N(R3)C(0)N(R4) -R5, -N(R3)C(=NR )C{S) -, -N(R3) -C (O) -C (0) - , -C(S) -N(R3) - , -N(R3)S 2-N(R3) -, -N(R3)C(=NR4)0-/ -C (=NR4) 0-N (R3) -, -N(R3) )-, -N(R3)N(R4)C(0)0-, -N(R3)C(0)0-, -N(R3)C(0)N ) - C (0) - C (0) -NR4 - , -C (0) -C (0) -NR4 - , -P(0) (0R3)-, o Z es alquilo, alquilo sustituido, a enilo sustituido, alquinilo, alquinilo su roalquilo, heteroalquilo sustituido, arilo, ituido, arilalquilo, arilalquilo su alquenilo, arilalquenilo sustituido, het roarilo sustituido, heterociclilo , hete ituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo su rociclilalquilo , heterociclilalquilo su ociclilo o carbociclilo sustituido cada uno de R1, R2, R3, R4 , R5 , R6 y pendientemente hidrógeno, alquilo, alquilo su enilo, alquenilo sustituido, alquinilo, ituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido o sustituido, arilalquilo, arilalquilo su 2. - El compuesto de la reivindicación 1, en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo su alquilo, arilalquilo sustituido, carbocic ociclilo sustituido. 3. - El compuesto de la reivindicación 1, en eteroarilo monocíclico de cinco o seis miembros. 4. - El compuesto de la reivindicación 1, en e A es heteroarilo monocíclico de cinco miembro Y es alquilo, alquilo sustituido, a enilo sustituido, alquinilo, alquinilo su roalquilo, heteroalquilo sustituido, arilo, ituido, arilalquilo, arilalquilo su alquenilo, arilalquenilo sustituido, het roarilo sustituido, heterociclilo , hete ituido, carbociclilo, carbociclilo su roarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido; X es -O-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -C(R3R4)-, --, -C{=NR3)-, -C(0)0-, -N(R3)-, -0C(0)-, -N(R3) N (R3 ) - , -C(=N-0R3)-, -C (=NR3) -NR4- , -N(R3)C(=N - - - 3 - - 3 - - - roarilalquilo , heteroarilalquilo sustituido; y cada uno de R3 , R4 y R5 es independi ógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, ituido, alquinilo, alquinilo sustituido, heter roalquilo sustituido, arilo, arilo su alquilo, arilalquilo sustituido, arila alquenilo sustituido, heteroarilo, he ituido, heterociclilo , heterociclilo su roarilalquilo , heteroarilalquilo sustituido, car rbociclilo sustituido. 5.- El compuesto de la reivindicación 1, q fórmula estructural (la) : o su sal, su solvato o su N-óxido; donde: Xa es -S(0)-, -S(0)2-, -C(R3R4)-, -C(0)-, -C 3 - - = - 3 - - = 3 - 4- - = 3 - -rociclilalquilo , heterocicl ilalquilo su ociclilo o carbociclilo sustituido; y R es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido. 6.- El compuesto de la reivindicación 1, q fórmula estructural seleccionada del grupo que - 161 - , -CÍOJN 1!*2, -(I(O)OR1, -StOs R^2, -N (R1S (0) 2 2 , 2, -C { =NR! ) -NR2R6 , -N(R!)C(=NR2)R6, -N (R! ) C (S ) R2 -C(0)R2, -N (R1) C (S) N (R2) -R6 , -C(S) -NRV, -NfR^Ct NRX) 0-NR2R6, -N (R1) -C(-NR2) -N(R6)R7, -N (R1) N (R2 {0)0R2, -N(R!)C(0)NR2R6/ -N(R1-C(0) -C(0) -NR2R6/ -C , -P (0) (OR1) (OR2) , -P (0) (OR1) (R2) , o -PIOI V; y cada uno de R1, R2 , R6 y R7 es independi ilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo su inilo, alquinilo sustituido, heteroalquilo , hete ituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, ar ituido, arilalquenilo , arilalquenilo su roarilo, heteroarilo sustituido, heter rociclilo sustituido, carbocicl ilo , car ituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sus 8.- El compuesto de la reivindicación 7, en e Y es -N(R!) C (0)R2, -NR1R2 , -N (R1S (0) 2R2 / -N ( 6, -C(=NR!) -NRR6, -N(R!)C(=NR2)R6, -N (R! ) C ( S) R2 , - 2 - ! 2 - 6 - ! = 2 6 ituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, he ituido, arilalquilo, arilalquilo su roarilalquilo , heteroarilalquilo su rociclilo, heterociclilo sustituido, carboci ociclilo sustituido; y Z es alquilo, alquilo sustituido, heter roalquilo sustituido, arilo, arilo su roarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, ar ituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo su ociclilo o carbociclilo sustituido. 9. - El compuesto de la reivindicación 8, en arbociclilo o carbociclilo sustituido. 10. - El compuesto de la reivindicación 8, en lquilo o alquilo sustituido. 11. - Un compuesto de la fórmula (Ib) -rociclilalquilo , heterociclilalquilo su ociclilo o carbociclilo sustituido. 12. - El compuesto de la reivindicación 11, en cada uno de W y Z está sel pendientemente de alquilo, alquilo sustituido, a enilo sustituido, alquilamina, arilo, arilo su roarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, ar ituido, heterociclilo , heterociclilo su roarilalquilo , heteroarilalquilo sustituido, car rbociclilo sustituido. 13. - Una composición que comprende un compu e la fórmula estructural (I) : o su sal, su solvato, su N-óxido, su éste ármaco; en la que: A rilo het r ril un li v ? ¾2, -CfOjOR1, -SÍOs R^2, -COR1, -N (R1) -C ( =N- (S)NR2R6, -C (=N-OR! ) R2 , -C (=NR!) -NR2R6 , -N (R1) C (= )C(S)R2, - ÍR^CÍO) -C(0)R2( -C(S) -NR1!*2, -N(R1)C{ NR1)0-NR2R6, -N (R1C (O) OR2 , -N(R1C{0)NRR6/ -N -NR2R6, -C (O) -C (O) -NR1R2 , -P (O) (OR1) (OR2) , -P (O) (O (O) R1R2 ; X es -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -C(R3R4)-, - -, -C(=NR3)-, -0(0)0-, -N (R3) - , -OC(O)-, -N(R3) N(R3)-, -N (R3 ) -C ( =N-OR4 ) - , -C(=N-0R3)-, -C(=NR3) ) C (S) N (R4) -R5 , -N(R3)C(0)N(R4) -R5 , -N(R3)C(=NR )C(S)-, -N (R3 ) -C(O) -C (O) - , -C (S) -N (R3) - , -N(R3)S 2-N(R3) -, -N (R3) C ( =NR4 ) O- , -C ( =NR4 ) O-N (R3 ) -N(R3) )-, -N(R3)N(R4)C(0)0-, -N(R3)0(O)O-, -N(R3)C(0)N ) -C (O) -C (O) -NR4 - , -C (O) -C (O) -NR4 - , -P(0) (OR3)-, o Z es alquilo, alquilo sustituido, al enilo sustituido, alquinilo, alquinilo su roalquilo, heteroalquilo sustituido, arilo, ituido, arilalquilo, arilalquilo su al uenilo arilal uenilo sustituido het roarilo sustituido, heterociclilo , hete ituido, carbociclilo , carbociclilo su roarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido. 14. - La composición de la reivindicación rende una composición ingerible. 15. - La composición de la reivindicación rende un alimento o una bebida. 16. - Un método para modular un sabor condime composición, que comprende combinar la composici S un compuesto de la fórmula (I) : o su sal, su solvato, su N-óxido, su éste ármaco ; en la que: A es arilo, heteroarilo o una ligadura covale Y es hidrógeno, alquilo, alquilo su enilo, alquenilo sustituido, alquinilo, ituido heteroal uilo heteroal uilo i i NR1)0-NR2R6, -N(R1)N(R2)C(0)ORS, -N(R1C(0)O (0)NR2R6, -N (1^-0(0) -C(O) -NR2R6, -C (O) -C(0) -N (OR1) (OR2) , -P(0) (OR1) (OR2) , o -PIOJRV; X es -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -C(R3R4)-, - -C(=NR3)-, -0(0)0-, -N(R3)-, -OC(O)-, -N(R3) N (R3) - , -N(R3) -C (-N-OR4) - , -C(=N-OR3)-, -C(=NR3) ) C (S) N (R4) -R5, -N(R3)C(0)N(R4) -R5, -N(R3)C(=NR )C(S)-, -N(R3) -C (0) -C(0) - , -C (S) -N (R3) - , -N(R3)S 2-N(R3) -, -N(R3)C(=NR4)0~, -C (=NR4) O-N (R3) -, -N (R3) )-, -N(R3)N(R4)C{0)0-, -N(R3)C(0)0-, -N(R3)C(0)N ) -C (O) -C (0) -NR4- , -C (0) -C (O) -NR4- , -P(0)(0R3)-, o Z es alquilo, alquilo sustituido, a enilo sustituido, alquinilo, alquinilo su roalquilo, heteroalquilo sustituido, arilo, ituido, arilalquilo, arilalquilo su alquenilo, arilalquenilo sustituido, het roarilo sustituido, heterociclilo, hete ituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo su rociclilalquilo, heterocicl iclquilo su ociclilo o carbociclilo sustituido RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee derivados de is tienen la fórmula mostrada a continuación: y ciertos subgéneros o especies de los mism tes modificadores de sabor o gusto, en p ficadores del gusto condimentado ("umami"), rtidores de sabor condimentado e intensifica r condimentado en alimentos, bebidas y osiciones comestibles. FIGURA 1