PT1073623E - Aminoácidos substituídos como miméticos da eritropoietina. - Google Patents

Aminoácidos substituídos como miméticos da eritropoietina. Download PDF

Info

Publication number
PT1073623E
PT1073623E PT99918686T PT99918686T PT1073623E PT 1073623 E PT1073623 E PT 1073623E PT 99918686 T PT99918686 T PT 99918686T PT 99918686 T PT99918686 T PT 99918686T PT 1073623 E PT1073623 E PT 1073623E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
alkoxy
substituted
compound
alkyl
mmol
Prior art date
Application number
PT99918686T
Other languages
English (en)
Inventor
William Murray
Peter Connolly
Original Assignee
Ortho Mcneil Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho Mcneil Pharm Inc filed Critical Ortho Mcneil Pharm Inc
Publication of PT1073623E publication Critical patent/PT1073623E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/24—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one carboxyl group bound to the carbon skeleton, e.g. aspartic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/80—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/68—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom and to a carbon atom of a six-membered aromatic ring wherein at least one ortho-hydrogen atom has been replaced
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

DESCRIÇÃO "AMINOÁCIDOS SUBSTITUÍDOS COMO MIMÉTICOS DA ERITROPOIETINA"
Esta invenção refere-se a várias moléculas pequenas que se ligam ao receptor da eritropoietina e competem com o ligando natural para a ligação no referido receptor. A invenção inclui composições farmacêuticas contendo estes miméticos, seus métodos de produção, bem como utilizações médicas destes miméticos. A eritropoietina (EPO) é uma hormona glicoproteica que é produzida no rim dos mamíferos e apresenta um peso molecular de cerca de 34000 dalton. A sua principal função é a estimulação da divisão celular mitótica e diferenciação de células percursoras de eritrócitos. Como resultado, esta hormona regula a produção dos eritrócitos, a hemoglobina ai contida e a capacidade do sangue para transportar oxigénio. O produto comercial Epogen® é utilizado no tratamento de anemia. Este fármaco é produzido por técnicas recombinantes e formulado em cloreto de sódio/citrato de sódio aquoso isotónico. Embora tenha sido utilizado com sucesso no tratamento da anemia, é um fármaco dispendioso que é administrado intravenosamente. Este método de administração é dispendioso e inconveniente para o doente; deste modo, será desejável descobrir um mimético da EPO que apresente potencial para actividade oral.
Uma molécula pequena mimética da EPO apresenta vantagens em relação à proteína natural. A resposta imunitária associada com os péptidos grandes é pouco provável que ocorra com moléculas pequenas. Além disso, a variedade de formulações farmacêuticas 1 que podem ser utilizadas com moléculas pequenas é tecnicamente impraticável para proteínas. Assim, é possível a utilização de formulações, relativamente inertes, de moléculas pequenas. A vantagem mais importante das moléculas pequenas é o seu potencial para actividade oral. Tal agente facilitaria a administração, seria menos dispendiosa e facilitaria a adesão do doente.
Embora os compostos que mimetizam a EPO sejam úteis ao estimular a síntese dos glóbulos vermelhos, existem doenças onde a produção excessiva de glóbulos vermelhos constitui um problema. A eritroleucemia e polissitemia vera são exemplos de tais doenças. Uma vez que a EPO é um agente responsável pela maturação dos percursores dos glóbulos vermelhos, um antagonista da EPO terá utilidade no tratamento de ambas estas doenças.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção revelada refere-se a várias moléculas pequenas de Fórmula I:
Q n 2
I como definido na reivindicação 1 que demonstram ligação competitiva ao receptor da EPO natural. Como tal, estes compostos são potencialmente úteis no tratamento de doenças ou patologias associadas com este receptor.
Assim, a presente invenção proporciona: um composto de Fórmula I, para utilização como um medicamento, em que a Fórmula I é como definido na reivindicação 1; uma composição farmacêutica, compreendendo um composto de Fórmula I, como definido na reivindicação 12; um método para preparar uma tal composição farmacêutica, como definido na reivindicação 13; um método ín vitro para modular um receptor da EPO, como definido na reivindicação 14; utilização de um composto de Fórmula I, na preparação de um medicamento, como definido na reivindicação 15; e determinados compostos de Fórmula I per se, como definido na reivindicação 16.
Determinados compostos englobados na definição da Fórmula I apresentada na reivindicação 1, são revelados em:
Kawase, Tetrahedron Letters, 35, 1, 149-152, 1994;
Hoffman & Tao, J. Org. Chem., 62, 2292-2297, 1997; e 3
Bonjoch et al., Tetrahedron: Asymmetry, £,,18, 3143-3151, 1997 .
Estes compostos foram excluídos na reivindicação 16.
As características preferidas da invenção são descritas nas reivindicações 2 a 11.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os termos utilizados na descrição da invenção são normalmente utilizados e conhecidos pelos especialistas na técnica. "Independentemente" significa que quando existe mais do que um substituinte, os substituintes podem ser diferentes. 0 termo "alquilo" refere-se a grupos alquilo lineares, cíclicos e de cadeia ramificada e "alcoxilo" refere-se a O-alquilo, em que alquilo é definido supra. "Cbz" refere-se a benziloxicarbonilo. "Boc" refere-se a t-butoxicarbonilo e "Ts" refere-se a toluenossulfonilo. "DCC" refere-se a 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida, "DMAP" refere-se a 4-N',N-dimetilaminopiridina e "HOBT" refere-se a hidrato de 1-hidroxibenzotriazole. "Fmoc" refere-se a N-(9-fluorenilmetoxicarbonilo) , "DABCO" refere-se a 1,4-Diazabiciclo[2.2.2]octano, "EDCI" refere-se a 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e "Dde" refere-se a 1-(4,4-dimetil-2,β-dioxociclo-hexilideno)etilo. As cadeias laterais dos α-aminoácidos referem-se aos substituintes do carbono estereogénico de um α-aminoácido. Por exemplo, se o aminoácido é a lisina, a cadeia lateral é l-aminobutan-4-ilo. 0 termo, aminoácido natural, refere-se aos 20 α-aminoácidos da 4 configuração L que se observam em proteínas naturais. Os aminoácidos não naturais incluem aminoácidos sintéticos, tais como ácido aminoadípico, ácido 4-aminobutanóico, ácido 6-amino-hexanóico, ácido aminossubérico, ácido 5-aminopentanóico, p-aminofenilalanina, ácido aminopimélico, ácido carboxiglutâmico, p-carboxifenilalanina, carnitina, citrulina, ácido diaminopropiónico, ácido diaminobutírico, homocitrulina, homosserina e estatina, bem como aminoácidos de configuração D. 0 termo "grupo passível de ser protegido" refere-se a um hidroxilo, amino, carboxilo, carboxamida, guanidina, amidina ou um grupo tiol numa cadeia lateral de aminoácido. Os compostos da invenção podem ser preparados através de processos gerais conhecidos pelos especialistas na técnica e dos aqui apresentados.
Os compostos da invenção podem ser preparados por técnicas de síntese orgânica de fase líquida ou utilizando aminoácidos que estão ligados a várias resinas conhecidas. A química subjacente, nomeadamente, reacções de acilação e alquilação, reacções de protecção e desprotecção de péptidos, bem como reacções de junção de péptidos utiliza condições e reagentes semelhantes. A principal distinção entre os dois métodos está nos materiais de partida. Enquanto os materiais de partida para as sínteses de fase líquida são os aminoácidos protegidos no N ou os derivados de éster de alquilo inferior dos aminoácidos protegidos no N, o material de partida para as sínteses com resina são aminoácidos que estão ligados a resinas pelos seus terminais carboxilo. 5
Processo Geral Para a Síntese de Fase Sólida de Aminoácidos
Simétricos Dissubstituídos em N,N
Esquema 1.
Um equivalente de um aminoácido protegido em N-Fmoc que está ligado a uma resina la é suspenso num solvente adequado, tal como DMF. Este solvente é removido e o grupo de protecção de azoto (Fmoc) é removido por agitação do aminoácido ligado à resina com uma base orgânica, tal como piperidina, e uma porção de solvente adicionado. É adicionada ao aminoácido ligado à resina uma solução de cerca de dois a três equivalentes de um halogeneto lb apropriadamente substituído, e uma base adequada, tal como DIEA, e esta mistura é agitada durante 18-36 h. A mistura resultante é lavada com várias porções de um solvente adequado e é suspensa e agitada numa solução acídica, tal como TFA a 50%/CH2Cl2, durante várias horas para clivar o ácido da resina e proporcionar o aminoácido lc dissubstituido em N.
Ao variar o aminoácido la ligado À resina, é possível obter muitos dos compostos da invenção. No Esquema I podem ser utilizados os seguintes aminoácidos ligados a resina: alanina, N-g-(4-metoxi-2,3,β-trimetilbenzenossulfonil)arginina, -(4-metiltritil)asparagina, ácido aspártico (éster t-butílico), S-(tritil)cisteína, -(4-metiltritil)glutamina, ácido glutâmico (éster de t-butilo), glicina, N-imidazolil-(tritil)histidina, isoleucina, leucina, N—(2-clorobenziloxicarbonil)lisina, N—(t-butoxicarbonil)lisina, metionina, fenilalanina, prolina, 0-(t-butil)serina, 0-(t-butil)treonina, N-indolil-(t-butoxicarbonil)triptofano, 0-(t-butil)tirosina, valina, alanina, ácido aminoadípico, ácido 6 4-aminobutanóico, ácido 6-amino-hexanóico, ácido aminossubérico, ácido 5-aminopentanóico, p-aminofenilalanina, ácido aminopimélico, ácido carboxiglutâmico, p-carboxifenilalanina, carnitina, citrulina, ácido diaminopropiónico, ácido diaminobutirico, homocitrulina, homosserina e estatina. Além disso, a escolha de "W" e "X" pode ser variada utilizando derivados conhecidos do halogeneto lb. Por exemplo, utilizar cloreto de benzilo, 2-clorometiltiofeno ou 2-clorometilpiridina, proporciona compostos da invenção onde "W" é -CH=CH-, -S- ou -CH=N-, respectivamente. Para variações em "X", a utilização de 2-cloroetilfenilo, 3-cloro-l-propenilbenzeno ou cloreto de benzenoacetilo como lb, proporciona compostos onde Y é (CH2)2, -CH=CH-CH2- ou -CH2C (0) -, respectivamente. Ainda, o Esquema 1 pode ser utilizado para produzir misturas de combinação de produtos. Utilizando misturas de aminoácidos la ligados a resina, apenas com um lb produz as referidas misturas de combinação. Alternativamente, utilizando um aminoácido la com uma mistura de lb, bem como misturas de la com misturas de lb, proporciona uma grande gama de misturas de combinação.
Esquema 1
1.piperidina, DMF
7
Processo Geral Para a Síntese de Fase Sólida de Aminoácidos
Dissubstituídos Simétricos em N,N Não
Esquema 2, Passo A
Um equivalente de um aminoácido protegido em N-Fmoc que está ligado a uma resina la é suspenso num solvente adequado, tal como DMF. Este solvente é removido e o grupo de protecção de azoto (Fmoc) é removido por agitação do aminoácido ligado à resina com uma base orgânica, tal como piperidina, e uma porção de solvente adicionado. É adicionado ortoformato de trimetilo e um aldeído 2a apropriadamente substituído (5 equivalentes) e a mistura é agitada sob N2, de um dia para o outro. Esta mistura é tratada com uma suspensão de NaBH(OAc)3 (5 equivalentes) em CH2CI2 e agitada sob N2, de um dia para o outro. Após filtração e lavagem com um solvente adequado, o produto resultante, o aminoácido 2b monossubstituído em N ligado à resina, é enxaguado com um solvente adequado e a sua identidade é confirmada por MS e ou por análise por HPLC, após tratamento de uma porção da resina com TFA a 50%/CH2Cl2.
Esquema 2, Passo B A resina 2b é suspensa num solvente apropriado, tal como DMF e é filtrada. É adicionado o halogeneto de alquilo ou de arilaquilo, apropriadamente substituído, 2c, e uma base apropriada, tal como DIEA com algum solvente adicional e a mistura é agitada sob N2 durante 18-36 h. 0 aminoácido 2d dissubstituído em N,N ligado à resina, é isolado da suspensão e 8 a resina clivada com uma solução acídica, para proporcionar o ácido 2e livre.
Esquema 2
1. piperidina, DMF R2 2. (MeO)3CH,
(X*)-CHO
H °n ^ΝγΝ I 4 r Fmoc^ 'Y' 'Resina _______ I1 de Wang R 3. NaBH(OAc)3, CH2CI2 1a
2a
Esquema 3, Passo C
Uma amina 2d ligada a resina, onde R4 é nitro, é suspensa num solvente adequado, tal como DMF e é filtrada. Esta mistura é tratada com di-hidrato de SnCl2 em DMF e agitada, sob N2, de um dia para o outro. 0 solvente é removido e a resina é lavada, sucessivamente, com porções de um solvente adequado, para proporcionar o composto 3a ligado a resina, onde R4 é amino. A resina é suspensa num solvente adequado e é combinada com uma base orgânica, tal como piridina um anidrido de ácido carboxilico apropriadamente substituído, cloreto de ácido ou cloreto de sulfonilo. A mistura é agitada sob N2, de um dia para 9 o outro, e é filtrada para proporcionar o aminoácido 3b ligado à resina. Este material é tratado com um ácido e um solvente adequado para proporcionar o aminoácido 3b livre.
Esquema 3, Passo D A amina 3a ligada à resina é tratada com TMOF e é adicionado um aldeído 3c, apropriadamente substituído, e a mistura e agitada sob N2 de um dia para o outro. A mistura resultante é drenada e tratada com uma suspensão de NaBH(OAc)3, num solvente apropriado, e esta mistura é agitada sob N2, de um dia para o outro. 0 aminoácido 3-aralquilaminofenilo ligado à resina é identificado por técnicas espectrais após clivagem, para proporcionar o ácido 3d livre, como previamente descrito.
Esquema 3, Passo E A resina 2d ligada, onde R1 é (CH2) 4NH(Dde), é misturada com um solvente adequado, tal como DMF e agitada com porções sucessivas de solução a 2% de hidrato de hidrazina em DMF durante cerca de 30 min. A resina é filtrada e tratada com um solvente adequado, um derivado 3e anidro cíclico e uma base, tais como DMAP e piridina. Esta mistura é agitada, sob N2, de um dia para o outro, para proporcionar a amina 3f, ligada à resina. Este material é identificado por técnicas espectrais após clivagem, para proporcionar o ácido 3f livre, como previamente descrito. 10
Esquema 3
FT = N02 SnCI2, DMF R1 = (CH2)4NH(Dde) 1. 2% N2H4t DMF 2· o-f° /(R10) O 3e 3. TFA, CH2CI2
1. R6COCI, (R6CO)20, ou R6S02C1, piridina 2. TFA, CH2CI2 (CO ou SO2) HN' R2·
Esquema 4, Passo F A resina ligada 2b, onde R2 é nitro, é suspensa em CH2C12 e é tratada com uma base orgânica, tal como piridina, e cloreto de 9-fluorenilmetoxilo. Esta mistura é agitada sob N2 de um dia para o outro, filtrada e ressuspensa num solvente adequado. Esta 11 mistura é tratada com di-hidrato de SnCl2 em DMF e agitada, sob N2, de um dia para o outro. 0 solvente é removido e a resina é lavada com porções sucessivas de um solvente adequado e filtrada para proporcionar o composto 4a ligado a resina, onde R2 é amino. A resina 4a é, depois, suspensa num solvente adequado, tal como CH2C12 e é combinada com 0,4 mmol de piridina 0,25-0,4 mmol do anidro de ácido carboxílico apropriadamente substituído, cloreto ácido ou cloreto de sulfonilo. A mistura é agitada sob N2 de um dia para o outro, filtrada e lavada, sucessivamente, com três porções cada de CH2C12 e MeOH. Esta resina é suspensa em DMF, filtrada e agitada sob N2 com 5 mL de uma solução a 40% de piridina em DMF. Após 1 h, o solvente é drenado e a resina foi lavada, sucessivamente, com três porções de cada solvente adequado, para proporcionar a resina ligada 4b. A identidade do composto foi confirmada por análise espectral após clivagem, como previamente descrita.
Esquema 4
r2 = 4-N02
2.SnCl2, DMF
TC Resina r1 de Wang ou R6S02C1, piridins 2.piperidina, DMF i.r‘coci, (ReC0)20,
Re.(CO OUSO,)
4b 12
Esquema 5 A resina 2b (0,2 mmol) é suspensa em CH2C12, filtrada e é ressuspensa em CH2C12. Esta suspensão é tratada com ácido dietilfosfonoacético e diisopropilcarbodiimida ou outro reagente carbodiimida adequado e a mistura é agitada sob N2 de um dia para o outro. O solvente é drenado e a resina resultante 5a foi lavada sucessivamente com três porções de cada, CH2C12 e MeOH. A resina é suspensa em DMF e filtrada. É adicionada uma solução do aldeido 5b apropriadamente substituído (0,6-1,0 mmol) em 3-5 mL de DMF, brometo de lítio (0,6-1,0 mmol) e uma base adequada, tal como DIEA ou Et3N (0,6-1,0 mmol) e a mistura e agitada sob N2 de um dia para o outro. O solvente é removido e a resina é lavada, sucessivamente, com três porções de cada, DMF, CH2C12 e MeOH. A identidade do aminoácido 5c substituído ligado à resina foi confirmada por técnicas espectrais. O material ligado à resina foi tratado com TFA a 50%/CH2Cl2 durante 1-1,5 h, para proporcionar o ácido 5c. 13
Esquema 5
Esquema 6
Para preparar compostos onde n é 2 e Z é NH(CH2)3NH, podem ser utilizados produtos dos Esquemas 1-5 no Esquema 6. 0 tratamento de dois equivalentes do aminoácido lc substituído com um equivalente da diamina 6a, na presença de HOBT e um agente de ligação peptídica, tal como EDCI e uma base, tal como DIEA à temperatura ambiente durante 16 h, proporciona o dímero 6b. 14
Esquema 6
Processo Geral Para a Síntese de Fase de Solução de Aminoácidos Simétricos Dissubstituídos em N,N
Esquema 7, Passo A
Uma solução do éster 7a de aminoácido, um derivado lb de halogeneto apropriadamente substituído e uma base apropriada, tal como DIEA, Na2C03 ou Cs2C03 num solvente adequado, tal como DMF, é aquecida a 50-100 °C, sob N2 de um dia para o outro, ou até o material de partida ser consumido, de modo a proporcionar uma mistura das aminas di e mono-substituídas, 7b e 7c, respectivamente. Se as cadeias laterais de R1 contêm grupos de protecção cliváveis com ácido, esses grupos podem ser clivados por tratamento com TFA a 30-80%/CH2Cl2. Os ésteres 7b e 7c podem ser convertidos, independentemente, nos ácidos 7d e 7e correspondentes por hidrólise com uma base apropriada, tal como NaOH aquoso. 15
Esquema 7
Processo Geral Para a Síntese de Fase de Solução de Aminoácidos Não Simétricos Dissubstituídos em N,N
Esquema 8, Passo A
Uma solução de 1 mmol de éster de aminoácido 8a (ou o sal de HC1 correspondente e 1,1 mmol de DIEA) e 1-1,5 mmol do aldeído 2a apropriadamente substituído, em 3-5 mL ortoformato de trimetilo foi agitada à temperatura ambiente, sob N2, de um dia para o outro. A solução foi concentrada e utilizada directamente 16 para a próxima reacção ou foi particionada entre EtOAc e água, lavada com solução salina saturada, seca sobre Na2S04 e concentrada para proporcionar o produto em bruto que foi purificado por MPLC, para proporcionar o produto 8b mono-substituído.
Esquema 8, Passo B 0 éster 8b de amino foi dissolvido em DMF, combinado com 1,1-1,5 mmol do cloreto ou brometo 2c apropriadamente substituído e aquecido a 50-100 °C de um dia para o outro. A mistura reaccional foi arrefecida e particionada entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada três vezes com água e uma vez com solução salina saturada, seca sobre Na2S04 e concentrada. O produto em bruto foi purificado por MPLC para proporcionar 8c puro. Para exemplos de 8c, em que a cadeia lateral R1 continha um grupo de protecção clivável com ácido, tal como t-butilcarbamato, éster t-butílico ou éter de t-butilo, 8c foi agitado em TFA a 30-80%/CH2Cl2 durante 1-3 h. A mistura reaccional foi concentrada e opcionalmente dissolvida em HOAc e seca por congelação, para proporcionar a forma desprotegida de 8c. Para exemplos de 8c em que R9 foi igual a t-butilo, 8c foi agitado em TFA a 30-80%/CH2Cl2 durante 1-3 h e tratado como descrito acima, para proporcionar o ácido 8d. Para exemplos de 8c, em que R9 foi igual a metilo, etilo ou outros ésteres de alquilo primários ou secundários, 8c foi agitado com 1-2 mmol de LiOH, NaOH ou KOH aquoso em MeOH, EtOH ou THF a 20-80 °C até a TLC indicar a ausência de 8c. A solução foi acidificada para pH 4-5 com ácido cítrico aquoso ou HC1 e foi extraída com CH2C12 ou EtOAc. A solução orgânica foi lavada com solução salina saturada, seca sobre Na2S04 e concentrada, para proporcionar 8d. 17
Esquema 8, Passo C
Para exemplos de éster de aminoácido 8c onde R1 = (CH2)4NHBoc, 8c (1 mmol) foi agitado em TFA a 30-80%/CH2Cl2 durante 1-3 h. A mistura reaccional foi concentrada para proporcionar 8e como o sal de TFA. Opcionalmente, o sal de TFA foi dissolvido em CH2C12 ou EtOAc e lavado com NaOH ou Na2C03 aquoso, seco sobre Na2S04 e concentrado para proporcionar 8e como a base livre.
Esquema 8, Passo D
Uma solução de 1 mmol de 8e, 1-4 mmol de uma base apropriada, tal como DIEA e 1-2 mmol do anidrido cíclico apropriadamente substituído 3e, foi agitada em CH2C12 ou DMF sob N2 de um dia para o outro. A mistura resultante foi diluída com CH2C12 ou EtOAc e lavada com HC1 aquoso, água e solução salina saturada, foi seca sobre Na2S04 e concentrada para proporcionar 8f. Alternativamente, 1 mmol de 8e, 1-4 mmol de uma base apropriada, tal como DIEA e 1-2 mmol do anidro de ácido carboxílico apropriadamente substituído (RnC0)20 ou cloreto de ácido RnCOCl foram agitadas em CH2C12 ou DMF sobre N2 de um dia para o outro e processadas como acima para proporcionar 8g.
Alternativamente, 1 mmol de 8e, 1-4 mmol de uma base apropriada, tal como DIEA e 1-2 mmol do isocianato R12NCO apropriadamente substituído, foram agitadas em CH2C12 ou DMF sobre N2 de um dia para o outro e processadas como acima para proporcionar 8h. 18 0Esquema δ
1.piperidina, DMF
OR9
R1zNCO
I NH
Y
O 8h 19
Esquema 9, Passo A
Para exemplo de 8c onde R5 = N02, uma solução de 1 mmol de 8c (onde R2, R3, R4 ou) e 10-12 mmol de di-hidrato de SnCl2 foi agitada em MeOH, EtOH ou DMF a 20-80 °C durante 0,5-24 h sob N2. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e vertida em Na2C03 aquoso com agitação rápida. A mistura resultante foi extraída com EtOAc ou CH2CI2 e os extractos orgânicos foram lavados com solução salina saturada, secos sobre Na2S04 e concentrados para proporcionar o produto 9a aminofenilo, que foi purificado por MPLC ou utilizado sem purificação posterior.
Esquema 9, Passo B
Uma solução de 1 mmol do composto 9a aminofenilo e 1-1,5 mmol do aldeído 2a apropriadamente substituído em 3-5 mL de ortoformato de trimetilo foi agitada à temperatura ambiente à temperatura ambiente sob N2 de um dia para o outro. A solução foi concentrada e utilizada directamente para a próxima reacção ou foi particionada entre EtOAc e água, lavada com solução salina saturada, seca sobre Na2S04 e concentrada para proporcionar o produto em bruto, que foi purificado por MPLC, para proporcionar 9b. Para exemplos de 9b, em que a cadeia lateral R1 ou R9 contém um grupo de protecção clivável com ácido, tal como t-butilcarbamato, éster t-butílico ou éter de t-butilo, 9b foi agitado em TFA a 30-80%/CH2Cl2 durante 1-3 h. A mistura reaccional foi concentrada e opcionalmente dissolvida em HOAc e seca por congelação, para proporcionar a forma desprotegida de 9b. 20
Esquema 9, Passo C
Uma solução de 1 mmol de composto 3-aminofenilo 9a, 1,1-2 mmol de piridina e 1-1,5 mmol do cloreto de ácido apropriadamente substituído, anidrido de ácido ou cloreto de sulfonilo em 3-5 mL de CH2C12 ou C1CH2CH2C1, foi agitada à temperatura ambiente, sob N2 de um dia para o outro. A solução foi particionada entre EtOAc e água, lavada com água, NaHC03 aquoso saturado e solução salina saturada, seca sobre Na2S04 e concentrada, para proporcionar o produto em bruto que foi opcionalmente, purificado por MPLC, para proporcionar a amida ou sulfonamida 9c. Para exemplos de 9c, em que a cadeia lateral R1 ou R9 contém um grupo de protecção clivável com ácido, tais como t-butilcarbamato, éster t-butílico ou éter t-butílico, 9c foi agitado em TFA a 30-80%/CH2Cl2 durante 1-3 h. A mistura reaccional foi concentrada e, opcionalmente, dissolvida em HOAc e seca por congelação, para proporcionar a forma desprotegida de 9c. 21
Esquema 9
R
R4 R
R5 = N02 SnCI2, DMF
8c
Processo Geral Para a Síntese de Fase de Solução de Aminoamidas Simétricas Dissubstituídas em N,N e Seus Dímeros e
Trímeros
Esquema 10, Passo A
Uma solução de 1 mmol do aminoácido protegido com N-Cbz 10a e a amina apropriada (ZH, 1 mmol), diamina (ZH2, 0,5 mmol) ou triamina (ZH3 0,33 mmol), foi tratada com 1,1 mmol de HOBt, 1,1 mmol de DIEA e 2,1 mmol de EDCI em 3-6 mL de CH2CI2 ou DMF. [Alternativamente, 1 mmol do éster de pentafluorofenilo ou éster de N-hidroxissuccinimida de 10a foi misturada com a porção apropriada de amina (ZH), diamina (ZH2) ou triamina (ZH3) em 22 3-6 mL de DMF]. A solução foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante 12-24 h e foi adicionado EtOAc. A solução orgânica foi lavada com ácido cítrico aquoso a 5%, água, NaHC03 saturado e solução salina saturada, seca sobre Na2S04 e concentrada. 0 produto em bruto foi opcionalmente purificado por MPLC para proporcionar a amida 10b. 0 composto 10b foi agitado em TFA a 30-80%/CH2Cl2 durante 1-3 h. A mistura reaccional foi concentrada para proporcionar o sal de TFA que foi dissolvido em CH2C12 ou EtOAc e lavado como NaOH ou Na2C03 aquoso, seco sobre Na2S04 e concentrado para proporcionar 10c como a base livre.
Esquema 10, Passo B
Uma solução de 1 mmol do éster de aminoácido 10c (n = 1), 2,5-3 mmol do cloreto ou brometo 2c apropriadamente substituído, e 2,5-3 mmol de uma base apropriada, tal como DIEA, Na2C03 ou Cs2C03 em 3-5 mL de DMF, foi aquecida a 50-100 °C sob N2 durante 18-24 h. (Para exemplos de 10c onde n = 2 ou 3, as quantidades de 2c e base foram aumentadas em duas ou três vezes, respectivamente). A mistura reaccional foi arrefecida e particionada entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada três vezes com água e uma vez com solução salina saturada, seca sobre Na2S04 e concentrada. O produto em bruto foi purificado por MPLC para proporcionar a amida lOd pura.
Alternativamente, uma solução de 1 mmol do éster de aminoácido 10c (n = 1), 2,5-3 mmol do aldeído 2a apropriadamente substituído e 2,5-3 mmol de complexo borano-piridina em 3-5 mL de DMF ou EtOH, foi agitada à temperatura ambiente, sob N2 durante 3-5 dias. (Para exemplos de 10c onde n = 2 ou 3, as quantidades de 2c e complexo borano-piridina foram aumentadas em 23 duas ou três vezes, respectivamente.) A mistura foi concentrada até à secura e foi particionada entre água e CH2CI2, lavada com solução salina saturada, seca sobre Na2S04 e concentrada. 0 produto em bruto foi purificado por MPLC para proporcionar a amida lOd pura.
Esquema 10, Passo C
Para exemplos de lOd onde R1 = CH2CH2C02-t-Bu ou CH2C02-t-Bu, lOd foi agitado em TFA a 30-80%/CH2Cl2 durante 1-24 h. A mistura reaccional foi concentrada e opcionalmente dissolvida em HOAc e seca por congelação para proporcionar o ácido lOe.
Esquema 10, Passo D
Para exemplos de lOd onde R1 é igual a (CH2)4NHBoc, lOd foi agitado em TFA a 30-80%/CH2Cl2 durante 1-24 h. A mistura reaccional foi concentrada e opcionalmente dissolvida em HOAc e seca por congelação para proporcionar a amina lOf, como o sal de TFA que foi opcionalmente dissolvido em CH2C12 ou EtOAc, lavado com NaOH ou Na2C03 aquoso, seco sobre Na2S04 e concentrado para proporcionar lOf como a base livre.
Esquema 10, Passo E
Uma solução de 1 mmol de lOf, 1-4 mmol de uma base apropriadamente substituída, tal como DIEA e 1-2 mmol do anidrido 3e cíclico apropriadamente substituído, foi agitada em CH2C12 ou DMF sob N2 de um dia para o outro. A mistura resultante 24 foi diluída com CH2CI2 ou EtOAc e lavada com HCL aquoso, água, solução salina saturada, foi seca sobre Na2SC>4 e concentrada para proporcionar o ácido lOg. Alternativamente, 1 mmol de lOf, 1-4 mmol de uma base apropriada, tal como DIEA e 1-2 mmol do anidrido de ácido carboxílico apropriadamente substituído (Ri:lCO) 20 ou cloreto de ácido RnCOCl foi agitada em CH2C12 ou DMF sob N2 de um dia para o outro e processada como acima, para proporcionar lOh. Alternativamente, 1 mmol de 8e, 1-4 mmol de uma base apropriada, tal como DIEA e 1-2 mmol do isocianato apropriadamente substituído, R12NCO foi agitada em CH2C12 ou DMF sob N2 de um dia para o outro e processadas como acima, para proporcionar lOi. 25
Esquema 10
Cbz"
ZHn, EDCI, HOBt, DIEA
Pd-C, NH4HC02 Pd-C, H2
HjN
O 10c
r12nco Η I
r,2'NYNH 0 10i
Embora os compostos reivindicados sejam úteis como ligandos competitivos para o receptor da EPO, alguns compostos são mais 26 activos que outros e são ou preferidos ou particularmente preferidos.
Os compostos preferidos da invenção, incluem:
27
e
Os "R1" particularmente preferidos são a cadeia lateral da lisina, ornitina, arginina, ácido aspártico, ácido glutâmico, glutamina, cisteina, metionina, serina e treonina.
Os "R2 e R3" particularmente preferidos são fenoxilo, fenoxilo substituído, benziloxilo e benziloxilo substituído. 28
Os "R4 e R5" particularmente preferidos são fenoxilo, fenoxilo substituído, benziloxilo e benziloxilo substituído. 0 "W" particularmente preferido é -CH=CH-. 0 "Q" particularmente preferido é -CH=CH-. 0 "X" particularmente preferido é alceniloCi-5 e CH2. 0 "Y" particularmente preferido é alceniloCi-5 e CH2. 0 "n" particularmente preferido é 1 e 2. 0 "Z" particularmente preferido é hidroxilo, metoxilo, fenetilamino, fenetilamino substituído e -NH(CH2)20(CH2)20(CH2)2NH-.
As composições farmaceuticamente úteis contendo os compostos da presente invenção, podem ser formuladas de acordo com métodos conhecidos, tal como por mistura de um veículo farmaceuticamente aceitável. Exemplos de tais veículos e métodos de formulação podem ser encontrados em Remington's Pharmaceutical Sciences. Para formar uma composição farmaceuticamente aceitável adequada para administração eficaz, tais composições irão conter uma quantidade eficaz do composto da presente invenção.
As composições de diagnóstico ou terapêuticas da invenção são administradas a num indivíduo, em quantidades suficientes para tratar ou diagnosticar distúrbios, nos quais é indicada a modulação da actividade relacionada com o receptor da EPO. A quantidade eficaz pode variar de acordo com vários factores, 29 tais como a condição, peso, sexo e idade do indivíduo. Outros factores incluem o modo de administração. As composições farmacêuticas podem ser proporcionadas ao indivíduo através de várias vias, tais como subcutânea, tópica, transdérmica, oral e parentérica. 0 termo "derivado químico" descreve uma molécula que contém porções químicas adicionais que não são normalmente uma parte da molécula de base. Tais porções podem melhorar a solubilidade, tempo de meia-vida, absorção, etc. Alternativamente, as porções podem atenuar os efeitos secundários indesejáveis da molécula de base ou diminuir a toxicidade da molécula de base. Exemplos de tais porções são descritos em vários textos, tais como Remington's Pharmaceutical Sciences.
Os compostos aqui revelados podem ser utilizados isoladamente em dosagens apropriadas, definidas por testes de rotina, de modo a obter a inibição óptima do receptor da EPO ou sua actividade enquanto minimizando qualquer potencial toxicidade. Além disso, pode ser desejável a co-administração ou administração sequencial de outros agentes. A presente invenção também tem o objectivo de proporcionar formulações farmacêuticas tópicas, transdérmicas, orais, sistémicas e parentéricas para utilização em novos métodos de tratamento. As composições contendo compostos de acordo com esta invenção, como o ingrediente activo para utilização na modulação dos receptores da EPO, podem ser administrados numa grande variedade de formas de dosagem terapêuticas em veículos convencionais para administração. Por exemplo, os compostos ou moduladores podem ser administrados em tais formas de dosagem oral como comprimidos, cápsulas (cada um incluindo formulações 30 de libertação programada e prolongada), pílulas, pós, grânulos, elixires, tinturas, soluções, suspensões, xaropes e emulsões ou por distribuição ou injecção transdérmica. Do mesmo modo, também podem ser administradas na forma intravenosa (bolus e infusão), intraperitoneal, subcutânea, tópica com ou sem oclusão, transdérmica ou intramuscular, todas utilizando formas bem conhecidas pelos especialistas nas técnicas farmacêuticas. Os compostos da presente invenção podem ser distribuídos por vários mecanismos, incluindo mas não limitado a, distribuição transdérmica ou injecção por agulha ou meios de injecção sem agulha. Pode ser empregue uma quantidade eficaz mas não tóxica do composto desejado como um agente modulador do receptor da EPO. A dosagem diária dos produtos pode ser variada ao longo de uma vasta gama desde 0,01 a 1.000 mg por doente, por dia. Para administração oral, as composições são proporcionadas, de um modo preferido, na forma de comprimidos, classificados ou não classificados, contendo 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, e 50,0 miligramas do ingrediente activo para o ajuste sintomático da dosagem ao doente a ser tratado. É normalmente fornecida uma quantidade eficaz de fármaco a um nível de dosagem desde cerca de 0,0001 mg/kg até cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. A gama é, de um modo mais particular, desde cerca de 0,001 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal por dia. As dosagens dos moduladores do receptor da EPO são ajustadas quando combinadas para alcançar os efeitos desejados. Por outro lado, as dosagens destes vários agentes podem ser optimizadas, independentemente, e combinadas para alcançar um resultado sinérgíco, em que a patologia é mais reduzida do que seria caso fosse utilizado qualquer um dos agentes isoladamente. 31
De um modo vantajoso, os compostos ou moduladores da presente invenção podem ser administrados numa dose diária isolada ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas em duas, três ou quatro vezes por dia. Além disso, os compostos ou moduladores para a presente invenção pode ser administrados na forma intranasal, via utilização tópica de veiculos intranasais adequados ou através de vias transdérmicas, utilizando essas formas de emplastros de pele transdérmicos, bem conhecidos pelos especialistas na técnica. A ser administrada na forma de um sistema de distribuição transdérmico, a administração da dosagem será, certamente, continua e não intermitente ao longo de todo o regime de dosagem.
Para o tratamento de combinação com mais do que um agente activo, onde os agentes activos estão em formulações de dosagem separadas, os agentes activos podem ser administrados simultaneamente ou cada um deles pode ser administrado separadamente em tempos alternados. 0 regime de dosagem utilizando os compostos ou moduladores da presente invenção é seleccionado de acordo com vários factores, incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e estado médicodo doente; a gravidade da patologia a ser tratada; a via de administração; função renal e hepática do doente; e o seu composto em particular empregue. Um médico ou veterinário, especialista na técnica, pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz do fármaco necessário para prevenir, contrariar ou interromper o progresso da patologia. A precisão óptima, para alcançar concentrações de fármaco dentro da gama que proporciona eficácia sem toxicidade, requer um regime baseado nas cinéticas da disponibilidade do fármaco aos locais 32 alvo. Isto envolve uma consideração da distribuição, equilíbrio e eliminação de um fármaco.
Nos métodos de tratamento, os compostos ou moduladores aqui descritos em detalhe podem formar o ingrediente activo e são, tipicamente, administrados em mistura com diluentes, excipientes ou veículos farmaceuticamente adequados (aqui colectivamente referidos como "materiais" veículos), seleccionados, de um modo adequado, no que se refere à forma pretendida de administração, isto é, comprimidos orais, cápsulas, elixires, xaropes e semelhantes e consistentes com a prática farmacêutica convencional.
Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente do fármaco activo pode ser combinado com um veículo inerte oral, farmaceuticamente aceitável não tóxico, tal como etanol, glicerol, água e semelhantes. Além disso, quando desejado ou necessário, também podem ser incorporados ligandos, lubrificantes, agentes desintegrantes e agentes corantes adequados, na mistura. Os ligandos adequados incluem sem limitação amido, gelatina, açúcares naturais, tais como glucose ou beta-glucose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, tais como acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietilenoglicol, ceras e semelhantes. Os lubrificantes utilizados nestas formas de dosagem incluem, sem limitação, oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e semelhantes. Os desintegrantes incluem, sem limitação, amido, metilcelulose, ágar, bentonite, goma de xantano e semelhantes. 33
Para forma líquidas, o componente activo do fármaco pode ser combinado em agentes de dispersão ou suspensão adequadamente aromatizados, tais como gomas sintéticas e naturais, por exemplo, tragacanto, acácia, metilcelulose e semelhantes. Outros agentes de dispersão que podem ser empregues, incluem glicerina e semelhantes. Para administração parentérica, são desejadas suspensões e soluções estéreis. Quando é desejada a administração intravenosa, são empregues preparações isotónicas que contêm, geralmente, conservantes adequados.
As preparações tópicas contendo o componente do fármaco activo podem ser misturadas com vários materiais veiculares bem conhecidos na técnica, tais como, e. g., álcoois, gel aloé vera, alantoina, glicerina, óleos de vitamina A e E, óleo mineral, propionato de miristilo PPG2 e semelhantes, para formar, e. g., soluções alcoólicas, produtos de limpeza tópicos, cremes de limpeza, géis de pele, loções de pele e champôs em formulações em creme ou gel.
Os compostos ou moduladores da presente invenção também podem ser administrados na forma de sistemas de distribuição por lipossomas, tais como pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de vários fosfolípidos, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
Os compostos da presente invenção também podem ser distribuídos através da utilização de anticorpos monoclonais, como transportadores individuais, aos quais as moléculas de compostos são ligadas. Os compostos ou moduladores da presente invenção podem também ser ligados com polímeros solúveis como transportadores de fármaco direccionáveis. Tais polímeros podem 34 incluir polivinil-pirrolidona, co-polimero de pirano, poli-hidroxipropilmetacril-amidafenol, poli-hidroxi-etilaspartamidafenol ou polietilenooxidepolilisina substituída com resíduos de palmitoílo. Além disso, os compostos ou moduladores da presente invenção podem ser ligados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis para alcançar a libertação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido poliláctico, poliepsilon caprolactona, ácido poli-hidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetáis, polidi-hidro-piranos, policianoacrilatos e co-polímeros de bloco reticulados ou anfipáticos de hidrogéis e outros polímeros adequados conhecidos pelos especialistas na técnica.
Para administração oral, os compostos ou moduladores podem ser administrados na forma de cápsula, comprimidos ou bolus ou, alternativamente, podem ser misturados na ração dos animais. As cápsulas, comprimidos e bolus são constituídos pelo ingrediente activo em combinação com um veículo transportador apropriado, tal como amido, talco, estearato de magnésio ou fosfato de di-cálcio. Estas formas de dosagem unitárias são preparadas por mistura íntima do ingrediente activo com ingredientes inertes finamente transformados em pó, incluindo diluentes, enchimentos, agentes desintegrantes e/ou ligandos, de modo a que seja obtida uma mistura uniforme. Um ingrediente inerte é aquele que não irá reagir com os compostos ou moduladores e que não é tóxico para o animal a ser tratado. Os ingredientes inertes adequados incluem amido, lactose, talco, estearato de magnésio, gomas e óleos vegetais e semelhantes. Estas formulações podem conter uma quantidade muito variável dos ingredientes activos e inactivos, dependendo de vários factores, tais como o tamanho e tipo da espécie animal a ser tratada e o tipo e gravidade da infecção. 0 ingrediente activo pode também ser administrado como um aditivo 35 da ração por simples mistura do composto com os géneros alimentícios ou por aplicação do composto na superfície do alimento. Alternativamente, o ingrediente activo pode ser misturado com um veículo inerte e a composição resultante pode ser, depois, misturada com o alimento ou administrado directamente ao animal. Os veículos inertes adequados incluem farinha de milho, farinha de citrinos, resíduos de fermentação, grânulos de soja, grãos secos e semelhantes. Os ingredientes activos são intimamente misturados com estes veículos inertes por trituração, agitação, moagem ou rotação de modo a que a composição final contenha de 0,001 a 5% em peso do ingrediente activo.
Os compostos ou moduladores podem ser, alternativamente, administrados parentericamente via injecção de uma formulação consistindo do ingrediente activo dissolvido num veículo líquido inerte. A injecção pode ser intramuscular, intrarimunal, intratraqueal ou subcutânea, que por meio de agulha ou sem agulha. A formulação injectável consiste do ingrediente activo misturado com um veículo líquido inerte apropriado. Os transportadores líquidos aceitáveis incluem os óleos vegetais, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão e semelhantes, bem como solventes orgânicos, tais como solcetal, glicerol formal e semelhantes. Como uma alternativa, também podem ser utilizadas formulações parentéricas aquosas. Os óleos vegetais são os veículos líquidos preferidos. As formulações são preparadas por dissolução ou suspensão do ingrediente activo no veículo líquido, de modo que a formulação final contenha de 0,005 a 10% em peso do ingrediente activo. A aplicação tópica dos compostos ou moduladores é possível através da utilização pulverização líquida ou um champô contendo 36 os presentes compostos ou moduladores como uma solução ou suspensão aquosa. Estas formulações contêm, geralmente, um agente de suspensão, tal como bentonite e, normalmente, também irão conter um agente antiespuma. São aceitáveis formulações contendo de 0, 005 a 10% em peso do ingrediente activo. As formulações preferidas são aquelas que contêm de 0,01 a 5% em peso dos presentes compostos ou moduladores.
Os compostos de Fórmula I podem ser utilizados em composições farmacêuticas para tratar doentes (humanos e outros mamíferos) com distúrbios ou patologias associadas com a produção de eritropoietina ou modulados pelo receptor da EPO. Os compostos podem ser administrados do modo do produto comercialmente disponível ou por qualquer via oral ou parentérica (incluindo, mas não limitada a intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutânea, emplastro dérmico), onde a via preferida é por injecção. Quando o método de administração é a infusão intravenosa, o composto de Fórmula I pode ser administrado numa gama de dose de cerca de 0,01 e 1 mg/kg/min. Para a administração oral, a gama de dose é de cerca de 0,1 a 100 mg/kg.
As composições farmacêuticas podem ser preparadas utilizando excipientes farmacêuticos e técnicas de composição convencionais. Podem ser utilizadas formas de dosagem oral e são elixires, xaropes, cápsulas, comprimidos e semelhantes. Onde o transportador sólido típico é uma substância inerte, tal como lactose, amido, glucose, metilcelulose, estearato de magnésio, fosfato de di-cálcio, manitol e semelhantes; e os excipientes orais líquidos típicos incluem etanol, glicerol, água e semelhantes. Todos os excipientes podem ser misturados, consoante necessário, com desintegrantes, diluentes, agentes de 37 granulação, lubrificantes, ligandos e semelhantes, utilizando técnicas convencionais conhecidas pelos especialistas na técnica para preparar formas de dosagem. As formas de dosagem parentéricas podem ser preparadas utilizando água ou outro veículo estéril.
Tipicamente, os compostos de Fórmula I são isolados como a base livre, no entanto, quando possível podem ser preparados os sais farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais sais incluem bromídrico, iodídrico, clorídrico, perclórico, sulfúrico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzóico, mandélico, metanossulfónico, hidroetanossulfónico, benzenossulfónico, oxálico, pamóico, 2-naftalenossulfónico, p-toluenossulfónico, ciclo-hexanossulfâmico e sacárico.
De modo a ilustrar a invenção, são incluídos os seguintes exemplos. Estes exemplos não limitam a invenção. Estes apenas pretendem sugerir um método de executar a invenção. Aqueles com conhecimentos em síntese química e o tratamento de distúrbios relacionados com a EPO podem descobrir outros métodos para executar a invenção. No entanto, esses métodos são considerados como estando incluídos no âmbito desta invenção.
EXEMPLOS BIOLÓGICOS
Os compostos da invenção foram avaliados para a capacidade em competir com a EPO na seguinte preparação do receptor da EPO imobilizado (EBP-Ig, proteína de ligação EPO-lg). A proteína de fusão EBP-Ig (como revelado no documento W097/27219) foi purificada por cromatografia de afinidade do 38 meio condicionado de células NSO modificadas para expressar uma construção de gene recombinante que ligou, de um modo funcional, os 225 aminoácidos do terminal N do receptor humano da EPO e uma cadeia pesada Ig, como aqui descrito. A interacção da biotina e estreptavidina é frequentemente empregue para capturar e imobilizar, de um modo eficaz, os reagentes úteis nos protocolos de ensaio e têm sido aqui empregue como um método simples para capturar e imobilizar a ΕΒΡ-Ig. A ΕΒΡ-Ig é inicialmente modificada, de um modo aleatório, com um derivado reactivo amina da biotina para produzir ΕΒΡ-Ig biotinilada. A utilização de placas revestidas com estreptavidina permite a captura da EBP-Ig biotinilada na superfície de um poço revestido impregnado de cintilante (placas Flash, NEN-DuPont) . Após ligação de [1251]EPO ao domínio de ligação do ligando, são satisfeitos requisitos de distância específicos e o cintilante é induzido a emitir luz em resposta à luz emitida pelo ligando radioactivo. 0 ligando radioactivo não ligado não produz um sinal mensurável porque a energia do decaimento radioactivo é muito distante do cintilante. A quantidade de luz produzida foi quantificada para estimar a quantidade de ligação de ligando. 0 formato do ensaio específico foi adequado para a capacidade de placa de múltiplos poços de um contador de Cintilação de Microplacas Packard TopCount. Foram identificados os compostos que foram capazes de reduzir a quantidade sinal detectada através da ligação competitiva com o ligando radioactivo. A EBP-Ig biotinilada foi preparada como se segue. A EBP-Ig (3 mL, OD28o 2,9) foi substituída por bicarbonato de sódio 50 mM, pH 8,5, utilizando um dispositivo de ultracentrifugação Centriprep 10. O volume final da proteína substituído foi de 1,2 mL (OD28o 2,6, representando cerca de 2 mg de proteína total). Foram adicionados 10 L de uma solução 4 mg/mL de NHS-LC- 39
Biotina (Pierce) e a mistura reaccional colocada em gelo, protegida da luz, durante duas horas. A biotina que não reagiu foi removida por substituição do tampão reaccional em PBS num dispositivo Centriprep 10 e recolhidas aliquotas do reagente proteico e armazenadas a -70 °C.
Cada poço de ligação individual (200 L) continha concentrações finais de 1 g/mL de EBP-Ig biotinilada, 0,5 nM de [125I]EPO (NEN Research Products, Boston, 100 Ci/g) e 0-500 M de composto de teste (de um stock 10-50 mM em 100% de DMSO) . Todos os poços foram ajustados para uma concentração final de DMSO de 5%. Todos os pontos de ensaio foram efectuados em triplicado e com cada experiência foi efectuada uma curva padrão para a EPO não marcada na concentração final de 2000, 62, 15, 8, 4 e 0 nM. Após a realização de todas as adição, a placa foi coberta com uma tampa de selagem adesiva e colocada no escuro, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. No dia seguinte, todo o liquido foi aspirado dos poços para limitar o desvio dependente do analito do sinal e as placas foram contadas num Contador de Cintilação de Microplacas Packard TOPCOUNT. A ligação não especifica (NSB) foi calculada como os CPM médios dos poços de EPO 2000 nM e a ligação total (TB) como a média dos poços sem adição de EPO não marcada. A ligação total corrigida (CTB) foi calculada como: TB - NSB = CTB. A concentração do composto de teste que reduziu a CTB para 50% foi indicada como o IC50. Tipicamente, o valor de IC50 para a EPO não marcada foi de ca. 2-7 nM e EMP1 foi de 0,1 Μ. A Tabela 1 lista a inibição média em % e, se determinado, os valores de IC50 e IC30 para os compostos de Fórmula I, onde os números dos compostos se referem aos compostos nas tabelas que acompanham os exemplos preparativos. 40
Inibição da ligação da EPO ao EBP-Ig
Tabela 1 comp. % de inib a 50 M ic30, M* ic50, M* 11 70 nd nd 12 59 nd nd 14 30 nd nd 15 48 nd nd 77 52 30 40 82 32 nd nd 86 37 nd nd 100 34 nd nd 101 32 nd nd 104 78 10 30 105 70 25 35 107 78 30 42 108 81 23 36 110 54 6 10 112 59 2 10 114 37 10 nd 115 35 nd nd 116 32 nd nd 117 34 nd nd 118 36 2 10 119 34 nd nd 41
Tabela 1 (continuação) comp. % de inib a 50 M ic30, M* ic50, M* 120 35 nd nd 121 45 6 nd 137 60 5 30 139 46 2 10 178 36 nd nd 179 30 nd nd 183 36 nd nd 184 53 10 nd 203 37 50 nd 211 62 20 65 220 45 30 50 221 48 10 80 222 56 5 nd 224 51 25 50 227 48 20 50 230 42 nd nd 231 36 nd nd 235 49 20 50 237 55 30 70 238 39 nd nd 239 46 8 50 243 75 2 18 244 66 1 28 246 79 10 75 247 47 7 18 248 56 7 20 249 72 7 10 42
Tabela 1 (continuação) comp. % de inib a 50 M ic30, M* ic50, M* 250 78 7 20 251 49 10 45 261 51 1,5 2 262 93 1 1,5 263 88 1 1,5 264 89 1,5 8 265 65 1 6 266 82 1 4 267 83 2 6 268 40 nd nd 269 55 8 85 270 56 7 100 271 77 2 7 272 78 5 10 285 41 nd nd 286 46 35 65 287 36 nd nd *nd = não determinado
EXEMPLOS PREPARATIVOS
Excepto indicado em contrário, os materiais utilizados nos exemplos foram obtidos de fornecedores comerciais e foram utilizados sem posterior purificação. Os pontos de fusão foram determinados num aparelho Thomas Hoover e não foram corrigidos. Os espectros de ressonância magnética nuclear de protões (RMN de 1H) foram determinados no solvente indicado com tetrametilsilano 43 (TMS) como o padrão interno, utilizando um espectrómetro Bruker AC-300 NMR. Os desvios químicos de RMN são expressos em partes por milhão (ppm) a jusante do TMS interno, utilizando a escala d. Os dados da RMN de 1H são tabulados em ordem: multiplicidade, (s, singuleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto), número de protões, constante de acoplamento em Hertz) . Os espectros de massa (MS) por electrovaporização (ES) foram determinados num Hewlett Packard Series 1090 LCMS Engine. As análises elementares foram efectuadas por Quantitative Technologies, Inc. (QTI), PO Box 470, Salem Industrial Park, Bldg #5, Whitehouse, NJ 08888-0470. A cromatografia em camada fina analítica (TLC) foi efectuada com placas Merck Sílica Gel 60 F254 (250 mícrones). A cromatografia líquida a pressão média (MPLC) foi efectuada com Merck Sílica Gel 60 (230-400 de malha).
Exemplo 1 N,N-bis (3-Fenoxicinamil)Glu(O-t-Bu)-OMe e N-(3-fenoxicinamil)Glu(O-t-Bu)-OMe
Uma solução de 500 mg (1,97 mmol) de H-Glu(O-t-Bu)OMe•HC1, 997 mg (3,45 mmol) de brometo de 3-fenoxicinamilo (Jackson, W. P.; Islip, P. J.; Kneen, G.; Pugh, A.; Wates, P. J. J.Med.Chem. 31 1988; 499-500) e 0,89 mL (5,1 mmol, 660 mg) de DIEA em 5 mL de DMF foi agitada sob N2 à temperatura ambiente durante 40 h. A mistura foi particionada entre EtOAc e água e a camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada. Após secagem sobre Na2S04, a solução orgânica foi concentrada para proporcionar 1,24 g de óleo laranja. O resíduo em bruto foi purificado por MPLC utilizando um gradiente de solvente variando de 10-30% de EtOAc/hexanos, para proporcionar dois produtos. O 44 produto menos polar (235 mg, 19% com base no aminoácido de partida), comp. 96, foi isolado como um óleo amarelo pálido; RMN de (CDC13, 300 MHz) 1,39 (s, 9H) , 2,0 (m, 2H) , 2,33 (dt, 2H, J = 2,7 Hz), 3,24 (dd, 2H, J = 8, 15 Hz), 3,5, (m, 3H) , 3,69 (s, 3H) , 6,13 (m, 2H) , 6,47 (d, 2H, J = 16 Hz), 6,86 (dd, 2H, J = 1,5, 8 Hz), 7,0-7,4 (complexo, 16H) ; MS (ES + ) m/z 634 (MH+) . O produto mais polar (422 mg, 50% com base no aminoácido de partida), N-(3-fenoxicinamil)Glu(O-t-Bu)-OMe, foi isolado como um óleo amarelo pálido; RMN de 2H (CDC13, 300 MHz) 1,42 (s, 9H), 1,9 (m, 2H), 2,35 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,2-3,4 (complexo, 3H), 3,71 (s, 3H), 6,17 (dt, 1H, J = 16, 6 Hz), 6,46 (d, 1H, J = 16 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 1,5, 8 Hz), 7,01 (m, 3H), 7,10 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,2-7,4 (complexo, 3H); MS (ES+) m/z 426 (MH+). Anal. Calcd para C25H31NO5: C, 70,57; H, 7,34; N, 3,29. Verificado: C, 70,29; H, 7,14; N, 3,08.
Exemplo 2 N-(3-Fenoxicinamil)Glu-OMe
Uma solução de 95 mg (0,22 mmol) de N-(3- fenoxicinamil) Glu (O-t-Bu) -OMe MS 3 mL de TFA a 50%/CH2Cl2 foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em ácido acético e seco por congelação para proporcionar 117 mg de N-(3-
fenoxicinamil)Glu-OMe como um sólido branco sujo; RMN de 1H (CD30D, 300 MHz) 2,3-2,7 (complexo, 4H), 3,78 (s, 3H) , 3,81 (d 2H, J = 7 Hz), 4,09 (t, 1H, J = 5 Hz) r 6,17 (dt, 1H J = 16, 7 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 16 Hz) , 6,9 (m, 4H), 7,11 (t 2H, J = 7,5 Hz), 7,3 (m, 4H); MS (ES+) m/z 370 (MH+), 209. Anal. 45
Calcd para C21H23NO5 ·02ΗΕ302: C, 57,14; H, 5,00; N, 2,90. Verificado: C, 57,07; H, 5,02; N, 2,73.
Exemplo 3 N,N-bis(3-Fenoxicinamil)Asp(O-t-Bu)-O-t-Bu comp. 106
Uma solução de 1,00 g (3,55 mmol) de Asp(O-t-Bu)-O-t-Bu *HC1, 2,05 g (7,1 mmol) de brometo de 3-fenoxicinamilo e 1,86 mL (10,7 mmol, 1,38 g) de DIEA em 15 mL de DMF foi aquecida sob N2 a 60 °C de um dia para o outro. Foi adicionado brometo de 3-fenoxicinamilo (1,0 g, 3,4 mmol) e DIEA (0,95 mL, 0, 705 g, 5,4 mmol) adicional e o aquecimento foi continuado durante mais 14 h. A mistura foi arrefecida e particionada entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, uma vez com solução salina saturada e foi seca sobre Na2SC>4. A solução foi concentrada para proporcionar 3,5 g de um óleo âmbar que foi purificado por MPLC utilizando um gradiente de solvente variando de 2,5-3% de EtOAc/hexanos, para proporcionar 1,21 g do comp. 106 como um óleo amarelo pálido; RMN de 2H (CDCI3 , 300 MHz) 1,41 (s, 9H) , 1,48 (s, 9H), 2,49 (dd, 1H, J 7,5, 15,5 Hz) , 2,70 (dd, 1H, J =7,5, 15,5 Hz) , 3,26 (dd, 2H, J = = 7,5, 14,5 Hz) , 3,47 (dd, 2H, J = 4, 14,5 Hz) , 3,88 (t, 1H, J = 7,5) , 6,13 (m, 2H) , OO (d, 2H, J = 16 Hz), 6,86 (dd, 2H, J = 2, 8 Hz) , 7,0 (m, 6H) , 7,1 (m, 4H) , 7,2-7,4 (complexo, 6H) ; MS (ES+) m/z 662 (MH+). 46
Exemplo 4 N,N-bis(3-Fenoxicinamil)Asp-OH comp. 107
Uma solução de 1,14 g (1,62 mmol) de comp. 106 em 16 mL de TFA a 50%/CH2Cl2 foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. A solução foi concentrada e bombeada para proporcionar 1,37 g (~100%) de comp. 107 como um óleo âmbar; RMN de 1H (CD3OD, 300 MHz) 3,1 (m, 2H), 4,0 (dd, 2H, J = 8, 14 Hz), 4,27 (dd, 2H, J = 8, 16 Hz), 4,70 (t, 1H, J = 4 Hz), 6,38 (2H, dt, J = 16, 8
Hz), 6,7-7,4 (complexo, 20H); MS (ES-) m/z 562 ([M-H]+).
Exemplo 5 N,N-bis(4-Benziloxibenzil)Lys(Boc)-OMe (comp. 111) e N-(4-Benziloxibenzil)Lys(Boc)-OMe
Uma solução de 594 mg (2,0 mmol) de Lys (Boc)-OMe*HC1, 524 mg (2,25 mmol) de cloreto de 4-benziloxibenzilo, 75 mg (0,5 mmol) de Nal e 0,61 mL (3,5 mol, 452 mg) de DIEA foi aquecida a 50-70 °C sob N2 de um dia para o outro. A mistura foi arrefecida e particionada entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, uma vez com solução salina saturada e foi seca sobre Na2S04. A solução orgânica foi concentrada para proporcionar 0,83 g de óleo âmbar que foi purificado por MPLC utilizando um gradiente de solvente variando de 15-40% de EtOAc/hexanos, para proporcionar dois produtos. O produto menos polar (296 mg), comp. 111, foi isolado como um óleo amarelo pálido; RMN de 1H (CDC13, 300 MHz) 1,28 (m, 4H), 47 1,43 (s, 9H) , 1,70 (m, 2H), 3,03 (m, , 2H), 3, 28 (t, 1H, , J = 7 Hz) , 3,40 (d, 2H, J = 13,5 Hz), 3,74 (s, 3H), 3, 81 (d, 2H, J = 13, 5 Hz) , 5,05 (2, 4H), 6,92 (d, 4H, J = 8,5), 7, ,23 (d, 4H, J =
8,5), 7,25-7,5 (complexo, 10H); MS (ES+) m/z 653 (MH+) . O produto menos polar (406 mg), N-(4-Benziloxibenzil)Lys(Boc)-OMe, foi isolado como um sólido branco; RMN de 1H (CDC13, 300 MHz) 1,4 (, 4H), co 1—1 (S, 9H), 1,65 (m, 3H), 3,08 (m, 2H) , 3,23 (t, 1H, J = = 6,5 Hz) , 3,54 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 3,71 (s, 3H), 3,73 (d, 1H, J = 12,5 Hz) , 5,05 (s, 2H) , 6,92 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,5 Hz) , 7,25- •7,5 (complexo, 5H); MS (ES+) m/z 457 (MH+).
Exemplo 6 N-(4-Benziloxibenzil)-N-(3-nitrobenzil)Lys(Boc)-OMe comp. 113
Uma solução de 374 mg (0,82 mmol) de N-(4-
Benziloxibenzil)Lys(Boc)-OMe, 221 mg (1,03 mmol) de brometo de 4-nitrobenzilo e 197 L (1,13 mmol, 146 mg) de DIEA foi aquecida a 50-70 °C durante 4 h, depois, a 40-50 °C de um dia para o outro. Após a adição de 0,2 mL de HC1 aquoso 1 N, a mistura foi particionada entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, uma vez com solução salina saturada e foi seca sobre Na2S04. A solução orgânica foi concentrada para proporcionar 610 mg de um óleo âmbar que foi purificado por MPLC EtOAc/hexanos 1:3, para proporcionar 436 mg (90%) de comp. 113 como um óleo amarelo pálido; RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 1,35 (m, 4H) , 1,42 (s, 9H) , 1,75 (larga q, 2H, J = 8 Hz), 3,06 (larga q, 2H, J = 6 Hz), 3,28 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 3,48 (d, 1H, 48 J = 13,5 Hz), 3,66 (d, 1H, J = 14,5 Hz), 3,76 (s, 3H), 3,79 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 3,97 (d, 1H, J = 14,5 Hz), 4,47 (larga s, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,93 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,3-7,5 (complexo, 6H), 7,65 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,22 (s, 1H); MS (ES+) m/z 592 (MH+).
Exemplo 7 N-(3-Aminobenzil)-N-(4-benziloxibenzil)Lys(Boc)-OMe
Uma solução de 361 mg (0,61 mmol) de comp. 113 e 835 mg (3,7 mmol) de di-hidrato de SnCl2 foi agitada sob N2 à temperatura ambiente durante 6 h. Foi vertida uma mistura ligeiramente turva em 200 mL de Na2C03 aquoso a 5% com agitação rápida. A mistura leitosa resultante foi extraída com três porções de 75 mL de CH2C12 e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina saturada e secas sobre Na2S04. Os extractos foram concentrados para proporcionar 344 mg de óleo incolor que foi purificado por MPLC utilizando 1:2 de
EtOAc/hexanos, para proporcionar 291 mg de N-(3-aminobenzil)-N-(4-benziloxibenzil) Lys (Boc) -OMe como um óleo amarelo; RMN de 1H (CDCls, 300 MHz) 1,25 (m, 4H) , 1,44 (s, 9H) , 1,70 (m, 2H) , 3,31 (dd, 1H, J = 6, 9 Hz), 3,38 (d, 1H, J =14 Hz), 3,40 (d, 1H, J =13,5 Hz), 3,74 (s, 3H), 3,81 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,83 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 4,52 (larga s, 1H) , 5,05 (s, 2H) , 6,50 (larga d, 1H, J = 8 Hz), 6,70 (m, 2H) , 6,92 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,08 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,2-7,5 (complexo, 7H); MS (ES+) m/z 562 (base, MH+), 506. 49
Exemplo 8 N- (4-Benziloxibenzil)-N-(3-((2-furancarbonil)amino)benzil)Lys-Ome comp. 117
Uma solução de 42 mg (0,075 mmol) de N-(3-aminobenzil)-N-(4-benziloxibenzil) Lys (Boc) -OMe e 12 L (12 mg, 0,15 mmol) de piridina em 0,5 mL de 1,2-dicloroetano foi combinada com 8,1 L (11 mg, 0,083 mmol) e agitada sob N2 de um dia para 0 outro. Foi adicionado EtOAc (3 mL) e a solução foi lavada duas vezes com 2 mL de água e 2 mL de NaHC03 aquoso saturado. A solução de EtOAc foi filtrada através de uma almofada de Na2S04 e concentrada para proporcionar 44 mg de N-(4-benziloxibenzil)-N-(3-((2-furancarbonil)amino)benzil)Lys(Boc)-OMe; MS (ES+) m/z 356 (MH+). O intermediário protegido com Boc foi agitado em 2 mL de TFA a 50%/CH2Cl2 durante 2 h e foi concentrado e bombeado a elevado vácuo para proporcionar 66 mg de comp. 117 como o sal bis-TFA; RMN de 2H (CD3OD, 300 MHz) 1,55 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H) , 2,10 (m, 2H), 2,93 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,68 (t, 1H, J = 7 Hz), 3,78 (s, 3H), 4,20 (m, 4H), 5,09 (s, 2H), 6,66 (dd, 1H, J = 1,5, 3,5 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,1-7,6 (complexo, 11H) , 7,76 (m, H), 8,07 (m, 1H); MS (ES+) m/z 556 (base, MH+), 360, 197. 50
Exemplo 9 N, N-bis(3-Nitrobenzil)Asp(O-t-Bu)-O-t-Bu comp. 62
Uma solução de 0,50 mg (1,77 mmol) de Asp(O-t-Bu)-O-t-
Bu *HC1, 1,17 g (5,42 mmol) de brometo de 3-nitrobenzilo e 1,25 mL (0,93 g, 7,2 mmol) de DIEA em 6 mL de DMF foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante 24 h e foi aquecida a 70-80 °C de um dia para outro. A mistura reaccional foi particionada entre EtOAc e água e a camada orgânica foi lavada duas vezes com água e uma vez com solução salina saturada. Após secagem sobre Na2S04, a solução orgânica foi concentrada para proporcionar 0,86 g de um óleo amarelo que foi purificado por MPLC, utilizando 1:9 de EtOAc/hexanos, para proporcionar 0,849 g (93%) do comp. 62 como um óleo amarelo pálido; RMN de (CDC13, 300 MHz) 1,43 (s, 9H), 1,57 (s, 9H) , 2,59 (dd, 1H, J = 7,5, 16 Hz), 2,76 (dd, 1H, J = 7 , 16 Hz), 3,72 (t, 1H, J = 7,5 Hz) , 3,78 (d, 2H, J = 14 Hz), 3, 92 (d, 2H, J = 14 Hz), 7,47 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 7,5 Hz) , 8,09 (larga d, 2H J = 8 Hz), 8,16 (larga s, 2H); MS (ES+) m/z 538 (MNa+), 516 (base, MH+), 460, 404, 237.
Exemplo 10 N,N-bis(3-Aminobenzil)Asp(O-t-Bu)-O-t-Bu
Uma solução de 0,644 g (1,25 mmol) de comp. 62 e 2,82 g (12,5 mmol) de SnCl2*2 H20 em 12 mL de EtOH absoluto foi submetida a refluxo durante 1,5 h. A mistura foi arrefecida e 51 vertida em 300 mL de Na2C03 aquoso a 5% com agitação rápida. A mistura turva foi extraída com três porções de 150 mL de CH2CI2 e os extractos orgânicos foram lavados com solução salina saturada e secos sobre Na2S04. A solução de CH2CI2 foi concentrada para proporcionar 210 mg (37%) de Ν,Ν-bis(3-aminobenzil)Asp(O-t-Bu)-O-t-Bu com um óleo amarelo turvo que foi utilizado sem purificação; RMN de ΧΗ (CDCI3, 300 MHz) 1,40 (s, 9H), 1,52 (s, 9H), 2,48 (dd, 1H, J = 7, 16 Hz), 2,76 (dd, 1H, J = 8, 16 Hz) , 3,48 (d, 2H, J = 14 Hz) , 3,55 (m, 1H), 3,73 (d, 2H, J = 14 Hz), 6, 56 (larga d, 2H J = 8 Hz) , 6, 70 (larga s, 2H), 6,77 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,08 (t, 2H, J = 8 Hz); MS (ES+) m/z 478 (MNa+) , 456 (base, MH+), 400, 344.
Exemplo 11 N, N-bis(3-(4-Metilbenzoil)aminobenzil)Asp(O-t-Bu)-O-t-Bu A uma solução de 109 mg (0,24 mmol) de Ν,Ν-bis (3- aminobenzil)Asp(O-t-Bu)-O-t-Bu, 29 mg (0,24 mmol) de DMAP, 125 L (93 mg, 0,72 mmol) de DIEA em 1 mL de CH2CI2 foram adicionados 95 L (111 mg, 0,72 mmol) de cloreto de 4-metilbenzoílo. A solução foi agitada sob N2 de um dia para o outro e foi, depois, particionada entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com NaHC03 aquoso saturado e solução salina saturada, seca sobre Na2S04 e concentrada para proporcionar 177 mg de óleo amarelo. O material em bruto foi purificado por MPLC utilizando um gradiente de solvente variando de 20-25% de EtOAc/hexanos para proporcionar 87 mg de N,N-bis (3-(4- metilbenzoil)aminobenzil)Asp(O-t-Bu)-O-t-Bu como um óleo amarelo pálido; RMN de 2H (CDC13, 300 MHz) 1,36 (s, 9H) , 1,55 (s, 9H) , 2,35 (s, 6H), 2,53 (dd, 1H, J = 6, 16 Hz), 2,76 (dd, 1H, J = 9, 52 16 Hz), 3, 69 (d, II aí CM 14), , 3,77 (dd, 1H, J = = 6, 9 Hz), 3,83 (d, 2H, J = 14), 7,01 (m, 6H) , 7,26 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,59 (m, 6H), 8, 11 (s , 2H) , 8,49 (s, 2H) ; MS (ES+) m/ z 714 (MNa+), 692 (base, MH+ ) , 636, 580.
Exemplo 12 N,N-bis(3-(4-Metilbenzoil)aminobenzil)Asp-OH comp. 64
Uma solução de 87 mg (0,13 mmol) de N,N-bis(3-(4- metilbenzoil)aminobenzil)Asp(O-t-Bu)-O-t-Bu em 1 mL de TFA a 50%/CH2Cl2 foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em HOAc e seca por congelação para proporcionar 77 mg de comp. 64 como um sólido branco; RMN de ΧΗ (CD3OD, 300 MHz) 2,40 (s, 6H) , 2,85 (dd, 1H, J = 6, 16,5 Hz), 2,98 (dd, 1H, J = 8, 16,5 Hz), 4,02 (d, 2H, J = 13,5 Hz), 4,08 (d, 4H, J = 13,5 Hz), 4,10 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 7,22 (m, 6H), 7,34 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,60 (larga
d, 2H, J = 9 Hz), 7,76 (d, 4H, J = 8 Hz), 7,88 (larga s, 2H); MS (ES+) m/z 580 (base, MH+).
Exemplo 13 [N-Cbz-Glu (O-t-Bu) -NHCH2CH2OCH2] 2
A uma solução de 1,69 g (5,0 mmol) de N-Cbz-Glu(O-t-Bu)-OH, 0,365 mL (0,371 g, 2,5 mmol) de 1,8-diamino-3,6-dioxaoctano, 0,743 g (5,5 mmol) de HOBT e 1,05 mL (0,776 g, 6,0 mmol) de DIEA 53 em 15 mL de CH2CI2 foram adicionadas 1,05 g (5,5 mmol) de EDCI numa porção. Após agitação à temperatura ambiente sob N2 de um dia para o outro, a mistura foi particionada entre EtOAc e ácido citrico aquoso a 10%. A camada orgânica foi lavada com água, NaHC03 saturado e solução salina saturada, seca sobre Na2S04 e concentrada para proporcionar 1,87 g de (N-Cbz-Glu(O-t-Bu)-NHCH2CH2OCH2) 2 como um óleo incolor; RMN de 1H (CD3OD, 300 MHz) 1,43 (s, 18H), 1 LO co (m, 2H) , 2,05 (m, 2H) , 2,31 (t, 4H, J = 8 Hz) , 3,37 (t, , 4H, J = 5 Hz) , 3,52 (t , 4H, J = 5 Hz), 3,58 (s, 4H) , 4,15 (m, 2H) , 5, 09 (dd, 4H, J = 12, 16 Hz) , 7,30 (m, 10H); MS (ES+) m/z 809 (base, MNa+), 787 (MH+).
Exemplo 14 [Glu (O-t-Bu) -NHCH2CH2OCH2] 2
Formato de amónio (0,78 g, 12,4 mmol) e 0,16 g de paládio em carbono a 10% foram adicionados a uma solução de (N-Cbz-
Glu (O-t-Bu)-NHCH2CH2OCH2) 2 em 12 mL de MeOH e a suspensão resultante foi agitada sob N2 à temperatura ambiente de um dia para 0 outro. A mistura foi diluída com CH2C12 e filtrada través de uma almofada de Celite. Os sólidos foram lavados exaustivamente com CH2C12 e os filtrados orgânicos combinados foram concentrados até à secura. O residuo foi particionado entre CH2C12 e NaHC03 aquoso saturado, lavado com solução salina saturada, seco sobre Na2S04 e concentrado para proporcionar 1,13 g de (Glu (O-t-Bu)-NHCH2CH2OCH2) 2 como um óleo incolor; 1,44 (s, 18H) , 1,81 (m, 2H) , 2,08 (m, 2H) , 2,35 (m, 4H) , 3,39 (dd, 2H, J = 5, 7,5 Hz), 3,47 (t, 4H, J = 5 Hz), 3,58 (t, 4H, J = 5 Hz), 7,53 (m, 2H). 54
Exemplo 15 [Ν,Ν-bis(4-Benziloxibenzil)Glu(O-t-Bu)-NHCH2CH2OCH2] comp. 245
Uma solução de 199 mg (0,384 mmol) de [Glu(O-t-Bu)- NHCH2CH2OCH2]2, 403 mg (1,73 mmol) de cloreto de 4-benziloxibenzilo, 30 mg (0,2 mmol) de Nal e 334 L (248 mg, 1,92 mmol) de DIEA foi agitada sob N2 à temperatura ambiente durante vários dias. A solução foi particionada entre EtOAc e água e a camada orgânica foi lavada três vezes com água e uma vez com solução salina saturada. Após secagem sobre Na2S04, a solução foi concentrada para proporcionar 528 mg de óleo amarelo que foi purificado por MPLC utilizando um gradiente de solvente variando de 42-50% de EtOAc/hexanos, para proporcionar 318 mg (64%) de comp. 245 como uma espuma branca; RMN de 1H (CDC13, 300 MHz) 1,42 (s, 18H), 2,01 (m, 4H) , 2,38 (m, 2H) , 2,55 (m, 2H) , 3,03 (dd, 2H, J = 5, 8 Hz), 3,31 (m, 2H), 3,4-3,6 (complexo, 18H) , 4,99 (s, 8H) , 6,89 (d, 8H, J = 8,5), 7,1-7,4 (complexo, 30H) .
Exemplo 16 [Ν,Ν-bis(4-Benziloxibenzil)GluNHCH2CH2OCH2] 2 comp. 246
Uma solução de 219 mg (0,168 mmol) de comp. 245 em 2 mL de TFA a 33%/CH2Cl2 foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentrada para proporcionar um 55 produto em bruto que foi dissolvido em HOAc e seco por congelação para proporcionar 251 mg de comp. 246 como um óleo âmbar; RMN de XH (CD3OD, 300 MHz) 2,1-2,6 (complexo, 8H), 3,3-3,6 (complexo, 8H) , 3,57 (s, 4H) , 3,78 (m, 2H) , 4,25 (larga d, 4H, J = 14 Hz), 4,36 (larga d, 4H, J = 14 Hz), 5,09 (s, 8H) , 7,03 (d, 8H, J = 8 Hz), 7,3-7,5 (complexo, 28H) ; MS (ES + ) m/z 1192 (MH+), 995, 596, 197 (base).
Exemplo 17 [N- (3-Fenoxibenzil) Glu (O-t-Bu) -NHCH2CH2OCH2] 2
Uma solução de 680 mg (0,76 mmol) de [Glu(O-t-Bu)-NHCH2CH2OCH2]2 e 278 L (317 mg, 1,6 mmol) de 3-fenoxibenzaldeído em 3 mL de TMOF foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente sob N2. A mistura foi concentrada e bombeada a elevado vácuo para proporcionar um óleo incolor que foi dissolvido em 3 mL de CH2C12 e tratado com 678 mg (3,2 mmol) de NaBH(OAc)3. Após agitação sob N2 durante 2 dias, foram adicionados 50 mL de NaHC03 aquoso saturado e a mistura foi extraida com CH2C12. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2S04 e concentradas e o produto em bruto (1,01 g) foi purificado por MPLC utilizando um gradiente de solvente variando de 2-4% de MeOH/CH2C12, para proporcionar 490 mg de [N-(3- fenoxibenzil) Glu (O-t-Bu)-NHCH2CH2OCH2] 2 como um óleo incolor; RMN de 2H (CDC13, 300 MHz) 1,41 (s, 18H), 1,89 (m, 4H), 2,31 (m, 4H), 3,12 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,45 (m, 8H), 3,55 (s, 4H), 3,60 (d, 2H, J = 13,5 Hz), 3,73 (d, 2H, J = 13,5 Hz), 6,86 (dd, 2H, J = 1,5, 8 Hz), 7,00 (m, 8H) , 7,2-7,4 (complexo, 8H) ; MS (ES+) m/z 883 (MH+), 589,442,414,386 (base), 183. 56
Exemplo 18 [N- (3-Nitrobenzil)-N-(3-fenoxibenzil)-Glu(O-t-Bu) - NHCH2CH2OCH2] 2 DIEA (269 L, 199 mg, 1,54 mmol) , brometo de 3-nitrobenzilo (322 mg, 1.49 mmol) e [N-(3-fenoxibenzil)Glu(O-t-Bu)- NHCH2CH2OCH2] 2 (482 mg, 0,546 mmol) foram combinados em 2 mL de DMF e aquecidos a 60-70 °C sob N2 durante 2 dias. A mistura reaccional foi arrefecida e particionada entre 100 mL de EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada três vezes com água e uma vez com solução salina saturada, seca sobre Na2S04 e concentrada para proporcionar 661 mg (~10 0 %) de [N-(3-nitrobenzil)-N-(3- fenoxibenzil) -Glu (O-t-Bu) -NHCH2CH2OCH2] 2, que foi utilizado sem purificação; MS (ES+) m/z 1154 (MH+), 577, 130 (base).
Exemplo 19 [N-(3-Aminobenzil)-N-(3-fenoxibenzil)-Glu(O-t-Bu)- NHCH2CH2OCH2] 2
Uma solução de 661 mg (0,54 mmol) de [N-(3-nitrobenzil)-N-(3-fenoxi-benzil)-Glu (O-t-Bu)-NHCH2CH2OCH2] 2 em bruto e 2,71 g (12,0 mmol) de SnCl2*2H20 em 20 mL de EtOH absoluto foi submetida a refluxo sob N2 durante 30 min. A solução arrefecida foi vertida em 500 mL de Na2C03 aquoso a 2,5% com agitação rápida e a mistura turva resultante foi extraída exaustivamente com EtOAc. Os extractos orgânicos ligeiramente turvos foram lavados duas vezes com solução salina saturada, secos sobre Na2S04 e concentrados para proporcionar 604 mg de óleo amarelo que foi purificado por MPLC utilizando MeOH a 3%/CH2Cl2 para proporcionar 350 mg (59%) 57 de [N-(3-aminobenzil)-N-(3-fenoxibenzil)-Glu(O-t-Bu)-NHCH2CH2OCH2] 2 como um óleo amarelo pálido; RMN de 1H (CDC13, 300 MHz) 1,41 (s, 18H), 1,97 (m, 4H) , 2,25 (m, 4H) , 2,48 (m, 4H), 3,03 (dd, 2H, J = 5, 8 Hz), 3,30 (m, 2H), 3,4-3,8 (complexo, 24H) , 6,47 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 6,65 (m, 4H) , 6,85 (d, 2H, J = 9,5 Hz), 6,9-7,15 (complexo, 12H), 7,2-7,4 (complexo, 8H); MS (ES+) m/z 1094 (MH+), 547 (base).
Exemplo 20 [N-(3-Fenoxibenzil)-N-(3-(pentanoilamino)benzil)-Glu-NHCH2CH2OCH2] 2 comp. 247
Foi adicionado, gota a gota, cloreto de pentanoilo (16 pL, 16 mg, 0,136 mmol) a uma solução de 68 mg (0,062 mmol) de [N-(3-aminobenzil)-N-(3-fenoxibenzil)-Glu(O-t-Bu)-NHCH2CH2OCH2]2, 20 L (20 mg, 0,25 mmol) de piridina em 0,3 mL de 1,2-dicloroetano. A mistura foi agitada sob N2 de um dia para o outro e foi, depois, particionado entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com NaHCCL aquoso saturado, seca sobre Na2S04 e concentrada para proporcionar 77 mg de [N-(3-fenoxibenzil)-N-(3- (pentanoilamino) benzil)-Glu (O-t-Bu)-NHCH2CH2OCH2] 2; MS (ES+) m/z 1073, 575 (base, MH+/2) . O produto em bruto foi dissolvido em 1 mL de TFA a 50%/CH2Cl2 e deixado a repousar de um dia par o outro. A solução foi concentrada e o óleo resultante foi dissolvido em HOAc e seco por congelação para proporcionar 82 mg de comp. 247; RMN de ΧΗ (CD3OD, 300 MHz) 3,98 (t, 6H, J = 7,5
Hz), 1,39 (sexteto, 4H, J = 7,5 Hz), 1,66 (quinteto, 4H, J = 7,5 Hz), 1,65 (m, 2H) , 1,78 (m, 2H) , 2,35 (t, 4H, J = 7,5 Hz), 2,45 58 (m, 4H), 3,38 (m, 4H) , 3,50 (t, 2H, J = 5), 3,57 (m, 4H) , 4,10 (larga s, 8H) , 6,9-7,25 (complexo, 14H), 7,25-7,4 (complexo, 10H), 7,71 (s, 2H); MS (ES+) m/z 1150 (MH+), 575 (base).
Exemplo 21
[N-Cbz-Lys (Boc) -NHCH2CH2] 3N
Uma solução de 1, o g (2,63 mmol) de N-Cbz-Lys(Boc)OH, 0,131 mL (0,128 g, 0 ,876 mmol) de tris(2 -aminoetil)amina, 0,391 g (2,98 mmol) de HOBt, 0,555 g (2,89 mmol) de EDCI e 0,55 mL (0,408 g, 3, 16 mmol) de DIEA em 5 mL de CH2C12 foi agitada sob N2 à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluida com EtOAc e lavada com ácido citrico a 10%, NaHC03 aquoso saturado e solução salina saturada. A solução foi seca sobre Na2S04 e concentrada para proporcionar 0,872 g de [N-Cbz-Lys (Boc) -NHCH2CH2] 3N como sólido branco sujo; RMN de XH (CD3OD, 300 MHz) 135 (m, 12H), 1,40 (s, 27H), 1,60 (m, 3H), 1,72 (m, 3H), 2,51 (m, 6H) , 2,99 (m, 6H), 3,10 (m, 3H), 3,21 (m, 3H) , 4,12 (m, 3H), 5,00 (d, 3H, J = 12,5 Hz), 5,08 (d, 3H, J = 12,5 Hz), 7,29 (m, 15H); MS (ES+) m/z 1243 (base, MH+), 567, 467.
Exemplo 22
[Lys (Boc) -NHCH2CH2] 3N
Uma solução de 0,841 g (0,682 mmol) [N-Cbz-Lys(Boc)-NHCH2CH2]3N, 0,252 g de Pd-C a 10% e 0,774 g (12,3 mmol) de formato de amónio em 10 mL de MeOH foi agitada durante 5 h à 59 temperatura ambiente sob N2. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite, os sólidos foram lavados com CH2CI2 e a solução resultante foi concentrada até à secura. 0 resíduo foi particionado entre CH2C12 e solução salina saturada; a camada orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada para proporcionar 0,191 g de [Lys (Boc) -NHCH2CH2] 3N como um sólido branco sujo; RMN de ΧΗ (CD3OD, 300 MHz) 1,40 (s, 27H) , 1,45 (m, 12H) , 1,75 (m, 6H) , 2,62 (m, 6H) , 3,01 (m, 6H) , 3,28 (m, 6H) , 3,64 (m, 3H) ; MS (ES+) m/z 853 (MNa+), 831 (MH+), 266 (base).
Exemplo 23
[N,N-bis(3-Fenoxibenzil)Lys(Boc)-NHCH2CH2]3N
Uma solução de 65 mg (0,078 mmol) de [Lys (Boc) -NHCH2CH2] 3N, 120 L (140 mg, 0,70 mmol) de 3-fenoxibenzaldeído e 71 L (65 mg, 0,70 mmol) de complexo borano-piridina em 3 mL de EtOH absoluto foi agitada durante 4 dias à temperatura ambiente sob N2. A mistura foi concentrada até à secura e particionada entre água e CH2C12. A camada orgânica foi concentrada para proporcionar um óleo amarelo que foi purificado por MPLC utilizando 2,5% de MeOH/CH2Cl2 para proporcionar 78 mg de [N,N-bis(3-fenoxibenzil) Lys (Boc)-NHCH2CH2] 3N como um óleo amarelo; MS (ES+) m/z 872 (base, [M-C1i3Hi20)/2]+) , 611, 443. 60
Exemplo 24 [N,N-bis(3-Fenoxibenzil)Lys-NHCH2CH2] 3N comp. 277
Uma solução de 78 mg (0,048 mmol) de [N,N-bis(3-fenoxibenzil) Lys (Boc)-NHCH2CH2] 3N em 2 mL de TFA a 50%/CH2Cl2 foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com CH2C12, lavada com água e Na2C03 a 5% e concentrada para proporcionar 57 mg de comp. 277, como uma espuma branca suja; RMN de 1H (CD3OD, 300 MHz) 1,35 (m, 6H) , 1,52 (m, 6H) , 1,76 (m, 6H) , 2,75 (m, 6H) , 3,19 (m, 6H) , 3,40 (m, 6H) , 3,60 (m, 9H) , 3,77 (m, 6H) , 6,79 (d, 6H, J = 8 Hz), 6,93 (m, 24H) , 7,05 (m, 6H) , 7,19 (m, 6H) , 7,29 (m, 12H) ; MS (ES+) m/z 813 ([MH2/2]+), 721, 542 (base, [MH/3]+).
Tabela 2
comp. % de inib R1 (cadeia lateral do aminoácido) R5 W, Q 11 70 Asn, Asp, Gin, Glu 3-PhO 0 II 0 12 59 Cys, Met, Ser, Thr 3-PhO CH=CH 61
Tabela 2 (continuação)
comp. % de inib R1 (cadeia lateral do aminoácido) R" RJ W, Q 13 nd Arg, Gly, His, Pro 3-PhO CH=CH 14 30 Lys(2-Cl-Cbz), Phe, Trp, Tyr 3-PhO CH=CH 15 48 Ala, lie, Leu, Vai 3-PhO CH=CH 16 nd Glu, Asp 2,3-benzo CH=CH 17 nd Cys, Met 2,3-benzo CH=CH 18 nd Ser, Thr 2,3-benzo CH=CH 19 nd His, Arg(Mtr) 2,3-benzo CH=CH 20 nd Pro, Gly 2,3-benzo CH=CH 21 nd Phe, Tyr 2,3-benzo CH=CH 22 nd Trp, Lys(2-Cl-Cbz) 2,3-benzo CH=CH 23 nd lie, Ala 2,3-benzo CH=H 24 nd Vai,Leu 2,3-benzo CH=CH 25 nd Asn, Lys 2,3-benzo CH=H 26 nd Ala, Ile 3,4-benzo CH=CH 27 nd Arg(Mtr), Lys(2-Cl-Cbz) 3,4-benzo CH=CH 28 nd Asp, Glu 3,4-benzo CH=CH 29 nd Cys, Met 3,4-benzo CH=H 30 nd Gly, Pro 3,4-benzo CH=CH 31 nd His, Lys 3,4-benzo CH=CH 32 nd Leu, Vai 3,4-benzo u II u 33 nd Lys(2-Cl-Cbz), Phe 3,4-benzo CH=CH 34 nd Ser, Thr 3,4-benzo CH=CH 35 nd Trp, Tyr 3,4-benzo CH=CH 62
Tabela 3 comp. % de inib EPO/EBP-Ig a 50 M R1 R2 R5 W, Q MS MH+ 36 nd ch3 4-CF3 H CH=CH 458 37 19 H 4-CF3 H CH=CH 430 38 nd (CH2) 4NH (2-Cl-Cbz) 4-F H CH=CH 448 40 nd ch3 4-F H CH=CH 223 41 nd ch2co2h 4-F H CH=CH 266 42 nd CH2CH2C02H 4-F H CH=CH 281 43 nd (CH2) 3nhc (=NH) nh2 4-F H CH=CH 308 45 nd PhCH2 4-F H CH=CH 299 46 nd 4-HO-PhCH2 4-F H CH=CH 315 47 nd CH2OH 4-F H CH=CH 238 48 nd CH (OH) CH3 4-F H CH=CH 253 49 1 (CH2)3NHC(=NH)NH2 H H S 419 50 -6 (ch2)4nh2 H H S 391 51 nd CH(CH3)CH2CH3 H H S 376 52 21 ch2ch2co2h H H S 392 53 14 CH2C02H H H S 378 54 18 ch3 H H S 334 55 4 CH2CH2CONH2 H H S 391 56 nd (CH2) 4NHCbz H Me S 539 63
Tabela 3 (continuação) com p. % de inib EPO/EBP-Ig a 50 M R1 r" R9 W, Q MS MH+ 57 0 (CH2) 4NHCbz H CH2Ph S 615 58 nd CH2(indol-3-yl) H Me S 463 59 26 CH2CH2C02-t-Bu H Me S 462 60 9 CH2CH2C02Et H Me S 434 61 14 ch2ch2co2h H Me S 406
Tabela 4 comp. % de inib EPO/EBP-Ig a 50 M Ra Fb R4 R9 MS MH+ 62 nd t-Bu no2 no2 t- Bu 516 63 20 H PhCH2NH PhO H 511 64 -4 H 4-MePhCONH 4-MePhCONH H 580 65 -7 H 4-MePhS02NH 4-MePhS02NH H 652 66 -16 H 3-ClPhCH2NH PhO H 546 67 -8 H 3-BrPhCH2NH PhO H 590 68 -13 H 2-FPhCH2NH PhO H 529 69 -13 H 2-MePhCH2NH PhO H 525 64
Tabela 4 (continuação) comp. % de inib EPO/EBP-Ig a 50 M Ra R* R4 R9 MS MH+ 70 -8 H 4-FPhCH2NH PhO H 529 71 -6 H 3-ClPhCH2NH 4-Me-PhO H 560 72 -14 H F5-PhCH2NH 4-Me-PhO H 615 73 -13 H 2-FPhCH2NH 4-Me-PhO H 543 74 -7 H 3-CNPhCH2NH 4-Me-PhO H 550 75 -2 H PhCH2NH 4-Me-PhO H 525
Tabela 5 comp. % de inib EPO/EBP-Ig a 50 M Ra R2 RJ R4 Rb Ra n MS MH+ 76 25 t-Bu PhO H PhO H t-Bu 1 636 77 52 H PhO H PhO H H 1 524 78 nd H H 4-MePhCONH H PhCH2 O H 2 593 79 nd H H n-BuCONH H PhCH2 O H 2 559 80 nd H H 2-naftil CONH H PhCH2 O H 2 629 81 nd H H 2-furil CONH H PhCH2 O H 2 569 65
Tabela 5 (continuação) comp. % de inib EPO/EBP-Ig a 50 M Ra Ft RJ R4 Rb R9 n MS MH+ 82 32 H H 4-MeO-PhCONH H PhCH2 0 H 2 609 83 18 H H H02C (CH2) 3conh H PhCH2 0 H 2 589 84 14 H H c2f5conh H PhCH2 0 H 2 621 85 20 H H CF3CONH H PhCH2 0 H 2 571 86 37 H H 4-piridil-CONH H PhCH2 0 H 2 580 87 23 H H 4-MePhS02NH H PhCH2 0 H 2 629 88 10,3 H H H02CCH2 (1,1-ciclopentil) CH2CONH H PhCH2 0 H 2 643 89 22 H H PhOCONH H PhCH2 0 H 2 595 90 29 H H 4-Ph-PhCONH H PhCH2 0 H 2 655 91 19 H H 4-N02-PhC0NH H PhCH2 0 H 2 624 66
Tabela 6 comp. % de inib EPO/EBP-Ig a 50 M Ra íb íb íd R 5 R 6 íd MS MH+ 92 20 H H H H H 2 Me 394 93 20 t-Bu H H H H 2 Me 450 94 25 Et H H H H 2 Me 422 95 15 t-Bu 2,3-benzo 2,3-benzo 2 Me 550 96 -5 t-Bu PhO H PhO H 2 Me 634 97 14 t-Bu 3,4-benzo 3,4-benzo 2 H 536 98 12 t-Bu H Ph H P h 2 Me 602 99 13 t-Bu 3,4-di-Cl-PhO H 3,4-di-Cl-PhO H 2 Me 772 100 34 H H Ph H P h 2 Me 546 101 32 H 3,4-di-Cl-PhO H 3,4-di-Cl-PhO H 2 Me 716 102 5 t-Bu 4-t-Bu-PhO H 4-t-Bu-PhO H 2 t-Bu 789 103 17 t-Bu 3-CF3-PhO H 3-CF3-PhO H 2 t-Bu 812 104 78 H 4-t-Bu-PhO H 4-t-Bu-PhO H 2 H 67 6 105 70 H 3-CF3-PhO H 3-CF3-PhO H 2 H 700 106 20 t-Bu PhO H PhO H 1 t-Bu 662 107 78 H PhO H PhO H 2 H 562 ~k 108 81 H PhO H PhO H 1 H 550 * [Μ-ΗΓ 67 R5
Tabela 7 comp. % de inib EPO/EBP-Ig a 50 M R R Rd R^ Rs R^ MS MH+ 109 7 Boc PhCH20 H PhCH20 H Me 653 110 54 H H PhCH2 0 H PhCH2 0 Me 553 111 5 Boc H PhCH2 0 H PhCH2 0 Me 653 112 59 H PhCH20 H PhCH20 H Me 553 113 24 Boc H PhCH2 0 N02 H Me 592 114 37 H H PhCH2 0 no2 H Me 492 115 35 H H PhCH2 0 nh2 H Me 462 116 32 H H PhCH2 0 n-BuCONH H Me 546 117 34 H H PhCH2 0 2-furilCONH H Me 556 118 36 H H PhCH2 0 4-MePhCONH H Me 580 119 34 H H PhCH2 0 i-Pr-CONH H Me 532 120 35 H H PhCH2 0 4-piridil- CONH H Me 567 121 45 H H PhCH2 0 2-naftil-CONH H Me 616 122 nd Boc PhCH2NH H PhCH2NH H Me 651 123 nd Boc 2-MePhCH2NH H 2-MePhCH2NH H Me 679 124 nd Boc 4-MeO- PhCH2NH H 4-MeO- PhCH2NH H Me 711 68
Tabela 7 (continuação) comp. % de inib EPO/EBP-Ig a 50 M R R RJ ív Rb R^ MS MH+ 125 nd Boc 3,4-di-MeO-PhCH2NH H 3,4-di-MeO-PhCH2NH H Me 771 126 nd Boc -nh2 H -nh2 H Me 471 127 nd H PhCH2NH H PhCH2NH H Me 551 128 nd H 2-MePhCH2NH H 2-MePhCH2NH H Me 579 129 nd H 4-MeO- PhCH2NH H 4-MeO-PhCH2NH H Me 611 130 nd H 3,4-di-MeO-PhCH2NH H 3,4-di-MeO-PhCH2NH H Me 671 131 nd H PhCH2CH2N H H PhCH2CH2NH H Me 579 132 nd ho2cch2ch2 CO PhCH2NH H PhCH2NH H Me 651 133 nd ho2cch2ch2 CO 2-MePhCH2NH H 2-MePhCH2NH H Me 679 134 nd ho2cch2ch2 CO 4-MeO- PhCH2NH H 4-MeO-PhCH2NH H Me 711 135 nd ho2cch2ch2 CO 3,4-di-MeO-PhCH2NH H 3,4-di-MeO-PhCH2NH H Me 771 136 nd ho2cch2ch2 CO PhCH2CH2N H H PhCH2CH2NH H Me 679 69
Tabela 8 comp. % de inib EPO/EBP-Ig a 50 M Ra R" R4 Rb R^ MS MH+ 137 nd H PhO PhO H Me 551 138 nd Boc 4-t-Bu-PhO PhCH20 H Me 721 139 nd H 4-t-Bu-PhO PhCH20 H Me 621 140 nd H (CF3CO)2N PhCH20 H H 66 6 141 nd H PhCONH PhCH20 H H 578 142 nd H 4-piridil- CONH PhCH20 H H 579 143 nd H (CF3CO)2N PhO H H 652 144 nd H PhCONH PhO H H 564 145 nd H 4-piridil- CONH PhO H H 565 146 nd H (CF3CO)2N MeO MeO H 620 147 nd H PhCONH MeO MeO H 532 148 nd H 4-piridil- CONH MeO MeO H 533 149 nd H (CF3CO)2N H PhO H 652 150 nd H PhCONH H PhO H 564 151 nd H 4-piridil- CONH H PhO H 565 152 nd H PhCONH H PhCH2 0 H 578 70
Tabela 8 (continuação) comp. % de inib EPO/EBP- ig a 50 M Ra R4 Ra MS MH+ 153 nd H 4-piridil- CONH H PhCH20 H 579 154 nd H (CF3CO)2N H PhCH20 H 666 155 nd ho2cch2ch2co 4-MeO-PhCONH PhO H H 694 156 nd ho2cch2ch2co PhCONH PhO H H 664 157 nd ho2cch2ch2o 2-naftil-CONH PhO H H 714 158 nd ho2cch2ch2co 4-Me-PhS02NH PhO H H 714 159 nd ho2cch2ch2co 4-MeO-PhCONH 2,3-benzo H 652 160 nd ho2cch2ch2co PhCONH 2,3-benzo H 622 161 nd ho2cch2ch2co 2-naftil-CONH 2,3-benzo H 672 162 nd ho2cch2ch2co 4-Me-PhS02NH 2,3-benzo H 672 163 nd ho2cch2ch2co 4-MeO-PhCONH H F H 620 164 nd ho2cch2ch2co PhCONH H F H 590 165 nd ho2cch2ch2co 2-naftil-CONH H F H 640 166 nd ho2cch2ch2co 4-Me-PhS02NH H F H 640 167 nd ho2cch2ch2co 4-MeO-PhCONH PhCH20 H H 708 168 nd ho2cch2ch2co PhCONH PhCH20 H H 678 169 nd ho2cch2ch2co 2-naftil-CONH PhCH20 H H 728 170 nd ho2cch2ch2co 4-Me-PhS02NH PhCH20 H H 728 71
Tabela 9 com p. % de inib EPO/EBP-Ig a 50 M Ra Fl RJ R4 Rb R4 MS MH+ 171 nb Cbz H H H H Me 527 172 15 Cbz H H H H H 513 173 5 Cbz H H H H t-Bu 569 174 23 Cbz H MeO H MeO Me 587 175 1 Cbz 3,4- benzo 3,4- benzo Me 627 176 -4 Cbz PhO H PhO H Me 711 177 nd Cbz 2,3-benzo 2,3-benzo Me 627 178 36 Boc H no2 H no2 Me 583 179 30 Boc H no2 H no2 H 569 180 -4 Boc PhO H PhO H Me 677 181 -9 Boc 4-t-Bu-PhO H 4-t-Bu-PhO H Me 790 182 18 H 4-t-Bu-PhO H 4-t-Bu-PhO H Me 689 183 36 Boc no2 H no2 H Me 583 184 53 H no2 H no2 H Me 483 185 29 H nh2 H nh2 H Me 423 186 nd H n-Bu-CONH H n-Bu-CONH H Me 591 187 nd H 2-furil- CONH H 2-furil- CONH H Me 611 188 nd H PhCONH H PhCONH H Me 631 72
Tabela 9 (continuação) comp. % de inib EPO/EBP-Ig a 50 M Ra Ft RJ R4 Rb βΓ MS MH+ 189 nd H 4-Me-PhCONH H 4-Me-PhCONH H Me 659 190 nd H 4-N02-PhC0NH H 4-N02-PhC0NH H Me 721 191 nd H 4-Me-PhS02NH H 4-Me-PhS02NH H Me 731 192 nd H Cbz-NH H Cbz-NH H Me 691 193 nd H 4-Br-PhCONH H 4-Br-PhCO H Me 789 194 nd H 2-MeO-PhCONH H 2-MeO-PhCONH H Me 691 195 nd H 3-MeO-PhCONH H 3-MeO-PhCONH H Me 691 196 nd H 4-MeO-PhCONH H 4-MeO-PhCONH H Me 691 197 nd H CH3CH=CHCON h H CH3CH=CHCON h H Me 559 198 nd H c2f5conh H c2f5conh H Me 715 199 nd H 2-naftil-CONH H 2-naftil-CONH H Me 731 200 nd H Et02CCH2CH2C0 NH H Et02CCH2CH2C0 NH H Me 679 201 nd H CF3CONH H CF3CONH H Me 615 202 nd H MeS02NH H MeS02NH H Me 579 73
Tabela 10 comp. % de inib EPO/EBP-Ig a 50 M Ra R" RJ R4 Rb Z MS MH+ 203 37 Boc H H H H 4- (MeCOCH2CH2) -PhNH 640 204 -6 H H H H H 4- (MeCOCH2CH2) -PhNH 540 205 26 H H H H H n-Bu-NH 434 206 17 2-MeO-PhCO H H H H n-Bu-NH 568 207 20 4-MeO-PhCO H H H H n-Bu-NH 568 208 22 PhCO H H H H n-Bu-NH 538 209 25 2-MeO-PhCO H H H H n-Bu-NH 568 210 nd Boc H H H H 4-MeO-PhCH2CH2NH 612 211 62 H H H H H 4-MeO-PhCH2CH2NH 512 212 -10 H H H H H n-Pr-NH 420 214 nd Boc H H H H 3,4-di-MeO-PhCH2CH2NH 642 215 nd Boc H H H H 3-MeO-PhCH2CH2NH 612 216 10 Boc H H H H 4-(PhCH=CHCH20) -PhCH2NH 700 217 nd Boc H H H H 4-HO-PhCH2NH 584 218 nd Boc H H H H EtNH 506 219 nd Boc H H H H MeNH 492 220 45 H H H H H 4-(PhCH=CHCH20) -PhCH2NH 600 74
Tabela 10 (continuação) com P- % de inib EPO/EBP-Ig a 50 M Ra Ft Ft R" Ra Z MS MH+ 221 48 H H H H H 3,4-di-MeO-PhCH2CH2NH 542 222 56 H H H H H 3-MeO-PhCH2CH2NH 512 223 nd Boc H H H H 2-MeO-PhCH2CH2NH 612 224 51 H H H H H 2-MeO-PhCH2CH2NH 512 225 10 Boc PhO H PhO H 4-MeO-PhCH2CH2NH 797 226 nd Boc H H H H PhCH2CH2NH 582 227 48 H H H H H PhCH2CH2NH 482 228 21 PhNHCO PhO H PhO H 4-MeO-PhCH2CH2NH 816 229 22 4-PhO-PhNHCO H H H H 4-MeO-PhCH2CH2NH 723 230 42 3,4-di-Cl- PhNHCO H H H H 4-MeO-PhCH2CH2NH 700 231 36 4-Et02C- PhNHCO H H H H 4-MeO-PhCH2CH2NH 703 232 14 4-PhO-PhNHCO PhO H PhO H 4-MeO-PhCH2CH2NH 908 233 18 H H NO 2 H NO 2 3-MeO-PhCH2CH2NH 602 234 nd Boc H H H H PhCH2NH 568 235 49 H H H H H PhCH2NH 468 236 nd Boc H Ph H Ph 4-MeO-PhCH2CH2NH 765 237 55 ho2cch2ch2co H H H H 3-MeO-PhCH2CH2NH 612 238 39 H H Ph H Ph 4-MeO-PhCH2CH2NH 664 239 4 6 H PhO H PhO H PhCH2CH2NH 666 240 nd ho2cch2ch2ch 2CO PhO H PhO H PhCH2CH2NH 780 285 40 H H H H H 4- (NH2CO)piperidin -1-ilo 489 75
Tabela 11 comp. % de inib EPO/EBP-Ig a 50 M Ra R2 RJ R^ Rb Z r MS MH2/2 ] + 241 2 t-Bu H PhCH20 H PhCH20 NH(CH2)30(CH2)40 (CH2)3 nh 1 666 242 1 t-Bu H PhCH20 H PhCH20 NH(CH2)30(CH2CH2 0)2(CH2)3NH 1 674 243 75 H H PhCH20 H PhCH20 NH(CH2)30(CH2)40 (CH2)3 nh 1 610 244 66 H H PhCH20 H PhCH20 NH(CH2)30(CH2CH2 0)2(CH2)3NH 1 618 245 0 t-Bu H PhCH20 H PhCH20 NH(CH2)20(CH2)20 (CH2)2 nh 2 652 246 79 H H PhCH20 H PhCH20 NH(CH2)20(CH2)20 (CH2)2 nh 2 596 247 47 H n-Bu- CONH H PhO H NH(CH2)20(CH2)20 (CH2)2 nh 2 575 248 56 H 2- furil -CONH H PhO H NH(CH2)20(CH2)20 (CH2)2 nh 2 585 249 72 H 4-Me- PhCON H H PhO H NH(CH2)20(CH2)20 (CH2)2 nh 2 609 250 78 H 4-Me- PhS02N H H PhO H NH(CH2)20(CH2)20 (CH2)2 nh 2 645 76
Tabela 12 comp. % de inib EPO/EBP -Ig a 50 M Ra R" R4 Z r MS [MH2/2]+ 251 49 H H H NH(CH2)20(CH2)2 0(CH2)2NH 2 436 252 -4 t-Bu 4-t- Bu-PhO 4-t-Bu- PhO NH (CH2) 30 (CH2) 4 0 (CH2) 3nh 1 803 253 -5 t-Bu 4-t- Bu-PhO 4-t-Bu- PhO NH (CH2) 30 (CH2C H20)2 (CH2) 3nh 1 811 254 -9 t-Bu 4-t- Bu-PhO 4-t-Bu- PhO NH (CH2) ioNH 1 787 255 0 t-Bu 4-t- Bu-PhO 4-t-Bu- PhO NH (CH2) 12NH 1 801 256 10 t-Bu 4-t- Bu-PhO 4-t-Bu- PhO NH(CH2)20(CH2)2 0 (ch2) 2nh 1 789 77
Tabela 13 com p. % de inib EPO/EBP-Ig a 50 M Ra z MS [MH2/2]+ 257 -26 Boc NH (CH2) 30 (CH2CH20) 2 (CH2) 3 NH 731 258 -24 Boc NH (CH2) 30 (CH2) 40 (CH2) 3N H 723 259 -13 Boc NH (CH2) 12NH 721 260 -12 Boc NH(CH2)20(CH2)20(CH2)2N h 695 261 51 H NH(CH2)20(CH2)20(CH2)2N η 595 262 93 ho2cch2ch2co NH(CH2)20(CH2)20(CH2)2N η 695 263 88 ho2c (CH2) 3co NH(CH2)20(CH2)20(CH2)2N η 709 264 89 H02CCH2CMe2CH2 CO NH(CH2)20(CH2)20(CH2)2N h 737 265 65 H02CCH2CH2C0 NH (CH2) 30 (CH2) 40 (CH2) 3N H 723 266 82 H02C (CH2) 3CO NH (CH2) 30 (CH2) 40 (CH2) 3N H 737 267 83 H02CCH2CMe2CH2 CO NH (CH2) 30 (CH2) 40 (CH2) 3N H 765 268 40 H02CCH2CMe2CH2 CO NH (CH2) i2NH 764 269 55 H02CCH2CH2CH2C 0 NH (CH2) 12NH 735 270 56 ho2cch2ch2co NH (CH2) i2NH 721 271 77 ho2cch2ch2co NH (CH2) 30 (CH2CH20) 2 (CH2) 3 NH 731 272 78 ho2cch2ch2ch2c 0 NH (CH2) 30 (CH2CH20) 2 (CH2) 3 NH 745 78
Tabela 14 comp. % de inib EPO/EBP- Ig a 50 M Ra R" R4 Z n MS [MH2/2]+ 273 nd ho2cch2ch2 CO 4-Me- PhO 4-Me- PhO NH(CH2)20(CH2)20(C h2)2nh 2 695 274 nd ho2cch2ch2 CO PhO PhO NH(CH2)20(CH2)20(C h2)2nh 2 667 275 nd ho2cch2ch2 CO 4-MeO- PhO 4-MeO- PhO NH(CH2)20(CH h2)2nh 2 727 276 nd ho2cch2ch2 CO 4-t-Bu- PhO 4-t- Bu-PhO NH(CH2)20(CH2)20(C h2)2nh 2 780 277 nd H PhO PhO (NHCH2CH2) 3n 3 813 278 nd H 4-Me- PhO 4-Me- PhO (NHCH2CH2) 3n 3 855 279 nd H 4-MeO- PhO 4-MeO- PhO (NHCH2CH2) 3n 3 903 280 nd ho2cch2ch2 CO 4-MeO- PhO 4-MeO- PhO (NHCH2CH2) 3n 3 1053 281 nd ho2cch2ch2 CO 4-Me- PhO 4-Me- PhO (NHCH2CH2) 3n 3 1005 282 nd ho2cch2ch2 CO PhO PhO (NHCH2CH2) 3n 3 963 283 nd Boc PhO PhO NH (CH2) 3NMe (CH2) 3nh 2 666 284 nd Boc 4-Me- PhO 4-Me- PhO NH (CH2) 3NMe (CH2) 3nh 2 694 79
Tabela 14 comp. % de inib EPO/EBP-Ig a 50 M R1 R" RJ MS, MH+ 285 -28 Me H H 473 286 46 H PhCH20 H 565 287 36 H 4-MePhO H 565 288 27 H 4-tBuPhO H 607 289 20 H H PhO 551
Lisboa, 11 de Maio de 2007 80

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de Fórmula I, para utilização como um medicamento,
    I em que: ir é a cadeia lateral de um α-aminoácido natural ou não natural onde, se a referida cadeia lateral contém um grupo passível de ser protegido, esse grupo pode ser protegido com um 3,3-dimetilglutarilo, acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo, grupo succinilo, glutarilo, alquiloCi-5, alcoxiCi-scarbonilo, N- (9-fluorenilmetoxicarbonilo), omega-carboxialquilCi-5carbonilo, benzilo, benziloxicarbonilo, 2-clorobenziloxicarbonilo, fenilsulfonilo, ureido, t-butilo, cinamoilo, tritilo, 4-metiltritilo, 1-(4,4-dimetil-2,6-dioxo-ciclo-hexilideno)etilo, tosilo, 4-metoxi-2,3,β-trimetilbenzenossulfonilo, fenilureido ou fenilureido substituído (onde os substituintes fenilo são seleccionados de fenoxilo, halo e alcoxiCi-scarbonilo); 1 R2 e R3; e R4 e R5; independentemente, podem ser considerados em conjunto para formar um anel aromático de seis membros que é fundido ao anel representado, ou são seleccionados, independentemente, de: hidrogénio, alquiloCi-5, alcoxiloCi-5, hidroxilo, halo, trifluorometilo, nitro, amino, fenilo, fenoxilo, fenilalquiloCi-5, fenilalcoxiloCi-5, fenilo substituído fenoxilo substituído, fenilalquiloCi-5 substituído ou fenilalcoxiloCi-5 substituído (onde os substituintes são seleccionados de alquiloCi-5, alcoxiloCi-5, hidroxilo, halo, trifluorometilo, nitro, nitrilo e amino) e amino substituído (onde os substituintes são seleccionados de um ou mais de alquiloCi-5, halo (substituído) alquiloCi-5, alquiniloCi-5, alceniloCi-5, fenilo, fenilalquiloCi-5, alquilCi-scarbonilo, alquilCi-scarbonilo substituído em halo, carboxialquiloCi-5, alcoxiCi-salquiloCi-s, cinamoílo, naftilcarbonilo, furilcarbonilo, piridilcarbonilo, alquilCi-5sulfonilo, fenilcarbonilo, fenilalquilCi-5carbonilo, f enilsulf onilo, fenilalquilCi-sSulfonilo, fenilcarbonilo substituído, fenilalquilCi-sCarbonilo substituído, fenilsulfonilo substituído, fenilalquilCi-5sulfonilo substituído, fenilo substituído e fenilalquiloCi-5 substituído [onde os substituintes fenilo aromático, fenilalquiloCi-5, fenilcarbonilo, fenilalquilCi-5carbonilo, fenilsulfonilo e fenilalquilCi-5sulfonilo 2 são seleccionados, independentemente, de um a cinco membros de alquiloCi-5, alcoxiloCi-5, hidroxilo, halogéneo, trifluorometilo, nitro, nitrilo e amino]); W e Q são, independentemente, -CH=CH-, -S- ou -CH=N-; X e Y são, independentemente, carbonilo, alquiloCi-5, alceniloCi-5, alcenilCi-5carbonilo ou (CH2) m-C (0)-, onde m é 2-5; n é 1,2 ou 3 ; Z é hidroxilo, alcoxiloCi-5, fenoxilo, fenilalcoxiloCi-5, amino, alquilCi-samino, dialquilCi-samino, fenilamino, fenilalquilCi-5amino, piperidin-l-ilo, piperidin-l-ilo substituído (onde os substituintes são seleccionados de alquilCi-5alcoxiloCi-5, alcoxiCi-scarbonilo e substituído (onde os seleccionados de fenilalcenilCi-5oxilo, trifluorometilo, nitro, substituído (onde os halo, aminocarbonilo, oxo), fenilalquilCi-5amino substituintes aromáticos são alquiloCi-5, alcoxiloCi_5, hidroxilo, halogéneo, nitrilo e amino), fenoxilo substituintes aromáticos são seleccionados de alquiloCi-5, alcoxiloCi-5, hidroxilo, 3 halogéneo, trifluorometilo, nitro, nitrilo e amino), fenilalcoxiloCi-5 substituído (onde os substituintes aromáticos são seleccionados de alquiloCi-s, alcoxiloCi-5, hidroxilo, halogéneo, trifluorometilo, nitro, nitrilo e amino), -nhch2ch2 (och2ch2) sOCH2CH2NH-, -OCH2CH2 (OCH2CH2) 0CH2CH20-, -NH (CH2) p0 (CH2) q0 (CH2) pNH-, -NH (CH2) qNCH3 (CH2) gNH-, -NH(CH2)3NH- OU - (NH (CH2) s) 3N, onde s, p e q são seleccionados, independentemente, de 1-7 com a condição de que, se n é 2, Z não é hidroxilo, alcoxiloCi-5, amino, alquilCi-samino, dialquilCi-samino, fenilamino, fenilalquilCi-5amino ou piperidin-l-ilo com a condição adicional de se n é 3, Zé (NH(CH2) s) 3N. e seus sais.
  2. 2. Composto para utilização como um medicamento de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é a cadeia lateral de lisina, ornitina, arginina, ácido aspártico, ácido glutâmico, glutamina, cisteína, metionina, serina ou treonina.
  3. 3. Composto para utilização como um medicamento de acordo com a reivindicação 1, em que R2 e R3 são, independentemente, fenoxilo, fenoxilo substituído, benziloxilo ou benziloxilo substituído. 4 5.6. 7. 8. 9. 10. Composto para utilização como um medicamento de acordo com a reivindicação 1, em que W é -CH=CH-. Composto para utilização como um medicamento de acordo com a reivindicação 1, em que Q é -CH=CH-. Composto para utilização como um medicamento de acordo com a reivindicação 1, em que X é alceniloCi-5 ou -CH2-. Composto para utilização como um medicamento de acordo com a reivindicação 1, em que Y é alceniloCi-5 ou -CH2-. Composto para utilização como um medicamento de acordo com a reivindicação 1, em que n é 1 ou 2. Composto para utilização como um medicamento de acordo com a reivindicação 1, em que Z é hidroxilo, metoxilo, fenetilamino, fenetilamino substituído ou -NH (CH2) 20 (OH2) 20 (CH2) 2NH- . Composto para utilização como um medicamento de acordo com a reivindicação 1, que é PhCHjO
    O 5 2 2 2
    Ν^°' Η ΌΗ2 e seus sais.
  4. 12. Composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  5. 13. Método para preparar uma composição farmacêutica que compreende misturar um composto de Fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  6. 14. Método in vitro para modular um receptor EPO, compreendendo colocar em contacto o receptor EPO com uma quantidade moduladora do receptor EPO de um composto de Fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11.
  7. 15. Utilização de um composto de Fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou patologia mediada pelo receptor EPO.
  8. 16. Composto de Fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, desde que o composto não seja: 6 s 'R-' M ^~<õ> ch— c- oH em que R8 é benzilo, 9
    R. N CH- 0II c.— R. em que R9 é benzilo, R10 é isobutilo, benzilo, ciclo-hexilmetilo, ciclo-hexilo, isopropilo, metilo secundário e R11 é hiroxilo ou metoxilo, ou fenetilo, butilo ou 19 o-ck-cH-c-o 2 I N V £ iV· hidrogénio ί ο / π q ^ ί λ , em que R e 4-metoxifenilo, R e benzilo e R e ou benzilo. Lisboa, 11 de Maio de 2007 7
PT99918686T 1998-04-20 1999-04-19 Aminoácidos substituídos como miméticos da eritropoietina. PT1073623E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8239298P 1998-04-20 1998-04-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1073623E true PT1073623E (pt) 2007-05-31

Family

ID=22170908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT99918686T PT1073623E (pt) 1998-04-20 1999-04-19 Aminoácidos substituídos como miméticos da eritropoietina.

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP1073623B1 (pt)
AT (1) ATE359263T1 (pt)
AU (1) AU3654099A (pt)
DE (1) DE69935785T2 (pt)
DK (1) DK1073623T3 (pt)
ES (1) ES2285838T3 (pt)
PT (1) PT1073623E (pt)
WO (1) WO1999054279A1 (pt)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6306911B1 (en) * 2000-02-07 2001-10-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted amino acids as neutral sphingomyelinase inhibitors
US6667327B2 (en) 2002-02-04 2003-12-23 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine amido derivatives
DE602004017206D1 (de) 2003-10-23 2008-11-27 Hoffmann La Roche Benzazepin-derivate als mao-b-hemmer
JPWO2008105441A1 (ja) * 2007-02-27 2010-06-03 味の素株式会社 リン吸収抑制活性を有するポリアミノ酸化合物及びリン吸収抑制剤
DE202011111014U1 (de) 2010-11-05 2018-05-02 Senomyx, Inc. Verbindungen, die als Modulatoren von TRPM8 nützlich sind
GB201223308D0 (en) 2012-12-21 2013-02-06 Univ Sunderland Enzyme inhibitors
RU2745616C1 (ru) 2015-10-01 2021-03-29 Сеномикс, Инк. Соединения, используемые в качестве модуляторов trpm8

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5835382A (en) * 1996-04-26 1998-11-10 The Scripps Research Institute Small molecule mimetics of erythropoietin

Also Published As

Publication number Publication date
DE69935785T2 (de) 2007-12-27
EP1073623A4 (en) 2004-08-18
DK1073623T3 (da) 2007-06-25
ES2285838T3 (es) 2007-11-16
EP1073623B1 (en) 2007-04-11
WO1999054279A1 (en) 1999-10-28
AU3654099A (en) 1999-11-08
ATE359263T1 (de) 2007-05-15
DE69935785D1 (de) 2007-05-24
EP1073623A1 (en) 2001-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6750369B2 (en) Substituted amino acids as erythropoietin mimetics
AU778402B2 (en) Substituted amino acids as neutral sphingomyelinase inhibitors
US5976569A (en) Diketopiperazine-based delivery systems
CA2214323C (en) Compounds and compositions for delivering active agents
JP5911503B2 (ja) アミロイド線維形成関連状態を処置するためのジペプチドアナログ
IL126318A (en) Compounds and compositions for delivering active agents and some novel carrier compounds
BRPI0207664B1 (pt) Omega-aminoalkylamides of (R) -2-aryl-propionic acids as inhibitors of polymorphonuclear and mononuclear cell chemotaxis, their preparation process, and pharmaceutical composition
JP2011514364A (ja) 置換されたピロリジン及びピペリジン化合物、その誘導体、並びに疼痛を治療するための方法
AU2010297024A1 (en) Prodrugs of guanfacine
Gruzdev et al. Carborane-containing amino acids and peptides: Synthesis, properties and applications
PT1073623E (pt) Aminoácidos substituídos como miméticos da eritropoietina.
JP2012530764A (ja) メキシレチンのアミノ酸およびペプチドプロドラッグ並びにその使用
AU2003262349B2 (en) Substituted amino acids as erythropoietin mimetics
ES2201668T3 (es) Inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz.
TW202116727A (zh) 特別是作為混合的胺肽酶ｎ（ａｐｎ）及腦啡肽酶（ｎｅｐ）抑制劑之作為腦啡肽酶（ｎｅｐ）抑制劑的ｎ－甲醯基羥胺
ES2870225T3 (es) Análogos de dipéptidos para tratar estados asociados con la formación de fibrillas amiloides
JPH08291059A (ja) ２，３−ジアミノプロピオン酸誘導体を含有する経口用治療剤
NZ743308B (en) Meta-azacyclic amino benzoic acid derivatives as pan integrin antagonists
JP2001506633A (ja) フィブリノーゲン受容体拮抗薬
AU9516101A (en) Anti-epileptogenic agents