TWI681956B - 吡唑衍生物或其藥理學上容許之鹽 - Google Patents

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棚田文也
務台陽輔
伏見信彥
小林淳一
木島喜朗
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日商橘生藥品工業股份有限公司
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Abstract

本發明之課題在於提供一種新穎之吡唑衍生物、或其藥理學上容許之鹽、含有其之醫藥組成物及其醫藥用途。
本發明提供一種具有TRPM8抑制作用之式(I)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽，
Figure 105119545-A0101-11-0001-212
[式中，環A為C6-10芳基等，X為CR4a等，R1及R2為氫原子等，R3為氫原子等，R4為氫原子等，環B為C6-10芳基等，R5為氫原子等，R6a為氫原子等，R7a為氫原子等，R7b為氫原子等，R6b為氫原子等，R8為氫原子等，n為0、1或2]。進而，本發明之式(I)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽可用作由傳入神經之過度興奮或障礙引起之疾病或症狀之治療或預防藥。

Description

吡唑衍生物或其藥理學上容許之鹽
本發明係關於一種作為醫藥品有用之吡唑衍生物或其藥理學上容許之鹽、含有其之醫藥組成物及其醫藥用途。
瞬時受體電位(Transient Receptor Potential(TRP))通道係因溫度或化學物質等之各種刺激而被活化之非選擇性陽離子通道，且分為TRPM、TRPA、TRPV、TRPC、TRPP、TRPML、TRPN家族。進而，關於TRPM家族，已知有TRPM1、TRPM2、TRPM3、TRPM4a、TRPM4b、TRPM5、TRPM6、TRPM7、TRPM8(例如，參照非專利文獻1)。TRPM8係2002年所選殖之TRPM家族之第8個通道(例如，參照非專利文獻2)，且亦作為CMR1(cold and menthol sensitive receptor-1，冷及薄荷醇敏感受體)而為人所知，並藉由引起8℃~28℃之冷刺激或低溫感覺之化學物質(薄荷腦或Icilin)而活化(例如，參照非專利文獻1及2)。關於TRPM8，報告有其除了於一次傳入神經(Aδ纖維及C纖維)或三叉神經中表現外，亦於味覺乳頭、血管內皮、大動脈、肺動脈、攝護腺、雄性生殖器(例如，參照非專利文獻3)、支配人類膀胱上皮之神經纖維(例如，參照非專利文獻4)、攝護腺癌(例如，參照非專利文獻5)、口腔扁平上皮癌(例如，參照非專利文獻6)等中表現之情況。關於TRPM8基因剔除小鼠，出現了寒冷知覺之缺乏、神經障礙或炎症後之對冷刺激之過敏 症之缺乏等(例如，參照非專利文獻3)。關於神經系之疾病，報告有於坐骨神經障礙模型大鼠中TRPM8之表現增加，且與低溫痛覺過敏相關之情況(例如，參照非專利文獻7)。又，揭示有於大鼠及小鼠體內因由奧沙利鉑引起之末梢神經障礙而TRPM8之表現增加，且TRPM8與由奧沙利鉑引起之低溫痛覺過敏相關之情況(例如，參照非專利文獻8及9)。又，服用有奧沙利鉑之患者與健康者相比，對薄荷腦之反應性亢進，因此認為即便對於人類而言，亦與嚙齒類同樣地TRPM8與由奧沙利鉑引起之末梢神經障礙性疼痛相關(例如，參照非專利文獻10)。關於泌尿器系之疾病，報告有於大鼠體內TRPM8與由低溫引起之尿頻症狀相關之情況(例如，參照非專利文獻11)。又，於大鼠體內TRPM8於雙重同時支配皮膚與膀胱之神經中表現，而認為TRPM8與由低溫引起之排尿迫切感相關(例如，參照非專利文獻12)。於貓及腦中風、脊髓損傷等上位中樞神經疾病患者中，發現藉由向膀胱注入少量之冷水而誘發正常情況下不會見到之排尿反射，該排尿反射被薄荷腦所增強(例如，參照非專利文獻13及14)。又，於貓體內，由於C纖維之脫敏而該排尿反射減輕，因此認為TRPM8與薄荷腦敏感性之C纖維相關(例如，參照非專利文獻13)。又，報告有如下情況：於特發性逼尿肌過度活動‧膀胱疼痛綜合症患者之膀胱上皮下之神經纖維中確認到TRPM8之表現量之增加；及TRPM8之表現量與排尿次數‧疼痛評分相關聯(例如，參照非專利文獻15)，且TRPM8有於膀胱傳入通路中承擔關係到蓄尿之重要作用之可能性。因此，期待藉由抑制TRPM8而治療或預防由TRPM8之活化引起之疾病或症狀。另一方面，作為吡唑衍生物，揭示有式(A)所表示之化合物：
Figure 105119545-A0101-12-0003-214
(式中，R1、R2及R3與非專利文獻16之定義相同)(例如，參照非專利文獻16)。但是，非專利文獻16所記載之化合物之結構與本發明之化合物不同，而且關於TRPM8抑制藥既無記載亦無提示。又，關於專利文獻1~9所記載之化合物，結構亦與本發明之化合物不同，而且關於TRPM8抑制藥既無記載亦無提示。
[先前技術文獻] [非專利文獻]
非專利文獻1：富永真琴，「日本藥理學雜誌」，2004年，124卷，p.219-227
非專利文獻2：McKemy DD. et al., 「Nature」，2002年，416卷，p.52-58
非專利文獻3：Broad LM. et al., 「Expert Opin Ther Targets」，2009年，13卷，p.69-81
非專利文獻4：Andersson KE. et al., 「BJU Int」，2010年，106卷，p.1114-1127
非專利文獻5：Zhang L. et al., 「Endocr Relat Cancer」，2006年，13卷，p.27-38
非專利文獻6：Okamono Y. et al., 「Int J Oncol」，2012年，40 卷，p.1431-1440
非專利文獻7：Su L. et al., 「BMC Neurosci」，2011年，12卷，p.120
非專利文獻8：Kawashiri T. et al., 「Mol Pain」，2012年，8卷，p.7
非專利文獻9：Gauchan P. et al., 「Neurosci Lett」，2009年，458卷，p.93-95
非專利文獻10：Kono T. et al., 「Brain Behav」，2012年，2卷，68-73
非專利文獻11：Lei Z. et al., 「Neurourol Urodyn」，2012年，doi:10.1002/nau.22325
非專利文獻12：Shibata Y. et al., 「Neuroreport」，2011年，22卷，p.61-67
非專利文獻13：Lindstrom S. et al., 「Acta Physiol Scand」，1991年，141卷，p.1-10
非專利文獻14：Geirsson G. et al., 「J Urol」，1993年，150卷，427-430
非專利文獻15：Mukerji G. et al., 「BMC Urol」，2006年，6卷，p.6
非專利文獻16：J. Chem. Soc. perkin Trans. 1，2002，p.207-210
[專利文獻]
專利文獻1：日本專利特表2009-515997號公報
專利文獻2：國際公開第2006/088903號手冊
專利文獻3：國際公開第2004/099164號手冊
專利文獻4：國際公開第2002/000651號手冊
專利文獻5：日本專利特開2000-256358號公報
專利文獻6：國際公開第2004/067002號手冊
專利文獻7：國際公開第2004/018463號手冊
專利文獻8：國際公開第2001/012627號手冊
專利文獻9：日本專利特表2010-536922號公報
本發明之課題在於提供一種新穎之吡唑衍生物或其藥理學上容許之鹽、含有其之醫藥組成物及其醫藥用途。
本發明者等人為了找到新穎之吡唑衍生物而進行銳意研究。其結果為，發現本發明之式(I)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽有較強之TRPM8抑制作用，從而完成本發明。
即，用以解決上述問題之手段係如下所述。
[1]一種化合物或其藥理學上容許之鹽，該化合物以式(I)表示：
Figure 105119545-A0101-12-0005-215
[式中，環A為C3-6環烷基、C6-10芳基或雜環；X獨立為CR4a或氮原子；R1及R2分別獨立為氫原子、鹵素原子、羥基、胺基、 甲醯基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、氰基、C1-6烷基磺醯基胺基、咪唑基、1,3-二氧呃基(dioxolyl)或單(二)C1-6烷氧基C1-6烷基；R3為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基或甲醯基；R4及R4a分別獨立為氫原子、鹵素原子、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、鹵化C1-6烷基、鹵化C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、羥基C1-6烷氧基、氰基、胺甲醯基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基、C7-10芳烷氧基、C7-10芳烷氧基C1-6烷氧基或1,3-二氧呃基；環B為C6-10芳基或雜環；R5為氫原子、C1-6烷基、單(二)羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基(羥基)C1-6烷基、羧基C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基；R6a為氫原子、C(=O)R9、C(=O)NR10R11、-CR12R13R14或以下之式：
Figure 105119545-A0101-12-0006-216
((* *)表示鍵結位置)，R7a獨立為氫原子、氟原子、羥基、羥基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基或胺基C1-6烷基；R7b獨立為氫原子、氟原子或C1-6烷基，或者R5或R6a與環B一併形成6員環或與R7a一併形成5員環；R6b為氫原子或C1-6烷基；R8為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、胺基、氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、胺甲醯基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羧基、疊氮基、鹵化C1-6烷基或四唑基；R9為羥基、C1-6烷基或羥基吡咯啶基；R10及R11分別獨立為氫原子、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、單(二)C1-6烷基胺基C1-6烷基、吡咯啶基 或哌啶基；R12、R13及R14分別獨立為氫原子、羥基、C1-6烷基、NR15R16、R15R16N-C1-6烷基、C1-6烷氧基、單(二)羥基C1-6烷基、胺甲醯基、C7-10芳烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氟原子或氟化C1-6烷基；R15為氫原子、C1-6烷基、(C1-6烷基)羰基或C7-10芳烷基；R16為氫原子、C1-6烷基或C7-10芳烷基；R17為氫原子或C1-6烷基；n為0、1或2]。
[2]如[1]記載之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，環A為C3-6環烷基、C6-10芳基、吡啶基、苯并[1,3]二氧呃基或噻吩基；環B為C6-10芳基或選自由以下所組成之群：吡啶基、嘧啶基、哌啶基、味啉基、噻唑基、吡
Figure 105119545-A0101-12-0007-52
基、吡唑基、咪唑基、嗒
Figure 105119545-A0101-12-0007-53
基、氮雜吲哚
Figure 105119545-A0101-12-0007-54
基、吲哚基、異喹啉基、三唑基、四唑基及二氫嘧啶基中之雜環。
[3]如[2]記載之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，n為1。
[4]如[3]記載之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，環A為苯基；X為CR4a。
[5]如[4]記載之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R5為氫原子。
[6]如[5]記載之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R6a為氫原子、C(=O)R9、C(=O)NR10R11、-CR12R13R14或以下之式：
Figure 105119545-A0101-12-0007-217
((* *)表示鍵結位置)；R7a為氫原子、氟原子、羥基、羥基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基或胺基C1-6烷基； R7b為氫原子、氟原子或C1-6烷基；R6a與環B或R7a一併形成以下之式：
Figure 105119545-A0101-12-0008-218
((* *)表示鍵結位置)。
[7]如[6]記載之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，X為CH。
[8]如[7]記載之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R1及R2不同時為氫原子。
[9]如[8]記載之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R6b、R7a及R7b為氫原子。
[10]如[1]至[9]中任一項記載之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R6a為-CR12R13R14；R12為羥基或單(二)羥基C1-6烷基。
[11]一種化合物或其藥理學上容許之鹽，其選自由以下之化合物所組成之群：[化6]
Figure 105119545-A0101-12-0009-219
 [化7]
Figure 105119545-A0101-12-0010-220
[12]一種醫藥組成物，其包含如[1]至[11]中任一項記載之化合物或其藥理學上容許之鹽、及醫藥品添加物。
[13]如[12]記載之醫藥組成物，其係由傳入神經之過度興奮或障礙引起之疾病或症狀之治療或預防用醫藥組成物。
又，作為一實施態樣之用以解決上述問題之手段係下述[14]及[15]。
[14]一種由傳入神經之過度興奮或障礙引起之疾病或症狀之治療或預防方法，其包括將有效量之如上述[1]至[11]中任一項記載之化合物或其藥理學上容許之鹽進行投予。
[15]一種如[1]至[11]中任一項記載之化合物或其藥理學上容許之鹽之用途，其用以製造由傳入神經之過度興奮或障礙引起之疾病或症狀之治療或預防用醫藥組成物。
本發明之式(I)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽例如於依據國際公開2009/012430號記載之方法的Icilin誘發濕狗甩水抖動(wet-dog shake)抑制作用確認試驗中表現出較強的抑制作用。因此，本發明之式(I)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽作為由傳入神經之過度興奮或障礙引起之疾病或症狀之治療或預防藥有用。
對本說明書中之用語進行說明。
所謂「鹵素原子」，意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。較佳為氟原子或氯原子。
所謂「C1-6烷基」，意指碳數1~6之可分支之烷基。例如可列舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、正己基、異己基等。
所謂「C1-6烷氧基」，意指碳數1~6之可分支之烷氧基。例如可列舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基等。
所謂「鹵化C1-6烷基」，意指經1~5個同種或異種之鹵素原子取代之上述C1-6烷基。例如可列舉：單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、2,2,2-三氯乙基、 3-氟丙基、2-氟丙基、1-氟丙基、3,3-二氟丙基、2,2-二氟丙基、1,1-二氟丙基、1-氟丁基、1-氟戊基、1-氟己基等。
所謂「氟化C1-6烷基」，意指經1~5個氟原子取代之上述C1-6烷基。
所謂「鹵化C1-6烷氧基」，意指經1~5個同種或異種之鹵素原子取代之上述C1-6烷氧基。例如可列舉：單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氯乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、1,1-二氟乙氧基、1,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2,2-五氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、3-氟丙氧基、2-氟丙氧基、1-氟丙氧基、3,3-二氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、1,1-二氟丙氧基、4-氟丁氧基、5-氟戊氧基、6-氟己氧基等。
所謂「羥基C1-6烷基」，意指經羥基取代之上述C1-6烷基。例如可列舉：羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基丙烷-2-基、2-羥基乙基、2-羥基-2-甲基丙基、3-羥基丙基等。
所謂「單(二)羥基C1-6烷基」，意指經1或2個羥基取代之上述C1-6烷基。例如可列舉：羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基丙烷-2-基、2-羥基乙基、2-羥基-2-甲基丙基、3-羥基丙基、1,2-二羥基乙基、1,3-二羥基丙基等。
所謂「羥基C1-6烷氧基」，意指經羥基取代之上述C1-6烷氧基。例如可列舉：羥基甲氧基、1-羥基乙氧基、2-羥基丙烷-2-基氧基、2-羥基乙氧基、2-羥基-2-甲基丙氧基、3-羥基丙氧基等。
所謂「C1-6烷氧基C1-6烷基」，意指取代有上述C1-6烷氧基之上述C1-6烷基。
所謂「單(二)C1-6烷氧基C1-6烷基」，意指取代有1或 2個上述C1-6烷氧基之上述C1-6烷基。二取代之情形時之C1-6烷氧基亦可各不相同。
所謂「C1-6烷氧基C1-6烷氧基」，意指經上述C1-6烷氧基取代之上述C1-6烷氧基。
所謂「C6-10芳基」，意指苯基或萘基。
所謂「C7-10芳烷基」，意指經苯基取代之碳數1~4個之烷基。例如可列舉：苄基、苯乙基等。
所謂「C7-10芳烷氧基」，意指經苯基取代之碳數1~4個之烷氧基。例如可列舉：苄氧基、苯乙氧基等。
所謂「(C7-10芳烷氧基)C1-6烷基」，意指取代有上述C7-10芳烷氧基之上述C1-6烷基。
所謂「(C7-10芳烷氧基)C1-6烷氧基」，意指取代有上述C7-10芳烷氧基之上述C1-6烷氧基。
所謂「羧基C1-6烷基」，意指經羧基取代之上述C1-6烷基。
所謂「胺基C1-6烷基」，意指經胺基取代之上述C1-6烷基。
所謂「單(二)C1-6烷基胺基C1-6烷基」，係指經上述C1-6烷基單取代或二取代之上述胺基C1-6烷基。二取代之情形時之C1-6烷基亦可各不相同。
所謂「C1-6烷基磺醯基胺基」，意指(C1-6烷基)-SO2NH-所表示之基。例如可列舉：甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基、丙基磺醯基胺基、異丙基磺醯基胺基、丁基磺醯基胺基、異丁基磺醯基胺基、第二丁基磺醯基胺基、戊基磺醯基胺基、己基磺醯基胺基 等。
所謂「(C1-6烷基)羰基」，意指取代有上述C1-6烷基之羰基。例如可列舉：乙醯基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、異丁基羰基、丁基羰基、第二丁基羰基、第三丁基羰基、戊基羰基、己基羰基等。
所謂「C1-6烷氧基羰基」，意指取代有上述C1-6烷氧基之羰基。例如可列舉：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、異丁氧基羰基、丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等。
所謂「C1-6烷氧基羰基C1-6烷基」，意指取代有上述C1-6烷氧基羰基之上述C1-6烷基。
所謂「C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基」，意指取代有上述C1-6烷氧基羰基之上述C1-6烷氧基。
所謂「C3-6環烷基」，意指碳數3~6個之單環性飽和脂環式烴。例如可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
所謂「C1-6烷氧基(羥基)C1-6烷基」，係指取代有C1-6烷氧基與羥基之上述C1-6烷基。例如可列舉：1-羥基-2-甲氧基乙基、1-羥基-3-甲氧基丙基、2-羥基-3-甲氧基丙基、1-甲氧基-2-羥基乙基、1-甲氧基-3-羥基丙基、2-甲氧基-3-羥基丙基等。
所謂「雜環」，表示包含選自硫原子、氧原子、及氮原子中之1~4個雜原子之5或6員雜環，例如可列舉：呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮呯基、吡唑基、咪唑基、
Figure 105119545-A0101-12-0014-55
唑基、異
Figure 105119545-A0101-12-0014-56
唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-
Figure 105119545-A0101-12-0014-57
二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、1-氧化吡啶基、嗒
Figure 105119545-A0101-12-0014-58
基、嘧啶基、吡
Figure 105119545-A0101-12-0014-59
基、呋呫 基等芳香族雜環；吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、二氫吡喃基、二氫硫代吡喃基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基等不飽和雜環；及N-味啉基、硫代味啉基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌啶基、哌
Figure 105119545-A0101-12-0015-60
基、四氫呋喃基等飽和雜環。再者，上述「雜環」亦可與其他環式基進行縮環，例如可列舉：異苯并呋喃基、苯并
Figure 105119545-A0101-12-0015-61
唑基、苯并異
Figure 105119545-A0101-12-0015-62
唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并吡喃基、苯并二氫吡喃基、
Figure 105119545-A0101-12-0015-63
基、啡
Figure 105119545-A0101-12-0015-64
噻基、吲哚
Figure 105119545-A0101-12-0015-65
基、異吲哚
Figure 105119545-A0101-12-0015-66
基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹
Figure 105119545-A0101-12-0015-67
基、異喹啉基、喹啉基、呔
Figure 105119545-A0101-12-0015-68
基、萘啶基、喹
Figure 105119545-A0101-12-0015-69
啉基、喹唑啉基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、異吲哚啉基、2,3-二氫苯并呋喃基、咪唑[1,2-a]吡啶基、咪唑[1,2-a]吡
Figure 105119545-A0101-12-0015-70
基、苯并[1,3]二氧呃基、苯并噻吩基、5,6,7,8-四氫咪唑[1,2-a]吡
Figure 105119545-A0101-12-0015-71
基、氮雜吲哚
Figure 105119545-A0101-12-0015-72
基等。作為環A之「雜環」，較佳可列舉：吡啶基、苯并[1,3]二氧呃基或噻吩基。作為環B之「雜環」，較佳可列舉：吡啶基、嘧啶基、哌啶基、味啉基、噻唑基、吡
Figure 105119545-A0101-12-0015-73
基、吡唑基、咪唑基、嗒
Figure 105119545-A0101-12-0015-74
基、氮雜吲哚
Figure 105119545-A0101-12-0015-75
基、吲哚基、異喹啉基、三唑基、四唑基或二氫嘧啶基。進而較佳可列舉：2-吡啶基、2-嘧啶基、1-吡唑基、1,2,3-三唑-2-基、2-噻唑基、或4-噻唑基。
以下，對本發明更詳細地進行說明。
本發明之式(I)所表示之化合物亦包括如光學異構物、幾何異構物、互變異構物等之立體異構物。關於本發明之式(I)所表示之化合物之光學異構物，其各不對稱碳原子之立體組態可為R組態或S組態中之任一種立體組態。又，於本發明中包含任一種光學異構物，亦包含該等光學異構物之混合物。進而，關於光學異構物之混合物，包含等量之各光學異構物之外消旋體亦包含於本發 明之範圍內。於本發明之式(I)所表示之化合物為外消旋體之固體或結晶之情形時，外消旋化合物、外消旋混合物及外消旋固溶體亦包含於本發明之範圍內。於本發明之式(I)所表示之化合物中存在幾何異構物之情形時，本發明包含任一種幾何異構物。又，於本發明之式(I)所表示之化合物中存在互變異構物之情形時，本發明包含任一種互變異構物。例如可列舉如以下之式(I)及式(I')之互變異構物。
Figure 105119545-A0101-12-0016-221
本發明之式(I)所表示之化合物可視需要依據常法而製成其藥理學上容許之鹽。作為此種鹽，可列舉：酸加成鹽或與鹼之鹽。
作為酸加成鹽，可列舉：與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等礦酸之酸加成鹽；與甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、丙酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、富馬酸、丁酸、草酸、丙二酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、碳酸、麩胺酸、天冬胺酸等有機酸之酸加成鹽等。
作為與鹼之鹽，可列舉：鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等與無機鹼之鹽；與哌啶、味啉、吡咯啶、精胺酸、離胺酸等有機鹼之鹽。
進而，本發明之式(I)所表示之化合物或其藥理學上容 許之鹽亦包含與水合物、乙醇等作為醫藥品所容許之溶劑之溶劑合物。
TRPM8係於脊髓後根神經節或三叉神經節等中表現之陽離子通道。TRPM8抑制藥減少經由TRPM8之向細胞內之陽離子流入量，而抑制細胞內陽離子濃度之上升。基於該作用，TRPM8抑制藥抑制過度興奮之傳入神經活動，藉此作為下尿路症狀(LUTS)、其中膀胱過動症(OAB)等症狀之治療或預防藥有用。又，TRPM8抑制作用可藉由抑制濕狗甩水抖動(wet-dog shake)作用之效力而進行評價，該濕狗甩水抖動(wet-dog shake)作用係藉由投予作為TRPM8促效劑之Icilin而誘發。進而，藉由依據J.Urol.,2001,166,1142記載之方法之對乙酸誘發逼尿肌膀胱過動症之排尿間隔的延長作用確認試驗，可評價對膀胱過動症(OAB)之效果。
作為本發明之式(I)所表示之化合物之另一態樣，環A為苯基；X為CR4a；R1為氫原子；R2為鹵素原子；R3為氫原子或鹵素原子；R4及R4a分別獨立為氫原子或鹵素原子；環B為苯基、2-吡啶基、2-嘧啶基、1,2,3-三唑-2-基或1-吡唑基；R5為氫原子；R6a為C(=O)NR10R11或-CR12R13R14；R7a為氫原子或C1-6烷基；R7b為氫原子；R6b為氫原子；R8為氫原子或鹵素原子；R10及R11為氫原子；R12、R13及R14分別獨立為氫原子、羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基或氟原子；n為1。
作為本發明之式(I)所表示之化合物之另一態樣，環A為苯基；X為CR4a；R1為氫原子或鹵素原子；R2為氫原子或鹵素原子；R3為氫原子或鹵素原子；R4及R4a分別獨立為氫原子、鹵素原子或鹵化C1-6烷氧基；環B為苯基、2-吡啶基、2-嘧啶基、2-噻 唑基、4-噻唑基、1-吡唑基、2-咪唑基或1,2,3-三唑-2-基；R5為氫原子；R6a為氫原子、C(=O)NR10R11、-CR12R13R14或以下之式：
Figure 105119545-A0101-12-0018-222
((* *)表示鍵結位置)；R7a為氫原子、氟原子、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R7b為氫原子、氟原子或C1-6烷基，R6b為氫原子或C1-6烷基；R8為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基或鹵化C1-6烷基；R10及R11為氫原子；R12、R13及R14分別獨立為氫原子、羥基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基、NR15R16、C1-6烷氧基、單(二)羥基C1-6烷基、胺甲醯基、氟原子或氟化C1-6烷基；R15及R16為氫原子；n為1。
又，作為一實施態樣，於本發明之式(I)所表示之化合物中，R5或R6a與環B一併形成之6員環係以下之式所表示之基。
Figure 105119545-A0101-12-0018-223
式中，符號係與上述[1]含義相同。
又，作為一實施態樣，於本發明之式(I)所表示之化合物中，R5或R6a與R7a一併形成之5員環係以下之式所表示之基。
[化11]
Figure 105119545-A0101-12-0019-224
式中，R18為胺基、或羥基C1-6烷基，其以外之符號係與上述[1]含義相同。
本發明之式(I)所表示之化合物之製造方法
本發明之式(I)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽可依據以下詳述之方法或依據其之方法、或者其他文獻記載之方法或依據該等之方法進行製造。
方案1所示之化合物(4)可依據Journal of Organic Chemistry,77(8),3887-3906；2012年所記載之方法或依據其之方法進行製造。
Figure 105119545-A0101-12-0019-225
(式中，環A、R1、R2、R4及X係與上述含義相同)
化合物(1)及化合物(2)分別使用市售品，除此以外，亦可依據文獻記載之方法或依據該等之方法進行製造。
化合物(4)亦可藉由方案2所示之方法進行製造。
[化13]方案2
Figure 105119545-A0101-12-0020-226
(式中，環A、R1、R2、R4及X係與上述含義相同；U為氯原子、溴原子、碘原子等脫離基；Ra為C1-6烷基)
[步驟2-1]
使化合物(5)於溶劑中與化合物(6)進行反應，繼而於鹼之存在下與化合物(2)進行反應，藉此可製造化合物(7)。作為所使用之溶劑，可列舉：甲苯、苯、乙腈、四氫呋喃、1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0020-76
烷等。作為鹼，可列舉：氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀、碳酸鉀、碳酸銫等。該反應時之反應溫度為0℃~溶劑回流溫度，反應時間根據所使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同，但通常為2小時~3天。化合物(5)及化合物(2)分別使用市售品，除此以外，亦可依據文獻記載之方法或依據該等之方法進行製造。
[步驟2-2]
使化合物(7)於溶劑中於RaOH、鹼、鈀觸媒之存在下與一氧化碳進行反應，藉此可製造化合物(8)。作為所使用之溶劑，可列舉：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基 亞碸等。作為RaOH，可列舉：正丙醇、正丁醇等。作為鹼，可列舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺等。作為鈀觸媒，可列舉：乙酸鈀(II)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵鈀(II)二氯化物、四(三苯基膦)鈀(0)等。再者，可視需要，添加1,3-雙(二苯基膦)丙烷、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵、雙(金剛烷-1-基)(丁基)膦等配位體而進行反應。該反應時之反應溫度係室溫~溶劑回流溫度，反應時間根據所使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同，但通常為2小時~3天。
[步驟2-3]
使用鹼，使化合物(8)於溶劑中進行水解，藉此可製造化合物(4)。作為所使用之溶劑，可列舉：甲醇、乙醇、乙腈、四氫呋喃、1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0021-77
烷、水、該等之混合溶劑等。作為鹼，可列舉：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等。該反應時之反應溫度為室溫~溶劑回流溫度，反應時間根據所使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同，但通常為30分鐘~3天。再者，本步驟亦可視需要使用酸水解、加氫裂解，作為該等方法，可列舉：Theodra W.Greene & Peter G.M.Wuts著編，「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」,fourth edition,Wiley-lnterscience,2006年所記載之方法。
化合物(7)亦可藉由方案3所示之方法進行製造。
[化14]方案3
Figure 105119545-A0101-12-0022-227
(式中，環A、R1、R2、R4、X及U係與上述含義相同)
[步驟3]
利用與步驟2-1相同之方法，可由化合物(9)、化合物(6)、鹼及化合物(10)製造化合物(7)。化合物(10)及化合物(9)分別使用市售品，除此以外，亦可依據文獻記載之方法或依據該等之方法進行製造。
化合物(13)或化合物(13a)可藉由方案4所示之方法進行製造。
Figure 105119545-A0101-12-0022-228
(式中，環A、R1、R2、R4、X、U及Ra係與上述含義相同；R3a係氟原子或氯原子；P係氫原子或保護基)
[步驟4-1]
R3a為氟原子時，可使化合物(7a)於溶劑中與氟化劑進行反應而製造化合物(11)。作為所使用之溶劑，可列舉：乙腈、丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等。作為氟化劑，可列舉：N-氟-N'-(氯甲基)三伸乙基二銨(雙四氟硼酸)鹽、N-氟苯磺醯亞胺、1-氟-2,4,6-三甲基吡啶鎓四氟硼酸鹽等。該反應時之反應溫度為0℃~溶劑回流溫度，反應時間根據所使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同，但通常為1小時~3天。
[步驟4-2]
R3a為氯原子時，可使化合物(7a)於溶劑中與氯化劑進行反應而製造化合物(11)。作為所使用之溶劑，可列舉：二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃等。作為氯化劑，可列舉：N-氯代丁二醯亞胺、亞硫醯氯等。該反應時之反應溫度為0℃~溶劑回流溫度，反應時間根據所使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同，但通常為1小時~3天。
[步驟4-3~步驟4-4]
利用與步驟2-2~步驟2-3相同之方法，可由化合物(11)製造化合物(13)。
化合物(15)或(15a)可藉由方案5所示之方法進行製造。
[化16]方案5
Figure 105119545-A0101-12-0024-229
(式中，環A、R1、R2、R4、X、P及Ra係與上述含義相同；R3b為溴原子，R3c為C1-6烷基)
[步驟5-1]
使化合物(8a)於溶劑中與溴化劑進行反應，藉此可製造化合物(12)。作為所使用之溶劑，可列舉：二氯甲烷、氯仿、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃等。作為溴化劑，可列舉：N-溴琥珀醯亞胺、三溴異三聚氰酸、溴等。該反應時之反應溫度為0℃~溶劑回流溫度，反應時間根據所使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同，但通常為1小時~3天。
[步驟5-2]
使化合物(12)於溶劑中於鹼、鈀觸媒存在下與烷基硼酸或其酸酐進行反應，藉此可製造化合物(14)。作為所使用之溶劑，可列舉：甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃等。作為鹼，可列舉：碳酸銫、碳酸鉀、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺等。作為烷基硼酸或其酸酐，可列舉：三甲基環硼氧烷、甲基硼酸、乙基硼酸、丁基硼酸等。作為鈀觸媒，可列舉：乙酸鈀(II)、雙(三苯基膦)鈀(II)二 氯化物、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵鈀(II)二氯化物、四(三苯基膦)鈀(0)等。再者，亦可視需要，添加1,3-雙(二苯基膦)丙烷、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵、雙(金剛烷-1-基)(丁基)膦等配位體而進行反應。該反應時之反應溫度為0℃~溶劑回流溫度，反應時間根據所使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同，但通常為1小時~3天。
[步驟5-3]
利用與步驟2-3相同之方法，可由化合物(14)製造化合物(15)。
光學活性之化合物(21)可藉由方案6所示之方法進行製造。
Figure 105119545-A0101-12-0025-230
(式中，R6a、R6b、R7a及R7b係與上述含義相同；環B1為C6-10芳基、或不包含NH之雜環；R8'為除羥基、胺基、胺甲醯基及羧基外之R8(R8係與上述含義相同)；*為手性原子)
[步驟6-1]
使化合物(17)於溶劑中於路易斯酸之存在下與化合物(16)進行 反應而可製造化合物(19)。作為所使用之溶劑，可列舉：四氫呋喃、環戊基甲醚、1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0026-78
烷、甲苯等。作為路易斯酸，可列舉：正鈦酸四乙酯、正鈦酸四異丙酯等。該反應時之反應溫度為0℃~溶劑回流溫度，反應時間根據所使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同，但通常為1小時~3天。化合物(16)及化合物(17)分別使用市售品，除此以外，亦可依據文獻記載之方法或依據該等之方法進行製造。
[步驟6-2]
使化合物(18)於溶劑中於鹼之存在下與化合物(19)進行反應，藉此可製造化合物(20)。使用此種Ellman's imine之光學活性之胺之合成法對於業者而言周知，例如可使用Chemical Reviews 2010,110,3600-3740所記載之方法進行合成。作為所使用之溶劑，可列舉：四氫呋喃、1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0026-79
烷、甲苯等。作為鹼，可列舉：正丁基鋰、二異丙基醯胺鋰、雙(三氟甲磺醯基)醯亞胺鋰等。該反應時之反應溫度為-78℃~室溫，反應時間根據所使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同，但通常為1小時~12小時。化合物(18)除使用市售品外，亦可依據文獻記載之方法或依據該等之方法進行製造。
[步驟6-3]
於溶劑中對化合物(20)使用酸，藉此可製造化合物(21)。作為所使用之溶劑，可列舉：四氫呋喃、1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0026-80
烷、甲醇、乙醇、乙腈、水、該等之混合溶劑等。作為酸，可列舉：氯化氫、三氟乙酸、乙酸、硫酸等。該反應時之反應溫度為0℃~溶劑回流溫度，反應 時間根據所使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同，但通常為10分鐘~1天。
化合物(21a)或化合物(21b)可藉由方案7所示之方法進行製造。
Figure 105119545-A0101-12-0027-231
(式中，環B、R6a、R6b、R7a、R7b、R8及U係與上述含義相同；Q為保護基)
[步驟7-1]
使化合物(22)於溶劑中於鹼之存在下與有機磷化合物及碘化劑進行反應，藉此可製造化合物(23)。使用此種有機磷化合物及碘化劑之自羥基向碘原子之取代對於業者而言周知，例如可使用Angewandte Chemie International Edition in English 1975,14,801-811所記載之方法或依據其之方法進行合成。作為所使用之溶劑，可列舉：四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等。作為鹼，可列舉：咪唑、吡啶等。作為碘化劑，可列舉：碘、碘化鈉等。作為有機磷化合物，可列舉：三苯基膦、三(正丁基)膦等。該反應時之反應溫度為0℃~溶劑回流溫度，反應時間根據所使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同，但通常為30分鐘~1天。化合物(22)除使用市售品外，亦可依據文 獻記載之方法或依據該等之方法進行製造。
[步驟7-2]
使化合物(23)於溶劑中與鋅進行反應，繼而於鈀觸媒存在下與化合物(24)進行反應，藉此可製造化合物(21a)。作為所使用之溶劑，可列舉：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、甲苯、乙腈、四氫呋喃等。作為鈀觸媒，可列舉：乙酸鈀(II)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵鈀(II)二氯化物、四(三苯基膦)鈀(0)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、雙[二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦]二氯化鈀(II)等。該反應時之反應溫度為0℃~溶劑回流溫度，反應時間根據所使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同，但通常為30分鐘~1天。化合物(24)除使用市售品外，亦可依據文獻記載之方法或依據該等之方法進行製造。
化合物(21c)或化合物(21d)可藉由方案8所示之方法進行製造。
[化19]方案8
Figure 105119545-A0101-12-0029-232
(式中，R6a、R6b、R7a、R7b、R8及Q係與上述含義相同；環B2係包含NH之雜環；環B3係含氮雜環；Y係甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、碘原子等脫離基)
[步驟8-1]
使化合物(22)於溶劑中於鹼存在下與磺醯鹵或磺酸酐進行反應，藉此可製造化合物(25)。作為所使用之溶劑，可列舉：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙腈等。作為鹼，可列舉：吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺等。作為磺醯鹵，可列舉：對甲苯磺醯氯、甲磺醯氯等。作為磺酸酐，可列舉：三氟甲磺酸酐等。該反應時之反應溫度為0℃~溶劑回流溫度，反應時間根據所使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同，但通常為30分鐘~1天。
[步驟8-2]
使化合物(25)於溶劑中於鹼存在下與化合物(26)進行反應，藉此可製造化合物(21c)。又，使化合物(25)於溶劑中於鹼存在下進行 反應而製造化合物(27)，繼而使之與化合物(26)進行反應，藉此亦可製造化合物(21c)。作為所使用之溶劑，可列舉：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、甲苯、乙腈、四氫呋喃等。作為鹼，可列舉：碳酸銫、碳酸鉀、吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、第三丁醇鉀、氫化鈉等。該反應時之反應溫度為0℃~溶劑回流溫度，反應時間根據所使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同，但通常為30分鐘~3天。化合物(26)除使用市售品外，亦可依據文獻記載之方法或依據該等之方法進行製造。
化合物(21d)亦可藉由方案9所示之方法進行製造。
Figure 105119545-A0101-12-0030-233
(式中，環B2、環B3、R6a、R6b、R7a、R7b及R8係與上述含義相同；W係甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基等脫離基)
[步驟9-1]
使化合物(28)於溶劑中於偶氮試劑之存在下與有機磷化合物進行反應，藉此可製造化合物(29)。作為所使用之溶劑，可列舉：四氫呋喃、乙腈、1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0030-81
烷、甲苯等。作為有機磷化合物，可列舉： 三苯基膦、三(正丁基)膦等。作為偶氮試劑，可列舉：偶氮二羧酸二異丙酯、偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羰基二哌
Figure 105119545-A0101-12-0031-82
等。該反應時之反應溫度為室溫~溶劑回流溫度，反應時間根據所使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同，但通常為30分鐘~2天。化合物(28)除使用市售品外，亦可依據文獻記載之方法或依據該等之方法進行製造。
[步驟9-2]
使化合物(29)於溶劑中於鹼之存在或非存在下與化合物(26)進行反應，藉此可製造化合物(30)。作為所使用之溶劑，可列舉：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、甲苯、乙腈、四氫呋喃等。作為鹼，可列舉：碳酸銫、碳酸鉀、吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、第三丁醇鉀、氫化鈉等。該反應時之反應溫度為0℃~溶劑回流溫度，反應時間根據所使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同，但通常為30分鐘~2天。
[步驟9-3]
利用與步驟8-1相同之方法，可由化合物(30)製造化合物(31)。
[步驟9-4]
使化合物(31)於溶劑中與迭氮化試劑進行反應，藉此可製造化合物(32)。作為所使用之溶劑，可列舉：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃、乙腈、1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0031-83
烷、甲苯等。作為迭氮化試劑，可列舉：迭氮化鈉等。該反應時之反應溫度為室溫~溶劑 回流溫度，反應時間根據所使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同，但通常為30分鐘~2天。
[步驟9-5]
使化合物(32)於溶劑中於觸媒之存在下與氫進行反應，藉此可製造化合物(21d)。作為所使用之溶劑，可列舉：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙酸等。作為觸媒，可列舉：鈀碳、鉑碳等。該反應時之反應溫度為室溫~溶劑回流溫度，反應時間根據所使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同，但通常為30分鐘~1天。又，使化合物(32)於溶劑中與有機磷化合物及水進行反應，藉此可製造化合物(21d)。作為所使用之溶劑，可列舉：四氫呋喃、1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0032-84
烷等。作為有機磷化合物，可列舉：三苯基膦、三(正丁基)膦等。該反應時之反應溫度為室溫~溶劑回流溫度，反應時間根據所使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同，但通常為1小時~3天。
本發明之式(I)所表示之化合物可藉由方案10所示之方法進行製造。
[化21]方案10
Figure 105119545-A0101-12-0033-234
(式中，環A、環B、R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、X及n係與上述含義相同)
[步驟10-1]
使化合物(33)於溶劑中於鹼之存在下或非存在下與縮合劑及化合物(34)進行反應，藉此可製造式(I)所表示之化合物。作為所使用之溶劑，可列舉：N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃、乙腈、1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0033-85
烷、甲苯、甲醇、水等。作為鹼，可列舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶等。作為縮合劑，可列舉：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺、N,N'-羰基二咪唑、1H-苯并三唑-1-基氧基三(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三
Figure 105119545-A0101-12-0033-86
-2-基)-4-甲基味啉鹽酸鹽、丙基膦酸酐等。再者，亦可視需要，添加1-羥基苯并三唑、1-羥基氮雜苯并三唑等活化劑而進行反應。該反應時之反應溫度為室溫~溶劑回流溫度，反應時間根據所使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同，但通常為30分鐘~7天。化合物(33)及化合物(34)分別使用市售品，除此 以外，亦可依據文獻記載之方法或依據該等之方法進行製造。
[步驟10-2]
使化合物(33)於溶劑中於鹼及縮合劑存在下進行反應而製造化合物(35)後，使之與化合物(34)進行反應，藉此亦可製造式(I)所表示之化合物。作為所使用之溶劑，可列舉：N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃、乙腈、1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0034-87
烷、甲苯、甲醇、水等。作為鹼，可列舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶等。作為縮合劑，可列舉：1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺、N,N'-羰基二咪唑、1H-苯并三唑-1-基氧基三(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三
Figure 105119545-A0101-12-0034-88
-2-基)-4-甲基味啉鹽酸鹽、丙基膦酸酐等。再者，亦可視需要，添加1-羥基苯并三唑、1-羥基氮雜苯并三唑等活化劑而進行反應。該反應時之反應溫度係室溫~溶劑回流溫度，反應時間根據所使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同，但通常為30分鐘~7天。
本發明之式(I)所表示之化合物亦可藉由方案11所示之方法進行製造。
[化22]方案11
Figure 105119545-A0101-12-0035-235
(式中，環A、環B、R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R7a、R7b、R8、Q、X及n係與上述含義相同)
[步驟11-1]
利用與步驟10-1相同之方法，可由化合物(33a)製造化合物(Ia)。化合物(33a)除使用市售品外，亦可依據文獻記載之方法或依據該等之方法進行製造。
[步驟11-2]
使化合物(33a)於溶劑中與氯化劑進行反應而製造化合物(36)後，使之於鹼之存在下或非存在下與化合物(34)進行反應，藉此可製造化合物(Ia)。作為所使用之溶劑，可列舉：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等。作為氯化劑，可列舉：1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺、亞硫醯氯、乙二醯氯等。作為鹼，可列舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基 胺、吡啶等。再者，亦可視需要，添加N,N-二甲基甲醯胺等活化劑而進行反應。該反應時之反應溫度為室溫~溶劑回流溫度，反應時間根據所使用之原料物質、溶劑、反應溫度等而不同，但通常為30分鐘~3天。
上述所示之方案係用以製造本發明之式(I)所表示之化合物或其製造中間物之方法的例示。該等可變更為如業者可容易理解之各種方案。
又，於根據官能基之種類而必需保護基之情形時，可依據常法適當組合保護及去保護之操作而實施。關於保護基之種類、保護、去保護，例如可列舉：Theodra W.Greene & Peter G.M.Wuts著編，「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」,fourth edition,Wiley-Interscience,2006年或者Peter G.M.Wuts著編，「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」，fifth edition,Wiley-Interscience,2014年所記載之方法。
用以製造本發明之式(I)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽的中間物可視需要，藉由該領域中之業者所周知之單離、精製手段即溶劑萃取、晶析‧再結晶、層析法、分取高效液相層析法等而進行單離、精製。
含有本發明之式(I)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽作為有效成分之醫藥組成物係視用法而使用各種劑型者。作為此種劑型，例如可列舉：散劑、顆粒劑、細粒劑、乾糖漿劑、片劑、膠囊劑、注射劑、液劑、軟膏劑、栓劑、貼附劑、舌下劑等，且以經口或非經口之方式進行投予。
該等醫藥組成物係視其劑型，藉由公知之手法，與適 當之賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、稀釋劑、緩衝劑、等張劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩定劑、溶解助劑等醫藥品添加物適當進行混合或進行稀釋、溶解，藉此可進行配藥。又，於將本發明之式(I)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽與TRPM8抑制藥以外的藥劑組合使用之情形時，可藉由將各活性成分同時或分別以與上述相同之方式進行製劑化而製造。
本發明之式(I)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽於Icilin誘發濕狗甩水抖動(wet-dog shake)抑制作用確認試驗中表現出基於TRPM8抑制之較強抑制作用。因此，含有本發明之式(I)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽作為有效成分之醫藥可藉由TRPM8抑制作用而用作由TRPM8之活化引起之疾病或症狀之治療或預防藥。
「由TRPM8之活化引起之疾病或症狀」意指由傳入神經之過度興奮或障礙引起之疾病或症狀。「由傳入神經之過度興奮或障礙引起之疾病或症狀」包括焦慮、抑鬱症、下尿路症狀(LUTS)、疼痛、循環障礙、發癢、麻木、蕁麻疹等。
作為一實施態樣，本發明之式(I)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽係作為由傳入神經之過度興奮或障礙引起之疾病或症狀中下尿路症狀(LUTS)或疼痛的治療或預防藥尤其有用。
所謂「下尿路症狀(LUTS)」，係指由下尿路功能障礙等引起之症狀，作為「下尿路功能障礙」，可列舉：膀胱過動症、逼尿肌過度活動、夜間尿頻、間質性膀胱炎等膀胱炎、慢性攝護腺炎等攝護腺炎、膀胱疼痛綜合症、過敏性膀胱綜合症、尿失禁、攝護腺肥大症、尿道狹窄等。較佳可列舉膀胱過動症、逼尿肌過度活 動、間質性膀胱炎、膀胱疼痛綜合症。
作為「循環障礙」，可列舉：寒冷性鼻炎、雷諾氏病等。
作為「疼痛」，可列舉：牙痛、奧沙利鉑誘發末梢神經障礙、偏頭痛、術後疼痛、冷觸感痛、抗癌劑誘發末梢神經疼痛、糖尿病性末梢神經障礙。較佳可列舉：牙痛、奧沙利鉑誘發末梢神經障礙、偏頭痛、術後疼痛、冷觸感痛。
本發明之式(I)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽亦可與TRPM8抑制藥以外之至少1種藥劑適當組合使用。
作為可與本發明之式(I)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽組合使用之藥劑，可列舉：類鴉片鎮痛藥、非類固醇系消炎藥(NSAID)、巴比妥酸鹽系鎮靜藥、具有鎮靜作用之苯并二氮呯系藥劑、具有鎮靜作用之H1阻斷劑、鎮靜劑、肌肉鬆弛藥、NMDA受體拮抗劑、α腎上腺素受體作用藥、三環系抗抑鬱藥、抗痙攣藥、速激肽拮抗劑(NK拮抗劑)、毒蕈鹼受體拮抗劑、COX-2選擇性抑制藥、煤焦油鎮痛藥、神經阻斷藥、TRPV1促效劑、TRPV1抑制藥、β腎上腺素受體阻斷劑、局部麻醉藥、皮質類固醇、5-HT受體促效劑、5-HT2A受體拮抗劑、膽鹼功能性鎮痛藥、PDE5抑制藥、PDE9抑制藥、α2δ配體、類大麻酚、代謝型麩胺酸受體1拮抗劑(mGluR1拮抗劑)、代謝型麩胺酸受體5拮抗劑(mGluR5拮抗劑)、血清素再吸收抑制藥、去甲腎上腺素再吸收抑制藥、血清素‧去甲腎上腺素再吸收抑制藥、誘導型-氧化氮合成酵素抑制劑(iNOS抑制劑)、乙醯膽鹼酯酶抑制藥(AChE抑制藥)、EP4拮抗劑、白三烯B4拮抗劑、5-脂肪加氧酶抑制劑、鈉通道阻滯劑、5-HT3拮抗劑、用 以化學療法之藥劑、EP1拮抗劑、β3腎上腺素受體促效劑、TRPA1抑制藥、TRPV3抑制藥、TRPV4抑制藥、T型鈣通道阻滯藥、ASIC抑制藥、P2X抑制藥、Trk抑制藥、FAAH抑制藥、肉毒桿菌毒素、5α還原酶抑制劑、抗NGF抗體、NGF調節藥、IgE產生抑制劑、組織胺H2抑制劑、膀胱黏膜保護劑、NOS活性調節劑、膀胱肌肉鬆弛藥、GABA再吸收抑制藥、GABA受體調節藥、GABA胺基轉移酶抑制劑(aminotransferase inhibitor)等。
又，雖如下述般具體地例示所組合使用之藥劑，但本發明之內容並不限定於該等。又，具體之化合物中包含該等之游離體、及其他藥理學上容許之鹽。
作為「α腎上腺素受體作用藥」，可列舉：多沙唑
Figure 105119545-A0101-12-0039-89
、坦索洛新、西洛多辛、氯壓定、脈法辛、右美托咪定、替紮尼定、莫索尼定(moxonidine)等。
作為「毒蕈鹼受體拮抗劑」，可列舉：奧昔布寧、托特羅定、丙哌維林、達非那新、素立芬新、替米維林、異丙托溴銨、妥斯平、丙胺太林、替米維林、咪達那新、菲索特啶等。
作為「EP1拮抗劑」，可列舉：GSK-269984A、ONO-8539等。
作為「β3腎上腺素受體促效劑」，可列舉：米拉貝隆、索拉貝隆、TRK-380等。
作為「膀胱黏膜保護劑」，可列舉：戊聚硫鈉、玻尿酸、硫酸軟骨素等。
於將本發明之式(I)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽與上述藥劑之1種或1種以上進行組合而投予之情形時，本 發明亦包含以下之1)~5)中任一種投予方法：1)利用調配劑之同時投予；2)以不同之製劑之形式以相同投予路徑進行同時投予；3)以不同之製劑之形式以不同投予路徑進行同時投予；4)以不同之製劑之形式以相同投予路徑於不同時間進行投予；及5)以不同之製劑之形式以不同投予路徑於不同時間進行投予。又，於如4)或5)之以不同之製劑之形式於不同時間進行投予之情形時，關於本發明之式(I)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽、與所組合投予之上述藥劑的投予順序，並無特別限制。
又，本發明之化合物或其藥理學上容許之鹽可藉由與1種或1種以上之上述藥劑適當組合而進行投予，而獲得除上述疾病之預防或治療效果外累加效應以上之有利效果。或者，同樣地，可使本發明之化合物或其藥理學上容許之鹽之使用量較單獨投予之情形減少，或使所併用之TRPM8抑制藥以外之藥劑之副作用減少，或者迴避或減輕所併用之TRPM8抑制藥以外之藥劑之副作用。
本發明之醫藥組成物可以經口或非經口(經鼻、經肺、靜脈內、直腸內、皮下、筋肉內、經皮等)之方式進行全身性或局部性投予。
於將本發明之醫藥組成物用於實際之治療之情形時，作為其有效成分之本發明之式(I)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽的投予量係根據患者之年齡、性別、體重、疾病及治療之程度等而適當決定。例如於經口投予之情形時，可於成人(體重設為60kg)每1天為大致1~3000mg之範圍內一次性投予或分數次適當進行投予。以經口劑計之每1天之投予量較佳為10~1000mg，更佳為20~400mg。於非經口投予之情形時，可於成人每1 天為大致0.6~300mg之範圍內一次性投予或分數次適當進行投予。以非經口劑計之每1天之投予量較佳為1~100mg，更佳為6~60mg。又，本發明之TRPM8抑制藥之有效成分即式(I)所表示之化合物或其藥理學上容許之鹽的投予量可視TRPM8抑制藥以外之藥劑之投予量而減量。
以下，藉由實施例、參考例及試驗例而對本發明進一步詳細地進行說明，但本發明之範圍並不限定於該等。
各參考例、各實施例、各表中所使用之符號中，Ref.Ex.意指參考例編號，Ex.No.意指實施例編號，Strc.意指化學結構式，P.D.意指光譜資料，P.C.意指精製條件。*意指手性原子。Rel.意指相對立體組態。1H-NMR意指核磁共振氫譜，CDCl3意指氘代氯仿，DMSO-d6意指氘代二甲基亞碸，CD3OD意指氘代甲醇。MS意指質譜分析，ESI-MS意指電灑游離質譜分析。RT意指高效液相管柱層析法之保持時間。SiO2意指矽膠管柱層析法，APS意指胺基丙基矽膠管柱層析法。又，所謂低極性或LP，係指於使用正相管柱層析法而對立體異構物之混合物進行分離精製之情形時首先溶出之化合物，所謂高極性或HP，意指之後溶出之化合物。TBS意指第三丁基二甲基矽烷，TBDPS意指第三丁基二苯基矽烷，Bn意指苄基，MOM意指甲氧基甲基，Cbz意指苄氧基羰基，Boc意指第三丁氧基羰基，Bu意指正丁基。再者，如上述般，本發明亦包含式(I)所表示之化合物之互變異構物。因此，參考例及實施例中之化合物名以及表中之化學結構式並不限定於該等化合物名及表中之式，亦包含該等之互變異構物。
於各參考例中，微波之照射係使用Biotage公司之 Initiator。
於各實施例中，高效液相管柱層析法及ESI-MS係於下述之條件下進行。
裝置：6520 Accurate-Mass Q-TOF instrument(Agilent)
管柱：Inertsil ODS-4(GL-science)2.1×50mm 3μm
流速：0.75mL/min.
梯度：
Figure 105119545-A0101-12-0042-236
Figure 105119545-A0101-12-0042-237
[參考例1-1-1] 2-[5-(3-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸
依據Journal of Organic Chemistry,77(8),3887-3906；2012年所記載之方法或依據其之方法而獲得標題化合物。將結構式、光譜資料及精製條件示於表3。
[參考例1-1-2~1-1-16]
使用所對應之原料，利用與參考例1-1-1相同之方法合成參考例1-1-2~1-1-16。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表3~表4。
[參考例1-2-1] 4-乙炔基-1-氟-3-甲氧基苯
向4-溴-1-氟-3-甲氧基苯(0.513g)、三甲基矽烷乙炔(0.737g)之四氫呋喃(5mL)混合液添加三乙胺(3.795g)、雙三苯基膦鈀(II)二氯化物(0.175g)、碘化銅(I)(0.048g)，於微波照射下以110度攪拌1小時。將該混合物通過矽藻土墊。向濾液添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。使於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣溶解於四氫呋喃(5mL)中，於冰浴冷卻下添加四正丁基氟化銨四氫呋喃溶液(1mol/L，5mL)並攪拌30分鐘，向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液後，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.375g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表5。
[參考例1-2-2]
使用所對應之原料，利用與參考例1-2-1相同之方法合成參考例1-2-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表5。
[參考例1-3-1] 3-溴-2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺與3-溴-2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲醯胺之混合物
向2,6-二溴苯甲醛(1.6g)之甲苯(40mL)溶液添加對甲苯磺醯肼(1.13g)，以110度攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加乙醇鈉(1.65g)並攪拌10分鐘。向該混合物添加1-乙炔基-4-氟苯(1.09g)，以110度攪拌20小時。利用乙酸乙酯將反應混合物稀釋後，利用水、飽和食鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得3-(2,6-二溴苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑(0.35g)。向產物(0.35g)之N,N-二甲基甲醯胺(2mL)溶液添加碳酸銫(0.86g)及氯甲基甲醚(0.14g)，以60度攪拌1天。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得3-(2,6-二溴苯基)-5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑與3-(2,6-二溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑之混合物(0.30g)。使產物(0.30g)溶解於四氫呋喃(3mL)中。於-78度下向該混合物滴加正丁基鋰正己烷溶液(2.6mol/L，0.51mL)，以-78度攪拌30分鐘。向該混合物添加遠過量之乾冰後，自-78度升溫至室溫並攪拌1小時。向反應混合物添加鹽酸(1mol/L)而使之成為酸性，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。於減壓下將溶劑 蒸餾去除，而獲得3-溴-2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸與3-溴-2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酸之混合物(0.27g)。向產物(0.27g)添加N,N-二甲基甲醯胺(2mL)。向該混合物添加1-羥基苯并三唑一水合物(0.21g)、氯化銨(0.36g)、三乙胺(0.69g)及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(0.26g)，於室溫下攪拌4小時。向反應混合物添加水，利用二氯甲烷萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.127g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表5。
[參考例1-4-1] 3-甲基-2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸
將2-碘-3-甲基苯甲酸乙酯(2.93g)、三甲基矽烷乙炔(1.19g)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(354mg)、碘化銅(I)(38mg)、三乙胺(20mL)之混合物於氬氣環境下以95度攪拌3小時。將該混合物通過矽藻土墊，於減壓下將濾液濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得3-甲基-2-(三甲基矽烷乙炔基)苯甲酸乙酯(2.47g)。於室溫下向產物(2.47g)之甲醇(25mL)溶液添加碳酸鉀(2.62g)。將該混合物徹夜攪拌，注入至水中。利用乙酸乙酯萃取粗產物，利用水將有機層洗淨，並於減壓下濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對所獲得之殘渣進行精製。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對所獲得之粗精製物進行精製，而獲得2-乙炔基-3- 甲基苯甲酸甲酯(2.20g)。於室溫下向苯甲醛(447mg)之甲苯(18mL)溶液添加對甲苯磺醯肼(784mg)，並於50度下攪拌1.5小時。將該混合物冷卻至室溫，添加乙醇鈉(716mg)並攪拌15分鐘。向該混合物添加2-乙炔基-3-甲基苯甲酸甲酯(2.2g)之甲苯(12mL)溶液，以90度徹夜攪拌。將該混合物冷卻至室溫，添加鹽酸(1mol/L，16mL)。利用乙酸乙酯萃取粗產物，於減壓下濃縮萃取物。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(229mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表5。
[參考例1-5-1] 2-溴-6-甲氧基甲氧基苯甲醛
於0度下向2-溴-6-羥基苯甲醛(1.47g)之N,N-二甲基甲醯胺(15mL)溶液添加氫化鈉(60%油分散體，380mg)並攪拌10分鐘。向該混合物添加氯甲基甲醚(707mg)，自0度至室溫攪拌3小時。將反應混合物注入至水中，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水將有機層洗淨後，於減壓下濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(690mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表5。
[參考例1-6-1] 3-(2-溴-6-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑
向2-溴-6-氟苯甲醛(4.439g)之甲苯(96mL)溶液添加對甲苯磺醯肼(4.072g)，以110度攪拌3小時。將該混合物冷卻至室溫，添 加乙醇鈉(4.464g)及1-乙炔基-4-氟苯(3.94g)之甲苯(68mL)溶液，以110度攪拌16小時。利用乙酸乙酯將反應混合物稀釋後，利用水、飽和食鹽水依序洗淨，利用硫酸鈉使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(3.283g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表6。
[參考例1-6-2~1-6-42]
使用所對應之原料，利用與參考例1-6-1相同之方法合成參考例1-6-2~1-6-42。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表6~表10。
[參考例1-7-1] 3-(2-溴苯基)-5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑
向噻吩-2-甲醛(207mg)之甲苯(12mL)溶液添加對甲苯磺醯肼(343mg)。將該混合物以50度攪拌1.5小時並冷卻至室溫。將乙醇鈉(313mg)添加至該混合物中並攪拌15分鐘。向該混合物添加1-溴-2-乙炔基苯(1.00g)之甲苯(8mL)溶液，以90度徹夜攪拌。利用乙酸乙酯對該混合物進行稀釋，利用水洗淨後，於減壓下濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(42mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表11。
[參考例1-7-2~1-7-4]
使用所對應之原料，利用與參考例1-7-1相同之方法合成參考例1-7-2~1-7-4。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表11。
[參考例1-8-1] 3-(2-溴苯基)-1-甲氧基甲基-5-苯基-1H-吡唑與3-(2-溴苯基)-2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑之混合物
於0度下向3-(2-溴苯基)-5-苯基-1H-吡唑(272mg)之N,N-二甲基甲醯胺(4mL)溶液添加氫化鈉(60%油分散體，43mg)，將該混合物攪拌10分鐘。將氯甲基甲醚(81mg)添加至該混合物中，於室溫下徹夜攪拌。將該混合物注入至水中，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水將萃取物洗淨並於減壓下濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(282mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表12。
[參考例1-8-2~1-8-6]
使用所對應之原料，利用與參考例1-8-1相同之方法合成參考例1-8-2~1-8-6。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表12~表13。
[參考例1-9-1] 2-[1-(甲氧基甲基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基]苯甲酸與2-[2-(甲氧基甲基)-5-苯基-2H-吡唑-3-基]苯甲酸之混合物
向3-(2-溴苯基)-1-甲氧基甲基-5-苯基-1H-吡唑與3-(2-溴苯基)-2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑(140mg)之混合物添加正丙醇(2 mL)及N-甲基吡咯啶酮(1mL)。向該混合物添加1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(23mg)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵鈀(II)二氯化物二氯甲烷加成物(34mg)及三乙胺(120mg)。將該混合物於一氧化碳環境下以100度徹夜攪拌。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得2-[1-(甲氧基甲基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯與2-[2-(甲氧基甲基)-5-苯基-2H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯之混合物(90mg)。向產物(90mg)及甲醇(2mL)之混合物添加氫氧化鈉水溶液(2mol/L，0.5mL)，以60度攪拌2.5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加鹽酸(2mol/L，0.55mL)及水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得標題化合物(45mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表14。
[參考例1-9-2~1-9-3]
使用所對應之原料，利用與參考例1-9-1相同之方法合成參考例1-9-2~1-9-3。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表15。
[參考例1-10-1] 2-{5-[4-(咪唑-1-基)苯基]-1-甲氧基甲基-1H-吡唑-3-基}苯甲酸與2-{5-[4-(咪唑-1-基)苯基]-2-甲氧基甲基-2H-吡唑-3-基}苯甲酸之混合物
使3-(2-溴苯基)-5-[4-(咪唑-1-基)苯基]-1-甲氧基甲基-1H-吡唑 與3-(2-溴苯基)-5-[4-(咪唑-1-基)苯基]-2-甲氧基甲基-2H-吡唑之混合物(248mg)溶解於二甲基亞碸(3mL)與正丁醇(2mL)之混合物中。向該混合物添加1,3-雙(二苯基膦)丙烷(25mg)及N,N-二異丙基乙基胺(392mg)並進行氬氣置換。向該混合物添加乙酸鈀(II)(14mg)，於一氧化碳環境下以110度徹夜攪拌。將反應混合物通過矽藻土墊，向濾液添加水。利用乙酸乙酯萃取粗產物，利用水將萃取物洗淨後，於減壓下濃縮。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得2-{5-[4-(咪唑-1-基)苯基]-1-甲氧基甲基-1H-吡唑-3-基}苯甲酸丁酯與2-{5-[4-(咪唑-1-基)苯基]-2-甲氧基甲基-2H-吡唑-3-基}苯甲酸丁酯之混合物(198mg)。使產物(198mg)溶解於四氫呋喃(2mL)-甲醇(1mL)-水(1mL)之混合物中。向該混合物添加氫氧化鋰一水合物(160mg)，以50度徹夜攪拌。向該混合物添加鹽酸(1mol/L，3.81mL)，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水將萃取物洗淨，利用無水硫酸鎂進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得標題化合物(113mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表15。
[參考例1-11-1] 3-氟-2-[4-氟-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸
向3-(2-溴-6-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑(0.30g)之乙腈(3mL)溶液添加Selectfluor(註冊商標)(0.38g)，以80度徹夜攪拌。將反應混合物冷卻至室溫後，添加至飽和碳酸氫鈉水溶液中，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨，利用無水硫酸鎂進行乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷) 對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得3-(2-溴-6-氟苯基)-4-氟-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑(0.22g)。向產物(0.22g)、正丙醇(3ml)及N-甲基吡咯啶酮(1mL)之混合物添加三乙胺(0.19g)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.035g)及1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵鈀(II)二氯化物二氯甲烷加成物(0.051g)，於一氧化碳環境下以100度攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得3-氟-2-[4-氟-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯(0.113g)。向產物(0.113g)之甲醇(1mL)溶液添加氫氧化鈉水溶液(2mol/L，0.9mL)，以60度攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加鹽酸(2mol/L，0.94mL)。濾取析出物而獲得標題化合物(80mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表16。
[參考例1-11-2~1-11-4]
使用所對應之原料，利用與參考例1-11-1相同之方法合成參考例1-11-2~1-11-4。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表16。
[參考例1-12-1] 3-氟-2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸
向3-(2-溴-6-氟苯基)-5-苯基-1H-吡唑(150mg)之正丙醇(3mL)懸濁液添加二甲基亞碸(1mL)、三乙胺(72mg)、1,3-雙(二苯基膦) 丙烷(20mg)及乙酸鈀(II)(11mg)，於一氧化碳環境下以100度徹夜攪拌。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得3-氟-2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸丙酯(120mg)。向產物(120mg)之甲醇(2mL)溶液添加氫氧化鈉水溶液(2mol/L，750μL)，以60度攪拌1小時。向反應混合物添加鹽酸(2mol/L，800μL)，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水將萃取物洗淨，利用無水硫酸鎂進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得標題化合物(86mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表17。
[參考例1-12-2~1-12-6]
使用所對應之原料，利用與參考例1-12-1相同之方法合成參考例1-12-2~1-12-6。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表17。
[參考例1-13-1] 3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸
向3-(2-溴-6-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑(1.163g)之正丙醇(22mL)懸濁液添加N-甲基吡咯啶酮(7.5mL)、三乙胺(1.053g)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.192g)及1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵鈀(II)二氯化物二氯甲烷加成物(0.284g)，於一氧化碳環境下以100度攪拌10小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加鹽酸(1mol/L)，利用乙酸 乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯(1.114g)。向產物(1.114g)之甲醇(10mL)溶液添加氫氧化鈉水溶液(2mol/L，10mL)並於室溫下攪拌10小時。於冰浴冷卻下向反應混合物添加鹽酸(1mol/L)。濾取析出物，於減壓下進行乾燥而獲得標題化合物(0.844g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表18。
[參考例1-13-2~1-13-17]
使用所對應之原料，利用與參考例1-13-1相同之方法合成參考例1-13-2~1-13-17。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表18~表19。
[參考例1-14-1] 2-(4-氯-1-甲氧基甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸與2-(4-氯-2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)苯甲酸之混合物
使3-(2-溴苯基)-1-甲氧基甲基-5-苯基-1H-吡唑與3-(2-溴苯基)-2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑之混合物(2.0g)溶解於二甲基亞碸(30mL)與正丁醇(20mL)之混合物中。向該混合物添加1,3-雙(二苯基膦)丙烷(240mg)及N,N-二異丙基乙基胺(3.77g)並進行氬氣置換。向該混合物添加乙酸鈀(II)(130mg)，於一氧化碳環境下以110度徹夜攪拌。將反應混合物通過矽藻土墊，向濾液添加鹽酸(0.5mol/L)。利用乙酸乙酯萃取粗產物，利用水及飽和碳酸氫鈉水溶液 將萃取物洗淨後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得2-(1-甲氧基甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸丁酯與2-(2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)苯甲酸丁酯之混合物(1.52g)。使產物(200mg)溶解於二氯甲烷(4mL)中。於室溫下向該混合物添加N-氯代丁二醯亞胺(88mg)並徹夜攪拌。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對該混合物進行精製，而獲得2-(4-氯-1-甲氧基甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸丁酯與2-(4-氯-2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)苯甲酸丁酯之混合物(240mg)。使產物(219mg)溶解於四氫呋喃(1mL)-甲醇(0.5mL)-水(0.5mL)之混合物中。向該混合物添加氫氧化鋰一水合物(168mg)，並以50度徹夜攪拌。向該混合物添加鹽酸(2mol/L，4mL)，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水將萃取物洗淨，利用無水硫酸鎂進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得標題化合物(188mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表20。
[參考例1-14-2]
使用所對應之原料，利用與參考例1-14-1相同之方法合成參考例1-14-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表20。
[參考例1-15-1] 2-(4-溴-1-甲氧基甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸丁酯與2-(4-溴-2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)苯甲酸丁酯之混合物
使3-(2-溴苯基)-1-甲氧基甲基-5-苯基-1H-吡唑與3-(2-溴苯基)-2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑之混合物(2.0g)溶解於二甲基亞 碸(30mL)與正丁醇(20mL)之混合物中。向該混合物添加1,3-雙(二苯基膦)丙烷(240mg)及N,N-二異丙基乙基胺(3.77g)並進行氬氣置換。向該混合物添加乙酸鈀(II)(130mg)，於一氧化碳環境下以110度徹夜攪拌。將反應混合物通過矽藻土墊，向濾液添加鹽酸(0.5mol/L)。利用乙酸乙酯萃取粗產物，利用水及飽和碳酸氫鈉水溶液將萃取物洗淨後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得2-(1-甲氧基甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸丁酯與2-(2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)苯甲酸丁酯之混合物(1.52g)。使產物(1.22g)溶解於二氯甲烷(20mL)中。於室溫下向該混合物添加N-溴琥珀醯亞胺(715mg)並徹夜攪拌。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對該混合物進行精製，而獲得標題化合物(1.29g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表20。
[參考例1-15-2]
使用所對應之原料，利用與參考例1-15-1相同之方法合成參考例1-15-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表20。
[參考例1-16-1] 2-(1-甲氧基甲基-4-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸與2-(2-甲氧基甲基-4-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)苯甲酸之混合物
將2-(4-溴-1-甲氧基甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸丁酯與2-(4-溴-2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)苯甲酸丁酯之混合物(109mg)、2,4,6-三甲基環硼氧烷(62mg)、碳酸鉀(170mg)添加至 N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中。對反應系統進行氬氣置換，向該混合物添加[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯化物二氯甲烷加成物(20mg)並以110度攪拌3小時。利用乙酸乙酯對該混合物進行稀釋，使之通過矽藻土墊。利用水將濾液洗淨2次，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得2-(1-甲氧基甲基-4-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸丁酯與2-(2-甲氧基甲基-4-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)苯甲酸丁酯之混合物(93mg)。使產物(93mg)溶解於四氫呋喃(1mL)-甲醇(0.5mL)-水(0.5mL)之混合物中。向該混合物添加氫氧化鋰一水合物(118mg)，以50度徹夜攪拌。向該混合物添加鹽酸(2mol/L，2.81mL)，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水將萃取物洗淨，利用無水硫酸鎂進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得標題化合物(79mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表21。
[參考例1-16-2]
使用所對應之原料，利用與參考例1-16-1相同之方法合成參考例1-16-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表21。
[參考例1-17-1] 2-(1-甲氧基甲基-5-苯基-4-乙烯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸與2-(2-甲氧基甲基-5-苯基-4-乙烯基-2H-吡唑-3-基)苯甲酸之混合物
將2-(4-溴-1-甲氧基甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸丁酯與2-(4-溴-2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)苯甲酸丁酯之混合物(500mg)、三丁基乙烯基錫(536mg)、四(三苯基膦)鈀(0)(130mg) 添加至甲苯(6mL)中。將該混合物進行6小時加熱回流。將該混合物冷卻至0度，添加氟化鉀水溶液(0.5mol/L，5mL)，於室溫下攪拌10分鐘。將該混合物通過矽藻土墊，利用乙酸乙酯將不溶物洗淨。利用水將濾液洗浄，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得2-(1-甲氧基甲基-5-苯基-4-乙烯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸丁酯與2-(2-甲氧基甲基-5-苯基-4-乙烯基-2H-吡唑-3-基)苯甲酸丁酯之混合物(0.44g)。使產物(0.44g)溶解於四氫呋喃(6mL)-甲醇(3mL)-水(3mL)之混合物中。向該混合物添加氫氧化鋰一水合物(303mg)並以50度徹夜攪拌。向該混合物添加鹽酸(2mol/L，3.61mL)，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水將萃取物洗淨，利用無水硫酸鎂進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得標題化合物(377mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表21。
[參考例1-18-1] 4-氟-2-(4-氟苯基)-8H-吡唑并[5,1-a]異吲哚-8-酮
向3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(0.20g)之二氯甲烷(2mL)懸濁液添加N,N-二異丙基乙基胺(0.30g)及T3P(註冊商標)N,N-二甲基甲醯胺溶液(1.6mol/L，0.79mL)，於室溫下攪拌0.5小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，而獲得標題化合物(0.19g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表22。
[參考例1-18-2~1-18-3]
使用所對應之原料，利用與參考例1-18-1相同之方法合成參考例1-18-2~1-18-3。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表22。
[參考例1-19-1] 3-羥基-2-(2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲醯胺
使3-(2-苄氧基-6-溴苯基)-1-甲氧基甲基-5-苯基-1H-吡唑與3-(2-苄氧基-6-溴苯基)-2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑之混合物(1.63g)溶解於二甲基亞碸(20mL)中。向該混合物添加1,3-雙(二苯基膦)丙烷(302mg)、N,N-二異丙基乙基胺(1.41g)及2-(吡啶-2-基)乙基胺(1.33g)並進行氬氣置換。向該混合物添加乙酸鈀(II)(164mg)，於一氧化碳環境下以110度徹夜攪拌。將反應混合物通過矽藻土墊，向濾液添加水。利用乙酸乙酯萃取粗產物，利用水將萃取物洗淨後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷-乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得3-苄氧基-2-(1-甲氧基甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲醯胺(393mg)與3-苄氧基-2-(2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲醯胺(736mg)。向產物(736mg)之四氫呋喃(20mL)溶液添加10%鈀碳(50%wet，140mg)，將該混合物於氫氣環境下於室溫下徹夜攪拌。向該混合物添加10%鈀碳(50%wet，140mg)，以70度攪拌8小時。將反應混合物通過矽藻土墊，於減壓下將濾液濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙 酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(525mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表22。
[參考例1-20-1] 3-氰基-2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸與3-氰基-2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酸之混合物
使3-溴-2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺與3-溴-2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲醯胺之混合物(0.11g)溶解於乙酸乙酯(1mL)中。向該混合物添加T3P(註冊商標)乙酸乙酯溶液(1.7mol/L，1mL)，於加熱回流下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得3-溴-2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲腈與3-溴-2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲腈之混合物(0.090g)。將產物(90mg)、正丙醇(3mL)、N-甲基吡咯啶酮(1mL)、三乙胺(70mg)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(20mg)及1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵鈀(II)二氯化物二氯甲烷加成物(29mg)之混合物於一氧化碳環境下以100度攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，向反應混合物添加鹽酸(1mol/L)及水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得3-氰基-2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯與3-氰基-2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲 氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯之混合物。向產物添加甲醇(1mL)及氫氧化鈉水溶液(2mol/L，470μL)，將該混合物以60度攪拌1.5小時。向反應混合物添加鹽酸(2mol/L)而使之成為酸性，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(45mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表23。
[參考例1-21-1] 2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]-3-[(甲氧基甲氧基)甲基]苯甲酸與2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(甲氧基甲氧基)甲基]苯甲酸之混合物
使3-(2,6-二溴苯基)-5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑與3-(2,6-二溴苯基)-5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑之混合物(145mg)溶解於四氫呋喃(3mL)中。於-78度下向該混合物滴加正丁基鋰正己烷溶液(2.6mol/L，0.25mL)，並以-78度攪拌30分鐘。向該混合物添加N,N-二甲基甲醯胺(40μL)，以-78度攪拌30分鐘後，升溫至室溫。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。向該殘渣添加甲醇(1mL)，於冰浴冷卻下添加氫硼化鈉(13mg)，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得{3-溴 -2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯基}甲醇與{3-溴-2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯基}甲醇之混合物(20mg)。使產物(20mg)溶解於四氫呋喃(2mL)中。於冰浴冷卻下向該混合物添加氫化鈉(60%油分散體，5mg)及氯甲基甲醚(17mg)。將該混合物以60度攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得3-{2-溴-6-[(甲氧基甲氧基)甲基]苯基}-5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑與3-{2-溴-6-[(甲氧基甲氧基)甲基]苯基}-5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑之混合物(22mg)。向產物(22mg)添加正丙醇(3mL)及N-甲基吡咯啶酮(1mL)。向該混合物添加三乙胺(15mg)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(4mg)及1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵鈀(II)二氯化物二氯甲烷加成物(6mg)，於一氧化碳環境下以100度攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]-3-[(甲氧基甲氧基)甲基]苯甲酸丙酯與2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]-3-[(甲氧基甲氧基)甲基]苯甲酸丙酯之混合物。向產物添加甲醇(1mL)及氫氧化鈉水溶液(2mol/L，200μL)，以60度攪拌1.5小時。向反應混合物添加鹽酸(2mol/L)而使之成為酸性，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使 之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，而獲得標題化合物(20mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表23。
[參考例1-22-1] 2-溴-4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯甲醛
向2-溴-4-甲醯基苯甲酸甲酯(1.867g)之甲苯(50mL)溶液添加乙二醇(4.767g)與對甲苯磺酸一水合物(0.146g)，以150度進行18小時加熱回流。將反應混合物冷卻至室溫後，向反應混合物添加飽和碳酸鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得2-溴-4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯甲酸甲酯(1.792g)。於冰浴冷卻下向氫化鋁鋰(0.286g)之四氫呋喃(9mL)懸濁液添加2-溴-4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯甲酸甲酯(1.446g)之四氫呋喃(8mL)溶液，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加水，利用二乙醚進行稀釋並攪拌30分鐘。將反應混合物通過矽藻土墊，於減壓下將濾液進行濃縮而獲得[2-溴-4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]甲醇(1.196g)。於冰浴冷卻下向產物(1.196g)之二氯甲烷(30mL)溶液添加碘苯二乙酸酯(1.634g)與AZADOL(註冊商標)(0.070g)並於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加10%亞硫酸鈉水溶液與飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.938g)。將結構式、光譜資料及精製條件 示於表23。
[參考例1-23-1] 2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲酸與2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯甲酸之混合物
向3-(2-溴苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑(0.6g)之正丙醇(12mL)懸濁液添加N-甲基吡咯啶酮(4mL)、三乙胺(0.574g)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.105g)及1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵鈀(II)二氯化物二氯甲烷加成物(0.154g)，於一氧化碳環境下以100度攪拌10小時。冷卻至室溫後，向反應混合物添加鹽酸(1mol/L)，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯(0.545g)。向產物(0.545g)之N,N-二甲基甲醯胺(8mL)溶液添加碳酸銫(2.735g)與氯甲基甲醚(0.338g)，以60度攪拌13小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯與2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯之混合物(0.320g)。向產物(0.320g)添加二氯甲烷(8mL)。向該混合物添加N-溴琥珀醯亞胺(0.155g)，於室溫下徹夜攪拌。利用矽膠管柱層析法(溶出溶 劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將反應混合物蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得2-[4-溴-5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯與2-[4-溴-5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯之混合物(0.388g)。使產物(0.200g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中。向該混合物添加碳酸鉀(0.309g)、三甲基環硼氧烷(0.112g)及1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵鈀(II)二氯化物二氯甲烷加成物(0.183g)，以110度攪拌3小時。利用乙酸乙酯對反應混合物進行稀釋，使之通過矽藻土墊。將濾液進行水洗後，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下進行濃縮而獲得之殘渣進行精製，而獲得2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯與2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-2H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯之混合物(0.131g)。向該混合物(0.131g)添加甲醇(1mL)及氫氧化鈉水溶液(2mol/L，1mL)，以60度攪拌2小時。向反應混合物添加鹽酸(2mol/L，1mL)，濾取析出物而獲得標題化合物(0.103g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表24。
[參考例1-24-1] 2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-4-氯-1H-吡唑-3-基]苯甲酸與2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-4-氯-2H-吡唑-3-基]苯甲酸之混合物
使2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯與2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯之混合物(0.214g)溶解於二氯甲烷(5mL)中。向該混合物添加磺醯氯(0.090g)，於室溫下攪拌2小時。向反應混合物添加水，利用乙酸 乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得2-[4-氯-5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯與2-[4-氯-5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯之混合物(0.174g)。向產物(0.160g)添加甲醇(2mL)及氫氧化鈉水溶液(2mol/L，1mL)，以60度攪拌2小時。向反應混合物添加鹽酸(2mol/L，1mL)，濾取析出物而獲得標題化合物(0.126g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表24。
[參考例1-25-1] 3-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-羧酸
使2-溴-3-(1-甲氧基甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)吡啶與2-溴-3-(2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)吡啶之混合物(1.61g)溶解於二甲基亞碸(18mL)與正丁醇(6mL)之混合物中。向該混合物添加1,3-雙(二苯基膦)丙烷(193mg)及N,N-二異丙基乙基胺(3.02g)並進行氬氣置換。向該混合物添加乙酸鈀(II)(104mg)，於一氧化碳環境下以110度徹夜攪拌。將反應混合物通過矽藻土墊，向濾液添加鹽酸(0.5mol/L)。利用乙酸乙酯萃取粗產物，利用水及飽和碳酸氫鈉水溶液將萃取物洗淨後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得3-(1-甲氧基甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-羧酸丁酯與3-(2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)吡啶-2-羧酸丁酯之混合物(558mg)。使產物(558mg)溶解於乙醇(5mL)中。向該混合物添加氯化氫乙酸乙酯溶 液(4mol/L，10mL)。將混合物以60度攪拌2小時，注入至飽和碳酸氫鈉水溶液中。利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和碳酸氫鈉水溶液及水將萃取物洗淨後，於減壓下進行濃縮而獲得3-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-羧酸丁酯(364mg)。向產物(364mg)之四氫呋喃(2mL)-甲醇(1mL)-水(1mL)混合物添加氫氧化鋰一水合物(274mg)，將該混合物以60度徹夜攪拌。向該混合物添加鹽酸(2mol/L，6.53mL)。濾取不溶物，利用水洗淨後，於減壓下進行乾燥而獲得標題化合物(253mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表24。
[參考例1-26-1] 3-氟-2-[4-氟-5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸與3-氟-2-[4-氟-5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酸之混合物
向3-(2-溴-6-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑與3-(2-溴-6-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑之混合物(0.391g)添加正丙醇(6mL)及N-甲基吡咯啶酮(2mL)。向該混合物添加三乙胺(0.313g)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.057g)及1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵鈀(II)二氯化物二氯甲烷加成物(0.085g)，於一氧化碳環境下以100度攪拌10小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加鹽酸(1mol/L)，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯與3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡 唑-3-基]苯甲酸丙酯之混合物(0.264g)。向產物(0.264g)及乙腈(2.3mL)之混合物添加Selectfluor(註冊商標)(0.294g)，以80度徹夜攪拌。將反應混合物冷卻至室溫後，注入至飽和碳酸氫鈉水溶液中，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水將萃取物進行洗淨，利用無水硫酸鎂進行乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得3-氟-2-[4-氟-5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯與3-氟-2-[4-氟-5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯之混合物(0.140g)。使產物(0.140g)溶解於甲醇(2.4mL)中。向該混合物添加氫氧化鈉水溶液(2mol/L，1mL)並以60度攪拌10小時。向反應混合物添加鹽酸(2mol/L，1mL)，濾取析出物而獲得標題化合物(0.112g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表24。
[參考例1-27-1] 3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲腈
將3-(2-溴-6-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑(3.00g)、氰化銅(I)(0.96g)、碘化銅(I)(0.34g)及N-甲基吡咯啶酮(21mL)之混合物以120度攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至0度後，添加28%氨水(20mL)、水(20mL)及乙酸乙酯/正己烷(10/1)並攪拌30分鐘。利用水及乙酸乙酯/正己烷(10/1)將混合物進行分配。利用乙酸乙酯/正己烷(10/1)對水層萃取3次。利用水、飽和食鹽水將合併之有機層進行洗淨。向有機層添加28%氨水(40mL)及水(40mL)並攪拌30分鐘。向混合物添加水，利用乙酸乙酯/正己烷(10/1)萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。於減 壓下將溶劑蒸餾去除，而獲得標題化合物(2.51g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表24。
Figure 105119545-A0101-12-0069-238
Figure 105119545-A0101-12-0070-239
Figure 105119545-A0101-12-0071-240
Figure 105119545-A0101-12-0072-241
Figure 105119545-A0101-12-0073-242
Figure 105119545-A0101-12-0074-243
Figure 105119545-A0101-12-0075-244
Figure 105119545-A0101-12-0076-245
Figure 105119545-A0101-12-0076-246
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Figure 105119545-A0101-12-0082-253
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Figure 105119545-A0101-12-0084-255
Figure 105119545-A0101-12-0085-256
Figure 105119545-A0101-12-0086-257
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[參考例2-1-1] (R)-2-胺基-3-(吡啶-2-基)丙醯胺2鹽酸鹽
於室溫下向(R)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-(吡啶-2-基)丙酸(500mg)之四氫呋喃(8mL)溶液添加羰基二咪唑(609mg)，將該混合物攪拌30分鐘。向反應混合物添加28%氨水(4mL)並攪拌1小時，注入至水中。利用乙酸乙酯萃取粗產物，利用水將萃取物洗淨後於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製。使該粗精製物懸浮於乙酸乙酯中，濾取不溶物而獲得(R)-2-第三丁氧基羰基胺基-3-(吡啶-2-基)丙醯胺(177mg)。於室溫下向產物(193mg)之乙醇(3mL)懸濁液添加氯化氫乙酸乙酯溶液(4mol/L，3mL)。將該混合物攪拌15分鐘，添加二異丙醚。利用傾析法將溶劑去除。利用二異丙醚將沈澱物洗浄，於減壓下進行乾燥而獲得標題化合物(173mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表25。
[參考例2-1-2]
使用所對應之原料，利用與參考例2-1-1相同之方法合成參考例2-1-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表25。
[參考例2-2-1] (2R)-2-胺基-N-甲基-3-(吡啶-2-基)丙醯胺鹽酸鹽
向(2R)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-(吡啶-2-基)丙酸(0.10g)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)懸濁液添加1-羥基苯并三唑一水合物 (0.086g)、甲基胺四氫呋喃溶液(2mol/L，0.9mL)及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(0.11g)，並於室溫下攪拌2天。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得N-[(1R)-1-(甲基胺甲醯基)-2-(吡啶-2-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(0.050g)。於室溫下向產物(0.050g)之甲醇(2mL)溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0090-90
烷溶液(4mol/L，2mL)，於室溫下徹夜攪拌。濾取析出物而獲得標題化合物(0.036g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表25。
[參考例2-2-2]
使用所對應之原料，利用與參考例2-2-1相同之方法合成參考例2-2-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表25。
[參考例2-3-1] N-((2R)-2-胺基-3-苯基丙基)鄰苯二甲醯亞胺鹽酸鹽
向N-[(2R)-1-羥基-3-苯基丙烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(0.10g)之四氫呋喃(0.5mL)溶液添加鄰苯二甲醯亞胺(0.065g)、三苯基膦(0.16g)及偶氮二羧酸二乙酯甲苯溶液(2.2mol/L，270μL)，並於室溫下攪拌1小時。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將反應混合物進行濃縮而獲得之殘渣進行精製，而獲得N-[(2R)-1-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-3-苯基丙烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(0.115g)。向產物(0.115g)之四氫呋喃(1 mL)溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0305-02-0093-1
烷溶液(4mol/L，1mL)，於室溫下徹夜攪拌。於減壓下將反應混合物進行濃縮，而獲得標題化合物(0.085g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表25。
[參考例2-3-2~2-3-3]
使用所對應之原料，利用與參考例2-3-1相同之方法合成參考例2-3-2~2-3-3。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表25。
[參考例2-4-1] N-[6-(2-胺基乙基)吡啶-2-基]胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽
向6-{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}吡啶-2-羧酸(0.254g)之第三丁醇(3mL)溶液添加三乙胺(0.065g)及二苯基疊氮基磷酸酯(0.34g)，以100度徹夜攪拌。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將反應混合物進行濃縮而獲得之殘渣進行精製，而獲得N-(6-{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.30g)。向產物(0.30g)之四氫呋喃(2mL)溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0305-02-0093-2
烷溶液(4mol/L，2mL)，於室溫下攪拌2小時。濾取析出物而獲得標題化合物(0.19g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表26。
[參考例2-5-1] 3-(第三丁基二甲基矽烷基)氧基-2-苯基丙基胺
於0度下向2-苯基丙烷-1,3-二醇(556mg)之四氫呋喃(20mL)溶液添加氫化鈉(60%油分散體，153mg)，於室溫下攪拌20分鐘。 於0度下向該混合物添加第三丁基二甲基氯矽烷(578mg)，並於室溫下攪拌16小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-2-苯基丙烷-1-醇(972mg)。向產物(972mg)之四氫呋喃(20mL)溶液添加鄰苯二甲醯亞胺(590mg)、三苯基膦(1.05g)、偶氮二羧酸二乙酯甲苯溶液(2.2mol/L，1.8mL)，於室溫下攪拌16小時。於減壓下將該混合物進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得N-{3-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-苯基丙基}鄰苯二甲醯亞胺(1.38g)。向產物(1.38g)之乙醇(17mL)溶液添加肼一水合物(1.75g)，並以80度攪拌2小時。利用過濾將不溶物去除，於減壓下將濾液濃縮。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(791mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表26。
[參考例2-5-2]
使用所對應之原料，利用與參考例2-5-1相同之方法合成參考例2-5-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表26。
[參考例2-6-1] N-[2-(2-胺基乙基)吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯
向N-[2-(羥基甲基)吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(0.15g)之二 氯甲烷(1mL)溶液添加亞硫醯氯(0.096g)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物注入至飽和碳酸氫鈉水溶液中，利用二氯甲烷萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得N-[2-(氯甲基)吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(0.12g)。將產物(0.12g)、二氯甲烷(2mL)、氰化鉀(0.039g)、四丁基銨硫酸氫鹽(0.017g)及水(0.5mL)之混合物於室溫下攪拌3小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得N-[2-(氰基甲基)吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯。向產物之甲醇(3mL)-二氯甲烷(3mL)混合物添加濃鹽酸(0.072g)及10%鈀碳(50%wet，0.03g)，於氫氣環境下(0.32MPa)於室溫下徹夜攪拌。將反應混合物通過矽藻土墊，於減壓下將濾液濃縮。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.011g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表26。
[參考例2-7-1] (2R)-2-(甲胺基)-3-(吡啶-2-基)丙烷-1-醇
於冰浴冷卻下向(2R)-2-胺基-3-(吡啶-2-基)丙酸甲酯(338mg)及三乙胺(0.57g)之二氯甲烷(8mL)溶液添加2-硝基苯-1-磺醯氯(0.50g)，於室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物添加水，利用二氯甲烷進行萃取。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使 之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。向殘渣之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液添加碳酸鉀(0.52g)及碘甲烷(0.80g)，於室溫下攪拌4小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得(2R)-2-(N-甲基-2-硝基苯磺醯基胺基)-3-(吡啶-2-基)丙酸甲酯(0.32g)。將產物(0.24g)、苯硫酚(77mg)、碳酸鉀(0.26g)及乙腈(2mL)之混合物於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加水，利用二氯甲烷萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得(2R)-2-(甲胺基)-3-(吡啶-2-基)丙酸甲酯(0.11g)。於0度下向產物(0.10g)之四氫呋喃(2mL)溶液添加氫化鋁鋰(20mg)，且以相同溫度攪拌1小時。向反應混合物添加水，使之通過矽藻土墊，於減壓下將濾液濃縮。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.046g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表26。
[參考例2-8-1] [(3,4-反式)-4-(吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]甲醇
於冰浴冷卻下向(3,4-反式)-1-苄基-4-(吡啶-2-基)吡咯啶-3-羧酸乙酯(0.30g)之四氫呋喃(3mL)溶液添加氫化鋁鋰(36mg)，以0度攪拌1小時。向反應混合物添加二乙醚及水，使之通過矽藻土墊。於減壓下將濾液進行濃縮，而獲得[(3,4-反式)-1-苄基-4-(吡啶-2-基) 吡咯啶-3-基]甲醇(0.26g)。向產物(0.10g)添加乙醇(3mL)及10%鈀碳(50%wet，0.02g)，於氫氣環境下於室溫下徹夜攪拌。將反應混合物通過矽藻土墊，於減壓下將濾液濃縮。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.05g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表26。
[參考例2-9-1] 4-(苄氧基)-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-胺
於-78度下向2-甲基吡啶(0.93g)之四氫呋喃(5mL)溶液添加正丁基鋰正己烷溶液(2.6mol/L，4.0mL)，於相同溫度下攪拌10分鐘，於冰浴冷卻下攪拌0.5小時。將反應混合物冷卻至-30度後，滴加3-(苄氧基)丙醛(1.0g)之四氫呋喃(2mL)溶液，於-30度下攪拌10分鐘，於冰浴冷卻下攪拌1小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得4-(苄氧基)-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-醇(1.16g)。向產物(0.30g)之四氫呋喃(2mL)溶液添加鄰苯二甲醯亞胺(0.258g)、三苯基膦(0.459g)及偶氮二羧酸二乙酯甲苯溶液(2.2mol/L，800μL)，於室溫下攪拌1小時。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將反應混合物進行濃縮而獲得之殘渣進行精製，而獲得N-[4-(苄氧基)-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]鄰苯二甲醯亞胺(0.45g)。向產物(0.45g)之甲醇(3mL)溶液添加肼一水合物(0.58g)，於加熱回流下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用二氯甲烷萃取粗產 物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.10g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表26。
[參考例2-10-1] (3R)-3-胺基-4-(吡啶-2-基)丁烷-2-醇
於冰浴冷卻下向(2R)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-(吡啶-2-基)丙酸(0.500g)之N,N-二甲基甲醯胺(3.5mL)溶液添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.238g)、1-羥基苯并三唑一水合物(0.374g)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(0.468g)及三乙胺(0.950g)，於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得N-[(1R)-1-(N-甲氧基-N-甲基胺甲醯基)-2-(吡啶-2-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(0.432g)。於冰浴冷卻下向產物(0.432g)之二乙醚(14mL)溶液添加甲基鋰二乙醚溶液(1.13mol/L，1.6mL)，以0度攪拌1小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得N-[(2R)-3-側氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(0.261g)。於冰浴冷卻下向產物(0.261g)之甲醇(9mL)溶液添加氫硼化鈉(0.045g)，於室溫下徹夜 攪拌。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得非對映異構體混合物。利用逆相分取液相層析法(Inertsil ODS-3，溶出溶劑：乙腈/水)對該混合物進行精製，而獲得作為高極性非對映異構體之N-[(2R)-3-羥基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(0.065g)。向產物(0.065g)之1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0097-93
烷(3mL)溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0097-94
烷溶液(4mol/L，0.2mL)，以80度攪拌12小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.025g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表26。
[參考例2-10-2]
使用所對應之原料，利用與參考例2-10-1相同之方法合成參考例2-10-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表26。
[參考例2-11-1] (3R)-3-胺基-4-(吡啶-2-基)丁烷-2-醇鹽酸鹽
於冰浴冷卻下向(2R)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-(吡啶-2-基)丙酸(1.000g)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.476g)、1-羥基苯并三唑一水合物(0.748g)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(0.936g)及三乙胺(1.900g)，於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取 粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得N-[(1R)-1-(N-甲氧基-N-甲基胺甲醯基)-2-(吡啶-2-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(0.563g)。於冰浴冷卻下向產物(0.563g)之二乙醚(14mL)溶液添加甲基溴化鎂二乙醚溶液(3.0mol/L，0.8mL)，以0度攪拌1小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠胺基丙基管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得N-[(2R)-3-側氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(0.463g)。於-78度下向產物(0.463g)之四氫呋喃(5mL)溶液添加三(第二丁基)硼氫化鋰四氫呋喃溶液(1.0mol/L，3.5mL)，並於相同溫度下攪拌5小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，升溫至室溫。利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得非對映異構體混合物。利用逆相分取液相層析法(Inertsil ODS-3，溶出溶劑：乙腈/水)對該混合物進行精製，而獲得作為低極性非對映異構體之N-[(2R)-3-羥基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(0.051g)。向產物(0.051g)之1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0098-95
烷(3mL)溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0098-96
烷溶液(4mol/L，0.3mL)，以80度攪拌12小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮，利用正己烷將殘渣洗淨而獲得標題化合物(0.046g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表27。
[參考例2-11-2]
使用所對應之原料，利用與參考例2-11-1相同之方法合成參考例2-11-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表27。
[參考例2-12-1] (3R)-3-胺基-4-(吡啶-2-基)丁烷-1-醇鹽酸鹽
向3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙醛(0.40g)之四氫呋喃(4mL)溶液添加(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.258g)及正鈦酸四乙酯(0.63g)，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加飽和食鹽水，使之通過矽藻土墊。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將濾液進行濃縮而獲得之殘渣進行精製，而獲得(R)-N-[(1E)-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)亞丙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.33g)。於-78度下向2-甲基吡啶(0.14g)之四氫呋喃(2mL)溶液添加正丁基鋰正己烷溶液(2.6mol/L，0.96mL)，於相同溫度下攪拌10分鐘。向該混合物滴加(R)-N-[(1E)-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)亞丙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.33g)之四氫呋喃(2mL)溶液，以-78度攪拌0.5小時。將反應混合物升溫至室溫後，添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製。利用逆相分取管柱層析法(Capcell PakC18UG80，溶出溶劑：乙腈/水)對粗精製物進行精製，而獲得作為高極性產物之(R)-N-[(2R)-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-(吡啶-2-基)丁烷-2- 基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.174g)、及作為低極性產物之(R)-N-[(2S)-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.060g)。向(R)-N-[(2R)-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.174g)之甲醇(1mL)溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0100-97
烷溶液(4mol/L，1mL)，於室溫下攪拌2小時。濾取析出物而獲得標題化合物(0.098g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表28。
[參考例2-12-2~2-12-30]
使用所對應之原料，利用與參考例2-12-1相同之方法合成參考例2-12-2~2-12-30。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表28~表31。
[參考例2-13-1] 4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-2-(吡啶-2-基)丁基胺
於冰浴冷卻下向2-(吡啶-2-基)乙酸乙酯(0.50g)之N,N-二甲基甲醯胺(8mL)溶液添加第三丁醇鉀(0.50g)及2-溴乙基(第三丁基二甲基矽烷基)醚(0.79g)，於室溫下攪拌2小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-2-(吡啶-2-基)丁酸乙酯(0.94g)。於冰浴冷卻下向氫化鋁鋰(0.22g)之四氫呋喃(5mL)溶液滴加4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-2-(吡啶-2-基)丁酸乙酯(0.94g) 之四氫呋喃(5mL)溶液，以0度攪拌1小時。利用二乙醚對反應混合物進行稀釋，添加水，將該混合物通過矽藻土墊。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將濾液進行濃縮而獲得之殘渣進行精製，而獲得4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-2-(吡啶-2-基)丁烷-1-醇(0.37g)。向產物(0.16g)之四氫呋喃(2mL)溶液添加鄰苯二甲醯亞胺(0.12g)、三苯基膦(0.22g)及偶氮二羧酸二乙酯甲苯溶液(2.2mol/L，420μL)，於室溫下攪拌1小時。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將反應混合物進行濃縮而獲得之殘渣進行精製，而獲得N-{4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-2-(吡啶-2-基)丁基}鄰苯二甲醯亞胺(0.22g)。向產物(0.22g)之甲醇(3mL)溶液添加肼一水合物(0.28g)，於加熱回流下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.10g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表32。
[參考例2-14-1] (R)-3-胺基-4-苯基丁基醯胺鹽酸鹽
向N-[(2R)-1-胺甲醯基-3-苯基丙烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(0.100g)之1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0101-98
烷(2mL)溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0101-99
烷溶液(4mol/L，2mL)，於室溫下攪拌5小時。將反應混合物進行濃縮，利用正己烷將殘渣洗淨而獲得標題化合物(0.076g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表32。
[參考例2-15-1] (3S)-3-胺基-4-(吡啶-2-基)丁烷-1-醇鹽酸鹽
向3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙醛(0.30g)之四氫呋喃(4mL)溶液添加(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.19g)及正鈦酸四乙酯(0.47g)，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加飽和食鹽水，使之通過矽藻土墊。於減壓下將濾液濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得(S)-N-[(1E)-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)亞丙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.30g)。於-78度下向2-甲基吡啶(0.14g)之四氫呋喃(2mL)溶液添加正丁基鋰正己烷溶液(2.6mol/L，0.96mL)，於相同溫度下攪拌10分鐘。向該混合物滴加(S)-N-[(1E)-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)亞丙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.30g)之四氫呋喃(2mL)溶液，以-78度攪拌0.5小時。將反應混合物升溫至室溫後，添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製。利用逆相分取管柱層析法(Capcell PakC18 UG80，溶出溶劑：乙腈/水)對粗精製物進行精製，而獲得作為高極性產物之(S)-N-[(2S)-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.08g)及作為低極性產物之(S)-N-[(2R)-4-第三丁基二甲基矽烷氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.030g)。向(S)-N-[(2S)-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.08g)之甲醇(1mL)溶液添加氯化氫 1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0103-100
烷溶液(4mol/L，1mL)，於室溫下攪拌1小時。濾取析出物而獲得標題化合物(0.045g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表32。
[參考例2-15-2~2-15-3]
使用所對應之原料，利用與參考例2-15-1相同之方法合成參考例2-15-2~2-15-3。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表32。
[參考例2-16-1] (3R)-3-胺基-4-(6-胺基吡啶-2-基)丁烷-1-醇
向3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙醛(0.40g)之四氫呋喃(4mL)溶液添加(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.258g)及正鈦酸四乙酯(0.63g)，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加飽和食鹽水，使之通過矽藻土墊。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對將濾液之溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得(R)-N-[(1E)-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)亞丙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.33g)。於-78度下向2-疊氮基-6-甲基吡啶(0.14g)之四氫呋喃(2mL)溶液添加正丁基鋰正己烷溶液(2.6mol/L，0.65mL)，於相同溫度下攪拌10分鐘。向該混合物滴加(R)-N-[(1E)-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)亞丙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.20g)之四氫呋喃(2mL)溶液，以-78度攪拌0.5小時。將反應混合物升溫至室溫後，添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法 (溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製。利用逆相分取管柱層析法(Capcell PakC18 UG80，溶出溶劑：乙腈/水)對粗精製物進行精製，而獲得(R)-N-[(2R)-1-(6-疊氮基吡啶-2-基)-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.11g)。將產物(0.11g)、四氫呋喃(1mL)、水(0.3mL)及三苯基膦(0.27g)之混合物以90度徹夜攪拌。將反應混合物冷卻至室溫後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得(R)-N-[(2R)-1-(6-胺基吡啶-2-基)-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。向產物之甲醇(1mL)溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0104-101
烷溶液(4mol/L，1mL)，於室溫下攪拌2小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.046g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表33。
[參考例2-17-1] (4S)-4-胺基-5-(吡啶-2-基)戊烷-1-醇
於冰浴冷卻下向(2R)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-(吡啶-2-基)丙酸(1.000g)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.476g)、1-羥基苯并三唑一水合物(0.748g)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(0.936g)及三乙胺(1.900g)，於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯)對於減壓下將 溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得N-[(1R)-1-(N-甲氧基-N-甲基胺甲醯基)-2-(吡啶-2-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(0.959g)。於-78度下向產物(0.158g)之二氯甲烷(4mL)溶液添加二異丁基氫化鋁正己烷溶液(0.95mol/L，0.7mL)，於相同溫度下攪拌2小時。向反應混合物添加酒石酸鉀鈉水溶液，升溫至室溫後攪拌30分鐘。利用乙酸乙酯萃取粗產物，利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。使於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(1mL)中，於冰浴冷卻下添加至(碳基乙氧基亞甲基)三苯基磷烷(0.214g)中，於室溫下攪拌5小時。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得(2E,4R)-4-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-(吡啶-2-基)戊-2-烯酸乙酯(0.101g)。於冰浴冷卻下向產物(0.101g)之甲醇(1.5mL)溶液添加10%鈀碳(50%wet，100mg)，將該混合物於氫氣環境下於室溫下徹夜攪拌。將反應混合物通過矽藻土墊，於減壓下將濾液濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得(4S)-4-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5-(吡啶-2-基)戊酸乙酯(0.088g)。於冰浴冷卻下向產物(0.088g)之四氫呋喃(1.5mL)溶液添加氫化鋁鋰(0.026g)，以0度攪拌1小時。向反應混合液添加水、二乙醚，攪拌30分鐘後，將反應混合物通過矽藻土墊，於減壓下將濾液濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得N-[(2S)-5-羥基-1-(吡啶-2-基)戊烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(0.047g)。向產物(0.047g)之1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0105-102
烷(3mL)溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0105-103
烷溶液(4mol/L，0.5mL)，於室溫下徹夜攪拌。於減壓下將反應混合物進行濃縮，利用胺基丙 基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.023g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表33。
[參考例2-18-1] (2R)-2-胺基-3-(吡啶-2-基)丁烷-1-醇鹽酸鹽
於-78℃下向2-乙基吡啶(0.309g)之四氫呋喃(3mL)溶液添加正丁基鋰正己烷溶液(2.6mol/L，1mL)，以相同溫度攪拌30分鐘。於相同溫度下添加(R)-N-[(E)-2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)亞乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.500g)之四氫呋喃(3mL)溶液，進而攪拌30分鐘。將反應混合物升溫至室溫後，添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取反應混合物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得非對映異構體混合物。利用逆相分取液相層析法(Inertsil ODS-3，溶出溶劑：乙腈/水)對該混合物進行精製，而獲得作為高極性非對映異構體之(R)-N-[(2R)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-3-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.162g)。向產物(0.056g)之1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0106-104
烷(1mL)溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0106-105
烷溶液(4mol/L，1mL)，於室溫下攪拌5小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮，利用正己烷將殘渣洗淨，而獲得標題化合物(0.022g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表33。
[參考例2-18-2~2-18-3]
使用所對應之原料，利用與參考例2-18-1相同之方法合成參考例2-18-2~2-18-3。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表33。
[參考例2-19-1] (4S)-4-胺基-3-(吡啶-2-基)戊烷-1-醇鹽酸鹽
於冰浴冷卻下向2-(吡啶-2-基)乙酸甲酯(0.46g)之N,N-二甲基甲醯胺(8mL)溶液添加第三丁醇鉀(0.41g)及2-溴乙基(第三丁基二甲基矽烷基)醚(0.79g)，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-2-(吡啶-2-基)丁酸甲酯(0.94g)。向產物(0.40g)之甲醇(5mL)溶液添加氫氧化鈉水溶液(2mol/L，1.3mL)，於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加鹽酸(2mol/L，1.30mL)而進行中和。向該混合物添加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.19g)、三乙胺(0.39g)及4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三
Figure 105119545-A0101-12-0107-106
-2-基)-4-甲基味啉鎓氯化物n-水合物(0.54g)，於室溫下攪拌5小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-N-甲氧基-N-甲基-2-(吡啶-2-基)丁基醯胺(0.33g)。於冰浴冷卻下向產物(0.10g)之四氫呋喃(1.5mL)溶液添加甲基溴化鎂四氫呋喃溶液(1mol/L，600 μl)，以0度攪拌1小時。向反應混合物添加鹽酸(1mol/L)及水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得5-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-3-(吡啶-2-基)戊烷-2-酮(0.05g)。向產物(0.05g)之四氫呋喃(2mL)溶液添加(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.023g)及正鈦酸四乙酯(0.077g)，以70度徹夜攪拌。將反應混合物冷卻至0度後，添加氫硼化鈉(5mg)及水(0.2mL)，以相同溫度攪拌2小時。向反應混合物添加丙酮，將反應進行驟冷。向該混合物添加飽和食鹽水，使之通過矽藻土墊。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將濾液進行濃縮而獲得之殘渣進行精製，而獲得作為低極性產物之(S)-N-[(2S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-3-(吡啶-2-基)戊烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(21mg)及作為高極性產物之(S)-N-[(2R)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-3-(吡啶-2-基)戊烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(16mg)。向(S)-N-[(2S)-5-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-3-(吡啶-2-基)戊烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(21mg)之甲醇(0.5mL)溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0108-107
烷溶液(4mol/L，0.5mL)，於室溫下徹夜攪拌。於減壓下將反應混合物進行濃縮，而獲得標題化合物(13mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表33。
[參考例2-19-2]
使用所對應之原料，利用與參考例2-19-1相同之方法合成參考例2-19-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表33。
[參考例2-20-1] (4R)-4-胺基-2-甲基-5-(吡啶-2-基)戊烷-2-醇2鹽酸鹽
於冰浴冷卻下向(S)-3-羥基丁酸甲酯(2.000g)之N,N-二甲基甲醯胺(40mL)溶液添加咪唑(1.383g)與第三丁基二甲基氯矽烷(3.062g)，並於室溫下攪拌3小時。向反應混合物添加冰，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得(3S)-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丁酸甲酯(3.934g)。於-78度下向產物(3.934g)之二乙醚(60mL)溶液添加二異丁基氫化鋁正己烷溶液(1.02mol/L，22mL)，並以相同溫度攪拌2小時。向反應混合物添加酒石酸鉀鈉水溶液，升溫至室溫後攪拌30分鐘。利用乙酸乙酯萃取粗產物，利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得(3S)-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丁醛(3.076g)。向產物(1.600g)之四氫呋喃(20mL)溶液添加(R)-(+)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.246g)與正鈦酸四乙酯(2.886g)，並於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加飽和食鹽水，利用乙酸乙酯進行稀釋後，通過矽藻土墊。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將濾液進行濃縮而獲得之殘渣進行精製，而獲得(R)-N-[(1E,3S)-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)亞丁基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.050g)。於-78度下向2-甲基吡啶(0.572g)之四氫呋喃(3mL)溶液添加正丁基鋰正己烷溶液(2.6 mol/L，2.2mL)，並以相同溫度攪拌30分鐘。於相同溫度下添加(R)-N-[(1E,3S)-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)亞丁基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.250g)之四氫呋喃(3mL)溶液，進而攪拌30分鐘。將反應混合物升溫至室溫後，添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得作為高極性非對映異構體之(R)-N-[(2R,4S)-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-(吡啶-2-基)戊烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.639g)。於冰浴冷卻下向產物(0.400g)之四氫呋喃(6mL)溶液添加四正丁基氟化銨四氫呋喃溶液(1mol/L，2mL)，並以相同溫度攪拌30分鐘。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液後，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得(R)-N-[(2R,4S)-4-羥基-1-(吡啶-2-基)戊烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.284g)。於冰浴冷卻下向產物(0.284g)之二氯甲烷(10mL)溶液添加戴斯-馬丁過碘烷(0.509g)，於室溫下攪拌4小時。向反應混合物添加10%亞硫酸鈉水溶液與飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得(R)-2-甲基-N-[(2R)-4-側氧基-1-(吡啶-2-基)戊烷-2-基]丙烷-2-亞磺醯胺(0.201g)。於冰浴冷卻下向產物(0.201g)之四氫呋喃(3mL)溶液添加甲基溴化鎂二乙醚溶液(3.0mol/L，0.91mL)，並 以相同溫度攪拌7小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得(R)-N-[(2R)-4-羥基-4-甲基-1-(吡啶-2-基)戊烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.015g)。向產物(0.015g)之1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0111-108
烷(0.5mL)溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0111-109
烷溶液(4mol/L，0.5mL)，並於室溫下攪拌5小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮，利用正己烷將殘渣洗淨，而獲得標題化合物(0.015g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表33。
[參考例2-21-1] (2R)-4-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-胺鹽酸鹽
向3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙醛(0.40g)之四氫呋喃(4mL)溶液添加(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.258g)及正鈦酸四乙酯(0.63g)，並於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加飽和食鹽水，並使之通過矽藻土墊。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對將濾液之溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得(R)-N-[(1E)-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)亞丙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.33g)。於-78度下向2-甲基吡啶(0.14g)之四氫呋喃(2mL)溶液添加正丁基鋰正己烷溶液(2.6mol/L，0.96mL)，並以相同溫度攪拌10分鐘。向該混合物滴加(R)-N-[(1E)-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)亞丙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.33g)之四氫呋喃(2mL)溶液，以-78度攪拌0.5小時。將反應混合物升溫至室溫後，添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有 機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製。利用逆相分取管柱層析法(CapcellPak C18 UG80，溶出溶劑：乙腈/水)對粗精製物進行精製，而獲得作為高極性產物之(R)-N-[(2R)-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.174g)。向產物(0.15g)之四氫呋喃(1mL)溶液添加四正丁基氟化銨四氫呋喃溶液(1mol/L，580μl)，並於室溫下攪拌30分鐘。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將反應混合物進行濃縮而獲得之殘渣進行精製，而獲得(R)-N-[(2R)-4-羥基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.093g)。於冰浴冷卻下向產物(0.093g)之四氫呋喃(1mL)溶液添加氫化鈉(60%油分散體，16mg)及碘甲烷(0.27g)，並於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。向於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣添加甲醇(1mL)及氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0112-110
烷溶液(4mol/L，1mL)，並於室溫下攪拌2小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮而獲得標題化合物(0.036g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表34。
[參考例2-21-2]
使用所對應之原料，利用與參考例2-21-1相同之方法合成參考例2-21-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表34。
[參考例2-22-1] (R)-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-胺
向(3R)-3-胺基-4-(吡啶-2-基)丁烷-1-醇鹽酸鹽(40mg)之二氯甲烷(1mL)溶液添加N,N-二異丙基乙基胺(87mg)及第三丁基二甲基氯矽烷(30mg)，並於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(47mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表34。
[參考例2-22-2~2-22-5]
使用所對應之原料，利用與參考例2-22-1相同之方法合成參考例2-22-2~2-22-5。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表34。
[參考例2-23-1] (2R)-2-胺基-3-(嘧啶-2-基)丙烷-1-醇鹽酸鹽
於氬氣環境下將(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-碘丙酸甲酯(613mg)、鋅(268mg)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)懸濁液於室溫下攪拌2小時。向該混合物添加2-溴嘧啶(296mg)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(131mg)，並於室溫下攪拌4小時。向該混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，使之通過矽藻土墊。利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶 劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得(2R)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-(嘧啶-2-基)丙酸甲酯(310mg)。於0度下向產物(310mg)之乙醇(3mL)、水(3mL)之混合物添加氫硼化鈉(104mg)，於室溫下攪拌12小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。向殘渣之甲醇(3mL)溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0114-111
烷溶液(4mol/L，3mL)，於室溫下攪拌1小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得標題化合物(84mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表35。
[參考例2-23-2~2-23-16]
使用所對應之原料，利用與參考例2-23-1相同之方法合成參考例2-23-2~2-23-16。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表35~表36。
[參考例2-24-1] (2S,3R)-3-胺基-4-(嘧啶-2-基)丁烷-1,2-二醇鹽酸鹽
於0度下向N-{(1R)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]-2-羥基乙基}胺基甲酸第三丁酯(1.25g)、咪唑(521mg)、三苯基膦(2.01g)、四氫呋喃(10mL)之混合物添加碘(1.7g)，並於室溫下攪拌2小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得N-{(1S)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3- 二氧戊環-4-基]-2-碘乙基}胺基甲酸第三丁酯(1.45g)。於氬氣環境下將產物(1.45g)、鋅(562mg)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)混合物於室溫下攪拌2小時。向該混合物添加2-溴嘧啶(621mg)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(274mg)，並於室溫下攪拌4小時。向該混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並使之通過矽藻土墊。利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得N-{(1R)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]-2-(嘧啶-2-基)乙基}胺基甲酸第三丁酯(928mg)。將產物(150mg)、1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0115-112
烷(1mL)、氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0115-113
烷溶液(4mol/L，1mL)之混合物於室溫下攪拌1小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮，而獲得標題化合物(119mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表37。
[參考例2-25-1] (2R)-2-胺基-3-(1H-吡唑-1-基)丙烷-1-醇鹽酸鹽
將(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-碘丙酸甲酯(1.45g)、吡唑(100mg)、碳酸銫(957mg)、N,N-二甲基甲醯胺(5mL)之混合物以80度攪拌5小時。冷卻至室溫後，向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得(2R)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(103mg)。於0度下向產物(103mg)之乙醇(1mL)、水(1mL)之混合物添加氫硼化鈉(35 mg)，並於室溫下攪拌2小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。將殘渣與甲醇(1mL)、氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0116-114
烷溶液(4mol/L，1mL)之混合物於室溫下攪拌1小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮，而獲得標題化合物(64mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表37。
[參考例2-26-1] (2S,3R)-3-胺基-4-(1H-吡唑-1-基)丁烷-1,2-二醇鹽酸鹽
於0度下向N-{(1R)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]-2-羥基乙基}胺基甲酸第三丁酯(3.32g)、咪唑(1.38g)、三苯基膦(5.33g)、四氫呋喃(30mL)之混合液添加碘(4.52g)，並於室溫下攪拌2小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得N-{(1S)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]-2-碘乙基}胺基甲酸第三丁酯(3.25g)。將產物(545mg)、吡唑(100mg)、碳酸銫(957mg)、N,N-二甲基甲醯胺(5mL)之混合物以80度攪拌13小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得N-{(1R)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]-2-(1H-吡唑-1-基)乙基}胺基甲酸第三丁酯(220mg)。向產物(220mg)之1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0116-115
烷溶 液(1mL)添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0117-116
烷溶液(4mol/L，1mL)，於室溫下攪拌1小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮，而獲得標題化合物(52mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表37。
[參考例2-27-1] (3R)-3-胺基-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-2-酮鹽酸鹽
將(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-碘丙酸甲酯(1.02g)、鋅(447mg)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)混合物於氬氣環境下於室溫下攪拌2小時。向該混合物添加2-溴-3-硝基吡啶(631mg)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(218mg)，於室溫下攪拌13小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並使之通過矽藻土墊。利用乙酸乙酯萃取粗產物，利用水、飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得(2R)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-(3-硝基吡啶-2-基)丙酸甲酯(440mg)。向產物(440mg)之乙醇(5mL)溶液添加10%鈀碳(50%wet，20mg)，於氫氣環境下以50度攪拌10小時。將反應混合物通過矽藻土墊，於減壓下將濾液濃縮。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得N-((3R)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫-1,5-萘啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。將產物、甲醇(1mL)、氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0117-117
烷溶液(4mol/L，1mL)之混合物於室溫下攪拌1小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮，而獲得標題化合物(40mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表37。
[參考例2-28-1、2-28-2] (R)-N-[(2S)-1,3-二(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-(吡啶-2-基)丙烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2-28-1：HP) (R)-N-[(2S)-1,3-二(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-(吡啶-2-基)丙烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2-28-2：LP)
向2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙醛(2.000g)四氫呋喃(30mL)溶液添加(R)-(+)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.808g)與正鈦酸四乙酯(4.188g)，並於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加飽和食鹽水、乙酸乙酯，並使之通過矽藻土墊。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將濾液進行濃縮而獲得之殘渣進行精製，而獲得(R)-N-[(1E)-2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)亞乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.185g)。於-78度下向2-(第三丁基二甲基矽烷氧基甲基)吡啶(0.282g)之四氫呋喃(2mL)溶液添加正丁基鋰正己烷溶液(2.6mol/L，0.4mL)，並以相同溫度攪拌30分鐘。於相同溫度下添加(R)-N-[(1E)-2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)亞乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.263g)之四氫呋喃(2mL)溶液，進而攪拌30分鐘。將反應混合物升溫至室溫後，添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(2-28-1：0.085g，2-28-2：0.076g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表37。
[參考例2-28-3~2-28-4]
使用所對應之原料，利用與參考例2-28-1相同之方法合成參考例2-28-3~2-28-4。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表37。
[參考例2-29-1] (2R,3S)-4-(苄氧基)-3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-胺
向3-(苄氧基)-2-甲氧基丙醛(1.90g)之四氫呋喃(20mL)溶液添加(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.53g)及正鈦酸四乙酯(3.53g)，並於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加飽和食鹽水，並使之通過矽藻土墊。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將濾液進行濃縮而獲得之殘渣進行精製，而獲得作為高極性產物之(R)-N-[(1E,2S)-3-(苄氧基)-2-甲氧基亞丙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.57g)及作為低極性產物之(R)-N-[(1E,2R)-3-(苄氧基)-2-甲氧基亞丙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.70g)。於-78度下向2-甲基吡啶(0.27g)之四氫呋喃(2mL)溶液添加正丁基鋰正己烷溶液(2.6mol/L，1.0mL)，並以相同溫度攪拌10分鐘。向該混合物滴加(R)-N-[(1E,2S)-3-(苄氧基)-2-甲氧基亞丙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.57g)之四氫呋喃(4mL)溶液，並以相同溫度攪拌1.5小時。向反應混合物添加水及飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製。利用逆相分取管柱層析法(CapcellPakC18 UG80，溶出溶劑：乙腈/水)對粗精製物進行精製，而獲得作為作為高極性產物之(R)-N-[(2R,3S)-4-(苄氧基)-3-甲氧基 -1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.20g)。向該產物(0.20g)之甲醇(2mL)溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0120-118
烷溶液(4mol/L，2mL)，並於室溫下攪拌1小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮，利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.15g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表38。
[參考例2-30-1] (2R,3R)-4-(苄氧基)-3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-胺
向3-(苄氧基)-2-甲氧基丙醛(1.90g)之四氫呋喃(20mL)溶液添加(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.53g)及正鈦酸四乙酯(3.53g)，並於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加飽和食鹽水，並使之通過矽藻土墊。利用矽膠管柱層析法(溶出溶：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將濾液進行濃縮而獲得之殘渣進行精製，而獲得作為高極性產物之(R)-N-[(1E,2S)-3-(苄氧基)-2-甲氧基亞丙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.57g)及作為低極性產物之(R)-N-[(1E,2R)-3-(苄氧基)-2-甲氧基亞丙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.70g)。於-78度下向2-甲基吡啶(0.19g)之四氫呋喃(2mL)溶液添加正丁基鋰正己烷溶液(2.6mol/L，1.0mL)，並以相同溫度攪拌10分鐘。向該混合物滴加(R)-N-[(1E,2R)-3-(苄氧基)-2-甲氧基亞丙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.40g)之四氫呋喃(2mL)溶液，並以相同溫度攪拌1.5小時。向反應混合物添加水及飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸 餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得(R)-N-[(2R,3R)-4-(苄氧基)-3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺與(R)-N-[(2S,3R)-4-(苄氧基)-3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之混合物(0.47g)。向產物(0.42g)添加四氫呋喃(4mL)及氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0121-119
烷溶液(4mol/L，2mL)，並於室溫下攪拌1小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得作為低極性產物之標題化合物(0.15g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表38。
[參考例2-31-1] (2R)-2-胺基-2-甲基-3-(吡啶-2-基)丙醯胺
向(2R)-2-胺基-2-甲基-3-(吡啶-2-基)丙烷-1-醇鹽酸鹽(64mg)之二氯甲烷(1mL)溶液添加N,N-二異丙基乙基胺(121mg)及氯甲酸苄酯(64mg)，並於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加水，利用二氯甲烷萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得N-[(2R)-1-羥基-2-(吡啶-2-基甲基)丙烷-2-基]胺基甲酸苄酯(35mg)。向產物(35mg)之二氯甲烷(1mL)溶液添加戴斯-馬丁過碘烷(80mg)，並於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加硫代硫酸鈉水溶液(1mol/L)及飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，而獲得N-[(2R)-1-側氧基-2-(吡啶-2-基甲基)丙烷-2-基]胺基甲酸苄酯(34mg)。將產物(34mg)、磷酸二氫鈉二水合物(21mg)、第 三丁醇(2mL)、乙腈(400μL)、水(800μL)、2-甲基-2-丁烯(35mg)及亞氯酸鈉(45mg)之混合物於室溫下攪拌2小時。向反應混合物添加水及飽和氯化銨水溶液，利用二氯甲烷萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，而獲得(2R)-2-[(苄氧基羰基)胺基]-2-甲基-3-(吡啶-2-基)丙酸(36mg)。向產物(36mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)懸濁液添加氯化銨(61mg)、N,N-二異丙基乙基胺(147mg)及1,1'-羰基二咪唑(30mg)，並於室溫下攪拌1天。向反應混合物添加水及飽和氯化銨水溶液，利用二氯甲烷萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，而獲得N-[(1R)-1-胺甲醯基-1-甲基-2-(吡啶-2-基)乙基]胺基甲酸苄酯(13mg)。向產物(13mg)添加乙醇(2mL)及10%鈀碳(50%wet，0.02g)，於氫氣環境下於室溫下攪拌3小時。將反應混合物通過矽藻土墊，於減壓下將濾液進行濃縮，而獲得標題化合物(7mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表38。
[參考例2-31-2]
使用所對應之原料，利用與參考例2-31-1相同之方法合成參考例2-31-2。再者，將結構式及精製條件示於表38。
[參考例2-32-1] (3R)-3-胺基-4-羥基丁烷腈基鹽酸鹽
於0度下向(2R)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-氰基丙酸(500mg)之四氫呋喃(5mL)溶液添加三乙胺(710mg)、氯甲酸異丁酯(637 mg)，並以相同溫度攪拌1小時。將反應混合物通過矽藻土墊，於減壓下將濾液濃縮。於0度下向殘渣之甲醇(5mL)溶液添加氫硼化鈉(178mg)，並以相同溫度攪拌2小時。向反應混合物添加鹽酸(1mol/L)，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。向殘渣之1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0123-120
烷(3mL)溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0123-121
烷溶液(4mol/L，2mL)，並於室溫下攪拌1小時。濾取析出物，而獲得標題化合物(100mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表38。
[參考例2-33-1] (3R)-3-胺基-4-(1,6-二氫嘧啶-2-基)丁烷-1-醇2鹽酸鹽
於0度下向(2S)-4-(第三丁氧基)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-側氧丁酸(2g)之四氫呋喃(10mL)溶液添加N-甲基味啉(840mg)、氯甲酸異丁酯(1.04g)，並以相同溫度攪拌1小時。將反應混合物通過矽藻土墊，於減壓下將濾液濃縮。於0度下向殘渣之甲醇(10mL)溶液添加氫硼化鈉(525mg)，並以相同溫度攪拌2小時。向反應混合物添加鹽酸(1mol/L)，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得(3S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-羥基丁酸第三丁酯(1.93g)。於0度下向產物(1.93g)、咪唑(763mg)、三苯基膦(2.94g)、四氫呋喃(20mL)之混合液添加碘(2.49g)，並於室溫下攪拌2小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下 將溶劑蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得(3S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-碘丁酸第三丁酯(2.3g)。於氬氣環境下將產物(1g)、鋅(374mg)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)混合物於室溫下攪拌2小時。向該混合物添加2-溴嘧啶(413mg)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(182mg)，並以40度攪拌5小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，使之通過矽藻土墊。利用乙酸乙酯萃取粗產物，利用水、飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得(3R)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-(嘧啶-2-基)丁酸第三丁酯(460mg)。於0度下向產物(350mg)之四氫呋喃(5mL)溶液添加氫化鋁鋰(99mg)，並於室溫下攪拌1小時。於0度下向反應混合物添加水(100μL)、氫氧化鈉水溶液(15%，100μL)、水(300μL)，並以室溫攪拌30分鐘。將反應混合物通過矽藻土墊，於減壓下將濾液濃縮。向殘渣添加甲醇(2mL)、氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0124-122
烷溶液(4mol/L，2mL)，並於室溫下攪拌12小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮，而獲得標題化合物(200mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表38。
[參考例2-34-1] (3R)-3-胺基-2-甲基-4-(6-甲基-1,6-二氫嘧啶-2-基)丁烷-2-醇2鹽酸鹽
於氬氣環境下將(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-碘丙酸甲酯(800mg)、鋅(350mg)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)混合物於室溫下 攪拌2小時。向該混合物添加2-溴嘧啶(386mg)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(171mg)，並於室溫下攪拌12小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並使之通過矽藻土墊。利用乙酸乙酯萃取粗產物，利用水、飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得(2R)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-(嘧啶-2-基)丙酸甲酯(450mg)。於-78度下向產物(450mg)之二乙醚(5mL)溶液添加甲基鋰二乙醚溶液(1.1mol/L，5.8mL)並攪拌30分鐘。向反應混合物添加飽和氯化銨，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。向殘渣添加甲醇(2mL)、氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0125-123
烷溶液(4mol/L，2mL)，並於室溫下攪拌12小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮，而獲得標題化合物(40mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表38。
[參考例2-35-1] (3R)-3-胺基-4-(嘧啶-2-基)丁烷-1-醇鹽酸鹽
於0度下向(2S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-甲氧基-4-側氧丁酸(2g)之四氫呋喃(10mL)溶液添加N-甲基味啉(981mg)、氯甲酸異丁酯(1.22g)，並以相同溫度攪拌1小時。將反應混合物通過矽藻土墊，於減壓下將濾液濃縮。於0度下向殘渣之甲醇(10mL)溶液添加氫硼化鈉(337mg)，並以相同溫度攪拌1小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去 除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得(3S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-羥基丁酸甲酯(1.18g)。於0度下向產物(1.18g)、咪唑(551mg)、三苯基膦(2.12g)、四氫呋喃(40mL)之混合液添加碘(1.8g)，並於室溫下攪拌2小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對萃取物進行精製，而獲得(3S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-碘丁酸甲酯(1.5g)。於氬氣環境下將產物(1.5g)、鋅(629mg)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)混合物於室溫下攪拌2小時。向該混合物添加2-溴嘧啶(695mg)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(307mg)，並於室溫下攪拌12小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並使之通過矽藻土墊。利用乙酸乙酯萃取粗產物，利用水、飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得(3R)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-4-(嘧啶-2-基)丁酸甲酯(746mg)。於0度下向產物(746mg)之乙醇(3mL)、水(3mL)混合物添加氫硼化鈉(239mg)，並於室溫下攪拌2小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得N-[(2R)-4-羥基-1-(嘧啶-2-基)丁烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯。向產物添加甲醇(3mL)、氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0126-124
烷溶液(4mol/L，3mL)，並於室溫下攪拌13小時。於減壓下 將反應混合物進行濃縮，而獲得標題化合物(50mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表38。
[參考例2-36-1] N-[(2R,3R)-3-胺基-1-苄氧基-4-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]胺基甲酸苄酯
向N-[1-苄氧基-3-側氧基丙烷-2-基]胺基甲酸苄酯(975mg)與(R)-第三丁基亞磺醯胺(490mg)之四氫呋喃(15mL)混合液添加正鈦酸四乙酯(0.959mL)。將該混合物徹夜攪拌，添加飽和食鹽水(1.5mL)，使之通過矽藻土墊。向濾液添加水及乙酸乙酯並進行分液，於減壓下將有機層進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得N-{1-苄氧基-3-[((R)-第三丁基亞磺醯基)亞胺基]丙烷-2-基}胺基甲酸苄酯(863mg)。於-78度下向2-甲基吡啶(289mg)之四氫呋喃(6mL)溶液添加正丁基鋰正己烷溶液(2.6mol/L，1.05mL)，將該混合液以相同溫度攪拌30分鐘。向該混合物添加N-{1-苄氧基-3-[((R)-第三丁基亞磺醯基)亞胺基]丙烷-2-基}胺基甲酸苄酯(863mg)之四氫呋喃(6mL)溶液。將該混合物以-78度攪拌1.25小時，以室溫攪拌1小時。向反應液添加飽和氯化銨水溶液(5mL)，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製。利用逆相分取管柱層析法(CapcellPakC18 UG80，溶出溶劑：乙腈/水)對粗精製物進行精製，而獲得N-{(2R,3R)-1-苄氧基-3-[((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基]-4-(吡啶-2-基)丁烷-2-基}胺基甲酸苄酯(46mg)及所對應之3個非對映異構體之混合物(74mg)。於室溫下向N-{(2R,3R)-1-苄氧基 -3-[((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基]-4-(吡啶-2-基)丁烷-2-基}胺基甲酸苄酯(46mg)之甲醇(1mL)溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0128-125
烷溶液(4mol/L，0.2mL)，將該混合物攪拌1.3小時。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對反應混合物進行精製，而獲得標題化合物(36mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表38。
[參考例2-37-1] N-[(2R,3RS)-3-胺基-1-苄氧基-4-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]胺基甲酸苄酯
於-78度下向(R)-3-苄氧基-2-(苄氧基羰基胺基)丙酸甲酯(990mg)之二氯甲烷(15mL)溶液添加二異丁基氫化鋁之正己烷溶液(1.02mol/L，5.09mL)，將該混合物攪拌1.5小時。向該混合物添加甲醇(5mL)與飽和食鹽水(10mL)，使之通過矽藻土墊。利用乙酸乙酯將不溶物洗淨，對濾液之有機層進行分取。利用乙酸乙酯自水層萃取粗產物，於減壓下將所合併之有機層進行濃縮。向該殘渣與(R)-第三丁基亞磺醯胺(525mg)之四氫呋喃(20mL)混合液添加正鈦酸四乙酯(0.906mL)。將該混合物於室溫下徹夜攪拌，添加飽和食鹽水(5mL)與乙酸乙酯(10mL)，使之通過矽藻土墊。向濾液添加水及乙酸乙酯並進行分液，於減壓下將有機層進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得N-{(S)-1-苄氧基-3-[((R)-第三丁基亞磺醯基)亞胺基]丙烷-2-基}胺基甲酸苄酯(993mg)。於-78度下向2-甲基吡啶(333mg)之四氫呋喃(7mL)溶液添加正丁基鋰正己烷溶液(2.6mol/L，1.19mL)，將該混合液攪拌30分鐘。向該混合物添加{(S)-1-苄氧基-3-[((R)-第三丁基 亞磺醯基)亞胺基]丙烷-2-基}胺基甲酸苄酯(993mg)之四氫呋喃(7mL)溶液。將該混合物以-78度攪拌2小時，以室溫攪拌30分鐘。向反應液添加飽和氯化銨水溶液(2mL)。利用乙酸乙酯萃取粗產物，於減壓下將有機層進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得N-{(S)-1-苄氧基-3-[((R)-第三丁基亞磺醯基)胺基]-4-(吡啶-2-基)丁烷-2-基}胺基甲酸苄酯(489mg)。於室溫下向產物(484mg)之甲醇(15mL)溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0129-126
烷溶液(4mol/L，0.461mL)，將該混合物於室溫下徹夜攪拌。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對反應混合物進行精製，而獲得標題化合物(350mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表39。
[參考例2-37-2]
使用所對應之原料，利用與參考例2-37-1相同之方法合成參考例2-37-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表39。
[參考例2-38-1] (2R,3S)-3,4-二甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-胺鹽酸鹽
向(2S,3R)-3-胺基-4-(吡啶-2-基)丁烷-1,2-二醇(0.20g)之四氫呋喃(3mL)溶液添加三乙胺(0.32g)及二碳酸二第三丁酯(0.19g)，並於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得N-[(2R,3S)-3,4-二羥基-1-(吡 啶-2-基)丁烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(0.22g)。於冰浴冷卻下向產物(50mg)之四氫呋喃(1mL)添加氫化鈉(60%油分散體，15mg)及碘甲烷(125mg)，並於室溫下攪拌1天。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得N-[(2R,3S)-3,4-二甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(10mg)。於室溫下向產物(10mg)之甲醇(0.5mL)溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0130-127
烷溶液(4mol/L，0.5mL)，並於室溫下攪拌2小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮，而獲得標題化合物(9mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表39。
[參考例2-39-1] (2S,3R)-3-胺基-1-乙氧基-4-(吡啶-2-基)丁烷-2-醇
向(2R)-2-[(苄氧基)甲基]環氧乙烷(1.00g)之乙醇(10mL)溶液添加氫氧化鉀(1.03g)，並於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得(2R)-1-(苄氧基)-3-乙氧基丙烷-2-醇(1.25g)。向產物(1.25g)之二氯甲烷(20mL)溶液添加咪唑(1.01g)及第三丁基二甲基氯矽烷(0.99g)，並於室溫下攪拌2小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於 減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得[(2R)-1-(苄氧基)-3-乙氧基丙烷-2-基](第三丁基二甲基矽烷基)醚(2.00g)。向產物(2.00g)之乙醇(20mL)溶液添加10%鈀碳(50%wet，0.2g)，並於氫氣環境下於室溫下攪拌2小時。將反應混合物通過矽藻土墊，於減壓下將濾液濃縮。使殘渣溶解於二氯甲烷(10mL)中，於冰浴冷卻下添加碘苯二乙酸酯(2.87g)與AZADOL(註冊商標)(0.046g)，並於室溫下攪拌2小時。向反應混合物添加硫代硫酸鈉水溶液(1mol/L)與飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。向殘渣添加四氫呋喃(20mL)、(R)-第三丁基亞磺醯胺(790mg)及正鈦酸四乙酯(1.85mL)。將該混合物於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加飽和食鹽水與乙酸乙酯，並使之通過矽藻土墊。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將濾液進行濃縮而獲得之殘渣進行精製，而獲得(R)-N-[(1E,2S)-2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-3-乙氧基亞丙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.85g)。於-78度下向2-甲基吡啶(0.35g)之四氫呋喃(2mL)溶液添加正丁基鋰正己烷溶液(2.6mol/L，2.2mL)，並以相同溫度攪拌10分鐘。向該混合物滴加(R)-N-[(1E,2S)-2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-3-乙氧基亞丙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.85g)之四氫呋喃(3mL)溶液，並以相同溫度攪拌1.5小時。向反應混合物添加水及飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製。利用逆相分取管柱層析法(CapcellPakC18 UG80，溶出溶劑：乙腈/水) 對粗產物進行精製，而獲得作為高極性產物之(R)-N-[(2R,3S)-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-4-乙氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.36g)。向產物(0.36g)之甲醇(2mL)溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0132-128
烷溶液(4mol/L，2mL)，並於室溫下徹夜攪拌。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將反應混合物進行濃縮而獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.16g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表39。
[參考例2-39-2~2-39-4]
使用所對應之原料，利用與參考例2-39-1相同之方法合成參考例2-39-2~2-39-4。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表39。
[參考例2-40-1] (2R,3S)-4-(苄氧基)-3-乙氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-胺
向(4R)-4-[(苄氧基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(8.00g)之甲醇溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0132-129
烷溶液(4mol/L，20mL)，並於室溫下攪拌3小時。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對將反應混合物進行濃縮而獲得之殘渣進行精製，而獲得(2S)-3-(苄氧基)丙烷-1,2-二醇(7.30g)。於冰浴冷卻下向產物(6.90g)之二氯甲烷(30mL)溶液添加N,N-二異丙基乙基胺(12.2g)及氯甲基甲醚(3.35g)，並於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加水及飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸 乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得(2R)-1-苄氧基-3-(甲氧基甲氧基)丙烷-2-醇(2.30g)。於冰浴冷卻下向產物(0.20g)之四氫呋喃(5mL)溶液添加氫化鈉(60%油分散體，53mg)及碘乙烷(0.42g)，並於室溫下攪拌5小時。向反應混合物添加水，利用二氯甲烷萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得[(2R)-1-(苄氧基)-3-(甲氧基甲氧基)丙烷-2-基]乙醚(0.21g)。向產物(0.21g)之甲醇(2mL)溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0133-130
烷溶液(4mol/L，2mL)，並於室溫下攪拌1小時。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將反應混合物進行濃縮而獲得之殘渣進行精製，而獲得(2S)-3-(苄氧基)-2-乙氧基丙烷-1-醇(0.137g)。於冰浴冷卻下向產物(137mg)之二氯甲烷(2mL)溶液添加碘苯二乙酸酯(315mg)與AZADOL(註冊商標)(5mg)，並於室溫下攪拌2小時。向反應混合物添加硫代硫酸鈉水溶液(1mol/L)與飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。向於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣添加四氫呋喃(3mL)、(R)-第三丁基亞磺醯胺(103mg)及正鈦酸四乙酯(215μL)。將該混合物於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加飽和食鹽水與乙酸乙酯，並使之通過矽藻土墊。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將濾液進行濃縮而獲得之殘渣進行精製，而獲得(R)-N-[(1E,2S)-3-(苄氧基)-2-乙氧基亞丙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(120mg)。於-78度下向2-甲基吡啶(54mg)之四氫呋喃(2mL)溶液添加正丁基鋰正己烷溶液(2.6 mol/L，0.2mL)，並以相同溫度攪拌10分鐘。向該混合物滴加(R)-N-[(1E,2S)-3-(苄氧基)-2-乙氧基亞丙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(120mg)之四氫呋喃(3mL)溶液，並以相同溫度攪拌1.5小時。向反應混合物添加水及飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製。利用逆相分取管柱層析法(CapcellPakC18 UG80，溶出溶劑：乙腈/水)對粗精製物進行精製，而獲得作為高極性產物之(R)-N-[(2R,3S)-4-(苄氧基)-3-乙氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(35mg)。向產物(35mg)之甲醇(1mL)溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0134-131
烷溶液(4mol/L，1mL)，並於室溫下徹夜攪拌。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將反應混合物進行濃縮而獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(12mg)。將結構式及精製條件示於表39。
[參考例2-41-1] (1R)-1-((4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-2-(嘧啶-2-基)乙烷-1-胺
於0度下向N-[(1R)-1-((4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-2-羥基乙基]胺基甲酸苄酯(1.78g)、咪唑(656mg)、三苯基膦(2.53g)、四氫呋喃(20mL)之混合液添加碘(2.14g)，並於室溫下攪拌2小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下 將溶劑蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得N-[(1S)-1-((4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-2-碘乙基]胺基甲酸苄酯(1.9g)。於氬氣環境下將產物(1.9g)、鋅(355mg)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)混合物於室溫下攪拌2小時。向該混合物添加2-溴嘧啶(392mg)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(173mg)，並於室溫下攪拌13小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並使之通過矽藻土墊。利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得N-[(1R)-1-((4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-2-(嘧啶-2-基)乙基]胺基甲酸苄酯(614mg)。於氫氣環境下將產物(400mg)、10%鈀碳(50%wet，10mg)、乙酸乙酯(5mL)之混合物於室溫下攪拌5小時。將反應混合物通過矽藻土墊，於減壓下將濾液進行濃縮，而獲得標題化合物(140mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表39。
[參考例2-42-1] (2S)-3-(苄氧基)-1-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丙烷-2-胺鹽酸鹽
於-78度下向2-(第三丁基二甲基矽烷氧基甲基)吡啶(1.032g)之四氫呋喃(5mL)溶液添加丁基鋰正己烷溶液(2.6mol/L，1.5mL)，並以相同溫度攪拌30分鐘。於相同溫度下向該混合物添加(R)-N-[(1E)-2-(苄氧基)亞乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.836g)之四氫呋喃(5mL)溶液，進而攪拌30分鐘。將反應混合物升溫至室溫後，添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽 和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得(R)-N-[(2S)-3-(苄氧基)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-(吡啶-2-基)丙烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(HP，0.345g)及(R)-N-[(2S)-3-(苄氧基)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-(吡啶-2-基)丙烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(LP，0.354g)。於冰浴冷卻下向(R)-N-[(2S)-3-(苄氧基)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-(吡啶-2-基)丙烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.345g)之四氫呋喃(4mL)溶液添加四正丁基氟化銨四氫呋喃溶液(1mol/L，1mL)，並於室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液後，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得(R)-N-[(2S)-3-(苄氧基)-1-羥基-1-(吡啶-2-基)丙烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.185g)。於冰浴冷卻下向產物(0.093g)之四氫呋喃(1mL)溶液添加氫化鈉(60%油分散體，0.006g)，並於室溫下攪拌30分鐘後，添加碘甲烷(0.145g)，並於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加冰，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得(R)-N-[(2S)-3-(苄氧基)-1-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丙烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.042g)。向產物(0.024g)之1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0136-132
烷(1mL)溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0136-133
烷溶液(4mol/L，1mL)，並於室溫下攪拌5小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮，利用正己 烷將殘渣洗淨，而獲得標題化合物(0.015g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表40。
[參考例2-42-2~2-42-4]
使用所對應之原料，利用與參考例2-42-1相同之方法合成參考例2-42-2~2-42-4。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表40。
[參考例2-43-1] (2R,3S)-4-(苄氧基)-1,3-二甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-胺
向(2R)-3-苄氧基-2-甲氧基丙醛(0.213g)之四氫呋喃(8mL)溶液添加(R)-(+)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.145g)與正鈦酸四乙酯(0.401g)，並於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加飽和食鹽水及乙酸乙酯，並使之通過矽藻土墊。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將濾液進行濃縮而獲得之殘渣進行精製，而獲得(R)-N-[(1E,2S)-3-(苄氧基)-2-甲氧基亞丙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.247g)。於-78度下向2-(第三丁基二甲基矽烷氧基甲基)吡啶(0.260g)之四氫呋喃(3mL)溶液添加正丁基鋰正己烷溶液(2.6mol/L，0.4mL)並攪拌30分鐘。於相同溫度下向該混合物添加(R)-N-[(1E,2S)-3-(苄氧基)-2-甲氧基亞丙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.247g)之四氫呋喃(3mL)溶液，進而攪拌30分鐘。將反應混合物升溫至室溫後，添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑 蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得3個非對映異構體之混合物。利用逆相分取液相層析法(Inertsil ODS-3，溶出溶劑：乙腈/水)對該混合物進行精製，而獲得(R)-N-[(2S,3S)-4-(苄氧基)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之單一非對映異構體(LP：0.082g)及(R)-N-[(2S,3S)-4-(苄氧基)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之單一非對映異構體與(R)-N-[(2R,3S)-4-(苄氧基)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之單一非對映異構體之混合物(HP：0.085g)。向(R)-N-[(2S,3S)-4-(苄氧基)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之單一非對映異構體與(R)-N-[(2R,3S)-4-(苄氧基)-1-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之單一非對映異構體之混合物(0.085g)添加四氫呋喃(1mL)。於冰浴冷卻下向該混合物添加四正丁基氟化銨四氫呋喃溶液(1mol/L，0.25mL)並攪拌30分鐘。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液後，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得作為低極性非對映異構體之(R)-N-[(2R,3S)-4-(苄氧基)-1-羥基-3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.033g)。於冰浴冷卻下向產物(0.033g)之四氫呋喃(1mL)溶液添加氫化鈉(60%油分散體，0.003g)並攪拌30分鐘後，添加碘甲烷(0.046g)並於室溫下徹夜攪拌。向反 應混合物添加冰，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得(R)-N-[(2R,3S)-4-(苄氧基)-1,3-二甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.018g)。向產物(0.018g)之1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0139-134
烷(1mL)溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0139-135
烷溶液(4mol/L，1mL)，並於室溫下攪拌5小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮，利用正己烷將殘渣洗淨，而獲得標題化合物(0.013g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表40。
[參考例2-43-2]
使用所對應之原料，利用與參考例2-43-1相同之方法合成參考例2-43-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表40。
[參考例2-44-1] (2R,3R)-2-胺基-4-甲氧基-3-(吡啶-2-基)丁烷-1-醇與(2R,3S)-2-胺基-4-甲氧基-3-(吡啶-2-基)丁烷-1-醇之混合物
於-78度下向2-溴吡啶(0.72g)之四氫呋喃(10mL)溶液添加正丁基鋰正己烷溶液(2.6mol/L，1.7mL)並攪拌10分鐘。於相同溫度下添加(4S)-4-甲醯基-2,2-二甲基-1,3-
Figure 105119545-A0101-12-0139-136
唑啶-3-羧酸第三丁酯(1.0g)之四氫呋喃(5mL)溶液，進而攪拌1.5小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣 進行精製，而獲得(4S)-4-[(R)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-
Figure 105119545-A0101-12-0140-137
唑啶-3-羧酸第三丁酯與(4S)-4-[(S)-羥基(吡啶-2-基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-
Figure 105119545-A0101-12-0140-138
唑啶-3-羧酸第三丁酯之混合物(1.16g)。向產物(1.16g)及二氯甲烷(10mL)之混合物添加戴斯-馬丁過碘烷(2.39g)，並於室溫下攪拌2天。向反應混合物添加硫代硫酸鈉水溶液(1mol/L)與飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得(4S)-2,2-二甲基-4-(吡啶-2-羰基)-1,3-
Figure 105119545-A0101-12-0140-139
唑啶-3-羧酸第三丁酯(1.02g)。向氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(447mg)之四氫呋喃(3mL)懸濁液添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鉀四氫呋喃溶液(1.0mol/L，1.2mL)，並於室溫下攪拌1小時。於冰浴冷卻下向該混合物添加(4S)-2,2-二甲基-4-(吡啶-2-羰基)-1,3-
Figure 105119545-A0101-12-0140-140
唑啶-3-羧酸第三丁酯(200mg)，並於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得(4R)-4-[2-甲氧基-1-(吡啶-2-基)乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-
Figure 105119545-A0101-12-0140-141
唑啶-3-羧酸第三丁酯(100mg)。向產物(100mg)之乙醇(3mL)溶液添加10%鈀碳(50%wet，10mg)，並於氫氣環境下徹夜攪拌。將反應混合物通過矽藻土墊，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將濾液進行濃縮而獲得之殘渣進行精製，而獲得(4R)-4-[(1R)-2-甲氧基-1-(吡啶-2-基)乙基]-2,2-二甲基-1,3-
Figure 105119545-A0101-12-0140-142
唑啶-3-羧酸第三丁酯與(4R)-4-[(1S)-2-甲氧基-1-(吡啶-2-基)乙基]-2,2- 二甲基-1,3-
Figure 105119545-A0101-12-0141-143
唑啶-3-羧酸第三丁酯之混合物(80mg)。向產物(80mg)及甲醇(1mL)之混合物添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0141-144
烷溶液(4mol/L，1mL)，並於室溫下攪拌2小時。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將反應混合物進行濃縮而獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(40mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表40。
[參考例2-45-1] (2R,3S)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-3-甲氧基-1-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-胺
向(1S)-2-(苄氧基)-1-((4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)乙烷-1-醇(9.7g)、鄰苯二甲醯亞胺(11.31g)、三苯基膦(20.17g)之四氫呋喃(70mL)混合液添加偶氮二羧酸二乙酯甲苯溶液(2.2mol/L，35mL)，並於室溫下攪拌6小時。於減壓下將該混合物進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製。向精製物添加二乙醚，利用過濾將固體去除。於減壓下將濾液進行濃縮，而獲得N-[(1R)-2-(苄氧基)-1-((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)乙基]鄰苯二甲醯亞胺(10.6g)。向產物(10.6g)之乙醇(50mL)溶液添加肼一水合物(19.24g)，並以80度攪拌1小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。向殘渣之乙醇(20mL)溶液添加二碳酸二第三丁酯(6.71g)、20%氫氧化鈀碳(50%wet，2g)，並於氫氣環境下以50度攪拌2小時。將反應混合物通過矽藻土墊，於減壓下將濾液濃縮。利用矽 膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得N-[(1R)-1-((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-2-羥基乙基]胺基甲酸第三丁酯(4.9g)。於0度下向N-[(1R)-1-((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-2-羥基乙基]胺基甲酸第三丁酯(12.6g)之二氯甲烷(70mL)溶液添加三乙胺(9.76g)、甲磺醯氯(7.18g)，並於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥。於減壓下濃縮萃取物。向殘渣之N,N-二甲基甲醯胺(100mL)溶液添加碳酸銫(47.13g)、吡唑(6.57g)，並以80度攪拌4小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水及飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得N-[(1R)-1-((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(6.5g)。向產物(6.5g)之甲醇(21mL)、水(7mL)混合液添加三氟乙酸(1.6mL)，並於室溫下攪拌2天。於減壓下將反應混合物進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得N-[(2R,3S)-3,4-二羥基-1-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(5.0g)。於0度向產物(5.0g)之N,N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液添加咪唑(1.71g)、第三丁基二苯基氯矽烷(6.31g)，並以相同溫度攪拌3小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得 N-[(2R,3S)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-3-羥基-1-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(7.8g)。於0度下向產物(7.8g)、碘甲烷(2.61g)、四氫呋喃(30mL)、N,N-二甲基甲醯胺(3mL)之混合物添加少量之氫化鈉(60%油分散體，642mg)，並以相同溫度攪拌4小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得N-[(2R,3S)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-3-甲氧基-1-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(6.8g)。向產物(6.8g)之二氯甲烷(20mL)溶液添加三氟乙酸(10mL)，並於室溫下攪拌3小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮，向殘渣添加氫氧化鈉水溶液(2mol/L)，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水及飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(4.5g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表41。
[參考例2-45-2~2-45-8]
使用所對應之原料，利用與參考例2-45-1相同之方法合成參考例2-45-2~2-45-8。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表41。
[參考例2-46-1] N-[(2S,3S)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-1-碘-3-甲氧基丁烷-2-基] 胺基甲酸第三丁酯
向(4S)-4-[(1R)-1-疊氮基-2-(苄氧基)乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(2.3g)之甲醇(5mL)溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0144-145
烷溶液(4mol/L，10mL)，並於室溫下攪拌4小時。向反應混合物添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0144-146
烷溶液(4mol/L，10mL)，並以60度攪拌2小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮。於0度下向殘渣之N,N-二甲基甲醯胺(25mL)溶液添加咪唑(678mg)、第三丁基二苯基氯矽烷(2.51g)，並以相同溫度攪拌2小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得(2S,3R)-3-疊氮基-4-(苄氧基)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丁烷-2-醇(4.58g)。於0度下向產物(4.58g)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)、碘甲烷(2.05g)之混合物添加氫化鈉(60%油分散體，425mg)，並以相同溫度攪拌1小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得[(2S,3R)-3-疊氮基-4-(苄氧基)-2-甲氧基丁基](第三丁基二苯基矽烷基)醚(4.3g)。於氫氣環境下將產物(4.3g)、二碳酸二第三丁酯(2.3g)、20%氫氧化鈀碳(50%wet，2g)、乙醇(30mL)之混合物以60度攪拌13小時。將反應混合物通過矽藻土墊，於減壓下將濾液濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得N-[(2R,3S)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-1-羥基-3-甲氧基丁烷-2- 基]胺基甲酸第三丁酯(2.88g)。於0度下向產物(2.88g)、咪唑(662mg)、三苯基膦(2.55g)、四氫呋喃(10mL)之混合液添加碘(2.16g)，並於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(3.08g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表42。
[參考例2-46-2]
使用所對應之原料，利用與參考例2-46-1相同之方法合成參考例2-46-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表42。
[參考例2-47-1] (2S,3R)-3-胺基-2-甲氧基-4-(嘧啶-2-基)丁烷-1-醇
於氬氣環境下將N-[(2S,3S)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-1-碘-3-甲氧基丁烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(1.09g)、鋅(268mg)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)混合物於室溫下攪拌2小時。向該混合物添加2-溴嘧啶(296mg)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(131mg)，並於室溫下攪拌4小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並使之通過矽藻土墊。利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得N-[(2R,3S)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-3-甲氧基-1-(嘧啶-2-基)丁烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(455 mg)。將產物(455mg)、氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0146-147
烷溶液(4mol/L，5mL)之混合物以50度攪拌2天。於減壓下將反應混合物進行濃縮。向殘渣之四氫呋喃(1mL)溶液添加四正丁基氟化銨四氫呋喃溶液(1mol/L，1mL)，並於室溫下攪拌30分鐘。於減壓下將溶液進行濃縮，利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(150mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表42。
[參考例2-48-1] (2R,3S)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-3-甲氧基-1-(嘧啶-2-基)丁烷-2-胺
於氬氣環境下將N-[(2S,3S)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-1-碘-3-甲氧基丁烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(600mg)、鋅(148mg)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)混合物於室溫下攪拌2小時。向該混合物添加2-溴嘧啶(163mg)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(72mg)，並於室溫下攪拌3天。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並使之通過矽藻土墊。利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得N-[(2R,3S)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-3-甲氧基-1-(嘧啶-2-基)丁烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(290mg)。向產物(290mg)之二氯甲烷(2mL)溶液添加三氟乙酸(1mL)，並於室溫下攪拌1小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮，利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得標題化 合物(150mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表42。
[參考例2-48-2~2-48-5]
使用所對應之原料，利用與參考例2-48-1相同之方法合成參考例2-48-2~2-48-5。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表42。
[參考例2-49-1] (2R,3S)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-1-(3-氟吡啶-2-基)-3-甲氧基丁烷-2-胺三氟乙酸鹽
於氬氣環境下將N-[(2S,3S)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-1-碘-3-甲氧基丁烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(200mg)、鋅(49mg)及N,N-二甲基甲醯胺(5mL)之混合物於室溫下攪拌2小時。向該混合物添加2-溴-3-氟吡啶(60mg)、雙[二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦]二氯鈀(II)(24mg)，並於室溫下攪拌6小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並使之通過矽藻土墊。利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得N-[(2R,3S)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-1-(3-氟吡啶-2-基)-3-甲氧基丁烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(45mg)。向產物(45mg)之二氯甲烷(1mL)溶液添加三氟乙酸(0.2mL)，並於室溫下攪拌1小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮，而獲得標題化合物(55mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表43。
[參考例2-49-2]
使用所對應之原料，利用與參考例2-49-1相同之方法合成參考例2-49-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表43。
[參考例2-50-1] (2S,3R)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-3-甲氧基-1-(嘧啶-2-基)丁烷-2-胺
於0度下向(2R)-2-((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-2-羥基乙酸甲酯(5.0g)之二氯甲烷(50mL)溶液添加N,N-二異丙基乙基胺(6.8g)、甲磺醯氯(3.91g)，並以相同溫度攪拌1小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。向殘渣之N,N-二甲基甲醯胺(40mL)溶液添加迭氮化鈉(3.42g)，並以50度攪拌15小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得(2R)-2-疊氮基-2-((4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)乙酸甲酯(1.3g)。於0度下向產物(1.3g)之甲醇(20mL)溶液添加氫硼化鈉(457mg)，並以相同溫度攪拌1小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得(2S)-2-疊氮基 -2-((4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)乙烷-1-醇(1.1g)。於0度下向產物(1.1g)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液添加氫化鈉(60%油分散體，380mg)，並於室溫下攪拌30分鐘。於0度下向該混合物添加苄基溴(1.21g)，並以相同溫度攪拌1小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得(4R)-4-[(1S)-1-疊氮基-2-(苄氧基)乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(1.61g)。向產物(1.61g)添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0149-148
烷溶液(4mol/L，5mL)，並於室溫下攪拌3天。於減壓下將反應混合物進行濃縮，而獲得(2R,3S)-3-疊氮基-4-(苄氧基)丁烷-1,2-二醇(1.45g)。於0度下向產物(1.45g)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液添加咪唑(541mg)、第三丁基二苯基氯矽烷(1.85g)，並以相同溫度攪拌1小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得(2R,3S)-3-疊氮基-4-(苄氧基)-1-(第三丁基二苯基矽烷氧基)丁烷-2-醇(2.49g)。於0度下向產物(2.49g)、碘甲烷(966mg)、N,N-二甲基甲醯胺(5mL)混合液添加少量之氫化鈉(60%油分散體，315mg)，並以相同溫度攪拌1小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得[(2R,3S)-3-疊氮基-4-(苄氧 基)-2-甲氧基丁基](第三丁基二苯基矽烷基)醚(1.99g)。於氫氣環境下將產物(1.99g)、二碳酸二-第三丁酯(893mg)、20%氫氧化鈀碳(50%wet，500mg)、甲醇(10mL)之混合物以50度攪拌12小時。將反應混合物通過矽藻土墊，於減壓下將濾液濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得N-[(2S,3R)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-1-羥基-3-甲氧基丁烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(1.73g)。於0度下向產物(1g)、咪唑(230mg)、三苯基膦(886mg)、四氫呋喃(5mL)之混合液添加碘(750mg)，並於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得N-[(2R,3R)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-1-碘-3-甲氧基丁烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(1.1g)。於氬氣環境下將產物(500mg)、鋅(123mg)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)混合物於室溫下攪拌2小時。向該混合物添加2-溴嘧啶(136mg)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(60mg)，並於室溫下攪拌4小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並使之通過矽藻土墊。利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得N-[(2S,3R)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-3-甲氧基-1-(嘧啶-2-基)丁烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(320mg)。向產物(320mg)之二氯甲烷(2mL)溶液添加三氟乙酸(0.5mL)，並於室溫下攪拌13小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮， 利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(90mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表43。
[參考例2-50-2]
使用所對應之原料，利用與參考例2-50-1相同之方法合成參考例2-50-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表43。
[參考例2-51-1] (2S)-2-胺基-3,3-二氟-3-(吡啶-2-基)丙烷-1-醇
於-78度下向(R)-N-[(1E)-2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)亞乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.330g)與2-二氟甲基吡啶(0.153g)之四氫呋喃(6mL)溶液添加二異丙基醯胺鋰四氫呋喃溶液(1.13mol/L，1.3mL)並攪拌30分鐘。將反應混合物升溫至室溫後，添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得(R)-N-[(2S)-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1,1-二氟-1-(吡啶-2-基)丙烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.064g)。向產物(0.064g)之1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0151-149
烷(1mL)溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0151-150
烷溶液(4mol/L，1mL)，並於室溫下攪拌5小時。將反應混合物進行濃縮，利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.026g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表43。
[參考例2-51-2~2-51-3]
使用所對應之原料，利用與參考例2-51-1相同之方法合成參考例2-51-2~2-51-3。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表43。
[參考例2-52-1] (2S,3S)-4-(苄氧基)-1,1-二氟-3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-胺
於-78度下向(R)-N-[(1E,2S)-3-(苄氧基)-2-甲氧基亞丙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.122g)與2-二氟甲基吡啶(0.053g)之四氫呋喃(4mL)溶液添加二異丙基醯胺鋰四氫呋喃溶液(1.13mol/L，0.36mL)並攪拌30分鐘。將反應混合物升溫至室溫後，添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得(R)-N-[(2S,3S)-4-苄氧基-1,1-二氟-3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.036g)。向產物(0.036g)之1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0152-151
烷(1mL)溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0152-152
烷溶液(4mol/L，1mL)，並於室溫下攪拌5小時。將反應混合物進行濃縮，利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.041g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表43。
[參考例2-53-1] (2S)-2-胺基-3-(吡啶-2-基)丁烷-1,3-二醇
於-78度下向2-溴吡啶(0.885g)之四氫呋喃(15mL)溶液添加正丁基鋰正己烷溶液(2.6mol/L，1.9mL)並攪拌30分鐘。於相同溫度下添加(4S)-4-甲醯基-2,2-二甲基-1,3-
Figure 105119545-A0101-12-0153-153
唑啶-3-羧酸第三丁酯(0.917g)之四氫呋喃(15mL)溶液，進而攪拌30分鐘。將反應混合物升溫至室溫後，添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得(4S)-4-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-
Figure 105119545-A0101-12-0153-154
唑啶-3-羧酸第三丁酯之非對映異構體混合物(0.903g)。使該非對映異構體混合物(0.903g)溶解於二氯甲烷(30mL)中。於冰浴冷卻下向該混合物添加戴斯-馬丁過碘烷(1.491g)並於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加10%亞硫酸鈉水溶液與飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，而獲得(4S)-2,2-二甲基-4-(吡啶-2-羰基)-1,3-
Figure 105119545-A0101-12-0153-155
唑啶-3-羧酸第三丁酯(0.805g)。於-78度下向產物(0.200g)之四氫呋喃(1mL)溶液添加甲基溴化鎂二乙醚溶液(3.0mol/L，0.3mL)，並以相同溫度攪拌1小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得(4S)-4-[1-羥基-1-(吡啶-2-基)乙基]-2,2-二甲基-1,3-
Figure 105119545-A0101-12-0153-156
唑啶-3-羧酸第三丁酯之非對映異構體混合物(0.205g)。向該產物(0.205g)之1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0153-157
烷(3mL)混合液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0153-158
烷溶液(4mol/L，3mL)並於室溫下攪拌 5小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮，利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.060g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表44。
[參考例2-53-2]
使用所對應之原料，利用與參考例2-53-1相同之方法合成參考例2-53-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表44。
[參考例2-54-1] (2S)-2-胺基-3-甲氧基-3-(吡啶-2-基)丁烷-1-醇
使(4S)-4-[1-羥基-1-(吡啶-2-基)乙基]-2,2-二甲基-1,3-
Figure 105119545-A0101-12-0154-159
唑啶-3-羧酸第三丁酯之非對映異構體混合物(0.201g)溶解於四氫呋喃(3mL)中。於冰浴冷卻下向該混合物添加氫化鈉(60%油分散體，0.037g)。將反應混合物攪拌30分鐘後，添加碘甲烷(0.352g)並於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加冰，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，而獲得(4S)-4-[1-甲氧基-1-(吡啶-2-基)乙基]-2,2-二甲基-1,3-
Figure 105119545-A0101-12-0154-160
唑啶-3-羧酸第三丁酯之非對映異構體混合物(0.169g)。使產物(0.164g)溶解於1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0154-161
烷(2mL)中。向該混合物添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0154-162
烷溶液(4mol/L，2mL)，並於室溫下攪拌5小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮，利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.025g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表44。
[參考例2-55-1] (2S)-2-胺基-3-氟-3-(吡啶-2-基)丙烷-1-醇
於-78度下向2-溴吡啶(0.398g)之四氫呋喃(8mL)溶液添加正丁基鋰正己烷溶液(2.6mol/L，0.8mL)並攪拌30分鐘。於相同溫度下添加(4S)-4-甲醯基-2,2-二甲基-1,3-
Figure 105119545-A0101-12-0155-163
唑啶-3-羧酸第三丁酯(0.412g)之四氫呋喃(8mL)溶液，進而攪拌30分鐘。將反應混合物升溫至室溫後，添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得(4S)-4-[羥基(吡啶-2-基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-
Figure 105119545-A0101-12-0155-164
唑啶-3-羧酸第三丁酯之非對映異構體混合物(0.317g)。使產物(0.317g)溶解於二氯甲烷(4mL)中。於冰浴冷卻下向該混合物添加Deoxo-Fluor(註冊商標)(0.455g)，並於室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷萃取粗產物。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得作為單一之非對映異構體之(4S)-4-[氟(吡啶-2-基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-
Figure 105119545-A0101-12-0155-165
唑啶-3-羧酸第三丁酯(0.145g)。向產物(0.145g)之1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0155-166
烷(3mL)溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0155-167
烷溶液(4mol/L，3mL)，並於室溫下攪拌5小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮，利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.054g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表44。
[參考例2-56-1] (2S,3R)-3-胺基-1-甲氧基-4-(嘧啶-2-基)丁烷-2-醇鹽酸鹽
將N-[(1R)-2-(苄氧基)-1-((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(550mg)、甲醇(2mL)、水(0.5mL)、三氟乙酸(60μL)之混合液於室溫下攪拌12小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮，利用甲苯共沸而將殘留水去除。於0度下向殘渣之N,N-二甲基甲醯胺(2mL)溶液添加咪唑(149mg)、第三丁基二苯基氯矽烷(473mg)，並以相同溫度攪拌2小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。向殘渣之甲苯(5mL)溶液添加對甲苯磺酸一水合物(30mg)、2,2-二甲氧基丙烷(1.9mL)，並以85度攪拌6小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。於0度下向殘渣之四氫呋喃(3mL)溶液添加四正丁基氟化銨四氫呋喃溶液(1mol/L，3.13mL)，並於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得(4R,5S)-4-[(苄氧基)甲基]-5-(羥基甲基)-2,2-二甲基-1,3-
Figure 105119545-A0101-12-0156-168
唑啶-3-羧酸第三丁酯(450mg)。於0度下向產物(450mg)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液添加氫化鈉(60%油分散體，77mg)，並於室溫下攪拌20分鐘。於0度下向該混合物添加碘甲烷(218mg)，並於室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將 萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得(4R,5S)-4-[(苄氧基)甲基]-5-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基-1,3-
Figure 105119545-A0101-12-0157-169
唑啶-3-羧酸第三丁酯(420mg)。於氫氣環境下將產物(420mg)、20%氫氧化鈀碳(50%wet，50mg)、甲醇(5mL)之混合物於室溫下攪拌2小時。將反應混合物通過矽藻土墊，於減壓下將濾液濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得(4R,5S)-4-(羥基甲基)-5-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基-1,3-
Figure 105119545-A0101-12-0157-170
唑啶-3-羧酸第三丁酯(310mg)。於0度下向產物(310mg)、咪唑(123mg)、三苯基膦(473mg)、四氫呋喃(5mL)之混合液添加碘(400mg)，並於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得(4S,5S)-4-(碘甲基)-5-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基-1,3-
Figure 105119545-A0101-12-0157-171
唑啶-3-羧酸第三丁酯(370mg)。於氬氣環境下將產物(370mg)、鋅(138mg)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)混合物於室溫下攪拌2小時。向該混合物添加2-溴嘧啶(153mg)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(68mg)，並於室溫下攪拌15小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，使之通過矽藻土墊。利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得(4R,5S)-5-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基-4-(嘧啶-2-基甲基)-1,3-
Figure 105119545-A0101-12-0157-172
唑啶-3-羧酸第三丁酯(230mg)。向產物(230mg) 之甲醇(1mL)溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0158-173
烷溶液(4mol/L，1mL)，並於室溫下攪拌1小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮，而獲得標題化合物(180mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表44。
[參考例2-57-1] (2R,3S)-4-(苄氧基)-3-氟-1-(嘧啶-2-基)丁烷-2-胺
於-78度下向(1S)-2-(苄氧基)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]乙烷-1-醇(1.4g)之二氯甲烷(10mL)溶液添加三氟化(二乙基胺基)硫酸鹽(1.34g)，並以相同溫度攪拌1小時，進而於室溫下攪拌2小時。將反應混合物注入至飽和碳酸氫鈉水溶液中，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得(4S)-4-[(1R)-2-(苄氧基)-1-氟乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(0.52g)。向產物(0.52g)之甲醇(3mL)溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0158-174
烷溶液(4mol/L，3mL)，並於室溫下攪拌1小時。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將反應混合物進行濃縮而獲得之殘渣進行精製，而獲得(2S,3R)-4-(苄氧基)-3-氟丁烷-1,2-二醇(0.21g)。於0度下向產物(210mg)之N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)溶液添加咪唑(169mg)、第三丁基二苯基氯矽烷(300mg)並攪拌1小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得(2S,3R)-4-苄氧基-1-(第三丁基二苯基矽烷 氧基)-3-氟丁烷-2-醇(0.45g)。於0度下向產物(0.45g)之二氯甲烷(1mL)溶液添加N,N-二異丙基乙基胺(0.322g)、4-二甲基胺基吡啶(12mg)及甲磺醯氯(0.125g)，並於室溫下攪拌0.5小時。向反應混合物添加水，利用二氯甲烷萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。向殘渣添加N,N-二甲基甲醯胺(3mL)及迭氮化鈉(0.19g)，並以100度徹夜攪拌。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得[(2R,3S)-2-疊氮基-4-苄氧基-3-氟丁烷-1-基](第三丁基二苯基矽烷基)醚(0.27g)。向產物(0.27g)之乙醇(3mL)溶液添加二碳酸二-第三丁酯(0.20g)、10%鈀碳(50%wet，30mg)，並於氫氣環境下於室溫下徹夜攪拌。將反應混合物通過矽藻土墊，於減壓下將濾液濃縮。向該殘渣添加四氫呋喃(3mL)及四正丁基氟化銨四氫呋喃溶液(1mol/L，670μL)，並於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得N-[(2R,3S)-4-(苄氧基)-3-氟-1-羥基丁烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(113mg)。於0度下向產物(100mg)、咪唑(33mg)、三苯基膦(126mg)、四氫呋喃(2mL)之混合液添加碘(122mg)，並於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾 去除，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得N-[(2S,3S)-4-(苄氧基)-3-氟-1-碘丁烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(135mg)。於氬氣環境下將產物(135mg)、鋅(46mg)、碘(一點點)及N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)之混合物於室溫下攪拌1小時。向該混合物添加2-溴嘧啶(51mg)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(22mg)，並於室溫下攪拌3小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並使之通過矽藻土墊。向濾液添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得N-[(2R,3S)-4-(苄氧基)-3-氟-1-(嘧啶-2-基)丁烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(70mg)。向產物(70mg)之甲醇(1mL)溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0160-175
烷溶液(4mol/L，1mL)，並於室溫下攪拌1小時。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將反應混合物進行濃縮而獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(50mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表44。
[參考例2-57-2~2-57-4]
使用所對應之原料，利用與參考例2-57-1相同之方法合成參考例2-57-2~2-57-4。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表44。
[參考例2-58-1] (2R,3S)-4-(苄氧基)-3-氟-1-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-胺
於-78度下向(1S)-2-(苄氧基)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]乙烷-1-醇(1.4g)之二氯甲烷(10mL)溶液添加三氟(二乙基胺基)硫酸鹽(1.34g)，並以相同溫度攪拌1小時，進而於室溫下攪拌2小時。將反應混合物注入至飽和碳酸氫鈉水溶液中，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得(4S)-4-[(1R)-2-(苄氧基)-1-氟乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(0.52g)。向產物(0.52g)之甲醇(3mL)溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0161-176
烷溶液(4mol/L，3mL)，並於室溫下攪拌1小時。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將反應混合物進行濃縮而獲得之殘渣進行精製，而獲得(2S,3R)-4-(苄氧基)-3-氟丁烷-1,2-二醇(0.21g)。向產物(50mg)之甲苯(1mL)溶液添加三苯基膦(67mg)及偶氮二羧酸二乙酯甲苯溶液(2.2mol/L，116μL)，並以80度徹夜攪拌。將反應混合物冷卻至室溫後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得(2R)-2-[(1R)-2-(苄氧基)-1-氟乙基]環氧乙烷(40mg)。向產物(40mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液添加碳酸銫(133mg)及吡唑(15mg)，並以100度攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得(2S,3R)-4-(苄氧基)-3-氟-1-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-醇(32mg)。向產物(32mg)之二氯甲烷(2mL)溶液添加N,N-二異丙基乙基胺(40 mg)、4-二甲基胺基吡啶(2mg)及甲磺醯氯(18mg)，並於室溫下攪拌0.5小時。向反應混合物添加水，利用二氯甲烷萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。向於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣添加N,N-二甲基甲醯胺(2mL)及迭氮化鈉(24mg)，並以100度攪拌2天。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得1-[(2R,3S)-2-疊氮基-4-(苄氧基)-3-氟丁基]-1H-吡唑(33mg)。向產物(33mg)之乙醇(3mL)溶液添加10%鈀碳(50%wet，10mg)，於氫氣環境下於室溫下攪拌2小時。將反應混合物通過矽藻土墊，於減壓下將濾液濃縮。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(21mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表45。
[參考例2-58-2~2-58-6]
使用所對應之原料，利用與參考例2-58-1相同之方法合成參考例2-58-2~2-58-6。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表45。
[參考例2-59-1] (2R)-4-(苄氧基)-3,3-二氟-1-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-胺
向(2S)-4-(苄氧基)-3,3-二氟丁烷-1,2-二醇(0.50g)之甲苯(1.5mL)溶液添加三苯基膦(678mg)及偶氮二羧酸二乙酯甲苯溶液(2.2 mol/L，1.17mL)，並以80度徹夜攪拌。將反應混合物冷卻至室溫後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得(2S)-2-[2-(苄氧基)-1,1-二氟乙基]環氧乙烷(350mg)。向產物(350mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液添加碳酸銫(1.07g)及吡唑(123mg)，並以100度攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得(2S)-4-(苄氧基)-3,3-二氟-1-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-醇(400mg)。於-20度下向產物(400mg)之二氯甲烷(4mL)溶液添加吡啶(1mL)及三氟甲磺酸酐(560mg)，並以相同溫度攪拌2小時。向反應混合物添加鹽酸(0.5mol/L)，利用二氯甲烷萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。向於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣添加N,N-二甲基甲醯胺(3mL)及迭氮化鈉(278mg)，並以100度攪拌1天。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得1-[(2R)-2-疊氮基-4-(苄氧基)-3,3-二氟丁基]-1H-吡唑(400mg)。向產物(400mg)之乙醇(5mL)溶液添加10%鈀碳(50%wet，80mg)，於氫氣環境下於室溫下攪拌1小時。將反應混合物通過矽藻土墊，於減壓下將濾液濃縮。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(154mg)。將結構式、光譜資料及精製條件 示於表45。
[參考例2-59-2] (2R)-4-(苄氧基)-3,3-二氟-1-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丁烷-2-胺鹽酸鹽
向[(2R)-2-疊氮基-4-苄氧基-3,3-二氟丁烷-1-基](第三丁基二苯基矽烷基)醚(3.5g)之乙醇(20mL)溶液添加二碳酸二-第三丁酯(1.7g)、10%鈀碳(50%wet，500mg)，於氫氣環境下於室溫下攪拌5小時。將反應混合物通過矽藻土墊，於減壓下將濾液濃縮。向該殘渣添加四氫呋喃(10mL)及四正丁基氟化銨四氫呋喃溶液(1mol/L，8.5mL)，並於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得N-[(2R)-4-(苄氧基)-3,3-二氟-1-羥基丁烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(1.5g)。於0度下向產物(1.0g)之二氯甲烷(5mL)溶液添加三乙胺(611mg)及甲磺醯氯(450mg)，並以相同溫度攪拌1小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下溶劑蒸餾去除。向該殘渣之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液添加碳酸銫(2.95g)及1,2,3-三唑(417mg)，並以60度攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，向該混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。依序利用水、飽和食鹽水將萃取物進行洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得 N-[(2R)-4-(苄氧基)-3,3-二氟-1-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丁烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(590mg)。向產物(590mg)之甲醇(1mL)溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0165-177
烷溶液(4mol/L，1mL)，並於室溫下攪拌2小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮，而獲得標題化合物(480mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表45。
[參考例2-60-1] (2R)-4-(苄氧基)-3,3-二氟-1-(嘧啶-2-基)丁烷-2-胺
向[(2R)-2-疊氮基-4-苄氧基-3,3-二氟丁烷-1-基](第三丁基二苯基矽烷基)醚(170mg)之乙醇(2mL)溶液添加二碳酸二-第三丁酯(112mg)、10%鈀碳(50%wet，50mg)，並於氫氣環境下於室溫下徹夜攪拌。將反應混合物通過矽藻土墊，於減壓下將濾液濃縮。向該殘渣添加四氫呋喃(2mL)及四正丁基氟化銨四氫呋喃溶液(1mol/L，500μL)，並於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加水，利用二氯甲烷萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得N-[(2R)-4-(苄氧基)-3,3-二氟-1-羥基丁烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(90mg)。於0度下向產物(90mg)、咪唑(28mg)、三苯基膦(107mg)、四氫呋喃(2mL)之混合液添加碘(104mg)，並於室溫下攪拌2小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得N-[(2S)-4-(苄氧基)-3,3-二氟-1-碘丁 烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(56mg)。於氬氣環境下將產物(56mg)、鋅(18mg)、碘(一點點)及N,N-二甲基甲醯胺(1mL)之混合物於室溫下攪拌1小時。向該混合物添加2-溴嘧啶(20mg)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(9mg)，並於室溫下攪拌3小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並使之通過矽藻土墊。利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得N-[(2R)-4-(苄氧基)-3,3-二氟-1-(嘧啶-2-基)丁烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(25mg)。向產物(25mg)之甲醇(1.5mL)溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0166-178
烷溶液(4mol/L，1.5mL)，並於室溫下攪拌1小時。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將反應混合物進行濃縮而獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(20mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表46。
[參考例2-60-2]
使用所對應之原料，利用與參考例2-60-1相同之方法合成參考例2-60-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表46。
[參考例2-61-1] [((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基][2-(吡啶-2-基)乙基]胺
向(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-羧酸(0.5g)、1-羥基苯并三唑一水合物(0.262g)、2-(吡啶-2-基)乙烷-1-胺(0.46g)、三乙胺(0.693g)及二氯甲烷(34.2mL)之混合物添加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳 二醯亞胺鹽酸鹽(0.79g)，並於室溫下攪拌1天。於減壓下將反應混合物進行濃縮。利用水及乙酸乙酯將殘渣進行分配。利用乙酸乙酯將水層萃取3次。利用硫酸鈉使所合併之有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得(4R)-2,2-二甲基-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]-1,3-二氧戊環-4-甲醯胺(0.80g)。於0度下向氫化鋁鋰(365mg)之四氫呋喃(30mL)懸濁液滴加(4R)-2,2-二甲基-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]-1,3-二氧戊環-4-甲醯胺(0.80g)之四氫呋喃(12.8mL)溶液，並於室溫下攪拌20小時。向反應混合物依序添加水(0.366mL)、氫氧化鈉水溶液(15%，0.366mL)及水(0.366mL)，進行驟冷。將該混合物於室溫下攪拌21小時，並使之通過矽藻土墊。於減壓下將濾液濃縮。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得[((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基][2-(吡啶-2-基)乙基]胺(0.275g)。於0度下向產物(273mg)之二氯甲烷(5.78mL)溶液依序添加三乙胺(351mg)及三氟乙酸酐(364mg)。將該混合物於室溫下攪拌36小時。向反應混合物添加甲醇(1mL)並攪拌1小時。向該混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉使之乾燥，並於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得N-[((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基]-2,2,2-三氟-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]乙醯胺(211mg)。於室溫下向產物(209mg)之乙醇(6.29mL)溶液添加氫氧化鈉水溶液(2mol/L，944μL)，將該混合物以60度攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，利用水進行稀釋。利用二氯甲烷萃取粗產 物。利用二氯甲烷將水層萃取2次。利用硫酸鈉使所合併之有機層乾燥，於減壓下進行濃縮，而獲得標題化合物(144mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表46。
[參考例2-61-2]
使用所對應之原料，利用與參考例2-61-1相同之方法合成參考例2-61-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表46。
[參考例2-62-1] [(2R)-3-(苄氧基)-2-甲氧基丙基][2-(吡啶-2-基)乙基]胺
於室溫下向(2R)-2-[(苄氧基)甲基]環氧乙烷(0.500g)之第三丁醇(10.2mL)溶液添加2-(吡啶-2-基)乙基胺(0.744g)，將該混合物以100度攪拌11.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，於減壓下進行濃縮。使殘渣溶解於乙腈(10.2mL)中。向該溶液添加4-二甲基胺基吡啶(1.488g)及乙酸酐(0.836mL)，並於室溫下攪拌3小時。向該混合物添加甲醇(3mL)，進而攪拌0.5小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮。利用乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液將殘渣進行分配。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，並利用硫酸鈉使之乾燥，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得乙酸((2R)-1-(苄氧基)-3-{N-[2-(吡啶-2-基)乙基]-N-乙醯基胺基}丙烷-2-基)酯(0.644g)。於室溫下向產物(0.642g)之乙醇(6.93mL)溶液添加氫氧化鈉水溶液(2mol/L，6.93mL)，將該混合物以70度攪拌45.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，利用水進行稀釋，利用二氯甲烷萃取粗產物。利用二氯甲烷將水層萃取 一次。利用硫酸鈉使所合併之有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮，而獲得[(2R)-3-(苄氧基)-2-羥基丙基][2-(吡啶-2-基)乙基]胺(0.500g)。於0度下分兩次向產物(499mg)之四氫呋喃(8.71mL)溶液添加氫化鈉(60%油分散體，84mg)，將該混合物攪拌1小時。向該混合物滴加碘甲烷(163μL)，升溫至室溫並攪拌2小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液(30mL)。利用乙酸乙酯(80mL)及水(10mL)將該混合物進行分配。利用硫酸鈉使有機層乾燥，於減壓下進行濃縮。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(214mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表46。
[參考例2-62-2]
使用所對應之原料，利用與參考例2-62-1相同之方法合成參考例2-62-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表46。
[參考例2-63-1] ((2R)-2-羥基-3-甲氧基丙基)[2-(吡啶-2-基)乙基]胺
於室溫下向(2R)-2-(甲氧基甲基)環氧乙烷(0.300g)之第三丁醇(12.2mL)溶液添加2-(吡啶-2-基)乙烷-1-胺(0.624g)，將該混合物以100度攪拌14小時。將反應混合物冷卻至室溫，於減壓下進行濃縮。使殘渣溶解於二氯甲烷(17.0mL)中，於0度下添加三乙胺(1.90mL)。繼而向該混合物滴加三氟乙酸酐(1.92mL)，並於室溫下攪拌3小時。向該混合物添加甲醇(3mL)，進而攪拌30分鐘。於減壓下將反應混合物進行濃縮。利用乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液將殘 渣進行分配。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉使之乾燥，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得2,2,2-三氟-N-((2R)-2-羥基-3-甲氧基丙基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]乙醯胺(0.562g)。於室溫下向產物(0.56g)之乙醇(6.40mL)溶液添加氫氧化鈉水溶液(2mol/L，2.74mL)，將該混合物以60度攪拌3.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，利用水進行稀釋。利用二氯甲烷萃取粗產物。利用二氯甲烷將水層萃取5次。利用硫酸鈉使所合併之有機層進行乾燥，於減壓下進行濃縮，而獲得標題化合物(366mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表46。
[參考例2-63-2]
使用所對應之原料，利用與參考例2-63-1相同之方法合成參考例2-63-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表46。
[參考例2-64-1] N-((2R)-2-胺基-3-苯基丙基)-N-甲基-2-硝基苯-1-磺醯胺鹽酸鹽
向N-((2R)-1-羥基-3-苯基丙烷-2-基)胺基甲酸第三丁酯(503mg)、三苯基膦(630mg)、N-甲基-2-硝基苯-1-磺醯胺(454mg)及四氫呋喃(5mL)之混合物添加偶氮二羧酸二乙酯甲苯溶液(2.2mol/L，1.1mL)，並於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加正己烷(5mL)並攪拌30分鐘。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對該混合物進行精製，而獲得粗精製物。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對粗精製物進行精 製，而獲得N-[(2R)-1-(N-甲基-2-硝基苯磺醯基胺基)-3-苯基丙烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(430mg)。向產物(430mg)添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0171-179
烷溶液(4mol/L，5mL)，並於室溫下攪拌1小時。利用二乙醚將反應混合物進行稀釋並攪拌30分鐘。濾取析出物而獲得標題化合物(323mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表46。
[參考例2-65-1] (R)-N-[(1R)-1-((4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-2-(吡啶-2-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
於-78℃下向2-甲基吡啶(0.120g)之四氫呋喃(2mL)溶液添加正丁基鋰正己烷溶液(2.6mol/L，0.46mL)並攪拌30分鐘。於相同溫度下添加(R)-N-[(1E)-((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.200g)之四氫呋喃(2mL)溶液，進而攪拌30分鐘。將反應混合物升溫至室溫後，添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得作為高極性非對映異構體之標題化合物(0.170g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表47。
[參考例2-65-2~2-65-3]
使用所對應之原料，利用與參考例2-65-1相同之方法合成參考例2-65-2~2-65-3。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表47。
[參考例2-66-1] (S)-N-[(1S)-1-((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-2-(吡啶-2-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
於-78度下向2-甲基吡啶(0.215g)之四氫呋喃(3.5mL)溶液添加正丁基鋰正己烷溶液(2.6mol/L，0.83mL)並攪拌30分鐘。於相同溫度下添加(S)-N-[(1E)-((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.360g)之四氫呋喃(7mL)溶液，進而攪拌30分鐘。將反應混合物升溫至室溫後，添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得作為高極性非對映異構體之標題化合物(0.200g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表47。
[參考例2-66-2]
使用所對應之原料，利用與參考例2-66-1相同之方法合成參考例2-66-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表47。
[參考例2-67-1] (R)-N-[(1R)-1-((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-2-(吡啶-2-基)丙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
於-78度下向2-乙基吡啶(0.110g)之四氫呋喃(2mL)溶液添加正丁基鋰正己烷溶液(2.6mol/L，0.36mL)並攪拌30分鐘。於相同 溫度下添加(R)-N-[(1E)-((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.200g)之四氫呋喃(2mL)溶液，進而攪拌30分鐘。將反應混合物升溫至室溫後，添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得作為高極性非對映異構體之標題化合物(0.150g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表48。
[參考例2-67-2]
使用所對應之原料，利用與參考例2-67-1相同之方法合成參考例2-67-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表48。
[參考例2-68-1] (R)-N-[(1R)-1-((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4.-基)-2-甲氧基-2-(吡啶-2-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
於-78度下向2-(第三丁基二甲基矽烷氧基甲基)吡啶(0.669g)之四氫呋喃(4mL)溶液添加正丁基鋰正己烷溶液(2.6mol/L，1.07mL)並攪拌30分鐘。於相同溫度下添加(R)-N-[(1E)-((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.467g)之四氫呋喃(4mL)溶液，進而攪拌30分鐘。將反應混合物升溫至室溫後，添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑；乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而 獲得之殘渣進行精製，而獲得作為低極性產物之(R)-N-[(1S)-2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-2-(吡啶-2-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺之非對映異構體混合物(0.554g)。使產物(0.277g)溶解於四氫呋喃(3mL)中。於冰浴冷卻下向該混合物添加四正丁基氟化銨四氫呋喃溶液(1mol/L，0.6mL)並攪拌30分鐘。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液後，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得作為高極性非對映異構體之(R)-N-[(1R)-1-((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-2-羥基-2-(吡啶-2-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.119g)。於冰浴冷卻下向產物(0.030g)之N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)溶液添加氫化鈉(60%油分散體，0.003g)並攪拌30分鐘後，添加碘甲烷(0.049g)並於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加冰，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法((溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.021g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表48。
[參考例2-69-1] (2S,3R)-3-胺基-1-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-醇鹽酸鹽
將N-[(2R,3S)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-3-羥基-1-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(1.90g)、對甲苯磺酸一水合物(71mg)、2,2-二甲氧基丙烷(3.88g)、甲苯(10mL)之混合物以80 度攪拌8小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加該飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉進行乾燥。於0度下向於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣之四氫呋喃(10mL)溶液添加四正丁基氟化銨四氫呋喃溶液(1mol/L，4.47mL)，並於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥。利用矽膠管柱層.析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得(4R,5S)-5-(羥基甲基)-2,2-二甲基-4-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-
Figure 105119545-A0101-12-0175-180
唑啶-3-羧酸第三丁酯(0.98g)。於0度下向產物(160mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液依序添加碘甲烷(110mg)、氫化鈉(60%油分散體，35mg)，並於室溫下攪拌2小時。向該反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得(4R,5S)-5-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基-4-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-
Figure 105119545-A0101-12-0175-181
唑啶-3-羧酸第三丁酯(150mg)。於室溫下向產物(150mg)之甲醇(1mL)溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0175-182
烷溶液(4mol/L，1mL)，並以相同溫度攪拌1小時。於減壓下將該反應混合物進行濃縮，而獲得標題化合物(100mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表48。
[參考例2-70-1] (2S,3R)-3-胺基-1-氟-4-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-醇鹽酸鹽
於0度下向(4R,5S)-5-(羥基甲基)-2,2-二甲基-4-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-
Figure 105119545-A0101-12-0176-183
唑啶-3-羧酸第三丁酯(580mg)之四氫呋喃(5mL)溶液添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(567mg)、氟化全氟丁烷磺醯基氟化物(1.13g)，並於室溫下攪拌12小時。向該反應混合物添加水、二氯甲烷，利用二氯甲烷萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得(4R,5S)-5-(氟甲基)-2,2-二甲基-4-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-
Figure 105119545-A0101-12-0176-184
唑啶-3-羧酸第三丁酯(240mg)。於室溫下向產物(40mg)之甲醇(1mL)溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0176-185
烷溶液(4mol/L，1mL)，並以相同溫度攪拌2小時。於減壓下將該反應混合物進行濃縮，而獲得標題化合物(27mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表48。
[參考例2-71-1] (2R,3S)-4-氟-3-甲氧基-1-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-胺鹽酸鹽
於室溫下向(2S,3R)-3-胺基-1-氟-4-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-醇鹽酸鹽(133mg)之甲醇(1mL)溶液添加三乙胺(194mg)、二碳酸二-第三丁酯(140mg)並於室溫下攪拌2小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得N-[(2R,3S)-4-氟-3-羥基-1-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(170mg)。於0度下向產物(170mg)、四氫呋喃(1mL)、N,N-二甲基甲醯胺(0.1mL)、碘甲烷(97mg)之混合物添加氫化鈉(60%油分散體，30mg)，並以相同溫度攪拌5小時。向該反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利 用水、飽和食鹽水將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得N-[(2R,3S)-4-氟-3-甲氧基-1-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(150mg)。於室溫下向產物(150mg)之甲醇(1mL)溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0177-186
烷溶液(4mol/L，1mL)，並以相同溫度攪拌1小時。於減壓下將該反應混合物進行濃縮，而獲得標題化合物(90mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表48。
Figure 105119545-A0101-12-0178-260
Figure 105119545-A0101-12-0179-261
Figure 105119545-A0101-12-0180-52
Figure 105119545-A0101-12-0181-53
Figure 105119545-A0101-12-0182-54
Figure 105119545-A0101-12-0183-55
Figure 105119545-A0101-12-0184-56
Figure 105119545-A0101-12-0184-57
Figure 105119545-A0101-12-0185-58
Figure 105119545-A0101-12-0186-59
Figure 105119545-A0101-12-0187-60
Figure 105119545-A0101-12-0188-61
Figure 105119545-A0101-12-0189-62
Figure 105119545-A0101-12-0190-63
Figure 105119545-A0101-12-0191-64
Figure 105119545-A0101-12-0192-65
Figure 105119545-A0101-12-0193-66
Figure 105119545-A0101-12-0194-67
Figure 105119545-A0101-12-0195-68
Figure 105119545-A0101-12-0196-69
Figure 105119545-A0101-12-0197-70
Figure 105119545-A0101-12-0198-71
Figure 105119545-A0101-12-0199-72
Figure 105119545-A0101-12-0200-73
[實施例] [實施例1-1] 3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[(2R)-4-羥基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]苯甲醯胺
向3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(0.35g)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)懸濁液添加1-羥基苯并三唑一水合物(0.23g)、(3R)-3-胺基-4-(吡啶-2-基)丁烷-1-醇鹽酸鹽(0.28g)、N,N-二異丙基乙基胺(0.75g)及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(0.29g)，並於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對粗精製物進行精製，而獲得標題化合物(0.18g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表49。
[實施例1-2~1-204、1-208~1-209、1-212~1-246、43-26]
使用所對應之原料，利用與實施例1-1相同之方法合成實施例1-2~1-204、1-208~1-209、1-212~1-246、43-26。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表49~表84、表118。
[實施例2-1] 2-(4-乙基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲醯胺
使2-(1-甲氧基甲基-5-苯基-4-乙烯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸與 2-(2-甲氧基甲基-5-苯基-4-乙烯基-2H-吡唑-3-基)苯甲酸之混合物(480mg)、1-羥基苯并三唑一水合物(220mg)、2-(吡啶-2-基)乙基胺(351mg)及三乙胺(436mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中。於室溫下向該混合物添加1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(551mg)並徹夜攪拌。將反應混合物注入至水中，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水將萃取物洗淨，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得2-(1-甲氧基甲基-5-苯基-4-乙烯基-1H-吡唑-3-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲醯胺與2-(2-甲氧基甲基-5-苯基-4-乙烯基-2H-吡唑-3-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲醯胺之混合物(453mg)。向產物(50mg)之四氫呋喃(2mL)混合液添加10%鈀碳(50%wet，10mg)。於氫氣環境下將該混合物於室溫下徹夜攪拌。將反應混合物通過矽藻土墊，於減壓下將濾液濃縮。使殘渣溶解於乙醇(1mL)中，添加氯化氫乙酸乙酯溶液(4mol/L，2mL)。將該混合物以60度攪拌5小時，注入至飽和碳酸氫鈉水溶液中。利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和碳酸氫鈉水溶液及水將萃取物洗淨後，於減壓下進行濃縮而獲得標題化合物(42mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表85。
[實施例3-1] 2-(4-甲醯基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲醯胺
將2-(1-甲氧基甲基-5-苯基-4-乙烯基-1H-吡唑-3-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲醯胺與2-(2-甲氧基甲基-5-苯基-4-乙烯基-2H-吡唑-3-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲醯胺之混合物(100mg)及N-甲基
Figure 105119545-A0101-12-0202-173
啉-N-氧化物水溶液(4.8mol/L，0.071mL)添加至四氫呋喃(2mL) 與水(0.5mL)之混合物中。向該混合物添加四氧化鋨第三丁醇溶液(0.1mol/L，0.012mL)，並於室溫下徹夜攪拌。向該混合物添加過碘酸鈉(146mg)，並於室溫下徹夜攪拌。將該混合物通過矽藻土墊，利用乙酸乙酯將不溶物洗淨。利用飽和食鹽水將濾液洗淨，於減壓下進行濃縮。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得2-(4-甲醯基-1-甲氧基甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲醯胺與2-(4-甲醯基-2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲醯胺之混合物(30mg)。使產物(30mg)溶解於四氫呋喃(1mL)中。向該混合物添加鹽酸(6mol/L，1mL)，並以50度攪拌3小時。將該混合物注入至飽和碳酸氫鈉水溶液中，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和碳酸氫鈉水溶液及水將萃取物洗淨，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(11mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表85。
[實施例4-1] 2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]-3-三氟甲氧基苯甲醯胺
向3-(2-溴-6-三氟甲氧基苯基)-5-苯基-1H-吡唑(100mg)之二甲基亞碸(4mL)溶液添加1,3-雙(二苯基膦)丙烷(22mg)、N,N-二異丙基乙基胺(169mg)及2-(吡啶-2-基)乙基胺(191mg)並進行氬氣置換。向該混合物添加乙酸鈀(II)(12mg)，於一氧化碳環境下以110度攪拌5小時。將反應混合物通過矽藻土墊，向濾液添加水。利用乙酸乙酯萃取粗產物，利用水將萃取物洗淨後，於減壓下進行濃 縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(43mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表86。
[實施例4-2~4-11、5-4~5-7]
使用所對應之原料，利用與實施例4-1相同之方法合成實施例4-2~4-11、5-4~5-7。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表86~表88。
[實施例5-1] 2-[5-(3-甲醯基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲醯胺
向2-{5-[3-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]-1H-吡唑-3-基}-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲醯胺(0.202g)之四氫呋喃(1.5mL)溶液添加鹽酸(1mol/L，3mL)，並以60度攪拌一夜。將反應混合物注入至飽和碳酸氫鈉水溶液中，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.134g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表88。
[實施例5-2~5-3]
使用所對應之原料，利用與實施例5-1相同之方法合成實施例5-2~5-3。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表88。
[實施例6-1] 2-{5-[3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基}-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲醯胺
於冰浴冷卻下向2-[5-(3-甲醯基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲醯胺(0.112g)之甲醇(3mL)溶液添加氫硼化鈉(0.016g)，並於室溫下攪拌1.5小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.114g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表89。
[實施例6-2~6-3]
使用所對應之原料，利用與實施例6-1相同之方法合成實施例6-2~6-3。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表89。
[實施例7-1] 2-[5-(2-乙醯基胺基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲醯胺
於室溫下向2-[5-(2-胺基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲醯胺(40mg)與三乙胺(21mg)之二氯甲烷(2mL)混合液添加乙酸酐(12mg)。將該混合物徹夜攪拌，利用水進行稀釋。利用乙酸乙酯萃取粗產物，利用水將萃取物洗淨，並於減壓下進行濃縮。 利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)與胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(31mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表89。
[實施例7-2~7-3]
使用所對應之原料，利用與實施例7-1相同之方法合成實施例7-2~7-3。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表89。
[實施例8-1] 2-[5-(2-甲磺醯基胺基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲醯胺
於室溫下向2-[5-(2-胺基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲醯胺(44mg)與三乙胺(23mg)之二氯甲烷(2mL)混合液添加甲磺醯氯(15mg)。將該混合物於室溫下徹夜攪拌，利用水進行稀釋。利用乙酸乙酯萃取粗產物，利用水將萃取物洗淨，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對粗精製物進行精製，而獲得標題化合物(18mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表89。
[實施例9-1] (S)-3-苯基-2-[2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲醯基胺基]丙酸
向2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸(0.50g)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)懸濁液添加1-羥基苯并三唑一水合物(0.44g)、(2S)-2-胺基 -3-苯基丙酸苄酯對甲苯磺酸鹽(0.97g)、N,N-二異丙基乙基胺(0.73g)及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(0.54g)，並於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得(S)-3-苯基-2-[2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲醯基胺基]丙酸苄酯(0.95g)。於室溫下向產物(0.95g)之四氫呋喃(6mL)溶液添加10%鈀碳(50%wet，0.1g)，並於氫氣環境下攪拌2小時。將反應混合物通過矽藻土墊。於減壓下將濾液進行濃縮，而獲得標題化合物(0.80g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表90。
[實施例9-2]
使用所對應之原料，利用與實施例9-1相同之方法合成實施例9-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表90。
[實施例10-1] N-((S)-1-二甲基胺甲醯基-2-苯基乙基)-2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲醯胺
向(S)-3-苯基-2-[2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲醯基胺基]丙酸(0.06g)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)懸濁液添加1-羥基苯并三唑一水合物(0.034g)、二甲基胺四氫呋喃溶液(2mol/L，0.36mL)及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(0.042g)，並於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用 飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.015g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表90。
[實施例10-2~10-3]
使用所對應之原料，利用與實施例10-1相同之方法合成實施例10-2~10-3。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表90。
[實施例11-1] 3-苄氧基-2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲醯胺
使3-(2-苄氧基-6-溴苯基)-1-甲氧基甲基-5-苯基-1H-吡唑與3-(2-苄氧基-6-溴苯基)-2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑之混合物(1.63g)溶解於二甲基亞碸(20mL)中。向該混合物添加1,3-雙(二苯基膦)丙烷(302mg)、N,N-二異丙基乙基胺(1.41g)及2-(吡啶-2-基)乙基胺(1.33g)並進行氬氣置換。向該混合物添加乙酸鈀(II)(164mg)，於一氧化碳環境下以110度攪拌5小時。將反應混合物通過矽藻土墊，向濾液添加水。利用乙酸乙酯萃取粗產物，利用水將萃取物洗淨後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得3-苄氧基-2-(1-甲氧基甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲醯胺與3-苄氧基-2-(2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲醯胺之混合物(1.13g)。使該混合物(50mg)溶解於乙醇(1mL)中。向該溶液添加氯化氫乙酸乙酯溶液(4mol/L，2mL)，以60度攪拌2 小時。將該混合物注入至飽和碳酸氫鈉水溶液中，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和碳酸氫鈉水溶液及水將萃取物洗淨，利用無水硫酸鎂進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得標題化合物(44mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表90。
[實施例12-1] (2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-3-{N-[2-(吡啶-2-基)乙基]胺甲醯基}苯氧基)乙酸乙酯
使3-羥基-2-(2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲醯胺(200mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中。向該混合物添加碳酸鉀(193mg)及溴乙酸乙酯(117mg)，並於室溫下徹夜攪拌。將該混合物注入至水中，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水將萃取物洗淨，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得2-(2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{N-[2-(吡啶-2-基)乙基]胺甲醯基}苯氧基)乙酸乙酯(299mg)。使該產物(204mg)溶解於乙醇(2mL)中。向該溶液添加氯化氫乙酸乙酯溶液(4mol/L，4mL)，並以60度攪拌4小時。將該混合物注入至飽和碳酸氫鈉水溶液中，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和碳酸氫鈉水溶液及水將萃取物洗淨，利用無水硫酸鎂進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得標題化合物(134mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表91。
[實施例12-2~12-4]
使用所對應之原料，利用與實施例12-1相同之方法合成實施例 12-2~12-4。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表91。
[實施例13-1] 3-(2-羥基乙氧基)-2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲醯胺
使2-(2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{N-[2-(吡啶-2-基)乙基]胺甲醯基}苯氧基)乙酸乙酯(95mg)溶解於乙醇(2mL)中。於室溫下向該混合物添加氫硼化鈉(21mg)並攪拌3小時。向該混合物添加氫硼化鈉(42mg)，徹夜攪拌，利用水進行稀釋。將該混合物注入至飽和碳酸氫鈉水溶液中，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水將萃取物洗淨，於減壓下濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得3-(2-羥基乙氧基)-2-(1-甲氧基甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲醯胺與3-(2-羥基乙氧基)-2-(2-甲氧基甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-基)-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲醯胺之混合物(58mg)。使該混合物(58mg)溶解於乙醇(1mL)中。向該溶液添加氯化氫乙酸乙酯溶液(4mol/L，2mL)，並以60度攪拌2小時。將該混合物注入至飽和碳酸氫鈉水溶液中，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和碳酸氫鈉水溶液及水將萃取物洗淨，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(38mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表91。
[實施例14-1] (2S)-3-苯基-2-[2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲醯基胺基]-N-(吡咯啶 -3-基)丙醯胺
向(S)-3-苯基-2-[2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲醯基胺基]丙酸(0.06g)之二氯甲烷(1mL)懸濁液添加3-胺基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.03g)、N,N-二異丙基乙基胺(0.066g)及T3P(註冊商標)乙酸乙酯溶液(1.7mol/L，0.17mL)，並於室溫下攪拌1.5小時。向反應混合物添加水，濾取不溶物，而獲得3-{(2S)-3-苯基-2-[2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲醯基胺基]丙基胺基}吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。向產物添加四氫呋喃(1mL)及氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0211-174
烷溶液(4mol/L，1mL)，並於室溫下攪拌3小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮。向該殘渣添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。向於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣添加乙酸乙酯/正己烷，濾取不溶物，而獲得標題化合物(0.037g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表91。
[實施例14-2]
使用所對應之原料，利用與實施例14-1相同之方法合成實施例14-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表91。
[實施例15-1] N-[(2S)-1-((3S)-3-羥基吡咯啶-1-基)-1-側氧基-3-苯基丙烷-2-基]-2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲醯胺
向(S)-3-苯基-2-[2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲醯基胺基]丙酸(0.05g)之甲醇(2mL)溶液添加(3S)-吡咯啶-3-醇(0.016g)及4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三
Figure 105119545-A0101-12-0211-175
-2-基)-4-甲基
Figure 105119545-A0101-12-0211-176
啉鎓氯化物n-水合物(0.05g)， 並於室溫下攪拌2天。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.05g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表92。
[實施例15-2]
使用所對應之原料，利用與實施例15-1相同之方法合成實施例15-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表92。
[實施例16-1] N-((2R)-1-胺基-3-苯基丙烷-2-基)-2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲醯胺
向2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸(0.105g)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)懸濁液添加1-羥基苯并三唑一水合物(0.092g)、N-((2R)-2-胺基-3-苯基丙基)鄰苯二甲醯亞胺(0.126g)、N,N-二異丙基乙基胺(0.154g)及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(0.114g)，並於室溫下攪拌2小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得N-[(2R)-1-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-3-苯基丙烷-2-基]-2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲醯胺(0.10g)。使產物(0.10g)溶解於甲醇(1mL)中，添加肼一水合物(0.10g)，於加熱回流下攪拌2小 時。向於減壓下將反應混合物進行濃縮而獲得之殘渣添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.03g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表92。
[實施例16-2~16-11]
使用所對應之原料，利用與實施例16-1相同之方法合成實施例16-2~16-11。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表92~表93。
[實施例17-1] 2-[5-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲醯胺
向3-(2-溴苯基)-5-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑(0.200g)之1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0213-177
烷(3.4mL)溶液添加三乙胺(0.091g)、乙酸鈀(II)(0.007g)、雙(金剛烷-1-基)(丁基)膦(0.011g)及2-(2-胺基乙基)吡啶(0.109g)，並於一氧化碳環境下以100度攪拌23小時。將反應混合物冷卻至室溫後，使之通過矽藻土墊。於減壓下將濾液進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.070g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表94。
[實施例17-2~17-11]
使用所對應之原料，利用與實施例17-1相同之方法合成實施例17-2~17-11。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表94~ 表95。
[實施例18-1] 2-[5-(3-胺基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲醯胺
向N-{3-[3-(2-溴苯基)-1H-吡唑-5-基]苯基}胺基甲酸第三丁酯(0.352g)之1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0214-178
烷(5mL)溶液添加三乙胺(0.129g)、乙酸鈀(II)(0.010g)、雙(金剛烷-1-基)(丁基)膦(0.015g)及2-(2-胺基乙基)吡啶(0.156g)，並於一氧化碳環境下以100度攪拌19小時。將反應混合物冷卻至室溫後，使之通過矽藻土墊。於減壓下將濾液進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得N-{3-[3-(2-{[2-(吡啶-2-基)乙基]胺甲醯基}苯基)-1H-吡唑-5-基]苯基}胺基甲酸第三丁酯(0.094g)。向產物(0.094g)之乙酸乙酯(2mL)溶液添加氯化氫乙酸乙酯溶液(4mol/L，2mL)，並於室溫下攪拌2小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮後，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.053g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表95。
[實施例18-2]
使用所對應之原料，利用與實施例18-1相同之方法合成實施例18-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表95。
[實施例19-1] 2-[5-(4-氟-2-羥基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[(2R)-1-羥基-3-(吡啶-2-基)丙烷-2-基]苯甲醯胺
於冰浴冷卻下向2-[5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[(2R)-1-羥基-3-(吡啶-2-基)丙烷-2-基]苯甲醯胺(0.041g)之二氯甲烷(1mL)溶液添加三溴化硼二氯甲烷溶液(1mol/L，0.46mL)，並以相同溫度攪拌2小時，於室溫下攪拌一夜。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.017g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表96。
[實施例19-2~19-8]
使用所對應之原料，利用與實施例19-1相同之方法合成實施例19-2~19-8。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表96~表97。
[實施例20-1] N-[2-(4-胺基苯基)乙基]-2-(5-苯基-7H-吡唑-3-基)苯甲醯胺
向2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸(0.05g)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)懸濁液添加1-羥基苯并三唑一水合物(0.043g)、2-(4-硝基苯基)乙基胺鹽酸鹽(0.038g)、三乙胺(0.057g)及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(0.055g)，並於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。使殘渣溶解於四氫呋喃(1mL)中，添加10%鈀碳(50%wet，20mg)， 於氫氣環境下於室溫下攪拌2小時。將反應混合物通過矽藻土墊。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將濾液進行濃縮而獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.056g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表97。
[實施例20-2~20-3]
使用所對應之原料，利用與實施例20-1相同之方法合成實施例20-2~20-3。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表97。
[實施例21-1] N-[2-(2-胺甲醯基苯基)乙基]-2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲醯胺
向2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸(0.05g)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)懸濁液添加1-羥基苯并三唑一水合物(0.043g)、2-(2-胺基乙基)苯甲酸甲酯(0.034g)、三乙胺(0.06g)及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(0.055g)，並於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得2-{2-[2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲醯基胺基]乙基}苯甲酸甲酯(0.063g)。向產物(0.063g)之甲醇(2mL)溶液添加氫氧化鈉水溶液(2mol/L，0.22mL)，並以60度攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加鹽酸(2mol/L)，進行中和。向該混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。向殘渣之N,N-二甲 基甲醯胺(1mL)懸濁液添加1-羥基苯并三唑一水合物(0.031g)、氯化銨(0.036g)、三乙胺(0.095g)及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(0.039g)，並於室溫下攪拌1天。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.007g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表97。
[實施例22-1] N-[2-(3-胺基吡啶-2-基)乙基]-2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲醯胺
向2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸(0.011g)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)懸濁液添加1-羥基苯并三唑一水合物(0.010g)、N-[2-(2-胺基乙基)吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯(0.01g)、N,N-二異丙基乙基胺(0.022g)及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(0.012g)，並於室溫下攪拌2小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。向殘渣添加二氯甲烷(1mL)及三氟乙酸(1mL)，並於室溫下攪拌2小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮。向殘渣添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.007g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表97。
[實施例22-2]
使用所對應之原料，利用與實施例22-1相同之方法合成實施例22-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表97。
[實施例23-1] 3-氟-2-{5-[4-氟-3-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基}-N-[(2R)-1-羥基-3-(吡啶-2-基)丙烷-2-基]苯甲醯胺
向2-{5-[3-(1,3-二氧戊環-2-基)-4-氟苯基]-1H-吡唑-3-基}-3-氟苯甲酸(0.086g)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液添加(2R)-2-胺基-3-(吡啶-2-基)丙烷-1-醇(0.053g)、1-羥基苯并三唑一水合物(0.53g)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(0.067g)及N,N-二異丙基乙基胺(0.12g)，並於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得2-{5-[3-(1,3-二氧戊環-2-基)-4-氟苯基]-1H-吡唑-3-基}-3-氟-N-[(2R)-1-羥基-3-(吡啶-2-基)丙烷-2-基]苯甲醯胺(0.07g)。向產物(0.070g)之四氫呋喃(1mL)溶液添加鹽酸(2mol/L，3mL)，並以60度攪拌一夜。將反應混合物注入至飽和碳酸氫鈉水溶液中，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得3-氟-2-[5-(4-氟-3-甲醯基苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[(2R)-1-羥基-3-(吡啶-2-基)丙烷-2-基]苯甲醯胺(0.062g)。於冰浴冷卻下向產物 (0.062g)之甲醇(1.5mL)溶液添加氫硼化鈉(0.008g)，並於室溫下攪拌1.5小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.057g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表98。
[實施例23-2~23-3]
使用所對應之原料，利用與實施例23-1相同之方法合成實施例23-2~23-3。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表98。
[實施例24-1] (2S)-2-{3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯基胺基}-2-甲基-3-苯基丙醯胺
向3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸與3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酸之混合物(0.15g)添加二氯甲烷(2mL)。向該懸濁液添加1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺(0.116g)，並於室溫下攪拌2小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮。向殘渣添加二氯甲烷(2mL)、(S)-2-胺基-2-甲基-3-苯基丙醯胺鹽酸鹽(0.094g)、三乙胺(0.44g)及4-二甲基胺基吡啶(10mg)，於加熱回流下徹夜攪拌。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用二氯甲烷萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘 渣進行精製，而獲得(2S)-2-{3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯基胺基}-2-甲基-3-苯基丙醯胺與(2S)-2-{3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲醯基胺基}-2-甲基-3-苯基丙醯胺之混合物。向該混合物添加甲醇(1mL)及氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0220-179
烷溶液(4mol/L，1mL)，並以50度攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.064g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表99。
[實施例24-2~24-7]
使用所對應之原料，利用與實施例24-1相同之方法合成實施例24-2~24-7。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表99。
[實施例25-1] 2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-(3,4-反式-4-苯基吡咯啶-3-基)苯甲醯胺
於室溫下向N-(3,4-反式-1-苄基-4-苯基吡咯啶-3-基)-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(0.12g)之乙醇(2mL)溶液添加10%鈀碳(50%wet，0.05g)，於氫氣環境下以60度攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，利用矽藻土過濾將觸媒去除，於減壓下將濾液濃縮。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.082g)。將結構式、光譜資 料及精製條件示於表100。
[實施例26-1] 3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[4-羥基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]苯甲醯胺
向3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(0.041g)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)懸濁液添加1-羥基苯并三唑一水合物(0.031g)、4-(苄氧基)-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-胺(0.035g)、N,N-二異丙基乙基胺(0.071g)及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(0.040g)，並於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加水，利用二氯甲烷萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得N-[4-(苄氧基)-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(0.05g)。向產物(0.05g)之三氟乙酸(0.95mL)溶液添加水(0.1mL)與二甲硫醚(0.2mL)，並於室溫下攪拌3天。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對反應混合物進行精製，而獲得標題化合物(0.028g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表100。
[實施例26-2]
使用所對應之原料，利用與實施例26-1相同之方法合成實施例26-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表100。
[實施例27-1] 3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[(2R,3S)-4-羥基-3-甲氧基-1-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基]苯甲醯胺
向3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(40mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液添加(2R,3S)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-3-甲氧基-1-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-胺(56mg)、1-羥基苯并三唑一水合物(22mg)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(28mg)及N,N-二異丙基乙基胺(68μL)，並於室溫下攪拌14小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水及飽和食鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾。於減壓下將濾液濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得N-[(2R,3S)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-3-甲氧基-1-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(47mg)。向產物(47mg)之四氫呋喃(1mL)溶液添加四正丁基氟化銨四氫呋喃溶液(1mol/L，150μL)，並於室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉進行乾燥後，進行過濾。於減壓下將濾液濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(27mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表101。
[實施例27-2~27-31]
使用所對應之原料，利用與實施例27-1相同之方法合成實施例27-2~27-31。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表101~ 表105。
[實施例28-1] 3-氟-2-[4-氟-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[(2R)-4-羥基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]苯甲醯胺
向3-氟-2-[4-氟-5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸與3-氟-2-[4-氟-5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酸之混合物(0.112g)添加N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)。向該混合物添加(3R)-3-胺基-4-(吡啶-2-基)丁烷-1-醇鹽酸鹽(0.074g)、1-羥基苯并三唑一水合物(0.057g)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(0.71g)及三乙胺(0.125g)，並於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉使之乾燥。利用矽膠管柱層析法對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得3-氟-2-[4-氟-5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-[(2R)-4-羥基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]苯甲醯胺與3-氟-2-[4-氟-5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]-N-[(2R)-4-羥基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]苯甲醯胺之混合物(0.086g)。向該混合物(0.086g)添加1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0223-180
烷(1mL)及氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0223-181
烷溶液(4mol/L，1mL)，並以60度攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.047g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表106。
[實施例28-2~28-9]
使用所對應之原料，利用與實施例28-1相同之方法合成實施例28-2~28-9。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表106~表107。
[實施例29-1] 2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-N-[2-(哌啶-2-基)乙基]苯甲醯胺鹽酸鹽
向2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸(0.07g)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)懸濁液添加1-羥基苯并三唑一水合物(0.061g)、2-(2-胺基乙基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.073g)、三乙胺(0.08g)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(0.076g)，並於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加水後，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得2-{2-[2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲醯基胺基]乙基}哌啶-1-羧酸第三丁酯。向產物之四氫呋喃(2mL)溶液添加氯化氫乙酸乙酯溶液(4mol/L，2mL)，並於室溫下攪拌4小時。向反應混合物添加二乙醚，濾取析出物，而獲得標題化合物(0.11g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表108。
[實施例29-2]
使用所對應之原料，利用與實施例29-1相同之方法合成實施例29-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表108。
[實施例30-1] 3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[3-羥基-2-(吡啶-2-基)丙基]苯甲醯胺
向3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸與3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酸之混合物(0.07g)添加N,N-二甲基甲醯胺(1mL)。向該混合物添加1-羥基苯并三唑一水合物(0.046g)、2-{1-胺基-3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙烷-2-基}吡啶(0.054g)、N,N-二異丙基乙基胺(0.11g)及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(0.058g)，並於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加水後，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得N-{3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-2-(吡啶-2-基)丙基}-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺與N-{3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-2-(吡啶-2-基)丙基}-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲醯胺之混合物。向該混合物添加甲醇(1mL)及氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0225-182
烷溶液(4mol/L，1mL)，並以50度攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，於減壓下進行濃縮。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.05g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表108。
[實施例30-2]
使用所對應之原料，利用與實施例30-1相同之方法合成實施例30-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表108。
[實施例31-1] N-[(2R,3R)-3,4-二羥基-1-(嘧啶-2-基)丁烷-2-基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺
向3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(38mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液添加(1R)-1-((4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-2-(嘧啶-2-基)乙基胺(31mg)、1-羥基苯并三唑一水合物(21mg)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(27mg)及N,N-二異丙基乙基胺(33μL)，並於室溫下攪拌2小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水及飽和食鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉進行乾燥並進行過濾。於減壓下將濾液進行濃縮，利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得N-[(1R)-1-((4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-2-(嘧啶-2-基)乙基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺。向產物之甲醇(1mL)溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0226-183
烷溶液(4mol/L，1mL)，並於室溫下攪拌1小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(28mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表108。
[實施例32-1] N-[(2R,3S)-3-胺基-4-苄氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺
將3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(76mg)、 N-[(2S)-3-胺基-1-苄氧基-4-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]胺基甲酸苄酯(100mg)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(62mg)、1-羥基苯并三唑一水合物(49mg)、三乙胺(75mg)之N,N-二甲基甲醯胺(2mL)混合物於室溫下攪拌11.5小時。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對該混合物進行精製，而獲得非對映異構體混合物(138mg)。利用逆相分取液相層析法(CapcellPakC18 UG80，溶出溶劑：乙腈/水)對該混合物進行精製，而獲得N-[(2S,3R)-1-苄氧基-3-{3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯基胺基}-4-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]胺基甲酸苄酯(78mg)及N-[(2S,3S)-1-苄氧基-3-{3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯基胺基}-4-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]胺基甲酸苄酯(25mg)。將N-[(2S,3R)-1-苄氧基-3-{3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯基胺基}-4-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]胺基甲酸苄酯(72mg)及10%鈀碳(50%wet，40mg)之乙醇(3mL)混合物於氫氣環境下於室溫下攪拌3小時。將反應混合物通過矽藻土墊。於減壓下將濾液進行濃縮而獲得標題化合物(57mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表108。
[實施例32-2]
使用所對應之原料，利用與實施例32-1相同之方法合成實施例32-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表108。
[實施例33-1] 3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[(2R)-3-羥基-3-甲基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]苯甲醯胺
向3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(0.060g)之N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液添加(2R)-2-胺基-3-(吡啶-2-基)丙酸甲酯(0.036g)、1-羥基苯并三唑一水合物(0.037g)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(0.046g)及三乙胺(0.081g)，並於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得(2R)-2-{3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯基胺基}-3-(吡啶-2-基)丙酸甲酯(0.059g)。於冰浴冷卻下向產物(0.059g)之四氫呋喃(1mL)溶液添加甲基溴化鎂二乙醚溶液(3mol/L，1.13mL)，並於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液後，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.037g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表109。
[實施例33-2~33-5]
使用所對應之原料，利用與實施例33-1相同之方法合成實施例33-2~33-5。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表109。
[實施例34-1HP、34-1LP] 2-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-氟-N-[(2R)-3-羥基-3-甲基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]苯甲醯胺(實施例34-1HP) 2-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-氟-N-[(2R)-3-側氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]苯甲醯胺(實施例34-1LP)
向3-氟-2-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(0.063g)之N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液添加(2R)-2-胺基-3-(吡啶-2-基)丙酸甲酯(0.047g)、1-羥基苯并三唑一水合物(0.037g)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(0.046g)及三乙胺(0.081g)，並於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得(2R)-2-{3-氟-2-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯基胺基}-3-(吡啶-2-基)丙酸甲酯(0.068g)。於冰浴冷卻下向產物(0.034g)之四氫呋喃(1mL)溶液添加甲基鋰二乙醚溶液(1.1mol/L，0.32mL)，並以相同溫度攪拌2小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液後，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(HP：0.015g，LP：0.004g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表110。
[實施例35-1] 2-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-氟-N-[(2R)-4-羥基-3-(羥基甲基)-3-甲基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]苯甲醯胺
向3-氟-2-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(0.022g)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液添加(1R)-1-(5-甲基-2-苯基-1,3-二
Figure 105119545-A0101-12-0229-184
烷-5- 基)-2-(吡啶-2-基)乙基胺鹽酸鹽(0.033g)、1-羥基苯并三唑一水合物(0.013g)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(0.016g)及三乙胺(0.028g)，並於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得2-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-氟-N-[(1R)-1-(5-甲基-2-苯基-1,3-二
Figure 105119545-A0101-12-0230-185
烷-5-基)-2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲醯胺(0.021g)。向產物(0.021g)之乙酸(0.8mL)溶液添加水(0.2mL)，並以70度攪拌12小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.004g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表110。
[實施例35-2~35-5]
使用所對應之原料，利用與實施例35-1相同之方法合成實施例35-2~35-5。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表110。
[實施例36-1] 3-氯-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[(2R)-4-羥基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]苯甲醯胺
向4-氯-2-(4-氟苯基)-8H-吡唑并[5,1-a]異吲哚-8-酮(0.05g)之四氫呋喃(1mL)懸濁液添加(2R)-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-(吡 啶-2-基)丁烷-2-胺(0.047g)，並於室溫下攪拌3小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得N-[(2R)-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-3-氯-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺。向產物添加四正丁基氟化銨四氫呋喃溶液(1mol/L，180μL)，並於室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.043g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表111。
[實施例36-2]
使用所對應之原料，利用與實施例36-1相同之方法合成實施例36-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表111。
[實施例37-1] (2R)-2-{3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯基胺基}-3-(吡啶-2-基)丙醯胺
向3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(0.047g)之二氯甲烷(1mL)懸濁液添加(2R)-2-胺基-3-(吡啶-2-基)丙醯胺二鹽酸鹽(0.038g)、N,N-二異丙基乙基胺(0.112g)及T3P(註冊商標)N,N-二甲基甲醯胺溶液(1.6mol/L，0.2mL)，並於室溫下攪拌5天。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。向於減壓下將溶劑蒸餾去除而 獲得之殘渣添加乙酸乙酯/正己烷，濾取不溶物，而獲得標題化合物(0.022g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表111。
[實施例37-2~37-3]
使用所對應之原料，利用與實施例37-1相同之方法合成實施例37-2~37-3。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表111。
[實施例38-1] 3-(2-{3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯基胺基}乙基)苯甲酸
向3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(0.057g)之N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)溶液添加2-(3-溴苯基)乙基胺(0.038g)、1-羥基苯并三唑一水合物(0.035g)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(0.044g)及三乙胺(0.058g)，並於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得N-[2-(3-溴苯基)乙基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(0.052g)。向產物(0.052g)之正丙醇(1.5mL)懸濁液添加N-甲基吡咯啶酮(0.5mL)、三乙胺(0.033g)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(0.006g)及1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵鈀(II)二氯化物二氯甲烷加成物(0.009g)，於一氧化碳環境下以100度攪拌13小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加鹽酸(1mol/L)。利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉使之乾燥。 利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得3-(2-{3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯基胺基}乙基)苯甲酸丙酯(0.026g)。向產物(0.026g)之甲醇(0.5mL)溶液添加氫氧化鈉水溶液(2mol/L，0.5mL)，並以60度攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加鹽酸(2mol/L，0.5mL)。濾取析出物，而獲得標題化合物(0.021g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表112。
[實施例38-2~38-3]
使用所對應之原料，利用與實施例38-1相同之方法合成實施例38-2~38-3。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表112。
[實施例39-1] 3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-((2R,3S)-3,4-二羥基-1-苯基丁烷-2-基)苯甲醯胺
向4-氟-2-(4-氟苯基)-8H-吡唑并[5,1-a]異吲哚-8-酮(0.030g)之四氫呋喃(1mL)溶液添加(2S,3R)-3-胺基-2-羥基-4-苯基-1-丁醇鹽酸鹽(0.020g)與三乙胺(0.016g)，並於室溫下攪拌2小時。向反應混合物添加甲醇後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.023g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表113。
[實施例39-2]
使用所對應之原料，利用與實施例39-1相同之方法合成實施例 39-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表113。
[實施例40-1] (2R)-2-{3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯基胺基}-2-甲基-3-(吡啶-2-基)丙醯胺
向4-氟-2-(4-氟苯基)-8H-吡唑并[5,1-a]異吲哚-8-酮(11mg)之四氫呋喃(0.5mL)溶液添加(2R)-2-胺基-2-甲基-3-(吡啶-2-基)丙醯胺(7mg)、N,N-二異丙基乙基胺(10mg)及4-二甲基胺基吡啶(1mg)，並以60度攪拌7天。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(5mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表113。
[實施例40-2]
使用所對應之原料，利用與實施例40-1相同之方法合成實施例40-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表113。
[實施例41-1] 3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-((3R)-2H,3H,4H-吡喃并[3,2-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺
於冰浴冷卻下向3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[(2R)-1-(3-氟吡啶-2-基)-3-羥基丙烷-2-基]苯甲醯胺(0.074g)之N,N-二甲基甲醯胺(2mL)溶液添加N,N'-二甲基伸丙基脲(0.031g) 與氫化鈉(60%油分散體，0.039g)，並以40度攪拌18小時。向反應混合物添加水後，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.045g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表113。
[實施例41-2]
使用所對應之原料，利用與實施例41-1相同之方法合成實施例41-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表113。
[實施例42-1] 2-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-氟-N-[(2R)-1-(甲基胺基)-3-苯基丙烷-2-基]苯甲醯胺
向2-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-氟苯甲酸(0.05g)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)懸濁液添加N-((2R)-2-胺基-3-苯基丙基)-N-甲基-2-硝基苯-1-磺醯胺鹽酸鹽(0.061g)、1-羥基苯并三唑一水合物(0.029g)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(0.036g)及三乙胺(0.064g)，並於室溫下攪拌1天。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得2-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-氟-N-[(2R)-1-(N-甲基-2-硝基苯磺醯基胺基)-3-苯基丙烷-2-基]苯甲醯胺(0.1g)。向產物(0.1g)之乙腈 (2mL)溶液添加苯硫酚(0.021g)及碳酸銫(0.154g)，並於室溫下攪拌2小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.05g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表114。
[實施例42-2]
使用所對應之原料，利用與實施例42-1相同之方法合成實施例42-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表114。
[實施例43-1] 2-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-氟-N-[(2R,3S)-4-羥基-3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]苯甲醯胺
向2-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-氟苯甲酸(0.03g)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)懸濁液添加(2R,3S)-4-(苄氧基)-3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-胺(0.027g)、1-羥基苯并三唑一水合物(0.016g)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(0.02g)及三乙胺(0.038g)，並於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得N-[(2R,3S)-4-(苄氧基)-3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-2-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]-3-氟苯甲醯胺(0.035g)。向產物(0.035g)之三氟乙酸(0.95mL) 溶液添加水(0.1mL)與二甲硫醚(0.2mL)，並以60度攪拌1天。將反應混合物冷卻至室溫後，注入至飽和碳酸氫鈉水溶液中，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.02g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表115。
[實施例43-2~43-9、43-11~43-25、43-27~43-46]
使用所對應之原料，利用與實施例43-1相同之方法合成實施例43-2~43-9、43-11~43-25、43-27~43-46。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表115~表121。
[實施例44-1] 3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[(2R)-1-羥基-3-[3-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)吡啶-2-基]丙烷-2-基]苯甲醯胺
向N-[(2R)-1-(3-氰基吡啶-2-基)-3-羥基丙烷-2-基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(55mg)之N-甲基吡咯啶酮(2mL)溶液添加迭氮化鈉(39mg)、氯化銨(32mg)、氯化鋰(7mg)，並以120度攪拌28小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉進行乾燥，進行過濾。於減壓下將濾液進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)進行精製，而獲得標題化合物(5mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表122。
[實施例44-2]
使用所對應之原料，利用與實施例44-1相同之方法合成實施例44-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表122。
[實施例45-1] 3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[(2R,3S)-4-羥基-3-甲胺基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]苯甲醯胺
將3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(77mg)、N-[(2S)-3-胺基-1-苄氧基-4-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-N-甲基胺基甲酸苄酯(103mg)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(62mg)、1-羥基苯并三唑一水合物(49mg)、三乙胺(75mg)之N,N-二甲基甲醯胺(2mL)混合物於室溫下攪拌12小時。向反應混合物添加二氯甲烷，利用水洗淨2次。於減壓下將有機層進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對殘渣進行精製，而獲得非對映異構體混合物。利用逆相分取液相層析法(CapcellPakC18 UG80，溶出溶劑：乙腈/水)對該混合物進行精製，而獲得N-[(2S,3R)-1-苄氧基-3-{3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯基胺基}-4-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-N-甲基胺基甲酸苄酯(83mg)及N-[(2S,3S)-1-苄氧基-3-{3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯基胺基}-4-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-N-甲基胺基甲酸苄酯(25mg)。於氫氣環境下將N-[(2S,3R)-1-苄氧基-3-{3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯基胺基}-4-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-N-甲基胺基甲酸苄酯(83mg)及10%鈀碳(50%wet，50mg)之乙醇(2mL)混合物於室溫下攪拌4小時。將反應混合物通過矽藻土墊。於減壓下將濾液進 行濃縮而獲得N-[(2R,3S)-4-苄氧基-3-甲胺基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(61mg)。將產物(61mg)、水(0.2mL)、二甲硫醚(0.4mL)之三氟乙酸(1.9mL)混合物以60度攪拌34小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將pH值調整至7。向該混合物添加乙酸乙酯，利用水及飽和食鹽水將有機層洗淨，於減壓下進行濃縮。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(37mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表122。
[實施例45-2~45-3、43-10]
使用所對應之原料，利用與實施例45-1相同之方法合成實施例45-2~45-3、43-10。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表122及表116。
[實施例46-1] 3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[(2R)-3-羥基-3-甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)丁烷-2-基]苯甲醯胺
向3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[(2R)-3-羥基-3-甲基-1-(6-甲基-1,6-二氫嘧啶-2-基)丁烷-2-基]苯甲醯胺(20mg)之甲苯(1mL)溶液添加2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯醌(19mg)，並以80度攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)進行精製，而獲得標題化合物(4mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表122。
[實施例47-1] 3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[(1R)-1-((4S)-2-側氧基-1,3-
Figure 105119545-A0101-12-0240-186
唑啶-4-基)-2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲醯胺
向N-[(2R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(13mg)之四氫呋喃(2mL)溶液添加羰基二咪唑(9mg)，並於室溫下攪拌1.5小時。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對該混合物進行精製，而獲得標題化合物(13mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表123。
[實施例47-2~47-3]
使用所對應之原料，利用與實施例47-1相同之方法合成實施例47-2~47-3。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表123。
[實施例48-1] N-[(2R,3S)-3-二甲基胺基-4-羥基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺
於室溫下向N-[(2R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(29mg)、35%甲醛水溶液(0.106mL)之四氫呋喃(0.5mL)混合液添加三乙醯氧基氫硼化鈉(46mg)，將該混合物攪拌15分鐘。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對反應混合物進行精製，而獲得標題化合物(23mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表123。
[實施例48-2]
使用所對應之原料，利用與實施例48-1相同之方法合成實施例48-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表123。
[實施例49-1] N-[(2S,3S)-1,1-二氟-4-羥基-3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺
向3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸與3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酸之混合物(0.052g)添加二氯甲烷(1mL)。於冰浴冷卻下向混合物添加1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺(0.034g)，並於室溫下攪拌2小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮而獲得3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯氯與3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲醯氯之混合物。向(2S,3S)-4-(苄氧基)-1,1-二氟-3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-胺(0.041g)、三乙胺(0.038g)、4-二甲基胺基吡啶(0.003g)及二氯甲烷(1mL)之混合液添加3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯氯與3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲醯氯之二氯甲烷(1mL)混合液，並於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加水後，利用二氯甲烷萃取粗產物。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得N-[(2S,3S)-4-(苄氧基)-1,1-二氟-3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺與N-[(2S,3S)-4-(苄氧基)-1,1-二氟-3-甲氧基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲醯 胺之混合物(0.064g)。向產物(0.064g)之三氟乙酸(0.95mL)溶液添加水(0.1mL)及二甲硫醚(0.2mL)，並以60度徹夜攪拌。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對反應混合物進行精製，而獲得標題化合物(0.015g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表123。
[實施例50-1] N-[(2R)-3,3-二氟-4-羥基-1-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺
向4-氟-2-(4-氟苯基)-8H-吡唑并[5,1-a]異吲哚-8-酮(35mg)之四氫呋喃(0.5mL)懸濁液添加(2R)-4-(苄氧基)-3,3-二氟-1-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-胺(35mg)及N,N-二異丙基乙基胺(16mg)，並以85度攪拌20小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用二氯甲烷萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。向於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣添加三氟乙酸(0.95mL)、水(0.1mL)及二甲硫醚(0.2mL)，並以85度攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，於減壓下進行濃縮。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(30mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表124。
[實施例50-2~50-11]
使用所對應之原料，利用與實施例50-1相同之方法合成實施例50-2~50-11。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表124~表125。
[實施例50-12] N-[(2R)-3,3-二氟-4-羥基-1-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丁烷-2-基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺
向4-氟-2-(4-氟苯基)-8H-吡唑并[5,1-a]異吲哚-8-酮(48mg)之環戊基甲醚(1mL)懸濁液添加(2R)-4-(苄氧基)-3,3-二氟-1-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丁烷-2-胺鹽酸鹽(54mg)及N,N-二異丙基乙基胺(66mg)，並以80度攪拌2天。將反應混合物冷卻至室溫後，向該混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得N-[(2R)-4-(苄氧基)-3,3-二氟-1-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丁烷-2-基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(48mg)。向產物(48mg)添加三氟乙酸(1mL)、水(0.1mL)及二甲硫醚(0.2mL)，並以60度攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，於減壓下進行濃縮。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(13mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表125。
[實施例51-1] 2-{5-[4-(1,3-二氧戊環-2-基)苯基]-1H-吡唑-3-基}-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲醯胺
於-78度下向2-(4-乙炔基苯基)-1,3-二氧戊環(0.209g)之四氫呋喃(5mL)溶液添加正丁基鋰正己烷溶液(1.6mol/L，0.75mL)，升溫 至0度。向該混合物添加N-[2-(吡啶-2-基)乙基]鄰苯二甲醯亞胺(0.252g)之四氫呋喃溶液(5mL)並攪拌10分鐘。向反應混合物添加水，於減壓下進行濃縮。向該殘渣添加乙醇(5mL)與肼(0.192g)，並以60度攪拌3小時。將反應混合物冷卻後，將不溶物過濾去除。於減壓下將濾液進行濃縮，向殘渣添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉使之乾燥。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.038g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表126。
[實施例52-1] N-{3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯基}-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]甘胺酸
向(N-{3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯基}-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]甘胺酸甲酯(58mg)之四氫呋喃(1mL)、甲醇(1mL)、水(0.3mL)混合液添加氫氧化鋰一水合物(15mg)，並以40度攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加鹽酸(1mol/L)，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉進行乾燥後進行過濾。於減壓下將濾液進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)進行精製，而獲得標題化合物(39mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表126。
[實施例52-2]
使用所對應之原料，利用與實施例52-1相同之方法合成實施例 52-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表126。
[實施例53-1] 2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]-N-[(2R)-1-羥基-3-(吡啶-2-基)丙烷-2-基]苯-1,3-二甲醯胺
向3-溴-2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺與3-溴-2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲醯胺之混合物(5mg)之正丙醇(2mL)懸濁液添加N-甲基吡咯啶酮(0.5mL)、三乙胺(5mg)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(2mg)及1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵鈀(II)二氯化物二氯甲烷加成物(2mg)，並於一氧化碳環境下以100度攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得3-胺甲醯基-2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯與3-胺甲醯基-2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酸丙酯之混合物(5mg)。向該混合物(5mg)添加甲醇(1mL)及氫氧化鈉水溶液(2mol/L，100μL)，並以60度攪拌1.5小時。向反應混合物添加鹽酸(2mol/L)而使之成為酸性，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，而獲得3-胺甲醯基-2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸與3-胺甲醯基-2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酸之混合物(4.5mg)。向該混合物(4.5mg)添加N,N-二甲基甲醯胺(1mL)、(2R)-2-胺基-3-(吡啶 -2-基)丙烷-1-醇(3mg)、1-羥基苯并三唑一水合物(3mg)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(4mg)及三乙胺(7mg)，並於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得2-[5-(4-氟苯基)-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]-N-[(2R)-1-羥基-3-(吡啶-2-基)丙烷-2-基]苯-1,3-二甲醯胺與2-[5-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]-N-[(2R)-1-羥基-3-(吡啶-2-基)丙烷-2-基]苯-1,3-二甲醯胺之混合物。向該混合物添加四氫呋喃(1mL)及氯化氫乙酸乙酯溶液(4mol/L，1mL)，並以50度攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，於減壓下進行濃縮。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.5mg)。將結構式及精製條件示於表126。
[實施例54-1] N-[(2S)-1,3-二羥基-1-(吡啶-2-基)丙烷-2-基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺
向(R)-N-[(2S)-1,3-二(第三丁基二甲基矽烷氧基)-1-(吡啶-2-基)丙烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.085g)之1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0246-188
烷(1mL)溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0246-187
烷溶液(4mol/L，1mL)，並以60度攪拌24小時。將反應混合物冷卻至室溫後，於減壓下進行濃縮。向殘渣之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液添加3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(0.030g)、1-羥基苯并三唑一水合物(0.019g)、1-乙基 -3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(0.023g)及三乙胺(0.040g)，並於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.013g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表127。
[實施例54-2~54-20、1-205~1-207、1-210~1-211]
使用所對應之原料，利用與實施例54-1相同之方法合成實施例54-2~54-20、1-205~1-207、1-210~1-211。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表78~表79、表127~表130。
[實施例55-1] N-[(2R)-1-(6-胺基吡啶-2-基)-3-羥基丙烷-2-基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺
將N-[(2R)-1-(6-疊氮基吡啶-2-基)-3-羥基丙烷-2-基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(36mg)、四氫呋喃(2mL)、水(0.2mL)及三苯基膦(77mg)之混合物以80度攪拌2天。將反應混合物冷卻至室溫後，於減壓下進行濃縮。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(8mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表130。
[實施例56-1] N-[(2R)-3,3-二氟-4-羥基-1-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丁烷-2-基]-3-氟 -2-[4-氟-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺
將3-氟-2-[4-氟-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲酸(40mg)、(2R)-4-(苄氧基)-3,3-二氟-1-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丁烷-2-胺鹽酸鹽(44mg)、N,N-二異丙基乙基胺(163mg)、T3P(註冊商標)乙酸乙酯溶液(1.7mol/L，0.15mL)、N-甲基吡咯啶酮(1mL)之混合物以80度攪拌2天。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。依序利用水、飽和食鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製。向產物之三氟乙酸(1mL)溶液添加水(0.1mL)及二甲硫醚(0.2mL)，並以60度攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，於減壓下進行濃縮。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(28mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表131。
[實施例57-1] 2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲醯胺
向2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸(50mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液添加2-胺基-2-(吡啶-2-基)乙酸乙酯鹽酸鹽(49mg)、1-羥基苯并三唑一水合物(44mg)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(54mg)及N,N-二異丙基乙基胺(73mg)，並於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/正己烷)對於減壓下將溶劑蒸 餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得2-[2-(5-苯基-1H-吡唑-3-基)苯甲醯基胺基]-2-(吡啶-2-基)乙酸乙酯(29mg)。向產物(29mg)之乙醇(1mL)-四氫呋喃(1mL)混合液添加氫氧化鈉水溶液(2mol/L，0.05mL)，並於室溫下攪拌2小時。向反應混合物添加鹽酸(2mol/L，0.06mL)、水，並利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用無水硫酸鎂使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，而獲得標題化合物(0.021g)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表131。
[實施例57-2]
使用所對應之原料，利用與實施例57-1相同之方法合成實施例57-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表131。
Figure 105119545-A0101-12-0250-74
Figure 105119545-A0101-12-0251-75
Figure 105119545-A0101-12-0252-76
Figure 105119545-A0101-12-0253-77
Figure 105119545-A0101-12-0254-78
Figure 105119545-A0101-12-0255-79
Figure 105119545-A0101-12-0256-80
Figure 105119545-A0101-12-0257-81
Figure 105119545-A0101-12-0258-82
Figure 105119545-A0101-12-0259-83
Figure 105119545-A0101-12-0260-84
Figure 105119545-A0101-12-0261-85
Figure 105119545-A0101-12-0262-86
Figure 105119545-A0101-12-0263-87
Figure 105119545-A0101-12-0264-88
Figure 105119545-A0101-12-0265-89
Figure 105119545-A0101-12-0266-90
Figure 105119545-A0101-12-0267-91
Figure 105119545-A0101-12-0268-92
Figure 105119545-A0101-12-0269-93
Figure 105119545-A0101-12-0270-94
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Figure 105119545-A0101-12-0274-98
Figure 105119545-A0101-12-0275-99
Figure 105119545-A0101-12-0276-100
Figure 105119545-A0101-12-0277-101
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[參考例2-72-1]
使用所對應之原料，利用與參考例2-69-1相同之方法合成參考例2-72-1。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表132。
[參考例2-73-1] (2S,3R)-4-苄氧基-3-氟-1-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丁烷-2-胺鹽酸鹽
於0度下向(1R)-2-(苄氧基)-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]乙烷-1-醇(660mg)之四氫呋喃(10mL)溶液添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(798mg)及全氟-1-丁烷磺醯基氟化物(1.58g)，並於室溫下攪拌2小時。向反應混合物添加水，利用二氯甲烷萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。向殘渣(228mg)之甲醇(4mL)溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0330-189
烷溶液(4mol/L，1mL)，並於室溫下攪拌1小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得(2R,3S)-4-(苄氧基)-3-氟丁烷-1,2-二醇(156mg)。於0度向產物(156mg)之吡啶(2mL)溶液添加對甲苯磺醯氯(153mg)，並於室溫下攪拌2小時。於0度下向反應混合物添加對甲苯磺醯氯(200mg)，並於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加水，利用二氯甲烷萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得(2R,3S)-1-(苄氧基)-3-氟-4-[(4-甲基苯磺醯基)氧基]丁烷-2-醇(305mg)。將產物(305mg)、甲醇(1mL)、四氫呋喃(1mL)及 28%氨水(2mL)之混合物於室溫下攪拌20小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮。向殘渣之四氫呋喃(5mL)溶液添加二碳酸二-第三丁酯(271mg)及三乙胺(252mg)，並於室溫下攪拌2小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)對萃取物進行精製，而獲得N-[(2R,3S)-4-(苄氧基)-3-氟-2-羥基丁烷-1-基]胺基甲酸第三丁酯(101mg)。於0度向產物(101mg)之二氯甲烷(3mL)溶液添加三乙胺(65mg)及甲磺醯氯(48mg)，並以相同溫度攪拌1小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。於室溫下向殘渣之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液添加碳酸銫(315mg)及1,2,3-三唑(33mg)，並以70度攪拌3小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得N-[(2S,3R)-4-(苄氧基)-3-氟-1-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丁烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(37mg)。將產物(37mg)、甲醇(1mL)及氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0331-190
烷溶液(4mol/L，0.5mL)之混合物於室溫下攪拌1小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮，而獲得標題化合物(30mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表132。
[參考例2-74-1] (2R,3S)-3-氟-4-甲氧基-1-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丁烷-2-胺鹽酸鹽與 (2R,3R)-3-氟-4-甲氧基-1-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丁烷-2-胺鹽酸鹽之混合物
於0度下向(1S)-2-(苄氧基)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]乙烷-1-醇(5.0g)之四氫呋喃(30mL)溶液添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(6.03g)及全氟-1-丁烷磺醯基氟化物(12.0g)，並於室溫下攪拌2小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用二氯甲烷萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。向殘渣之甲醇(15mL)溶液添加氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0332-191
烷溶液(4mol/L，5mL)，並於室溫下攪拌2小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得(2S,3R)-4-(苄氧基)-3-氟丁烷-1,2-二醇(1.4g)。於室溫下向產物(1.4g)之甲苯(10mL)溶液添加三苯基膦(2.57g)及偶氮二羧酸二乙酯甲苯溶液(2.2mol/L，4.5mL)，並以80度攪拌15小時。將反應混合物冷卻至室溫後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得(2S)-2-[(1R)-2-(苄氧基)-1-氟乙基]環氧乙烷(550mg)。將產物(670mg)、甲醇(4mL)及28%氨水(20mL)之混合物於室溫下攪拌5小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮。向殘渣之四氫呋喃(5mL)溶液添加二碳酸二-第三丁酯(745mg)，並於室溫下攪拌1小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得N-[(2S,3R)-4-(苄氧基)-3-氟-2-羥基丁烷-1-基]胺基甲酸第三丁酯(940mg)。於0度下向產物(940mg)之二氯甲烷(5mL)溶液添加三乙胺(607mg)及甲磺醯氯(447mg)，並以相同溫度攪拌1小 時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。於室溫下向殘渣之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液添加碳酸銫(2.9g)及1,2,3-三唑(311mg)，並以70度攪拌12小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得N-[(2R,3S)-4-(苄氧基)-3-氟-1-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丁烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(400mg)。向產物(400mg)之四氫呋喃(3mL)溶液添加20%氫氧化鈀碳(50%wet，100mg)，於氫氣環境下於室溫下攪拌4小時。將反應混合物通過矽藻土墊後，於減壓下將濾液濃縮。於0度下向殘渣、四氫呋喃(3mL)、N,N-二甲基甲醯胺(0.3mL)及碘甲烷(190mg)之混合物添加氫化鈉(60%油分散體，43mg)，並於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製。將產物(220mg)、甲醇(1mL)及氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0333-192
烷溶液(4mol/L，1mL)之混合物於室溫下攪拌1小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮，而獲得標題化合物(170mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表132。
[參考例2-75-1] N-[(2R,3R)-3-胺基-2-羥基-4-(1H-吡唑-1-基)丁烷-1-基]鄰苯二甲醯 亞胺
於0度下向(1S)-2-胺基-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]乙烷-1-醇(1.0g)之二氯甲烷(10mL)溶液添加三乙胺(1.26g)及氯甲酸苄酯(1.06g)，並於室溫下攪拌13小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。於0度向殘渣之二氯甲烷(10mL)溶液添加三乙胺(1.26g)及甲磺醯氯(853mg)，並於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。向殘渣之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液添加碳酸銫(6.06g)及吡唑(634mg)，並以70度攪拌16小時。向反應混合物添加碳酸銫(3.0g)及吡唑(300mg)，並以80度攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得N-{(1R)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]-2-(1H-吡唑-1-基)乙基}胺基甲酸苄酯(890mg)。將產物(890mg)、甲醇(1mL)、水(0.3mL)及三氟乙酸(294mg)之混合物於室溫下攪拌2天。於減壓下將反應混合物進行濃縮。利用甲苯將殘渣共沸2次。向殘渣之N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液添加咪唑(440mg)，於0度下添加第三丁基二苯基氯矽烷(1.06g)，並以相同溫度攪拌1小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓 下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得N-[(2R,3S)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-3-羥基-1-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基]胺基甲酸苄酯(650mg)。向產物(650mg)之甲苯(5mL)溶液添加對甲苯磺酸一水合物(23mg)及2,2-二甲氧基丙烷(1.25g)，並以85度攪拌14小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。於0度下向殘渣之四氫呋喃(5mL)溶液添加四正丁基氟化銨四氫呋喃溶液(1mol/L，1.43mL)，並於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得(4R,5S)-5-(羥基甲基)-2,2-二甲基-4-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-
Figure 105119545-A0101-12-0335-193
唑啶-3-羧酸苄酯(330mg)。向產物(330mg)之四氫呋喃(5mL)溶液添加鄰苯二甲醯亞胺(281mg)、三苯基膦(501mg)及偶氮二羧酸二乙酯甲苯溶液(2.2mol/L，0.87mL)，並於室溫下攪拌20小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得(4R,5R)-5-[(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)甲基]-2,2-二甲基-4-(1H-吡唑-1-基甲基)-1,3-
Figure 105119545-A0101-12-0335-195
唑啶-3-羧酸苄酯(500mg)。將產物(290mg)、甲醇(2mL)及氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0335-194
烷溶液(4mol/L，2mL)之混合物於室溫下攪拌12小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮。向殘渣添加甲醇(2mL)及10%鈀碳(50%wet，20mg)，於氫氣環境下於室溫下攪拌3小時。將反應混合物通過矽藻土墊。於減壓下將 濾液進行濃縮，而獲得標題化合物(180mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表132。
[參考例2-76-1] N-[(2R,3R)-3-胺基-2-羥基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丁烷-1-基]乙醯胺
於0度下向(1S)-2-胺基-1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]乙烷-1-醇(3.3g)之二氯甲烷(30mL)溶液添加N,N-二異丙基乙基胺(6.3g)及氯甲酸苄酯(5.06g)，並於室溫下攪拌13小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得N-{(2S)-2-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]-2-羥基乙基}胺基甲酸苄酯(4.1g)。於0度下向產物(2.0g)之二氯甲烷(10mL)溶液添加三乙胺(1.37g)及甲磺醯氯(930mg)，並於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。向殘渣之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液添加碳酸銫(6.62g)及1,2,3-三唑(702mg)，並以70度攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得N-{(1R)-1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙基}胺基甲酸苄酯(800mg)。將產物(800mg)、甲醇(5mL) 及氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0337-196
烷溶液(4mol/L，3mL)之混合物於室溫下攪拌2小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮。利用甲苯將殘渣共沸2次。於0度下向殘渣之N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液添加咪唑(393mg)及第三丁基二苯基氯矽烷(952mg)，並以相同溫度攪拌1小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得N-[(2R,3S)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-3-羥基-1-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丁烷-2-基]胺基甲酸苄酯(1.0g)。向產物(1.0g)之甲苯(5mL)溶液添加對甲苯磺酸一水合物(35mg)及2,2-二甲氧基丙烷(1.91g)，並以85度攪拌3小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。於0度下向殘渣之四氫呋喃(5mL)溶液添加四正丁基氟化銨四氫呋喃溶液(1mol/L，2.2mL)，並以相同溫度攪拌1小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得(4R,5S)-5-(羥基甲基)-2,2-二甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基甲基)-1,3-
Figure 105119545-A0101-12-0337-197
唑啶-3-羧酸苄酯(470mg)。向產物(470mg)之四氫呋喃(3mL)溶液添加鄰苯二甲醯亞胺(399mg)、三苯基膦(711mg)及偶氮二羧酸二乙酯甲苯溶液(2.2mol/L，1.23mL)，並於室溫下攪拌5小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精 製，而獲得(4R,5R)-5-[(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)甲基]-2,2-二甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基甲基)-1,3-
Figure 105119545-A0101-12-0338-198
唑啶-3-羧酸苄酯(620mg)。將產物(620mg)、乙醇(3mL)及肼一水合物(680mg)之混合物以80度攪拌1小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得(4R,5R)-5-(胺基甲基)-2,2-二甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基甲基)-1,3-
Figure 105119545-A0101-12-0338-199
唑啶-3-羧酸苄酯(430mg)。將產物(430mg)、甲醇(2mL)及氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0338-200
烷溶液(4mol/L，2mL)之混合物於室溫下攪拌12小時。於減壓下將混合物進行濃縮，而獲得N-[(2R,3R)-4-胺基-3-羥基-1-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丁烷-2-基]胺基甲酸苄酯鹽酸鹽(420mg)。將產物(200mg)、四氫呋喃(3mL)、三乙胺(178mg)及乙酸酐(120mg)之混合物於室溫下攪拌3小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。向殘渣之甲醇(2mL)溶液添加10%鈀碳(50%wet，50mg)，於氫氣環境下於室溫下攪拌2小時。將反應混合物通過矽藻土墊。於減壓下將濾液進行濃縮，而獲得標題化合物(110mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表132。
[參考例2-76-2]
使用所對應之原料，利用與參考例2-76-1相同之方法合成參考例2-76-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表132。
[參考例2-77-1] (5R)-5-[(1R)-1-胺基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙基]-1,3-
Figure 105119545-A0101-12-0339-201
唑啶-2-酮
將N-[(2R,3R)-4-胺基-3-羥基-1-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丁烷-2-基]胺基甲酸苄酯鹽酸鹽(320mg)、三乙胺(284mg)、羰基二咪唑(303mg)及四氫呋喃(3mL)之混合物於室溫下攪拌3小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。向殘渣之甲醇(2mL)溶液添加10%鈀碳(50%wet，50mg)，於氫氣環境下於室溫下攪拌5小時。將反應混合物通過矽藻土墊。於減壓下將濾液進行濃縮，而獲得標題化合物(160mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表133。
[參考例2-77-2]
使用所對應之原料，利用與參考例2-77-1相同之方法合成參考例2-77-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表133。
[參考例2-78-1] (2S,3R)-3-胺基-1-甲氧基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丁烷-2-醇鹽酸鹽
於0度下向N-[(2S)-2-((4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-2-羥基乙基]胺基甲酸第三丁酯(850mg)之二氯甲烷(5mL)溶液添加三乙胺(660mg)及甲磺醯氯(485mg)，並於相同溫度下攪拌1小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用二氯甲烷萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減 壓下將溶劑蒸餾去除。向殘渣之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液添加碳酸銫(3.18g)及1,2,3-三唑(337mg)，並以70度攪拌4小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得N-[(1R)-1-((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙基}胺基甲酸第三丁酯(500mg)。將產物(500mg)、甲醇(3mL)、水(1mL)及三氟乙酸(182mg)之混合物於室溫下攪拌2天。於減壓下將反應混合物進行濃縮。利用甲苯將殘渣共沸2次。向殘渣之N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液添加咪唑(272mg)，於0度下添加第三丁基二苯基氯矽烷(660mg)，並以相同溫度攪拌3小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得N-[(2R,3S)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-3-羥基-1-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丁烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(610mg)。於室溫下向產物(610mg)之甲苯(5mL)溶液添加對甲苯磺酸一水合物(23mg)及2,2-二甲氧基丙烷(1.25g)，並以80度攪拌3天。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。於0度下向殘渣之四氫呋喃(5mL)溶液添加四正丁基氟化銨四氫呋喃溶液(1mol/L，1.4mL)，並於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將 萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得(4R,5S)-5-(羥基甲基)-2,2-二甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基甲基)-1,3-
Figure 105119545-A0101-12-0341-202
唑啶-3-羧酸第三丁酯(240mg)。向產物(240mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液添加碘甲烷(164mg)，於0度下添加氫化鈉(60%油分散體，55mg)，並於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得(4R,5S)-5-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基甲基)-1,3-
Figure 105119545-A0101-12-0341-204
唑啶-3-羧酸第三丁酯(220mg)。將產物(220mg)、甲醇(1mL)及氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0341-203
烷溶液(4mol/L，1mL)之混合物於室溫下攪拌1小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮，而獲得標題化合物(100mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表133。
[參考例2-79-1] N-[(2R,3R)-3-胺基-2-羥基-4-(吡啶-2-基)丁烷-1-基]鄰苯二甲醯亞胺
於0度下向N-[(2R,3S)-3,4-二羥基-1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(140mg)之N,N-二甲基甲醯胺(2mL)溶液添加咪唑(44mg)及第三丁基二苯基氯矽烷(163mg)，並於室溫下徹夜攪拌。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用無水硫酸鎂使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得N-[(2R,3S)-4-(第三丁基二苯基矽烷氧基)-3-羥基 -1-(吡啶-2-基)丁烷-2-基]胺基甲酸第三丁酯(277mg)。向產物(130mg)之甲苯(2mL)溶液添加對甲苯磺酸一水合物(5mg)及2,2-二甲氧基丙烷(260mg)，並以85度徹夜攪拌。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用無水硫酸鎂使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得(4R,5S)-5-[(第三丁基二苯基矽烷氧基)甲基]-2,2-二甲基-4-(吡啶-2-基甲基)-1,3-
Figure 105119545-A0101-12-0342-205
唑啶-3-羧酸第三丁酯。於0度下向產物之四氫呋喃(1mL)溶液添加四正丁基氟化銨四氫呋喃溶液(1mol/L，0.42mL)，並於室溫下攪拌1小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用無水硫酸鎂使之乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除。向殘渣添加四氫呋喃(1mL)、鄰苯二甲醯亞胺(53mg)、三苯基膦(95mg)及偶氮二羧酸二乙酯甲苯溶液(2.2mol/L，164μL)，並於室溫下攪拌1小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得(4R,5R)-5-[(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)甲基]-2,2-二甲基-4-(吡啶-2-基甲基)-1,3-
Figure 105119545-A0101-12-0342-206
唑啶-3-羧酸第三丁酯(40mg)。將產物(40mg)、甲醇(0.5mL)及氯化氫1,4-二
Figure 105119545-A0101-12-0342-207
烷溶液(4mol/L，0.5mL)之混合物於室溫下攪拌2小時。於減壓下將反應混合物進行濃縮。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：甲醇/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(22mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表133。
Figure 105119545-A0101-12-0343-158
Figure 105119545-A0101-12-0344-159
[實施例58-1~58-2]
使用所對應之原料，利用與實施例1-1相同之方法合成實施例58-1~58-2。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表134。
[實施例59-1]
使用所對應之原料，利用與實施例16-1相同之方法合成實施例59-1。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表134。
[實施例60-1]
使用所對應之原料，利用與實施例39-1相同之方法合成實施例60-1。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表134。
[實施例61-1]
使用所對應之原料，利用與實施例43-1相同之方法合成實施例61-1。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表134。
[實施例62-1]
使用所對應之原料，利用與實施例47-1相同之方法合成實施例62-1。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表135。
[實施例63-1]
使用所對應之原料，利用與實施例50-1相同之方法合成實施例63-1。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表135。
[實施例64-1] N-((2R,3R)-3-{3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯基胺基}-2-羥基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丁烷-1-基)乙醯胺
將4-氟-2-(4-氟苯基)-8H-吡唑并[5,1-a]異吲哚-8-酮(50mg)、N-[(2R,3R)-3-胺基-2-羥基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丁烷-1-基]乙醯胺(40mg)、N,N-二異丙基乙基胺(115mg)、T3P(註冊商標)乙酸乙酯溶液(1.7mol/L，0.2mL)及N-甲基吡咯啶酮(1mL)之混合物以80度攪拌17小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣進行精製。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對粗精製物進行精製，而獲得標題化合物(14mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表135。
[實施例64-2~64-4]
使用所對應之原料，利用與實施例64-1相同之方法合成實施例64-2~64-4。再者，將結構式、光譜資料及精製條件示於表135。
[實施例65-1] N-[(2R,3R)-4-胺基-3-羥基-1-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺
將4-氟-2-(4-氟苯基)-8H-吡唑并[5,1-a]異吲哚-8-酮(100mg)、N-[(2R,3R)-3-胺基-2-羥基-4-(1H-吡唑-1-基)丁烷-1-基]鄰苯二甲醯 亞胺(111mg)、N,N-二異丙基乙基胺(230mg)、T3P(註冊商標)乙酸乙酯溶液(1.7mol/L，0.2mL)及N-甲基吡咯啶酮(1mL)之混合物以80度攪拌2天。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯萃取粗產物。利用水、飽和食鹽水將萃取物洗淨後，利用硫酸鈉使之乾燥。利用矽膠管柱層析法(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯)對於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣進行精製，而獲得N-[(2R,3R)-4-(1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)-3-羥基-1-(1H-吡唑-1-基)丁烷-2-基]-3-氟-2-[5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基]苯甲醯胺(60mg)。向產物(60mg)之乙醇(2mL)溶液添加肼一水合物(177mg)，並以60度攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，於減壓下進行濃縮。利用胺基丙基矽膠管柱層析法(溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(23mg)。將結構式、光譜資料及精製條件示於表135。
Figure 105119545-A0101-12-0348-160
Figure 105119545-A0101-12-0349-161
[試驗例1] Icilin誘發濕狗甩水抖動(wet-dog shake)抑制作用確認試驗
使試驗化合物溶解於二甲基乙醯胺(和光純藥)中，以二甲基乙醯胺之含量成為5%之方式添加0.5%甲基纖維素溶液(和光純藥)而製備溶解液或懸濁液後，以成為0.3~10mg/kg/5mL之方式向雌性SD大鼠進行經口投予。於1小時後將溶解於聚乙二醇400(和光純藥)中之Icilin(1mg/kg)進行腹腔內投予，而引起濕狗甩水抖動(wet-dog shake)。於Icilin投予5分鐘後，計數5分鐘之濕狗甩水抖動(wet-dog shake)之次數。作為比較試驗，以相同方式投予介質(二甲基乙醯胺(和光純藥)：0.5%甲基纖維素溶液(和光純藥)=5：95之混合液)，並以相同方式計數此時之濕狗甩水抖動(wet-dog shake)之次數。關於試驗化合物之濕狗甩水抖動(wet-dog shake)抑制率，係自下式算出：[1-(試驗化合物投予之濕狗甩水抖動(wet-dog shake)之計數/媒體投予之濕狗甩水抖動(wet-dog shake)之計數)]×100。將結果示於表136~138。
Figure 105119545-A0101-12-0351-162
Figure 105119545-A0101-12-0352-163
Figure 105119545-A0101-12-0353-164
[試驗例2] 對乙酸誘發逼尿肌膀胱過動症之排尿間隔之延長作用確認試驗
使胺甲酸乙酯(Sigma)以成為25%w/v之方式溶解於純水中，以成為1.25g/kg之方式皮下投予至雌性SD大鼠並進行麻醉。向該大鼠之膀胱及大腿靜脈插入導管，將膀胱導管與注射泵及壓力轉換器進行連接。於使用壓力轉換器監控膀胱內壓之同時，將0.25%乙酸/生理食鹽水溶液以3.6mL/hr向膀胱連續注入，而引起逼尿肌過度活動。自靜脈導管投予使試驗化合物溶解於二甲基乙醯胺與生理食鹽水之混合液(20：80)中而成之溶液。自下式算出試驗化合物之排尿間隔延長率(Elongation of micturition interval(%))：[剛投予後3次之排尿間隔之平均值/即將投予前3次之排尿間隔之平均值]×100。將投予量及結果示於表139。
Figure 105119545-A0101-12-0355-165
如表136~表138所示般，本發明之化合物表現出較強之TRPM8抑制作用。進而，如表139所示般，本發明之化合物具有對排尿間隔之延長作用，而判明對逼尿肌過度活動之抑制有效。
(產生上之可利用性)
本發明之化合物具有較強之TRPM8抑制作用，因此作為由TRPM8之活化引起之疾病或症狀之治療或預防藥、其中下尿路症狀(LUTS)、尤其是膀胱過動症(OAB)之治療或預防藥有用。
Figure 105119545-A0101-11-0002-213

Claims (13)

  1. 一種化合物或其藥理學上容許之鹽，該化合物以式(I)表示：
    Figure 105119545-A0101-13-0001-166
     [式中，環A為C3-6環烷基、C6-10芳基或雜環；X獨立為CR4a或氮原子；R1及R2分別獨立為氫原子、鹵素原子、羥基、胺基、甲醯基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、鹵化C1-6烷基、氰基、C1-6烷基磺醯基胺基、咪唑基、1,3-二氧呃基(dioxolyl)或單(二)C1-6烷氧基C1-6烷基；R3為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基或甲醯基；R4及R4a分別獨立為氫原子、鹵素原子、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、鹵化C1-6烷基、鹵化C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、羥基C1-6烷氧基、氰基、胺甲醯基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基、C7-10芳烷氧基、C7-10芳烷氧基C1-6烷氧基或1,3-二氧呃基；環B為C6-10芳基或雜環；R5為氫原子、C1-6烷基、單(二)羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基(羥基)C1-6烷基、羧基C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基； R6a為氫原子、C(=O)R9、C(=O)NR10R11、-CR12R13R14或以下之式：
    Figure 105119545-A0101-13-0002-168
     ((**)表示鍵結位置)；R7a獨立為氫原子、氟原子、羥基、羥基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基或胺基C1-6烷基；R7b獨立為氫原子、氟原子或C1-6烷基，或者R5或R6a與環B一併形成6員環或與R7a一併形成5員環；R6b為氫原子或C1-6烷基；R8為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、胺基、氰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、胺甲醯基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羧基、疊氮基、鹵化C1-6烷基或四唑基；R9為羥基、C1-6烷基或羥基吡咯啶基；R10及R11分別獨立為氫原子、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、單(二)C1-6烷基胺基C1-6烷基、吡咯啶基或哌啶基；R12、R13及R14分別獨立為氫原子、羥基、C1-6烷基、NR15R16、R15R16N-C1-6烷基、C1-6烷氧基、單(二)羥基C1-6烷基、胺甲醯基、C7-10芳烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氟原子或氟化C1-6烷基；R15為氫原子、C1-6烷基、(C1-6烷基)羰基或C7-10芳烷基；R16為氫原子、C1-6烷基或C7-10芳烷基； R17為氫原子或C1-6烷基；n為0、1或2]。
  2. 如請求項1之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，環A為C3-6環烷基、C6-10芳基、吡啶基、苯并[1,3]二氧呃基或噻吩基；環B為C6-10芳基或選自由以下所組成之群中之雜環：吡啶基、嘧啶基、哌啶基、
    Figure 105119545-A0101-13-0003-208
    啉基、噻唑基、吡
    Figure 105119545-A0101-13-0003-209
    基、吡唑基、咪唑基、嗒
    Figure 105119545-A0101-13-0003-211
    基、氮雜吲哚
    Figure 105119545-A0101-13-0003-210
    基、吲哚基、異喹啉基、三唑基、四唑基及二氫嘧啶基。
  3. 如請求項2之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，n為1。
  4. 如請求項3之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，環A為苯基；X為CR4a。
  5. 如請求項4之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R5為氫原子。
  6. 如請求項5之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R6a為氫原子、C(=O)R9、C(=O)NR10R11、-CR12R13R14或以下之式：
    Figure 105119545-A0101-13-0003-169
     ((**)表示鍵結位置)；R7a為氫原子、氟原子、羥基、羥基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基或胺基C1-6烷基；R7b為氫原子、氟原子或C1-6烷基； R6a與環B或R7a一併形成以下之式：
    Figure 105119545-A0101-13-0004-170
     ((**)表示鍵結位置)。
  7. 如請求項6之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，X為CH。
  8. 如請求項7之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R1及R2不同時為氫原子。
  9. 如請求項8之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R6b、R7a及R7b為氫原子。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物或其藥理學上容許之鹽，其中，R6a為-CR12R13R14；R12為羥基或單(二)羥基C1-6烷基。
  11. 一種化合物或其藥理學上容許之鹽，其選自由以下之化合物所組成之群：
    Figure 105119545-A0101-13-0005-171
    Figure 105119545-A0101-13-0006-172
  12. 一種醫藥組成物，其包含請求項1至11中任一項之化合物或其藥理學上容許之鹽、及醫藥品添加物。
  13. 如請求項12之醫藥組成物，其係由傳入神經之過度興奮或障礙引起之疾病或症狀之治療或預防用醫藥組成物。
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