WO2016208602A1 - ピラゾール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩 - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
Definitions
- the present invention relates to a pyrazole derivative useful as a pharmaceutical product, or a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and a pharmaceutical use thereof.
- TRP channels are non-selective cation channels that are activated by various stimuli such as temperature and chemicals.
- TRPM1, TRPM2, TRPM3, TRPM4a, TRPM4b, TRPM5, TRPM6, TRPM7, and TRPM8 are known in the TRPM family (see, for example, Non-Patent Document 1).
- TRPM8 is the 8th channel of the TRPM family cloned in 2002 (see, for example, Non-Patent Document 2) and is also known as CMR1 (cold and menthol sensitive receptor-1).
- TRPM8 is expressed in primary afferent nerve (A ⁇ fiber and C fiber) and trigeminal nerve, taste papillae, vascular endothelium, aorta, pulmonary artery, prostate, male genital organ (see Non-Patent Document 3, for example), human bladder It is also expressed in nerve fibers that control the epithelium (for example, see Non-Patent Document 4), prostate cancer (for example, see Non-Patent Document 5), oral squamous cell carcinoma (for example, see Non-Patent Document 6), etc. It has been reported.
- TRPM8 knockout mice lack of cold perception, lack of hypersensitivity to cold stimulation after neuropathy or inflammation, etc.
- Non-Patent Document 3 In nervous system diseases, expression of TRPM8 is increased in sciatic nerve disorder model rats, and it has been reported that it is involved in cold hyperalgesia (see, for example, Non-Patent Document 7). It has also been shown that TRPM8 expression is increased in rats and mice due to peripheral neuropathy caused by oxaliplatin, and that TRPM8 is involved in cold hyperalgesia due to oxaliplatin (for example, Non-patent Document 8 and 9).
- TRPM8 is also involved in peripheral neuropathic pain caused by oxaliplatin in humans, as in rodents, because patients taking oxaliplatin have increased responsiveness to menthol compared to healthy individuals (For example, refer nonpatent literature 10).
- urinary system diseases it has been reported that TRPM8 is involved in frequent urination symptoms caused by low temperature in rats (see, for example, Non-Patent Document 11).
- TRPM8 is expressed in nerves that doubly control skin and bladder in rats, and is considered to be involved in the feeling of urination urgency caused by low temperature (for example, see Non-Patent Document 12).
- menthol e.g., menthol
- Non-patent documents 13 and 14 In patients with upper central nervous disease such as cats, stroke, and spinal cord injury, infusion of a small amount of cold water into the bladder induces an unusual micturition reflex, which is enhanced by menthol (e.g., menthol) Non-patent documents 13 and 14). Further, in cats, this micturition reflex is reduced by desensitization of C fibers, and therefore, it is considered that menthol-sensitive C fibers are involved (see, for example, Non-Patent Document 13). In addition, an increase in TRPM8 expression was confirmed in nerve fibers in the subepithelial bladder of patients with idiopathic detrusor overactivity / bladder pain syndrome, and TRPM8 expression was correlated with urination frequency and pain score.
- TRPM8 expression was confirmed in nerve fibers in the subepithelial bladder of patients with idiopathic detrusor overactivity / bladder pain syndrome, and TRPM8 expression was correlated with
- TRPM8 may play an important role in urine storage in the bladder afferent. Therefore, by inhibiting TRPM8, treatment or prevention of diseases or symptoms resulting from TRPM8 activation is expected.
- Non-Patent Document 16 (In the formula, R 1 , R 2 and R 3 have the same definitions as in Non-Patent Document 16.) (For example, refer nonpatent literature 16). However, the compound described in Non-Patent Document 16 has a structure different from that of the compound of the present invention, and neither describes nor suggests a TRPM8 inhibitor. In addition, the compounds described in Patent Documents 1 to 9 are different in structure from the compounds of the present invention, and there is no description or suggestion of a TRPM8 inhibitor.
- An object of the present invention is to provide a novel pyrazole derivative, or a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and a pharmaceutical use thereof.
- the present inventors diligently studied to find a novel pyrazole derivative. As a result, the present inventors have found that the compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has a potent TRPM8 inhibitory action, and has made the present invention.
- a compound represented by the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof [Where, Ring A is C 3-6 cycloalkyl, C 6-10 aryl or heterocycle; X is independently CR 4a or a nitrogen atom; R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, hydroxy, amino, formyl, hydroxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, Is cyano, C 1-6 alkylsulfonylamino, imidazolyl, 1,3-dioxolyl or mono (di) C 1-6 alkoxyC 1-6 alkyl; R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, C 1-6 alkyl or formyl; R 4 and R 4 a each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, hydroxy, C
- Ring A is C 3-6 cycloalkyl, C 6-10 aryl, pyridyl, benzo [1,3] dioxolyl or thienyl;
- Ring B is selected from the group consisting of C 6-10 aryl or pyridyl, pyrimidyl, piperidinyl, morpholinyl, thiazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridazinyl, azaindolidinyl, indolyl, isoquinolyl, triazolyl, tetrazolyl and dihydropyrimidinyl Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- R 6a is a hydrogen atom, C ( ⁇ O) R 9 , C ( ⁇ O) NR 10 R 11 , —CR 12 R 13 R 14 or the following formula: ((**) represents the bond position);
- R 7a is a hydrogen atom, a fluorine atom, hydroxy, hydroxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl or amino C 1-6 alkyl ;
- Whether R 7b is a hydrogen atom, a fluorine atom or C 1-6 alkyl;
- R 6a together with ring B or R 7a has the formula: ((**) represents a binding position), the compound according to [5], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [11] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical additive.
- the pharmaceutical composition according to [12] which is a pharmaceutical composition for treating or preventing a disease or symptom caused by hyperexcitability or disorder of afferent nerves.
- means for solving the above-mentioned problems are the following [14] and [15].
- a disease caused by hyperexcitation or disorder of afferent nerves comprising administering an effective amount of the compound according to any one of [1] to [11] above or a pharmacologically acceptable salt thereof, How to treat or prevent symptoms.
- the compound according to any one of [1] to [11] or a pharmacology thereof for producing a pharmaceutical composition for treating or preventing a disease or symptom caused by hyperexcitability or disorder of afferent nerves Use of chemically acceptable salts.
- the compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is, for example, an Icilin-induced wet-dog shake inhibitory action confirmation test according to the method described in International Publication No. 2009/012430. Showed a strong inhibitory action. Therefore, the compound represented by the formula (I) of the present invention, or a pharmacologically acceptable salt thereof, is useful as a therapeutic or prophylactic agent for a disease or symptom caused by hyperexcitation or disorder of afferent nerve. .
- Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. Preferably it is a fluorine atom or a chlorine atom.
- C 1-6 alkyl means an optionally branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
- C 1-6 alkoxy means an optionally branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. Examples thereof include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
- Halo C 1-6 alkyl means the above C 1-6 alkyl substituted with 1 to 5 of the same or different halogen atoms.
- Fluoro C 1-6 alkyl means the above C 1-6 alkyl substituted with 1 to 5 fluorine atoms.
- Halo C 1-6 alkoxy means the above C 1-6 alkoxy substituted with 1 to 5 of the same or different halogen atoms.
- “Hydroxy C 1-6 alkyl” means the above C 1-6 alkyl substituted with hydroxy. Examples thereof include hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxypropan-2-yl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, 3-hydroxypropyl and the like.
- “Mono (di) hydroxyC 1-6 alkyl” means the above C 1-6 alkyl substituted with 1 or 2 hydroxy. For example, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxypropan-2-yl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, 3-hydroxypropyl, 1,2-dihydroxyethyl, 1,3-dihydroxy And propyl.
- “Hydroxy C 1-6 alkoxy” means the above C 1-6 alkoxy substituted with hydroxy. Examples include hydroxymethoxy, 1-hydroxyethoxy, 2-hydroxypropan-2-yloxy, 2-hydroxyethoxy, 2-hydroxy-2-methylpropoxy, 3-hydroxypropoxy and the like.
- C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl means the above C 1-6 alkyl substituted with the above C 1-6 alkoxy.
- C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl one or two of the C 1-6 alkoxy means the above C 1-6 alkyl substituted. In the case of di-substitution, C 1-6 alkoxy may be different from each other.
- C 1-6 alkoxy C 1-6 alkoxy means the above C 1-6 alkoxy substituted by the above C 1-6 alkoxy.
- C 6-10 aryl refers to phenyl or naphthyl.
- C 7-10 aralkyl means an alkyl of 1 to 4 carbon atoms substituted with phenyl.
- benzyl, phenethyl and the like can be mentioned.
- C 7-10 aralkyloxy means an alkoxy having 1 to 4 carbon atoms substituted with phenyl.
- benzyloxy, phenethyloxy and the like can be mentioned.
- (C 7-10 aralkyloxy) C 1-6 alkyl means the above C 1-6 alkyl substituted with the above C 7-10 aralkyloxy.
- (C 7-10 aralkyloxy) C 1-6 alkoxy means the above C 1-6 alkoxy substituted with the above C 7-10 aralkyloxy.
- Carboxy C 1-6 alkyl means the above C 1-6 alkyl substituted with carboxy.
- Amino C 1-6 alkyl means the above C 1-6 alkyl substituted with amino.
- C 1-6 alkylamino C 1-6 alkyl refers to the amino C 1-6 alkyl mono- or di-substituted by the above C 1-6 alkyl. In the case of di-substitution, C 1-6 alkyl may be different from each other.
- C 1-6 alkylsulfonylamino means a group represented by (C 1-6 alkyl) -SO 2 NH—. Examples thereof include methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, propylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, butylsulfonylamino, isobutylsulfonylamino, sec-butylsulfonylamino, pentylsulfonylamino, hexylsulfonylamino and the like.
- (C 1-6 alkyl) carbonyl means a carbonyl substituted with the above C 1-6 alkyl. Examples thereof include acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, isobutylcarbonyl, butylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, pentylcarbonyl, hexylcarbonyl and the like.
- C 1-6 alkoxycarbonyl means a carbonyl substituted with the above C 1-6 alkoxy. Examples include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, butoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl and the like.
- C 1-6 alkoxycarbonyl C 1-6 alkyl the C 1-6 alkoxycarbonyl means the above C 1-6 alkyl substituted.
- C 1-6 alkoxycarbonyl C 1-6 alkoxy means the above C 1-6 alkoxy substituted with the above C 1-6 alkoxycarbonyl.
- C 3-6 cycloalkyl means a monocyclic saturated alicyclic hydrocarbon having 3 to 6 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
- C 1-6 alkoxy (hydroxy) C 1-6 alkyl means the above C 1-6 alkyl substituted with C 1-6 alkoxy and hydroxy. For example, 1-hydroxy-2-methoxyethyl, 1-hydroxy-3-methoxypropyl, 2-hydroxy-3-methoxypropyl, 1-methoxy-2-hydroxyethyl, 1-methoxy-3-hydroxypropyl, 2-methoxy -3-hydroxypropyl and the like.
- Heterocycle refers to a 5- or 6-membered heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from among a sulfur atom, an oxygen atom, and a nitrogen atom, and examples thereof include furyl, thienyl, pyrrolyl, azepinyl, Pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyranyl, pyridyl, 1-oxidepyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, furazanyl and other aromatic heterocycles, pyrrolinyl , Imidazolinyl, pyrazolinyl, dihydropyranyl, dihydrothiopyranyl, dihydropyridyl, dihydropyrimidin
- heterocycle may be condensed with another cyclic group, for example, isobenzofuranyl, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, chromenyl, chromanonyl.
- the “heterocycle” of ring A is preferably pyridyl, benzo [1,3] dioxolyl or thienyl.
- the “heterocycle” of ring B is preferably pyridyl, pyrimidyl, piperidinyl, morpholinyl, thiazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridazinyl, azaindolidinyl, indolyl, isoquinolyl, triazolyl, tetrazolyl or dihydropyrimidinyl. More preferred is 2-pyridyl, 2-pyrimidyl, 1-pyrazolyl, 1,2,3-triazol-2-yl, 2-thiazolyl, or 4-thiazolyl.
- the compound represented by the formula (I) of the present invention includes stereoisomers such as optical isomers, geometric isomers, tautomers and the like.
- the optical isomer of the compound represented by the formula (I) of the present invention may have any configuration of R configuration or S configuration at each asymmetric carbon atom.
- any optical isomer is included in the present invention, and a mixture of these optical isomers is also included.
- a racemate consisting of an equal amount of each optical isomer in a mixture of optically active substances is also included in the scope of the present invention.
- the compound represented by the formula (I) of the present invention when the compound represented by the formula (I) of the present invention is a racemic solid or crystal, a racemic compound, a racemic mixture and a racemic solid solution are also included in the scope of the present invention.
- the present invention when a geometric isomer exists, the present invention includes any of the geometric isomers.
- the present invention when a tautomer exists, the present invention includes any of the tautomers. Examples thereof include tautomers such as the following formula (I) and formula (I ′).
- the compound represented by the formula (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt thereof according to a conventional method as necessary.
- salts include acid addition salts and salts with bases.
- Acid addition salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, Acid addition with organic acids such as p-toluenesulfonic acid, propionic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, aspartic acid A salt etc. can be mentioned.
- mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, Acid addition with organic
- salts with bases include salts with inorganic bases such as sodium salts, potassium salts, calcium salts and magnesium salts, and salts with organic bases such as piperidine, morpholine, pyrrolidine, arginine and lysine.
- the compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof includes solvates with pharmaceutically acceptable solvents such as hydrates and ethanol.
- TRPM8 is a cation channel that is expressed in dorsal root ganglia and trigeminal ganglia.
- a TRPM8 inhibitor decreases the amount of cation inflow into cells via TRPM8 and suppresses an increase in intracellular cation concentration. Based on this action, TRPM8 inhibitors are useful as therapeutic or preventive agents for symptoms such as lower urinary tract symptoms (LUTS), especially overactive bladder (OAB), by suppressing overexcited afferent nerve activity. is there.
- LUTS lower urinary tract symptoms
- OAB overactive bladder
- the TRPM8 inhibitory action can be evaluated by the efficacy of suppressing the wet-dog shake action induced by administration of Icilin, which is a TRPM8 agonist.
- an effect on overactive bladder can be evaluated by a test for confirming an extension effect on the urination interval of acetic acid-induced detrusor overactive bladder according to the method described in J.Urol., 2001, 166, 1142. .
- Ring A is phenyl;
- X is CR 4a ;
- R 1 is a hydrogen atom;
- R 2 is a halogen atom;
- R 3 is a hydrogen atom or a halogen atom;
- R 4 and R 4a are each independently a hydrogen atom or a halogen atom;
- Ring B is phenyl, 2-pyridyl, 2-pyrimidyl, 1,2,3-triazol-2-yl or 1-pyrazolyl;
- R 5 is a hydrogen atom;
- R 6a is C ( ⁇ O) NR 10 R 11 or —CR 12 R 13 R 14 ;
- R 7a is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl;
- R 7b is a hydrogen atom;
- R 6b is a hydrogen atom;
- R 8 is a hydrogen atom or a halogen atom;
- R 10 and R 11 are hydrogen atoms;
- R 12 , R 13 and R 14 are
- Ring A is phenyl;
- X is CR 4a ;
- R 1 is a hydrogen atom or a halogen atom;
- R 2 is a hydrogen atom or a halogen atom;
- R 3 is a hydrogen atom or a halogen atom;
- R 4 and R 4a are each independently a hydrogen atom, a halogen atom or a haloC 1-6 alkoxy;
- Ring B is phenyl, 2-pyridyl, 2-pyrimidyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 1-pyrazolyl, 2-imidazolyl or 1,2,3-triazol-2-yl;
- R 5 is a hydrogen atom;
- R 6a is a hydrogen atom, C ( ⁇ O) NR 10 R 11 , —CR 12 R 13 R 14 or the following formula: ((**) represents the binding position);
- R 7a is a hydrogen atom, a fluorine atom, hydroxy,
- the 6-membered ring formed by R 5 or R 6a together with the ring B is a group represented by the following formula: It is.
- the symbols have the same meaning as in the above [1].
- the 5-membered ring formed by R 5 or R 6a together with R 7a is a group represented by the following formula: It is.
- R 18 is amino or hydroxy C 1-6 alkyl, and other symbols have the same meanings as in the above [1].
- the compound represented by formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is a method detailed below or a modification thereof. It can be produced according to a method, a method described in other literature, or a method analogous thereto.
- the compound (4) shown in Scheme 1 can be produced according to the method described in Journal of Organic Chemistry, 77 (8), 3887-3906;
- Compound (1) and Compound (2) can be produced according to methods described in the literature or a method analogous thereto, in addition to using commercially available products.
- ring A, R 1 , R 2 , R 4 and X are as defined above;
- U is a leaving group such as a chlorine atom, bromine atom or iodine atom;
- Ra is C 1-6 alkyl is there)
- Step 2-1 Compound (7) can be produced by reacting compound (5) with compound (6) in a solvent and then reacting with compound (2) in the presence of a base.
- a solvent used include toluene, benzene, acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and the like.
- the base include sodium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, tert-butoxy potassium, potassium carbonate, cesium carbonate and the like.
- the reaction temperature is from 0 ° C. to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from 2 hours to 3 days, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.
- Compound (5) and compound (2) can be produced according to methods described in the literature or a method analogous thereto, in addition to using commercially available products.
- Step 2-2 Compound (8) can be produced by reacting compound (7) with carbon monoxide in the presence of RaOH, a base, and a palladium catalyst in a solvent.
- the solvent used include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, and dimethyl sulfoxide.
- RaOH include n-propanol and n-butanol.
- the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and the like.
- the palladium catalyst examples include palladium acetate (II), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) dichloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0 ) And the like.
- a ligand such as 1,3-bis (diphenylphosphino) propane, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, bis (adamantan-1-yl) (butyl) phosphine may be added. It can be performed by adding.
- the reaction temperature is from room temperature to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from 2 hours to 3 days, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.
- Step 2-3 Compound (4) can be produced by hydrolyzing compound (8) in a solvent using a base.
- the solvent used include methanol, ethanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, water, a mixed solvent thereof and the like.
- the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like.
- the reaction temperature is from room temperature to solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 3 days, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
- this process can also use acid hydrolysis and hydrogenolysis as needed, and those methods include Theodora W., et al. Greene & Peter G. M.M. A method described in Wuts, “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”, fourth edition, Wiley-Interscience, 2006 can be mentioned.
- Process 3 Compound (7) can be produced from compound (9), compound (6), base and compound (10) by the same method as in Step 2-1.
- Compound (10) and compound (9) can be produced according to methods described in the literature or a method analogous thereto, in addition to using commercially available products.
- R 3a is a fluorine atom or a chlorine atom
- P is a hydrogen atom or a protecting group
- Step 4-1 When R 3a is a fluorine atom, compound (7a) can be reacted with a fluorinating agent in a solvent to produce compound (11).
- a fluorinating agent examples include N-fluoro-N ′-(chloromethyl) triethylenediammonium (bistetrafluoroborate), N-fluorobenzenesulfonimide, 1-fluoro-2,4,6-trimethylpyridinium tetrafluoro Examples include borate.
- the reaction temperature is from 0 ° C. to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 3 days, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.
- Step 4-2 When R 3a is a chlorine atom, compound (7a) can be reacted with a chlorinating agent in a solvent to produce compound (11).
- a chlorinating agent examples include dichloromethane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, tetrahydrofuran and the like.
- the chlorinating agent examples include N-chlorosuccinimide and thionyl chloride.
- the reaction temperature is from 0 ° C. to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 3 days, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.
- Step 4-3 to Step 4-4 Compound (13) can be produced from compound (11) by the same method as in Step 2-2 to Step 2-3.
- Step 5-1 Compound (12) can be produced by reacting compound (8a) with a brominating agent in a solvent.
- a brominating agent examples include dichloromethane, chloroform, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, tetrahydrofuran and the like.
- the brominating agent examples include N-bromosuccinimide, tribromoisocyanuric acid, bromine and the like.
- the reaction temperature is from 0 ° C. to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 3 days, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.
- Step 5-2 Compound (14) can be produced by reacting compound (12) with an alkyl boronic acid or its anhydride in the presence of a base and a palladium catalyst in a solvent.
- a solvent used include toluene, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran and the like.
- the base include cesium carbonate, potassium carbonate, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and the like.
- the alkylboronic acid or its anhydride include trimethylboroxine, methylboronic acid, ethylboronic acid, butylboronic acid and the like.
- the palladium catalyst examples include palladium acetate (II), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) dichloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0 ) And the like.
- a ligand such as 1,3-bis (diphenylphosphino) propane, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, bis (adamantan-1-yl) (butyl) phosphine may be added. You may carry out by adding.
- the reaction temperature is from 0 ° C. to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 3 days, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.
- Step 5-3 Compound (15) can be produced from compound (14) by the same method as in Step 2-3.
- optically active compound (21) can be produced by the method shown in Scheme 6.
- R 6a , R 6b , R 7a and R 7b are as defined above; ring B 1 is C 6-10 aryl or a heterocycle containing no NH; R 8 ′ is hydroxy, amino, carbamoyl; And R 8 excluding carboxy (R 8 is as defined above; * is a chiral atom)
- Step 6-1 Compound (19) can be produced by reacting compound (17) with compound (16) in the presence of a Lewis acid in a solvent.
- a Lewis acid examples include tetrahydrofuran, cyclopentyl methyl ether, 1,4-dioxane, toluene and the like.
- Lewis acids include tetraethyl orthotitanate and tetraisopropyl orthotitanate.
- the reaction temperature is from 0 ° C. to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 3 days, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.
- Compound (16) and compound (17) can be produced according to methods described in the literature or a method analogous thereto, in addition to using commercially available products.
- Step 6-2 Compound (20) can be produced by reacting compound (18) with compound (19) in the presence of a base in a solvent.
- a base such a method for synthesizing an optically active amine using Ellman's imine is well known to those skilled in the art, and can be synthesized using the method described in Chemical Reviews 2010, 110, 3600-3740, for example.
- the solvent used include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, toluene and the like.
- the base include n-butyllithium, lithium diisopropylamide, bis (trifluoromethanesulfonyl) imide lithium and the like.
- the reaction temperature is ⁇ 78 ° C.
- reaction time is usually 1 hour to 12 hours, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature, and the like.
- Compound (18) can be produced according to a method described in the literature or a method analogous thereto, in addition to using a commercially available product.
- Step 6-3 Compound (21) can be produced by using compound (20) in a solvent with an acid.
- the solvent used include tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, methanol, ethanol, acetonitrile, water, and mixed solvents thereof.
- the acid include hydrogen chloride, trifluoroacetic acid, acetic acid, sulfuric acid and the like.
- the reaction temperature is from 0 ° C. to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from 10 minutes to 1 day, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.
- Compound (21a) or Compound (21b) can be produced by the method shown in Scheme 7.
- Step 7-1 Compound (23) can be produced by reacting compound (22) with an organic phosphorus compound and an iodinating agent in a solvent in the presence of a base.
- the substitution of hydroxy to iodine atom using such an organophosphorus compound and an iodinating agent is well known to those skilled in the art.
- the solvent used include tetrahydrofuran, acetonitrile, dichloromethane, acetone, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and the like.
- the base include imidazole and pyridine.
- Examples of the iodinating agent include iodine and sodium iodide.
- Examples of the organophosphorus compound include triphenylphosphine and tri (n-butyl) phosphine.
- the reaction temperature is from 0 ° C. to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.
- Compound (22) can be produced according to a method described in the literature or a method analogous thereto, in addition to using a commercially available product.
- Step 7-2 Compound (21a) can be produced by reacting compound (23) with zinc in a solvent and then reacting with compound (24) in the presence of a palladium catalyst.
- the solvent used include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran and the like.
- the palladium catalyst examples include palladium acetate (II), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) dichloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0 ), Bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), dichlorobis [di-tert-butyl (4-dimethylaminophenyl) phosphino] palladium (II), and the like.
- the reaction temperature is from 0 ° C.
- reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.
- Compound (24) can be produced according to a method described in the literature or a method analogous thereto, in addition to using a commercially available product.
- R 6a , R 6b , R 7a , R 7b , R 8 and Q are as defined above;
- ring B2 is a heterocycle containing NH;
- ring B3 is a nitrogen-containing heterocycle;
- Y is a leaving group such as methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, iodine atom)
- Step 8-1 Compound (25) can be produced by reacting compound (22) with a sulfonyl halide or sulfonic anhydride in the presence of a base in a solvent.
- a solvent used include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, acetonitrile and the like.
- the base include pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and the like.
- the sulfonyl halide include p-toluenesulfonyl chloride and methanesulfonyl chloride.
- the sulfonic acid anhydride examples include trifluoromethanesulfonic acid anhydride.
- the reaction temperature is from 0 ° C. to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.
- Step 8-2 Compound (21c) can be produced by reacting compound (25) with compound (26) in a solvent in the presence of a base. Moreover, a compound (21c) can also be manufactured by making a compound (25) react in presence of a base in a solvent, manufacturing a compound (27), and making it react with a compound (26) then. Examples of the solvent used include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran and the like.
- Examples of the base include cesium carbonate, potassium carbonate, pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, tert-butoxypotassium, sodium hydride and the like.
- the reaction temperature is from 0 ° C. to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 3 days, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.
- Compound (26) can be produced according to a method described in the literature or a method analogous thereto, in addition to using a commercially available product.
- ring B2, ring B3, R 6a , R 6b , R 7a , R 7b and R 8 are as defined above;
- W is a leaving group such as methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, etc.
- Step 9-1 Compound (29) can be produced by reacting compound (28) with an organophosphorus compound in a solvent in the presence of an azo reagent.
- the solvent used include tetrahydrofuran, acetonitrile, 1,4-dioxane, toluene and the like.
- the organophosphorus compound include triphenylphosphine and tri (n-butyl) phosphine.
- the azo reagent include azodicarboxylic acid diisopropyl ester, azodicarboxylic acid diethyl ester, azodicarbonyldipiperazine, and the like.
- the reaction temperature is from room temperature to solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 2 days, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
- Compound (28) can be produced according to a method described in the literature or a method analogous thereto, in addition to using a commercially available product.
- Step 9-2 Compound (30) can be produced by reacting compound (29) with compound (26) in a solvent in the presence or absence of a base.
- a solvent examples include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran and the like.
- the base examples include cesium carbonate, potassium carbonate, pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, tert-butoxypotassium, sodium hydride and the like.
- the reaction temperature is from 0 ° C. to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 2 days, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
- Step 9-3 Compound (31) can be produced from compound (30) by the same method as in Step 8-1.
- Step 9-4 Compound (32) can be produced by reacting compound (31) with an azide reagent in a solvent.
- the solvent used include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, tetrahydrofuran, acetonitrile, 1,4-dioxane, toluene and the like.
- the azide reagent include sodium azide.
- the reaction temperature is from room temperature to solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 2 days, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
- Step 9-5 Compound (21d) can be produced by reacting compound (32) with hydrogen in a solvent in the presence of a catalyst.
- the solvent used include methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, acetic acid and the like.
- the catalyst include palladium carbon and platinum carbon.
- the reaction temperature is from room temperature to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.
- compound (21d) can be produced by reacting compound (32) in a solvent with an organic phosphorus compound and water. Examples of the solvent used include tetrahydrofuran and 1,4-dioxane.
- organophosphorus compound examples include triphenylphosphine and tri (n-butyl) phosphine.
- the reaction temperature is from room temperature to the solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 3 days, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.
- the compound represented by the formula (I) of the present invention can be produced by the method shown in Scheme 10.
- Step 10-1 The compound represented by formula (I) can be produced by reacting compound (33) with a condensing agent and compound (34) in a solvent in the presence or absence of a base.
- a solvent used include N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylacetamide, tetrahydrofuran, acetonitrile, 1,4-dioxane, toluene, methanol, water and the like.
- the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine and the like.
- condensing agent examples include 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, N, N′-carbonyldiimidazole, 1H-benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride, propylphosphonic anhydride and the like. If necessary, an activator such as 1-hydroxybenzotriazole or 1-hydroxyazabenzotriazole may be added.
- the reaction temperature is from room temperature to solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 7 days, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
- Compound (33) and compound (34) may each be a commercially available product, or can be produced according to methods described in the literature or methods analogous thereto.
- Step 10-2 Compound (33) is reacted in the presence of a base and a condensing agent in a solvent to produce compound (35), and then reacted with compound (34) to produce a compound represented by formula (I) You can also.
- the solvent used include N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylacetamide, tetrahydrofuran, acetonitrile, 1,4-dioxane, toluene, methanol, water and the like.
- the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine and the like.
- the condensing agent examples include 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, N, N′-carbonyldiimidazole, 1H-benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride, propylphosphonic anhydride and the like.
- an activator such as 1-hydroxybenzotriazole or 1-hydroxyazabenzotriazole may be added.
- the reaction temperature is from room temperature to solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 7 days, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
- the compound represented by the formula (I) of the present invention can also be produced by the method shown in Scheme 11.
- Step 11-1 Compound (Ia) can be produced from compound (33a) by the same method as in Step 10-1.
- Compound (33a) may be a commercially available product, or can be produced according to a method described in the literature or a method analogous thereto.
- Step 11-2 Compound (Ia) is produced by reacting Compound (33a) with a chlorinating agent in a solvent to produce Compound (36) and then reacting with Compound (34) in the presence or absence of a base.
- a chlorinating agent examples include 1-chloro-N, N, 2-trimethylpropenylamine, thionyl chloride, oxalyl chloride and the like.
- the base examples include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine and the like. If necessary, an activator such as N, N-dimethylformamide may be added.
- the reaction temperature is from room temperature to solvent reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 3 days, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
- the protection and deprotection operations can be appropriately combined according to a conventional method.
- the type of protecting group, protection, and deprotection see, eg, Theodora W. Green & Peter G. M. Edited by Wuts, “Green's Protective Groups in Organic Synthesis”, fourth edition, Wiley-Interscience, 2006 or Peter G. M.
- the intermediates used to produce the compounds of formula (I) of the present invention, or pharmacologically acceptable salts thereof, are optionally isolated as is well known to those skilled in the art.
- -It can be isolated and purified by means of purification such as solvent extraction, crystallization / recrystallization, chromatography, preparative high performance liquid chromatography and the like.
- the pharmaceutical composition containing the compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient may be used in various dosage forms depending on the usage.
- dosage forms include powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, solutions, ointments, suppositories, patches, sublinguals, etc. It is administered orally or parenterally.
- compositions are prepared according to known methods depending on the dosage form, using appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives, wetting agents. It can be prepared by appropriately mixing or diluting / dissolving with pharmaceutical additives such as emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents.
- pharmaceutical additives such as emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents.
- each active ingredient can be used simultaneously or separately. It can be produced by formulating in the same manner as described above.
- the compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof exhibits a strong inhibitory action based on TRPM8 inhibition in an Icilin-induced wet-dog shake inhibitory action confirmation test. Therefore, a medicament containing the compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient has a disease or symptom caused by TRPM8 activation due to TRPM8 inhibitory action. It can be used as a therapeutic or prophylactic agent.
- Disease or symptom resulting from activation of TRPM8 means a disease or symptom resulting from hyperexcitation or disorder of afferent nerves.
- Diseases or symptoms resulting from afferent nerve overexcitation or disorder include anxiety, depression, lower urinary tract symptoms (LUTS), pain, circulatory disturbance, itching, numbness, urticaria and the like.
- the compound represented by the formula (I) of the present invention is a lower urine among diseases or symptoms caused by hyperexcitability or disorder of afferent nerves. It is particularly useful as a therapeutic or prophylactic agent for tract symptoms (LUTS) or pain.
- LUTS tract symptoms
- “Lower urinary tract symptoms (LUTS)” refers to symptoms caused by lower urinary tract dysfunction, etc.
- lower urinary tract dysfunction includes overactive bladder, detrusor overactivity, nocturia, stroma Cystitis such as cystitis, prostatitis such as chronic prostatitis, bladder pain syndrome, hypersensitive bladder syndrome, urinary incontinence, prostatic hypertrophy, urethral stricture and the like.
- Preferred examples include overactive bladder, detrusor overactivity, interstitial cystitis, and bladder pain syndrome.
- “Circulating disorders” include cold rhinitis, Raynaud's disease, and the like.
- “Pain” includes toothache, oxaliplatin-induced peripheral neuropathy, migraine, postoperative pain, cold allodynia, anticancer drug-induced peripheral neuropathy, and diabetic peripheral neuropathy. Preferred examples include toothache, oxaliplatin-induced peripheral neuropathy, migraine, postoperative pain, and cold allodynia.
- the compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used in appropriate combination with at least one drug other than the TRPM8 inhibitor.
- Examples of the drug that can be used in combination with the compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof include opioid analgesics, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), and barbiturates.
- ⁇ adrenergic receptor agonist examples include doxazosin, tamsulosin, silodosin, clonidine, guanfacine, dexmedetomidine, tizanidine, moxonidine and the like.
- musclecarinic receptor antagonist examples include oxybutynin, tolterodine, propiverine, darifenacin, solifenacin, temiverine, ipratropium bromide, trospium, propantheline, temiverine, imidafenacin, fesoterodine and the like.
- EP1 antagonist examples include GSK-269984A, ONO-8539 and the like.
- ⁇ 3 adrenergic receptor agonist examples include mirabegron, solabegron, TRK-380 and the like.
- blade mucosa protective agent examples include polysulfate pentosan, hyaluronic acid, chondroitin sulfate and the like.
- the present invention includes the following 1) to 5) ): 1) Simultaneous administration with combination drug, 2) As separate formulations, co-administration by the same route of administration, 3) As separate formulations, co-administration by different routes of administration, Any method of administration, including 4) administration at different times by the same route of administration as separate formulations, and 5) administration at different times by different routes of administration as separate formulations is included. Also, when administered at different times as separate preparations such as 4) or 5), it is administered in combination with the compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the order of administration with the above-mentioned drugs is not particularly limited.
- the compound of the present invention is advantageously combined with one or more kinds of the above-mentioned drugs in an appropriate combination, and thus has an advantageous effect on the prevention or treatment of the above diseases.
- An effect can be obtained.
- reduce the amount used compared to when administered alone reduce the side effects of drugs other than the combined TRPM8 inhibitor, or avoid the side effects of drugs other than the combined TRPM8 inhibitor Or it can be reduced.
- composition of the present invention can be administered systemically or locally, orally or parenterally (nasal, pulmonary, intravenous, rectal, subcutaneous, intramuscular, transdermal, etc.).
- the dose of the compound represented by the formula (I) of the present invention is determined by the age of the patient. It is appropriately determined depending on sex, body weight, disease, degree of treatment, and the like.
- an adult (with a body weight of 60 kg) can be appropriately administered in one or several divided doses within a range of about 1 to 3000 mg per day.
- the daily dose as an oral preparation is preferably 10 to 1000 mg, more preferably 20 to 400 mg.
- parenteral administration it can be appropriately administered in one or several divided doses in the range of about 0.6 to 300 mg per day for an adult.
- the daily dose as a parenteral preparation is preferably 1 to 100 mg, more preferably 6 to 60 mg.
- the dose of the compound represented by formula (I), which is an active ingredient of the TRPM8 inhibitor of the present invention, or a pharmacologically acceptable salt thereof depends on the dose of the drug other than the TRPM8 inhibitor. You can lose weight.
- SiO2 means silica gel column chromatography
- APS means aminopropyl silica gel column chromatography.
- Low polarity or LP means a compound that elutes first when a mixture of stereoisomers is separated and purified using normal phase column chromatography.
- High polarity or HP means a compound that elutes later.
- TBS means tert-butyldimethylsilyl
- TBDPS means tert-butyldiphenylsilyl
- Bn means benzyl
- MOM means methoxymethyl
- Cbz means benzyloxycarbonyl
- Boc means tert-butoxycarbonyl
- Bu means n-butyl.
- this invention also includes the tautomer of the compound represented by a formula (I). Therefore, the compound names in the Reference Examples and Examples and the chemical structural formulas in the tables are not limited to those compound names and formulas in the tables, and also include tautomers thereof.
- microwave irradiation was performed using Biotage Initiator.
- Reference Examples 1-1-2 to 1-1-16 Reference Examples 1-1-2 to 1-1-16 were synthesized in the same manner as Reference Example 1-1-1 using the corresponding starting materials. The structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Tables 3 to 4.
- a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the filtrate, and the crude product was extracted with ethyl acetate.
- the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
- the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in tetrahydrofuran (5 mL). Under ice-cooling, tetra-n-butylammonium fluoride solution (1 mol / L, 5 mL) was added and stirred for 30 minutes. After adding saturated aqueous ammonium chloride solution to the reaction mixture, the crude product was extracted with ethyl acetate.
- Reference Example 1-2-2 Reference Example 1-2-2 was synthesized in the same manner as Reference Example 1-2-1 using the corresponding starting materials. The structural formula, spectral data and purification conditions are shown in Table 5.
- n-butyllithium n-hexane solution (2.6 mol / L, 0.51 mL) was added dropwise to the mixture at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. A large excess of dry ice was added to the mixture, and the temperature was raised from ⁇ 78 ° C. to room temperature, followed by stirring for 1 hour. Hydrochloric acid (1 mol / L) was added to the reaction mixture to make it acidic, and the crude product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
- the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / n-hexane) to obtain 3-methyl-2- (trimethylsilylethynyl) benzoic acid ethyl ester (2.47 g).
- methanol 25 mL
- potassium carbonate 2.62 g
- the mixture was stirred overnight and poured into water.
- the crude product was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and concentrated under reduced pressure.
- the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over sodium sulfate.
- the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / n-hexane) to obtain the title compound (3.283 g).
- the structural formula, spectral data and purification conditions are shown in Table 6.
- Reference Examples 1-6-2 to 1-6-42 Reference Examples 1-6-2 to 1-6-42 were synthesized in the same manner as Reference Example 1-6-1 using the corresponding starting materials. The structural formula, spectral data and purification conditions are shown in Tables 6 to 10.
- Reference Examples 1-7-2 to 1-7-4 Reference Examples 1-7-2 to 1-7-4 were synthesized in the same manner as Reference Example 1-7-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 11.
- Reference Examples 1-8-2 to 1-8-6 Reference Examples 1-8-2 to 1-8-6 were synthesized in the same manner as in Reference Example 1-8-1 using the corresponding starting materials. The structural formulas, spectral data, and purification conditions are shown in Tables 12 to 13.
- Reference Examples 1-9-2 to 1-9-3 Reference Examples 1-9-2 to 1-9-3 were synthesized in the same manner as Reference Example 1-9-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data and purification conditions are shown in Table 15.
- Reference Examples 1-1-2 to 1-11-4 Reference Examples 1-11-2 to 1-11-4 were synthesized in the same manner as in Reference Example 1-11-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectrum data, and purification conditions are shown in Table 16.
- Reference Examples 1-12-2 to 1-12-6 Reference Examples 1-12-2 to 1-12-6 were synthesized in the same manner as in Reference Example 1-12-1 using the corresponding starting materials. The structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 17.
- Reference Examples 1-13-2 to 1-1-13-17 Reference Examples 1-13-2 to 1-1-13-17 were synthesized in the same manner as in Reference Example 1-13-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 18 to Table 19.
- Reference Example 1-14-2 Reference Example 1-14-2 was synthesized in the same manner as Reference Example 1-14-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 20.
- Reference Example 1-15-2 Reference Example 1-15-2 was synthesized in the same manner as Reference Example 1-15-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 20.
- reaction system was replaced with argon, and [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride dichloromethane adduct (20 mg) was added to the mixture, followed by stirring at 110 ° C. for 3 hours.
- the mixture was diluted with ethyl acetate and passed through a celite pad. The filtrate was washed twice with water and concentrated under reduced pressure.
- Reference Example 1-16-2 Reference Example 1-16-2 was synthesized in the same manner as Reference Example 1-16-1 using the corresponding starting materials. The structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 21.
- the mixture was heated to reflux for 6 hours.
- the mixture was cooled to 0 ° C., an aqueous potassium fluoride solution (0.5 mol / L, 5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
- the mixture was passed through a celite pad, and the insoluble material was washed with ethyl acetate. The filtrate was washed with water and concentrated under reduced pressure.
- Reference Examples 1-18-2 to 1-18-3 Reference Examples 1-18-2 to 1-18-3 were synthesized in the same manner as in Reference Example 1-18-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 22.
- N-bromosuccinimide (0.155 g) was added to the mixture and stirred overnight at room temperature.
- the residue obtained by evaporating the reaction mixture under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / n-hexane) to give 2- [4-bromo-5- (4-fluorophenyl) -1- (Methoxymethyl) -1H-pyrazol-3-yl] benzoic acid propyl ester and 2- [4-bromo-5- (4-fluorophenyl) -2- (methoxymethyl) -2H-pyrazol-3-yl] benzoic acid A mixture of acid propyl esters (0.388 g) was obtained.
- the product (0.200 g) was dissolved in N, N-dimethylformamide (4 mL). To this mixture was added potassium carbonate (0.309 g), trimethylboroxine (0.112 g) and 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) dichloride dichloromethane adduct (0.183 g). For 3 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and passed through a celite pad.
- Reference Example 2-1-2 Reference Example 2-1-2 was synthesized in the same manner as Reference Example 2-1-1 using the corresponding starting materials. The structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 25.
- Reference Example 2-2-2 Reference Example 2-2-2 was synthesized in the same manner as Reference Example 2-2-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 25.
- Reference Examples 2-3-2 to 2-3-3 Reference Examples 2-3-2 to 2-3-3 were synthesized in the same manner as Reference Example 2-3-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 25.
- Phthalimide (1.38 g) was obtained. Hydrazine monohydrate (1.75 g) was added to a solution of the product (1.38 g) in ethanol (17 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. Insoluble materials were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by aminopropyl silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / n-hexane) to give the title compound (791 mg). The structural formula, spectral data and purification conditions are shown in Table 26.
- Reference Example 2-5-2 Reference Example 2-5-2 was synthesized in the same manner as Reference Example 2-5-1 using the corresponding starting materials. The structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 26.
- N-dimethylformamide 5 mL
- potassium carbonate 0.52 g
- iodomethane 0.80 g
- Water was added to the reaction mixture, and the crude product was extracted with ethyl acetate.
- the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
- the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / n-hexane) to give (2R) -2- (N-methyl-2-nitrobenzenesulfonylamino) -3.
- Reference Example 2-9-1 4- (Benzyloxy) -1- (pyridin-2-yl) butan-2-amine To a solution of 2-methylpyridine (0.93 g) in tetrahydrofuran (5 mL) at -78 ° C, n-butyllithium n-hexane The solution (2.6 mol / L, 4.0 mL) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes and under ice cooling for 0.5 hour.
- Methyl lithium diethyl ether solution (1.13 mol / L, 1.6 mL) was added to a solution of the product (0.432 g) in diethyl ether (14 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the crude product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
- the mixture was purified by reverse phase preparative liquid chromatography (Inertsil ODS-3, elution solvent: acetonitrile / water), and N-[(2R) -3-hydroxy-1- (pyridin-2-yl) butane-2 -Il] carbamic acid tert-butyl ester (0.065 g) was obtained as a highly polar diastereomer.
- Hydrogen chloride 1,4-dioxane solution (4 mol / L, 0.2 mL) was added to a solution of the product (0.065 g) in 1,4-dioxane (3 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
- Reference Example 2-10-2 Reference Example 2-10-2 was synthesized in the same manner as Reference Example 2-10-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 26.
- a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the temperature was raised to room temperature.
- the crude product was extracted with ethyl acetate.
- the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
- the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: methanol / ethyl acetate) to obtain a diastereomeric mixture.
- Reference Example 2-11-2 Reference Example 2-11-2 was synthesized in the same manner as Reference Example 2-11-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 27.
- the reaction mixture was warmed to room temperature, saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the crude product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / methanol). The crude product was purified by reverse phase preparative column chromatography (CapcellPakC18 UG80, elution solvent: acetonitrile / water), and (R) -N-[(2R) -4- (tert-butyldimethylsilyl) as a highly polar product.
- Reference Examples 2-12-2 to 2-12-30 Reference Examples 2-12-2 to 2-12-30 were synthesized in the same manner as in Reference Example 2-12-1, using the corresponding starting materials.
- the structural formulas, spectrum data, and purification conditions are shown in Tables 28 to 31.
- Reference Example 2-13-1 4- (tert-Butyldimethylsilyloxy) -2- (pyridin-2-yl) butylamine
- 2- (pyridin-2-yl) acetic acid ethyl ester (0.50 g) in N, N-dimethylformamide (8 mL)
- Tert-butoxypotassium (0.50 g)
- 2-bromoethyl (tert-butyldimethylsilyl) ether (0.79 g) were added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the crude product was extracted with ethyl acetate.
- the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / methanol).
- the crude product was purified by reverse phase preparative column chromatography (CapcellPakC18 UG80, elution solvent: acetonitrile / water), and (S) -N-[(2S) -4- (tert-butyldimethylsilyl) as a highly polar product.
- Reference Examples 2-15-2 to 2-15-3 Reference Examples 2-15-2 to 2-15-3 were synthesized in the same manner as in Reference Example 2-15-1, using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectrum data, and purification conditions are shown in Table 32.
- the reaction mixture was warmed to room temperature, saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the crude product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / methanol).
- Reference Examples 2-18-2 to 2-18-3 Reference Examples 2-18-2 to 2-18-3 were synthesized in the same manner as in Reference Example 2-18-1, using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 33.
- Reference Example 2-19-2 Reference Example 2-19-2 was synthesized in the same manner as Reference Example 2-19-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 33.
- the reaction mixture was warmed to room temperature, saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the crude product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by aminopropyl silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / methanol).
- Reference Example 2-21-2 Reference Example 2-21-2 was synthesized in the same manner as in Reference Example 22-1-1, using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 34.
- Reference Examples 2-22-2 to 2-22-5 Reference Examples 2-22-2 to 2-22-5 were synthesized in the same manner as in Reference Example 2-22-1 using the corresponding starting materials. The structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 34.
- Reference Examples 2-23-2 to 2-23-16 Reference Examples 2-23-2 to 2-23-16 were synthesized in the same manner as in Reference Example 2-23-1 using the corresponding starting materials. The structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 35 to Table 36.
- Reference Examples 2-28-3 to 2-28-4 Reference Examples 2-28-3 to 2-28-4 were synthesized in the same manner as in Reference Example 2-28-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 37.
- Reference Example 2-31-2 Reference Example 2-31-2 was synthesized in the same manner as in Reference Example 2-31-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula and purification conditions are shown in Table 38.
- the crude product was purified by reverse phase preparative column chromatography (CapcellPakC18 UG80, elution solvent: acetonitrile / water), and N- ⁇ (2R, 3R) -1-benzyloxy-3-[((R) -tert- Butylsulfinyl) amino] -4- (pyridin-2-yl) butan-2-yl ⁇ carbamic acid benzyl ester (46 mg) and the corresponding mixture of three diastereomers (74 mg) were obtained.
- Reference Example 2-37-2 Reference Example 2-37-2 was synthesized in the same manner as Reference Example 2-37-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 39.
- the reaction mixture was passed through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
- the residue was dissolved in dichloromethane (10 mL), iodobenzene diacetate (2.87 g) and AZADOL (registered trademark) (0.046 g) were added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
- a sodium thiosulfate aqueous solution (1 mol / L) and a saturated sodium hydrogen carbonate aqueous solution were added to the reaction mixture, and the crude product was extracted with dichloromethane.
- the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
- the solvent was distilled off under reduced pressure.
- Reference Examples 2-39-2 to 2-39-4 Reference Examples 2-39-2 to 2-39-4 were synthesized in the same manner as Reference Example 2-39-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 39.
- a sodium thiosulfate aqueous solution (1 mol / L) and a saturated sodium hydrogen carbonate aqueous solution were added to the reaction mixture, and the crude product was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Tetrahydrofuran (3 mL), (R) -tert-butylsulfinamide (103 mg) and tetraethyl orthotitanate (215 ⁇ L) were added to the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure. The mixture was stirred at room temperature overnight. To the reaction mixture were added saturated brine and ethyl acetate, and the mixture was passed through a celite pad.
- Reference Examples 2-42-2 to 2-42-4 Reference Examples 24-2-2 to 2-42-4 were synthesized in the same manner as in Reference Example 24-2-1, using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectrum data, and purification conditions are shown in Table 40.
- Reference Example 2-43-2 Reference Example 2-43-2 was synthesized in the same manner as in Reference Example 2-43-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectrum data, and purification conditions are shown in Table 40.
- Cesium carbonate (47.13 g) and pyrazole (6.57 g) were added to a solution of the residue in N, N-dimethylformamide (100 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 4 hours. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the crude product was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure.
- reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / methanol), and N-[(2R, 3S) -3,4-dihydroxy-1- (1H-pyrazole- 1-yl) butan-2-yl] carbamic acid tert-butyl ester (5.0 g) was obtained.
- N, N-dimethylformamide (20 mL) imidazole (1.71 g) and tert-butyldiphenylchlorosilane (6.31 g) were added at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. .
- Reference Examples 2-45-2 to 2-45-8 Reference Examples 2-45-2 to 2-45-8 were synthesized in the same manner as in Reference Example 2-45-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 41.
- the extract was washed with water and saturated brine, and dried over sodium sulfate.
- the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / n-hexane), and (2S, 3R) -3-azido-4- (benzyloxy) -1- ( tert-Butyldiphenylsilyloxy) butan-2-ol (4.58 g) was obtained.
- reaction mixture was passed through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
- residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / n-hexane), and N-[(2R, 3S) -4- (tert-butyldiphenylsilyloxy) -1-hydroxy-3-methoxybutane -2-yl] carbamic acid tert-butyl ester (2.88 g) was obtained.
- Reference Example 2-46-2 Reference Example 24-2 was synthesized in the same manner as Reference Example 2-46-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 42.
- Reference Examples 2-48-2 to 2-48-5 Reference Examples 2-48-2 to 2-48-5 were synthesized in the same manner as in Reference Example 2-48-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 42.
- Reference Example 2-49-2 Reference Example 2-49-2 was synthesized in the same manner as in Reference Example 2-49-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 43.
- Reference Example 2-50-2 Reference Example 2-50-2 was synthesized in the same manner as Reference Example 2-50-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 43.
- Oxy) -1,1-difluoro-1- (pyridin-2-yl) propan-2-yl] -2-methylpropane-2-sulfinamide (0.064 g) was obtained.
- Hydrogen chloride 1,4-dioxane solution (4 mol / L, 1 mL) was added to a solution of the product (0.064 g) in 1,4-dioxane (1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours.
- the reaction mixture was concentrated and the residue was purified by aminopropyl silica gel column chromatography (eluent: methanol / ethyl acetate) to give the title compound (0.026 g).
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 43.
- Reference Examples 2-51-2 to 2-51-3 Reference Examples 2-51-2 to 2-51-3 were synthesized in the same manner as in Reference Example 2-51-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 43.
- Reference Example 2-53-2 Reference Example 2-53-2 was synthesized in the same manner as in Reference Example 2-53-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectrum data, and purification conditions are shown in Table 44.
- Iodine (122 mg) was added to a mixture of the product (100 mg), imidazole (33 mg), triphenylphosphine (126 mg), and tetrahydrofuran (2 mL) at 0 degrees, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the crude product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
- Reference Example 2-57-2 to 2-57-4 Reference Examples 2-57-2 to 2-57-4 were synthesized in the same manner as Reference Example 2-57-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectrum data, and purification conditions are shown in Table 44.
- Triphenylphosphine (67 mg) and azodicarboxylic acid diethyl ester toluene solution (2.2 mol / L, 116 ⁇ L) were added to a solution of the product (50 mg) in toluene (1 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. overnight.
- the reaction mixture was cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure.
- the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / n-hexane) to obtain (2R) -2-[(1R) -2- (benzyloxy) -1-fluoroethyl] oxirane (40 mg). It was.
- Reference Examples 2-58-2 to 2-58-6 Reference Examples 2-58-2 to 2-58-6 were synthesized in the same manner as in Reference Example 2-58-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 45.
- reaction mixture was passed through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure. To this residue were added tetrahydrofuran (10 mL) and tetra-n-butylammonium fluoride tetrahydrofuran solution (1 mol / L, 8.5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the crude product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate.
- Reference Example 2-60-2 Reference Example 2-60-2 was synthesized in the same manner as Reference Example 2-60-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 46.
- Reference Example 2-61-2 Reference Example 2-61-2 was synthesized in the same manner as Reference Example 2-61-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 46.
- Reference Example 2-62-2 Reference Example 2-62-2 was synthesized in the same manner as Reference Example 2-62-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 46.
- Reference Example 2-63-2 Reference Example 2-63-2 was synthesized in the same manner as in Reference Example 2-63-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 46.
- N-Hexane (5 mL) was added to the reaction mixture and stirred for 30 minutes.
- This mixture was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / n-hexane) to obtain a crude product.
- the crude product was purified by column chromatography on aminopropyl silica gel (eluent: ethyl acetate / n-hexane) and N-[(2R) -1- (N-methyl-2-nitrobenzenesulfonylamino) -3-phenylpropane. -2-yl] carbamic acid tert-butyl ester (430 mg) was obtained.
- Reference Examples 2-65-2 to 2-65-3 Reference Examples 2-65-2 to 2-65-3 were synthesized in the same manner as in Reference Example 2-65-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectrum data, and purification conditions are shown in Table 47.
- Reference Example 2-66-2 Reference Example 2-66-2 was synthesized in the same manner as Reference Example 2-66-1 using the corresponding starting materials. The structural formula, spectrum data, and purification conditions are shown in Table 47.
- Reference Example 2-67-2 Reference Example 2-67-2 was synthesized in the same manner as Reference Example 2-67-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 48.
- the product (0.277 g) was dissolved in tetrahydrofuran (3 mL). To this mixture was added tetra-n-butylammonium fluoride tetrahydrofuran solution (1 mol / L, 0.6 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes. After adding saturated aqueous ammonium chloride solution to the reaction mixture, the crude product was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
- Example 1-1 3-Fluoro-2- [5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] -N-[(2R) -4-hydroxy-1- (pyridin-2-yl) butan-2-yl ] Benzamide 1-hydroxy in a suspension of 3-fluoro-2- [5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] benzoic acid (0.35 g) in N, N-dimethylformamide (1 mL) Benzotriazole monohydrate (0.23 g), (3R) -3-amino-4- (pyridin-2-yl) butan-1-ol hydrochloride (0.28 g), N, N-diisopropylethylamine (0 .75 g) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.29 g) were added and stirred at room temperature overnight.
- Examples 1-2 to 1-204, 1-208 to 1-209, 1-212 to 1-246, 43-26 Examples 1-2 to 1-204, 1-208 to 1-209, 1-212 to 1-246, and 43-26 were synthesized in the same manner as in Example 1-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 49 to Table 84 and Table 118.
- Example 2-1 2- (4-Ethyl-5-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) -N- [2- (pyridin-2-yl) ethyl] benzamide 2- (1-methoxymethyl-5-phenyl-4-vinyl -1H-pyrazol-3-yl) benzoic acid and 2- (2-methoxymethyl-5-phenyl-4-vinyl-2H-pyrazol-3-yl) benzoic acid (480 mg), 1-hydroxybenzotriazole 1 Hydrate (220 mg), 2- (pyridin-2-yl) ethylamine (351 mg) and triethylamine (436 mg) were dissolved in N, N-dimethylformamide (5 mL).
- Example 3-1 2- (4-Formyl-5-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) -N- [2- (pyridin-2-yl) ethyl] benzamide 2- (1-methoxymethyl-5-phenyl-4-vinyl -1H-pyrazol-3-yl) -N- [2- (pyridin-2-yl) ethyl] benzamide and 2- (2-methoxymethyl-5-phenyl-4-vinyl-2H-pyrazol-3-yl)
- a mixture of -N- [2- (pyridin-2-yl) ethyl] benzamide (100 mg) and an aqueous N-methylmorpholine-N-oxide solution (4.8 mol / L, 0.071 mL) were added to tetrahydrofuran (2 mL) and water ( 0.5 mL) of the mixture.
- Example 4-1 2- (5-Phenyl-1H-pyrazol-3-yl) -N- [2- (pyridin-2-yl) ethyl] -3-trifluoromethoxybenzamide 3- (2-Bromo-6-trifluoromethoxyphenyl) ) -5-Phenyl-1H-pyrazole (100 mg) in dimethyl sulfoxide (4 mL) was added 1,3-bis (diphenylphosphino) propane (22 mg), N, N-diisopropylethylamine (169 mg) and 2- (pyridine- 2-yl) ethylamine (191 mg) was added and replaced with argon.
- 1,3-bis (diphenylphosphino) propane 22 mg
- N, N-diisopropylethylamine 169 mg
- 2- (pyridine- 2-yl) ethylamine (191 mg) was added and replaced with argon.
- Examples 4-2 to 4-11, 5-4 to 5-7 were synthesized in the same manner as in Example 4-1, using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 86 to Table 88.
- Example 5-1 2- [5- (3-Formylphenyl) -1H-pyrazol-3-yl] -N- [2- (pyridin-2-yl) ethyl] benzamide 2- ⁇ 5- [3- (1,3-dioxolane) -2-yl) phenyl] -1H-pyrazol-3-yl ⁇ -N- [2- (pyridin-2-yl) ethyl] benzamide (0.202 g) in tetrahydrofuran (1.5 mL) was added hydrochloric acid (1 mol / L, 3 mL) was added and stirred overnight at 60 degrees.
- Examples 5-2 to 5-3 were synthesized in the same manner as in Example 5-1, using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectrum data, and purification conditions are shown in Table 88.
- Example 6-1 2- ⁇ 5- [3- (hydroxymethyl) phenyl] -1H-pyrazol-3-yl ⁇ -N- [2- (pyridin-2-yl) ethyl] benzamide 2- [5- (3-formylphenyl) -1H-pyrazol-3-yl] -N- [2- (pyridin-2-yl) ethyl] benzamide (0.112 g) in methanol (3 mL) under ice-cooling sodium borohydride (0.016 g) And stirred at room temperature for 1.5 hours. Saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the crude product was extracted with ethyl acetate.
- Examples 6-2 to 6-3 Examples 6-2 to 6-3 were synthesized in the same manner as in Example 6-1 using the corresponding starting materials. The structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 89.
- Example 7-1 2- [5- (2-Acetylaminophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] -N- [2- (pyridin-2-yl) ethyl] benzamide 2- [5- (2-aminophenyl) -1H Acetic anhydride (12 mg) was added to a mixture of -pyrazol-3-yl] -N- [2- (pyridin-2-yl) ethyl] benzamide (40 mg) and triethylamine (21 mg) in dichloromethane (2 mL) at room temperature. . The mixture was stirred overnight and diluted with water.
- Examples 7-2 to 7-3 Examples 7-2 to 7-3 were synthesized in the same manner as in Example 7-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 89.
- Example 8-1 2- [5- (2-Methanesulfonylaminophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] -N- [2- (pyridin-2-yl) ethyl] benzamide 2- [5- (2-aminophenyl)- To a mixture of 1H-pyrazol-3-yl] -N- [2- (pyridin-2-yl) ethyl] benzamide (44 mg) and triethylamine (23 mg) in dichloromethane (2 mL) was added methanesulfonyl chloride (15 mg) at room temperature. added. The mixture was stirred at room temperature overnight and diluted with water.
- the crude product was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with water and concentrated under reduced pressure.
- the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / methanol).
- the crude product was purified by aminopropyl silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / methanol) to give the title compound (18 mg).
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 89.
- Example 9-1 (S) -3-Phenyl-2- [2- (5-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) benzoylamino] propionic acid 2- (5-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) benzoic acid (0 .50 g) in N, N-dimethylformamide (5 mL) suspension of 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (0.44 g), (2S) -2-amino-3-phenylpropionic acid benzyl ester p-toluene Sulfonate (0.97 g), N, N-diisopropylethylamine (0.73 g) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.54 g) were added and stirred at room temperature overnight.
- Example 9-2 was synthesized in the same manner as in Example 9-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 90.
- Example 10-1 N-((S) -1-dimethylcarbamoyl-2-phenylethyl) -2- (5-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) benzamide (S) -3-phenyl-2- [2- (5- Phenyl-1H-pyrazol-3-yl) benzoylamino] propionic acid (0.06 g) in N, N-dimethylformamide (1 mL) suspension in 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (0.034 g), dimethyl Amine tetrahydrofuran solution (2 mol / L, 0.36 mL) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.042 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
- Examples 10-2 to 10-3 Examples 10-2 to 10-3 were synthesized in the same manner as in Example 10-1, using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 90.
- Example 11-1 3-Benzyloxy-2- (5-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) -N- [2- (pyridin-2-yl) ethyl] benzamide 3- (2-Benzyloxy-6-bromophenyl)-
- a mixture (1.63 g) of 1-methoxymethyl-5-phenyl-1H-pyrazole and 3- (2-benzyloxy-6-bromophenyl) -2-methoxymethyl-5-phenyl-2H-pyrazole was converted to dimethyl sulfoxide ( 20 mL).
- Example 12-1 (2- (5-Phenyl-1H-pyrazol-3-yl) -3- ⁇ N- [2- (pyridin-2-yl) ethyl] carbamoyl ⁇ phenoxy) acetic acid ethyl ester 3-hydroxy-2- (2- Methoxymethyl-5-phenyl-2H-pyrazol-3-yl) -N- [2- (pyridin-2-yl) ethyl] benzamide (200 mg) was dissolved in N, N-dimethylformamide (3 mL). To this mixture were added potassium carbonate (193 mg) and ethyl bromoacetate (117 mg), and the mixture was stirred at room temperature overnight.
- Examples 12-2 to 12-4 Examples 12-2 to 12-4 were synthesized in the same manner as in Example 12-1, using the corresponding starting materials. The structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 91.
- Example 13-1 3- (2-hydroxyethoxy) -2- (5-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) -N- [2- (pyridin-2-yl) ethyl] benzamide 2- (2-methoxymethyl-5- Phenyl-2H-pyrazol-3-yl) -3- ⁇ N- [2- (pyridin-2-yl) ethyl] carbamoyl ⁇ phenoxy) acetic acid ethyl ester (95 mg) was dissolved in ethanol (2 mL). To this mixture was added sodium borohydride (21 mg) at room temperature and stirred for 3 hours. To this mixture was added sodium borohydride (42 mg), stirred overnight and diluted with water.
- Example 14-2 was synthesized in the same manner as Example 14-1 using the corresponding starting materials. The structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 91.
- Example 15-1 N-[(2S) -1-((3S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -1-oxo-3-phenylpropan-2-yl] -2- (5-phenyl-1H-pyrazole-3 -Il) benzamide (S) -3-Phenyl-2- [2- (5-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) benzoylamino] propionic acid (0.05 g) in methanol (2 mL) (3S) -Pyrrolidin-3-ol (0.016 g) and 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride n-hydrate (0.
- Example 15-2 was synthesized in the same manner as Example 15-1 using the corresponding starting materials. The structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 92.
- Example 16-1 N-((2R) -1-amino-3-phenylpropan-2-yl) -2- (5-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) benzamide 2- (5-phenyl-1H-pyrazole-3- Yl) suspension of N, N-dimethylformamide (1 mL) in benzoic acid (0.105 g), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (0.092 g), N-((2R) -2-amino-3 -Phenylpropyl) phthalimide (0.126 g), N, N-diisopropylethylamine (0.154 g) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.114 g) were added and 2 at room temperature.
- Examples 16-2 to 16-11 Examples 16-2 to 16-11 were synthesized in the same manner as in Example 16-1, using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 92 to Table 93.
- Example 17-1 2- [5- (3,4-Difluorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] -N- [2- (pyridin-2-yl) ethyl] benzamide 3- (2-Bromophenyl) -5- ( To a solution of 3,4-difluorophenyl) -1H-pyrazole (0.200 g) in 1,4-dioxane (3.4 mL), triethylamine (0.091 g), palladium (II) acetate (0.007 g), bis (adamantane) 1-yl) (butyl) phosphine (0.011 g) and 2- (2-aminoethyl) pyridine (0.109 g) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C.
- Examples 17-2 to 17-11 were synthesized in the same manner as in Example 17-1, using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 94 to Table 95.
- Example 18-1 2- [5- (3-Aminophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] -N- [2- (pyridin-2-yl) ethyl] benzamide N- ⁇ 3- [3- (2-bromophenyl) 1H-pyrazol-5-yl] phenyl ⁇ carbamic acid tert-butyl ester (0.352 g) in 1,4-dioxane (5 mL) was added to triethylamine (0.129 g) and palladium (II) acetate (0.010 g).
- Example 18-2 was synthesized in the same manner as in Example 18-1, using the corresponding starting material.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 95.
- Example 19-1 2- [5- (4-Fluoro-2-hydroxyphenyl) -1H-pyrazol-3-yl] -N-[(2R) -1-hydroxy-3- (pyridin-2-yl) propan-2-yl ]
- Benzamide 2- [5- (4-Fluoro-2-methoxyphenyl) -1H-pyrazol-3-yl] -N-[(2R) -1-hydroxy-3- (pyridin-2-yl) propane-2
- boron tribromide dichloromethane solution (1 mol / L, 0.46 mL
- Examples 19-2 to 19-8 Examples 19-2 to 19-8 were synthesized in the same manner as in Example 19-1, using the corresponding starting materials. The structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 96 to Table 97.
- Example 20-1 N- [2- (4-Aminophenyl) ethyl] -2- (5-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) benzamide 2- (5-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) benzoic acid (0. 05 g) in N, N-dimethylformamide (1 mL), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (0.043 g), 2- (4-nitrophenyl) ethylamine hydrochloride (0.038 g), triethylamine (0.057 g) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.055 g) were added and stirred at room temperature overnight.
- Examples 20-2 to 20-3 Examples 20-2 to 20-3 were synthesized in the same manner as in Example 20-1, using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 97.
- Example 21-1 N- [2- (2-carbamoylphenyl) ethyl] -2- (5-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) benzamide 2- (5-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) benzoic acid (0. 05 g) in N, N-dimethylformamide (1 mL), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (0.043 g), 2- (2-aminoethyl) benzoic acid methyl ester (0.034 g), Triethylamine (0.06 g) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.055 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
- Example 22-1 N- [2- (3-Aminopyridin-2-yl) ethyl] -2- (5-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) benzamide 2- (5-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) benzoic acid
- N, N-dimethylformamide (1 mL) 1-hydroxybenzotriazole monohydrate
- N- [2- (2-aminoethyl) pyridine-3 -Yl] carbamic acid tert-butyl ester (0.01 g)
- N, N-diisopropylethylamine (0.022 g) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride 0.012 g
- Example 22-2 was synthesized in the same manner as in Example 22-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 97.
- Example 23-1 3-Fluoro-2- ⁇ 5- [4-fluoro-3- (hydroxymethyl) phenyl] -1H-pyrazol-3-yl ⁇ -N-[(2R) -1-hydroxy-3- (pyridine-2- Yl) propan-2-yl] benzamide 2- ⁇ 5- [3- (1,3-dioxolan-2-yl) -4-fluorophenyl] -1H-pyrazol-3-yl ⁇ -3-fluorobenzoic acid ( 0.086 g) in a solution of N, N-dimethylformamide (1 mL) and (2R) -2-amino-3- (pyridin-2-yl) propan-1-ol (0.053 g), 1-hydroxybenzotriazole mono Hydrate (0.53 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.067 g) and N, N-diisopropyleth
- Examples 23-2 to 23-3 Examples 23-2 to 23-3 were synthesized in the same manner as in Example 23-1, using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 98.
- Example 24-1 (2S) -2- ⁇ 3-Fluoro-2- [5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] benzoylamino ⁇ -2-methyl-3-phenylpropanamide 3-fluoro-2- [5- (4-Fluorophenyl) -1- (methoxymethyl) -1H-pyrazol-3-yl] benzoic acid and 3-fluoro-2- [5- (4-fluorophenyl) -2- (methoxymethyl) To a mixture of -2H-pyrazol-3-yl] benzoic acid (0.15 g) was added dichloromethane (2 mL).
- Examples 24-2 to 24-7 Examples 24-2 to 24-7 were synthesized in the same manner as in Example 24-1, using the corresponding starting materials. The structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 99.
- Example 25-1 2- [5- (4-Fluorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] -N- (3,4-trans-4-phenylpyrrolidin-3-yl) benzamide N- (3,4-trans-1 -Benzyl-4-phenylpyrrolidin-3-yl) -2- [5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] benzamide (0.12 g) in ethanol (2 mL) in 10% palladium on carbon (50% wet, 0.05 g) was added at room temperature, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hours under a hydrogen atmosphere.
- Example 26-1 3-Fluoro-2- [5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] -N- [4-hydroxy-1- (pyridin-2-yl) butan-2-yl] benzamide 3- 1-hydroxybenzotriazole monohydrate in a suspension of fluoro-2- [5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] benzoic acid (0.041 g) in N, N-dimethylformamide (1 mL) Japanese product (0.031 g), 4- (benzyloxy) -1- (pyridin-2-yl) butan-2-amine (0.035 g), N, N-diisopropylethylamine (0.071 g) and 1-ethyl -3- (3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.040 g) was added and stirred at room temperature overnight.
- Example 26-2 was synthesized in the same manner as Example 26-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 100.
- Example 27-1 3-Fluoro-2- [5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] -N-[(2R, 3S) -4-hydroxy-3-methoxy-1- (1H-pyrazole-1 -Il) butan-2-yl] benzamide 3-fluoro-2- [5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] benzoic acid (40 mg) in N, N-dimethylformamide (1 mL) (2R, 3S) -4- (tert-butyldiphenylsilyloxy) -3-methoxy- (1H-pyrazol-1-yl) butan-2-amine (56 mg), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate ( 22 mg), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (28 mg) and N, N-diisopropylethylamine (68 ⁇ L) were added
- Examples 27-2 to 27-31 were synthesized in the same manner as in Example 27-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 101 to Table 105.
- Example 28-1 3-Fluoro-2- [4-fluoro-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] -N-[(2R) -4-hydroxy-1- (pyridin-2-yl) butane -2-yl] benzamide 3-fluoro-2- [4-fluoro-5- (4-fluorophenyl) -1- (methoxymethyl) -1H-pyrazol-3-yl] benzoic acid and 3-fluoro-2- [4-Fluoro-5- (4-fluorophenyl) -2- (methoxymethyl) -2H-pyrazol-3-yl] benzoic acid mixture (0.112 g) to N, N-dimethylformamide (2.5 mL) Was added.
- Examples 28-2 to 28-9 Examples 28-2 to 28-9 were synthesized in the same manner as in Example 28-1, using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 106 to Table 107.
- Example 29-1 2- (5-Phenyl-1H-pyrazol-3-yl) -N- [2- (piperidin-2-yl) ethyl] benzamide hydrochloride
- 2- (5-Phenyl-1H-pyrazol-3-yl) benzoic acid
- 1-hydroxybenzotriazole monohydrate 0.061 g
- 2- (2-aminoethyl) piperidine-1-carboxylic acid tert -Butyl ester (0.073 g)
- triethylamine (0.08 g)
- 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.076 g) were added and stirred at room temperature overnight.
- Example 29-2 was synthesized in the same manner as in Example 29-1, using the corresponding starting materials. The structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 108.
- Example 30-2 was synthesized in the same manner as in Example 30-1, using the corresponding starting materials. The structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 108.
- Example 32-1 N-[(2R, 3S) -3-amino-4-benzyloxy-1- (pyridin-2-yl) butan-2-yl] -3-fluoro-2- [5- (4-fluorophenyl) ⁇ 1H-pyrazol-3-yl] benzamide 3-fluoro-2- [5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] benzoic acid (76 mg), N-[(2S) -3-amino- 1-benzyloxy-4- (pyridin-2-yl) butan-2-yl] carbamic acid benzyl ester (100 mg), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (62 mg), 1- A mixture of hydroxybenzotriazole monohydrate (49 mg) and triethylamine (75 mg) in N, N-dimethylformamide (2 mL) was stirred at room temperature for 11.5 hours.
- Example 32-2 was synthesized in the same manner as in Example 32-1, using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 108.
- Examples 33-2 to 33-5 Examples 33-2 to 33-5 were synthesized in the same manner as in Example 33-1 using the corresponding starting materials. The structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 109.
- Example 34-1HP 2- [5- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] -3-fluoro-N-[(2R) -3-oxo-1- (pyridin-2-yl) butan-2-yl] Benzamide
- Example 34-1LP To a solution of 3-fluoro-2- [5- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] benzoic acid (0.063 g) in N, N-dimethylformamide (3 mL), (2R) -2-amino- 3- (Pyridin-2-yl) propionic acid methyl ester (0.047 g), 1-hydroxy
- Example 35-1 2- [5- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] -3-fluoro-N-[(2R) -4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) -3-methyl-1- (pyridine -2-yl) butan-2-yl] benzamide N, N-dimethylformamide of 3-fluoro-2- [5- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] benzoic acid (0.022 g) ( 1 mL) solution was added (1R) -1- (5-methyl-2-phenyl-1,3-dioxane-5-yl) -2- (pyridin-2-yl) ethylamine hydrochloride (0.033 g), 1- Hydroxybenzotriazole monohydrate (0.013 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.016 g) and triethylamine (0.028
- Examples 35-2 to 35-5 Examples 35-2 to 35-5 were synthesized in the same manner as in Example 35-1, using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 110.
- Example 36-1 3-Chloro-2- [5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] -N-[(2R) -4-hydroxy-1- (pyridin-2-yl) butan-2-yl ]
- benzamide 4-chloro-2- (4-fluorophenyl) -8H-pyrazolo [5,1-a] isoindol-8-one (0.05 g) in tetrahydrofuran (1 mL)
- (2R)- 4- (tert-Butyldimethylsilyloxy) -1- (pyridin-2-yl) butan-2-amine (0.047 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
- reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
- the residue was purified by aminopropyl silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / n-hexane), and N-[(2R) -4- (tert-butyldimethylsilyloxy) -1- (pyridin-2-yl) Butan-2-yl] -3-chloro-2- [5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] benzamide was obtained.
- To the product was added tetra-n-butylammonium fluoride tetrahydrofuran solution (1 mol / L, 180 ⁇ L), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
- Example 36-2 was synthesized in the same manner as Example 36-1 using the corresponding starting materials. The structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 111.
- Examples 37-2 to 37-3 were synthesized in the same manner as in Example 37-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 111.
- Example 38-1 (2- ⁇ 3-Fluoro-2- [5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] benzoylamino ⁇ ethyl) benzoic acid 3-fluoro-2- [5- (4-fluoro (Phenyl) -1H-pyrazol-3-yl] benzoic acid (0.057 g) in N, N-dimethylformamide (1.5 mL) and 2- (3-bromophenyl) ethylamine (0.038 g), 1-hydroxy Benzotriazole monohydrate (0.035 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.044 g) and triethylamine (0.058 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
- Examples 38-2 to 38-3 Examples 38-2 to 38-3 were synthesized in the same manner as in Example 38-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 112.
- Example 39-2 was synthesized in the same manner as in Example 39-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 113.
- Example 40-2 Example 40-2 was synthesized in the same manner as Example 40-1 using the corresponding starting materials. The structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 113.
- Example 41-1 3-Fluoro-2- [5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] -N-((3R) -2H, 3H, 4H-pyrano [3,2-b] pyridine-3- Yl) benzamide 3-fluoro-2- [5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] -N-[(2R) -1- (3-fluoropyridin-2-yl) -3- Hydroxypropan-2-yl] benzamide (0.074 g) in N, N-dimethylformamide (2 mL) under ice cooling with N, N′-dimethylpropyleneurea (0.031 g) and sodium hydride (60% oil) Dispersion, 0.039 g) was added and stirred at 40 degrees for 18 hours.
- Example 41-2 was synthesized in the same manner as in Example 41-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 113.
- Example 42-1 [5- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] -3-fluoro-N-[(2R) -1- (methylamino) -3-phenylpropan-2-yl] benzamide 2-
- Example 42-2 was synthesized in the same manner as in Example 42-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectrum data, and purification conditions are shown in Table 114.
- Example 43-1 2- [5- (4-Chlorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] -3-fluoro-N-[(2R, 3S) -4-hydroxy-3-methoxy-1- (pyridin-2-yl) Butan-2-yl] benzamide suspension of 2- [5- (4-chlorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] -3-fluorobenzoic acid (0.03 g) in N, N-dimethylformamide (1 mL) (2R, 3S) -4- (benzyloxy) -3-methoxy-1- (pyridin-2-yl) butan-2-amine (0.027 g), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (0.
- Examples 43-2 to 43-9, 43-11 to 43-25, 43-27 to 43-46 were synthesized in the same manner as in Example 43-1, using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Tables 115 to 121.
- Example 44-1 3-Fluoro-2- [5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] -N-[(2R) -1-hydroxy-3- [3- (2H-1,2,3, 4-tetrazol-5-yl) pyridin-2-yl] propan-2-yl] benzamide N-[(2R) -1- (3-cyanopyridin-2-yl) -3-hydroxypropan-2-yl] -3-Fluoro-2- [5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] benzamide (55 mg) in N-methylpyrrolidone (2 mL) was added to sodium azide (39 mg), ammonium chloride (32 mg).
- Example 44-2 was synthesized in the same manner as in Example 44-1 using the corresponding starting materials. The structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 122.
- Example 45-1 3-Fluoro-2- [5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] -N-[(2R, 3S) -4-hydroxy-3-methylamino-1- (pyridine-2- Yl) butan-2-yl] benzamide 3-fluoro-2- [5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] benzoic acid (77 mg), N-[(2S) -3-amino- 1-benzyloxy-4- (pyridin-2-yl) butan-2-yl] -N-methylcarbamic acid benzyl ester (103 mg), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (62 mg) , 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (49 mg), triethylamine (75 mg) in N, N-dimethylformamide (2 mL) was stirred at room temperature for 12 hours.
- Examples 45-2 to 45-3, 43-10 Examples 45-2 to 45-3 and 43-10 were synthesized in the same manner as in Example 45-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 122 and Table 116.
- Example 46-1 3-Fluoro-2- [5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] -N-[(2R) -3-hydroxy-3-methyl-1- (4-methylpyrimidine-2- Yl) butan-2-yl] benzamide 3-fluoro-2- [5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] -N-[(2R) -3-hydroxy-3-methyl-1 -(6-Methyl-1,6-dihydropyrimidin-2-yl) butan-2-yl] benzamide (20 mg) in a toluene (1 mL) solution in 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone ( 19 mg) was added and stirred at 80 ° C.
- Examples 47-2 to 47-3 Examples 47-2 to 47-3 were synthesized in the same manner as in Example 47-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectrum data, and purification conditions are shown in Table 123.
- Example 48-1 N-[(2R, 3S) -3-Dimethylamino-4-hydroxy-1- (pyridin-2-yl) butan-2-yl] -3-fluoro-2- [5- (4-fluorophenyl) ⁇ 1H-pyrazol-3-yl] benzamide N-[(2R, 3S) -3-amino-4-hydroxy-1- (pyridin-2-yl) butan-2-yl] -3-fluoro-2- [5 To a mixture of-(4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] benzamide (29 mg) and 35% aqueous formaldehyde solution (0.106 mL) in tetrahydrofuran (0.5 mL) was added sodium triacetoxyborohydride (46 mg).
- Example 48-2 Example 48-2 was synthesized in the same manner as in Example 48-1 using the corresponding starting materials. The structural formula, spectrum data, and purification conditions are shown in Table 123.
- Example 49-1 N-[(2S, 3S) -1,1-difluoro-4-hydroxy-3-methoxy-1- (pyridin-2-yl) butan-2-yl] -3-fluoro-2- [5- (4 -Fluorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] benzamide 3-fluoro-2- [5- (4-fluorophenyl) -1- (methoxymethyl) -1H-pyrazol-3-yl] benzoic acid and 3- Dichloromethane (1 mL) was added to a mixture of fluoro-2- [5- (4-fluorophenyl) -2- (methoxymethyl) -2H-pyrazol-3-yl] benzoic acid (0.052 g).
- Example 50-1 N-[(2R) -3,3-difluoro-4-hydroxy-1- (1H-pyrazol-1-yl) butan-2-yl] -3-fluoro-2- [5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] benzamide 4-fluoro-2- (4-fluorophenyl) -8H-pyrazolo [5,1-a] isoindol-8-one (35 mg) in tetrahydrofuran (0.5 mL) To the suspension was added (2R) -4- (benzyloxy) -3,3-difluoro-1- (1H-pyrazol-1-yl) butan-2-amine (35 mg) and N, N-diisopropylethylamine (16 mg).
- Examples 50-2 to 50-11 Examples 50-2 to 50-11 were synthesized in the same manner as in Example 50-1, using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 124 to Table 125.
- Example 50-12 N-[(2R) -3,3-difluoro-4-hydroxy-1- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) butan-2-yl] -3-fluoro-2- [5- (4-Fluorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] benzamide 4-fluoro-2- (4-fluorophenyl) -8H-pyrazolo [5,1-a] isoindol-8-one (48 mg) cyclopentyl (2R) -4- (benzyloxy) -3,3-difluoro-1- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) butan-2-amine hydrochloride in methyl ether (1 mL) suspension (54 mg) and N, N-diisopropylethylamine (66 mg) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C.
- Example 51-1 2- ⁇ 5- [4- (1,3-Dioxolan-2-yl) phenyl] -1H-pyrazol-3-yl ⁇ -N- [2- (pyridin-2-yl) ethyl] benzamide 2- (4 -Ethynylphenyl) -1,3-dioxolane (0.209 g) in tetrahydrofuran (5 mL) was added n-butyllithium n-hexane solution (1.6 mol / L, 0.75 mL) at ⁇ 78 ° C. The temperature was raised to a degree.
- Example 52-1 N- ⁇ 3-Fluoro-2- [5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] benzoyl ⁇ -N- [2- (pyridin-2-yl) ethyl] glycine (N- ⁇ 3 -Fluoro-2- [5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] benzoyl ⁇ -N- [2- (pyridin-2-yl) ethyl] glycine methyl ester (58 mg) in tetrahydrofuran (1 mL ), Methanol (1 mL) and water (0.3 mL) were mixed with lithium hydroxide monohydrate (15 mg) and stirred for 3 hours at 40 ° C.
- Example 52-2 was synthesized in the same manner as in Example 52-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 126.
- Example 53-1 2- [5- (4-Fluorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] -N-[(2R) -1-hydroxy-3- (pyridin-2-yl) propan-2-yl] benzene-1 , 3-Dicarboxamide 3-Bromo-2- [5- (4-fluorophenyl) -1- (methoxymethyl) -1H-pyrazol-3-yl] benzamide and 3-bromo-2- [5- (4- Fluorophenyl) -2- (methoxymethyl) -2H-pyrazol-3-yl] benzamide mixture (5 mg) in n-propanol (2 mL) suspension in N-methylpyrrolidone (0.5 mL), triethylamine (5 mg) 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (2 mg) and 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) dichlor
- Tetrahydrofuran (1 mL) and hydrogen chloride ethyl acetate solution (4 mol / L, 1 mL) were added to the mixture, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour.
- the reaction mixture was cooled to room temperature and then concentrated under reduced pressure.
- the residue was purified by aminopropyl silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / methanol) to give the title compound (0.5 mg).
- the structural formula and purification conditions are shown in Table 126.
- Example 54-1 N-[(2S) -1,3-dihydroxy-1- (pyridin-2-yl) propan-2-yl] -3-fluoro-2- [5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole-3 -Yl] benzamide (R) -N-[(2S) -1,3-di (tert-butyldimethylsilyloxy) -1- (pyridin-2-yl) propan-2-yl] -2-methylpropane- To a solution of 2-sulfinamide (0.085 g) in 1,4-dioxane (1 mL) was added hydrogen chloride 1,4-dioxane solution (4 mol / L, 1 mL), and the mixture was stirred at 60 degrees for 24 hours.
- Examples 54-2 to 54-20, 1-205 to 1-207, 1-210 to 1-211 were synthesized in the same manner as in Example 54-1, using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 78 to Table 79 and Table 127 to Table 130.
- Example 55-1 N-[(2R) -1- (6-Aminopyridin-2-yl) -3-hydroxypropan-2-yl] -3-fluoro-2- [5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazole- 3-yl] benzamide N-[(2R) -1- (6-azidopyridin-2-yl) -3-hydroxypropan-2-yl] -3-fluoro-2- [5- (4-fluorophenyl) A mixture of -1H-pyrazol-3-yl] benzamide (36 mg), tetrahydrofuran (2 mL), water (0.2 mL) and triphenylphosphine (77 mg) was stirred at 80 degrees for 2 days.
- Example 56-1 N-[(2R) -3,3-difluoro-4-hydroxy-1- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) butan-2-yl] -3-fluoro-2- [4- Fluoro-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] benzamide 3-fluoro-2- [4-fluoro-5- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-3-yl] benzoic acid (40 mg), (2R) -4- (benzyloxy) -3,3-difluoro-1- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) butan-2-amine hydrochloride (44 mg), N , N-diisopropylethylamine (163 mg), T3P® ethyl acetate solution (1.7 mol / L, 0.15 mL) and N-methylpyrrolidone (1 mL) were stirred at 80 ° C.
- Example 57-1 2- (5-Phenyl-1H-pyrazol-3-yl) -N- (pyridin-2-ylmethyl) benzamide 2- (5-Phenyl-1H-pyrazol-3-yl) benzoic acid (50 mg) N, N 2-dimethyl-2- (pyridin-2-yl) acetic acid ethyl ester hydrochloride (49 mg), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (44 mg), 1-ethyl-3- ( 3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (54 mg) and N, N-diisopropylethylamine (73 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
- Example 57-2 was synthesized in the same manner as in Example 57-1 using the corresponding starting materials.
- the structural formula, spectral data, and purification conditions are shown in Table 131.
Abstract
Description
TRPM8は、2002年にクローニングされたTRPMファミリーの8番目のチャネルであり(例えば、非特許文献2参照)、CMR1(cold and menthol sensitive receptor-1)としても知られ、8℃~28℃の冷刺激や低温感覚を惹起する化学物質(メントールやIcilin)により活性化される(例えば、非特許文献1及び2参照)。TRPM8は、一次求心性神経(Aδ線維及びC線維)や三叉神経に発現している他、味覚乳頭、血管内皮、大動脈、肺動脈、前立腺、雄性生殖器(例えば、非特許文献3参照)、ヒト膀胱上皮を支配している神経線維(例えば、非特許文献4参照)、前立腺癌(例えば、非特許文献5参照)、口腔扁平上皮癌(例えば、非特許文献6参照)等にも発現していることが報告されている。
TRPM8ノックアウトマウスにおいては、寒冷知覚の欠如、神経障害または炎症後の冷刺激に対する過敏症の欠如等がみられる(例えば、非特許文献3参照)。
神経系の疾患においては、坐骨神経障害モデルラットにおいてTRPM8の発現が増加し、低温痛覚過敏に関与していると報告されている(例えば、非特許文献7参照)。また、ラット及びマウスにおいてオキサリプラチンによる末梢神経障害によりTRPM8の発現が増加していること、オキサリプラチンによる低温痛覚過敏にTRPM8が関与していることが示されている(例えば、非特許文献8及び9参照)。またオキサリプラチンを服用している患者が健常人と比較してメントールへの反応性が亢進していることから、ヒトにおいてもげっ歯類と同様にオキサリプラチンによる末梢神経障害性疼痛にTRPM8が関与していると考えられている(例えば、非特許文献10参照)。
泌尿器系の疾患については、ラットにおいて低温により惹起される頻尿症状にTRPM8が関与していることが報告されている(例えば、非特許文献11参照)。またラットにおいて皮膚と膀胱を二重同時支配する神経にTRPM8が発現し、低温により惹起される排尿切迫感に関与していると考えられている(例えば、非特許文献12参照)。ネコおよび脳卒中、脊髄損傷などの上位中枢神経疾患患者においては、膀胱に少量の冷水を注入することで正常では見られない排尿反射の誘発が認められ、この排尿反射はメントールにより増強される(例えば、非特許文献13及び14参照)。また、ネコにおいてはC線維の脱感作によりこの排尿反射が軽減することから、メントール感受性のC線維が関与していると考えられている(例えば、非特許文献13参照)。
また、特発性排尿筋過活動・膀胱痛症候群患者の膀胱上皮下の神経線維でTRPM8の発現量の増加が確認されること、TRPM8の発現量と排尿回数・疼痛スコアが相関することが報告されており(例えば、非特許文献15参照)、TRPM8が膀胱求心路において蓄尿に関わる重要な役割を担っている可能性がある。
従って、TRPM8を阻害することにより、TRPM8の活性化に起因する疾患もしくは症状の治療または予防が期待される。
一方、ピラゾール誘導体としては、式(A):
〔1〕式(I)で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩:
環Aは、C3-6シクロアルキル、C6-10アリールまたはヘテロ環であり;
Xは、独立して、CR4aまたは窒素原子であり;
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、シアノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、イミダゾリル、1,3-ジオキソリルまたはモノ(ジ)C1-6アルコキシC1-6アルキルであり;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキルまたはホルミルであり;
R4およびR4 aは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルコキシ、シアノ、カルバモイル、C1-6アルコキシカルボニルC1-6アルコキシ、C7-10アラルキルオキシ、C7-10アラルキルオキシC1-6アルコキシまたは1,3-ジオキソリルであり;
環Bは、C6-10アリールまたはヘテロ環であり;
R5は、水素原子、C1-6アルキル、モノ(ジ)ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ(ヒドロキシ)C1-6アルキル、カルボキシC1-6アルキルまたはC1-6アルコキシカルボニルC1-6アルキルであり;
R6aは、水素原子、C(=O)R9、C(=O)NR10R11、-CR12R13R
14または以下の式:
R7aは、独立して、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキルまたはアミノC1-6アルキルであり;
R7bは、独立して、水素原子、フッ素原子またはC1-6アルキルであるか、R5またはR6aは、環Bと一緒になって6員環またはR7aと一緒になって5員環を形成し;
R6bは、水素原子またはC1-6アルキルであり;
R8は、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ、カルバモイル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、カルボキシ、アジド、ハロC1-6アルキルまたはテトラゾリルであり;
R9は、ヒドロキシ、C1-6アルキルまたはヒドロキシピロリジニルであり;
R10およびR11は、それぞれ独立して、水素原子、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、モノ(ジ)C1-6アルキルアミノC1-6アルキル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり;
R12、R13および R14は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、C1-6アルキル、NR15R16、R15R16N-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、モノ(ジ)ヒドロキシC1-6アルキル、カルバモイル、C7-10アラルキルオキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、フッ素原子またはフルオロC1-6アルキルであり;
R15は、水素原子、C1-6アルキル、(C1-6アルキル)カルボニルまたはC7-10アラルキルであり;
R16は、水素原子、C1-6アルキルまたはC7-10アラルキルであり;
R17は、水素原子またはC1-6アルキルであり;
nは、0、1または2である。〕。
〔2〕環Aが、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、ピリジル、ベンゾ[1,3]ジオキソリルまたはチエニルであり;
環Bが、C6-10アリールまたは以下からなる群:ピリジル、ピリミジル、ピペリジニル、モルホリニル、チアゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、アザインドリジニル、インドリル、イソキノリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびジヒドロピリミジニルから選択されるヘテロ環である、〔1〕記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔3〕nが、1である、〔2〕記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔4〕環Aがフェニルであり;
Xが、CR4aである、〔3〕記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔5〕R5が水素原子である、〔4〕記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔6〕R6aが、水素原子、C(=O)R9、C(=O)NR10R11、-CR12R13R14または以下の式:
R7aが、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキルまたはアミノC1-6アルキルであり;
R7bが、水素原子、フッ素原子またはC1-6アルキルであるか;
R6aが、環BまたはR7aと一緒になって以下の式:
〔7〕Xが、CHである、〔6〕記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔8〕R1およびR2が、同時に水素原子ではない、〔7〕記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔9〕R6b、R7aおよびR7bが、水素原子である、〔8〕記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔10〕R6aが-CR12R13R14であり;
R12が、ヒドロキシまたはモノ(ジ)ヒドロキシC1-6アルキルである、〔1〕~〔9〕の何れかに記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
〔11〕以下の化合物からなる群から選択される化合物:
〔12〕〔1〕~〔11〕の何れかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩、及び医薬品添加物を含む医薬組成物。
〔13〕 求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状の治療または予防用医薬組成物である、〔12〕に記載の医薬組成物。
〔15〕求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状の治療または予防用の医薬組成物を製造するための、〔1〕~〔11〕の何れかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
環Aの「ヘテロ環」として、好ましくは、ピリジル、ベンゾ[1,3]ジオキソリルまたはチエニルが挙げられる。
環Bの「ヘテロ環」として、好ましくは、ピリジル、ピリミジル、ピペリジニル、モルホリニル、チアゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、アザインドリジニル、インドリル、イソキノリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはジヒドロピリミジニルが挙げられる。さらに好ましくは、2-ピリジル、2-ピリミジル、1-ピラゾリル、1,2,3-トリアゾール-2-イル、2-チアゾリル、または4-チアゾリルが挙げられる。
本発明の式(I)で表される化合物の光学異性体は、各不斉炭素原子における立体配置がR配置またはS配置のいずれの立体配置であってもよい。また、いずれの光学異性体も本発明に含まれ、それらの光学異性体の混合物も含まれる。さらに、光学活性体の混合物において、等量の各光学異性体からなるラセミ体も本発明の範囲に含まれる。本発明の式(I)で表される化合物がラセミ体の固体または結晶である場合、ラセミ化合物、ラセミ混合物およびラセミ固溶体も本発明の範囲に含まれる。
本発明の式(I)で表される化合物において、幾何異性体が存在する場合、本発明はその幾何異性体のいずれも包含する。
また、本発明の式(I)で表される化合物において、互変異性体が存在する場合、本発明はその互変異性体のいずれも包含する。例えば、以下の式(I)および式(I’)のような互変異性体が挙げられる。
また、TRPM8阻害作用は、TRPM8作動薬であるIcilin投与により誘発されるwet-dog shake作用を抑制する効力によって評価することができる。更に、J.Urol.,2001,166,1142記載の方法に準じた、酢酸誘発排尿筋過活動膀胱の排尿間隔に対する延長作用確認試験により、過活動膀胱(OAB)に対する効果を評価することができる。
環Aが、フェニルであり;
Xが、CR4aであり;
R1が、水素原子であり;
R2が、ハロゲン原子であり;
R3が、水素原子またはハロゲン原子であり;
R4およびR4aが、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子であり;
環Bが、フェニル、2-ピリジル、2-ピリミジル、1,2,3-トリアゾール-2-イルまたは1-ピラゾリルであり;
R5が、水素原子であり;
R6aが、C(=O)NR10R11または-CR12R13R14であり;
R7aが、水素原子またはC1-6アルキルであり;
R7bが、水素原子であり;
R6bが、水素原子であり;
R8が、水素原子またはハロゲン原子であり;
R10およびR11が、水素原子であり;
R12 、R13および R14が、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキルまたはフッ素原子であり;
nが、1である。
環Aが、フェニルであり;
Xが、CR4aであり;
R1が、水素原子またはハロゲン原子であり;
R2が、水素原子またはハロゲン原子であり;
R3が、水素原子またはハロゲン原子であり;
R4およびR4aが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはハロC1-6アルコキシであり;
環Bが、フェニル、2-ピリジル、2-ピリミジル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、1-ピラゾリル、2-イミダゾリルまたは1,2,3-トリアゾール-2-イルであり;
R5が、水素原子であり;
R6aが、水素原子、C(=O)NR10R11、-CR12R13R14または以下の式:
R7aが、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシであり;
R7bが、水素原子、フッ素原子またはC1-6アルキルであり
R6bが、水素原子またはC1-6アルキルであり;
R8が、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノまたはハロC1-6アルキルであり;
R10およびR11が、水素原子であり;
R12、R13およびR14が、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルキル、NR15R16、C1-6アルコキシ、モノ(ジ)ヒドロキシC1-6アルキル、カルバモイル、フッ素原子またはフルオロC1-6アルキルであり;
R15およびR16が、水素原子であり;
nが、1である。
本発明の式(I)で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩は、以下に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(5)を溶媒中、化合物(6)と反応させ、次いで塩基の存在下、化合物(2)と反応させることにより、化合物(7)を製造することができる。用いられる溶媒としては、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどが挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、tert-ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。その反応温度は0℃~溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常2時間~3日間である。
化合物(5)および化合物(2)はそれぞれ、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。
化合物(7)を溶媒中、RaOH、塩基、パラジウム触媒の存在下、一酸化炭素と反応させることにより、化合物(8)を製造することができる。用いられる溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。RaOHとしては、n-プロパノール、n-ブタノールなどが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム(II)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などが挙げられる。なお、必要に応じて、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ビス(アダマンタン-1-イル)(ブチル)ホスフィンなどの配位子を添加して行うことができる。その反応温度は室温~溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常2時間~3日間である。
化合物(8)を溶媒中、塩基を用いて加水分解することにより、化合物(4)を製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、水、それらの混合溶媒などが挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。その反応温度は室温~溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分間~3日間である。なお、本工程は、必要に応じて酸加水分解、加水素化分解を用いることもでき、それらの方法としては、Theodra W. Greene & Peter G. M. Wuts著編、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」,fourth edition,Wiley-Interscience,2006年に記載の方法を挙げることができる。
工程2-1と同様の方法で、化合物(9)、化合物(6)、塩基および化合物(10)から化合物(7)を製造することができる。
化合物(10)および化合物(9)はそれぞれ、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。
R3aがフッ素原子であるとき、化合物(7a)を溶媒中、フッ素化剤と反応させ、化合物(11)を製造することができる。用いられる溶媒としては、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタンなどが挙げられる。フッ素化剤としては、N-フルオロ-N’-(クロロメチル)トリエチレンジアンモニウム(ビステトラフルオロボラート)、N-フルオロベンゼンスルホンイミド、1-フルオロ-2,4,6-トリメチルピリジニウムテトラフルオロボラートなどが挙げられる。その反応温度は0℃~溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常1時間~3日間である。
R3aが塩素原子であるとき、化合物(7a)を溶媒中、塩素化剤と反応させ、化合物(11)を製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩素化剤としては、N-クロロスクシンイミド、チオニルクロリドなどが挙げられる。その反応温度は0℃~溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常1時間~3日間である。
工程2-2~工程2-3と同様の方法で、化合物(11)から化合物(13)を製造することができる。
化合物(8a)を溶媒中、臭素化剤と反応させることにより、化合物(12)を製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランなどが挙げられる。臭素化剤としては、N-ブロモスクシンイミド、トリブロモイソシアヌル酸、臭素などが挙げられる。その反応温度は0℃~溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常1時間~3日間である。
化合物(12)を溶媒中、塩基、パラジウム触媒存在下、アルキルボロン酸またはその無水物と反応させることにより、化合物(14)を製造することができる。用いられる溶媒としては、トルエン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。アルキルボロン酸またはその無水物としては、トリメチルボロキシン、メチルボロン酸、エチルボロン酸、ブチルボロン酸などが挙げられる。パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム(II)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などが挙げられる。なお、必要に応じて、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ビス(アダマンタン-1-イル)(ブチル)ホスフィンなどの配位子を添加して行ってもよい。その反応温度は0℃~溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常1時間~3日間である。
工程2-3と同様の方法で、化合物(14)から、化合物(15)を製造することができる。
化合物(17)を溶媒中、ルイス酸の存在下、化合物(16)と反応させ、化合物(19)を製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、1,4-ジオキサン、トルエンなどが挙げられる。ルイス酸としてはオルトチタン酸テトラエチル、オルトチタン酸テトライソプロピルなどが挙げられる。その反応温度は0℃~溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常1時間~3日間である。
化合物(16)および化合物(17)はそれぞれ、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。
化合物(18)を溶媒中、塩基の存在下、化合物(19)と反応させることにより、化合物(20)を製造することができる。このようなEllman’s imineを用いた光学活性なアミンの合成法は、当業者には周知であり、例えば、Chemical Reviews 2010,110,3600-3740に記載の方法を用いて合成できる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、トルエンなどが挙げられる。塩基としては、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ビス(トリフルオロメタンスルホニル)イミドリチウムなどが挙げられる。その反応温度は-78℃~室温であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常1時間~12時間である。
化合物(18)は、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。
化合物(20)を溶媒中、酸を用いることにより、化合物(21)を製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒などが挙げられる。酸としては、塩化水素、トリフルオロ酢酸、酢酸、硫酸などが挙げられる。その反応温度は0℃~溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常10分間~1日間である。
化合物(22)を溶媒中、塩基の存在下、有機リン化合物およびヨウ素化剤と反応させることにより、化合物(23)を製造することができる。このような有機リン化合物およびヨウ素化剤を用いた、ヒドロキシからヨウ素原子への置換は、当業者には周知であり、例えば、Angewandte Chemie International Edition in English 1975,14,801-811に記載の方法もしくはそれに準じた方法を用いて合成できる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。塩基としては、イミダゾール、ピリジンなどが挙げられる。ヨウ素化剤としては、ヨウ素、ヨウ化ナトリウムなどが挙げられる。有機リン化合物としては、トリフェニルホスフィン、トリ(n-ブチル)ホスフィンなどが挙げられる。その反応温度は0℃~溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分間~1日間である。
化合物(22)は、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。
化合物(23)を溶媒中、亜鉛と反応させ、次いでパラジウム触媒存在下、化合物(24)と反応させることにより、化合物(21a)を製造することができる。用いられる溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどが挙げられる。パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム(II)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ジクロロビス[ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィノ]パラジウム(II)などが挙げられる。その反応温度は0℃~溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分間~1日間である。
化合物(24)は、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。
化合物(22)を溶媒中、塩基存在下、ハロゲン化スルホニルまたはスルホン酸無水物と反応させることにより、化合物(25)を製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。ハロゲン化スルホニルとしては、p-トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリドなどが挙げられる。スルホン酸無水物としてはトリフルオロメタンスルホン酸無水物などが挙げられる。その反応温度は0℃~溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分間~1日間である。
化合物(25)を溶媒中、塩基の存在下、化合物(26)と反応させることにより、化合物(21c)を製造することができる。また、化合物(25)を溶媒中、塩基の存在下反応させ、化合物(27)を製造し、次いで、化合物(26)と反応させることにより、化合物(21c)を製造することもできる。用いられる溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、tert-ブトキシカリウム、水素化ナトリウムなどが挙げられる。その反応温度は0℃~溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分間~3日間である。
化合物(26)は、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。
化合物(28)を溶媒中、アゾ試薬の存在下、有機リン化合物と反応させることにより、化合物(29)を製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、1,4-ジオキサン、トルエンなどが挙げられる。有機リン化合物としては、トリフェニルホスフィン、トリ(n-ブチル)ホスフィンなどが挙げられる。アゾ試薬としては、アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル、アゾジカルボン酸ジエチルエステル、アゾジカルボニルジピペラジンなどが挙げられる。その反応温度は室温~溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分間~2日間である。
化合物(28)は、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。
化合物(29)を溶媒中、塩基の存在または非存在下、化合物(26)と反応させることにより、化合物(30)を製造することができる。用いられる溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、tert-ブトキシカリウム、水素化ナトリウムなどが挙げられる。その反応温度は0℃~溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分間~2日間である。
工程8-1と同様の方法で、化合物(30)から化合物(31)を製造することができる。
化合物(31)を溶媒中、アジ化試薬と反応させることにより、化合物(32)を製造することができる。用いられる溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、1,4-ジオキサン、トルエンなどが挙げられる。アジ化試薬としては、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。その反応温度は室温~溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分間~2日間である。
化合物(32)を溶媒中、触媒の存在下、水素と反応させることにより、化合物(21d)を製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸などが挙げられる。触媒としては、パラジウム炭素、白金炭素などが挙げられる。その反応温度は室温~溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分間~1日間である。また、化合物(32)を溶媒中、有機リン化合物と水を反応させることにより、化合物(21d)を製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンなどが挙げられる。有機リン化合物としては、トリフェニルホスフィン、トリ(n-ブチル)ホスフィンなどが挙げられる。その反応温度は室温~溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常1時間~3日間である。
化合物(33)を溶媒中、塩基の存在下または非存在下、縮合剤および化合物(34)と反応させることにより、式(I)で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、1,4-ジオキサン、トルエン、メタノール、水などが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。縮合剤としては、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、N,N'-カルボニルジイミダゾール、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、4- (4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド、無水プロピルホスホン酸などが挙げられる。
なお、必要に応じて、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、1-ヒドロキシアザベンゾトリアゾールなどの活性化剤を添加して行ってもよい。その反応温度は室温~溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分間~7日間である。
化合物(33)および化合物(34)は、それぞれ市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することもできる。
化合物(33)を溶媒中、塩基および縮合剤存在下で反応させ、化合物(35)を製造した後、化合物(34)と反応させることにより、式(I)で表される化合物を製造することもできる。用いられる溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、1,4-ジオキサン、トルエン、メタノール、水などが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。縮合剤としては、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、N,N'-カルボニルジイミダゾール、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、4- (4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド、無水プロピルホスホン酸などが挙げられる。なお、必要に応じて、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、1-ヒドロキシアザベンゾトリアゾールなどの活性化剤を添加して行ってもよい。その反応温度は室温~溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分間~7日間である。
工程10-1と同様の方法で、化合物(33a)から化合物(Ia)を製造することができる。
化合物(33a)は、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することもできる。
化合物(33a)を溶媒中、塩素化剤と反応させ、化合物(36)を製造した後、塩基存在下または非存在下、化合物(34)と反応させることにより、化合物(Ia)を製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタンなどが挙げられる。塩素化剤としては、1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロペニルアミン、チオニルクロリド、オキサリルクロリドなどが挙げれる。塩基としては、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。なお、必要に応じて、N,N-ジメチルホルムアミドなどの活性化剤を添加して行ってもよい。その反応温度は室温~溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常30分間~3日間である。
「求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状」には、不安、鬱病、下部尿路症状(LUTS)、痛み、循環障害、かゆみ、しびれ、蕁麻疹等が含まれる。
1)配合剤による同時投与、
2)別個の製剤として、同一投与経路による同時投与、
3)別個の製剤として、異なる投与経路による同時投与、
4)別個の製剤として、同一投与経路による異なる時間での投与、および
5)別個の製剤として、異なる投与経路による異なる時間での投与
の何れの投与方法も含まれる。また、4)または5)のような別個の製剤として異なる時間に投与する場合、本発明の式(I)で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩と、組み合わせて投与される上記の薬剤との投与順序については特に制限されない。
なお、上述のように本発明は、式(I)で表される化合物の互変異性体も含む。したがって、参考例及び実施例中の化合物名並びに表中の化学構造式は、それらの化合物名及び表中の式に限定されるものでは無く、それらの互変異性体も含む。
装置:6520 Accurate-Mass Q-TOF instrument (Agilent)
カラム:Inertsil ODS-4 (GL-science) 2.1 x 50mm 3μm
流速:0.75mL/min.
グラジエント:
2-[5-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸
Journal of Organic Chemistry,77(8),3887-3906; 2012年に記載の方法もしくはそれに準じた方法に従い、標題化合物を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表3に示した。
対応する原料を用い、参考例1-1-1と同様の方法で参考例1-1-2~1-1-16を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表3~表4に示した。
4-エチニル-1-フルオロ-3-メトキシベンゼン
4-ブロモ-1-フルオロ-3-メトキシベンゼン(0.513g)、トリメチルシリルアセチレン(0.737g)のテトラヒドロフラン(5mL)混合液にトリエチルアミン(3.795g)、ビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)ジクロリド(0.175g)、ヨウ化銅(I)(0.048g)を加え、マイクロ波照射下、110度で1時間撹拌した。この混合物をセライトパッドに通した。ろ液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させ、氷冷下でフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、5mL)を加えて30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して、標題化合物(0.375g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表5に示した。
対応する原料を用い、参考例1-2-1と同様の方法で参考例1-2-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表5に示した。
3-ブロモ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミドと3-ブロモ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミドの混合物
2,6-ジブロモベンズアルデヒド(1.6g)のトルエン(40mL)溶液に、p-トルエンスルホニルヒドラジン(1.13g)を加え、110度にて1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ナトリウムエトキシド(1.65g)を加え、10分間撹拌した。この混合物に、1-エチニル-4-フルオロベンゼン(1.09g)を加え、110度で、20時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して、3-(2,6-ジブロモフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール(0.35g)を得た。生成物(0.35g)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に炭酸セシウム(0.86g)およびクロロメチルメチルエーテル(0.14g)を加え、60度で、1日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して、3-(2,6-ジブロモフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾールと3-(2,6-ジブロモフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-2H-ピラゾールの混合物(0.30g)を得た。生成物(0.30g)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解した。この混合物に-78度でn-ブチルリチウムn-ヘキサン溶液(2.6mol/L、0.51mL)を滴下し、同温にて30分間撹拌した。この混合物に大過剰のドライアイスを加えた後、-78度から室温まで昇温し、1時間撹拌した。反応混合物に塩酸(1mol/L)を加え酸性とし、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して3-ブロモ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸と3-ブロモ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]安息香酸の混合物(0.27g)を得た。生成物(0.27g)にN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)を加えた。この混合物に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.21g)、塩化アンモニウム(0.36g)、トリエチルアミン(0.69g)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.26g)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製して、標題化合物(0.127g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表5に示した。
3-メチル-2-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)安息香酸
2-ヨード-3-メチル安息香酸エチルエステル(2.93g)、トリメチルシリルアセチレン(1.19g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(354mg)、ヨウ化銅(I)(38mg)、トリエチルアミン(20mL)の混合物をアルゴン雰囲気下95度で、3時間撹拌した。この混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して、3-メチル-2-(トリメチルシリルエチニル)安息香酸エチルエステル(2.47g)を得た。生成物(2.47g)のメタノール(25mL)溶液に室温で炭酸カリウム(2.62g)を加えた。この混合物を終夜撹拌して、水に注いだ。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄して、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製した。得られた粗精製物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して、2-エチニル-3-メチル安息香酸メチルエステル(2.20g)を得た。ベンズアルデヒド(447mg)のトルエン(18mL)溶液に、p-トルエンスルホニルヒドラジン(784mg)を室温で加え、50度で1.5時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、ナトリウムエトキシド(716mg)を加えて15分間撹拌した。この混合物に2-エチニル-3-メチル安息香酸メチルエステル(2.2g)のトルエン(12mL)溶液を加え、90度で終夜撹拌した。この混合物を室温に冷却し、塩酸(1mol/L、16mL)を加えた。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して、標題化合物(229mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表5に示した。
2-ブロモ-6-メトキシメトキシベンズアルデヒド
2-ブロモ-6-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.47g)のN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に、水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン、380mg)を0度で加え、10分間撹拌した。この混合物にクロロメチルメチルエーテル(707mg)を加え、0度から室温にて3時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して、標題化合物(690mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表5に示した。
3-(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール
2-ブロモ-6-フルオロベンズアルデヒド(4.439g)のトルエン(96mL)溶液にp-トルエンスルホニルヒドラジン(4.072g)を加え、110度にて3時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ナトリウムエトキシド(4.464g)および1-エチニル-4-フルオロベンゼン(3.94g)のトルエン(68mL)溶液を加え、110度にて16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して、標題化合物(3.283g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表6に示した。
対応する原料を用い、参考例1-6-1と同様の方法で参考例1-6-2~1-6-42を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表6~表10に示した。
3-(2-ブロモフェニル)-5-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール
チオフェン-2-カルバルデヒド(207mg)のトルエン(12mL)溶液にp-トルエンスルホニルヒドラジン(343mg)を加えた。この混合物を50度で1.5時間撹拌し、室温まで冷却した。ナトリウムエトキシド(313mg)をこの混合物に加え、15分間撹拌した。この混合物に1-ブロモ-2-エチニルベンゼン(1.00g)のトルエン(8mL)溶液を加え、90度で終夜撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して、標題化合物(42mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表11に示した。
対応する原料を用い、参考例1-7-1と同様の方法で参考例1-7-2~1-7-4を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表11に示した。
3-(2-ブロモフェニル)-1-メトキシメチル-5-フェニル-1H-ピラゾールと3-(2-ブロモフェニル)-2-メトキシメチル-5-フェニル-2H-ピラゾールの混合物
3-(2-ブロモフェニル)-5-フェニル-1H-ピラゾール(272mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)溶液に水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン、43mg)を0度で加え、この混合物を10分間撹拌した。クロロメチルメチルエーテル(81mg)をこの混合物に加え、室温で終夜撹拌した。この混合物を水に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して、標題化合物(282mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表12に示した。
対応する原料を用い、参考例1-8-1と同様の方法で参考例1-8-2~1-8-6を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表12~表13に示した。
2-[1-(メトキシメチル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸と2-[2-(メトキシメチル)-5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]安息香酸の混合物
3-(2-ブロモフェニル)-1-メトキシメチル-5-フェニル-1H-ピラゾールと3-(2-ブロモフェニル)-2-メトキシメチル-5-フェニル-2H-ピラゾール(140mg)の混合物に、n-プロパノ-ル(2mL)およびN-メチルピロリドン(1mL)を加えた。この混合物に、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(23mg)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(34mg)およびトリエチルアミン(120mg)を加えた。この混合物を、一酸化炭素雰囲気下、100度にて終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、2-[1-(メトキシメチル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸プロピルエステルと2-[2-(メトキシメチル)-5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル]安息香酸プロピルエステルの混合物(90mg)を得た。生成物(90mg)およびメタノール(2mL)の混合物に、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、0.5mL)を加え、60度にて2.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、塩酸(2mol/L、0.55mL)および水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、標題化合物(45mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表14に示した。
対応する原料を用い、参考例1-9-1と同様の方法で参考例1-9-2~1-9-3を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表15に示した。
2-{5-[4-(イミダゾール-1-イル)フェニル]-1-メトキシメチル-1H-ピラゾール-3-イル}安息香酸と2-{5-[4-(イミダゾール-1-イル)フェニル]-2-メトキシメチル-2H-ピラゾール-3-イル}安息香酸の混合物
3-(2-ブロモフェニル)-5-[4-(イミダゾール-1-イル)フェニル]-1-メトキシメチル-1H-ピラゾールと3-(2-ブロモフェニル)-5-[4-(イミダゾール-1-イル)フェニル]-2-メトキシメチル-2H-ピラゾールの混合物(248mg)をジメチルスルホキシド(3mL)とn-ブチルアルコール(2mL)の混合物に溶解した。この混合物に1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(25mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(392mg)を加えてアルゴンで置換した。この混合物に酢酸パラジウム(II)(14mg)を加えて一酸化炭素雰囲気下110度で終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液に水を加えた。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して、2-{5-[4-(イミダゾール-1-イル)フェニル]-1-メトキシメチル-1H-ピラゾール-3-イル}安息香酸ブチルエステルと2-{5-[4-(イミダゾール-1-イル)フェニル]-2-メトキシメチル-2H-ピラゾール-3-イル}安息香酸ブチルエステルの混合物(198mg)を得た。生成物(198mg)をテトラヒドロフラン(2mL)-メタノール(1mL)-水(1mL)の混合物に溶解した。この混合物に水酸化リチウム1水和物(160mg)を加え、50度で終夜撹拌した。この混合物に塩酸(1mol/L、3.81mL)を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物(113mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表15に示した。
3-フルオロ-2-[4-フルオロ-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸
3-(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール(0.30g)のアセトニトリル(3mL)溶液にSelectfluor(登録商標)(0.38g)を加え、80度にて終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して、3-(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)-4-フルオロ-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール(0.22g)を得た。生成物(0.22g)、n-プロパノール(3mL)およびN-メチルピロリドン(1mL)の混合物に、トリエチルアミン(0.19g)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.035g)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(0.051g)を加え、一酸化炭素雰囲気下、100度にて5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、3-フルオロ-2-[4-フルオロ-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸プロピルエステル(0.113g)を得た。生成物(0.113g)のメタノール(1mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、0.9mL)を加え、60度にて1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、塩酸(2mol/L、0.94mL)を加えた。析出物をろ取し、標題化合物(80mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表16に示した。
対応する原料を用い、参考例1-11-1と同様の方法で参考例1-11-2~1-11-4を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表16に示した。
3-フルオロ-2-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)安息香酸
3-(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)-5-フェニル-1H-ピラゾール(150mg)のn-プロパノール(3mL)懸濁液にジメチルスルホキシド(1mL)、トリエチルアミン(72mg)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(20mg)および酢酸パラジウム(II)(11mg)を加え、一酸化炭素雰囲気下、100度にて終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、3-フルオロ-2-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)安息香酸プロピルエステル(120mg)を得た。生成物(120mg)のメタノール(2mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、750μL)を加え、60度にて1時間撹拌した。反応混合物に、塩酸(2mol/L、800μL)を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物(86mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表17に示した。
対応する原料を用い、参考例1-12-1と同様の方法で参考例1-12-2~1-12-6を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表17に示した。
3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸
3-(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール(1.163g)のn-プロパノール(22mL)懸濁液にN-メチルピロリドン(7.5mL)、トリエチルアミン(1.053g)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.192g)および1,1’-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(0.284g)を加え、一酸化炭素雰囲気下、100度にて10時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、塩酸(1mol/L)を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸プロピルエステル(1.114g)を得た。生成物(1.114g)のメタノール(10mL)溶液に水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、10mL)を加え室温にて10時間撹拌した。反応混合物に、塩酸(1mol/L)を氷冷下で加えた。析出物をろ取し、減圧下乾燥させて標題化合物(0.844g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表18に示した。
対応する原料を用い、参考例1-13-1と同様の方法で参考例1-13-2~1-13-17を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表18~表19に示した。
2-(4-クロロ-1-メトキシメチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)安息香酸と2-(4-クロロ-2-メトキシメチル-5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)安息香酸の混合物
3-(2-ブロモフェニル)-1-メトキシメチル-5-フェニル-1H-ピラゾールと3-(2-ブロモフェニル)-2-メトキシメチル-5-フェニル-2H-ピラゾールの混合物(2.0g)をジメチルスルホキシド(30mL)とn-ブチルアルコール(20mL)の混合物に溶解した。この混合物に1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(240mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.77g)を加えてアルゴンで置換した。この混合物に酢酸パラジウム(II)(130mg)を加えて一酸化炭素雰囲気下110度で終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液に塩酸(0.5mol/L)を加えた。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して、2-(1-メトキシメチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)安息香酸ブチルエステルと2-(2-メトキシメチル-5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)安息香酸ブチルエステルの混合物(1.52g)を得た。生成物(200mg)をジクロロメタン(4mL)に溶解した。この混合物に室温でN-クロロスクシンイミド(88mg)を加え、終夜撹拌した。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して、2-(4-クロロ-1-メトキシメチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)安息香酸ブチルエステルと2-(4-クロロ-2-メトキシメチル-5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)安息香酸ブチルエステルの混合物(240mg)を得た。生成物(219mg)をテトラヒドロフラン(1mL)-メタノール(0.5mL)-水(0.5mL)の混合物に溶解した。この混合物に水酸化リチウム1水和物(168mg)を加え、50度で終夜撹拌した。この混合物に塩酸(2mol/L、4mL)を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物(188mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表20に示した。
対応する原料を用い、参考例1-14-1と同様の方法で参考例1-14-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表20に示した。
2-(4-ブロモ-1-メトキシメチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)安息香酸ブチルエステルと2-(4-ブロモ-2-メトキシメチル-5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)安息香酸ブチルエステルの混合物
3-(2-ブロモフェニル)-1-メトキシメチル-5-フェニル-1H-ピラゾールと3-(2-ブロモフェニル)-2-メトキシメチル-5-フェニル-2H-ピラゾールの混合物(2.0g)をジメチルスルホキシド(30mL)とn-ブチルアルコール(20mL)の混合物に溶解した。この混合物に1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(240mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.77g)を加えてアルゴンで置換した。この混合物に酢酸パラジウム(II)(130mg)を加えて一酸化炭素雰囲気下110度で終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液に塩酸(0.5mol/L)を加えた。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して、2-(1-メトキシメチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)安息香酸ブチルエステルと2-(2-メトキシメチル-5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)安息香酸ブチルエステルの混合物(1.52g)を得た。生成物(1.22g)をジクロロメタン(20mL)に溶解した。この混合物に室温でN-ブロモスクシンイミド(715mg)を加え、終夜撹拌した。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して、標題化合物(1.29g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表20に示した。
対応する原料を用い、参考例1-15-1と同様の方法で参考例1-15-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表20に示した。
2-(1-メトキシメチル-4-メチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)安息香酸と2-(2-メトキシメチル-4-メチル-5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)安息香酸の混合物
2-(4-ブロモ-1-メトキシメチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)安息香酸ブチルエステルと2-(4-ブロモ-2-メトキシメチル-5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)安息香酸ブチルエステルの混合物(109mg)、2,4,6-トリメチルボロキシン(62mg)、炭酸カリウム(170mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に加えた。反応系をアルゴンで置換し、この混合物に[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(20mg)を加えて110度で3時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドに通した。濾液を水で2回洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して、2-(1-メトキシメチル-4-メチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)安息香酸ブチルエステルと2-(2-メトキシメチル-4-メチル-5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)安息香酸ブチルエステルの混合物(93mg)を得た。生成物(93mg)をテトラヒドロフラン(1mL)-メタノール(0.5mL)-水(0.5mL)の混合物に溶解した。この混合物に水酸化リチウム1水和物(118mg)を加え、50度で終夜撹拌した。この混合物に塩酸(2mol/L、2.81mL)を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物(79mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表21に示した。
対応する原料を用い、参考例1-16-1と同様の方法で参考例1-16-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表21に示した。
2-(1-メトキシメチル-5-フェニル-4-ビニル-1H-ピラゾール-3-イル)安息香酸と2-(2-メトキシメチル-5-フェニル-4-ビニル-2H-ピラゾール-3-イル)安息香酸の混合物
2-(4-ブロモ-1-メトキシメチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)安息香酸ブチルエステルと2-(4-ブロモ-2-メトキシメチル-5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)安息香酸ブチルエステルの混合物(500mg)、トリブチルビニルスズ(536mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(130mg)をトルエン(6mL)に加えた。この混合物を6時間加熱還流した。この混合物を0度に冷却し、フッ化カリウム水溶液(0.5mol/L、5mL)を加え、室温で10分間撹拌した。この混合物をセライトパッドに通し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して、2-(1-メトキシメチル-5-フェニル-4-ビニル-1H-ピラゾール-3-イル)安息香酸ブチルエステルと2-(2-メトキシメチル-5-フェニル-4-ビニル-2H-ピラゾール-3-イル)安息香酸ブチルエステルの混合物(0.44g)を得た。生成物(0.44g)をテトラヒドロフラン(6mL)-メタノール(3mL)-水(3mL)の混合物に溶解した。この混合物に水酸化リチウム1水和物(303mg)を加え、50度で終夜撹拌した。この混合物に塩酸(2mol/L、3.61mL)を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物(377mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表21に示した。
4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-8H-ピラゾロ[5,1-a]イソインドール-8-オン
3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸(0.20g)のジクロロメタン(2mL)懸濁液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.30g)およびT3P(登録商標)N,N-ジメチルホルムアミド溶液(1.6mol/L、0.79mL)を加え、室温にて0.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して標題化合物(0.19g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表22に示した。
対応する原料を用い、参考例1-18-1と同様の方法で参考例1-18-2~1-18-3を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表22に示した。
3-ヒドロキシ-2-(2-メトキシメチル-5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]ベンズアミド
3-(2-ベンジルオキシ-6-ブロモフェニル)-1-メトキシメチル-5-フェニル-1H-ピラゾールと3-(2-ベンジルオキシ-6-ブロモフェニル)-2-メトキシメチル-5-フェニル-2H-ピラゾールの混合物(1.63g)をジメチルスルホキシド(20mL)に溶解した。この混合物に1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(302mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.41g)および2-(ピリジン-2-イル)エチルアミン(1.33g)を加えてアルゴンで置換した。この混合物に酢酸パラジウム(II)(164mg)を加えて一酸化炭素雰囲気下110度で終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液に水を加えた。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン-酢酸エチル/メタノール)で精製して、3-ベンジルオキシ-2-(1-メトキシメチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]ベンズアミド(393mg)と3-ベンジルオキシ-2-(2-メトキシメチル-5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]ベンズアミド(736mg)を得た。生成物(736mg)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に10%パラジウム炭素(50%wet,140mg)を加え、この混合物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。この混合物に10%パラジウム炭素(50%wet,140mg)を加え、70度で8時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(525mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表22に示した。
3-シアノ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸と3-シアノ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]安息香酸の混合物
3-ブロモ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミドと3-ブロモ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミドの混合物(0.11g)を酢酸エチル(1mL)に溶解した。この混合物に、T3P(登録商標)酢酸エチル溶液(1.7mol/L、1mL)を加え、加熱還流下3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、3-ブロモ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリルと3-ブロモ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリルの混合物(0.090g)を得た。生成物(90mg)、n-プロパノール(3mL)、N-メチルピロリドン(1mL)、トリエチルアミン(70mg)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(20mg)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(29mg)の混合物を、一酸化炭素雰囲気下、100度で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物に塩酸(1mol/L)および水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、3-シアノ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸プロピルエステルと3-シアノ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]安息香酸プロピルエステルの混合物を得た。生成物にメタノール(1mL)および水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、470μL)を加え、この混合物を60度にて1.5時間撹拌した。反応混合物に塩酸(2mol/L)を加え酸性とし、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(45mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表23に示した。
2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-[(メトキシメトキシ)メチル]安息香酸と2-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[(メトキシメトキシ)メチル]安息香酸の混合物
3-(2,6-ジブロモフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾールと3-(2,6-ジブロモフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-2H-ピラゾールの混合物(145mg)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解した。この混合物に-78度でn-ブチルリチウムn-ヘキサン溶液(2.6mol/L、0.25mL)を滴下し、同温にて30分間撹拌した。この混合物にN,N-ジメチルホルムアミド(40μL)を加え、-78度で30分間撹拌した後、室温まで昇温した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣にメタノール(1mL)を加え、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(13mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、{3-ブロモ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]フェニル}メタノールと{3-ブロモ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-2H-ピラゾ-ル-3-イル]フェニル}メタノールの混合物(20mg)を得た。生成物(20mg)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解した。この混合物に水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン,5mg)およびクロロメチルメチルエーテル(17mg)を氷冷下で加えた。この混合物を60度で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、3-{2-ブロモ-6-[(メトキシメトキシ)メチル]フェニル}-5-(4-フルオロフェニル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾールと3-{2-ブロモ-6-[(メトキシメトキシ)メチル]フェニル}-5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-2H-ピラゾールの混合物(22mg)を得た。生成物(22mg)にn-プロパノール(3mL)およびN-メチルピロリドン(1mL)を加えた。この混合物にトリエチルアミン(15mg)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(4mg)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(6mg)を加え、一酸化炭素雰囲気下、100度で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-[(メトキシメトキシ)メチル]安息香酸プロピルエステルと2-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]-3-[(メトキシメトキシ)メチル]安息香酸プロピルエステルの混合物を得た。生成物にメタノール(1mL)および水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、200μL)を加え、60度にて1.5時間撹拌した。反応混合物に塩酸(2mol/L)を加え酸性とし、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、標題化合物(20mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表23に示した。
2-ブロモ-4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ベンズアルデヒド
2-ブロモ-4-ホルミル安息香酸メチルエステル(1.867g)のトルエン(50mL)溶液にエチレングリコール(4.767g)とp-トルエンスルホン酸一水和物(0.146g)を加え、150度で18時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、2-ブロモ-4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)安息香酸メチルエステル(1.792g)を得た。水素化アルミニウムリチウム(0.286g)のテトラヒドロフラン(9mL)懸濁液に氷冷下、2-ブロモ-4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)安息香酸メチルエステル(1.446g)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで希釈し30分間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、ろ液を減圧下濃縮して[2-ブロモ-4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]メタノール(1.196g)を得た。生成物(1.196g)のジクロロメタン(30mL)溶液に氷冷下、ヨードベンゼンジアセタート(1.634g)とAZADOL(登録商標)(0.070g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に10%亜硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.938g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表23に示した。
2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-(メトキシメチル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸と2-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-4-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]安息香酸の混合物
3-(2-ブロモフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール(0.6g)のn-プロパノール(12mL)懸濁液にN-メチルピロリドン(4mL)、トリエチルアミン(0.574g)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.105g)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(0.154g)を加え、一酸化炭素雰囲気下、100度にて10時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に塩酸(1mol/L)を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸プロピルエステル(0.545g)を得た。生成物(0.545g)のN,N-ジメチルホルムアミド(8mL)溶液に炭酸セシウム(2.735g)とクロロメチルメチルエーテル(0.338g)を加え、60度にて13時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸プロピルエステルと2-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]安息香酸プロピルエステルの混合物(0.320g)を得た。生成物(0.320g)にジクロロメタン(8mL)を加えた。この混合物にN-ブロモスクシンイミド(0.155g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、2-[4-ブロモ-5-(4-フルオロフェニル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸プロピルエステルと2-[4-ブロモ-5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]安息香酸プロピルエステルの混合物(0.388g)を得た。生成物(0.200g)をN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解した。この混合物に炭酸カリウム(0.309g)、トリメチルボロキシン(0.112g)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(0.183g)を加え、110度で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドに通した。ろ液を水洗後、減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-(メトキシメチル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸プロピルエステルと2-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-4-メチル-2H-ピラゾール-3-イル]安息香酸プロピルエステルの混合物(0.131g)を得た。この混合物(0.131g)にメタノール(1mL)および水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、1mL)を加え、60度にて2時間撹拌した。反応混合物に、塩酸(2mol/L、1mL)を加え、析出物をろ取し、標題化合物(0.103g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表24に示した。
2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-(メトキシメチル)-4-クロロ-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸と2-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-4-クロロ-2H-ピラゾール-3-イル]安息香酸の混合物
2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸プロピルエステルと2-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]安息香酸プロピルエステルの混合物(0.214g)をジクロロメタン(5mL)に溶解した。この混合物に塩化スルフリル(0.090g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、2-[4-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸プロピルエステルと2-[4-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]安息香酸プロピルエステルの混合物(0.174g)を得た。生成物(0.160g)にメタノール(2mL)および水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、1mL)を加え、60度にて2時間撹拌した。反応混合物に、塩酸(2mol/L、1mL)を加え、析出物をろ取し、標題化合物(0.126g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表24に示した。
3-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-カルボン酸
2-ブロモ-3-(1-メトキシメチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジンと2-ブロモ-3-(2-メトキシメチル-5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)ピリジンの混合物(1.61g)をジメチルスルホキシド(18mL)とn-ブチルアルコール(6mL)の混合物に溶解した。この混合物に1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(193mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.02g)を加えてアルゴンで置換した。この混合物に酢酸パラジウム(II)(104mg)を加えて一酸化炭素雰囲気下110度で終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液に塩酸(0.5mol/L)を加えた。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して、3-(1-メトキシメチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-カルボン酸ブチルエステルと3-(2-メトキシメチル-5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-カルボン酸ブチルエステルの混合物(558mg)を得た。生成物(558mg)をエタノール(5mL)に溶解した。この混合物に塩化水素酢酸エチル溶液(4mol/L、10mL)を加えた。混合物を60度で2時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄後、減圧下濃縮して3-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリジン-2-カルボン酸ブチルエステル(364mg)を得た。生成物(364mg)のテトラヒドロフラン(2mL)-メタノール(1mL)-水(1mL)混合物に水酸化リチウム1水和物(274mg)を加え、この混合物を60度で終夜撹拌した。この混合物に塩酸(2mol/L、6.53mL)を加えた。不溶物を濾取し、水で洗浄後、減圧乾燥して標題化合物(253mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表24に示した。
3-フルオロ-2-[4-フルオロ-5-(4-フルオロフェニル) -1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸と3-フルオロ-2-[4-フルオロ-5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]安息香酸の混合物
3-(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾールと3-(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-2H-ピラゾールの混合物(0.391g)に、n-プロパノール(6mL)およびN-メチルピロリドン(2mL)を加えた。この混合物にトリエチルアミン(0.313g)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.057g)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(0.085g)を加え、一酸化炭素雰囲気下、100度にて10時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、塩酸(1mol/L)を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸プロピルエステルと3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]安息香酸プロピルエステルの混合物(0.264g)を得た。生成物(0.264g)およびアセトニトリル(2.3mL)の混合物にSelectfluor(登録商標)(0.294g)を加え、80度にて終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して、3-フルオロ-2-[4-フルオロ-5-(4-フルオロフェニル) -1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸プロピルエステルと3-フルオロ-2-[4-フルオロ-5-(4-フルオロフェニル) -2-(メトキシメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]安息香酸プロピルエステルの混合物(0.140g)を得た。生成物(0.140g)をメタノール(2.4mL)に溶解した。この混合物に水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、1mL)を加え60度にて10時間撹拌した。反応混合物に、塩酸(2mol/L、1mL)を加え、析出物をろ取し、標題化合物(0.112g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表24に示した。
3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾニトリル
3-(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール(3.00g)、シアン化銅(I)(0.96g)、ヨウ化銅(I)(0.34g)およびN-メチルピロリドン(21mL)の混合物を120度で1.5時間撹拌した。反応混合物を0度まで冷却した後、28%アンモニア水(20mL)、水(20mL)および酢酸エチル/n-ヘキサン(10/1)を加え、30分間撹拌した。混合物を水および酢酸エチル/n-ヘキサン(10/1)で分配した。水層を酢酸エチル/n-ヘキサン(10/1)で3回抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層に28%アンモニア水(40mL)および水(40mL)を加え、30分間撹拌した。混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチル/n-ヘキサン(10/1)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して、標題化合物(2.51g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表24に示した。
(R)-2-アミノ-3-(ピリジン-2-イル)プロピオンアミド2塩酸塩
(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(ピリジン-2-イル)プロピオン酸(500mg)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液に室温でカルボニルジイミダゾール(609mg)を加え、この混合物を30分間撹拌した。反応混合物に28%アンモニア水(4mL)を加え1時間撹拌し、水に注いだ。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製した。この粗精製物を酢酸エチルに懸濁させ、不溶物を濾取して(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(ピリジン-2-イル)プロピオンアミド(177mg)を得た。生成物(193mg)のエタノール(3mL)懸濁液に、室温で塩化水素酢酸エチル溶液(4mol/L、3mL)を加えた。この混合物を15分間撹拌し、ジイソプロピルエーテルを加えた。溶媒をデカンテーションで除いた。沈殿物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥させて標題化合物(173mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表25に示した。
対応する原料を用い、参考例2-1-1と同様の方法で参考例2-1-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表25に示した。
(2R)-2-アミノ-N-メチル-3-(ピリジン-2-イル)プロピオンアミド塩酸塩
(2R)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-(ピリジン-2-イル)プロピオン酸(0.10g)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)懸濁液に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.086g)、メチルアミンテトラヒドロフラン溶液(2mol/L、0.9mL)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.11g)を加え、室温で2日間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-[(1R)-1-(メチルカルバモイル)-2-(ピリジン-2-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.050g)を得た。生成物(0.050g)のメタノール(2mL)溶液に室温で塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、2mL)を加え、室温で終夜撹拌した。析出物をろ取し、標題化合物(0.036g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表25に示した。
対応する原料を用い、参考例2-2-1と同様の方法で参考例2-2-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表25に示した。
N-((2R)-2-アミノ-3-フェニルプロピル)フタルイミド塩酸塩
N-[(2R)-1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.10g)のテトラヒドロフラン(0.5mL)溶液に、フタルイミド(0.065g)、トリフェニルホスフィン(0.16g)およびアゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液(2.2mol/L、270μL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-[(2R)-1-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-3-フェニルプロパン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.115g)を得た。生成物(0.115g)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物(0.085g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表25に示した。
対応する原料を用い、参考例2-3-1と同様の方法で参考例2-3-2~2-3-3を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表25に示した。
N-[6-(2-アミノエチル)ピリジン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル塩酸塩
6-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}ピリジン-2-カルボン酸(0.254g)のtert-ブチルアルコール(3mL)溶液に、トリエチルアミン(0.065g)およびジフェニルホスホリルアジド(0.34g)を加え、100度にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-(6-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.30g)を得た。生成物(0.30g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、2mL)を加え、室温で2時間撹拌した。析出物をろ取し、標題化合物(0.19g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表26に示した。
3-(tert-ブチルメチルシリル)オキシ-2-フェニルプロピルアミン
2-フェニルプロパン-1,3-ジオール(556mg)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン、153mg)を0度で加え、室温で20分間撹拌した。この混合物にtert-ブチルジメチルクロロシラン(578mg)を0度で加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して、3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-フェニルプロパン-1-オール(972mg)を得た。生成物(972mg)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、フタルイミド(590mg)、トリフェニルホスフィン(1.05g)、アゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液(2.2mol/L、1.8mL)を加え、室温で16時間撹拌した。この混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して、N-{3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-2-フェニルプロピル}フタルイミド(1.38g)を得た。生成物(1.38g)のエタノール(17mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(1.75g)を加え、80度で2時間撹拌した。不溶物をろ過で除き、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して、標題化合物(791mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表26に示した。
対応する原料を用い、参考例2-5-1と同様の方法で参考例2-5-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表26に示した。
N-[2-(2-アミノエチル)ピリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
N-[2-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.15g)のジクロロメタン(1mL)溶液に、塩化チオニル(0.096g)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-[2-(クロロメチル)ピリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.12g)を得た。生成物(0.12g)、ジクロロメタン(2mL)、シアン化カリウム(0.039g)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(0.017g)および水(0.5mL)の混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-[2-(シアノメチル)ピリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。生成物のメタノール(3mL)-ジクロロメタン(3mL)混合物に、濃塩酸(0.072g)および10%パラジウム炭素(50%wet,0.03g)を加え、水素雰囲気下(0.32MPa)室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.011g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表26に示した。
(2R)-2-(メチルアミノ)-3-(ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール
(2R)-2-アミノ-3-(ピリジン-2-イル)プロピオン酸メチルエステル(338mg)およびトリエチルアミン(0.57g)のジクロロメタン(8mL)溶液に、2-ニトロベンゼン-1-スルホニルクロリド(0.50g)を氷冷下で加え、室温にて30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、炭酸カリウム(0.52g)およびヨードメタン(0.80g)を加え、室温にて4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(2R)-2-(N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホニルアミノ)-3-(ピリジン-2-イル)プロピオン酸メチルエステル(0.32g)を得た。生成物(0.24g)、チオフェノール(77mg)、炭酸カリウム(0.26g)およびアセトニトリル(2mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、(2R)-2-(メチルアミノ)-3-(ピリジン-2-イル)プロピオン酸メチルエステル(0.11g)を得た。生成物(0.10g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウム(20mg)を0度で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、セライトパッドを通し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.046g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表26に示した。
[(3,4-trans)-4-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル]メタノ-ル
(3,4-trans)-1-ベンジル-4-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボン酸エチルエステル(0.30g)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウム(36mg)を氷冷下で加え、0度で1時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルおよび水を加えてセライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して、[(3,4-trans)-1-ベンジル-4-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル]メタノ-ル(0.26g)を得た。生成物(0.10g)にエタノール(3mL)および10%パラジウム炭素(50%wet、0.02g)を加え、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.05g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表26に示した。
4-(ベンジルオキシ)-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-アミン
2-メチルピリジン(0.93g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、-78度にてn-ブチルリチウムn-ヘキサン溶液(2.6mol/L、4.0mL)を加え、同温で10分間、氷冷下で0.5時間撹拌した。反応混合物を-30度に冷却した後、3-(ベンジルオキシ)プロパナール(1.0g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を滴下し、同温で10分間、氷冷下で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、4-(ベンジルオキシ)-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-オール(1.16g)を得た。生成物(0.30g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液にフタルイミド(0.258g)、トリフェニルホスフィン(0.459g)およびアゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液(2.2mol/L、800μL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-[4-(ベンジルオキシ)-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]フタルイミド(0.45g)を得た。生成物(0.45g)のメタノール(3mL)溶液にヒドラジン一水和物(0.58g)を加え、加熱還流下4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.10g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表26に示した。
(3R)-3-アミノ-4-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-オール
(2R)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-(ピリジン-2-イル)プロピオン酸(0.500g)のN,N-ジメチルホルムアミド(3.5mL)溶液に氷冷下にてN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.238g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.374g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.468g)およびトリエチルアミン(0.950g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、N-[(1R)-1-(N-メトキシ-N-メチルカルバモイル)-2-(ピリジン-2-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.432g)を得た。生成物(0.432g)のジエチルエーテル(14mL)溶液に氷冷下にて、メチルリチウムジエチルエーテル溶液(1.13mol/L、1.6mL)を加え、0度で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-[(2R)-3-オキソ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.261g)を得た。生成物(0.261g)のメタノール(9mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.045g)を氷冷下で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、ジアステレオマー混合物を得た。その混合物を逆相分取液体クロマトグラフィー(Inertsil ODS-3,溶出溶媒:アセトニトリル/水)で精製し、N-[(2R)-3-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.065g)を高極性ジアステレオマーとして得た。生成物(0.065g)の1,4-ジオキサン(3mL)溶液に塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、0.2mL)を加え、80度で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(0.025g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表26に示した。
対応する原料を用い、参考例2-10-1と同様の方法で参考例2-10-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表26に示した。
(3R)-3-アミノ-4-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-オール塩酸塩
(2R)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-(ピリジン-2-イル)プロピオン酸(1.000g)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、氷冷下にてN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.476g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.748g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.936g)およびトリエチルアミン(1.900g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、N-[(1R)-1-(N-メトキシ-N-メチルカルバモイル)-2-(ピリジン-2-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.563g)を得た。生成物(0.563g)のジエチルエーテル(14mL)溶液に氷冷下にて、臭化メチルマグネシウムジエチルエーテル溶液(3.0mol/L、0.8mL)を加え、0度で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルアミノプロピルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-[(2R)-3-オキソ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.463g)を得た。生成物(0.463g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に-78度にて、水素化トリ(sec-ブチル)ホウ素リチウムテトラヒドロフラン溶液(1.0mol/L、3.5mL)を加え同温で5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、ジアステレオマー混合物を得た。その混合物を逆相分取液体クロマトグラフィー(Inertsil ODS-3,溶出溶媒:アセトニトリル/水)で精製し、N-[(2R)-3-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.051g)を低極性ジアステレオマーとして得た。生成物(0.051g)の1,4-ジオキサン(3mL)溶液に塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、0.3mL)を加え80度で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をn-ヘキサンで洗浄して標題化合物(0.046g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表27に示した。
対応する原料を用い、参考例2-11-1と同様の方法で参考例2-11-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表27に示した。
(3R)-3-アミノ-4-(ピリジン-2-イル)ブタン-1-オ-ル塩酸塩
3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロパナール(0.40g)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.258g)およびオルトチタン酸テトラエチル(0.63g)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、セライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(R)-N-[(1E)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.33g)を得た。2-メチルピリジン(0.14g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、-78度でn-ブチルリチウムn-ヘキサン溶液(2.6mol/L、0.96mL)を加え、同温で10分間撹拌した。この混合物に、(R)-N-[(1E)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.33g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を滴下し、-78度で0.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製した。粗精製物を逆相分取カラムクロマトグラフィー(CapcellPakC18 UG80、溶出溶媒:アセトニトリル/水)で精製し、高極性生成物として(R)-N-[(2R)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.174g)、および低極性生成物として(R)-N-[(2S)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.060g)を得た。(R)-N-[(2R)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.174g)のメタノール(1mL)溶液に、塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、室温で2時間撹拌した。析出物をろ取し、標題化合物(0.098g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表28に示した。
対応する原料を用い、参考例2-12-1と同様の方法で参考例2-12-2~2-12-30を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表28~表31に示した。
4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(ピリジン-2-イル)ブチルアミン
2-(ピリジン-2-イル)酢酸エチルエステル(0.50g)のN,N-ジメチルホルムアミド(8mL)溶液に、tert-ブトキシカリウム(0.50g)および2-ブロモエチル(tert-ブチルジメチルシリル)エーテル(0.79g)を氷冷下で加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(ピリジン-2-イル)ブタン酸エチルエステル(0.94g)を得た。水素化アルミニウムリチウム(0.22g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(ピリジン-2-イル)ブタン酸エチルエステル(0.94g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を氷冷下で滴下し、0度にて1時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水を加え、この混合物をセライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮し得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(ピリジン-2-イル)ブタン-1-オール(0.37g)を得た。生成物(0.16g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、フタルイミド(0.12g)、トリフェニルホスフィン(0.22g)およびアゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液(2.2mol/L、420μL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-{4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(ピリジン-2-イル)ブチル}フタルイミド(0.22g)を得た。生成物(0.22g)のメタノール(3mL)溶液にヒドラジン一水和物(0.28g)を加え、加熱還流下2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.10g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表32に示した。
(R)-3-アミノ-4-フェニルブチルアミド塩酸塩
N-[(2R)-1-カルバモイル-3-フェニルプロパン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.100g)の1,4-ジオキサン(2mL)溶液に塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、2mL)を加え室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をn-ヘキサンで洗浄して標題化合物(0.076g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表32に示した。
(3S)-3-アミノ-4-(ピリジン-2-イル)ブタン-1-オール塩酸塩
3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロパナール(0.30g)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.19g)およびオルトチタン酸テトラエチル(0.47g)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、セライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(S)-N-[(1E)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.30g)を得た。2-メチルピリジン(0.14g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、-78度でn-ブチルリチウムn-ヘキサン溶液(2.6mol/L、0.96mL)を加え、同温で10分間撹拌した。この混合物に、(S)-N-[(1E)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.30g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を滴下し、-78度で0.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製した。粗精製物を逆相分取カラムクロマトグラフィー(CapcellPakC18 UG80、溶出溶媒:アセトニトリル/水)で精製し、高極性生成物として(S)-N-[(2S)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.08g)および低極性生成物として(S)-N-[(2R)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.030g)を得た。(S)-N-[(2S)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.08g)のメタノール(1mL)溶液に、塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。析出物をろ取し、標題化合物(0.045g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表32に示した。
対応する原料を用い、参考例2-15-1と同様の方法で参考例2-15-2~2-15-3を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表32に示した。
(3R)-3-アミノ-4-(6-アミノピリジン-2-イル)ブタン-1-オール
3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロパナール(0.40g)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.258g)およびオルトチタン酸テトラエチル(0.63g)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、セライトパッドに通した。濾液の溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(R)-N-[(1E)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.33g)を得た。2-アジド-6-メチルピリジン(0.14g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、-78度でn-ブチルリチウムn-ヘキサン溶液(2.6mol/L、0.65mL)を加え、同温で10分間撹拌した。この混合物に、(R)-N-[(1E)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.20g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を滴下し、-78度で0.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製した。粗精製物を逆相分取カラムクロマトグラフィー(CapcellPakC18 UG80、溶出溶媒:アセトニトリル/水)で精製し、(R)-N-[(2R)-1-(6-アジドピリジン-2-イル)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブタン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.11g)を得た。生成物(0.11g)、テトラヒドロフラン(1mL)、水(0.3mL)およびトリフェニルホスフィン(0.27g)の混合物を90度にて終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(R)-N-[(2R)-1-(6-アミノピリジン-2-イル)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブタン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを得た。生成物のメタノール(1mL)溶液に、塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.046g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表33に示した。
(4S)-4-アミノ-5-(ピリジン-2-イル)ペンタン-1-オール
(2R)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-(ピリジン-2-イル)プロピオン酸(1.000g)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、氷冷下にてN,O‐ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.476g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.748g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.936g)およびトリエチルアミン(1.900g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、N-[(1R)-1-(N-メトキシ-N-メチルカルバモイル)-2-(ピリジン-2-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.959g)を得た。生成物(0.158g)のジクロロメタン(4mL)溶液に-78度にて水素化ジイソブチルアルミニウムn-ヘキサン溶液(0.95mol/L、0.7mL)を加え、同温で2時間撹拌した。反応混合物に酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、室温まで昇温後30分間撹拌した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をジクロロメタン(1mL)に溶解させ、氷冷下で(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(0.214g)に加え室温で5時間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、(2E,4R)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-(ピリジン-2-イル)ペンタ-2-エン酸エチルエステル(0.101g)を得た。生成物(0.101g)のメタノール(1.5mL)溶液に、10%パラジウム炭素(50%wet、100mg)を氷冷下加え、この混合物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(4S)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-(ピリジン-2-イル)ペンタン酸エチルエステル(0.088g)を得た。生成物(0.088g)のテトラヒドロフラン(1.5mL)溶液に氷冷下で、水素化アルミニウムリチウム(0.026g)を加え、0度で一時間撹拌した。反応混合液に、水、ジエチルエーテルを加え30分間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、N-[(2S)-5-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イル)ペンタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.047g)を得た。生成物(0.047g)の1,4-ジオキサン(3mL)溶液に塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、0.5mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(0.023g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表33に示した。
(2R)-2-アミノ-3-(ピリジン-2-イル)ブタン-1-オール塩酸塩
2-エチルピリジン(0.309g)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に-78℃にてn-ブチルリチウムn-ヘキサン溶液(2.6mol/L、1mL)を加え、同温で30分間撹拌した。 (R)-N-[(E)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.500g)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を同温で加えさらに30分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、ジアステレオマー混合物を得た。この混合物を逆相分取液体クロマトグラフィー(Inertsil ODS-3,溶出溶媒:アセトニトリル/水)で精製し、(R)-N-[(2R)-1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.162g)を高極性ジアステレオマーとして得た。生成物(0.056g)の1,4-ジオキサン(1mL)溶液に塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をn-ヘキサンで洗浄して、標題化合物(0.022g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表33に示した。
対応する原料を用い、参考例2-18-1と同様の方法で参考例2-18-2~2-18-3を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表33に示した。
(4S)-4-アミノ-3-(ピリジン-2-イル)ペンタン-1-オール塩酸塩
2-(ピリジン-2-イル)酢酸メチルエステル(0.46g)のN,N-ジメチルホルムアミド(8mL)溶液に、tert-ブトキシカリウム(0.41g)および2-ブロモエチル(tert-ブチルジメチルシリル)エーテル(0.79g)を氷冷下で加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(ピリジン-2-イル)ブタン酸メチルエステル(0.94g)を得た。生成物(0.40g)のメタノール(5mL)溶液に水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、1.3mL)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に塩酸(2mol/L、1.30mL)を加え、中和した。この混合物に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.19g)、トリエチルアミン(0.39g)および4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム塩化物n-水和物(0.54g)を加え、室温にて5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-N-メトキシ-N-メチル-2-(ピリジン-2-イル)ブチルアミド(0.33g)を得た。生成物(0.10g)のテトラヒドロフラン(1.5mL)溶液に、臭化メチルマグネシウムテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、600μL)を氷冷下で加え、0度で1時間撹拌した。反応混合物に塩酸(1mol/L)および水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-(ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オン(0.05g)を得た。生成物(0.05g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.023g)およびオルトチタン酸テトラエチル(0.077g)を加え、70度にて終夜撹拌した。反応混合物を0度まで冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム(5mg)および水(0.2mL)を加え、同温にて2時間撹拌した。反応混合物にアセトンを加え反応をクエンチした。この混合物に飽和食塩水を加え、セライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、低極性生成物として(S)-N-[(2S)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-(ピリジン-2-イル)ペンタン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(21mg)および高極性生成物として(S)-N-[(2R)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-(ピリジン-2-イル)ペンタン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(16mg)を得た。(S)-N-[(2S)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-(ピリジン-2-イル)ペンタン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(21mg)のメタノール(0.5mL)溶液に塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、0.5mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物(13mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表33に示した。
対応する原料を用い、参考例2-19-1と同様の方法で参考例2-19-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表33に示した。
(4R)-4-アミノ-2-メチル-5-(ピリジン-2-イル)ペンタン-2-オ-ル2塩酸塩
(S)-3-ヒドロキシブタン酸メチルエステル(2.000g)のN,N-ジメチルホルムアミド(40mL)溶液に、イミダゾール(1.383g)とtert-ブチルジメチルクロロシラン(3.062g)を氷冷下で加え室温で3時間撹拌した。反応混合物に氷を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(3S)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブタン酸メチルエステル(3.934g)を得た。生成物(3.934g)のジエチルエーテル(60mL)溶液に-78度にて水素化ジイソブチルアルミニウムn-ヘキサン溶液(1.02mol/L、22mL)を加え同温で2時間撹拌した。反応混合物に酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、室温まで昇温後30分間撹拌した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(3S)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブタナール(3.076g)を得た。生成物(1.600g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に(R)-(+)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.246g)とオルトチタン酸テトラエチル(2.886g)を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで希釈後、セライトパッドに通した。ろ液を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(R)-N-[(1E,3S)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2.050g)を得た。2-メチルピリジン(0.572g)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に-78度にてn-ブチルリチウムn-ヘキサン溶液(2.6mol/L、2.2mL)を加え、同温で30分間撹拌した。(R)-N-[(1E,3S)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ブチリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.250g)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を同温で加えさらに30分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(R)-N-[(2R,4S)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(ピリジン-2-イル)ペンタン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.639g)を高極性ジアステレオマーとして得た。生成物(0.400g)のテトラヒドロフラン(6mL)溶液に、氷冷下でフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、2mL)を加え、同温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、(R)-N-[(2R,4S)-4-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イル)ペンタン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.284g)を得た。生成物(0.284g)のジクロロメタン(10mL)溶液に氷冷下でデス-マーチンペルヨージナン(0.509g)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に10%亜硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、(R)-2-メチル-N-[(2R)-4-オキソ-1-(ピリジン-2-イル)ペンタン-2-イル]プロパン-2-スルフィンアミド(0.201g)を得た。生成物(0.201g)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に氷冷下にて、メチルマグネシウムブロマイドジエチルエーテル溶液(3.0mol/L、0.91mL)を加え、同温にて7時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、(R)-N-[(2R)-4-ヒドロキシ-4-メチル-1-(ピリジン-2-イル)ペンタン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.015g)を得た。生成物(0.015g)の1,4-ジオキサン(0.5mL)溶液に塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、0.5mL)を加え室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をn-ヘキサンで洗浄して、標題化合物(0.015g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表33に示した。
(2R)-4-メトキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-アミン 塩酸塩
3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロパナール(0.40g)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.258g)およびオルトチタン酸テトラエチル(0.63g)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、セライトパッドに通した。濾液の溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(R)-N-[(1E)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.33g)を得た。2-メチルピリジン(0.14g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、-78度でn-ブチルリチウムn-ヘキサン溶液(2.6mol/L、0.96mL)を加え、同温で10分間撹拌した。この混合物に、(R)-N-[(1E)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.33g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を滴下し、-78度で0.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製した。粗精製物を逆相分取カラムクロマトグラフィー(CapcellPakC18 UG80、溶出溶媒:アセトニトリル/水)で精製し、高極性生成物として(R)-N-[(2R)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.174g)を得た。生成物(0.15g)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、580μL)を加え、室温にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、(R)-N-[(2R)-4-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.093g)を得た。生成物(0.093g)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン,16mg)およびヨードメタン(0.27g)を氷冷下で加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し得た残渣にメタノール(1mL)および塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物(0.036g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表34に示した。
対応する原料を用い、参考例2-21-1と同様の方法で参考例2-21-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表34に示した。
(R)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-アミン
(3R)-3-アミノ-4-(ピリジン-2-イル)ブタン-1-オール塩酸塩(40mg)のジクロロメタン(1mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(87mg)およびtert-ブチルジメチルクロロシラン(30mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、標題化合物(47mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表34に示した。
対応する原料を用い、参考例2-22-1と同様の方法で参考例2-22-2~2-22-5を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表34に示した。
(2R)-2-アミノ-3-(ピリミジン-2-イル)プロパン-1-オール塩酸塩
(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-ヨードプロピオン酸メチルエステル(613mg)、亜鉛(268mg)のN,N‐ジメチルホルムアミド(10mL)懸濁液をアルゴン雰囲気下室温で2時間撹拌した。この混合物に、2-ブロモピリミジン(296mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(131mg)を加え、室温で4時間撹拌した。この混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して、(2R)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-(ピリミジン-2-イル)プロピオン酸メチルエステル(310mg)を得た。生成物(310mg)のエタノール(3mL)、水(3mL)の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(104mg)を0度で加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣のメタノール(3mL)溶液に塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、3mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去して、標題化合物(84mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表35に示した。
対応する原料を用い、参考例2-23-1と同様の方法で参考例2-23-2~2-23-16を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表35~表36に示した。
(2S,3R)-3-アミノ-4-(ピリミジン-2-イル)ブタン-1,2-ジオール塩酸塩
N-{(1R)-1-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2-ヒドロキシエチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.25g)、イミダゾール(521mg)、トリフェニルホスフィン(2.01g)、テトラヒドロフラン(10mL)の混合物にヨウ素(1.7g)を0度で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製し、N-{(1S)-1-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2-ヨードエチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.45g)を得た。生成物(1.45g)、亜鉛(562mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)混合物をアルゴン雰囲気下室温で2時間撹拌した。この混合物に、2-ブロモピリミジン(621mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(274mg)を加え、室温で4時間撹拌した。この混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して、N-{(1R)-1-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2-(ピリミジン-2-イル)エチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル(928mg)を得た。生成物(150mg)、1,4-ジオキサン(1mL)、塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物(119mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表37に示した。
(2R)-2-アミノ-3-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)プロパン-1-オ-ル塩酸塩
(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-ヨードプロピオン酸メチルエステル(1.45g)、ピラゾール(100mg)、炭酸セシウム(957mg)、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物を80度で5時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製し、(2R)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)プロピオン酸メチルエステル(103mg)を得た。生成物(103mg)のエタノール(1mL)、水(1mL)の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(35mg)を0度で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣とメタノール(1mL)、塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物(64mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表37に示した。
(2S,3R)-3-アミノ-4-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)ブタン-1,2-ジオール塩酸塩
N-{(1R)-1-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2-ヒドロキシエチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル(3.32g)、イミダゾール(1.38g)、トリフェニルホスフィン(5.33g)、テトラヒドロフラン(30mL)の混合液にヨウ素(4.52g)を0度で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製し、N-{(1S)-1-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2-ヨ-ドエチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル(3.25g)を得た。生成物(545mg)、ピラゾール(100mg)、炭酸セシウム(957mg)、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物を80度で13時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製し、N-{(1R)-1-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)エチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル(220mg)を得た。生成物(220mg)の1,4-ジオキサン溶液(1mL)に、塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物(52mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表37に示した。
(3R)-3-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,5-ナフチリジン-2-オン塩酸塩
(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-ヨ-ドプロピオン酸メチルエステル(1.02g)、亜鉛(447mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)混合物を、アルゴン雰囲気下室温で2時間撹拌した。この混合物に、2-ブロモ-3-ニトロピリジン(631mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(218mg)を加え、室温で13時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製し、(2R)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-(3-ニトロピリジン-2-イル)プロピオン酸メチルエステル(440mg)を得た。生成物(440mg)のエタノール(5mL)溶液に、10%パラジウム炭素(50%wet、20mg)を加え、水素雰囲気下50度で10時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製し、N-((3R)-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。生成物、メタノール(1mL)、塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物(40mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表37に示した。
(R)-N-[(2S)-1,3-ジ(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2-28-1:HP)
(R)-N-[(2S)-1,3-ジ(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2-28-2:LP)
2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド(2.000g)テトラヒドロフラン(30mL)溶液に(R)-(+)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.808g)とオルトチタン酸テトラエチル(4.188g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水、酢酸エチルを加え、セライトパッドに通した。ろ液を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(R)-N-[(1E)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(2.185g)を得た。2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピリジン(0.282g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に-78度にてn-ブチルリチウムn-ヘキサン溶液(2.6mol/L、0.4mL)を加え、同温で30分間撹拌した。(R)-N-[(1E)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.263g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を同温で加えさらに30分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、標題化合物(2-28-1:0.085g、2-28-2:0.076g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表37に示した。
対応する原料を用い、参考例2-28-1と同様の方法で参考例2-28-3~2-28-4を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表37に示した。
(2R,3S)-4-(ベンジルオキシ)-3-メトキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-アミン
3-(ベンジルオキシ)-2-メトキシプロパナール(1.90g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.53g)およびオルトチタン酸テトラエチル(3.53g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、セライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、高極性生成物として(R)-N-[(1E,2S)-3-(ベンジルオキシ)-2-メトキシプロピリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.57g)および低極性生成物として(R)-N-[(1E,2R)-3-(ベンジルオキシ)-2-メトキシプロピリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.70g)を得た。2-メチルピリジン(0.27g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、-78度でn-ブチルリチウムn-ヘキサン溶液(2.6mol/L、1.0mL)を加え、同温で10分間撹拌した。この混合物に、(R)-N-[(1E,2S)-3-(ベンジルオキシ)-2-メトキシプロピリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.57g)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液を滴下し、同温にて1.5時間撹拌した。反応混合物に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製した。粗精製物を逆相分取カラムクロマトグラフィー(CapcellPakC18 UG80、溶出溶媒:アセトニトリル/水)で精製し、高極性生成物として(R)-N-[(2R,3S)-4-(ベンジルオキシ)-3-メトキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.20g)を得た。この生成物(0.20g)のメタノール(2mL)溶液に、塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、2mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.15g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表38に示した。
(2R,3R)-4-(ベンジルオキシ)-3-メトキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-アミン
3-(ベンジルオキシ)-2-メトキシプロパナール(1.90g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.53g)およびオルトチタン酸テトラエチル(3.53g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、セライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、高極性生成物として(R)-N-[(1E,2S)-3-(ベンジルオキシ)-2-メトキシプロピリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.57g)および低極性生成物として(R)-N-[(1E,2R)-3-(ベンジルオキシ)-2-メトキシプロピリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.70g)を得た。2-メチルピリジン(0.19g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、-78度でn-ブチルリチウムn-ヘキサン溶液(2.6mol/L、1.0mL)を加え、同温で10分間撹拌した。この混合物に、(R)-N-[(1E,2R)-3-(ベンジルオキシ)-2-メトキシプロピリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.40g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を滴下し、同温にて1.5時間撹拌した。反応混合物に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、(R)-N-[(2R,3R)-4-(ベンジルオキシ)-3-メトキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドと(R)-N-[(2S,3R)-4-(ベンジルオキシ)-3-メトキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの混合物(0.47g)を得た。生成物(0.42g)にテトラヒドロフラン(4mL)および塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、2mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、低極性生成物として標題化合物(0.15g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表38に示した。
(2R)-2-アミノ-2-メチル-3-(ピリジン-2-イル)プロパンアミド
(2R)-2-アミノ-2-メチル-3-(ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール塩酸塩(64mg)のジクロロメタン(1mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(121mg)およびクロロギ酸ベンジルエステル(64mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-[(2R)-1-ヒドロキシ-2-(ピリジン-2-イルメチル)プロパン-2-イル]カルバミン酸ベンジルエステル(35mg)を得た。生成物(35mg)のジクロロメタン(1mL)溶液にデス-マーチンペルヨージナン(80mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液(1mol/L)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、N-[(2R)-1-オキソ-2-(ピリジン-2-イルメチル)プロパン-2-イル]カルバミン酸ベンジルエステル(34mg)を得た。生成物(34mg)、リン酸二水素ナトリウム二水和物(21mg)、tert-ブチルアルコール(2mL)、アセトニトリル(400μL)、水(800μL)、2-メチル-2-ブテン(35mg)および亜塩素酸ナトリウム(45mg)の混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、(2R)-2-[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]-2-メチル-3-(ピリジン-2-イル)プロピオン酸(36mg)を得た。生成物(36mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)懸濁液に塩化アンモニウム(61mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(147mg)および1,1'-カルボニルジイミダゾール(30mg)を加え、室温にて1日間撹拌した。反応混合物に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、N-[(1R)-1-カルバモイル-1-メチル-2-(ピリジン-2-イル)エチル]カルバミン酸ベンジルエステル(13mg)を得た。生成物(13mg)にエタノール(2mL)および10%パラジウム炭素(50%wet,0.02g)を加え、水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮して、標題化合物(7mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表38に示した。
対応する原料を用い、参考例2-31-1と同様の方法で参考例2-31-2を合成した。なお、構造式および精製条件を表38に示した。
(3R)-3-アミノ-4-ヒドロキシブタンニトリル塩酸塩
(2R)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-シアノプロピオン酸(500mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、トリエチルアミン(710mg)、クロロぎ酸イソブチルエステル(637mg)を0度で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣のメタノール(5mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(178mg)を0度で加え、同温で2時間撹拌した。反応混合物に塩酸(1mol/L)を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣の1,4-ジオキサン(3mL)溶液に塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、2mL)を加え、室温で1時間撹拌した。析出物をろ取し、標題化合物(100mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表38に示した。
(3R)-3-アミノ-4-(1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル)ブタン-1-オール2塩酸塩
(2S)-4-(tert-ブトキシ)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-オキソブタン酸(2g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液にN-メチルモルホリン(840mg)、クロロぎ酸イソブチルエステル(1.04g)を0度で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣のメタノール(10mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(525mg)を0度で加え、同温で2時間撹拌した。反応混合物に塩酸(1mol/L)を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製し、(3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-ヒドロキシブタン酸tert-ブチルエステル(1.93g)を得た。生成物(1.93g)、イミダゾール(763mg)、トリフェニルホスフィン(2.94g)、テトラヒドロフラン(20mL)の混合液にヨウ素(2.49g)を0度で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製し、(3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-ヨ-ドブタン酸tert-ブチルエステル(2.3g)を得た。生成物(1g)、亜鉛(374mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)混合物をアルゴン雰囲気下室温で2時間撹拌した。この混合物に、2-ブロモピリミジン(413mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(182mg)を加え、40度で5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製し、(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-(ピリミジン-2-イル)ブタン酸tert-ブチルエステル(460mg)を得た。生成物(350mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウム(99mg)を0度で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水(100μL)、水酸化ナトリウム水溶液(15%、100μL)、水(300μL)を0度で加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にメタノール(2mL)、塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、2mL)を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物(200mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表38に示した。
(3R)-3-アミノ-2-メチル-4-(6-メチル-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル)ブタン-2-オール2塩酸塩
(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-ヨ-ドプロピオン酸メチルエステル(800mg)、亜鉛(350mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)混合物をアルゴン雰囲気下室温で2時間撹拌した。この混合物に、2-ブロモピリミジン(386mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(171mg)を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して、(2R)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-(ピリミジン-2-イル)プロピオン酸メチルエステル(450mg)を得た。生成物(450mg)のジエチルエーテル(5mL)溶液に、メチルリチウムジエチルエーテル溶液(1.1mol/L、5.8mL)を-78度で加え、30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウムを加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣にメタノール(2mL)、塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、2mL)を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物(40mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表38に示した。
(3R)-3-アミノ-4-(ピリミジン-2-イル)ブタン-1-オール塩酸塩
(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-メトキシ-4-オキソブタン酸(2g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、N-メチルモルホリン(981mg)、クロロぎ酸イソブチルエステル(1.22g)を0度で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣のメタノール(10mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(337mg)を0度で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製し、(3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-ヒドロキシブタン酸メチルエステル(1.18g)を得た。生成物(1.18g)、イミダゾール(551mg)、トリフェニルホスフィン(2.12g)、テトラヒドロフラン(40mL)の混合液にヨウ素(1.8g)を0度で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製し、(3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-ヨ-ドブタン酸メチルエステル(1.5g)を得た。生成物(1.5g)、亜鉛(629mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)混合物をアルゴン雰囲気下室温で2時間撹拌した。この混合物に、2-ブロモピリミジン(695mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(307mg)を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製し、(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-(ピリミジン-2-イル)ブタン酸メチルエステル(746mg)を得た。生成物(746mg)のエタノール(3mL)、水(3mL)混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(239mg)を0度で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製し、N-[(2R)-4-ヒドロキシ-1-(ピリミジン-2-イル)ブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。生成物にメタノール(3mL)、塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、3mL)を加え、室温で13時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物(50mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表38に示した。
N-[(2R,3R)-3-アミノ-1-ベンジルオキシ-4-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]カルバミン酸ベンジルエステル
N-[1-ベンジルオキシ-3-オキソプロパン-2-イル]カルバミン酸ベンジルエステル(975mg)と(R)-tert-ブチルスルフィンアミド(490mg)のテトラヒドロフラン(15mL)混合液にオルトチタン酸テトラエチル(0.959mL)を加えた。この混合物を終夜撹拌し、飽和食塩水(1.5mL)を加え、セライトパッドに通した。濾液に水および酢酸エチルを加えて分液し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-{1-ベンジルオキシ-3-[((R)-tert-ブチルスルフィニル)イミノ]プロパン-2-イル}カルバミン酸ベンジルエステル(863mg)を得た。2-メチルピリジン(289mg)のテトラヒドロフラン(6mL)溶液に-78度でn-ブチルリチウムn-ヘキサン溶液(2.6mol/L、1.05mL)を加え、この混合液を同温で30分間撹拌した。この混合物にN-{1-ベンジルオキシ-3-[((R)-tert-ブチルスルフィニル)イミノ]プロパン-2-イル}カルバミン酸ベンジルエステル(863mg)のテトラヒドロフラン(6mL)溶液を加えた。この混合物を-78度で1.25時間、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製した。粗精製物を逆相分取カラムクロマトグラフィー(CapcellPakC18 UG80、溶出溶媒:アセトニトリル/水)で精製し、N-{(2R,3R)-1-ベンジルオキシ-3-[((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ]-4-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル}カルバミン酸ベンジルエステル(46mg)および対応する3つのジアステレオマーの混合物(74mg)を得た。N-{(2R,3R)-1-ベンジルオキシ-3-[((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ]-4-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル}カルバミン酸ベンジルエステル(46mg)のメタノール(1mL)溶液に室温で塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、0.2mL)を加え、この混合物を1.3時間撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(36mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表38に示した。
N-[(2R,3RS)-3-アミノ-1-ベンジルオキシ-4-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]カルバミン酸ベンジルエステル
(R)-3-ベンジルオキシ-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸メチルエステル(990mg)のジクロロメタン(15mL)溶液に、-78度でジイソブチルアルミニウムヒドリドのn-ヘキサン溶液(1.02mol/L、5.09mL)を加え、この混合物を1.5時間撹拌した。この混合物にメタノール(5mL)と飽和食塩水(10mL)を加え、セライトパッドに通した。不溶物を酢酸エチルで洗浄し、濾液の有機層を分取した。水層から粗生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を減圧下濃縮した。この残渣と(R)-tert-ブチルスルフィンアミド(525mg)のテトラヒドロフラン(20mL)混合液にオルトチタン酸テトラエチル(0.906mL)を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌し、飽和食塩水(5mL)と酢酸エチル(10mL)を加え、セライトパッドに通した。濾液に水および酢酸エチルを加えて分液し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-{(S)-1-ベンジルオキシ-3-[((R)-tert-ブチルスルフィニル)イミノ]プロパン-2-イル}カルバミン酸ベンジルエステル(993mg)を得た。2-メチルピリジン(333mg)のテトラヒドロフラン(7mL)溶液に-78度でn-ブチルリチウムn-ヘキサン溶液(2.6mol/L、1.19mL)を加え、この混合液を30分間撹拌した。この混合物に{(S)-1-ベンジルオキシ-3-[((R)-tert-ブチルスルフィニル)イミノ]プロパン-2-イル}カルバミン酸ベンジルエステル(993mg)のテトラヒドロフラン(7mL)溶液を加えた。この混合物を-78度で2時間、室温で30分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(2mL)を加えた。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、N-{(S)-1-ベンジルオキシ-3-[((R)-tert-ブチルスルフィニル)アミノ]-4-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル}カルバミン酸ベンジルエステル(489mg)を得た。生成物(484mg)のメタノール(15mL)溶液に塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、0.461mL)を室温で加え、この混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、標題化合物(350mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表39に示した。
対応する原料を用い、参考例2-37-1と同様の方法で参考例2-37-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表39に示した。
(2R,3S)-3,4-ジメトキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-アミン塩酸塩
(2S,3R)-3-アミノ-4-(ピリジン-2-イル)ブタン-1,2-ジオール(0.20g)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に、トリエチルアミン(0.32g)および二炭酸ジtert-ブチル(0.19g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、N-[(2R,3S)-3,4-ジヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.22g)を得た。生成物(50mg)のテトラヒドロフラン(1mL)に、水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン、15mg)およびヨードメタン(125mg)を氷冷下で加え、室温にて1日間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、N-[(2R,3S)-3,4-ジメトキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(10mg)を得た。生成物(10mg)のメタノール(0.5mL)溶液に室温で塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、0.5mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物(9mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表39に示した。
(2S,3R)-3-アミノ-1-エトキシ-4-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-オ-ル
(2R)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]オキシラン(1.00g)のエタノール(10mL)溶液に、水酸化カリウム(1.03g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-エトキシプロパン-2-オール(1.25g)を得た。生成物(1.25g)のジクロロメタン(20mL)溶液にイミダゾール(1.01g)およびtert-ブチルジメチルクロロシラン(0.99g)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、[(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-エトキシプロパン-2-イル](tert-ブチルジメチルシリル)エーテル(2.00g)を得た。生成物(2.00g)のエタノール(20mL)溶液に10%パラジウム炭素(50%wet,0.2g)を加え、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、ヨードベンゼンジアセタート(2.87g)とAZADOL(登録商標)(0.046g)を氷冷下で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液(1mol/L)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣にテトラヒドロフラン(20mL)、(R)-tert-ブチルスルフィンアミド(790mg)およびオルトチタン酸テトラエチル(1.85mL)を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水と酢酸エチルを加え、セライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(R)-N-[(1E,2S)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-エトキシプロピリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.85g)を得た。2-メチルピリジン(0.35g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、-78度でn-ブチルリチウムn-ヘキサン溶液(2.6mol/L、2.2mL)を加え、同温で10分間撹拌した。この混合物に、(R)-N-[(1E,2S)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-エトキシプロピリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.85g)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を滴下し、同温にて1.5時間撹拌した。反応混合物に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製した。粗生成物を逆相分取カラムクロマトグラフィー(CapcellPakC18 UG80、溶出溶媒:アセトニトリル/水)で精製し、高極性生成物として(R)-N-[(2R,3S)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4-エトキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.36g)を得た。生成物(0.36g)のメタノール(2mL)溶液に塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、2mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.16g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表39に示した。
対応する原料を用い、参考例2-39-1と同様の方法で参考例2-39-2~2-39-4を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表39に示した。
(2R,3S)-4-(ベンジルオキシ)-3-エトキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-アミン
(4R)-4-[(ベンジルオキシ)メチル]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン(8.00g)のメタノール溶液に、塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、20mL)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(2S)-3-(ベンジルオキシ)プロパン-1,2-ジオール(7.30g)を得た。生成物(6.90g)のジクロロメタン(30mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(12.2g)およびクロロメチルメチルエーテル(3.35g)を氷冷下で加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(2R)-1-ベンジルオキシ-3-(メトキシメトキシ)プロパン-2-オール(2.30g)を得た。生成物(0.20g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン、53mg)およびヨードエタン(0.42g)を氷冷下で加え、室温にて5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、[(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-(メトキシメトキシ)プロパン-2-イル]エチルエーテル(0.21g)を得た。生成物(0.21g)のメタノール(2mL)溶液に、塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、2mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(2S)-3-(ベンジルオキシ)-2-エトキシプロパン-1-オール(0.137g)を得た。生成物(137mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に、ヨードベンゼンジアセタート(315mg)とAZADOL(登録商標)(5mg)を氷冷下で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液(1mol/L)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣にテトラヒドロフラン(3mL)、(R)-tert-ブチルスルフィンアミド(103mg)およびオルトチタン酸テトラエチル(215μL)を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水と酢酸エチルを加え、セライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(R)-N-[(1E,2S)-3-(ベンジルオキシ)-2-エトキシプロピリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(120mg)を得た。2-メチルピリジン(54mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、-78度でn-ブチルリチウムn-ヘキサン溶液(2.6mol/L、0.2mL)を加え、同温で10分間撹拌した。この混合物に、(R)-N-[(1E,2S)-3-(ベンジルオキシ)-2-エトキシプロピリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(120mg)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を滴下し、同温にて1.5時間撹拌した。反応混合物に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製した。粗精製物を逆相分取カラムクロマトグラフィー(CapcellPakC18 UG80、溶出溶媒:アセトニトリル/水)で精製し、高極性生成物として(R)-N-[(2R,3S)-4-(ベンジルオキシ)-3-エトキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(35mg)を得た。生成物(35mg)のメタノール(1mL)溶液に塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(12mg)を得た。構造式および精製条件を表39に示した。
(1R)-1-((4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)-2-(ピリミジン-2-イル)エタン-1-アミン
N-[(1R)-1-((4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)-2-ヒドロキシエチル]カルバミン酸ベンジルエステル(1.78g)、イミダゾール(656mg)、トリフェニルホスフィン(2.53g)、テトラヒドロフラン(20mL)の混合液にヨウ素(2.14g)を0度で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製し、N-[(1S)-1-((4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)-2-ヨ-ドエチル]カルバミン酸ベンジルエステル(1.9g)を得た。生成物(1.9g)、亜鉛(355mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)混合物をアルゴン雰囲気下室温で2時間撹拌した。この混合物に、2-ブロモピリミジン(392mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(173mg)を加え、室温で13時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して、N-[(1R)-1-((4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)-2-(ピリミジン-2-イル)エチル]カルバミン酸ベンジルエステル(614mg)を得た。生成物(400mg)、10%パラジウム炭素(50%wet,10mg)、酢酸エチル(5mL)の混合物を、水素雰囲気下室温で5時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮して、標題化合物(140mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表39に示した。
(2S)-3-(ベンジルオキシ)-1-メトキシ-1-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-アミン塩酸塩
2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピリジン(1.032g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に-78度にてブチルリチウムn-ヘキサン溶液(2.6mol/L、1.5mL)を加え、同温で30分間撹拌した。この混合物に(R)-N-[(1E)-2-(ベンジルオキシ)エチリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.836g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を同温で加えさらに30分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(R)-N-[(2S)-3-(ベンジルオキシ)-1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(HP、0.345g)および(R)-N-[(2S)-3-(ベンジルオキシ)-1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(LP、0.354g)を得た。(R)-N-[(2S)-3-(ベンジルオキシ)-1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.345g)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に、氷冷下でフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、1mL)を加えて室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、(R)-N-[(2S)-3-(ベンジルオキシ)-1-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.185g)を得た。生成物(0.093g)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、氷冷下水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン、0.006g)を加え室温で30分間撹拌後、ヨードメタン(0.145g)を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に氷を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(R)-N-[(2S)-3-(ベンジルオキシ)-1-メトキシ-1-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.042g)を得た。生成物(0.024g)の1,4-ジオキサン(1mL)溶液に塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をn-ヘキサンで洗浄して、標題化合物(0.015g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表40に示した。
対応する原料を用い、参考例2-42-1と同様の方法で参考例2-42-2~2-42-4を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表40に示した。
(2R,3S)-4-(ベンジルオキシ)-1,3-ジメトキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-アミン
(2R)-3-ベンジルオキシ-2-メトキシプロパナ-ル(0.213g)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液に(R)-(+)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.145g)とオルトチタン酸テトラエチル(0.401g)を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水および酢酸エチルを加え、セライトパッドに通した。ろ液を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、 (R)-N-[(1E,2S)-3-(ベンジルオキシ)-2-メトキシプロピリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.247g)を得た。2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピリジン(0.260g)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に-78度にてn-ブチルリチウムn-ヘキサン溶液(2.6mol/L、0.4mL)を加え30分間撹拌した。この混合物に(R)-N-[(1E,2S)-3-(ベンジルオキシ)-2-メトキシプロピリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.247g)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を同温で加えさらに30分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、3つのジアステレオマーの混合物を得た。この混合物を逆相分取液体クロマトグラフィー(Inertsil ODS-3,溶出溶媒:アセトニトリル/水)で精製し、(R)-N-[(2S,3S)-4-(ベンジルオキシ)-1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メトキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの単一のジアステレオマー(LP:0.082g)および(R)-N-[(2S,3S)-4-(ベンジルオキシ)-1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メトキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの単一のジアステレオマーと(R)-N-[(2R,3S)-4-(ベンジルオキシ)-1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メトキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの単一のジアステレオマーの混合物(HP:0.085g)を得た。(R)-N-[(2S,3S)-4-(ベンジルオキシ)-1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メトキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの単一のジアステレオマーと(R)-N-[(2R,3S)-4-(ベンジルオキシ)-1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メトキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの単一のジアステレオマーの混合物(0.085g)にテトラヒドロフラン(1mL)を加えた。この混合物に、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、0.25mL)を氷冷下で加えて30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、(R)-N-[(2R,3S)-4-(ベンジルオキシ)-1-ヒドロキシ-3-メトキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.033g)を低極性ジアステレオマーとして得た。生成物(0.033g)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン、0.003g)を氷冷下で加え30分間撹拌後、ヨードメタン(0.046g)を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に氷を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(R)-N-[(2R,3S)-4-(ベンジルオキシ)-1,3-ジメトキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.018g)を得た。生成物(0.018g)の1,4-ジオキサン(1mL)溶液に塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をn-ヘキサンで洗浄して、標題化合物(0.013g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表40に示した。
対応する原料を用い、参考例2-43-1と同様の方法で参考例2-43-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表40に示した。
(2R,3R)-2-アミノ-4-メトキシ-3-(ピリジン-2-イル)ブタン-1-オールと(2R,3S)-2-アミノ-4-メトキシ-3-(ピリジン-2-イル)ブタン-1-オールの混合物
2-ブロモピリジン(0.72g)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に-78度にてn-ブチルリチウムn-ヘキサン溶液(2.6mol/L、1.7mL)を加え10分間撹拌した。(4S)-4-ホルミル-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.0g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を同温で加えさらに1.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(4S)-4-[(R)-ヒドロキシ(ピリジン-2-イル)メチル]-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルと(4S)-4-[(S)-ヒドロキシ(ピリジン-2-イル)メチル]-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物(1.16g)を得た。生成物(1.16g)およびジクロロメタン(10mL)の混合物に、デス-マーチンペルヨージナン(2.39g)を加え、室温で2日間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液(1mol/L)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(4S)-2,2-ジメチル-4-(ピリジン-2-カルボニル)-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.02g)を得た。(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(447mg)のテトラヒドロフラン(3mL)懸濁液にカリウムビス(トリメチルシリル)アミドテトラヒドロフラン溶液(1.0mol/L、1.2mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。この混合物に、氷冷下(4S)-2,2-ジメチル-4-(ピリジン-2-カルボニル)-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(200mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(4R)-4-[2-メトキシ-1-(ピリジン-2-イル)エテニル]-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(100mg)を得た。生成物(100mg)のエタノール(3mL)溶液に10%パラジウム炭素(50%wet,10mg)を加え、水素雰囲気下にて終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(4R)-4-[(1R)-2-メトキシ-1-(ピリジン-2-イル)エチル]-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルと(4R)-4-[(1S)-2-メトキシ-1-(ピリジン-2-イル)エチル]-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物(80mg)を得た。生成物(80mg)およびメタノール(1mL)の混合物に塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(40mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表40に示した。
(2R,3S)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-メトキシ-1-(1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-アミン
(1S)-2-(ベンジルオキシ)-1-((4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エタン-1-オール(9.7g)、フタルイミド(11.31g)、トリフェニルホスフィン(20.17g)のテトラヒドロフラン(70mL)混合液に、アゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液(2.2mol/L、35mL)を加え、室温で6時間撹拌した。この混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製した。精製物にジエチルエーテルを加え、固体をろ過で除いた。濾液を減圧下濃縮し、N-[(1R)-2-(ベンジルオキシ)-1-((4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチル]フタルイミド(10.6g)を得た。生成物(10.6g)のエタノール(50mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(19.24g)を加え、80度で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣のエタノール(20mL)溶液に、二炭酸ジtert-ブチル(6.71g)、20%水酸化パラジウム炭素(50%wet,2g)を加え、水素雰囲気下50度で2時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製し、N-[(1R)-1-((4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)-2-ヒドロキシエチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(4.9g)を得た。N-[(1R)-1-((4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)-2-ヒドロキシエチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(12.6g)のジクロロメタン(70mL)溶液にトリエチルアミン(9.76g)、メタンスルホニルクロリド(7.18g)を0度で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出物を減圧下濃縮した。残渣のN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)溶液に、炭酸セシウム(47.13g)、ピラゾール(6.57g)を加え、80度で4時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製し、N-[(1R)-1-((4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-1-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(6.5g)を得た。生成物(6.5g)のメタノール(21mL)、水(7mL)混合液にトリフルオロ酢酸(1.6mL)を加え、室温で2日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)にて精製し、N-[(2R,3S)-3,4-ジヒドロキシ-1-(1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(5.0g)を得た。生成物(5.0g)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)溶液に、イミダゾール(1.71g)、tert-ブチルジフェニルクロロシラン(6.31g)を0度で加え、同温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製し、N-[(2R,3S)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-ヒドロキシ-1-(1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(7.8g)を得た。生成物(7.8g)、ヨードメタン(2.61g)、テトラヒドロフラン(30mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)の混合物に、水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン、642mg)を0度で少量ずつ加え、同温で4時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製し、N-[(2R,3S)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-メトキシ-1-(1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(6.8g)を得た。生成物(6.8g)のジクロロメタン(20mL)溶液にトリフルオロ酢酸(10mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L)を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製し、標題化合物(4.5g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表41に示した。
対応する原料を用い、参考例2-45-1と同様の方法で参考例2-45-2~2-45-8を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表41に示した。
N-[(2S,3S)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-1-ヨード-3-メトキシブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル
(4S)-4-[(1R)-1-アジド-2-(ベンジルオキシ)エチル]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン(2.3g)のメタノール(5mL)溶液に、塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、10mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、10mL)を加え、60度で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣のN,N-ジメチルホルムアミド(25mL)溶液に、イミダゾール(678mg)、tert-ブチルジフェニルクロロシラン(2.51g)を0度で加え、同温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製し、 (2S,3R)-3-アジド-4-(ベンジルオキシ)-1-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン-2-オール(4.58g)を得た。生成物(4.58g)、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)、ヨードメタン(2.05g)の混合物に、水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン、425mg)を0度で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製し、[(2S,3R)-3-アジド-4-(ベンジルオキシ)-2-メトキシブチル](tert-ブチルジフェニルシリル)エーテル(4.3g)を得た。生成物(4.3g)、二炭酸ジ-tert-ブチル(2.3g)、20%水酸化パラジウム炭素(50%wet,2g)、エタノール(30mL)の混合物を、水素雰囲気下60度で13時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製し、N-[(2R,3S)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-1-ヒドロキシ-3-メトキシブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.88g)を得た。生成物(2.88g)、イミダゾール(662mg)、トリフェニルホスフィン(2.55g)、テトラヒドロフラン(10mL)の混合液にヨウ素(2.16g)を0度で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製し、標題化合物(3.08g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表42に示した。
対応する原料を用い、参考例2-46-1と同様の方法で参考例2-46-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表42に示した。
(2S,3R)-3-アミノ-2-メトキシ-4-(ピリミジン-2-イル)ブタン-1-オール
N-[(2S,3S)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-1-ヨード-3-メトキシブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.09g)、亜鉛(268mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)混合物をアルゴン雰囲気下室温で2時間撹拌した。この混合物に、2-ブロモピリミジン(296mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(131mg)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して、N-[(2R,3S)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-メトキシ-1-(ピリミジン-2-イル)ブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(455mg)を得た。生成物(455mg)、塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、5mL)の混合物を50度で2日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、1mL)を加え、室温で30分間撹拌した。溶液を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)にて精製し、標題化合物(150mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表42に示した。
(2R,3S)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-メトキシ-1-(ピリミジン-2-イル)ブタン-2-アミン
N-[(2S,3S)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-1-ヨード-3-メトキシブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(600mg)、亜鉛(148mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)混合物をアルゴン雰囲気下室温で2時間撹拌した。この混合物に、2-ブロモピリミジン(163mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(72mg)を加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して、N-[(2R,3S)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-メトキシ-1-(ピリミジン-2-イル)ブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(290mg)を得た。生成物(290mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して、標題化合物(150mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表42に示した。
対応する原料を用い、参考例2-48-1と同様の方法で参考例2-48-2~2-48-5を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表42に示した。
(2R,3S)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)-3-メトキシブタン-2-アミントリフルオロ酢酸塩
N-[(2S,3S)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-1-ヨード-3-メトキシブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(200mg)、亜鉛(49mg)およびN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物をアルゴン雰囲気下室温で2時間撹拌した。この混合物に、2-ブロモ-3-フルオロピリジン(60mg)、ビス[ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン]ジクロロパラジウム(II)(24mg)を加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して、N-[(2R,3S)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)-3-メトキシブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(45mg)を得た。生成物(45mg)のジクロロメタン(1mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.2mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物(55mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表43に示した。
対応する原料を用い、参考例2-49-1と同様の方法で参考例2-49-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表43に示した。
(2S,3R)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-メトキシ-1-(ピリミジン-2-イル)ブタン-2-アミン
(2R)-2-((4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)-2-ヒドロキシ酢酸メチルエステル(5.0g)のジクロロメタン(50mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.8g)、メタンスルホニルクロリド(3.91g)を0度で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣のN,N-ジメチルホルムアミド(40mL)溶液にアジ化ナトリウム(3.42g)を加え、50度で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して、(2R)-2-アジド-2-((4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)酢酸メチルエステル(1.3g)を得た。生成物(1.3g)のメタノール(20mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(457mg)を0度で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して、(2S)-2-アジド-2-((4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エタン-1-オール(1.1g)を得た。生成物(1.1g)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン、380mg)を0度で加え、室温で30分間撹拌した。この混合物にベンジルブロミド(1.21g)を0度で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して、(4R)-4-[(1S)-1-アジド-2-(ベンジルオキシ)エチル]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン(1.61g)を得た。生成物(1.61g)に、塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、5mL)を加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、(2R,3S)-3-アジド-4-(ベンジルオキシ)ブタン-1,2-ジオール(1.45g)を得た。生成物(1.45g)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、イミダゾール(541mg)、tert-ブチルジフェニルクロロシラン(1.85g)を0度で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製し、 (2R,3S)-3-アジド-4-(ベンジルオキシ)-1-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)ブタン-2-オール(2.49g)を得た。生成物(2.49g)、ヨードメタン(966mg)、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)混合液に、水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン、315mg)を0度で少量ずつ加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製し、[(2R,3S)-3-アジド-4-(ベンジルオキシ)-2-メトキシブチル](tert-ブチルジフェニルシリル)エーテル(1.99g)を得た。生成物(1.99g)、二炭酸ジ-tert-ブチル(893mg)、20%水酸化パラジウム炭素(50%wet,500mg)、メタノール(10mL)の混合物を、水素雰囲気下50度で12時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製し、N-[(2S,3R)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-1-ヒドロキシ-3-メトキシブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.73g)を得た。生成物(1g)、イミダゾール(230mg)、トリフェニルホスフィン(886mg)、テトラヒドロフラン(5mL)の混合液にヨウ素(750mg)を0度で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製し、N-[(2R,3R)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-1-ヨード-3-メトキシブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.1g)を得た。生成物(500mg)、亜鉛(123mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)混合物をアルゴン雰囲気下室温で2時間撹拌した。この混合物に、2-ブロモピリミジン(136mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(60mg)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して、N-[(2S,3R)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-メトキシ-1-(ピリミジン-2-イル)ブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(320mg)を得た。生成物(320mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、室温で13時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して、標題化合物(90mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表43に示した。
対応する原料を用い、参考例2-50-1と同様の方法で参考例2-50-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表43に示した。
(2S)-2-アミノ-3,3-ジフルオロ-3-(ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール
(R)-N-[(1E)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.330g)と2-ジフルオロメチルピリジン(0.153g)のテトラヒドロフラン(6mL)溶液に-78度にてリチウムジイソプロピルアミドテトラヒドロフラン溶液(1.13mol/L、1.3mL)を加え30分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(R)-N-[(2S)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1,1-ジフルオロ-1-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.064g)を得た。生成物(0.064g)の1,4-ジオキサン(1mL)溶液に塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(0.026g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表43に示した。
対応する原料を用い、参考例2-51-1と同様の方法で参考例2-51-2~2-51-3を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表43に示した。
(2S,3S)-4-(ベンジルオキシ)-1,1-ジフルオロ-3-メトキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-アミン
(R)-N-[(1E,2S)-3-(ベンジルオキシ)-2-メトキシプロピリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.122g)と2-ジフルオロメチルピリジン(0.053g)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に-78度にてリチウムジイソプロピルアミドテトラヒドロフラン溶液(1.13mol/L、0.36mL)を加え30分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(R)-N-[(2S,3S)-4-ベンジルオキシ-1,1-ジフルオロ-3-メトキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.036g)を得た。生成物(0.036g)の1,4-ジオキサン(1mL)溶液に塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(0.041g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表43に示した。
(2S)-2-アミノ-3-(ピリジン-2-イル)ブタン-1,3-ジオール
2‐ブロモピリジン(0.885g)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に-78度にてn-ブチルリチウムn-ヘキサン溶液(2.6mol/L、1.9mL)を加え30分間撹拌した。(4S)-4-ホルミル-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.917g)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液を同温で加えさらに30分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(4S)-4-[ヒドロキシ(ピリジン-2-イル)メチル]-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルのジアステレオマー混合物(0.903g)を得た。このジアステレオマー混合物(0.903g)をジクロロメタン(30mL)に溶解した。この混合物に氷冷下でデス-マーチンペルヨージナン(1.491g)を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に10%亜硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して、(4S)-2,2-ジメチル-4-(ピリジン-2-カルボニル)-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.805g)を得た。生成物(0.200g)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に-78度にて、臭化メチルマグネシウムジエチルエーテル溶液(3.0mol/L、0.3mL)を加え、同温にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(4S)-4-[1-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イル)エチル]-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルのジアステレオマー混合物(0.205g)を得た。この生成物(0.205g)の1,4-ジオキサン(3mL)混合液に塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、3mL)を加え室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(0.060g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表44に示した。
対応する原料を用い、参考例2-53-1と同様の方法で参考例2-53-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表44に示した。
(2S)-2-アミノ-3-メトキシ-3-(ピリジン-2-イル)ブタン-1-オール
(4S)-4-[1-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イル)エチル]-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルのジアステレオマー混合物(0.201g)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解した。この混合物に氷冷下水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン、0.037g)を加えた。反応混合物を30分間撹拌後、ヨードメタン(0.352g)を加えて室温で終夜撹拌した。反応混合物に氷を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して、(4S)-4-[1-メトキシ-1-(ピリジン-2-イル)エチル]-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルのジアステレオマー混合物(0.169g)を得た。生成物(0.164g)を1,4-ジオキサン(2mL)に溶解した。この混合物に塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、2mL)を加え室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(0.025g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表44に示した。
(2S)-2-アミノ-3-フルオロ-3-(ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール
2-ブロモピリジン(0.398g)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液に-78度にてn-ブチルリチウムn-ヘキサン溶液(2.6mol/L、0.8mL)を加え30分間撹拌した。(4S)-4-ホルミル-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.412g)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液を同温で加えさらに30分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(4S)-4-[ヒドロキシ(ピリジン-2-イル)メチル]-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルのジアステレオマー混合物(0.317g)を得た。生成物(0.317g)をジクロロメタン(4mL)に溶解した。この混合物に氷冷下で、Deoxo-Fluor(登録商標)(0.455g)を加え室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(4S)-4-[フルオロ(ピリジン-2-イル)メチル]-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.145g)を単一のジアステレオマーとして得た。生成物(0.145g)の1,4-ジオキサン(3mL)溶液に塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、3mL)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(0.054g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表44に示した。
(2S,3R)-3-アミノ-1-メトキシ-4-(ピリミジン-2-イル)ブタン-2-オール塩酸塩
N-[(1R)-2-(ベンジルオキシ)-1-((4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(550mg)、メタノール(2mL)、水(0.5mL)、トリフルオロ酢酸(60μL)の混合液を、室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留水をトルエン共沸で除去した。残渣のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、イミダゾール(149mg)、tert-ブチルジフェニルクロロシラン(473mg)を0度で加え、同温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣のトルエン(5mL)溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物(30mg)、2,2-ジメトキシプロパン(1.9mL)を加え、85度で6時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、3.13mL)を0度で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製し、(4R,5S)-4-[(ベンジルオキシ)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(450mg)を得た。生成物(450mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン、77mg)を0度で加え、室温で20分間撹拌した。この混合物にヨードメタン(218mg)を0度で加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製し、(4R,5S)-4-[(ベンジルオキシ)メチル]-5-(メトキシメチル)-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(420mg)を得た。生成物(420mg)、20%水酸化パラジウム炭素(50%wet,50mg)、メタノール(5mL)の混合物を、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製し、(4R,5S)-4-(ヒドロキシメチル)-5-(メトキシメチル)-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(310mg)を得た。生成物(310mg)、イミダゾール(123mg)、トリフェニルホスフィン(473mg)、テトラヒドロフラン(5mL)の混合液にヨウ素(400mg)を0度で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製し、(4S,5S)-4-(ヨードメチル)-5-(メトキシメチル)-2,2-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(370mg)を得た。生成物(370mg)、亜鉛(138mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)混合物をアルゴン雰囲気下室温で2時間撹拌した。この混合物に、2-ブロモピリミジン(153mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(68mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製して、(4R,5S)-5-(メトキシメチル)-2,2-ジメチル-4-(ピリミジン-2-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(230mg)を得た。生成物(230mg)のメタノール(1mL)溶液に、塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物(180mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表44に示した。
(2R,3S)-4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-1-(ピリミジン-2-イル)ブタン-2-アミン
(1S)-2-(ベンジルオキシ)-1-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エタン-1-オール(1.4g)のジクロロメタン(10mL)溶液に、-78度にて(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド(1.34g)を加え同温にて1時間、さらに室温にて2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(4S)-4-[(1R)-2-(ベンジルオキシ)-1-フルオロエチル]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン(0.52g)を得た。生成物(0.52g)のメタノール(3mL)溶液に、塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、3mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(2S,3R)-4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロブタン-1,2-ジオール(0.21g)を得た。生成物(210mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.5mL)溶液に、イミダゾール(169mg)、tert-ブチルジフェニルクロロシラン(300mg)を0度で加え、1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(2S,3R)-4-ベンジルオキシ-1-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-フルオロブタン-2-オール(0.45g)を得た。生成物(0.45g)のジクロロメタン(1mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.322g)、4-ジメチルアミノピリジン(12mg)およびメタンスルホニルクロリド(0.125g)を0度で加え、室温にて0.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣にN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)およびアジ化ナトリウム(0.19g)を加え、100度にて終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、 [(2R,3S)-2-アジド-4-ベンジルオキシ-3-フルオロブタン-1-イル](tert-ブチルジフェニルシリル)エーテル(0.27g)を得た。生成物(0.27g)のエタノール(3mL)溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(0.20g)、10%パラジウム炭素(50%wet,30mg)を加え、水素雰囲気下室温にて終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。この残渣にテトラヒドロフラン(3mL)およびフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、670μL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-[(2R,3S)-4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-1-ヒドロキシブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(113mg)を得た。生成物(100mg)、イミダゾール(33mg)、トリフェニルホスフィン(126mg)、テトラヒドロフラン(2mL)の混合液にヨウ素(122mg)を0度で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製し、N-[(2S,3S)-4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-1-ヨードブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(135mg)を得た。生成物(135mg)、亜鉛(46mg)、ヨウ素(一欠けら)およびN,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)の混合物をアルゴン雰囲気下室温で1時間撹拌した。この混合物に、2-ブロモピリミジン(51mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(22mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。濾液に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-[(2R,3S)-4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-1-(ピリミジン-2-イル)ブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(70mg)を得た。生成物(70mg)のメタノール(1mL)溶液に、塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(50mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表44に示した。
対応する原料を用い、参考例2-57-1と同様の方法で参考例2-57-2~2-57-4を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表44に示した。
(2R,3S)-4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-1-(1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-アミン
(1S)-2-(ベンジルオキシ)-1-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エタン-1-オール(1.4g)のジクロロメタン(10mL)溶液に、-78度にて(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド(1.34g)を加え同温にて1時間、さらに室温にて2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(4S)-4-[(1R)-2-(ベンジルオキシ)-1-フルオロエチル]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン(0.52g)を得た。生成物(0.52g)のメタノール(3mL)溶液に、塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、3mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(2S,3R)-4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロブタン-1,2-ジオール(0.21g)を得た。生成物(50mg)のトルエン(1mL)溶液にトリフェニルホスフィン(67mg)およびアゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液(2.2mol/L、116μL)を加え、80度にて終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(2R)-2-[(1R)-2-(ベンジルオキシ)-1-フルオロエチル]オキシラン(40mg)を得た。生成物(40mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に炭酸セシウム(133mg)およびピラゾール(15mg)を加え、100度にて1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(2S,3R)-4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-1-(1H-ピラゾ-ル-1-イル)ブタン-2-オール(32mg)を得た。生成物(32mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(40mg)、4-ジメチルアミノピリジン(2mg)およびメタンスルホニルクロリド(18mg)を加え、室温にて0.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣にN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)およびアジ化ナトリウム(24mg)を加え、100度にて2日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、1-[(2R,3S)-2-アジド-4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロブチル]-1H-ピラゾール(33mg)を得た。生成物(33mg)のエタノール(3mL)溶液に、10%パラジウム炭素(50%wet,10mg)を加え、水素雰囲気下室温にて2時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(21mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表45に示した。
対応する原料を用い、参考例2-58-1と同様の方法で参考例2-58-2~2-58-6を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表45に示した。
(2R)-4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロ-1-(1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-アミン
(2S)-4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロブタン-1,2-ジオール(0.50g)のトルエン(1.5mL)溶液にトリフェニルホスフィン(678mg)およびアゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液(2.2mol/L、1.17mL)を加え、80度にて終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(2S)-2-[2-(ベンジルオキシ)-1,1-ジフルオロエチル]オキシラン(350mg)を得た。生成物(350mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に炭酸セシウム(1.07g)およびピラゾール(123mg)を加え、100度にて1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(2S)-4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロ-1-(1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-オール(400mg)を得た。生成物(400mg)のジクロロメタン(4mL)溶液に、ピリジン(1mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(560mg)を-20度で加え、同温にて2時間撹拌した。反応混合物に塩酸(0.5mol/L)を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣にN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)およびアジ化ナトリウム(278mg)を加え、100度にて1日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、1-[(2R)-2-アジド-4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロブチル]-1H-ピラゾール(400mg)を得た。生成物(400mg)のエタノール(5mL)溶液に、10%パラジウム炭素(50%wet,80mg)を加え、水素雰囲気下室温にて1時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、標題化合物(154mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表45に示した。
(2R)-4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロ-1-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ブタン-2-アミン塩酸塩
[(2R)-2-アジド-4-ベンジルオキシ-3,3-ジフルオロブタン-1-イル](tert-ブチルジフェニルシリル)エーテル(3.5g)のエタノール(20mL)溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.7g)、10%パラジウム炭素(50%wet,500mg)を加え、水素雰囲気下室温にて5時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。この残渣にテトラヒドロフラン(10mL)およびフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、8.5mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-[(2R)-4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロ-1-ヒドロキシブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.5g)を得た。生成物(1.0g)のジクロロメタン(5mL)溶液に、トリエチルアミン(611mg)およびメタンスルホニルクロリド(450mg)を0度で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。この残渣のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に炭酸セシウム(2.95g)および1,2,3-トリアゾール(417mg)を加え、60度で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、この混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、 N-[(2R)-4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロ-1-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(590mg)を得た。生成物(590mg)のメタノール(1mL)溶液に、塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物(480mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表45に示した。
(2R)-4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロ-1-(ピリミジン-2-イル)ブタン-2-アミン
[(2R)-2-アジド-4-ベンジルオキシ-3,3-ジフルオロブタン-1-イル](tert-ブチルジフェニルシリル)エーテル(170mg)のエタノール(2mL)溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(112mg)、10%パラジウム炭素(50%wet,50mg)を加え、水素雰囲気下室温にて終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。この残渣にテトラヒドロフラン(2mL)およびフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、500μL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-[(2R)-4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロ-1-ヒドロキシブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(90mg)を得た。生成物(90mg)、イミダゾール(28mg)、トリフェニルホスフィン(107mg)、テトラヒドロフラン(2mL)の混合液にヨウ素(104mg)を0度で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製し、N-[(2S)-4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロ-1-ヨードブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(56mg)を得た。生成物(56mg)、亜鉛(18mg)、ヨウ素(一欠けら)およびN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)の混合物をアルゴン雰囲気下室温で1時間撹拌した。この混合物に、2-ブロモピリミジン(20mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(9mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-[(2R)-4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロ-1-(ピリミジン-2-イル)ブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(25mg)を得た。生成物(25mg)のメタノール(1.5mL)溶液に、塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1.5mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(20mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表46に示した。
対応する原料を用い、参考例2-60-1と同様の方法で参考例2-60-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表46に示した。
[((4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル][2-(ピリジン-2-イル)エチル]アミン
(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸(0.5g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.262g)、2-(ピリジン-2-イル)エタン-1-アミン(0.46g)、トリエチルアミン(0.693g)およびジクロロメタン(34.2mL)の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.79g)を加え、室温で1日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水および酢酸エチルで分配した。水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(4R)-2,2-ジメチル-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]-1,3-ジオキソラン-4-カルボキサミド(0.80g)を得た。水素化アルミニウムリチウム(365mg)のテトラヒドロフラン(30mL)懸濁液に、(4R)-2,2-ジメチル-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]-1,3-ジオキソラン-4-カルボキサミド(0.80g)のテトラヒドロフラン(12.8mL)溶液を0度で滴下し、室温にて20時間撹拌した。反応混合物に、水(0.366mL)、水酸化ナトリウム水溶液(15%、0.366mL)および水(0.366mL)を順次加え、クエンチした。この混合物を室温にて21時間撹拌し、セライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、 [((4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル][2-(ピリジン-2-イル)エチル]アミン(0.275g)を得た。生成物(273mg)のジクロロメタン(5.78mL)溶液に、トリエチルアミン(351mg)およびトリフルオロ酢酸無水物(364mg)を0度で順次加えた。この混合物を室温にて36時間撹拌した。反応混合物にメタノール(1mL)を加え、1時間撹拌した。この混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N- [((4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル]-2,2,2-トリフルオロ-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]アセトアミド(211mg)を得た。生成物(209mg)のエタノール(6.29mL)溶液に水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、944μL)を室温で加え、この混合物を60度で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。粗生成物をジクロロメタンで抽出した。水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、標題化合物(144mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表46に示した。
対応する原料を用い、参考例2-61-1と同様の方法で参考例2-61-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表46に示した。
[(2R)-3-(ベンジルオキシ)-2-メトキシプロピル][2-(ピリジン-2-イル)エチル]アミン
(2R)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]オキシラン(0.500g)のtert-ブチルアルコール(10.2mL)溶液に2-(ピリジン-2-イル)エチルアミン(0.744g)を室温で加え、この混合物を100度で11.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をアセトニトリル(10.2mL)に溶解させた。この溶液に4-ジメチルアミノピリジン(1.488g)および無水酢酸(0.836mL)を加え、室温で3時間撹拌した。この混合物にメタノール(3mL)を加え、さらに0.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、酢酸((2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-{N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]-N-アセチルアミノ}プロパン-2-イル)エステル(0.644g)を得た。生成物(0.642g)のエタノール(6.93mL)溶液に水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、6.93mL)を室温で加え、この混合物を70度で45.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。水層をジクロロメタンで一回抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、[(2R)-3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシプロピル][2-(ピリジン-2-イル)エチル]アミン(0.500g)を得た。生成物(499mg)のテトラヒドロフラン(8.71mL)溶液に、0度で水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン、84mg)を2回に分けて加え、この混合物を1時間撹拌した。この混合物にヨードメタン(163μL)を滴下し、室温まで昇温し2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)を加えた。この混合物を酢酸エチル(80mL)および水(10mL)で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(214mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表46に示した。
対応する原料を用い、参考例2-62-1と同様の方法で参考例2-62-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表46に示した。
((2R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)[2-(ピリジン-2-イル)エチル]アミン
(2R)-2-(メトキシメチル)オキシラン(0.300g)のtert-ブチルアルコール(12.2mL)溶液に2-(ピリジン-2-イル)エタン-1-アミン(0.624g)を室温で加え、この混合物を100度で14時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン(17.0mL)に溶解させ、トリエチルアミン(1.90mL)を0度で加えた。次いでこの混合物にトリフルオロ酢酸無水物(1.92mL)を滴下し、室温で3時間撹拌した。この混合物にメタノール(3mL)を加え、さらに30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、2,2,2-トリフルオロ-N-((2R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル)-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]アセトアミド(0.562g)を得た。生成物(0.56g)のエタノール(6.40mL)溶液に水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、2.74mL)を室温で加え、この混合物を60度で3.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。粗生成物をジクロロメタンで抽出した。水層をジクロロメタンで5回抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、標題化合物(366mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表46に示した。
対応する原料を用い、参考例2-63-1と同様の方法で参考例2-63-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表46に示した。
N-((2R)-2-アミノ-3-フェニルプロピル)-N-メチル-2-ニトロベンゼン-1-スルホンアミド塩酸塩
N-((2R)-1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(503mg)、トリフェニルホスフィン(630mg)、N-メチル-2-ニトロベンゼン-1-スルホンアミド(454mg)およびテトラヒドロフラン(5mL)の混合物にアゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液(2.2mol/L、1.1mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物にn-ヘキサン(5mL)を加え、30分間撹拌した。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、粗精製物を得た。粗精製物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-[(2R)-1-(N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホニルアミノ)-3-フェニルプロパン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(430mg)を得た。生成物(430mg)に塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、5mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、30分間撹拌した。析出物をろ取し、標題化合物(323mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表46に示した。
(R)-N-[(1R)-1-((4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)-2-(ピリジン-2-イル)エチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
2-メチルピリジン(0.120g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に-78℃でn-ブチルリチウムn-ヘキサン溶液(2.6mol/L、0.46mL)を加え、30分間撹拌した。(R)-N-[(1E)-((4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.200g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を同温で加え、さらに30分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(0.170g)を高極性ジアステレオマーとして得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表47に示した。
対応する原料を用い、参考例2-65-1と同様の方法で参考例2-65-2~2-65-3を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表47に示した。
(S)-N-[(1S)-1-((4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)-2-(ピリジン-2-イル)エチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
2-メチルピリジン(0.215g)のテトラヒドロフラン(3.5mL)溶液に-78度にてn-ブチルリチウムn-ヘキサン溶液(2.6mol/L、0.83mL)を加え、30分間撹拌した。(S)-N-[(1E)-((4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.360g)のテトラヒドロフラン(7mL)溶液を同温で加え、さらに30分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(0.200g)を高極性ジアステレオマーとして得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表47に示した。
対応する原料を用い、参考例2-66-1と同様の方法で参考例2-66-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表47に示した。
(R)-N-[(1R)-1-((4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)-2-(ピリジン-2-イル)プロピル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
2-エチルピリジン(0.110g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に-78度でn-ブチルリチウムn-ヘキサン溶液(2.6mol/L、0.36mL)を加え、30分間撹拌した。(R)-N-[(1E)-((4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.200g)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を同温で加え、さらに30分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(0.150g)を高極性ジアステレオマーとして得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表48に示した。
対応する原料を用い、参考例2-67-1と同様の方法で参考例2-67-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表48に示した。
(R)-N-[(1R)-1-((4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)-2-メトキシ-2-(ピリジン-2-イル)エチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピリジン(0.669g)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液に-78度にてn-ブチルリチウムn-ヘキサン溶液(2.6mol/L、1.07mL)を加え、30分間撹拌した。 (R)-N-[(1E)-((4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチリデン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.467g)のテトラヒドロフラン(4mL)溶液を同温で加え、さらに30分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(R)-N-[(1S)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-((4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)-2-(ピリジン-2-イル)エチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドのジアステレオマー混合物(0.554g)を低極性生成物として得た。生成物(0.277g)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解した。この混合物に、氷冷下でフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、0.6mL)を加えて30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、(R)-N-[(1R)-1-((4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-(ピリジン-2-イル)エチル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.119g)を高極性ジアステレオマーとして得た。生成物(0.030g)のN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液に氷冷下水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン、0.003g)を加え30分間撹拌後、ヨ-ドメタン(0.049g)を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に氷を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー((溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(0.021g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表48に示した。
(2S,3R)-3-アミノ-1-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-オール塩酸塩
N-[(2R,3S)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-ヒドロキシ-1-(1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.90g)、p-トルエンスルホン酸一水和物(71mg)、2,2-ジメトキシプロパン(3.88g)、トルエン(10mL)の混合物を80度で8時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、この飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得た残渣のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、4.47mL)を0度で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製し、(4R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチル-4-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.98g)を得た。生成物(160mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液にヨードメタン(110mg)、水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン,35mg)を0度で順次加え、室温で2時間撹拌した。この反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製し、(4R,5S)-5-(メトキシメチル)-2,2-ジメチル-4-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(150mg)を得た。生成物(150mg)のメタノール(1mL)溶液に塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を室温で加え、同温で1時間撹拌した。この反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物(100mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表48に示した。
(2S,3R)-3-アミノ-1-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-オール塩酸塩
(4R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチル-4-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(580mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(567mg)、ペルフルオロブタンスルホニルフルオリド(1.13g)を0度で加え、室温で12時間撹拌した。この反応混合物に水、ジクロロメタンを加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製し、(4R,5S)-5-(フルオロメチル)-2,2-ジメチル-4-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(240mg)を得た。生成物(40mg)のメタノール(1mL)溶液に塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を室温で加え、同温で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物(27mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表48に示した。
(2R,3S)-4-フルオロ-3-メトキシ-1-(1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-アミン塩酸塩
(2S,3R)-3-アミノ-1-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-オール塩酸塩(133mg)のメタノール(1mL)溶液に、室温下トリエチルアミン(194mg)、二炭酸ジ-tert-ブチル(140mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製し、N-[(2R,3S)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-1-(1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(170mg)を得た。生成物(170mg)、テトラヒドロフラン(1mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(0.1mL)、ヨードメタン(97mg)の混合物に、水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン,30mg)を0度で加え、同温で5時間撹拌した。この反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)にて精製し、N-[(2R,3S)-4-フルオロ-3-メトキシ-1-(1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(150mg)を得た。生成物(150mg)のメタノール(1mL)溶液に塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を室温で加え、同温で1時間撹拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物(90mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表48に示した。
3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-N-[(2R)-4-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]ベンズアミド
3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸(0.35g)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)懸濁液に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.23g)、(3R)-3-アミノ-4-(ピリジン-2-イル)ブタン-1-オール塩酸塩(0.28g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.75g)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.29g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣を、アミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製した。粗精製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.18g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表49に示した。
対応する原料を用い、実施例1-1と同様の方法で実施例1-2~1-204、1-208~1-209、1-212~1-246、43-26を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表49~表84、表118に示した。
2-(4-エチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]ベンズアミド
2-(1-メトキシメチル-5-フェニル-4-ビニル-1H-ピラゾール-3-イル)安息香酸と2-(2-メトキシメチル-5-フェニル-4-ビニル-2H-ピラゾール-3-イル)安息香酸の混合物(480mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(220mg)、2-(ピリジン-2-イル)エチルアミン(351mg)およびトリエチルアミン(436mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解した。この混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(551mg)を室温で加え、終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、2-(1-メトキシメチル-5-フェニル-4-ビニル-1H-ピラゾール-3-イル)-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]ベンズアミドと2-(2-メトキシメチル-5-フェニル-4-ビニル-2H-ピラゾール-3-イル)-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]ベンズアミドの混合物(453mg)を得た。生成物(50mg)のテトラヒドロフラン(2mL)混合液に10%パラジウム炭素(50%wet,10mg)を加えた。この混合物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をエタノール(1mL)に溶解し、塩化水素酢酸エチル溶液(4mol/L、2mL)を加えた。この混合物を60度で5時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄後、減圧下濃縮して標題化合物(42mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表85に示した。
2-(4-ホルミル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]ベンズアミド
2-(1-メトキシメチル-5-フェニル-4-ビニル-1H-ピラゾール-3-イル)-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]ベンズアミドと2-(2-メトキシメチル-5-フェニル-4-ビニル-2H-ピラゾール-3-イル)-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]ベンズアミドの混合物(100mg)とN-メチルモルホリン-N-オキシド水溶液(4.8mol/L、0.071mL)をテトラヒドロフラン(2mL)と水(0.5mL)の混合物に加えた。この混合物に四酸化オスミウムtert-ブチルアルコール溶液(0.1mol/L、0.012mL)を加え、室温で終夜撹拌した。この混合物に過ヨウ素酸ナトリウム(146mg)を加え、室温で終夜撹拌した。この混合物をセライトパッドに通し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製して、2-(4-ホルミル-1-メトキシメチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]ベンズアミドと2-(4-ホルミル-2-メトキシメチル-5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]ベンズアミドの混合物(30mg)を得た。生成物(30mg)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶解した。この混合物に塩酸(6mol/L、1mL)を加え、50度で3時間撹拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(11mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表85に示した。
2-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]-3-トリフルオロメトキシベンズアミド
3-(2-ブロモ-6-トリフルオロメトキシフェニル)-5-フェニル-1H-ピラゾール(100mg)のジメチルスルホキシド(4mL)溶液に1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(22mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(169mg)および2-(ピリジン-2-イル)エチルアミン(191mg)を加えてアルゴンで置換した。この混合物に酢酸パラジウム(II)(12mg)を加えて一酸化炭素雰囲気下110度で5時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液に水を加えた。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(43mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表86に示した。
対応する原料を用い、実施例4-1と同様の方法で実施例4-2~4-11、5-4~5-7を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表86~表88に示した。
2-[5-(3-ホルミルフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]ベンズアミド
2-{5-[3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]ベンズアミド(0.202g)のテトラヒドロフラン(1.5mL)溶液に塩酸(1mol/L、3mL)を加え,60度で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.134g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表88に示した。
対応する原料を用い、実施例5-1と同様の方法で実施例5-2~5-3を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表88に示した。
2-{5-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]ベンズアミド
2-[5-(3-ホルミルフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]ベンズアミド(0.112g)のメタノール(3mL)溶液に氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(0.016g)を加え、室温において1.5時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.114g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製
条件を表89に示した。
対応する原料を用い、実施例6-1と同様の方法で実施例6-2~6-3を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表89に示した。
2-[5-(2-アセチルアミノフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]ベンズアミド
2-[5-(2-アミノフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]ベンズアミド(40mg)とトリエチルアミン(21mg)のジクロロメタン(2mL)混合液に、無水酢酸(12mg)を室温で加えた。この混合物を終夜撹拌し、水で希釈した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)とアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(31mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表89に示した。
対応する原料を用い、実施例7-1と同様の方法で実施例7-2~7-3を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表89に示した。
2-[5-(2-メタンスルホニルアミノフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]ベンズアミド
2-[5-(2-アミノフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]ベンズアミド(44mg)とトリエチルアミン(23mg)のジクロロメタン(2mL)混合液に、メタンスルホニルクロリド(15mg)を室温で加えた。この混合物を室温で終夜撹拌し、水で希釈した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製した。粗精製物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(18mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表89に示した。
(S)-3-フェニル-2-[2-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
2-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)安息香酸(0.50g)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)懸濁液に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.44g)、(2S)-2-アミノ-3-フェニルプロピオン酸ベンジルエステルp-トルエンスルホン酸塩(0.97g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.73g)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.54g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(S)-3-フェニル-2-[2-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸ベンジルエステル(0.95g)を得た。生成物(0.95g)のテトラヒドロフラン(6mL)溶液に10%パラジウム炭素(50%wet、0.1g)を室温で加え、水素雰囲気下2時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して、標題化合物(0.80g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表90に示した。
対応する原料を用い、実施例9-1と同様の方法で実施例9-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表90に示した。
N-((S)-1-ジメチルカルバモイル-2-フェニルエチル)-2-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド
(S)-3-フェニル-2-[2-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸(0.06g)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)懸濁液に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.034g)、ジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液(2mol/L、0.36mL)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.042g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣を、アミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.015g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表90に示した。
対応する原料を用い、実施例10-1と同様の方法で実施例10-2~10-3を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表90に示した。
3-ベンジルオキシ-2-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]ベンズアミド
3-(2-ベンジルオキシ-6-ブロモフェニル)-1-メトキシメチル-5-フェニル-1H-ピラゾールと3-(2-ベンジルオキシ-6-ブロモフェニル)-2-メトキシメチル-5-フェニル-2H-ピラゾールの混合物(1.63g)をジメチルスルホキシド(20mL)に溶解した。この混合物に1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(302mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.41g)および2-(ピリジン-2-イル)エチルアミン(1.33g)を加えてアルゴンで置換した。この混合物に酢酸パラジウム(II)(164mg)を加えて一酸化炭素雰囲気下110度で5時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液に水を加えた。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製して、3-ベンジルオキシ-2-(1-メトキシメチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]ベンズアミドと3-ベンジルオキシ-2-(2-メトキシメチル-5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]ベンズアミドの混合物(1.13g)を得た。この混合物(50mg)をエタノール(1mL)に溶解した。この溶液に塩化水素酢酸エチル溶液(4mol/L、2mL)を加え、60度で2時間撹拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物(44mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表90に示した。
(2-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-{N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]カルバモイル}フェノキシ)酢酸エチルエステル
3-ヒドロキシ-2-(2-メトキシメチル-5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]ベンズアミド(200mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解した。この混合物に炭酸カリウム(193mg)およびブロモ酢酸エチル(117mg)を加えて、室温で終夜撹拌した。この混合物を水に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製して、2-(2-メトキシメチル-5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]カルバモイル}フェノキシ)酢酸エチルエステル(299mg)を得た。この生成物(204mg)をエタノール(2mL)に溶解した。この溶液に塩化水素酢酸エチル溶液(4mol/L、4mL)を加え、60度で4時間撹拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物(134mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表91に示した。
対応する原料を用い、実施例12-1と同様の方法で実施例12-2~12-4を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表91に示した。
3-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]ベンズアミド
2-(2-メトキシメチル-5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-{N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]カルバモイル}フェノキシ)酢酸エチルエステル(95mg)をエタノール(2mL)に溶解した。この混合物に水素化ホウ素ナトリウム(21mg)を室温で加え、3時間撹拌した。この混合物に水素化ホウ素ナトリウム(42mg)を加え、終夜撹拌して水で希釈した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製して、3-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-(1-メトキシメチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]ベンズアミドと3-(2-ヒドロキシエトキシ)-2-(2-メトキシメチル-5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]ベンズアミドの混合物(58mg)を得た。この混合物(58mg)をエタノール(1mL)に溶解した。この溶液に塩化水素酢酸エチル溶液(4mol/L、2mL)を加え、60度で2時間撹拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(38mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表91に示した。
(2S)-3-フェニル-2- [2-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンゾイルアミノ]-N-(ピロリジン-3-イル)プロパンアミド
(S)-3-フェニル-2-[2-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸(0.06g)のジクロロメタン(1mL)懸濁液に3-アミノピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.03g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.066g)およびT3P(登録商標)酢酸エチル溶液(1.7mol/L、0.17mL)を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、不溶物をろ取し、3-{(2S)-3-フェニル-2- [2-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンゾイルアミノ]プロピルアミノ}ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。生成物にテトラヒドロフラン(1mL)および塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。この残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣に、酢酸エチル/n-ヘキサンを加え、不溶物をろ取し、標題化合物(0.037g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表91に示した。
対応する原料を用い、実施例14-1と同様の方法で実施例14-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表91に示した。
N-[(2S)-1-((3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル]-2-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド
(S)-3-フェニル-2-[2-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸(0.05g)のメタノール(2mL)溶液に(3S)-ピロリジン-3-オール(0.016g)および4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム塩化物n-水和物(0.05g)を加え、室温にて2日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.05g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表92に示した。
対応する原料を用い、実施例15-1と同様の方法で実施例15-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表92に示した。
N-((2R)-1-アミノ-3-フェニルプロパン-2-イル)-2-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド
2-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)安息香酸(0.105g)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)懸濁液に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.092g)、N-((2R)-2-アミノ-3-フェニルプロピル)フタルイミド(0.126g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.154g)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.114g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣を、アミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-[(2R)-1-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-3-フェニルプロパン-2-イル]-2-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド(0.10g)を得た。生成物(0.10g)をメタノール(1mL)に溶解させ、ヒドラジン一水和物(0.10g)を加え、加熱還流下2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.03g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表92に示した。
対応する原料を用い、実施例16-1と同様の方法で実施例16-2~16-11を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表92~表93に示した。
2-[5-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]ベンズアミド
3-(2-ブロモフェニル)-5-(3,4-ジフルオロフェニル)-1H-ピラゾール(0.200g)の1,4-ジオキサン(3.4mL)溶液にトリエチルアミン(0.091g)、酢酸パラジウム(II)(0.007g)、ビス(アダマンタン-1-イル)(ブチル)ホスフィン(0.011g)および2-(2-アミノエチル)ピリジン(0.109g)を加え、一酸化炭素雰囲気下、100度にて23時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、セライトパッドを通した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.070g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表94に示した。
対応する原料を用い、実施例17-1と同様の方法で実施例17-2~17-11を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表94~表95に示した。
2-[5-(3-アミノフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]ベンズアミド
N-{3-[3-(2-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]フェニル}カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.352g)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液にトリエチルアミン(0.129g)、酢酸パラジウム(II)(0.010g)、ビス(アダマンタン-1-イル)(ブチル)ホスフィン(0.015g)および2-(2-アミノエチル)ピリジン(0.156g)を加え、一酸化炭素雰囲気下、100度にて19時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、セライトパッドに通した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、N-{3-[3-(2-{[2-(ピリジン-2-イル)エチル]カルバモイル}フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]フェニル}カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.094g)を得た。生成物(0.094g)の酢酸エチル(2mL)溶液に塩化水素酢酸エチル溶液(4mol/L、2mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.053g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表95に示した。
対応する原料を用い、実施例18-1と同様の方法で実施例18-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表95に示した。
2-[5-(4-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-N-[(2R)-1-ヒドロキシ-3-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イル]ベンズアミド
2-[5-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-N-[(2R)-1-ヒドロキシ-3-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イル]ベンズアミド(0.041g)のジクロロメタン(1mL)溶液に氷冷下三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液(1mol/L、0.46mL)を加え、同温において2時間、室温で一晩撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.017g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表96に示した。
対応する原料を用い、実施例19-1と同様の方法で実施例19-2~19-8を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表96~表97に示した。
N-[2-(4-アミノフェニル)エチル]-2-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド
2-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)安息香酸(0.05g)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)懸濁液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.043g)、2-(4-ニトロフェニル)エチルアミン塩酸塩(0.038g)、トリエチルアミン(0.057g)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.055g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン(1mL)に溶解させ、10%パラジウム炭素(50%wet、20mg)を加え、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して得た残渣を、アミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.056g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表97に示した。
対応する原料を用い、実施例20-1と同様の方法で実施例20-2~20-3を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表97に示した。
N-[2-(2-カルバモイルフェニル)エチル]-2-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド
2-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)安息香酸(0.05g)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)懸濁液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.043g)、2-(2-アミノエチル)安息香酸メチルエステル(0.034g)、トリエチルアミン(0.06g)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.055g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、2-{2- [2-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンゾイルアミノ] エチル}安息香酸メチルエステル(0.063g)を得た。生成物(0.063g)のメタノール(2mL)溶液に水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、0.22mL)を加え、60度にて1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、塩酸(2mol/L)を加え中和した。この混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)懸濁液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.031g)、塩化アンモニウム(0.036g)、トリエチルアミン(0.095g)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.039g)を加え、室温で1日間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.007g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表97に示した。
N-[2-(3-アミノピリジン-2-イル)エチル]-2-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド
2-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)安息香酸(0.011g)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)懸濁液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.010g)、N-[2-(2-アミノエチル)ピリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.01g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.022g)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.012g)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣にジクロロメタン(1mL)およびトリフルオロ酢酸(1mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.007g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表97に示した。
対応する原料を用い、実施例22-1と同様の方法で実施例22-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表97に示した。
3-フルオロ-2-{5-[4-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-[(2R)-1-ヒドロキシ-3-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イル]ベンズアミド
2-{5-[3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-4-フルオロフェニル]-1H-ピラゾール-3-イル}-3-フルオロ安息香酸(0.086g)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に(2R)-2-アミノ-3-(ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール(0.053g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.53g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.067g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.12g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、2-{5-[3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-4-フルオロフェニル]-1H-ピラゾール-3-イル}-3-フルオロ-N-[(2R)-1-ヒドロキシ-3-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イル]ベンズアミド(0.07g)を得た。生成物(0.070g)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に塩酸(2mol/L、3mL)を加え,60度で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ,粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロ-3-ホルミルフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-N-[(2R)-1-ヒドロキシ-3-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イル]ベンズアミド(0.062g)を得た。生成物(0.062g)のメタノール(1.5mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.008g)を氷冷下で加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.057g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表98に示した。
対応する原料を用い、実施例23-1と同様の方法で実施例23-2~23-3を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表98に示した。
(2S)-2-{3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾイルアミノ}-2-メチル-3-フェニルプロパンアミド
3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸と3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]安息香酸の混合物(0.15g)にジクロロメタン(2mL)を加えた。この懸濁液に1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロペニルアミン(0.116g)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にジクロロメタン(2mL)、(S)-2-アミノ-2-メチル-3-フェニルプロパンアミド塩酸塩(0.094g)、トリエチルアミン(0.44g)および4-ジメチルアミノピリジン(10mg)を加え、加熱還流下終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、(2S)-2-{3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾイルアミノ}-2-メチル-3-フェニルプロパンアミドと(2S)-2-{3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]ベンゾイルアミノ}-2-メチル-3-フェニルプロパンアミドの混合物を得た。この混合物にメタノール(1mL)および塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、50度にて4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.064g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表99に示した。
対応する原料を用い、実施例24-1と同様の方法で実施例24-2~24-7を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表99に示した。
2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-N- (3,4-trans-4-フェニルピロリジン-3-イル)ベンズアミド
N- (3,4-trans-1-ベンジル-4-フェニルピロリジン-3-イル)-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド(0.12g)のエタノール(2mL)溶液に10%パラジウム炭素(50%wet、0.05g)を室温で加え、水素雰囲気下60度にて3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、触媒をセライト濾過で除去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.082g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表100に示した。
3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-N-[4-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]ベンズアミド
3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸(0.041g)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)懸濁液に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.031g)、4-(ベンジルオキシ)-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-アミン(0.035g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.071g)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.040g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、N-[4-(ベンジルオキシ)-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]-3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド(0.05g)を得た。生成物(0.05g)のトリフルオロ酢酸(0.95mL)溶液に水(0.1mL)とジメチルスルフィド(0.2mL)を加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.028g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表100に示した。
対応する原料を用い、実施例26-1と同様の方法で実施例26-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表100に示した。
3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-N-[(2R,3S)-4-ヒドロキシ-3-メトキシ-1-(1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-イル]ベンズアミド
3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸(40mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に (2R,3S)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-メトキシ-(1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-アミン(56mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(22mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(28mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(68μL)を加え、室温にて14時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-[(2R,3S)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-メトキシ-1-(1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-イル]-3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド(47mg)を得た。生成物(47mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、150μL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(27mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表101に示した。
対応する原料を用い、実施例27-1と同様の方法で実施例27-2~27-31を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表101~表105に示した。
3-フルオロ-2-[4-フルオロ-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-N-[(2R)-4-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]ベンズアミド
3-フルオロ-2-[4-フルオロ-5-(4-フルオロフェニル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸と3-フルオロ-2-[4-フルオロ-5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]安息香酸の混合物(0.112g)にN,N-ジメチルホルムアミド(2.5mL)を加えた。この混合物に(3R)-3-アミノ-4-(ピリジン-2-イル)ブタン-1-オール塩酸塩(0.074g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.057g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.71g)およびトリエチルアミン(0.125g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、3-フルオロ-2-[4-フルオロ-5-(4-フルオロフェニル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-N-[(2R)-4-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]ベンズアミドと3-フルオロ-2-[4-フルオロ-5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]-N-[(2R)-4-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]ベンズアミドの混合物(0.086g)を得た。この混合物(0.086g)に1,4-ジオキサン(1mL)および塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、60度にて2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.047g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表106に示した。
対応する原料を用い、実施例28-1と同様の方法で実施例28-2~28-9を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表106~表107に示した。
2-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-N-[2-(ピペリジン-2-イル)エチル]ベンズアミド塩酸塩
2-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)安息香酸(0.07g)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)懸濁液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.061g)、2-(2-アミノエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.073g)、トリエチルアミン(0.08g)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.076g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、2-{2- [2-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンゾイルアミノ]エチル}ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。生成物のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、塩化水素酢酸エチル溶液(4mol/L、2mL)を加え、室温にて4時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、析出物をろ取し、標題化合物(0.11g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表108に示した。
対応する原料を用い、実施例29-1と同様の方法で実施例29-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表108に示した。
3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-N-[3-ヒドロキシ-2-(ピリジン-2-イル)プロピル]ベンズアミド
3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸と3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]安息香酸の混合物(0.07g)にN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)を加えた。この混合物に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.046g)、2-{1-アミノ-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロパン-2-イル}ピリジン(0.054g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.11g)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.058g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、N-{3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(ピリジン-2-イル)プロピル}-3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミドとN-{3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-(ピリジン-2-イル)プロピル}-3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミドの混合物を得た。この混合物にメタノール(1mL)および塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、50度にて2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.05g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表108に示した。
対応する原料を用い、実施例30-1と同様の方法で実施例30-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表108に示した。
N-[(2R,3R)-3,4-ジヒドロキシ-1-(ピリミジン-2-イル)ブタン-2-イル]-3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド
3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸(38mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に(1R)-1-((4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)-2-(ピリミジン-2-イル)エチルアミン(31mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(21mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(27mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(33μL)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、N-[(1R)-1-((4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)-2-(ピリミジン-2-イル)エチル]-3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミドを得た。生成物のメタノール(1mL)溶液に塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(28mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表108に示した。
N-[(2R,3S)-3-アミノ-4-ベンジルオキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル] -3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル) -1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド
3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸(76mg)、N-[(2S)-3-アミノ-1-ベンジルオキシ-4-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]カルバミン酸ベンジルエステル(100mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(62mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(49mg)、トリエチルアミン(75mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)混合物を室温で11.5時間撹拌した。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、ジアステレオマー混合物(138mg)を得た。この混合物を逆相分取液体クロマトグラフィー(CapcellPakC18 UG80、溶出溶媒:アセトニトリル/水)で精製し、N-[(2S,3R)-1-ベンジルオキシ-3-{3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾイルアミノ}-4-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]カルバミン酸ベンジルエステル(78mg)およびN-[(2S,3S)-1-ベンジルオキシ-3-{3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾイルアミノ}-4-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]カルバミン酸ベンジルエステル(25mg)を得た。N-[(2S,3R)-1-ベンジルオキシ-3-{3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾイルアミノ}-4-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]カルバミン酸ベンジルエステル(72mg)および10%パラジウム炭素(50%wet、40mg)のエタノール(3mL)混合物を水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して標題化合物(57mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表108に示した。
対応する原料を用い、実施例32-1と同様の方法で実施例32-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表108に示した。
3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-N-[(2R)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]ベンズアミド
3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸(0.060g)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に(2R)-2-アミノ-3-(ピリジン-2-イル)プロピオン酸メチルエステル(0.036g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.037g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.046g)およびトリエチルアミン(0.081g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、(2R)-2-{3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾイルアミノ}-3-(ピリジン-2-イル)プロピオン酸メチルエステル(0.059g)を得た。生成物(0.059g)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、臭化メチルマグネシウムジエチルエーテル溶液(3mol/L、1.13mL)を氷冷下で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.037g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表109に示した。
対応する原料を用い、実施例33-1と同様の方法で実施例33-2~33-5を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表109に示した。
2-[5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-フルオロ-N-[(2R)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]ベンズアミド(実施例34-1HP)
2-[5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-フルオロ-N-[(2R)-3-オキソ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]ベンズアミド(実施例34-1LP)
3-フルオロ-2-[5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸(0.063g)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に(2R)-2-アミノ-3-(ピリジン-2-イル)プロピオン酸メチルエステル(0.047g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.037g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.046g)およびトリエチルアミン(0.081g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、(2R)-2-{3-フルオロ-2-[5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾイルアミノ}-3-(ピリジン-2-イル)プロピオン酸メチルエステル(0.068g)を得た。 生成物(0.034g)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に氷冷下、メチルリチウムジエチルエーテル溶液(1.1mol/L、0.32mL)を加え同温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(HP:0.015g、LP:0.004g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表110に示した。
2-[5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-フルオロ-N-[(2R)-4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]ベンズアミド
3-フルオロ-2-[5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸(0.022g)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に(1R)-1-(5-メチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-5-イル)-2-(ピリジン-2-イル)エチルアミン塩酸塩(0.033g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.013g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.016g)およびトリエチルアミン(0.028g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、2-[5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-フルオロ-N-[(1R)-1-(5-メチル-2-フェニル-1,3-ジオキサン-5-イル)-2-(ピリジン-2-イル)エチル]ベンズアミド(0.021g)を得た。生成物(0.021g)の酢酸(0.8mL)溶液に、水(0.2mL)を加え70度で12時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.004g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表110に示した。
対応する原料を用い、実施例35-1と同様の方法で実施例35-2~35-5を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表110に示した。
3-クロロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-N-[(2R)-4-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]ベンズアミド
4-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-8H-ピラゾロ[5,1-a]イソインドール-8-オン(0.05g)のテトラヒドロフラン(1mL)懸濁液に、 (2R)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-アミン(0.047g)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-[(2R)-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]-3-クロロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミドを得た。生成物に、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、180μL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.043g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表111に示した。
対応する原料を用い、実施例36-1と同様の方法で実施例36-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表111に示した。
(2R)-2-{3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾイルアミノ}-3-(ピリジン-2-イル)プロパンアミド
3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸(0.047g)のジクロロメタン(1mL)懸濁液に(2R)-2-アミノ-3-(ピリジン-2-イル)プロパンアミド二塩酸塩(0.038g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.112g)およびT3P(登録商標)N,N-ジメチルホルムアミド溶液(1.6mol/L、0.2mL)を加え、室温にて5日間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣に、酢酸エチル/n-ヘキサンを加え、不溶物をろ取し、標題化合物(0.022g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表111に示した。
対応する原料を用い、実施例37-1と同様の方法で実施例37-2~37-3を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表111に示した。
3-(2-{3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾイルアミノ}エチル)安息香酸
3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸(0.057g)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液に2-(3-ブロモフェニル)エチルアミン(0.038g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.035g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.044g)およびトリエチルアミン(0.058g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、N-[2-(3-ブロモフェニル)エチル]-3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド(0.052g)を得た。生成物(0.052g)のn-プロパノール(1.5mL)懸濁液にN-メチルピロリドン(0.5mL)、トリエチルアミン(0.033g)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.006g)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(0.009g)を加え、一酸化炭素雰囲気下、100度にて13時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、塩酸(1mol/L)を加えた。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、3-(2-{3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾイルアミノ}エチル)安息香酸プロピルエステル(0.026g)を得た。生成物(0.026g)のメタノール(0.5mL)溶液に水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、0.5mL)を加え60度で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、塩酸(2mol/L、0.5mL)を加えた。析出物をろ取し、標題化合物(0.021g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表112に示した。
対応する原料を用い、実施例38-1と同様の方法で実施例38-2~38-3を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表112に示した。
3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-N-((2R,3S)-3,4-ジヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)ベンズアミド
4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-8H-ピラゾロ[5,1-a]イソインドール-8-オン(0.030g)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に(2S,3R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ブタノール塩酸塩(0.020g)とトリエチルアミン(0.016g)を加え室温で2時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加えた後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.023g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表113に示した。
対応する原料を用い、実施例39-1と同様の方法で実施例39-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表113に示した。
(2R)-2-{3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾイルアミノ}-2-メチル-3-(ピリジン-2-イル)プロパンアミド
4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-8H-ピラゾロ[5,1-a]イソインドール-8-オン(11mg)のテトラヒドロフラン(0.5mL)溶液に(2R)-2-アミノ-2-メチル-3-(ピリジン-2-イル)プロパンアミド(7mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(10mg)および4-ジメチルアミノピリジン(1mg)を加え、60度にて7日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(5mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表113に示した。
対応する原料を用い、実施例40-1と同様の方法で実施例40-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表113に示した。
3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-N-((3R)-2H,3H,4H-ピラノ[3,2-b]ピリジン-3-イル)ベンズアミド
3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-N-[(2R)-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシプロパン-2-イル]ベンズアミド(0.074g)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に氷冷下でN,N’-ジメチルプロピレン尿素(0.031g)と水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン、0.039g)を加え、40度にて18時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.045g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表113に示した。
対応する原料を用い、実施例41-1と同様の方法で実施例41-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表113に示した。
2-[5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-フルオロ-N-[(2R)-1-(メチルアミノ)-3-フェニルプロパン-2-イル]ベンズアミド
2-[5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-フルオロ安息香酸(0.05g)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)懸濁液にN-((2R)-2-アミノ-3-フェニルプロピル)-N-メチル-2-ニトロベンゼン-1-スルホンアミド塩酸塩(0.061g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.029g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.036g)およびトリエチルアミン(0.064g)を加え、室温で1日間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、2-[5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-フルオロ-N-[(2R)-1-(N-メチル-2-ニトロベンゼンスルホニルアミノ)-3-フェニルプロパン-2-イル]ベンズアミド(0.1g)を得た。生成物(0.1g)のアセトニトリル(2mL)溶液に、チオフェノール(0.021g)および炭酸セシウム(0.154g)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.05g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表114に示した。
対応する原料を用い、実施例42-1と同様の方法で実施例42-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表114に示した。
2-[5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-フルオロ-N-[(2R,3S)-4-ヒドロキシ-3-メトキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]ベンズアミド
2-[5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-フルオロ安息香酸(0.03g)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)懸濁液に(2R,3S)-4-(ベンジルオキシ)-3-メトキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-アミン(0.027g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.016g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.02g)およびトリエチルアミン(0.038g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、N-[(2R,3S)-4-(ベンジルオキシ)-3-メトキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]-2-[5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-フルオロベンズアミド(0.035g)を得た。生成物(0.035g)のトリフルオロ酢酸(0.95mL)溶液に水(0.1mL)とジメチルスルフィド(0.2mL)を加え、60度で1日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.02g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表115に示した。
対応する原料を用い、実施例43-1と同様の方法で実施例43-2~43-9、43-11~43-25、43-27~43-46を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表115~表121に示した。
3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-N-[(2R)-1-ヒドロキシ-3-[3-(2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]プロパン-2-イル]ベンズアミド
N-[(2R)-1-(3-シアノピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシプロパン-2-イル]-3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド(55mg)のN-メチルピロリドン(2mL)溶液にアジ化ナトリウム(39mg)、塩化アンモニウム(32mg)、塩化リチウム(7mg)を加え、120度で28時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(5mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表122に示した。
対応する原料を用い、実施例44-1と同様の方法で実施例44-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表122に示した。
3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル) -1H-ピラゾール-3-イル]- N-[(2R,3S)-4-ヒドロキシ-3-メチルアミノ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル] ベンズアミド
3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸(77mg)、N-[(2S)-3-アミノ-1-ベンジルオキシ-4-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]-N-メチルカルバミン酸ベンジルエステル(103mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(62mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(49mg)、トリエチルアミン(75mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタンを加え、水で2回洗浄した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、ジアステレオマー混合物を得た。この混合物を逆相分取液体クロマトグラフィー(CapcellPakC18 UG80、溶出溶媒:アセトニトリル/水)で精製し、N-[(2S,3R)-1-ベンジルオキシ-3-{3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾイルアミノ}-4-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]-N-メチルカルバミン酸ベンジルエステル(83mg)およびN-[(2S,3S)-1-ベンジルオキシ-3-{3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾイルアミノ}-4-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]-N-メチルカルバミン酸ベンジルエステル(25mg)を得た。N-[(2S,3R)-1-ベンジルオキシ-3-{3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾイルアミノ}-4-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]-N-メチルカルバミン酸ベンジルエステル(83mg)および10%パラジウム炭素(50%wet、50mg)のエタノール(2mL)混合物を水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮してN-[(2R,3S)-4-ベンジルオキシ-3-メチルアミノ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル] -3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル) -1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド(61mg)を得た。生成物(61mg)、水(0.2mL)、ジメチルスルフィド(0.4mL)のトリフルオロ酢酸(1.9mL)混合物を60度で34時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pHを7に調製した。この混合物に酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(37mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表122に示した。
対応する原料を用い、実施例45-1と同様の方法で実施例45-2~45-3、43-10を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表122および表116に示した。
3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-N-[(2R)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-メチルピリミジン-2-イル)ブタン-2-イル]ベンズアミド
3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-N-[(2R)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(6-メチル-1,6-ジヒドロピリミジン-2-イル)ブタン-2-イル]ベンズアミド(20mg)のトルエン(1mL)溶液に2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン(19mg)を加え、80度で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、アミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(4mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表122に示した。
3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル) -1H-ピラゾール-3-イル]-N-[(1R)-1-((4S)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-4-イル)-2-(ピリジン-2-イル)エチル]ベンズアミド
N-[(2R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ -1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル] -3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル) -1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド(13mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、カルボニルジイミダゾール(9mg)を加え、室温で1.5時間撹拌した。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(13mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表123に示した。
対応する原料を用い、実施例47-1と同様の方法で実施例47-2~47-3を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表123に示した。
N-[(2R,3S)-3-ジメチルアミノ-4-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル] -3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル) -1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド
N-[(2R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル] -3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル) -1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド(29mg)、35%ホルムアルデヒド水溶液(0.106mL)のテトラヒドロフラン(0.5mL)混合液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(46mg)を室温で加え、この混合物を15分間撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(23mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表123に示した。
対応する原料を用い、実施例48-1と同様の方法で実施例48-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表123に示した。
N-[(2S,3S)-1,1-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-3-メトキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]-3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド
3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸と3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]安息香酸の混合物(0.052g)にジクロロメタン(1mL)を加えた。混合物に氷冷下で1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロペニルアミン(0.034g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾイルクロリドと3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]ベンゾイルクロリドの混合物を得た。(2S,3S)-4-(ベンジルオキシ)-1,1-ジフルオロ-3-メトキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-アミン(0.041g)、トリエチルアミン(0.038g)、4-ジメチルアミノピリジン(0.003g)およびジクロロメタン(1mL)の混合液に3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾイルクロリドと3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]ベンゾイルクロリドのジクロロメタン(1mL)混合液を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-[(2S,3S)-4-(ベンジルオキシ)-1,1-ジフルオロ-3-メトキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]-3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミドとN-[(2S,3S)-4-(ベンジルオキシ)-1,1-ジフルオロ-3-メトキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]-3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミドの混合物(0.064g)を得た。生成物(0.064g)のトリフルオロ酢酸(0.95mL)溶液に水(0.1mL)およびジメチルスルフィド(0.2mL)を加え60度で終夜撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.015g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表123に示した。
N-[(2R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-1-(1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-イル]-3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド
4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-8H-ピラゾロ[5,1-a]イソインドール-8-オン(35mg)のテトラヒドロフラン(0.5mL)懸濁液に(2R)-4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロ-1-(1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-アミン(35mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(16mg)を加え、85度にて20時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣にトリフルオロ酢酸(0.95mL)、水(0.1mL)およびジメチルスルフィド(0.2mL)を加え、85度で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(30mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表124に示した。
対応する原料を用い、実施例50-1と同様の方法で実施例50-2~50-11を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表124~表125に示した。
N-[(2R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-1-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ブタン-2-イル]-3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド
4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-8H-ピラゾロ[5,1-a]イソインドール-8-オン(48mg)のシクロペンチルメチルエーテル(1mL)懸濁液に(2R)-4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロ-1-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ブタン-2-アミン塩酸塩(54mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(66mg)を加え、80度にて2日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、この混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、N-[(2R)-4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロ-1-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ブタン-2-イル]-3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド(48mg)を得た。生成物(48mg)にトリフルオロ酢酸(1mL)、水(0.1mL)およびジメチルスルフィド(0.2mL)を加え、60度で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(13mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表125に示した。
2-{5-[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-イル}-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]ベンズアミド
2-(4-エチニルフェニル)-1,3-ジオキソラン(0.209g)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に-78度にてn-ブチルリチウムn-ヘキサン溶液(1.6mol/L、0.75mL)を加え、0度まで昇温した。この混合物にN-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]フタルイミド(0.252g)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)を加え、10分間撹拌した。反応混合物に水を加え、減圧下濃縮した。この残渣にエタノール(5mL)とヒドラジン(0.192g)を加え60度で3時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.038g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表126に示した。
N-{3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾイル}-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]グリシン
(N-{3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾイル}-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]グリシンメチルエステル(58mg)のテトラヒドロフラン(1mL)、メタノール(1mL)、水(0.3mL)混合液に水酸化リチウム一水和物(15mg)を加え、40度で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、塩酸(1mol/L)を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(39mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表126に示した。
対応する原料を用い、実施例52-1と同様の方法で実施例52-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表126に示した。
2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-N-[(2R)-1-ヒドロキシ-3-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イル]ベンゼン-1,3-ジカルボキサミド
3-ブロモ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミドと3-ブロモ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミドの混合物(5mg)のn-プロパノール(2mL)懸濁液にN-メチルピロリドン(0.5mL)、トリエチルアミン(5mg)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(2mg)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(2mg)を加え、一酸化炭素雰囲気下、100度にて5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、3-カルバモイル-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸プロピルエステルと3-カルバモイル-2-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]安息香酸プロピルエステルの混合物(5mg)を得た。この混合物(5mg)にメタノール(1mL)および水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、100μL)を加え、60度にて1.5時間撹拌した。反応混合物に塩酸(2mol/L)を加え酸性とし、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、3-カルバモイル-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸と3-カルバモイル-2-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]安息香酸の混合物(4.5mg)を得た。この混合物(4.5mg)にN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)、(2R)-2-アミノ-3-(ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール(3mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(3mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(4mg)およびトリエチルアミン(7mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、2-[5-(4-フルオロフェニル)-1-(メトキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-N-[(2R)-1-ヒドロキシ-3-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イル]ベンゼン-1,3-ジカルボキサミドと2-[5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-2H-ピラゾール-3-イル]-N-[(2R)-1-ヒドロキシ-3-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イル]ベンゼン-1,3-ジカルボキサミドの混合物を得た。この混合物にテトラヒドロフラン(1mL)および塩化水素酢酸エチル溶液(4mol/L、1mL)を加え50度にて1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.5mg)を得た。構造式および精製条件を表126に示した。
N-[(2S)-1,3-ジヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イル]-3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド
(R)-N-[(2S)-1,3-ジ(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イル]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(0.085g)の1,4-ジオキサン(1mL)溶液に塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、60度で24時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に、3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸(0.030g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.019g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.023g)およびトリエチルアミン(0.040g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.013g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表127に示した。
対応する原料を用い、実施例54-1と同様の方法で実施例54-2~54-20、1-205~1-207、1-210~1-211を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表78~表79、表127~表130に示した。
N-[(2R)-1-(6-アミノピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシプロパン-2-イル]-3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド
N-[(2R)-1-(6-アジドピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシプロパン-2-イル]-3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド(36mg)、テトラヒドロフラン(2mL)、水(0.2mL)およびトリフェニルホスフィン(77mg)の混合物を80度にて2日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(8mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表130に示した。
N-[(2R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-1-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ブタン-2-イル]-3-フルオロ-2-[4-フルオロ-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド
3-フルオロ-2-[4-フルオロ-5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]安息香酸(40mg)、(2R)-4-(ベンジルオキシ)-3,3-ジフルオロ-1-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ブタン-2-アミン塩酸塩(44mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(163mg)、T3P(登録商標)酢酸エチル溶液(1.7mol/L、0.15mL)、N-メチルピロリドン(1mL)の混合物を、80度で2日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製した。生成物のトリフルオロ酢酸(1mL)溶液に、水(0.1mL)およびジメチルスルフィド(0.2mL)を加え60度で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(28mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表131に示した。
2-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)ベンズアミド
2-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)安息香酸(50mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に2-アミノ-2-(ピリジン-2-イル)酢酸エチルエステル塩酸塩(49mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(44mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(54mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(73mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)で精製し、2-[2-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンゾイルアミノ]-2-(ピリジン-2-イル)酢酸エチルエステル(29mg)を得た。生成物(29mg)のエタノール(1mL)-テトラヒドロフラン(1mL)混合液に水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、0.05mL)を加え室温で2時間撹拌した。反応混合物に塩酸(2mol/L、0.06mL)、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して、標題化合物(0.021g)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表131に示した。
対応する原料を用い、実施例57-1と同様の方法で実施例57-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表131に示した。
対応する原料を用い、参考例2-69-1と同様の方法で参考例2-72-1を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表132に示した。
(2S,3R)-4-ベンジルオキシ-3-フルオロ-1-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ブタン-2-アミン塩酸塩
(1R)-2-(ベンジルオキシ)-1-[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エタン-1-オール(660mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(798mg)およびペルフルオロ-1-ブタンスルホニルフルオリド(1.58g)を0度で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣(228mg)のメタノール(4mL)溶液に塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、(2R,3S)-4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロブタン-1,2-ジオール(156mg)を得た。生成物(156mg)のピリジン(2mL)溶液にp-トルエンスルホニルクロライド(153mg)を0度で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物にp-トルエンスルホニルクロライド(200mg)を0度で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、(2R,3S)-1-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-4-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ブタン-2-オール(305mg)を得た。生成物(305mg)、メタノール(1mL)、テトラヒドロフラン(1mL)および28%アンモニア水(2mL)の混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル(271mg)およびトリエチルアミン(252mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、N-[(2R,3S)-4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-ヒドロキシブタン-1-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(101mg)を得た。生成物(101mg)のジクロロメタン(3mL)溶液に、トリエチルアミン(65mg)およびメタンスルホニルクロライド(48mg)を0度で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に、炭酸セシウム(315mg)および1,2,3-トリアゾール(33mg)を室温で加え、70度で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、N-[(2S,3R)-4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-1-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(37mg)を得た。生成物(37mg)、メタノール(1mL)および塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、0.5mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物(30mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表132に示した。
(2R,3S)-3-フルオロ-4-メトキシ-1-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ブタン-2-アミン塩酸塩と(2R,3R)-3-フルオロ-4-メトキシ-1-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ブタン-2-アミン塩酸塩の混合物
(1S)-2-(ベンジルオキシ)-1-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エタン-1-オール(5.0g)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(6.03g)およびペルフルオロ-1-ブタンスルホニルフルオリド(12.0g)を0度で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣のメタノール(15mL)溶液に塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、5mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、(2S,3R)-4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロブタン-1,2-ジオール(1.4g)を得た。生成物(1.4g)のトルエン(10mL)溶液にトリフェニルホスフィン(2.57g)およびアゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液(2.2mol/L、4.5mL)を室温で加え、80度で15時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、(2S)-2-[(1R)-2-(ベンジルオキシ)-1-フルオロエチル]オキシラン(550mg)を得た。生成物(670mg)、メタノール(4mL)および28%アンモニア水(20mL)の混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル(745mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、N-[(2S,3R)-4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-2-ヒドロキシブタン-1-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(940mg)を得た。生成物(940mg)のジクロロメタン(5mL)溶液に、トリエチルアミン(607mg)およびメタンスルホニルクロライド(447mg)を0度で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、炭酸セシウム(2.9g)および1,2,3-トリアゾール(311mg)を室温で加え、70度で12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、N-[(2R,3S)-4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-1-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(400mg)を得た。生成物(400mg)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に20%水酸化パラジウム炭素(50%wet、100mg)を加え、水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。反応混合物をセライトパットに通した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣、テトラヒドロフラン(3mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(0.3mL)およびヨードメタン(190mg)の混合物に、水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン、43mg)を0度で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。生成物(220mg)、メタノール(1mL)および塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物(170mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表132に示した。
N-[(2R,3R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-1-イル]フタルイミド
(1S)-2-アミノ-1-[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エタン-1-オール(1.0g)のジクロロメタン(10mL)溶液に、トリエチルアミン(1.26g)およびクロロギ酸ベンジル(1.06g)を0度で加え、室温で13時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣のジクロロメタン(10mL)溶液にトリエチルアミン(1.26g)およびメタンスルホニルクロリド(853mg)を0度で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に炭酸セシウム(6.06g)およびピラゾール(634mg)を加え、70度で16時間撹拌した。反応混合物に炭酸セシウム(3.0g)およびピラゾール(300mg)を加え、80度で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、N-{(1R)-1-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2-(1H-ピラゾール-1-イル)エチル}カルバミン酸ベンジルエステル(890mg)を得た。生成物(890mg)、メタノール(1mL)、水(0.3mL)およびトリフルオロ酢酸(294mg)の混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をトルエンで2回共沸した。残渣のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)溶液にイミダゾール(440mg)を加え、tert-ブチルジフェニルクロロシラン(1.06g)を0度で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、N-[(2R,3S)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-ヒドロキシ-1-(1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-イル]カルバミン酸ベンジルエステル(650mg)を得た。生成物(650mg)のトルエン(5mL)溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物(23mg)および2,2-ジメトキシプロパン(1.25g)を加え、85度で14時間撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、1.43mL)を0度で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、(4R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチル-4-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル(330mg)を得た。生成物(330mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、フタルイミド(281mg)、トリフェニルホスフィン(501mg)およびアゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液(2.2mol/L、0.87mL)を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、(4R,5R)-5-[(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)メチル]-2,2-ジメチル-4-(1H-ピラゾール-1-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル(500mg)を得た。生成物(290mg)、メタノール(2mL)および塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、2mL)の混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にメタノール(2mL)および10%パラジウム炭素(50%wet、20mg)を加え、水素雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して、標題化合物(180mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表132に示した。
N-[(2R,3R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ブタン-1-イル]アセトアミド
(1S)-2-アミノ-1-[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エタン-1-オール(3.3g)のジクロロメタン(30mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(6.3g)およびクロロギ酸ベンジル(5.06g)を0度で加え、室温で13時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、N-{(2S)-2-[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2-ヒドロキシエチル}カルバミン酸ベンジルエステル(4.1g)を得た。生成物(2.0g)のジクロロメタン(10mL)溶液にトリエチルアミン(1.37g)およびメタンスルホニルクロリド(930mg)を0度で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に炭酸セシウム(6.62g)および1,2,3-トリアゾール(702mg)を加え、70度で6時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、N-{(1R)-1-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)エチル}カルバミン酸ベンジルエステル(800mg)を得た。生成物(800mg)、メタノール(5mL)および塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、3mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をトルエンで2回共沸した。残渣のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)溶液にイミダゾール(393mg)およびtert-ブチルジフェニルクロロシラン(952mg)を0度で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、N-[(2R,3S)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-ヒドロキシ-1-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ブタン-2-イル]カルバミン酸ベンジルエステル(1.0g)を得た。生成物(1.0g)のトルエン(5mL)溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物(35mg)および2,2-ジメトキシプロパン(1.91g)を加え、85度で3時間撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、2.2mL)を0度で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、(4R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチル-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル(470mg)を得た。生成物(470mg)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に、フタルイミド(399mg)、トリフェニルホスフィン(711mg)およびアゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液(2.2mol/L、1.23mL)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、(4R,5R)-5-[(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)メチル]-2,2-ジメチル-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル(620mg)を得た。生成物(620mg)、エタノール(3mL)およびヒドラジン一水和物(680mg)の混合物を80度で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、(4R,5R)-5-(アミノメチル)-2,2-ジメチル-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸ベンジルエステル(430mg)を得た。生成物(430mg)、メタノール(2mL)および塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、2mL)の混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、N-[(2R,3R)-4-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ブタン-2-イル]カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩(420mg)を得た。生成物(200mg)、テトラヒドロフラン(3mL)、トリエチルアミン(178mg)および無水酢酸(120mg)の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣のメタノール(2mL)溶液に、10%パラジウム炭素(50%wet、50mg)を加え、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して、標題化合物(110mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表132に示した。
対応する原料を用い、参考例2-76-1と同様の方法で参考例2-76-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表132に示した。
(5R)-5-[(1R)-1-アミノ-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)エチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
N-[(2R,3R)-4-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ブタン-2-イル]カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩(320mg)、トリエチルアミン(284mg)、カルボニルジイミダゾール(303mg)およびテトラヒドロフラン(3mL)の混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣のメタノール(2mL)溶液に10%パラジウム炭素(50%wet、50mg)を加え、水素雰囲気下室温で5時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮し、標題化合物(160mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表133に示した。
対応する原料を用い、参考例2-77-1と同様の方法で参考例2-77-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表133に示した。
(2S,3R)-3-アミノ-1-メトキシ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ブタン-2-オール塩酸塩
N-[(2S)-2-((4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)-2-ヒドロキシエチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(850mg)のジクロロメタン(5mL)溶液に、トリエチルアミン(660mg)およびメタンスルホニルクロリド(485mg)を0度で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に炭酸セシウム(3.18g)および1,2,3-トリアゾール(337mg)を加え、70度で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、N-[(1R)-1-((4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)-2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)エチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル(500mg)を得た。生成物(500mg)、メタノール(3mL)、水(1mL)およびトリフルオロ酢酸(182mg)の混合物を室温で2日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をトルエンで2回共沸した。残渣のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)溶液にイミダゾール(272mg)を加え、tert-ブチルジフェニルクロロシラン(660mg)を0度で加え、同温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、N-[(2R,3S)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-ヒドロキシ-1-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(610mg)を得た。生成物(610mg)のトルエン(5mL)溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物(23mg)および2,2-ジメトキシプロパン(1.25g)を室温で加え、80度で3日間撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、1.4mL)を0度で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、(4R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-2,2-ジメチル-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(240mg)を得た。生成物(240mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に、ヨードメタン(164mg)を加え、水素化ナトリウム(60%オイルディスパージョン、55mg)を0度で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して、(4R,5S)-5-(メトキシメチル)-2,2-ジメチル-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(220mg)を得た。生成物(220mg)、メタノール(1mL)および塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、1mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物(100mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表133に示した。
N-[(2R,3R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-(ピリジン-2-イル)ブタン-1-イル]フタルイミド
N-[(2R,3S)-3,4-ジヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(140mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液にイミダゾール(44mg)およびtert-ブチルジフェニルクロロシラン(163mg)を0度で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、N-[(2R,3S)-4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イル)ブタン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(277mg)を得た。生成物(130mg)のトルエン(2mL)溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物(5mg)および2,2-ジメトキシプロパン(260mg)を加え、85度で終夜撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、(4R,5S)-5-[(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル]-2,2-ジメチル-4-(ピリジン-2-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。生成物のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液(1mol/L、0.42mL)を0度で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣にテトラヒドロフラン(1mL)、フタルイミド(53mg)、トリフェニルホスフィン(95mg)およびアゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液(2.2mol/L、164μL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、(4R,5R)-5-[(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)メチル]-2,2-ジメチル-4-(ピリジン-2-イルメチル)-1,3-オキサゾリジン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(40mg)を得た。生成物(40mg)、メタノール(0.5mL)および塩化水素1,4-ジオキサン溶液(4mol/L、0.5mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(22mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表133に示した。
対応する原料を用い、実施例1-1と同様の方法で実施例58-1~58-2を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表134に示した。
対応する原料を用い、実施例16-1と同様の方法で実施例59-1を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表134に示した。
対応する原料を用い、実施例39-1と同様の方法で実施例60-1を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表134に示した。
対応する原料を用い、実施例43-1と同様の方法で実施例61-1を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表134に示した。
対応する原料を用い、実施例47-1と同様の方法で実施例62-1を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表135に示した。
対応する原料を用い、実施例50-1と同様の方法で実施例63-1を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表135に示した。
N-((2R,3R)-3-{3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンゾイルアミノ}-2-ヒドロキシ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ブタン-1-イル)アセトアミド
4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-8H-ピラゾロ[5,1-a]イソインドール-8-オン(50mg)、N-[(2R,3R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ブタン-1-イル]アセトアミド(40mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(115mg)、T3P(登録商標)酢酸エチル溶液(1.7mol/L、0.2mL)およびN-メチルピロリドン(1mL)の混合物を80度で17時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し得た残渣を、アミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製した。粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製して、標題化合物(14mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表135に示した。
対応する原料を用い、実施例64-1と同様の方法で実施例64-2~64-4を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表135に示した。
N-[(2R,3R)-4-アミノ-3-ヒドロキシ-1-(1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-イル]-3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド
4-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-8H-ピラゾロ[5,1-a]イソインドール-8-オン(100mg)、N-[(2R,3R)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-1-イル]フタルイミド(111mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(230mg)、T3P(登録商標)酢酸エチル溶液(1.7mol/L、0.2mL)およびN-メチルピロリドン(1mL)の混合物を80度で2日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n-ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、N-[(2R,3R)-4-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)-3-ヒドロキシ-1-(1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-イル]-3-フルオロ-2-[5-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]ベンズアミド(60mg)を得た。生成物(60mg)のエタノール(2mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(177mg)を加え、60度で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール)で精製して、標題化合物(23mg)を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表135に示した。
Icilin誘発wet-dog shake抑制作用確認試験
酢酸誘発排尿筋過活動膀胱の排尿間隔に対する延長作用確認試験
Claims (13)
- 式(I)で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩:
〔式中、
環Aは、C3-6シクロアルキル、C6-10アリールまたはヘテロ環であり;
Xは、独立して、CR4aまたは窒素原子であり;
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、シアノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、イミダゾリル、1,3-ジオキソリルまたはモノ(ジ)C1-6アルコキシC1-6アルキルであり;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキルまたはホルミルであり;
R4およびR4aは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルコキシ、シアノ、カルバモイル、C1-6アルコキシカルボニルC1-6アルコキシ、C7-10アラルキルオキシ、C7-10アラルキルオキシC1-6アルコキシまたは1,3-ジオキソリルであり;
環Bは、C6-10アリールまたはヘテロ環であり;
R5は、水素原子、C1-6アルキル、モノ(ジ)ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシ(ヒドロキシ)C1-6アルキル、カルボキシC1-6アルキルまたはC1-6アルコキシカルボニルC1-6アルキルであり;
R6aは、水素原子、C(=O)R9、C(=O)NR10R11、-CR12R13R14または以下の式:
((**)は結合位置を表す)であり;
R7aは、独立して、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキルまたはアミノC1-6アルキルであり;
R7bは、独立して、水素原子、フッ素原子またはC1-6アルキルであるか、R5またはR6aは、環Bと一緒になって6員環またはR7aと一緒になって5員環を形成し;
R6bは、水素原子またはC1-6アルキルであり;
R8は、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ、カルバモイル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、カルボキシ、アジド、ハロC1-6アルキルまたはテトラゾリルであり;
R9は、ヒドロキシ、C1-6アルキルまたはヒドロキシピロリジニルであり;
R10およびR11は、それぞれ独立して、水素原子、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、モノ(ジ)C1-6アルキルアミノC1-6アルキル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり;
R12、R13および R14は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、C1-6アルキル、NR15R16、R15R16N-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、モノ(ジ)ヒドロキシC1-6アルキル、カルバモイル、C7-10アラルキルオキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、フッ素原子またはフルオロC1-6アルキルであり;
R15は、水素原子、C1-6アルキル、(C1-6アルキル)カルボニルまたはC7-10アラルキルであり;
R16は、水素原子、C1-6アルキルまたはC7-10アラルキルであり;
R17は、水素原子またはC1-6アルキルであり;
nは、0、1または2である。〕。 - 環Aが、C3-6シクロアルキル、C6-10アリール、ピリジル、ベンゾ[1,3]ジオキソリルまたはチエニルであり;
環Bが、C6-10アリールまたは以下からなる群:ピリジル、ピリミジル、ピペリジニル、モルホリニル、チアゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、アザインドリジニル、インドリル、イソキノリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびジヒドロピリミジニルから選択されるヘテロ環である、請求項1記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。 - nが、1である、請求項2記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
- 環Aがフェニルであり;
Xが、CR4aである、請求項3記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。 - R5が水素原子である、請求項4記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
- Xが、CHである、請求項6記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
- R1およびR2が、同時に水素原子ではない、請求項7記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
- R6b、R7aおよびR7bが、水素原子である、請求項8記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
- R6aが-CR12R13R14であり;
R12が、ヒドロキシまたはモノ(ジ)ヒドロキシC1-6アルキルである、請求項1~9記載の何れか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。 - 請求項1~11の何れか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩、及び医薬品添加物を含む医薬組成物。
- 求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状の治療または予防用医薬組成物である、請求項12に記載の医薬組成物。
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