CN107074831B - Mapk抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及某种新的取代的噻吩化合物，和它们在抑制p38αMAPK酶中表现有用功效的发现。这提供了化合物在MAPK抑制相关的各种治疗方法包括治疗炎症中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及医疗领域。更具体地，本发明涉及新型噻吩化合物及其在治疗对丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制反应的疾病或症状中的应用。
背景技术
本文的任何背景技术参考不应被理解为该技术在澳大利亚或其他地方构成普通技术的进入许可。
一些药物通常用来治疗炎症，包括非类固醇的抗炎药(NSAIDs)，皮质类固醇和抗细胞因子生物制剂，NSAIDs通过抑制环氧酶(COX-1和COX-2)发挥它们的抗炎效果，环氧酶是合成前列腺素的原因。但是，这些药物是相对非选择性的，且通常涉及肠胃副作用。尽管研制出选择性的COX-2抑制剂并致力于降低这些副作用，但因为有关心血管和血栓形成的副作用的安全考虑，很多从市场上退出。
最广泛应用的抗炎症药物是皮质类固醇，它在炎症级联反应的多个阶段起作用，包括抗炎基因的调控和促炎基因的抑制。但是，皮质类固醇的持久使用可涉及包括儿童生长迟缓、免疫抑制、高血压、创伤修复损害、骨质疏松症和代谢紊乱的副作用。抵制也被报道，结果病人反应各种各样，在一些例子中，随着疾病进展效果降低。
除了更传统的抗炎疗法，使用重组基因和单克隆抗体技术研发的抗细胞因子生物制剂已经可以用于治疗一些慢性炎症病症。尽管它们作为抗炎症药剂有效，这些生物制剂具有限制它们使用的缺陷。低的细胞渗透和活性、低口服生物利用度导致皮下或静脉内给药，短半衰期，迅速代谢和高生产成本致使它们成为不值得要的药物。考虑到现有抗炎药治疗的局限性，有确定治疗慢性炎症疾病的替代药物靶点的需求。
为了更好地理解炎症反应的分子基础及其包含的机制，已经确定了许多治疗炎症的分子靶标。在炎症中起重要作用的一个信号网络为p38α丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径。
p38αMAPK(也叫p38，反应性活化酶(RK)和p40)是丝氨酸/苏氨酸活化酶，可以变成磷酸化且响应包括内毒素、高渗血症、亚砷酸钠、中暑、白细胞介素-1(IL-1)的各种刺激而活化。
p38αMAPK的同种型在免疫和炎症进程中起核心作用。其功能对产生一些蛋白质的炎症响应是重要的。尤其重要的是，p38αMAPK是炎症性细胞因子通过转录-依赖机制和转录后调节的生物合成的原因。除了调节细胞因子的生物合成，已经知道p38αMAPK影响细胞因子的往下流动。因此，p38αMAPK抑制不仅可以停止细胞因子的产生而且降低了仍可以产生的任何细胞因子的有害影响，这将比那些仅在介质起作用的抑制剂在疾病中提供更大功效。
p38αMAPK的药理学抑制作用已经在一些实验性的疾病模型中显示抗炎症活性，上述实验性的疾病模型包括关节炎、炎症性肠病、哮喘和牛皮癣的模型。在心肌损伤、心脏重塑和肾纤维化、中风、癌症、阿尔兹海默症和人类免疫缺陷病毒中已经建立进一步的联系。
迄今为止的p38αMAPK抑制剂面临一些缺陷，包括次优的功效、差的物理化学特性和不受欢迎的副作用。因此，需要替代性药物，用于治疗对MAPK一般抑制作用，尤其是对p38αMAPK抑制作用反应的疾病。
发明目的
本发明的目的是提供一种杂环化合物，适合治疗对MAPK抑制反应的疾病，该化合物克服或改良上文描述的一个或多个缺点或问题，或其至少提供有用的替代物。
本发明的其他优选目的将通过下面的描述变得明显。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供了一种式(I)的化合物，或其药学可接受的盐：
其中，R1选自由氢、烷基、烯基、炔基、烷酰基、烷氧羰基、酸基、芳基、芳酰基、杂芳基、杂芳酰基、杂环基、杂环酰基、环烷基、O-烷基和O-芳基、O-杂芳基、胺基和酰胺基组成的组，所有这些基团可以是被取代的或未被取代的；
R2选自由氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳香基、杂环基、杂芳基组成的组，所有这些基团可以是被取代的或未被取代的；
R3和R4独立地选自由芳基、杂芳基、杂环基和环烷基组成的组，所有这些基团可以是被取代的或未被取代的。
在一个实施方案中，第一方面的化合物是非自然存在的化合物。
根据本发明的第二方面，提供了一种药学组合物，包括有效量的第一方面化合物，或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
合适地，药学组合物用来治疗或预防对MAPK抑制，优选地p38MAPK抑制，更优选地p38αMAPK抑制反应的疾病、不适或症状。
本发明的第三方面在于治疗遭受对MAPK抑制反应的疾病、不适或症状的患者的方法，包括以下步骤：给患者施用有效量的第一方面的化合物，或其药学有效的盐，或第二方面的药学组合物。
本发明的第四方面提供了用于治疗对MAPK抑制反应的疾病、不适或症状的第一方面的化合物，或其药学有效的盐，或第二方面的药学组合物。
本发明的第五方面提供了第一方面的化合物，或其药学有效的盐在药剂制备中的应用，所述药剂用来治疗对MAPK抑制反应的疾病、不适或症状。
本发明的第六方面提供了第一方面的化合物，或其药学有效的盐，的带p38MAPK酶的复合物。
本发明的在上述各个部分被提及的不同特征和实施方案，根据情况，适用于其他部分，细节上作必要的修改。因此，具体在一个部分的特征可以视情况与其他部分的特征结合。
本发明的其他特征和优势将通过后面的详述变得明显。
附图说明
为了使本发明易于理解和进入实际效果，优选实施方案将通过实施例参考附图的方式进行描述，其中：
图1是显示测试的化合物对p38αMAPK活化(磷酸化)影响的一系列免疫印迹；
图2是一些本发明化合物对单核细胞(THP-1)TNF-α基因表达影响的图示(**p<0.01vs.非刺激对照；#p<0.05，##p<0.01vs.刺激对照(LPS))；
图3为一些本发明化合物对单核细胞(THP-1)IL-6基因表达的影响的图示(**p<0.01vs.非刺激对照；#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001vs.刺激对照(LPS))；
图4为一些本发明化合物对被Angll刺激的NCM肥大的影响的图示(*p<0.05vs.非刺激对照；#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001vs.刺激对照(Angll))；
图5为一些本发明化合物对被TNF-α刺激的NCM肥大的影响的图示(**p<0.01vs.非刺激对照；#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001vs.刺激对照(TNF-α))；
图6为一些本发明化合物对被Angll刺激的NCF胶原合成的影响的图示(***p<0.001vs.非刺激对照；#p<0.05,##p<0.01，###p<0.001vs.刺激对照(Angll))；
图7为来自化合物4.5的急性毒性研究中的血液结果的图示；
图8为4.5对被Angll、IS、PCS或MCS刺激的RMC胶原合成的影响的图示(*p<0.05，**>P<0.01，****p<0.0001vs.非刺激对照；#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001，####p<0.0001vs.刺激对照(Angll、IS、PCS或MCS))；
图9为类似物4.1和4.5对NCF生存能力影响的图示；
图10(a)和(b)为说明(a)个体的体增重(鼠1-4给药化合物4.5，鼠5-8表示赋形剂对照组和(b)相对于赋形剂对照组的平均体重差别的一系列图示；
图11为平均组织质量相对于用于测试化合物4.5的赋形剂对照组的图示；
图12为三元取代的噻吩系列的SAR的图形化表示；
图13为显示了选择的化合物对p38αMAPK活化(磷酸化)影响的一系列免疫印迹；
图14为本发明某些化合物与SB203580-荧光素配体竞争性结合以钝化p38αMAPK的图示。
发明详述
可以断定的是，本发明在某种程度上，发现了某一取代的噻吩化合物通过p38αMAPK酶抑制作用在治疗炎症中显示有用功效。
定义
在专利说明书中，术语“包括”(“comprises”、“comprising”)、“包含”(“includes”、“including”)或类似术语意在表示非排他性包含，因此一个包括一系列要素的方法或组合物不仅仅包括那些要素，但很可能包括其他未列的要素。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有被本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文中使用的，“有效量”指施用相关活性剂的量足以防止正在治疗的症状的出现，或实现症状恶化的停止或治疗和减轻或至少降低症状的严重程度。该有效量将在被本领域技术人员理解的方式中根据患者年龄、性别、体重等变化。合适的剂量或药物治疗方案可以通过日常试验确定。
本文中所使用的术语“药学可接受的盐”，指对于全身的或局部的给药而言毒理学安全的盐，如从药学可接受的包括无机或有机碱以及无机或有机酸的无毒碱或酸制备的盐。药学可接受的盐可选自包括碱和碱土、铵、铝、铁、胺、葡萄糖胺、氯化物、硫酸盐、磺酸盐、重硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、苹果酸盐、马来酸盐、萘磺酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、苯酸盐、对苯二酸盐、巴莫酸盐、哌嗪、果胶酸盐、S-甲基蛋氨酸盐等的组。
术语“烷基”指直链或支链烷基取代基，包含从，例如，1至约12个碳原子，优选1至约9个碳原子，更优选1至约6个碳原子，甚至更优选从1至约4个碳原子。这些取代基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、庚基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、辛基、壬基、葵基、十一烷基、十二烷基等。碳的数量与碳骨架和碳支化有关但不包括属于任何取代基的碳原子，例如，烷氧基取代基的碳原子从主碳链上分支出来。
术语“烯基”指任选地取代的不饱和的直链的或支链的碳氢基团，具有2至12个碳原子，优选2至9个碳原子，更优选2至6个碳原子且具有至少一个碳-碳双键。在适当的情况下，所述烯基可以具有指定数量的碳原子，例如包括具有2、3、4、5或6个直链或支链排列的碳原子的烯基的C2-C6烯基。烯基基团的非限制性例子包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲丁烯基和叔丁烯基、戊烯基、己烯基、庚-1,3二烯基、己-1,3-二烯基、壬-1,3,5三烯基等。
本文中使用的术语“炔基”是指其中至少一个饱和C-C键被三键所取代的烷基基团。在具体实施方案中，炔基指包括2至12个碳原子(C2-C12炔基)的基团。更进一步的实施方案中，炔基指包括2至6个碳原子(C2-C6炔基)的基团。在特定实施方案中，炔基可以为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基或5-己炔基。
术语“烷氧羰基”指羧酸的烷基酯，其中烷基具有如上文相同的定义。例子包括甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基等。
术语“环烷基”是指任选地取代的饱和单环的、双环的或三环的基团。在适当的情况下，环烷基可具有指定数量的碳原子，如C3-C6环烷基是具有3、4、5或6个碳原子的碳环基团。非限制性例子可包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己二烯基等。
术语“芳基”指未被取代的或被取代的芳香碳环取代基，跟本领域通常理解的一样。应理解，根据休克尔规则，术语芳基适用于平面的且包括4n+2π个电子的环状取代基。
术语“杂芳基”指包含从一个或多个(具体地1至4个)非碳原子(多个)(具体地N、O或S)或其组合的芳基基团，这种杂芳基基团任选地在一个或多个碳或氮原子(多个)上被取代。杂芳环也可与一个或多个环状碳氢化合物、杂环、芳基或杂芳环稠合。杂芳基包括但不限于，具有一个杂原子的5元杂芳基(例如噻吩、吡咯、呋喃)；在1,2位或1,3位具有两个杂原子的5元杂芳基(例如恶唑、吡唑、咪唑、噻唑、嘌呤)；具有三个杂原子的5元杂芳基(例如三唑、噻二唑)；具有一个杂原子的6元杂芳基(例如吡啶、喹啉、异喹啉、苯并喹啉、吖啶)；具有两个杂原子的6元杂芳基(例如哒嗪、噌啉、酞嗪、吡嗪、嘧啶、喹唑啉)；具有三个杂原子的6元杂芳基(例如1,3,5三嗪)；以及具有四个杂原子的6元杂芳基。“取代的杂芳基”指具有一个或多个互不干扰的基团作为取代基的杂芳基。
本文中使用的与某些“R”基团特别相关的“杂环基”是指在环中具有5至7个原子的非芳香环，且这些原子中的1至4个为杂原子，所述环与第二环孤立或稠合，其中所述杂原子独立地选自O、N和S。杂环基包括部分地或全部饱和的杂环基团。杂环基体系可以经任何数量的碳原子或杂原子连接至另一部分，且可以是饱和的或不饱和的。杂环基的非限制性例子包括吡咯烷基、吡咯啉基、吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢化呋喃基、四氢化噻吩基、吡唑啉基、二硫杂环戊烯基(dithiolyl)、氧硫杂环戊烯基(oxathiolyl)、dioxanyl、dioxinyl、恶嗪基、azepinyl、diazepinyl、硫杂吖庚因基、氧杂环庚三烯(oxepinyl)、和thiapinyl、咪唑啉基、硫代吗啉基等。
如前所描述的，本文使用与芳基、杂芳基和杂环基有关的“芳酰基”、“杂芳酰基”、“杂环酰基”，当连接至羰基时，它们也连接至噻吩环。
本文使用的术语“卤”或“卤素”指氟、氯、溴或碘。
本文使用的术语“芳烷基”指芳香基，如前文定义，经前文定义的烷基连接至噻吩环或其他部分。
本文使用的术语“胺”指用NR10结构表示的基团，并且包括被烷基取代的伯胺、仲胺和叔胺(即烷基胺)。这样，R10可表示，例如两个氢原子、两个烷基基团、或一个氢原子和一个烷基部分。
本文使用的术语“烷酰基”或“酰基”是指通过从羧酸移动羟基形成的基团，其中基团的非羰基部分选自直的、支化的或环状的烷基或低级烷基；包括甲氧基甲基的烷氧基烷基；包括苄基的芳烷基；芳氧基烷基如苯氧甲基；包括任选地被取代的苯基的芳烃基，C1-6烷基或C1-6烷氧基；以及取代的苄基。
本文中使用的关于取代基团的“取代的”指可被一个或多个部分取代的取代基团，例如，那些选自由任选地取代的C1-8烷基(例如任选地取代的C1-6烷基)；任选地取代的C1-8烷氧基(例如任选地取代的C1-6烷氧基)；任选地取代的C2-8烯基；任选地取代的C2-8炔基；任选地取代的C5-6芳基；芳氧基；任选地取代的杂芳基；任选地取代的杂环；卤(例如Cl、F、Br和I)；羟基、卤代烷基(例如CF3、2-Br-乙基、CH2F、CH2CF3和CF2CF3)；胺基(例如NH2、NR10H和NR10R10)；烷基胺；芳基胺；酰基；酰胺基；CN；NO2；N3；CH2OH；CONH2；CONR10R10；CO2R10；CH2OR10；NHCOR10；NHCO2R10；CF3S和CF3SO2组成的组，且每个R10独立地选自H或任选地取代的C1-6烷基。
每当结构中的原子数量范围被指明时(例如C1-C12、C1-C10、C1-C9、C1-C6、C1-C4或C2-C20、C2-C12、C2-C10、C2-C9、C2-C8、C2-C6、C2-C4烷基、烯基等)，可以预期落入所述确定范围的任何子区间或单独的数量的碳原子也可以被使用。这样，例如，像关于本文引用的任何化学基团(例如烷基等)一样使用的1-12个碳原子(例如C1-C12)、1-9个碳原子(例如C1-C9)、1-6个碳原子(例如C1-C6)、1-4个碳原子(例如C1-C4)、1-3个碳原子(例如C1-C3)或2-8个碳原子(例如C2-C8)范围的叙述包含且特别地描述1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11，和/或12个碳原子，视情况而定，和其任何的子区间(例如1-2个碳原子、1-3个碳原子、1-4个碳原子、1-5个碳原子、1-6个碳原子、1-7个碳原子、1-8个碳原子、1-9个碳原子、1-10个碳原子、1-11个碳原子、1-12个碳原子、2-3个碳原子、2-4个碳原子、2-5个碳原子、2-6个碳原子、2-7个碳原子、2-8个碳原子、2-9个碳原子、2-10个碳原子、2-11个碳原子、2-12个碳原子、3-4个碳原子、3-5个碳原子、3-6个碳原子、3-7个碳原子、3-8个碳原子、3-9个碳原子、3-10个碳原子、3-11个碳原子、3-12个碳原子、4-5个碳原子、4-6个碳原子、4-7个碳原子、4-8个碳原子、4-9个碳原子、4-10个碳原子、4-11个碳原子、和/或4-12个碳原子等，视情况而定)。
如本文使用的，术语“主体”或“个体”或“患者”可指任何主体，具体指脊椎动物主体，且甚至更具体地指哺乳类主体，其希望得到治疗。合适的脊椎动物包括但不限于灵长类、鸟类、牲畜动物(例如羊、牛、马、驴、猪)、实验室试验动物(例如兔、小鼠、大鼠、豚鼠、仓鼠)、宠物(例如猫、狗)和圈养的野生动物(例如狐狸、鹿、澳洲野狗)。优选的主体是需要治疗由炎症引起或与炎症有关的疾病或症状的人类。但是，应理解前面提及的术语不隐含症状必然存在。
根据本发明第一方面，提供了一种式(I)的化合物，或其药学可接受的盐：
其中，R1选自由氢、烷基、烯基、炔基、酰基、烷氧羰基、酸基、芳基、芳酰基、杂芳基、杂芳酰基、杂环基、杂环酰基、环烷基、O-烷基和O-芳基、O-杂芳基、胺基和酰胺基组成的组，所有这些基团可以是被取代的或未被取代的；
R2选自由氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳香基、杂环基、杂芳基组成的组，所有这些基团可以是被取代的或未被取代的；以及
R3和R4独立地选自由芳基、杂芳基、杂环基和环烷基组成的组，所有这些基团可以是被取代的或未被取代的。
在一个具体实施方案中，R1选自由C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C2-C12酰基、C5-C7芳基、C5-C7芳酰基、C5-C7杂芳基、C5-C7杂芳酰基、C5-C7杂环基、C5-C7杂环酰基和C5-C7环烷基组成的组，所有这些基团可以是被取代的或未被取代的；
R2选自由氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C5-C7芳基和烷基-C5-C7芳基组成的组，所有这些基团可以是被取代的或未被取代的；
R3选自由C5-C7杂芳基和C5-C7杂环基组成的组，每个基团可以是被取代的或未被取代的；以及
R4为取代或未被取代的C5-C7芳基或C5-C7杂芳基。
在一个实施方案中，R1选自由C2-C6炔基、C2-C6烷酰基、C5-C6芳基、C5-C6芳酰基、C5-C6杂芳酰基、C5-C6杂环基和C5-C6杂环酰基组成的组，所有这些基团可以是被取代的或未被取代的；
R2为氢；
R3选自由C6氮杂芳基和C6氮杂环基组成的组，每个基团可以是被取代的或未被取代的；
R4为取代或未被取代的苯基。
在一个实施方案中，R1选自由C2-C6炔基、C2-C6烷酰基、C5-C6芳基、C5-C6芳酰基、C5-C6杂芳基、C5-C6杂芳酰基、C5-C6杂环基、C5-C6杂环酰基组成的组，所有这些基团可以是被取代的或未被取代的；
R2为氢；
R3选自由由吡啶基、哌啶基、吡唑基、嘧啶基和哒嗪基组成的组，每个基团可以是被取代的或未被取代的；
R4为被取代基取代的苯基，所述取代基选自由卤、卤代烷基、羟基和硝基组成的组。
在一个具体实施方案中，提供了式(II)的化合物，或其药学可接受的盐：
其中R1和R2如前述实施方案中的任意一个或多个所述；Het选自由C5-C7杂芳基和C5-C7杂环基组成的组，每个基团可以是被取代的或未被取代的；并且
R5、R5’、R6、R6’和R7独立地选自由氢、卤、卤代烷基、羟基和硝基组成的组。
优选地，R1选自由C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C2-C12烷酰基、C5-C7芳基、C5-C7芳酰基、C5-C7杂芳基、C5-C7杂芳酰基、C5-C7杂环基、C5-C7杂环酰基和C5-C7环烷基组成的组，所有这些基团可以是被取代的或未被取代的；
R2为氢；
Het选自由吡啶基、哌啶基、吡唑基、嘧啶基和哒嗪基组成的组，每个基团可以是被取代的或未被取代的；且
R5、R5’、R6、R6’和R7独立地选自由氢、卤素和卤代烷基组成的组。
优选地，R1选自由C2-C6炔基、C2-C6烷酰基、C5-C6芳基、C5-C6芳酰基、C5-C6杂芳基、C5-C6杂芳酰基、C5-C6杂环基和C5-C6杂环酰基组成的组，所有这些基团可以是被取代的或未被取代的；
R2为氢；
Het选自由吡啶基、哌啶基和嘧啶基组成的组，每个基团可以是被取代的或未被取代的；
R5、R5’、R6、R6’为氢；且
R7选自由卤素和卤代烷基组成的组。
在一个实施例中，提供了式(III)的化合物，或其药学可接受的盐：
其中，R1、R2、R6、R6’和R7如前述式(I)或式(II)实施方案中的任意一个或多个所述。
适当地，在式(III)化合物的一个实施方案中：
R1选自由C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C2-C12烷酰基、C5-C7芳基、C5-C7芳酰基、C5-C7杂芳基、C5-C7杂芳酰基、C5-C7杂环基、C5-C7杂环酰基和C5-C7环烷基组成的组，所有这些基团可以是被取代的或未被取代的；
R2为氢；并且
R6、R6’和R7独立地选自由氢、卤素、卤代烷基、羟基和硝基组成的组。
在一个实施方案中，其中，R1选自由C2-C6炔基、C2-C6烷酰基、C5-C6芳基、C5-C6芳酰基、C5-C6杂芳基、C5-C6杂芳酰基、C5-C6杂环基和C5-C6杂环酰基组成的组，所有这些基团可以是被取代的或未被取代的；
R2为氢；
R6和R6’为氢，且
R7选自由卤素和卤代烷基组成的组。
其中R2为氢的式(III)化合物已经被证明作为p38αMAPK酶抑制剂特别有效，因此有利于降低对象的炎症。
在式(III)化合物的一个实施方案中，该化合物为下式的化合物或其药学可接受的盐：
其中R选自下表中所列的组：
*虚线表示形成的键。
在一个优选实施方案中，提供了式(I)至式(III)的化合物，或其药学可接受的盐，选自由下列组成的组：
其中：
Ar1和Ar2独立地为被取代的或未被取代的芳基或杂芳基，A选自氧、硫或氮，n为1或2，m为0至6，R1如式(I)至式(III)实施方案中的任意一个所述，
R11选自由羟基、胺基、C1-C6烷基、苯基、呋喃、吗啉、哌嗪和N-邻苯二甲酰亚胺组成的组；
R12选自由氢、烷基苯基和羟烷基苯基组成的组，其中苯环可被R13取代；
R13，当存在时，选自由卤、胺基、羟基、卤代烷基、C1-C6烷基和C1-C6烷酰基组成的组，且，
每个出现的R14独立地选自由氢、氟、氯、溴、碘、胺基和胺基烷基组成的组。
在一个实施方案中，Ar1为取代的或未被取代的苯基。
在前述实施方案中的任意一个中，Ar2为取代的或未被取代的吡啶基。
在前述实施方案中的任意一个中，A优选为氧。
在前述实施方案中的任意一个中，R12优选为氢。
在前述实施方案中的任意一个中，优选R13不存在。
在前述实施方案中的任意一个中，每个出现的R14独立地选自由氟或胺。
在前述实施方案中的任意一个中，Ar1为4-氟苯基。
在前述实施方案中的任意一个中，Ar2为4-吡啶基。
在前述实施方案中的任意一个中，第一方面的化合物选自由：
这些化合物可通过一些列于试验部分的路径合成。
应认识到，本发明的某些化合物可能具有不对称中心，因此能以多于一种立体异构的形式存在。本发明因此也涉及在一个或多个不对称中心下实质上纯的同质异构形式的化合物，例如大于约90％ee、例如约95％ee或97％ee或大于99％ee，以及其包括外消旋结构的混合物。这些同分异构体可通过不对称合成获得，例如使用手性中间体，或通过手性拆分。在一些实例中，本发明的化合物可以几何异构体存在。本发明也涉及实质上纯的顺式(Z)或反式(E)形式的化合物或其混合物。
根据本发明的第二方面，提供了药学组合物，它包括有效量的第一方面化合物，或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
合适地，该药学组合物用于治疗或预防MAPK抑制，优选p38MAPK抑制，更优选p38αMAPK抑制反应的疾病、不适或症状。
该药学组合物可包括多于一种的第一方面化合物。当组合物包括多于一种化合物时，则化合物可以是任何比例的。该组合物还可包括已知的共-活性物、运载剂或助剂。
第一方面的化合物以足以抑制或减轻治疗对象的疾病、不适或症状的量存在于药学组合物中。化合物以及包含所述化合物的药学组合物的合适的剂型和加药率可容易地由本领域技术人员决定。
剂型可包括片剂、分散体、悬浮体、注射剂、溶液、糖浆、糖锭、胶囊、栓剂、喷雾、皮肤贴片等。剂型也可包括专门设计或改进以控制药学组合物的释放的注射或移植装置。治疗剂的控制释放可通过对治疗剂例如用包括丙烯酸树脂、蜡、较高脂肪族醇类、聚乳酸和聚乙醇酸和某些纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素的疏水性聚合物进行包衣而受影响。另外，控制释放可通过使用其他聚合物基体、脂质体和/或微球体而起使用。对于全身给药而言，药学上可接受的载体也可成为本发明组合物的一部分。
合适地，药学组合物包括药学上可接受的赋形剂。“药学上可接受的赋形剂”是指在全身给药中可安全使用的固体或液体填充剂、稀释剂或胶囊物质。取决于具体的给药途径，可以使用本技术领域已知的不同的载体。这些载体或赋形剂可选自包括糖、淀粉、纤维素及其衍生物、麦芽、明胶、滑石粉、硫酸钙、植物油、合成油、多元醇、藻酸、磷酸盐缓冲溶剂、乳化剂、生理盐水和无热原水的组。
任何合适的给药途径可被采用以提供给患者本发明药学组合物。例如，可以应用口服、直肠、肠胃外、舌下、口腔、静脉注射、关节内、肌肉内、皮肤内、皮下注射、吸入、眼内、覆膜内、脑室内、经皮肤等。
适合给药的本发明药学组合物可存在于分立单元中，例如药瓶、胶囊、小袋或药片，每个分立单元包含预定量的一种或多种本发明药学活性化合物，以粉末或颗粒或以溶液或水液、非水液、水包油乳液或油包水乳液中的悬浮的形式。这种组合物可通过任何药剂学方法制备但所有方法包括以下步骤：使一种或多种本发明药学活性化合物与构成一种或多种必需配料的载体结合。通常，所述组合物通过使本发明药剂与液体载体或精细分开的固体载体或上述两者均匀和充分混合，然后，如果需要的话，将产物制成希望的外形来制备。
本发明的第三方面存在于治疗患有对MAPK抑制反应的疾病、不适或症状的患者的方法，所述方法包括以下步骤：给患者施用有效量的第一方面的化合物，或其药学有效的盐，或第二方面的药学组合物。
本发明的第四方面提供了第一方面化合物，或其药学有效的盐，或第二方面的药学组合物在治疗对MAPK抑制反应的疾病、不适或症状中的应用。
本发明的第五方面提供了第一方面化合物，或其药学有效的盐在制备对MAPK抑制反应的疾病、不适或症状治疗药剂中的应用。
合适地，本发明第三、第四和第五方面的疾病、不适或症状对p38MAPK抑制反应。
优选地，本发明第三、第四和第五方面的疾病、不适或症状对p38αMAPK抑制反应。
第三方面的方法和第四和第五方面的应用可以为在患者中通过抑制MAPK、具体地通过抑制p38MAPK、更具体地通过抑制p38αMAPK降低炎症的方法，或在治疗炎症中的应用。
本发明第三、第四、第五方面的疾病、不适或症状可以为下列中的一种或多种：关节炎、炎症性肠疾、哮喘、牛皮癣、心肌损伤、心脏重塑、肾纤维化、中风、癌症、阿尔兹海默症、艾滋病、慢性阻塞性肺病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、急性呼吸窘迫综合症、冠心病、急性冠脉综合征、重度抑郁症、牙痛、动脉粥样硬化、神经性疼痛和与前面提及的疾病、不适或症状中的任意一种或多种相关的炎症。
优选地，患者为家养的或家畜类动物或人。更优选地，患者或主体为需要治疗或减轻炎症的人。
本发明第六方面提供了第一方面化合物，或其药学有效的盐，的带p38MAPK酶的复合物，。
在一个实施方案中，p38MAPK酶为p38αMAPK酶。
下面的实验部分详细描述了本发明某些化合物的特性和它们对p38αMAPK的键连。目的是说明本发明化合物的某些具体实施方案和它们的功效而非以任何方式限制本发明。
合成方法和结果
合成上可得到的3-碘噻吩3.6作为起始材料亲核试剂用在金属-卤素交换反应中。3-碘噻吩3.6与异丙基氯化镁氯化锂络合物在-78℃的四氢呋喃中处理。噻吩3.6的有机镁盐提供了可在很多有机金属反应中使用的重要中间物。
噻吩化合物4.3和4.6的合成：
有机镁化合物与氢化肉桂醛的反应提供了64％产率的羟基化类似物4.4和被还原的副产物4.3。化合物4.3和4.4与氟化铵的TBS去保护，如下图中所示，给出了化合物4.5和4.6。
羟基化的类似物4.6的合成(Ar1＝4-F-Ph；Ar2＝Pyr)。试剂和条件：(a)iPrMgCl.LiCl，THF，-78℃，30min，氢化肉桂醛，0℃，1h，4.3：36％，4.4：64％；(b)NH4F，MeOH，回流，16h，4.5：95％，4.6：99％。
化合物4.17从二-碘噻吩3.3在两步中合成(下图)。首先，在噻吩α位进行脱卤反应以避免该位置取代。化合物3.3用异丙基氯化镁氯化锂络合物在-78℃处理，随后用甲醇淬灭以提供95％产率的单碘化化合物4.16。化合物4.16再次被金属化，与氢化肉桂醛反应以形成63％产率的羟基化类似物4.17。
类似物4.17的合成(Ar1＝4-F-Ph；Ar2＝Pyr)。试剂和条件：(a)iPrMgCl.LiCl，THF，-78℃，30min，95％；(b)iPrMgCl.LiCl，THF，-78℃，30min，氢化肉桂醛，0℃，1h，63％。
为了合成3-苯基丙基噻吩4.18，进行了与3-碘噻吩中间体4.16的Sonogashira交叉耦合反应，然后进行氢化作用。3-碘噻吩4.16、3-苯基-1-丙炔和二(三苯基膦)二氯化钯(II)催化剂在碱性条件下的反应提供了28％产率的炔属烃4.19(如下图所示)。使用标准氢化条件进行三键的还原以提供定量的3-苯基丙基噻吩4.18。噻吩在α位使用硝酸银和碘化钾的碘化反应形成了定量的2-碘噻吩4.20。2-碘噻吩4.20的合成允许与TBS保护的丁-3-炔-1-醇Sonogashira反应以提供58％产率的保护的噻吩4.2。化合物4.2与氟化铵在回流甲醇中的反应给出了96％产率的最终产物4.1
4.1的合成(Ar1＝4-F-Ph；Ar2＝Pyr)。试剂和条件：(a)3-苯基-1-丙炔，CuI，PPh3，PdCl2(PPh3)2,，Et3N，THF，120℃，2h，28％；(b)H2，Pd/C，EtOH，室温，3d，定量；(c)AgNO3，l2，MeCN，室温，1.5h，定量；(d)(丁-3-炔-1-氧基)(叔丁基)二甲基硅烷3.5，CuI，PPh3，PdCl2(PPh3)2，Et3N，THF,120℃，2h，58％；(e)NH4F，MeOH，回流，16h，96％。
化合物4.1和相关噻吩类似物的生物学评价
化合物4.1噻吩及其类似物的生物学研究的目的是确定对非活性和活性形式的p38αMAPK的亲合力和随后的抑制活性。在体外活化作用试验中也选择某些化合物进行研究以确定它们是否也抑制p38αMAPK的磷酸化。进行了细胞试验中的进一步评估以确认化合物是否抑制前炎性细胞活素TNF-α和IL-6的产生。已知这些炎症介质在心脏重塑和心力衰竭发展中起重要作用，因此进行了关于心肌细胞和纤维母细胞的细胞试验以研究化合物对心肌肥厚和心肌纤维化的影响。一个重要因素是测定合成的化合物的新陈代谢和毒性特性。
4.1和中间体以及相关化合物的亲合力使用荧光偏振((FP)结合测定进行确定，利用非活性非磷酸化的和活性磷酸化形式的p38αMAPK。也进行了一些化合物抑制p38αMAPK活性的评估(www.kinase-screen.mrc.ac.uk)，其中放射性的(33P-标记的ATP)过滤结合测定用来直接测量磷酸盐融合。表1总结了合成的化合物对两种形式的酶的亲合力以及对p38αMAPK的抑制活性。通过可与非噻吩化合物比较的方式，也对已知的抑制剂RWJ67657进行生物学测试，示于表1中。
表1：n.d.不确定。对于具有Ki值低于3μΜ的化合物；结合测定使用非活性p38αMAPK以n＝3次试验重复三次和使用活性p38αMAPK以n＝2-3次试验重复两次实施。IC50值通过取两次试验的平均值测定。
可以观察到，噻吩化合物对酶的磷酸化形式的亲合力相比于对非磷酸化形式通常强2-至4倍。一些结构活性关系可以从这些数据中推出。对于具有IC50值4.72μΜ的化合物4.6，苄羟基基团的加入导致一些活性的丧失。有趣的是，化合物4.17中炔属烃取代基的移除，相比于四-取代的化合物4.6，显著提高了活性，提供了0.26μΜ的IC50值。化合物4.18能力相当，具有0.27μΜ的IC50值。化合物4.19中在噻吩的3-位具有炔属烃导致亲合力的完全丧失，说明在此位置炔属烃的刚性对活性是有害的。但是，在3-位移除取代基同时保留丁炔醇部分引起好的结合，化合物4.5对活性p38αMAPK具有0.56μΜ的Ki值和适度的0.16μΜ值的IC50的抑制活性。总之，两个最好的化合物4.1和4.5的抑制活性值中的相似性说明第四取代基添加至噻吩中心对活性不是必需的。具有适当的IC50值的化合物4.17和4.18，也说明噻吩中心周围的3个取代基对结合和抑制是优选的。
体外活性试验
最有效的化合物也在体外活性试验中使用公开的方法进行了评估。该试验使用抗pan p38MAPK抗体和活化的(磷酸化的)p38αMAPK通过免疫印迹法进行分析。该试验评估了化合物是否连接至非活性非磷酸化的p38α酶上并其通过上游的MKK6阻止活化。这个方案涉及用测试化合物在10和1μΜ浓度预培养非活性非磷酸化p38αMAPK30分钟。反应通过添加ATP和MKK6被引发且进行15分钟。乙二胺四乙酸(EDTA)用来停止反应，随后进行免疫印迹分析以定性测定p38αMAPK活化(磷酸化)的抑制作用程度。图1显示了活化试验的免疫印迹。发现所有化合物在10μΜ浓度抑制了p38αMAPK的磷酸化。最初的配体结合试验显示这些化合物微弱地连接至非活性非磷酸化形式的p38αMAPK(表1)。这将说明，这些化合物在一定程度上占有引起构像变化的非膦酸化酶的活性点上，这阻止了其活性。
细胞试验
通过细胞因子基因表达的抑制进行试验以测定合成的噻吩4.1和其相似物的抗炎症效果。也进行了进一步的下游效应研究。已知促炎性细胞因子通过刺激包括过度肥大和胶原合成(纤维化)的心脏重塑对心脏功能有不利影响。因此，合成化合物对心脏重塑的影响也被测定。
4.1和类似物的抗炎症效果
某些化合物在细胞试验中被测试了单核(THP-1)细胞中的TNF-α和IL-6基因表达抑制，试验结果示于图2和3。使用公开的方法，在该方法中处理带LPS的THP-1细胞诱发了TNF-α和IL-6基因表达。图2和3包括被这两个最有效的合成化合物，化合物4.1和三-取代的噻吩4.5，抑制的细胞因子。三-取代的噻吩4.5在1μΜ和更高浓度显示了TNF-α基因表达的抑制(图2)。所有这些测试的类似物显示了LPS-诱发的IL-6基因表达的强烈抑制，包括4.1和4.5，如图3中所示。
对与心脏重塑相关的细胞功能的影响
新生鼠心肌肥大测试
新生鼠心肌(NCM)肥大使用或者血管紧张素II(Angll,100nM)或者TNF-α(10ng/mL)作为刺激物，根据前文关于合成的化合物的公开方案通过3H-亮氨酸融合进行测定。3H水平在闪烁液中β计数器上计数以测定3H-亮氨酸融合的水平。Angll和TNF-α均是已知的p38αMAPK活化剂，正与预期的，Angll和TNF-α明显刺激NCM肥大。所有测试的类似物剂量依赖地抑制Angll和TNF-α刺激的NCM肥大。图4和图5显示通过一些本发明的化合物的NCM肥大的抑制，包括化合物4.1和4.5。
新生鼠心肌成纤维细胞胶原合成测试
化合物对新生鼠心肌成纤维细胞(NCF)胶原合成的影响使用Angll(100nM)作为刺激物，根据公开的方法通过测定3H-脯氨酸融合进行测定。3H-脯氨酸融合在与前文描述的心肌肥大试验相同的方式中测定。Angll明显刺激NCF胶原合成。化合物4.5显示了Angll-刺激的NCF胶原合成的剂量依赖抑制(图6)。但是，化合物4.1在1μΜ浓度不抑制Angll-刺激的NCF胶原合成。
在新生鼠心肌成纤维细胞中的细胞活性测试
NCF细胞活性测试使用公开方法，3-(4,5-二甲基噻唑-2基)-2,5-二苯基四唑溴(MTT)试验进行。化合物4.1和4.5分别在10和25μΜ浓度上(图9)均显示了良好毒性特性，对NCF细胞活性没有影响。
对肾纤维化相关的细胞功能的影响
鼠系膜细胞胶原合成测试
化合物对鼠系膜细胞(RMC)胶原合成的影响使用Angll(100nM)、尿毒症的毒素：羟基吲哚硫酸盐(IS,10μΜ)、对-甲酚硫酸盐(PCS,100μΜ)和间-甲酚硫酸盐(MCS,100μΜ)作为刺激物根据公开的方案通过测定3H-脯氨酸融合进行。3H-脯氨酸融合在与前文描述的NCF胶原合成试验相同的方式中测定。Angll、IS、PCS和MCS明显刺激RMC胶原合成。化合物4.5显示了Angll-、IS-、PCS-和MCS-刺激的RMC胶原合成的剂量依赖抑制(图8)。
化合物4.1和4.5的体外新陈代谢
化合物4.1和4.5的新陈代谢稳定性在一个使用肝微粒的体外试验中测试。肝微粒对肝清除率测定而言是有价值的模型因为它们包含大量药物新陈代谢酶，如CYP450酶。进行了体外新陈代谢稳定性研究，使用人、大鼠和小鼠肝微粒作为体外新陈代谢清除的预测。表2显示了两个化合物的新陈代谢稳定性参数。从这些结果可以看出，对化合物4.1和4.5两者而言，人、大鼠和小鼠肝微粒中的表观化合物降解速率与中至高微粒体预测的提取率(EH)均一致。化合物4.5在所有三种肝微粒中具有较好的新陈代谢稳定性特性。化合物在人肝微粒中具有可接受的内在清除率和EH值，尽管其半衰期相对较短。
表2：人、大鼠和小鼠肝微粒中基于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)-依赖的降解特性的化合物4.1和4.5的新陈代谢稳定性参数。*值是一个作为浓度的近似值，该浓度仅高于分析的定量下限(LLQ)高至5min，降解参数仅使用最初的两个时间点(即2和5min)估测。
急性毒性研究
进行了化合物4.5的急性毒性研究。在该毒性研究中，四只雄性斯普拉斯-杜勒鼠(SD)在两周的周期内通过口填喂每日两次接受了150mg/kg的化合物4.5。对照组由接受水中1％羧甲基纤维素(CMC)的四只雄性SD组成。收集第一剂量后的1小时和12小时以及在第7和14天低谷期的血样用于分析。然后将鼠杀死且收集器官用于分析。个体体重在第1、2、4、7、10和14天进行测量。图7显示了4.5的急性毒性研究的血液结果。图10a显示了在两周进程中每个老鼠个体体重增加。相比于赋形剂对照组(图10b)，平均体重没有差别。肾、心脏和肝脏的重量与赋形剂对照组相同但观察到脾脏的重量损失(图11)。
全血、血红蛋白、血细胞比容、红细胞数、平均血红蛋白量、平均红细胞容积、细胞体积分布宽度、平均血红蛋白浓度和肝功能都进行了评估。在处理的和赋形剂对照组之间没有观察到差别。既然肝毒性已经导致很多p38αMAPK抑制剂的失效，看到肝功没有改变是有前途的。使用HPLC-MS进行血样CDCO分析以测定化合物4.5在不同时间点在大鼠血浆中的浓度(表3)。每天300mg/kg化合物4.5的摄取量导致比酶IC50值高2至9倍的峰值血浆水平。这说明，循环中有足够量的化合物。总体上，急性毒性研究的结果说明化合物4.5在大鼠中是耐受的。
表3：化合物4.5在大鼠血浆中的浓度(nM)。*表示鼠2的浓度特性表现不合规则但该数据通过来自该动物的第二(副本)样品组的分析验证。鼠2的数据从分析中剔除。
化合物4.1和相关化合物总结
上文测试的大部分合成类似物对p38αMAPK显示了有效的抑制活性，因此，期望他们显示抗炎特性。在体外，合成的噻吩类似物都在剂量依赖方式中显示了抑制从LPS-刺激的THP-1细胞产生IL-6。也观察到产生TNF-α的一些抑制作用。实施了其它的试验以测定这些化合物是否影响心脏重塑。对心脏重塑、心肌肥大和心肌成纤维细胞胶原合成的两个主要机制的研究，已经提供了积极结果。Angll和TNF-α两者诱导的心肌肥大在一个剂量依赖模式中被所有合成的类似物抑制。在高浓度，这些化合物也抑制心肌成纤维细胞胶原合成。既然已知炎症性细胞因子对心脏重塑有不利影响，p38αMAPK抑制途径对衰减与心脏疾病有关的心肌重塑是一个有效的手段。作为一个实例，化合物4.5剂量依赖地抑制了血管紧张素II和尿毒症毒素(IS，PCS和MCS)刺激的大鼠系膜细胞胶原合成。既然已知肾素血管紧张素醛固酮系统、炎症性细胞因子和尿毒症毒素对肾纤维化有不利影响，p38αMAPK抑制途径对衰减与肾病有关的肾纤维化是一个有效手段。
进一步地，两个最好化合物的新陈代谢稳定性特性发现化合物4.1和4.5均具有高降解速率且对高微粒体-预测的提取率是适合的。化合物4.5在人、大鼠、小鼠肝微粒中比化合物4.1具有更好的新陈代谢稳定性特性，随后进行了急性毒性研究。该化合物在大鼠模型中耐受性好。每天300mg/kg的剂量导致325和1357nM之间的峰值循环浓度，这远高于需要的抑制p38αMAPK浓度，说明循环中有足够量的化合物。
关于改进的噻吩p38αMAPK抑制剂的研究
更多试验集中于通过降低分子量和亲油性来有效改进噻吩化合物的物理化学性质。为了指导这更深层工作，以围绕噻吩核心为基础进行的分子建模如下所示：
一系列潜在取代基列于1BL7和2EWA晶体结构中以预测在p38αMAPK活性点中的结合构象。结果示于下表4中。
表4：列于1BL7和2EWA晶体结构中的设计的化合物的得分。虚线表示形成的键。
从表4中所列结构的得分可以看出，最佳得分的化合物包含替代羟基的末端胺。该类似物能与周围的Asp168和Asn155侧链形成氢键结合作用。通常，具有不同链长度的炔基胺类似物在总体对接上表现良好。其中的羟基用哌嗪或吗啉部分取代的类似物也排名靠前。使用从总体列举研究的排名，该方法试图去分析一系列具有不同链长度、末端氢键施体、α位氢键受体的化合物，以及那些具有增强的灵活性以提高能力同时也控制物理化学性能如亲油性的化合物。
三取代的噻吩类似物的合成
链长度的调整和羟基的取代
为了研究具有不同链长度的类似物，化合物4.5的合成被简化(下面的方案)。首先，化合物3.2使用硝酸银和分子碘在α位的碘化反应提供了2-碘噻吩5.1，白色粉末，产率74％。2-碘噻吩5.1与适当的炔基醇的Sonogashira反应使用碘化铜、三苯基膦、二(三苯基膦)二氯化钯II和三乙胺而提供了高产率的交叉耦合产物。丙炔醇5.2、丁炔醇4.5和戊炔醇5.3分别以76％、87％和85％的产率合成。从列举研究的结果发现炔基胺能够在一个低能量的构象中连接到p38αMAPK结构上。因此，合成的炔基醇类似物转化成相应的炔基胺(如下面的方案中所示)。为了合成这些类似物，实施了Mitsunobu反应，其中N,N-二异丙基偶氮二羧酸酯被添加至炔基醇、邻苯二甲酰亚胺和三苯基膦的混合物中。反应确保邻苯二甲酰亚胺的醇部分的取代分别以51％和93％的产率制备了炔丙基邻苯二甲酰亚胺5.4和丁炔基邻苯二甲酰亚胺5.5。用肼一水化合物裂解邻苯二酰基分别以78％和75％的产率提供了胺5.6和5.7。
炔基醇4.5、5.2和5.3以及炔基胺5.6和5.7的合成。反应试剂和条件：(a)AgNO3，I2，MeCN，室温，16h，74％，(b)PdCl2(PPh3)2，炔基醇，PPh3,CuI，Et3N,THF，回流，2h，5.2：76％，4.5：87％，5.3：85％；(c)邻苯二甲酰亚胺，DIAD，PPh3，THF，室温，20h，5.4：51％，5.5：93％；(d)NH2NH2.H2O，MeOH/EtOH，5.6：65％，5.7：69％。
化合物4.5的醇基也用吗啉取代(下面的方案)。化合物4.5用甲磺酰氯处理然后在100℃吗啉中加热以在32％的产率产生吗啉类似物5.8。
类似物5.8的合成。反应试剂和条件：(a)MsCl，CHCl3，0℃，1h，吗啉，100℃，1h，32％。
炔基功能团的调整
为了确定炔属烃功能是否为p38αMAPK结合所必须的，丁炔取代基被还原以增加灵活性。丁炔取代基的还原使用碳钯在氢气氛中实施以提供40％产率的丁醇类似物5.9(下面的方案)。化合物4.5的炔属烃也使用硫酸被水化成酮以提供高产率(90％)的类似物5.10。
类似物5.9和5.10的合成。反应试剂和条件：(a)Pd/C，H2，EtOH，室温，3d，40％；(b)H2SO4，(CH3)2CO，0℃-室温，1.5h，71％。
羰基衍生物
羧基哌嗪类似物5.14位列归类研究的第二十一名。为了在噻吩的α-位引入羰基，化合物3.2与正丁基锂反应(下面的方案)。锂化的噻吩与氯甲酸乙酯反应以形成55％产率的乙酯5.11。乙酯5.11与乙醇中氢氧化钠水溶液的水解提供了85％产率的酸5.12。酸5.12使用乙二酰氯和催化量N,N-二甲基甲酰胺转化成酰基氯，然后立即与1-叔丁氧羰基-哌嗪反应以形成61％产率的保护的羧基哌嗪类似物5.13。在二氯甲烷中使用三氟乙酸进行叔丁氧羰基去保护提供了72％产率的想要的羧基哌嗪5.14。
羧基哌嗪5.14的合成。反应试剂和条件：(a)nBuLi，THF，-78℃，30min，ClCO2Et，室温，3h,55％；(b)NaOH，EtOH，H2O，50℃，2h，85％；(c)(COCl)2，DMF，DCM，室温，2h，1-叔丁氧羰基-哌嗪，DIPEA，DCM，室温，4h，61％；(d)TFA，DCM，室温，2h，72％。
其他羰基衍生物用Friedel-Crafts酰化反应(下面方案)合成。酰基氯在二氯甲烷中用氯化铝处理，然后与化合物3.2回流。在这些反应条件下，乙酰氯、苯甲酰氯和呋喃甲酰氯一起提供了高产率的想要的类似物5.15、5.16和5.17。
酰基类似物5.15-5.17的合成。反应试剂和条件：(a)酰基氯，AlCl3，DCM，回流，16h，5.15：67％，5.16：86％，5.17：85％。
芳香族取代物
呋喃类似物5.18使用试验部分描述的Suzuki耦合反应以高产率(91％)合成(下面的方案)。
类似物5.18的合成。反应试剂和条件：(a)呋喃-2-硼酸，Pd(PPh3)2Cl2，Na2CO3，THF，μW，100摄氏度，90min，91％。
化合物3.2与正丁基锂反应，然后通过五氟吡啶以提供高产率(65％)的类似物5.19。在一个封闭试管中120℃进行1小时，使用N-甲基-2-吡咯烷酮作为共溶剂在氨水中很容易发生单胺化作用。这定量地生产了类似物5.20。四氟吡啶5.19的二胺化进行的慢得多，需要严苛的反应条件，在150℃加热反应3天之后仅得到70％转化率。二胺化类似物5.12以36％的产率被分离出来。
吡啶类似物5.19-5.21的合成。反应试剂和条件：(a)nBuLi，THF，-78℃，30min，五氟吡啶，室温，2h，65％；(b)NH3(aq.)，NMP，5.20：120℃，1hour，定量，5.21：150℃，d，50％。
三取代噻吩化合物的生物学评估
对p38α的亲合力
合成的三取代类似物在与上文讨论的相同的荧光偏振结合测定中评估，亲合力提供于表5中。化合物对酶的活性形式显示强的结合，与前文的描述一致。通常，类似物越强地结合到非活性蛋白质，它们就越强地结合到活性磷酸化的p38αMAPK。图12描述了合成的类似物的SAR。当调整炔基醇取代基的链长度，使3、4和5碳间隔具有0.63、0.56和0.80μΜ的Ki值时，可以观察到亲合力中的小差别。当与双取代的噻吩3.2比较时，在亲合力上没有明显改进，这说明额外的炔基醇功能团在结合袋中没有导致重要的相互作用。但是，当将丁炔醇4.5转化成其中的Ki值达到0.19μΜ的丁炔胺5.7时，观察到亲合力的三倍增强。末端氢键施体的丧失降低了亲合力，这被吗啉类似物5.8(Ki2.5μΜ)例证。
炔属烃功能团还原至完全饱和的丁基基团5.9提高了多于两倍(Ki0.25μΜ)的亲合力。另外，炔属烃水化成酮5.10维持了Ki值0.67μΜ的亲合力。这说明炔属烃对p38α结合不是必需的且提高灵活性改进了亲合力。只有含氢键施体功能团的芳香族取代物被发现提高了亲合力。四氟吡啶类似物5.19具有0.80μΜ的Ki值，这通过用胺取代氟基进一步提高。单胺基吡啶类似物5.20具有0.20μΜ的Ki值。双胺基吡啶类似物5.21是合成的最有效的类似物，具有0.16μΜ的Ki值。
表5：对非活性和活性p38αMAPK亲合力。n.d.没有测定。对非活性p38αMAPK具有Ki＜10μΜ的化合物，结合测定重复3次，n＝3次试验。对活性p38αMAPK具有Ki＜1μΜ的化合物，结合测定重复两次，n＝2-3次试验。
选择一些化合物进行竞争试验以证明它们与SB203580-荧光素配体竞争结合，且不是结合至变构部位。剂量响应曲线示于图14中。使用不同浓度的非活性非磷酸化p38αMAPK(0.03to 1000nM)，能测定荧光标记配体的Kd值的变化。SB203580-荧光素对非活性形式p38α酶的亲合力可观察到随着测试的相似物浓度的增加而降低，这说明合成的相似物与荧光探测素竞争相同结合点。所有测试的化合物显示了p38αMAPK的ATP袋竞争性结合。
体外活化试验
为了测试本发明的化合物是否也抑制p38αMAPK的活化，一些选择的化合物按照公开的方法在体外活化试验中进行了测试。如前文讨论的，非活性非磷酸化的p38αMAPK在添加ATP和MKK6之前用测试化合物在10μΜ和1μΜ浓度预培养30分钟。免疫印迹分析显示了这些化合物是否能够抑制p38α活化。图13显示了化合物4.5、5.9、5.10、5.16、5.20、5.21和RWJ67657(1.49)的免疫印迹。试验使用抗pan p38MAPK抗体和磷酸化的p38MAPK通过免疫印迹法进行分析。所有测试的化合物在10μΜ浓度显示了p38αMAPK活化抑制。化合物5.21显示明显抑制，能够在1μΜ浓度预防p38αMAPK的MKK6活化。这与结合试验数据一致，说明化合物5.21是类似物系列中最强结合剂，对非活性非磷酸化p38αMAPK具有0.47μΜ的Ki值。
第一方面的化合物，尤其是那些在2-位(R1位)具有取代基和在3-位(R2位)具有氢的化合物，在结合至p38αMAPK酶中已经显示是特别有效的，在它们的物理化学特性方面展示出好的“类药”特性，这进一步在实验部分说明。
实验
一般试验
所有的反应剂从Sigma Aldrich、Fluka、Merck、Boron Molecular和MatrixScientific获取且使用时没有进行进一步纯化。快速色谱使用Scharlau硅胶60,0.06-0.20mm(70-230目ASTM)进行。熔点使用Mettler Toledo MP50熔点设备进行测定。NMR光谱记录在300MHz Bruker Avance DPX的DPX 300NMR分光仪上或400MHz Bruker AvanceUltrashield Plus NMR分光仪上或600MHz VarianUnity Inova的NMR分光仪上。化学位移(δ)以百万分(ppm)记录剩余蛋白溶剂的内标物(1H NMR，13C NMR)：CDCl3(7.26,77.16),CD3OD(3.31,49.00)或d6-DMSO(2.50,39.52)。多样性以app.(表观)、br.(宽的)、s(单峰)、d(双峰)、t(三峰)、q(四峰)、p(五峰)和m(多峰)引述。耦合常数(J)以赫兹(Hz)给出。可能的重叠处，非等价的13C尖峰通过13C-1H HSQC和HMBC NMR加以标识且在被识别的重叠信号之后用(2C)指出。低分辨率质谱(LRMS)分析使用配备大气压强(ESI/APCI)离子源的质谱仪平台II单四极质谱仪进行分析。样品管理使用MassLynx版本3.5软件的安捷伦1100系列高性能液相色谱(HPLC)系统。高分辨率质谱(HRMS)分析在结合到使用MassLynx版本4.1软件的Alliance 2795分离模块的Waters MicromassLCT Premier XE正交加速渡越时间(Orthogonal Acceleration time-of-flight)(TOF)质谱仪上进行。液相色谱质谱(LCMS)在安装有6120四级杆探测器和
Luna C8(2)
(50×4.6mm，内直径)5μm柱的安捷伦1200系列分离模块上进行。样品在0.5mL/min的流速下在缓冲液A中的在5-100％缓冲液B的渐变中运转(缓冲液A:0.1％甲酸水溶液；缓冲液B:80％乙腈，19.9％水，0.1％甲酸)超过4分钟，然后再在等度的100％缓冲液B中运转3分钟，再在100-0％的缓冲液B渐变中运转超过3分钟。安捷伦化学工作站软件(版本B.04.01)管理样品的运转和过程。解析RP-HPLC在安装有
Luna C8
(50×4.6mm，内直径)5μm柱和254nm紫外探测的Waters Millenium 2690上获得。样品在1.0mL/min的流速下在缓冲液A中的在20-100％缓冲液B的渐变中运转(缓冲液A:0.1％三氟乙酸水溶液；缓冲液B:80％乙腈，19.9％水，0.1％三氟乙酸)超过10分钟，然后再在等度的100％缓冲液B中运转1分钟，再在100-20％的缓冲液B渐变中运转超过1分钟，接着在等度的20％缓冲液B中运转10分钟。EmPowerPro管理样品的运转和过程。使用Biotage Initiator微波反应器根据制造说明书进行微波分析。
4-(2-(4-氟苯基)噻吩-3-基)吡啶(3.2)
向二甲基甲酰胺(160mL)中的2,3-二溴噻吩(2.38mL，20.7mmol)溶液中添加4-氟苯硼酸(2.89g，20.7mmol)、一水合碳酸钠(12.3g，99.2mmol)和水(40mL)。反应混合物用氮气充溢15分钟。添加二(三苯基膦)氯化钯II(0.725g，1.03mmol)，反应混合物在70℃加热3小时。添加吡啶-4-硼酸(3.81g，31.0mmol)和二(三苯基膦)氯化钯II(0.725g,1.03mmol)，反应混合物在120℃加热16小时。反应混合物冷却至室温，经过二氧化硅塞且用乙酸乙酯(160mL)洗涤。有机层用水洗涤(5×100mL)，然后用盐水洗涤(50mL)、在硫酸镁上干燥，过滤。蒸发有机层，二甲基甲酰胺通过与甲苯的共沸混合物被移除以提供黄色油。产物使用梯度洗脱剂(0-50％乙酸乙酯/石油精)通过柱色谱法纯化以提供淡黄色固体。在二乙醚中的再结晶给出了白色粉末形式的噻吩3.2(3.81g，71％)。3.2：C15H10FNS(Mr＝255.31)；mp95.8-97.6℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.51(br.app.d,J＝5.6Hz,2H),7.37(d,J＝5.2Hz,1H),7.28-7.23(m,2H),7.18(d,J＝5.3Hz,1H),7.16-7.15(m,2H),7.04-6.98(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)162.3(d,1JCF＝248.5Hz),149.8,143.6,139.7,135.1,130.9(d,3JCF＝8.1Hz),129.33(d,4JCF＝3.4Hz),129.27,125.0,123.4,1 15.6(d,2JCF＝21.7Hz)；(M+H)+计算值256.0591的C15H11FNS的ESI-HRMS-TOF发现为256.0589；ESI-LCMS Rt＝4.9min,256.1(M+H)+；RP-HPLC Rt＝6.5min,99％。
4-(2-(4-氟苯基)-4,5-二碘噻吩-3-基)吡啶(3.3)
向乙酸(18mL)中的化合物3.2(0.861g，3.37mmol)溶液中添加醋酸汞(3.23g，10.1mmol)。溶液在70℃加热16小时。同时，在单独分开的圆底烧瓶中，碘(5.14g，20.2mmol)和碘化钾(3.36g,20.2mmol)在水中(38mL)溶解超过16小时。16小时之后，乙酸混合物在真空中浓缩，倒入冰/水(100mL)中。所得的白色沉淀物用水然后用二乙醚过滤和洗涤以提供白色粉末形式的醋酸汞中间体。该中间体添加至三碘化钾溶液中。添加四氢呋喃(1mL)以打破表面张力，混合物在室温搅拌16小时。添加饱和硫代硫酸钠(100mL)，所得的黄色固体用水(50mL)过滤和洗涤。固体溶解于四氢呋喃/乙酸乙酯(100mL)中，用饱和硫代硫酸钠进一步洗涤(3×50mL)。有机萃取物在硫酸镁上干燥，在真空中过滤和浓缩以提供噻吩3.3。从四氢呋喃/乙醇(1:1)中的再结晶提供了黄色晶体形式的化合物3.3(1.39g，81％)。3.3：C15H8FI2NS(Mr＝507.10)；mp 212.8℃(分解)；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)8.59-8.58(m,2H),7.20-7.12(m,6H)；13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ(ppm)162.0(d,1JCF＝247.0Hz),149.7,145.1,145.0,140.1,130.9(d,3JCF＝8.5Hz),128.4(d,4JCF＝3.2Hz),125.5,115.8(d,2JCF＝21.9Hz),101.8,87.6；ESI-HRMS-TOF计算C15H9FI2NS+(M+H)+为507.8524，发现为507.8521；ESI-LCMS Rt＝6.4min,507.9(M+H)+；RP-HPLC Rt＝8.4min,>99％。
(丁-3-炔-1-烷氧)(叔丁基二甲基硅烷)(3.5)
化合物3.5使用与Nadeau等人相似的工艺合成。向二氯甲烷(60mL)中的3-丁炔-1-醇(3.00g,42.8mmol)溶液中加入咪唑(7.28g，107mmol)并冷却至5℃。添加叔丁基二甲基氯硅烷(6.45g,42.8mmol)，反应混合物在25℃搅拌16小时。添加二氯甲烷(100mL)，混合物用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层在硫酸镁干燥，在真空中过滤和浓缩以得到无色油状的化合物3.5(7.73g，98％)。3.5：C10H20OSi(Mr＝184.35)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)3.74(t,J＝7.1Hz,2H),2.40(td,J＝7.1,2.7Hz,2H),1.95(t,J＝2.7Hz,1H),0.90(s,9H),0.07(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)81.6,69.4,61.9,26.0,23.0,18.4,-5.2。在ESI-MS中不电离。值得注意的是1H NMR与文献数据一致。
4-(5-(4-((叔-丁基二甲基硅烷基)氧)丁-1-炔-1-烷基)-2-(4-氟苯基)-4-碘噻吩-3-基)吡啶(3.6)
Negishi耦合：在0℃，向四氢呋喃(15mL)中的炔属烃3.5(2.06mL,9.97mmol)溶液中逐滴添加正丁基锂(1.2M,8.3mL,10mmol)。反应混合物搅拌15分钟。添加氯化锌(1.63g,12.0mmol)，反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后在15分钟升温至室温，在这个时间内锌已经溶解。同时，化合物3.3(1.23g，2.43mmol)溶解于四氢呋喃(18mL)中，并将氮气充溢溶液30分钟。金属化的炔属烃溶液逐滴添加至噻吩溶液，然后添加四-顺式(三苯基膦)钯(0)(0.283g，0.245mmol)。混合物在25℃搅拌70小时。添加饱和氯化胺(7.5mL)，混合物搅拌15分钟。添加乙酸乙酯(150mL)，混合物用饱和碳酸钠(3×40mL)和盐水(3×40mL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，在真空中过滤和干燥。产物使用梯度洗脱剂(0-50％乙酸乙酯/石油精)通过柱色谱纯化，以得到淡黄色固体形式的噻吩3.6(1.27g，94％)。
Sonogashira耦合：向四氢呋喃(13mL)中的化合物3.3(1.30g,2.56mmol)的溶液中添加炔属烃3.5(800μL，3.88mmol)、三苯基膦(0.010g,0.038mmol)、碘化铜(I)(0.027g,0.142mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.093g,0.132mmol)。反应混合物用氮气充溢15分钟，在120℃加热2小时。反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤，在硫酸镁上干燥，在真空中过滤和浓缩。所得的油使用梯度洗脱剂(0-50％乙酸乙酯/石油精)通过柱色谱纯化以得到白色固体状化合物3.6。用石油精磨碎得到了白色粉末状的化合物3.6(1.19g,82％)。3.6：C25H27FINOSSi(Mr＝563.54)；mp 96.6-97.7℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.60(br.app.d,J＝4.8Hz,2H,H2,H6),7.13-7.1 1(m,2H),7.10-7.05(m,2H),6.94-6.89(m,2H),3.87(t,J＝6.9Hz,2H),2.73(t,J＝6.9Hz,2H),0.92(s,9H,,0.11(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)162.8(d,1JCF＝249.8Hz),150.1,144.9,140.1,138.3,130.9(d,3JCF＝8.3Hz),128.6(d,4JCF＝3.4Hz),125.7,115.9(d,2JCF＝21.9Hz),96.9,91.8,75.7,61.6,26.1,24.5,18.5,-5.1；C25H28FINOSSi+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为564.0684，发现为564.0701；ESI-LCMS Rt＝7.8min,564.1(M+H)+；RP-HPLC Rt＝10.9min,97％。
Suzuki耦合的通用方法
在一个2-5mL的微波瓶中向四氢呋喃(3mL)中的噻吩化合物3.6(100mg,1.0当量)的溶液中添加硼酸/频哪醇酯(3.0当量)和碳酸钠(1M,1mL)。反应混合物用氮气充溢15分钟。添加二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.10当量)，盖住瓶子，混合物在微波中100℃加热90分钟。混合物用二乙醚萃取且在真空中浓缩。产物通过柱色谱纯化。
甲基 2-(2-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)丁-1-炔-1-基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯酸盐(3.7)
化合物3.7使用Suzuki耦合的通用方法从噻吩3.6(67mg,0.12mmol)和2-(甲酯基)苯基硼酸(65mg,0.36mmol)合成。反应时间和温度改变至在微波中100℃加热1小时，然后在110℃再加热一个小时。使用梯度柱色谱(0-50％乙酸乙酯/石油精)进行纯化得到黄色油状化合物3.7(14mg,21％)。3.7:C33H34FNO3SSi(Mr＝571.78)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.31(br.app.d,J＝4.7Hz,2H),7.84-7.82(m,1H),7.39(app.td,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.34(app.td,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.19-7.14(m,2H),7.10-7.08(m,1H),6.97-6.91(m,2H),6.83-6.81(m,2H),3.69(s,3H),3.62(app.td,J＝7.3,3.9Hz,2H),2.49(t,J＝7.2Hz,2H),0.87(s,9H),0.03(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)167.4,162.6(d,1JCF＝248.9Hz),149.6,145.5,143.9,139.1,136.3,134.9,132.0,131.6,131.4,131.3(d,3JCF＝8.2Hz),130.2,129.3(d,4JCF＝3.4Hz),127.9,125.5,120.1,115.8(d,2JCF＝21.7Hz),94.7,73.8,61.6,52.3,26.0,24.2,18.4,-5.2；C33H35FNO3SSi+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为572.2086，发现为572.2111；ESI-LCMS Rt＝7.4min,572.2(M+H)+；RP-HPLC Rt＝11.1min,95％。
甲基3-(2-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)丁-1-炔-1基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯甲酸酯(3.8)
化合物3.8使用Suzuki耦合的通用方法从噻吩3.6(250mg,0.444mmol)和3-(甲酯基)苯基硼酸(240mg,1.33mmol)合成。使用梯度柱色谱(20-50％乙酸乙酯/石油精)进行纯化得到黄色固体化合物3.8(226mg,89％)。3.8:C33H34FNO3SSi(Mr＝571.78)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.38-8.36(m,2H),7.96-7.95(m,1H),7.94-7.91(m,1H),7.29(app.td,J＝7.7,0.5Hz,1H),7.23-7.21(m,1H),7.15-7.10(m,2H),6.98-6.92(m,2H),6.83-6.82(m,2H),3.87(s,3H),3.70(t,J＝7.1Hz,2H),2.56(t,J＝7.1Hz,2H),0.87(s,9H),0.04(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)166.7,162.7(d,1JCF＝249.3Hz),149.7,144.1,143.8,139.9,135.1,134.7,134.3,131.4,131.2(d,3JCF＝8.2Hz),130.1,129.0(d,4JCF＝3.4Hz),128.7,128.1,125.7,121.1,115.9(d,2JCF＝21.8Hz),94.9,74.0,61.6,52.2,25.9,24.3,18.3,-5.2；C33H35FNO3SSi+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为572.2086，发现为572.2103；ESI-LCMS Rt＝7.6min,572.3(M+H)+；RP-HPLC Rt＝10.9min,95％。
甲基4-(2-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)丁-1-炔-1-基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯甲酸酯(3.9)
化合物3.9使用Suzuki耦合的常用方法从噻吩3.6(295mg,0.523mmol)和4-(甲酯基)苯基硼酸(290mg,1.61mmol)合成。使用梯度柱色谱(0-50％乙酸乙酯/石油精)进行纯化得到黄色固体化合物3.9(299mg，定量)。3.9：C33H34FNO3SSi(Mr＝571.78)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.38(br.app.d,J＝4.8Hz,2H),7.94-7.91(m,2H),7.23-7.20(m,2H),7.15-7.10(m,2H),7.00-6.93(m,2H),6.85-6.83(m,2H),3.91(s,3H),3.71(t,J＝6.9Hz,2H),2.57(t,J＝6.9Hz,2H),0.88(s,9H),0.05(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)166.9,162.8(d,1JCF＝249.4Hz),149.8,144.1,143.7,140.2,139.6,134.7,131.3(d,3JCF＝8.2Hz),130.1,129.4,129.2,129.0(d,4JCF＝3.5Hz),125.7,121.4,116.0(d,2JCF＝21.8Hz),95.2,73.9,61.6,52.2,26.0,24.4,18.4,-5.2；ESI-LRMS 572.5(M+H)+；RP-HPLCRt＝10.1min,95％。
(3-(2-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)丁-1-炔-1-基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯基)甲醇(3.10)
化合物3.10使用Suzuki耦合的常用方法从噻吩3.6(200mg,0.355mmol)和3-(羟甲基)苯基硼酸(162mg,1.06mmol)合成。使用梯度柱色谱(10-50％乙酸乙酯/石油精)进行纯化得到黄色固体化合物3.10(160mg,83％)。3.10:C32H34FNO2SSi(Mr＝543.77)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.36-8.35(m,2H),7.26-7.19(m,3H),7.15-7.10(m,2H),7.02(app.dt,J＝7.0,1.8Hz,1H),6.98-6.92(m,2H),6.84-6.82(m,2H),4.58(s,2H),3.73(t,J＝6.9Hz,2H),2.57(t,J＝6.9Hz,2H),0.88(s,9H),0.06(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)162.6(d,1JCF＝248.6Hz),149.4,145.1,144.3,141.3,139.8,134.9,134.7,131.3(d,3JCF＝7.8Hz),129.1,128.7,128.1,126.1,125.8,120.6,115.8(d,2JCF＝21.8Hz),94.4,74.3,64.8,61.6,26.0,24.3,18.4,-5.2；C32H35FNO2SSi+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为544.2136，发现为544.2153；ESI-LCMS Rt＝6.9min,544.2(M+H)+；RP-HPLC Rt＝10.6min,98％。
4-(5-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)丁-1-炔-1-基)-)-4-(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧)甲基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻吩-3-基)吡啶(3.11)
化合物3.11使用Suzuki耦合的通用方法从噻吩3.6(110mg，0.195mmol)和(4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧)甲基)苯基)硼酸(160mg,0.601mmol)合成。使用梯度柱色谱(0-40％乙酸乙酯/石油精)进行纯化得到黄色固体化合物3.11(113mg,88％)。3.11：C38H48FNO2SSi2(Mr＝658.04)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.36-8.35(m,2H),7.19(br.app.d,J＝8.5Hz,2H),7.15-7.08(m,4H),6.97-6.91(m,2H),6.82-6.81(m,2H),4.72(s,2H),3.72(t,J＝7.0Hz,2H),2.57(t,J＝7.0Hz,2H),0.94(s,9H),0.90(s,9H),0.09(s,6H),0.06(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)162.7(d,1JCF＝249.0Hz),149.8,145.2,144.1,140.8,139.7,135.0,133.4,131.3(d,3JCF＝8.2Hz),130.0,129.3(d,4JCF＝3.4Hz),125.8,125.7,120.5,115.8(d,2JCF＝21.7Hz),94.3,74.4,64.9,61.7,26.1,26.0,24.4,18.6,18.5,-5.08,-5.13；ESI-LRMS658.5(M+H)+；ESI-LCMS Rt＝10.2min,658.3(M+H)+；RP-HPLC Rt＝14.1min,99％。
4-(2-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)丁-1-炔-1-基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯甲酰胺(3.12)
化合物3.12使用Suzuki耦合的通用方法从噻吩3.6(87mg，0.15mmol)和 4-胺甲酰基苯基硼酸(76mg，0.46mmol)合成。使用梯度柱色谱(50-100％乙酸乙酯/石油精)进行纯化得到黄色固体化合物3.12(69mg，80％)。3.12：C32H33FN2O2SSi(Mr＝556.77)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)8.39-8.37(br.app.d,J＝4.2Hz,2H),7.69(app.d,J＝7.7Hz,2H),7.23(app.d,J＝7.7Hz,2H),7.14-7.10(m,2H),6.98-6.93(m,2H),6.81(br.app.d,J＝4.4Hz,2H),6.04(br.s,1H),5.70(br.s,1H),3.72(t,J＝6.7Hz,2H),2.57(t,J＝6.7Hz,2H),0.89(s,9H),0.06(s,6H)；13C NMR(76MHz,CDCl3)δ(ppm)169.1,162.7(d,1JCF＝249.5Hz),149.9,143.9,143.7,140.2,138.7,134.7,132.3,131.3(d,3JCF＝8.1Hz),130.4,128.9(d,4JCF＝3.2Hz),127.2,125.7,121.4,116.0(d,2JCF JCF＝21.8Hz),95.2,73.9,61.6,26.0,24.4,18.5,-5.1；ESI-LRMS 557.1(M+H)+；ESI-LCMS Rt＝9.2min,557.2(M+H)+；RP-HPLC Rt＝10.8min,83％。
3-(2-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)丁-1-炔-1-基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯胺(3.13)
化合物3.13使用Suzuki耦合的通用方法从噻吩3.6(598mg，1.06mmol)和 3-胺基苯硼酸(430mg,3.14mmol)合成。纯化在乙酸乙酯中使用柱色谱进行提供黄色固体化合物3.13(403mg,72％)。3.13：C31H33FN2OSSi(Mr＝528.76)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.37-8.36(m,2H),7.14-7.09(m,2H),7.00(app.t,J＝7.8Hz,1H),6.97-6.91(m,2H),6.85-6.83(m,2H),6.56(ddd,J＝8.0,2.4,1.0Hz,1H),6.50-6.49(m,1H),6.48-6.45(m,1H),3.74(t,J＝7.0Hz,2H),3.56(br.s,2H),2.58(t,J＝7.0Hz,2H),0.90(s,9H),0.07(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)162.6(d,1JCF＝248.9Hz),149.6,146.1,145.5,144.0,139.6,135.8,134.9,131.3(d,3JCF＝8.2Hz),129.3(d,4JCF＝3.4Hz),128.9,125.7,120.6,120.3,116.8,115.8(d,2JCF＝21.7Hz),114.4,94.3,74.4,61.7,26.0,24.4,18.4,-5.1；ESI-LRMS529.3(M+H)+；ESI-LCMS Rt＝9.1min,529.3(M+H)+。
4-(2-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)丁-1-炔-1-基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯胺(3.14)
化合物3.14使用Suzuki耦合的通用方法从噻吩3.6(335mg,0.594mmol)和4-胺基苯硼酸频那醇酯(392mg，1.79mmol)合成。使用梯度柱色谱(50-100％乙酸乙酯/石油精)进行纯化得到浅褐色固体化合物3.14(124mg,39％)。3.14:C31H33FN2OSSi(Mr＝528.76)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.37-8.36(m,2H),7.13-7.08(m,2H),6.95-6.89(m,4H),6.85-6.83(m,2H),6.54-6.51(m,2H),3.74(t,J＝7.0Hz,2H),3.70(br.s,2H),2.58(t,J＝7.0Hz,2H),0.90(s,9H),0.07(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)162.6(d,1JCF＝248.7Hz),149.6,145.8,145.5,144.4,139.5,134.9,131.3(d,3JCF＝8.2Hz),131.1,129.4(d,4JCF＝3.4Hz),125.9,124.8,119.4,115.8(d,2JCF＝21.7Hz),114.6,93.9,74.7,61.8,26.0,24.4,18.4,-5.1；ESI-LRMS 529.4(M+H)+；ESI-LCMS Rt＝6.4min,529.2(M+H)+。
N-(3-(2-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)丁-1-炔-1-基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯基)乙酰胺(3.15)
向吡啶(2mL)中的噻吩3.13(82mg,0.16mmol)溶液中添加乙酸酐(0.41mL,4.3mmol)。反应混合物在室温搅拌3小时。添加水，沉淀物用水过滤和洗涤。粗产物在真空下干燥以得到浅黄色粉末状化合物4.15(73mg,82％)。3.15:C33H35FN2O2SSi(Mr＝570.80)；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)8.38-8.36(m,2H),7.51-7.49(m,1H),7.26-7.05(m,5H),6.98-6.90(m,2H),6.87-6.81(m,3H),3.73(t,J＝6.8Hz,2H),2.58(t,J＝6.6Hz,2H),2.13(s,3H),0.89(s,9H),0.07(s,6H)；13C NMR(76MHz,CDCl3)δ(ppm)168.5,162.6(d,1JCF＝249.6Hz),149.5,144.7,144.0,139.8,138.0,135.5,134.6,131.3(d,3JCF＝7.9Hz),129.1,128.6,125.9,125.8,12.2,120.8,119.0,115.8(d,2JCF＝21.8Hz),94.6,74.2,61.6,26.0,24.6,24.3,18.4,-5.1；ESI-LRMS 572.0(M+H)+；ESI-LCMS Rt＝7.0min,571.3(M+H)+；RP-HPLC Rt＝9.5min,93％。
N-(4-(2-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)丁-1-炔-1-基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯基)乙酰胺(3.16)
化合物3.16使用Suzuki耦合的通用方法从噻吩3.6(100mg,0.177mmol)和 4-乙酰胺基苯硼酸频哪醇酯(140mg,0.536mmol)合成。在5％甲醇/二氯甲烷中使用柱色谱进行纯化得到黄色固体化合物3.16(90mg,89％)。3.16：C33H35FN2O2SSi(Mr＝570.79)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.35(app.d,J＝5.7Hz,2H),8.06(br.s,1H),7.40(app.d,J＝8.5Hz,2H),7.14-7.09(m,2H),7.06(app.d,J＝8.5Hz,2H),6.96-6.91(m,2H),6.83-6.82(m,2H),3.72(t,J＝6.9Hz,2H),2.57(t,J＝6.9Hz,2H),2.15(s,3H),0.89(s,9H),0.06(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)168.6,162.6(d,1JCF＝249.1Hz),149.6,144.6,144.5,139.8,137.7,134.7,131.3(d,3JCF＝8.2Hz),130.7,130.4,129.2(d,4JCF＝3.4Hz),125.9,120.4,119.0,115.9(d,2JCF＝21.8Hz),94.6,74.2,61.7,26.0,24.7,24.4,18.4,-5.1；ESI-LRMS 571.5(M+H)+；ESI-LCMS Rt＝7.1min,571.3(M+H)+；RP-HPLC 9.4min,95％。
N-(3-(2-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)丁-1-炔-1-基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯基)苯甲酰胺(3.17)
向乙酸乙酯(3mL)中的噻吩3.13(100mg,0.189mmol)溶液中添加三乙胺(28μL,0.20mmol)。在0℃添加苯甲酰氯(23μL，0.20mmol)至反应混合物。反应混合物在室温搅拌4小时。添加乙酸乙酯(20mL)，有机萃取物用水(3×10mL)、盐水(10mL)洗涤，在硫酸镁上干燥，在真空中过滤和浓缩。从甲醇中的再结晶得到了浅粉色晶体化合物3.17(105mg,88％)。3.17:C38H37FN2O2SSi(Mr＝632.87)；mp 195.3-196.8℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.39-8.37(m,2H),7.84-7.81(m,2H),7.67(br.s,1H),7.61-7.44(m,5H),7.26-7.22(m,1H),7.16-7.1 1(m,2H),7.00-6.93(m,2H),6.89-6.86(m,3H),3.73(t,J＝7.0Hz,2H),2.59(t,J＝7.0Hz,2H),0.87(s,9H),0.04(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)165.8,162.6(d,1JCF＝249.0Hz),149.7,144.7,143.9,139.7,138.0,135.8,135.1,134.8,131.9,13.3(d,3JCF＝8.2Hz),129.2(d,4JCF＝3.4Hz),128.8,128.7,127.2,126.3,125.7,121.7,120.9,119.4,115.8(d,2JCF＝21.8Hz),94.7,74.2,61.7,26.0,24.4,18.4,-5.2；C38H38FN2O2SSi+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为633.2402，发现为633.2404；ESI-LCMS Rt＝7.2min,633.3(M+H)+；RP-HPLC Rt＝10.8min,98％。
N-(3-(2-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)丁-1-炔-1-基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯基)间苯酰胺(3.18)
向乙酸乙酯(6mL)中的噻吩3.14(150mg,0.284mmol)溶液中添加三乙胺(42μL,0.30mmol)。在0℃添加苯甲酰氯(35μL，0.30mmol)至反应混合物。反应混合物在室温搅拌4小时。添加乙酸乙酯(30mL)，有机萃取物用水(3×15mL)、盐水(15mL)洗涤，在硫酸镁上干燥，在真空中过滤和浓缩。从甲醇/水(9:1)中的再结晶得到了黄色晶体化合物3.18(162mg,90％)，3.18:C38H37FN2O2SSi(Mr＝632.87)；mp 168.9-169.6℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.40-8.38(m,2H),7.87-7.84(m,2H),7.76(br.s,1H),7.59-7.48(m,5H),7.17-7.10(m,4H),6.98-6.92(m,2H),6.86-6.85(m,2H),3.74(t,J＝7.0Hz,2H),2.59(t,J＝7.0Hz,2H),0.90(s,9H),0.07(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)166.0,162.6(d,1JCF＝249.1Hz),149.7,144.6,144.1,139.8,137.6,135.1,134.8,13.9,131.3(d,3JCF＝8.2Hz),130.8,129.2(d,4JCF＝3.3Hz),128.8,127.2,125.8,120.5,119.5,115.8(d,2JCF＝21.8Hz),94.6,74.3,61.7,26.0,24.4,18.4,-5.1；C38H38FN2O2SSi+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为633.2402，发现为633.2409；ESI-LCMS Rt＝7.2min,633.3(M+H)+；RP-HPLC Rt＝12.1min,97％。
N-(4-(2-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)丁-1-炔-1-基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯基)4-甲苯磺酰胺(3.19)
向二氯甲烷(5mL)中的噻吩3.14(100mg,0.189mmol)溶液中添加吡啶(137μL,1.70mmol)和对甲苯磺酰氯(59mg,0.31mmol)。反应混合物在室温搅拌20小时。添加盐酸水溶液(2.7M,20mL)。化合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。有机部分在硫酸镁上干燥，在真空中过滤和浓缩。通过梯度柱色谱(0-50％乙酸乙酯/石油精)的纯化得到了浅褐色噻吩3.19(119mg,92％)。3.19:C38H39FN2O3S2Si(Mr＝682.94)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)8.33(app.d,J＝4.0Hz,2H),7.64(app.d,J＝7.5Hz,2H),7.59(br.s,1H),7.24(app.d,J＝7.8Hz,2H),7.12-7.08(m,2H),7.00-6.92(m,6H),6.76(app.d,J＝4.4Hz,2H),3.72(t,J＝6.7Hz,2H),2.56(t,J＝6.6Hz,2H),2.41(s,3H),0.90(s,9H),0.07(s,6H)；13C NMR(76MHz,CDCl3)δ(ppm)162.7(d,1JCF＝249.2Hz),149.5,144.2,144.1,144.0,140.0,136.4,136.2,134.6,131.5,131.3(d,3JCF＝8.1Hz),131.1,129.7,129.0(d,4JCF＝2.8Hz),127.4,125.8,120.7,120.6,115.9(d,2JCF＝21.7Hz),94.6,74.1,61.6,26.0,24.4,21.7,18.4,-5.1；ESI-LCMS Rt＝7.3min,683.3(M+H)+；RP-HPLC Rt＝9.9min,95％。
3-(2-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)丁-1-炔-1-基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基))苯甲腈(3.20)
化合物3.20使用Suzuki耦合的通用方法从噻吩3.6(154mg,0.273mmol)和 3-对腈基苯硼酸(119mg,0.810mmol)合成。使用梯度柱色谱(10-50％乙酸乙酯/石油精)进行纯化得到黄色固体噻吩3.20(130mg,88％)。3.20：C32H31FN2OSSi(Mr＝538.76)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)8.42-8.40(m,2H),7.60(br.s,1H),7.58-7.52(m,1H),7.32(app.t,J＝7.7Hz,1H),7.26-7.21(m,1H),7.15-7.10(m,2H),6.99-6.94(m,2H),6.82-6.80(m,2H),3.73(t,J＝6.7Hz,2H),2.59(t,J＝6.8Hz,2H),0.88(s,9H),0.06(s,6H)；13C NMR(76MHz,CDCl3)δ(ppm)162.8(d,1JCF＝249.6Hz),150.0,143.3,142.5,140.4,136.2,134.4,133.6,131.3(d,3JCF＝8.4Hz),131.2,129.0,128.7(d,4JCF＝3.1Hz),125.6,121.8,118.6,116.0(d,2JCF＝21.8Hz),112.4,95.7,73.6,61.5,26.0,24.3,18.4,-5.2；ESI-LRMS 538.9(M+H)+；ESI-LCMS Rt＝7.7min,539.2(M+H)+；RP-HPLC Rt＝9.9min,95％。
4-(5-(4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧)丁-1-炔-1-基)-2-(4-氟苯基)-4-(间-甲苯基)-噻吩-3-基)吡啶(3.21)
化合物3.21使用Suzuki耦合的通用方法从噻吩3.6(158mg,0.280mmol)和 3-甲基苯硼酸(114mg,0.838mmol)合成。使用梯度柱色谱(0-40％乙酸乙酯/石油精)进行纯化得到黄色固体化合物3.21(144mg,97％)。3.21：C32H34FNOSSi(Mr＝527.77)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)8.38-8.36(m,2H),7.17-7.02(m,4H),6.99-6.87(m,4H),6.84-6.82(m,2H),3.73(t,J＝7.1Hz,2H),2.58(t,J＝7.1Hz,2H),2.24(s,3H),0.90(s,9H),0.07(s,6H)；13CNMR(76MHz,CDCl3)δ(ppm)162.6(d,1JCF＝248.9Hz),149.7,145.4,144.1,139.6,137.4,134.9,134.6,131.3(d,3JCF＝8.1Hz),130.8,129.3(d,4JCF＝3.1Hz),128.3,127.9,127.1,125.7,120.3,115.8(d,2JCF＝21.7Hz),94.1,74.4,61.7,26.0,24.4,21.4,18.4,-5.2；ESI-LCMS Rt＝7.6min,528.3(M+H)+；RP-HPLC Rt＝10.4min,90％。
4-(2-(4-((叔丁基二甲基硅氧)丁-1-炔基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)-N,N-二甲基苯胺(3.22)
化合物3.22使用Suzuki耦合的通用方法从噻吩3.6(158mg,0.280mmol)和 4-(二甲氨基)苯硼酸(139mg,0.841mmol)合成。使用梯度柱色谱(20-50％乙酸乙酯/己烷)进行纯化得到黄色固体化合物3.22(130mg,83％)。3.22:C33H37FN2OSSi(Mr＝556.81)；1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ(ppm)8.40-8.38(m,2H),7.22-7.12(m,4H),6.95-6.93(m,4H),6.57(d,J＝8.9Hz,2H),3.70(t,J＝6.4Hz,2H),2.87(s,6H),2.58(t,J＝6.4Hz,2H),0.87(s,9H),0.05(s,6H)；ESI-LRMS 557.7(M+H)+。
4-(5-(4-((叔丁基二甲基硅氧)丁-1-炔基)-2,4-二(4-氟苯基)噻吩-3-基)吡啶(3.23)
化合物3.23使用Suzuki耦合的通用方法从噻吩3.6(151mg,0.268mmol)和 4-氟苯硼酸(112mg,0.804mmol)合成。使用梯度柱色谱(20-50％乙酸乙酯/己烷)进行纯化得到黄色固体化合物3.23(123mg,86％)。3.23：C31H31F2NOSSi(Mr＝531.73)；1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ(ppm)8.40-8.38(m,2H),7.25-7.07(m,8H),6.96-6.94(m,2H),3.67(t,J＝6.3Hz,2H),2.58(t,J＝6.3Hz,2H),0.85(s,9H),0.02(s,6H)；ESI-LRMS 532.1(M+H)+。
4-(5-(4-((叔丁基二甲基硅氧)丁-1-炔基)-4-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基)噻吩-3-基)吡啶(3.24)
化合物3.24使用Suzuki耦合的通用方法从噻吩3.6(135mg,0.240mmol)和对氯苯硼酸(112mg,0.719mmol)合成。使用梯度柱色谱(20-50％乙酸乙酯/己烷)进行纯化得到黄色固体化合物3.24(80mg,61％)。3.24:C31H31ClFNOSSi(Mr＝548.19)；1HNMR(300MHz,d6-DMSO)δ(ppm)8.41-8.39(m,2H),7.34(d,J＝8.5Hz,2H),7.25-7.14(m,6H),6.97-6.95(m,2H),3.67(t,J＝6.2Hz,2H),2.59(t,J＝6.2Hz,2H),0.84(s,9H),0.02(s,6H)；ESI-LRMS548.0(M+H)+。
4-(5-(4-((叔丁基二甲基硅氧)丁-1-炔基)-2-(4-氟苯基)-4-(4-三氟甲基)苯基)噻吩-3-基)吡啶(3.25)
化合物3.25使用Suzuki耦合的常用方法从噻吩3.6(125mg,0.222mmol)和4-(三氟甲基)苯硼酸(126mg,0.665mmol)合成。使用梯度柱色谱(20-50％乙酸乙酯/己烷)进行纯化得到黄色固体化合物3.25(90mg,70％)。3.25：C32H31F4NOSSi(Mr＝581.74)；1H NMR(300MHz,D6-DMSO)δ(ppm)8.41-8.39(m,2H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.26-7.15(m,4H),6.99-6.97(m,2H),3.65(t,J＝6.2Hz,2H),2.59(t,J＝6.2Hz,2H),0.82(s,9H),-0.01(s,6H)；ESI-LRMS 582.0(M+H)+。
1-(4-(2-(4-(叔丁基二甲基氯硅氧)丁-1-炔基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯基)乙酮(3.26)
化合物3.26使用Suzuki耦合的通用方法从噻吩3.6(142mg,0.252mmol)和4-乙酰基苯硼酸(124mg,0.756mmol)合成。使用梯度柱色谱(20-50％乙酸乙酯/己烷)进行纯化得到黄色固体化合物3.26(63mg,45％)。3.26:C33H34FNO2SSi(Mr＝555.78)；1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ(ppm)8.39(br.app.d,J＝4.6Hz,2H),7.85(app.d,J＝7.8Hz,2H),7.29-7.15(m,6H),6.98-6.96(m,2H),3.66(t,J＝6.1Hz,2H),2.58(t,J＝6.3Hz,2H),2.54(s,3H),0.83(s,9H),0.01(s,6H)；ESI-LRMS 556.3(M+H)+。
(4-(2-(4-(叔丁基二甲基氯硅烷基)氧)丁-1-炔-1-基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯酚(3.27)
化合物3.27使用Suzuki耦合的通用方法从噻吩3.6(101mg,0.179mmol)和4-羟基苯硼酸(76mg,0.55mmol)合成。使用梯度柱色谱(20-50％乙酸乙酯/石油精)进行纯化得到白色固体噻吩3.27(67mg,71％)。3.27:C31H32FNO2SSi(Mr＝529.75)；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)9.90(br.s,1H),8.36-8.34(m,2H),7.1 6-7.10(m,2H),6.99-6.89(m,6H),6.65-6.61(m,2H),3.75(t,J＝7.0Hz,2H),2.60(t,J＝7.0Hz,2H),0.90(s,9H),0.08(s,6H)；13C NMR(76MHz,d6-DMSO)δ(ppm)161.9(d,1JCF＝246.1Hz),156.9,149.5,145.2,143.3,138.5,135.4,131.3(d,3JCF＝8.3Hz),130.8,128.9(d,4JCF＝2.7Hz),125.5,124.7,118.3,115.8(d,2JCF＝21.8Hz),114.8,94.9,74.0,61.1,25.8,23.6,18.0,-5.3；ESI-LRMS 530.0(M+H)+；ESI-LCMS R,＝7.1min,530.3(M+H)+；RP-HPLC Rt＝9.5min,95％。
甲基2-(5-(4-氟苯基)-2-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯酸盐(3.28)
化合物3.28使用Suzuki耦合的通用方法从噻吩3.55(50mg,0.11mmol)和2-(甲酯基)苯硼酸(65mg，0.36mmol)合成。在微波中100℃加热90分钟后，反应没有彻底完成。因此，反应在120℃微波中再加热一个小时。使用梯度柱色谱(0-6％甲醇/氯仿)进行纯化，然后进行制备型高效液相色谱，得到黄色油状化合物3.28(13mg,26％)。3.28:C27H20FNO3S(Mr＝457.52)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)8.24(br.app.d,J＝4.7Hz,2H),7.84-7.81(m,1H),7.47(app.td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.41(app.td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.27-7.22(m,2H),7.17-7.14(m,1H),7.08-7.02(m,2H),6.97-6.95(m,2H),3.70(s,3H),3.55(td,J＝6.9,1.6Hz,2H),2.49(t,J＝6.9Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CD3OD)δ169.1,164.1(d,1JCF＝247.8Hz),149.7,146.7,146.2,140.6,137.2,136.1,133.2,132.9,132.8,132.6(d,3JCF＝8.4Hz),131.1,130.5(d,4JCF＝3.5Hz),129.2,127.3,121.4,116.7(d,2JCF＝22.1Hz),95.7,74.3,61.3,52.8,24.4；C27H21FNO3S+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为458.1221，发现为458.1222；ESI-LCMS Rt＝5.3min,458.2(M+H)+；RP-HPLC Rt＝7.0min,97％。
TBS去保护的通用过程
向甲醇(10mL)中的TBS去保护的初始材料(100mg,1.0当量)中添加氟化铵(3.0-4.0当量)。反应混合物回流16个小时。粗产物被浓缩，萃取进入乙酸乙酯中，用水洗涤。有机部分在硫酸镁上干燥，在真空中过滤和浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化。
甲基3-(5-(4-氟苯基)-2-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯酸盐(3.29)
化合物3.29根据TBS去保护的通用过程从化合物3.8(462mg,0.808mmol)合成。通过柱色谱法在10％甲醇/氯仿中纯化，得到白色粉末状噻吩3.29(361mg,98％)。3.29:C27H20FNO3S(Mr＝457.52)；mp 148.6-150.1℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)8.39-8.37(m,2H),7.86-7.82(m,2H),7.41(app.t,J＝7.7Hz,1H),7.32(app.dt,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.26-7.21(m,2H),7.19-7.14(m,2H),6.97-6.96(m,2H),4.87(t,J＝5.6Hz,1H),3.81(s,3H),3.47(td,J＝6.9,5.7Hz,2H),2.52-2.48(m,2H)；13C NMR(101MHz,D6-DMSO)δ(ppm)165.8,162.0(d,1JCF＝247.0Hz),149.6,143.8,142.9,139.0,135.1,134.6,134.3,131.3(d,3JCF＝8.5Hz),130.5,129.4,128.6,128.6(d,4JCF＝5.4Hz),128.3,125.5,119.9,115.9(d,2JCF＝21.9Hz),96.2,73.3,59.4,52.2,23.6；C27H21FNO3S+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为458.1221，发现为458.1236；ESI-LCMS Rt＝5.4min,458.2(M+H)+；RP-HPLC Rt＝7.3min,>99％。
甲基4-(5-(4-氟苯基)-2-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯酸盐(3.30)
化合物3.30根据TBS去保护的通用过程从化合物3.9(593mg,1.04mmol)合成。通过柱色谱法在10％甲醇/氯仿中纯化，得到白色粉末状化合物3.30(478mg,99％)。3.30:C27H20FNO3S(Mr＝457.52)；mp 218.3-219.2℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.38-8.37(m,2H),7.95-7.92(m,2H),7.24-7.21(m,2H),7.15-7.10(m,2H),6.99-6.93(m,2H),6.81-6.80(m,2H),3.90(s,3H),3.71(app.q,J＝6.2Hz,2H),2.64(t,J＝6.3Hz,2H),1.64(t,J＝6.4Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)166.9,162.8(d,1JCF＝249.3Hz),149.8,144.5,143.6,140.4,139.5,134.7,131.3(d,3JCF＝8.2Hz),130.1,129.4,129.3,128.8(d,4JCF＝3.6Hz),125.6,121.0,116.0(d,2JCF＝21.8Hz),94.4,74.7,60.9,52.3,24.3；的C27H21FNO3S+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为458.1221，发现为458.1212；ESI-LCMS Rt＝5.4min,458.1(M+H)+；RP-HPLC Rt＝7.4min,99％.
3-(5-(4-氟苯基)-2-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯甲酸(3.31)
初始噻吩3.29(200mg,0.47mmol)溶解于乙醇(10mL)中。添加水(10mL)，然后添加氢氧化钠(70mg,1.75mmol)。反应混合物在50℃加热2小时。反应混合物在真空中浓缩以移除乙醇。混合物用盐酸(1M)酸化至PH2。所得的沉淀物在真空下过滤和干燥以得到白色粉末状化合物3.31(155mg,80％)。3.31:C26H18FNO3S(Mr＝443.49)；mp 257.4-259.2℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)8.43-8.42(m,2H),7.84(app.dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.78-7.76(m,1H),7.40(app.t,J＝7.7Hz,1H),7.34(app.dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.26-7.23(m,2H),7.20-7.16(m,2H),7.04-7.03(m,2H),3.47(t,J＝6.9Hz,2H),2.52-2.49(m,2H)；13C NMR(101MHz,tf6-DMSO)δ(ppm)166.8,162.1(d,1JCF＝246.8Hz),148.9,144.0,143.7,139.1,135.0,134.3,133.9,131.4(d,3JCF＝8.5Hz),130.6,130.6,128.6(d,4JCF＝3.3Hz),128.5,128.4,125.8,119.9,115.9(d,2JCF＝21.8Hz),96.1,73.3,59.4,23.6；C26H19FNO3S+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为444.1064，发现为444.1075；ESI-LCMS Rt＝5.1min,444.1(M+H)+；RP-HPLC Rt＝6.7min,>99％。
4-(5-(4-氟苯基)-2-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯甲酸(3.32)
初始噻吩3.30(100mg,0.219mmol)溶解于乙醇(5mL)中。添加水(5mL)，然后添加氢氧化钠(35mg,0.87mmol)。反应混合物在50℃加热2小时。反应混合物在真空中浓缩以移除乙醇。混合物用盐酸(1M)酸化至PH2。所得的沉淀物在真空下过滤和干燥以得到白色粉末状化合物3.32(89mg,92％)。3.32:C26H18FNO3S(Mr＝443.49)；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)8.71(br.app.d,J＝5.3Hz,2H),7.87(app.d,J＝8.2Hz,2H),7.48(br.app.d,J＝5.9Hz,2H),7.30-7.26(m,4H),7.23-7.18(m,2H),3.50(t,J＝6.7Hz,2H),2.53(t,J＝6.7Hz,2H)；13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ(ppm)166.9,162.4(d,1JCF＝247.7Hz),150.3,143.6,143.2,141.1,137.8,133.2,131.8(d,3JCF＝8.7Hz),130.11,130.07,129.2,128.1,127.8(d,4JCF＝3.0Hz),120.8,116.2(d,2JCF＝21.9Hz),97.1,72.8,59.3,23.6；C26H19FNO3S+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为444.1064，发现为444.1071；ESI-LCMS Rt＝5.1min,444.1(M+H)+；RP-HPLC Rt＝6.7min,98％。
4-(5-(4-氟苯基)-3-(3-羟甲基)苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)丁-3-炔-1-醇(3.33)
化合物3.33根据TBS去保护的通用过程从化合物3.10(119mg,0.219mmol)合成。通过柱色谱法在5％甲醇/氯仿中纯化，得到白色粉末状化合物3.33(78mg,83％)。3.33:C26H20FNO2S(Mr＝429.51)；mp 189.0-190.6℃；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)8.29-8.28(m,2H),7.27-7.20(m,5H),7.07-7.01(m,2H),6.99-6.96(m,3H),4.53(s,2H),3.63(t,J＝6.7Hz,2H),2.57(t,J＝6.7Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CD3OD)δ(ppm)164.1(d,1JCF＝247.9Hz),149.8,146.7,146.5,142.7,141.1,136.2,136.1,132.7(d,3JCF＝8.4Hz),130.5(d,4JCF＝3.5Hz),130.0,129.8,129.0,127.6,127.2,121.8,116.7(d,2JCF＝22.1Hz),95.5,74.9,64.9,61.4,24.5；C26H21FNO2S+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为430.1272，发现为430.1259；ESI-LCMS Rt＝5.0min,430.2(M+H)+；RP-HPLC Rt＝6.7min,>99％。
4-(5-(4-氟苯基)-3-(4-羟甲基)苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)丁-3-炔-1-醇(3.34)
化合物3.34根据TBS去保护的通用过程从化合物3.11(98mg,0.15mmol)合成。从甲醇中再结晶，得到白色晶体状噻吩3.34(37mg,58％)。3.34:C26H20FNO2S(Mr＝429.51)；mp235-236.7℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)8.39-8.38(m,2H),7.24-7.14(m,6H),7.09(app.d,J＝8.2Hz,2H),6.96-6.95(m,2H),5.18(br.s,1H),4.88(br.s,1H),4.46(s,2H),3.50(t,J＝6.8Hz,2H),2.53-2.49(m,2H)；13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ(ppm)162.0(d,1JCF＝246.6Hz),149.3,144.8,143.5,141.9,138.8,135.3,132.4,131.3(d,3JCF＝8.5Hz),129.4,128.8(d,4JCF＝3.0Hz),126.0,125.6,119.3,115.8(d,2JCF＝21.9Hz),95.5,73.6,62.6,59.5,23.6；C26H21FNO2S+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为430.1272，发现为430.1285；ESI-LCMS Rt＝5.0min,430.2(M+H)+；RP-HPLC Rt＝6.2min,>99％。
3-(5-(4-氟苯基)-2-(4-羟丁基-1-炔-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯甲酰胺(3.35)
向二甲基甲酰胺(2mL)中的酸3.31(80mg,0.18mmol)悬浮液中添加苯并三唑-1-氧)三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐(119mg,0.269mmol)、N,N-二异丙基乙胺(46μL,0.27mmol)和碳酸铵(90mg,0.93mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时。溶剂在真空中蒸发。在5％甲醇/氯仿中通过柱色谱纯化，然后从甲醇中再结晶，得到白色结晶化合物3.35(44mg,55％)。3.35:C26H19FN2O2S(Mr＝442.51)；mp 239.4-240.8℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)8.38-8.37(m,2H),7.88(br.s,1H),7.78-7.75(m,2H),7.35-7.31(m,2H),7.26-7.15(m,5H),6.95-6.94(m,2H),4.88(br.s,1H),3.47(t,J＝6.8Hz,2H),2.51-2.48(m,2H)；13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ(ppm)167.4,162.0(d,1JCF＝247.2Hz),149.6,144.6,142.9,138.8,135.3,134.2,134.0,132.3,131.3(d,3JCF＝8.5Hz),129.1,128.7(d,4JCF＝3.3Hz),127.9,126.7,125.5,119.7,115.9(d,2JCF＝21.9Hz),95.9,73.4,59.4,23.6；C26H20FN2O2S+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为443.1224，发现为443.1244；ESI-LCMS Rt＝4.9min,443.2(M+H)+；RP-HPLC Rt＝6.4min,99％。
4-(5-(4-氟苯基)-2-(4-羟丁基-1-炔-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯甲酰胺(3.36)
化合物3.36根据TBS去保护的通用过程从化合物3.12(49mg,0.09mmol)合成。在5％甲醇/氯仿中通过柱色谱法纯化，得到白色粉末状噻吩3.36(27mg,70％)。3.36:C26H19FN2O2S(Mr＝442.51)；mp 251.3-254.2℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)8.40-8.39(m,2H),7.95(br.s,1H),7.77-7.74(m,2H),7.37(br.s,1H),7.25-7.15(m,6H),6.97-6.95(m,2H),4.89(t,J＝5.6Hz,1H),3.49(td,J＝6.9,5.6Hz,2H),2.54-2.49(m,2H)；13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ(ppm)167.5,162.0(d,1JCF＝246.6Hz),149.6,144.2,143.0,138.9,137.0,135.2,133.2,131.4(d,3JCF＝8.4Hz),129.6,128.6(d,4JCF＝3.2Hz),127.2,125.5,119.9,115.9(d,2JCF＝21.9Hz),96.1,73.4,59.4,23.6；C26H2oFN2O2S+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为443.1 224，发现为443.1 242；ESI-LCMS Rt＝4.9min,443.2(M+H)+；RP-HPLC Rt＝6.4min,97％。
3-(5-(4-氟苯基)-2-(4-羟丁基-1-炔-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺(3.37)
向乙腈(2mL)中的化合物3.31(80mg,0.18mmol)悬浮液中添加苯并三唑-1-氧)三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐(120mg,0.271mmol)、N,N-二异丙基乙胺(47μL,0.27mmol)和乙醇胺(50μL,0.90mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时。添加乙酸乙酯(10mL)，混合物用水(3×10mL)洗涤，水部分进一步用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机部分在硫酸镁上干燥，在真空中过滤和浓缩。通过梯度柱色谱(0-10％甲醇/氯仿)纯化，得到白色粉末状化合物3.37(50mg,57％)。3.37:C28H23FN2O3S(Mr＝486.56)；mp 140.0-142.5℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)8.38-8.34(m,3H),7.80(s,1H),7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.33(app.t,J＝7.7Hz,1H),7.25-7.14(m,5H),6.96-6.94(m,2H),4.88(t,J＝5.6Hz,1H),4.71(t,J＝5.6Hz,1H),3.51-3.44(m,4H),3.34-3.28(m,2H),2.51-2.48(m,2H)；13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ(ppm)165.8,162.0(d,1JCF＝246.7Hz),149.6,144.5,142.9,138.8,135.3,134.3,134.2,132.1,131.3(d,3JCF＝8.5Hz),128.8,128.7(d,4JCF＝3.1Hz),127.9,126.4,125.5,119.8,115.9(d,2JCF＝21.8Hz),96.0,73.4,59.7,59.4,42.2,23.6；C28H24FN2O3S+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为487.1486，发现为487.1508；ESI-LCMS Rt＝4.9min,487.2(M+H)+；RP-HPLC Rt＝6.2min,>99％。
4-(5-(4-氟苯基)-2-(4-羟丁基-1-炔-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺(3.38)
向乙腈(1.5mL)中的化合物3.32(60mg,0.14mmol))悬浮液中添加苯并三唑-1-氧)三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐(90mg,0.20mmol)、N,N-二异丙基乙胺(35μL,0.20mmol)和乙醇胺(38μL,0.68mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时。添加乙酸乙酯(10mL)，混合物用水(3×10mL)洗涤，水部分进一步用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机部分在硫酸镁上干燥，在真空中过滤和浓缩。通过梯度柱色谱(0-10％甲醇/氯仿)纯化，得到白色粉末状化合物3.38(30mg,45％)。3.38:C28H23FN2O3S(Mr＝486.56)；mp 218.7-220.9℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)8.43-8.39(m,3H),7.74(app.d,J＝8.5Hz,2H),7.25-7.15(m,6H),6.96-6.95(m,2H),4.88(t,J＝5.6Hz,1H),4.70(t,J＝5.7Hz,1H),3.52-3.46(m,4H),3.35-3.28(m,2H),2.53-2.49(m,2H)；13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ(ppm)165.8,162.0(d,1JCF＝247.0Hz),149.6,144.1,142.9,138.9,136.8,135.2,133.5,131.3(d,3JCF＝8.5Hz),129.5,128.6(d,4JCF＝3.2Hz),126.9,125.5,119.8,115.9(d,2JCF＝21.8Hz),96.1,73.3,59.7,59.4,42.2,23.6；C28H24FN2O3S+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为487.1486，发现为487.1483；ESI-LCMS Rt＝4.9min,487.2(M+H)+；RP-HPLC Rt＝6.1min,97％。
4-(3-(3-胺基苯基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)丁-3-炔-1-醇(3.39)
化合物3.39根据TBS去保护的通用过程从化合物3.13(100mg,0.189mmol)合成。使用梯度柱色谱(0-5％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到黄色粉末状化合物3.39(48mg,62％)。3.39:C25H19FN2OS(Mr＝414.50)；mp 142.5-143.8℃；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm)8.29-8.27(m,2H),7.22-7.1 6(m,2H),7.05-6.93(m,5H),6.64-6.61(m,2H),6.37(d,J＝7.5Hz,2H),3.64(t,J＝6.8Hz,2H),2.58(t,J＝6.8Hz,2H)；13C NMR(76MHz,CD3OD)δ(ppm)164.1(d,1JCF＝247.8Hz),149.7,148.5,147.3,146.6,140.9,136.9,136.2,132.6(d,3JCF＝8.3Hz),130.6(d,4JCF＝3.1Hz),129.6,127.5,121.5,121.0,1 18.2,1 16.7(d,2JCF＝22.1Hz),115.8,95.2,75.0,61.4,24.6；+(M+H)+计算值为415.1275的C25H20FN2OS+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为415.1275，发现为415.1293；ESI-LCMS Rt＝4.9min,415.2(M+H)+；RP-HPLC Rt＝5.5min,96％。
4-(3-(4-胺基苯基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)丁-3-炔-1-醇(3.40)
化合物3.40根据TBS去保护的通用过程从化合物3.14(83mg,0.16mmol)合成。通过梯度柱色谱(20-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到黄色粉末状化合物3.40(56mg,86％)。3.40:C25H19FN2OS(Mr＝414.49)；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm)8.30-8.28(m,2H),7.23-7.16(m,2H),7.06-6.96(m,4H),6.90-6.86(m,2H),6.61-6.56(m,2H),3.65(t,J＝6.9Hz,2H),2.58(t,J＝6.9Hz,2H)；13C NMR(76MHz,d6-DMSO)δ(ppm)161.9(d,1JCF＝246.3Hz),149.4,148.1,145.8,143.6,138.2,135.3,131.3(d,3JCF＝8.4Hz),130.4,129.1(d,4JCF＝2.6Hz),125.6,121.2,117.5,115.8(d,2JCF＝21.8Hz),113.1,94.7,74.2,59.6,23.7；C25H20FN2OS+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为415.1275，发现值为415.1273；RP-HPLC Rt＝5.3min,90％。
N-3-(5-(4-氟苯基)-2-(4-羟丁基-1-炔-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯基)乙酰胺(3.41)
化合物3.41根据TBS去保护的通用过程从化合物3.15(65mg,0.11mmol)合成。通过梯度柱色谱(0-10％甲醇/氯仿)纯化，得到白色粉末状化合物3.41(47mg,90％)。3.41:C27H21FN2O2S(Mr＝456.54)；mp 139.4-143.2℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)9.89(s,1H),8.38-8.36(m,2H),7.53(s,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.24-7.13(m,5H),6.93-6.91(m,2H),6.69(d,J＝7.7Hz,1H),4.87(t,J＝5.6Hz,1H),3.48(app.q,J＝6.5Hz,2H),2.51(t,J＝6.9Hz,2H),2.00(s,3H)；13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ(ppm)168.3,162.0(d,1JCF＝246.8Hz),149.5,145.0,143.0,139.1,138.7,135.3,134.6,131.4(d,3JCF＝8.4Hz),128.8(d,4JCF＝3.2Hz),128.2,125.4,124.3,120.2,119.4,118.1,115.8(d,2JCF＝21.9Hz),95.7,73.5,59.5,24.0,23.6；C27H22FN2O2S+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为457.1381，发现为457.1394；ESI-LCMS Rt＝5.0min,457.2(M+H)+；RP-HPLC Rt＝6.5min,>99％。
N-4-(5-(4-氟苯基)-2-(4-羟丁基-1-炔-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯基)乙酰胺(3.42)
化合物3.42根据TBS去保护的通用过程从化合物3.16(84mg,0.15mmol)合成。通过梯度柱色谱(0-10％甲醇/氯仿)纯化，得到白色粉末噻吩3.42(52mg,77％)。3.42:C27H21FN2O2S(Mr＝456.53)；mp 251.4-253.3℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)9.96(s,1H),8.39-8.38(m,2H),7.46(app.d,J＝8.7Hz,2H),7.23-7.14(m,4H),7.04(app.d,J＝8.7Hz,2H),6.94-6.92(m,2H),4.88(t,J＝5.6Hz,1H),3.50(app.q,J＝6.3Hz,2H),2.53-2.49(m,2H),2.02(s,3H)；13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ(ppm)168.4,162.0(d,1JCF＝246.7Hz),149.5,144.8,143.2,138.7,138.6,135.3,131.3(d,3JCF＝8.4Hz),130.1,128.8(d,4JCF＝3.2Hz),128.7,125.5,118.9,118.2,115.8(d,2JCF＝21.9Hz),95.5,73.7,59.5,24.0,23.6；C27H22FN2O2S+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为457.1381，发现为457.1390；ESI-LCMS Rt＝5.1min,457.2(M+H)+；RP-HPLC Rt＝6.6min,>99％。
N-3-(5-(4-氟苯基)-2-(4-羟丁基-1-炔-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯基)苯甲酰胺(3.43)
化合物3.43根据TBS去保护的通用过程从化合物3.17(100mg,0.158mmol)合成。通过梯度柱色谱(0-5％甲醇/氯仿)纯化，得到白色粉末噻吩3.43(78mg,95％)。3.43:C32H23FN2O2S(Mr＝518.61)；mp 204.4-206.3℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)10.23(s,1H),8.40-8.38(m,2H),7.92-7.90(m,2H),7.82(br.s,1H),7.67(br.d,J＝8.1Hz,1H),7.61-7.51(m,3H),7.26-7.15(m,5H),6.97-6.96(m,2H),6.75(d,J＝7.7Hz,1H),4.86(t,J＝5.6Hz,1H),3.50(app.q,J＝6.4Hz,2H),2.53(t,J＝7.0Hz,2H)；13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ(ppm)165.6,162.0(d,1JCF＝246.5Hz),149.5,145.0,143.0,139.0,138.7,135.3,135.0,134.6,131.6,131.4(d,3JCF＝8.4Hz),128.8(d,4JCF＝3.2Hz),128.4,128.1,127.7,125.4,124.9,121.5,119.5,119.4,115.8(d,2JCF＝21.9Hz),95.8,73.5,59.5,23.7；C32H24FN2O2S+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为519.1537，发现为519.1525；ESI-LCMS Rt＝5.4min,519.2(M+H)+；RP-HPLC Rt＝8.1min,99％。
N-4-(5-(4-氟苯基)-2-(4-羟丁基-1-炔-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯基)苯甲酰胺(3.44)
化合物3.44根据TBS去保护的通用过程从化合物3.18(150mg,0.237mmol)合成。通过梯度柱色谱(0-5％甲醇/氯仿)纯化，得到白色粉末噻吩3.44(110mg,89％)。3.44:C32H23FN2O2S(Mr＝518.61)；mp 248.6-250.5℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)10.28(s,1H),8.42-8.40(m,2H),7.93-7.91(m,2H),7.68(app.d,J＝8.6Hz,2H),7.61-7.50(m,3H),7.27-7.15(m,4H),7.12(app.d,J＝8.6Hz,2H),6.98-6.96(m,2H),4.90(t,J＝5.5Hz,1H),3.52(app.q,J＝6.4Hz,2H),2.54(t,J＝6.8Hz,2H)；13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ(ppm)165.7,162.0(d,1JCF＝246.8Hz),149.6,144.7,143.2,138.6,138.5,135.3,134.9,131.6,131.3(d,3JCF,J＝8.5Hz),130.0,129.4,128.8(d,4JCF＝3.3Hz),128.4,127.6,125.6,119.6,119.1,115.8(d,2JCF＝21.9Hz),95.6,73.7,59.5,23.7；C32H24FN2O2S+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为519.1537，发现为519.1559；ESI-LCMS Rt＝5.4min,519.2(M+H)+；RP-HPLC Rt＝7.1min,98％。
N-3-(5-(4-氟苯基)-2-(4-羟丁基-1-炔-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯基)-4-甲苯磺酰胺(3.45)
向二氯甲烷(5mL)中的噻吩3.13(98mg,0.19mmol))溶液中添加吡啶(91μL,1.1mmol)和对甲苯磺酰氯(45mg,0.23mmol)。反应混合物在室温下搅拌24小时。添加盐酸水溶液(2.7M,20mL)。混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合并有机部分，并在硫酸镁上干燥，在真空中过滤和浓缩。通过梯度柱色谱(0-50％乙酸乙酯/石油精)纯化，得到浅褐色粉末状化合物3.45(62mg,59％)。3.45:C32H25FN2O3S2(Mr＝568.68)；mp 212.7-214.6℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)10.18(s,1H),8.34-8.33(m,2H),7.51(app.d,J＝8.3Hz,2H),7.34(app.d,J＝8.0Hz,2H),7.23-7.14(m,4H),7.08(app.t,J＝7.9Hz,1H),7.00(br.app.t,J＝1.8Hz,1H),6.95(ddd,J＝8.1,2.1,0.9Hz,1H),6.83-6.82(m,2H),6.71(app.dt,J＝7.7,1.2Hz,1H),4.88(br.s,1H),3.47(t,J＝6.9Hz,2H),2.50-2.46(m,2H),2.36(s,3H)；13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ(ppm)162.0(d,1JCF＝246.6Hz),149.3,144.4,143.2,142.9,138.8,137.6,136.6,135.2,135.1,131.3(d,3JCF＝8.5Hz),129.6,128.7,128.7(d,4JCF＝3.4Hz),126.6,125.4,125.3,121.4,119.6,119.0,115.8(d,2JCF＝21.8Hz),95.8,73.2,59.5,23.6,21.0；C32H26FN2O3S2 +(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为569.1363，发现为569.1370；ESI-LCMS Rt＝5.6min,569.2(M+H)+；RP-HPLC Rt＝7.6min,>99％。
N-4-(5-(4-氟苯基)-2-(4-羟丁基-1-炔-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯基)-4-甲苯磺酰胺(3.46)
化合物3.46根据TBS去保护的通用过程从化合物3.19(119mg,0.174mmol)合成。通过梯度柱色谱(20-100％乙酸乙酯/石油精)纯化，然后从甲醇中再结晶，得到白色晶体化合物3.46(68mg,69％)。3.46:C32H25FN2O3S2(Mr＝568.68)；mp 244.3-246.4℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)10.24(s,1H),8.34(br.app.d,J＝3.9Hz,2H),7.59(app.d,J＝8.3Hz,2H),7.33(app.d,J＝8.1Hz,2H),7.21-7.13(m,4H),6.99-6.94(m,4H),6.87(br.app.d,J＝5.6Hz,2H),4.90(br.s,1H),3.45(t,J＝6.9Hz,2H),2.51-2.46(m,2H),2.36(s,3H)；13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ(ppm)162.0(d,1JCF＝246.7Hz),149.4,144.5,143.3,143.0,138.6,137.2,136.5,135.2,131.3(d,3JCF＝8.4Hz),130.5,129.7,129.6,128.7(d,4JCF＝3.2Hz),126.7,125.4,119.2,119.1,115.8(d,2JCF＝21.8Hz),95.6,73.5,59.4,23.6,21.0；C32H26FN2O3S2 +(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为569.1363，发现为569.1382；ESI-LCMS Rt＝5.7min,569.2(M+H)+；RP-HPLC Rt＝7.3min,95％。
3-(5-(4-氟苯基)-2-(4-羟丁基-1-炔-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苄腈(3.47)
化合物3.47根据TBS去保护的通用过程从化合物3.20(53mg,0.10mmol)合成。纯化通过在3％甲醇/二氯甲烷)进行柱色谱进行，得到黄色固体化合物3.47(40mg,96％)。3.47:C26H17FN2OS(Mr＝424.49)；mp 184.0-185.9℃；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm)8.34(app.d,J＝3.5Hz,2H),7.65-7.61(m,2H),7.46-7.39(m,2H),7.25-7.21(m,2H),7.07-7.01(m,4H),3.65(t,J＝6.5Hz,2H),2.59(t,J＝6.5Hz,2H)；13C NMR(76MHz,CD3OD)δ(ppm)164.2(d,1JCF＝248.2Hz),150.1,145.9,144.1,141.7,137.5,135.9,135.8,134.7,132.7(d,3JCF＝8.4Hz),132.3,130.3,130.1(d,4JCF＝2.5Hz),127.5,122.9,119.3,116.8(d,2JCF＝22.2Hz),113.3,96.6,74.2,61.3,24.5；C26H18FN2OS+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为425.1118，发现为425.1118；ESI-LCMS Rt＝5.5min,425.2(M+H)+；RP-HPLC Rt＝7.2min,99％。
4-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)-3-(间甲苯基)噻吩-2-基)丁-3炔-1-醇(3.48)
化合物3.48根据TBS去保护的通用过程从化合物3.21(50mg,0.10mmol)合成。纯化通过在3％甲醇/二氯甲烷进行柱色谱进行，得到黄色粉末状噻吩3.48(37mg,94％)。3.48:C26H20FNOS(Mr＝413.51)；mp 177.1-179.0℃；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)8.30-8.28(m,2H),7.24-7.19(m,2H),7.14-7.00(m,5H),6.98-6.96(m,2H),6.89(d,J＝7.4Hz,1H),3.63(t,J＝6.8Hz,2H),2.57(t,J＝6.8Hz,2H),2.24(s,3H)；13C NMR(101MHz,CD3OD)δ(ppm)164.1(d,1JCF＝247.7Hz),149.8,146.9,146.6,141.1,138.8,136.2,136.0,132.6(d,3JCF＝8.4Hz),131.8,130.5(d,4JCF＝3.4HZ),129.3,128.9,128.2,127.6,121.6,116.7(d,2JCF＝22.1Hz),95.2,75.0,61.4,24.5,21.3；C26H21FNOS+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为414.1322，发现为414.1317；ESI-LCMS Rt＝5.5min,414.2(M+H)+；RP-HPLC Rt＝7.0min,98％。
4-(3-(4-二甲胺基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)丁-3-炔-1-醇(3.49)
化合物3.49根据TBS去保护的通用过程从化合物3.22(63mg,0.11mmol)合成。纯化通过梯度柱色谱(20-50％乙酸乙酯/己烷)进行，得到黄色粉末状化合物3.49(31mg,62％)。3.49:C27H23FN2OS(Mr＝442.55)；1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ(ppm)8.40-8.38(m,2H),7.22-7.12(m,4H),6.96-6.93(m,4H),6.57(d,J＝8.9Hz,2H),4.88(t,J＝5.5Hz,1H),3.52(app.q,J＝6.4Hz,2H),2.87(s,6H),2.55-2.49(m,2H)；C27H24FN2OS+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为443.1588，发现为443.1566。
4-(3,5-二(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)丁-3-炔-1-醇(3.50)
化合物3.50根据TBS去保护的通用过程从化合物3.23(110mg,0.207mmol)合成。纯化通过梯度柱色谱(20-50％乙酸乙酯/己烷)进行，得到黄色粉末状化合物3.50(81mg,94％)。3.50:C25H17F2NOS(Mr＝417.47)；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm)8.33-8.31(m,2H),7.25-7.15(m,4H),7.08-6.97(m,6H),3.66(t,J＝6.8Hz,2H),2.60(t,J＝6.8Hz,2H)；13CNMR(151MHz,CD3OD)δ(ppm)164.1(d,1JCF＝247.8Hz),163.6(d,1JCF＝246.3Hz),149.9,146.4,145.6,141.2,136.1,133.1(d,3JCF＝8.2Hz),132.6(d,3JCF＝8.5Hz),132.3(d,4JCF＝3.3Hz),130.4(d,4JCF＝3.4Hz),127.6,122.0,116.7(d,2JCF＝22.0Hz),115.9(d,2JCF＝21.8Hz),95.7,74.7,61.3,24.5；C25H18F2NOS+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为418.1072，发现为418.1063；RP-HPLC Rt＝6.9min,95％。
4-(3-(4-氯苯基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)丁-3-炔-1-醇(3.51)
化合物3.51根据TBS去保护的通用过程从化合物3.24(81mg,0.15mmol)合成。纯化通过梯度柱色谱(20-50％乙酸乙酯/己烷)进行，得到黄色粉末状化合物3.51(60mg,94％)。3.51:C25H17ClFNOS(Mr＝433.93)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.42-8.40(m,2H),7.37-7.33(m,2H),7.24-7.13(m,6H),6.96(dd,J＝4.4,1.6Hz,2H),4.89(br.s,1H),3.50(dd,J＝10.2,6.4Hz,2H),2.54-2.49(m,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ162.0(d,1JCF＝246.8Hz),149.6,143.6,142.9,138.9,135.1,133.0,132.4,131.5,131.3(d,3JCF＝8.5Hz),128.6(d,4JCF＝3.1Hz),128.1,125.5,119.7,115.9(d,2JCF＝21.9Hz),96.2,73.2,59.4,23.6；C25H18ClFNOS+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为434.0776，发现为434.0784；RP-HPLC Rt＝7.2min,95％。
4-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)丁-3-炔-1-醇(3.52)
化合物3.52根据TBS去保护的通用过程从化合物3.25(91mg,0.16mmol)合成。纯化通过梯度柱色谱(20-50％乙酸乙酯/己烷)进行，得到黄色粉末状化合物3.52(58mg,79％)。3.52:C26H17F4NOS(Mr＝467.48)；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm)8.33(br.app.d,J＝5.1Hz,2H),7.58(app.d,J＝8.3Hz,2H),7.37(app.d,J＝8.1Hz,2H),7.25-7.21(m,2H),7.08-6.99(m,4H),3.64(t,J＝6.7Hz,2H),2.59(t,J＝6.7Hz,2H)；13C NMR(76MHz,MeOH)δ164.2(d,1JCF＝248.0Hz),150.1,146.1,144.9,141.6,140.1,136.0,132.7(d,3JCF＝8.5Hz),131.8,130.6(d,2JCF＝32.3Hz),130.1(d,4JCF＝3.5Hz),127.5,126.0(q,3JCF＝3.8Hz),125.6(d,1JCF＝271.2Hz),122.8,116.8(d,2JCF＝22.1Hz),96.3,74.3,61.3,24.5；C26H18F4NOS+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为468.1040，发现为468.1051；RP-HPLC Rt＝7.4min,>99％.
1-(4-(5-(4-氟苯基)-2-(4-羟丁-3-炔-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯基)乙酮(3.53)
化合物3.53根据TBS去保护的通用过程从化合物3.26(60mg,0.11mmol)合成。纯化通过梯度柱色谱(20-50％乙酸乙酯/己烷)进行，得到黄色粉末状化合物3.53(31mg,65％)。3.53:C27H20FNO2S(Mr＝441.52)；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ(ppm)8.31(br.app.d,J＝5.3Hz,2H),7.92-7.88(m,2H),7.34-7.30(m,2H),7.26-7.20(m,2H),7.09-6.99(m,4H),3.64(t,J＝6.7Hz,2H),2.60-2.56(m,2H)；13C NMR(151MHz,CD3OD)δ(ppm)199.9,164.2(d,1JCF＝248.0Hz),150.0,146.1,145.3,141.7,141.1,137.3,135.9,132.7(d,3JCF＝8.3Hz),131.5,130.2(d,4JCF＝3.3Hz),129.2,127.5,122.6,116.8(d,2JCF＝22.1Hz),96.3,74.5,61.3,26.7,24.5；C27H21FNO2S+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为442.1272，发现为442.1288；RP-HPLCRt＝6.6min,95％。
4-(5-(4-氟苯基)-2-(4-羟丁-1-炔-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯酚(3.54)
化合物3.54根据TBS去保护的通用过程从化合物3.27(53mg,0.10mmol)合成。纯化通过柱色谱在3％甲醇/二氯甲烷中进行，得到白色粉末状化合物3.54(40mg,96％)。3.54:C25H28FNO2S(Mr＝415.48)；mp248.1-251.0℃；1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ(ppm)9.53(s,1H),8.37(app.d,J＝4.3Hz,2H),7.21-7.11(m,4H),6.98-6.87(m,4H),6.62(app.d,J＝8.5Hz,2H),4.87(t,J＝5.5Hz,1H),3.48(app.q,J＝6.7Hz,2H),2.52-2.48(m,2H)；13C NMR(76MHz,CD3OD)δ(ppm)162.0(d,1JCF＝246.8Hz),156.9,149.5,145.2,143.4,138.5,135.4,131.4(d,3JCF＝8.4Hz),130.9,129.0(d,4JCF＝2.4Hz),125.6,124.8,118.4,115.9(d,2JCF＝21.8Hz),1 14.9,95.2,73.9,59.6,23.7；C25H19FNO2S+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为416.1115，发现为416.1120；ESI-LCMS Rt＝5.1min,416.2(M+H)+；RP-HPLC Rt＝6.6min,99％。
4-(5-(4-氟苯基)-3-碘-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)丁-3-炔-1-醇(3.55)
化合物3.55根据TBS去保护的通用过程从化合物3.6(155mg,0.275mmol)合成。纯化通过梯度柱色谱(0-10％甲醇/氯仿)进行，然后从甲醇中再结晶，得到黄色晶体状化合物3.55(117mg,95％)。3.55:C19H13FINOS(Mr＝449.28)；mp 187.2-189.3℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)8.61-8.59(m,2H),7.22-7.12(m,6H),4.98(t,J＝5.6Hz,1H),3.63(td,J＝6.8,5.7Hz,2H),2.67(t,J＝6.8Hz,2H)；13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ(ppm)162.1(d,1JCF＝247.2Hz),149.8,144.3,139.2,138.9,131.0(d,3JCF＝8.6Hz),128.2(d,4JCF＝3.3Hz),125.5,124.2,115.9(d,2JCF＝21.9Hz),97.6,94.8,75.1,59.5,23.8；C19H14FINOS+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为449.9819，发现为449.9833；ESI-LCMS Rt＝5.4min,450.0(M+H)+；RP-HPLC Rt＝6.5min,99％。
4-(5-(4-叔丁基二甲基硅烷)氧)丁-1-炔-1-基)-2-(4-氟苯基)噻吩-3-基)吡啶(4.3)
在-78℃向无水四氢呋喃(1mL)中的噻吩3.6(50mg,0.089mmol)溶液中添加异丙基氯化镁氯化锂络合物溶液(四氢呋喃中0.83M，0.12mL,0.10mmol)。反应混合物在-78℃搅拌1小时。添加甲醇(1mL)，混合物被二乙醚(10mL)稀释，用水(3×10mL)洗涤，水层进一步用二乙醚(3×10mL)萃取。有机部分在硫酸镁上干燥，在真空中过滤和浓缩。粗产物通过梯度柱色谱(0-50％乙酸乙酯/石油精)纯化，以得到黄色油状化合物4.3(30mg,77％)。4.3:C25H28FNOSSi(Mr＝437.65)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.51(app.d,J＝5.8Hz,2H),7.25-7.19(m,2H),7.17(s,1H),7.12-7.10(m,2H),7.03-6.97(m,2H),3.83(t,J＝6.9Hz,2H),2.68(t,J＝6.9Hz,2H),0.93(s,9H),0.11(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)162.9(d,1JCF＝247.9Hz),150.2,143.5,140.1,135.0,133.3,131.3(d,3JCF＝8.2Hz),129.1(d,4JCF＝3.4Hz),123.8,123.7,116.1(d,2JCF＝21.7Hz),93.4,74.1,61.6,26.1,24.3,18.5,-5.1；C25H29FNOSSi+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为438.1718，发现为438.1724。
1-(2-(4-叔丁基二甲基硅烷)氧)丁-1-炔-1-基)-5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)-3苯丙-1-醇(4.4)
在-78℃向四氢呋喃(0.4mL)中的噻吩3.6(0.22g,0.39mmol)溶液中添加异丙基氯化镁氯化锂络合物溶液(四氢呋喃中0.83M，0.53mL)。反应混合物在-78℃搅拌30分钟。添加氢化肉桂醛(55μmL,0.42mmol)，反应混合物在0℃搅拌1小时。添加饱和氯化氨，混合物用二乙醚萃取，在硫酸镁上干燥，在真空中过滤和浓缩。得到的油状物使用(0-70％乙酸乙酯/己烷)通过快速色谱纯化，以得到黄色油状化合物4.4(0.14g,64％)。4.4:C34H38FNO2SSi(Mr＝571.83)；1H NMR(400MHz,CDCl3)5(ppm)8.46-8.45(m,2H),7.24-7.14(m,3H),7.06-7.01(m,4H),6.99-6.97(m,2H),6.93-6.82(m,2H),4.54(td,J＝8.8,5.2Hz,1H),3.83(t,J＝6.6Hz,2H),2.70(t,J＝6.6Hz,2H),2.69-2.52(m,2H),2.29-2.18(m,1H),2.04-1.95(m,1H),0.93(s,9H),0.11(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)162.5(d,1JCF＝247.7Hz),149.8,147.6,144.1,141.4,140.0,135.0,131.0(d,3JCF＝8.1Hz),128.9(d,4JCF＝3.3Hz),128.4(s,2C),126.0,125.7,119.5,115.7(d,2JCF＝21.6Hz),97.9,73.6,68.8,61.6,38.6,32.2,26.0,24.5,18.4,-5.1；C34H39FNO2SSi+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为572.2449，发现为572.2462；ESI-LCMS Rt＝7.2min,572.3(M+H)+；RP-HPLC Rt＝11.9min,96％。
4-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)丁-3-炔-1-醇(4.5)
向四氢呋喃(26mL)中的芳基碘5.1(2.57g,6.74mmol)溶液中添加3-丁炔-1-醇(0.77mL,10mmol)、三苯基膦(18mg,0.07mmol)、碘化铜(I)(64mg,0.34mmol)和三乙胺(9.4mL,67mmol)。反应混合物以氮气充溢15分钟。添加二(三苯基膦)二氯化钯(II)(237mg,0.338mmol)，反应混合物回流2个小时。反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，用水(3×10mL)和盐水(10mL)洗涤,在硫酸镁上干燥，在真空中过滤和浓缩。所得粗产物通过梯度柱色谱(50-100％乙酸乙酯/石油精)通过纯化，以得到黄色固体状化合物4.5(1.90g,87％)。4.5:C19H14FNOS(Mr＝323.39)；mp 153.2-155.7℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.52-8.50(m,2H),7.25-7.20(m,3H),7.12-7.10(m,2H),7.03-6.97(m,2H),3.84(app.q,J＝5.5Hz,2H),2.75(t,J＝6.3Hz,2H),1.82(br.s,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)162.8(d,1JCF＝249.4Hz),149.9,143.6,140.3,134.8,133.4,131.1(d,3JCF＝8.2Hz),128.8(d,4JCF＝3.5Hz),123.6,123.4,116.0(d,2JCF＝21.8Hz),93.1,74.4,60.8,24.3；C19H15FNOS+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为324.0853，发现为324.0862；ESI-LCMS Rt＝4.9min,324.2(M+H)+；RP-HPLC Rt＝6.3min,96％。
4-(5-(4-氟苯基)-3-(1-羟基-3-苯丙基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)丁-3-炔-1-醇(4.6)
化合物4.6根据TBS去保护的通用过程从化合物4.4(44mg,0.08mmol)合成。纯化通过梯度柱色谱(0-5％甲醇/二氯甲烷)进行，得到黄色油状4.6(35mg,99％)。4.6:C28H24FNO2S(Mr＝457.56)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.46-8.45(m,2H),7.26-7.15(m,3H),7.08-7.01(m,4H),6.96-6.94(m,2H),6.92-6.86(m,2H),4.53(dd,J＝9.1,4.6Hz,1H),3.85(t,J＝5.9Hz,2H),2.74(t,J＝5.6Hz,2H,2.73-2.67(m,1H),2.62-2.55(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.04-1.95(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)162.6(d,1JCF＝249.2Hz),150.0,148.1,143.9,141.3,139.8,134.9,131.0(d,3JCF＝8.2Hz),128.9(d,4JCF＝3.4Hz),128.533,128.526,126.1,125.6,119.3,115.9(d,2JCF＝21.8Hz),97.6,75.0,68.8,61.1,38.5,32.2,24.5；C28H25FNO2S+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为458.1585，发现为458.1599；ESI-LCMS Rt＝5.5min,458.2(M+H)+；RP-HPLC Rt＝7.2min,>99％。
4-(2-(4-氟苯基)-4-碘噻吩-3-基)吡啶(4.16)
在-78℃向无水四氢呋喃(5mL)中的噻吩3.3(0.20g,0.39mmol)溶液中添加异丙基氯化镁氯化锂络合物(四氢呋喃中0.95M，0.45mL,0.43mmol)。反应混合物在-78℃搅拌1小时。添加甲醇(5mL)，反应混合物在真空中浓缩。反应粗产物用二乙醚(10mL)稀释，用水(10mL)洗涤，用二乙醚萃取(3×10mL)。有机层在硫酸镁上干燥，在真空中过滤和浓缩。使用梯度洗脱剂(0-50％乙酸乙酯/石油精)通过快速柱色谱进行纯化，以得到黄色粉末状化合物4.16(0.14g,95％)。4.16:C15H9FINS(Mr＝381.21)；mp 129.3-131.9℃；1H NMR(400MHz,CDCI3)δ(ppm)8.60-8.58(app.d,J＝4.5Hz,2H),7.53(s,1H),7.13-7.07(m,4H),6.94-6.89(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)162.7(d,1JCF＝249.3Hz),149.9,144.6,140.3,138.2,130.9(d,3JCF＝8.3Hz),128.8(d,4JCF＝3.4Hz),128.6,125.8,115.8(d,2JCF＝21.8Hz),83.2；C15H10FINS+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为381.9557，发现为381.9559；ESI-LCMS Rt＝5.9min,382.0(M+H)+；RP-HPLC Rt＝7.2min,95％。
4-(2-(4-氟苯基)-4-(3-苯丙-1-炔-1-基)噻吩-3-基)吡啶(4.19)
化合物4.16(0.55g,1.4mmol)溶于四氢呋喃(5.5mL)中。添加碘化铜(I)(15mg,0.079mmol)、三苯基膦(8mg,0.001mmol)、3-苯基-1-丙炔(0.27mL,2.2mmol)和三乙胺(5.5mL)。反应混合物用氮气充溢30分钟。添加二(三苯基膦)二氯化钯(II)(60mg,0.085mmol)，混合物在回流下加热4个小时。添加水(20mL)，混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层在真空中浓缩，产物使用梯度洗脱剂(0-40％乙酸乙酯/石油精)通过快速柱色谱纯化，以得到黄色油状化合物4.19(0.15g,28％)。4.19:C24H16FNS(Mr＝369.46)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.49-8.48(m,2H),7.49(s,1H),7.29-7.13(m,9H),6.99-6.93(m,2H),3.71(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)162.7(d,1JCF＝248.9Hz),149.6,143.4,140.1,136.4,136.3,131.2(d,3JCF＝8.2Hz),129.3(d,4JCF＝3.4Hz),128.7,128.1,128.0,126.9,125.3,124.0,116.0(d,2JCF＝21.8Hz),89.8,77.4,25.9；C24H17FNS+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为370.1060，发现为370.1068；ESI-LCMS Rt＝5.9min,370.2(M+H)+；RP-HPLC Rt＝8.4min,95％。
4-(2-(4-氟苯基)-4-(3-苯丙基)噻吩-3-基)吡啶(4.18)
向干的三颈圆底烧瓶中添加乙醇(20mL)中的噻吩4.19(105mg,0.284mmol)溶液。用氮气排空并充满圆底烧瓶。添加钯碳(10％w/w,大约10mg)，用氮气排空并充满圆底烧瓶3次，然后用氢气排空并充满圆底烧瓶3次。反应混合物在氢气中、室温下搅拌3天。产物经硅藻土过滤，溶剂在真空中蒸发以得到黄色油状噻吩4.18(106mg,定量的)。4.18:C24H20FNS(Mr＝373.49)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.54-8.53(m,2H),7.27-7.23(m,2H),7.19-7.16(m,1H),7.13-7.05(m,7H),6.93-6.88(m,2H),2.57(t,J＝7.6Hz,2H),2.50(t,J＝7.8Hz,2H),1.79(app.p,J＝7.7Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)162.2(d,1JCF＝248.1Hz),149.9,145.1,142.2,141.8,140.3,135.8,130.9(d,3JCF＝8.1Hz),129.9(d,4JCF＝3.4Hz),128.39,128.35,125.9,125.3,120.4,115.6(d,2JCF＝21.6Hz),35.4,31.4,29.1；C24H21FNS+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为374.1373，发现为374.1380；ESI-LCMS Rt＝6.1min,374.2(M+H)+；RP-HPLC Rt＝8.7min,97％。
4-(2-(4-氟苯基)-5-碘代-4-(3-苯丙基)噻吩-3-基)吡啶(4.20)
向乙腈(3mL)中的化合物4.18(81mg,0.22mmol)溶液中添加碘(65mg,0.26mmol)。反应混合物搅拌至碘溶解。添加硝酸银(48mg,0.28mmol)至溶液中导致黄色沉淀的形成。反应混合物在室温下搅拌1小时，沉淀被过滤。所得的滤液在真空中蒸发，粗产物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和硫代硫酸钠(20mL)洗涤，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机物层在硫酸镁上干燥，在真空中过滤和浓缩，以得到化合物4.20(108mg,定量)，在甲醇中的再结晶得到了所得的黄色晶体状化合物4.20。4.20:C24H19FINS(Mr＝499.39)；mp 140.1-141.9；1H NMR(400MHz,d6-DMSO+NaOH)δ(ppm)8.51-8.50(m,2H),7.21-7.08(m,9H),6.99-6.97(m,2H),2.46-2.37(m,4H),1.56-1.49(m,2H)；13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ(ppm)161.8(d,1JCF＝246.1Hz),149.9,145.7,143.7(2C),141.1,136.1,130.8(d,3JCF＝8.4Hz),129.1(d,4JCF＝3.2Hz),128.3,128.1,125.8,125.1,115.8(d,2JCF＝21.8Hz),77.6,34.8,30.4,30.3；C24H20FINS+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为500.0340，发现为500.0360；ESI-LCMS Rt＝6.8min,500.1(M+H)+；RP-HPLC Rt＝10.1min,99％。值得注意的是NaOH添加至d6-DMSO样品中以移除吡啶基质子信号的增宽。
4-(5-(4-叔丁基二甲基硅烷)氧)丁-1-炔-1-基)-2-(4-氟苯基)-4-(3-苯丙基)噻吩-3-基)吡啶(4.2)
化合物4.20(80mg,0.16mmol)溶于四氢呋喃(1mL)中。添加碘化铜(I)(3mg,0.02mmol)、三苯基膦(1mg,0.004mmol)、炔属烃3.5((19μL,0.24mmol))和三乙胺(1mL)。反应混合物用氮气充溢15分钟。添加二(三苯基膦)二氯化钯(II)(8mg,0.01mmol)，反应混合物在回流下加热2个小时。添加水(10mL)，混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。有机层在真空中浓缩，产物使用梯度洗脱剂(0-40％乙酸乙酯/石油精)通过柱色谱纯化，以得到黄色固体状化合物4.2(52mg,58％)。4.2:C34H38FNOSSi(Mr＝555.83)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.52(br.s,2H),7.24-7.20(m,2H),7.17-7.13(m,1H),7.08-7.00(m,6H),6.92-6.86(m,2H),3.82(t,J＝7.0Hz,2H),2.68(t,J＝7.0Hz,2H),2.60-2.56(m,2H),2.51(t,J＝7.4Hz,2H),1.71-1.62(m,2H),0.93(s,9H),0.11(s,6H)；l3C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)162.4(d,1JCF＝248.6Hz),150.1,146.0,144.8,141.8,139.2,135.6,130.9(d,3JCF＝8.1Hz),129.4(d,4JCF＝3.5Hz),128.4(2C),125.9,125.2,119.5,115.7(d,2JCF＝21.7Hz),95.2,74.0,61.9,35.6,31.2,28.2,26.0,24.4,18.5,-5.1；C34H39FNOSSi+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为556.2500，发现为556.2508；ESI-LCMS Rt＝8.5min,556.3(M+H)+；RP-HPLC Rt＝12.8min,99％。
4-(5-(4-氟苯基)-3-(3-苯丙基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)丁-3-炔-1-醇(4.1)
化合物4.1根据TBS去保护的通用过程从化合物4.2(46mg,0.083mmol)合成。纯化通过柱色谱在50％乙酸乙酯/石油精中进行，得到黄色固体状4.1(35mg,96％)。4.1:C28H24FNOS(Mr＝441.56)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.54(br.s,2H),7.25-7.21(m,2H),7.18-7.14(m,1H),7.08-7.00(m,6H),6.92-6.86(m,2H),3.80(br.s,2H),2.74(t,J＝6.3Hz,2H),2.60-2.56(m,2H),2.52(t,J＝7.4Hz,1H),1.85(br.s,1H),1.72-1.63(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)162.5(d,1JCF＝248.9Hz),150.0,146.3,144.8,141.7,139.5,135.5,130.9(d,3JCF＝8.2Hz),129.2(d,4JCF＝3.4Hz),128.4(2C),125.9,125.3,119.1,115.7(d,2JCF＝21.7Hz),94.5,74.6,61.1,35.6,31.2,28.2,24.4；C28H25FNOS+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为442.1635，发现为442.1625；ESI-LCMS Rt＝5.8min,442.2(M+H)+；RP-HPLC Rt＝8.5min,99％。
1-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)-3-苯基丙-1-醇(4.17)
在-78℃向无水四氢呋喃(1mL)中的噻吩4.16(97mg,0.25mmol)溶液中添加异丙基氯化镁氯化锂络合物(四氢呋喃中，1.2M,0.24mL,0.29mmol)。反应混合物在-78℃搅拌30分钟。添加氢化肉桂醛(36μL,0.28mmol)，反应混合物0℃搅拌1小时。添加饱和氯化胺(5mL)，混合物用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。有机层在硫酸镁上干燥，在真空中过滤和浓缩。粗产物通过梯度柱色谱(20-60％乙酸乙酯/石油精)进行纯化，以得到黄色油状化合物4.17(62mg,63％)。4.17:C24H20FNOS(Mr＝389.49)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49-8.47(m,2H),7.41(d,J＝0.6Hz,1H),7.25-7.13(m,3H),7.12-7.06(m,2H),7.06-7.00(m,4H),6.94-6.87(m,2H),4.56(app.dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),2.78-2.54(m,2H),2.06-1.85(m,2H),1.66(br.s,1H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)162.4(d,1JCF＝248.5Hz),149.7,145.8,144.7,141.4,141.1,134.5,131.0(d,3JCF＝8.1Hz),129.6(d,4JCF＝3.5Hz),128.5,128.4,126.0,125.5,121.1,115.7(d,2JCF＝21.7Hz),67.7,39.5,32.1；C24H21FNOS+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为390.1322，发现为390.1342；ESI-LRMS 390.4(M+H)+；ESI-LCMS Rt＝5.3min,390.2(M+H)+；RP-HPLC Rt＝7.9min,93％。
4-(2-(4-氟苯基)-5-碘噻吩-3-基)吡啶(5.1)
向乙腈(87mL)中的化合物3.2(2.88g,11.3mmol)的溶液中添加碘(3.15g,12.4mmol)。添加硝酸银(2.30g,13.6mmol)至悬浮液中导致形成黄色沉淀。反应混合物在室温下搅拌16个小时。反应混合物过滤，所得的滤液在真空中蒸发。添加氯仿(100mL)，混合物用硫代硫酸钠水溶液(100mL)洗涤。有机层在真空中蒸发，粗产物在二乙醚中通过柱色谱进行纯化，以得到化合物5.1。在甲醇中的再结晶得到想要的白色晶体化合物5.1(3.20g,74％)。5.1:C15H9FINS(Mr＝381.21)；mp 147.6-149.4℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.52-8.50(m,2H),7.32(s,1H),7.22-7.17(m,2H),7.11-7.09(m,2H),7.03-6.98(m,2H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)163.0(d,1JCF＝249.4Hz),150.2,145.8,142.6,139.0,137.2,131.1(d,3JCF＝8.2Hz),128.6(d,4JCF＝3.5Hz),123.5,116.1(d,2JCF＝21.8Hz),73.2；C15H10FINS+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为381.9557，发现为381.9568；ESI-LCMS R,＝5.6min,381.9(M+H)+；RP-HPLC Rt＝6.8min,99％。
3-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)丙-2-炔-1-醇(5.2)
向四氢呋喃(5mL)中的芳基碘5.1(500mg,1.31mmol)的溶液中添加炔丙醇(116μL,1.97mmol)、三苯基膦(3mg,0.01mmol)、碘化铜(I)(13mg,0.068mmol)和三乙胺(5.0mL,36mmol)。反应混合物用氮气充溢15分钟。添加二(三苯基膦)二氯化钯(II)(46mg,0.066mmol)，反应混合物回流2个小时。反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，用水(3×10mL)、盐水(10mL)洗涤，在硫酸镁上干燥，在真空中过滤和浓缩。所得粗产物在50％乙酸乙酯/石油精中通过柱色谱纯化，以得到黄色泡沫状化合物5.2(308mg,76％)。5.2:C18H12FNOS(Mr＝309.36)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.53-8.51(m,2H),7.24(s,1H),7.24-7.20(m,2H),7.12-7.11(m,2H),7.03-6.98(m,2H),4.54(s,2H),2.17(br.s,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)162.9(d,1JCF＝249.7Hz),149.9,143.6,141.3,134.9,134.1,131.2(d,3JCF＝8.3Hz),128.7(d,4JCF＝3.5Hz),123.7,122.6,116.1(d,2JCF＝21.8Hz),93.7,77.6,51.3；C18H13FNOS+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为310.0696，发现为310.0710；ESI-LCMS Rt＝4.9min,310.0(M+H)+；RP-HPLC Rt＝5.5min,99％。
5-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)戊-4-炔-1-醇(5.3)
向四氢呋喃(2mL)中的芳基碘5.1(200mg,0.525mmol)的溶液中添加4-戊炔-1-醇(73μL,0.79mmol)、三苯基膦(1.4mg,5.0μmol)、碘化铜(I)(5.0mg,0.026mmol)和三乙胺(2.0mL,14mmol)。反应混合物用氮气充溢15分钟。添加二(三苯基膦)二氯化钯(II)(18mg,0.026mmol)，反应混合物回流2个小时。反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，用水(3×10mL)、盐水(10mL)洗涤，在硫酸镁上干燥，在真空中过滤和浓缩。所得粗产物在氯仿中通过柱色谱纯化，以得到黄色泡沫状化合物5.3(151mg,85％)。5.3:C20H16FNOS(Mr＝337.41)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.50(app.d,J＝5.6Hz,2H),7.24-7.18(m,2H),7.18(s,1H),7.12-7.10(m,2H),7.03-6.97(m,2H),3.82(br.t,J＝5.9Hz,2H),2.60(t,J＝7.0Hz,2H),1.92-1.85(m,2H),1.55(br.s,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)162.8(d,1JCF＝249.3Hz),150.0,143.6,140.0,134.9,133.2,131.2(d,3JCF＝8.2Hz),128.9(d,4JCF＝3.5Hz),123.8,123.7,116.0(d,2JCF＝21.8Hz),95.6,73.4,61.4,31.4,16.4；C20H17FNOS+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为338.1009，(M+H)+发现为338.1026；ESI-LCMS Rt＝5.1min,338.0(M+H)+；RP-HPLC Rt＝6.2min,>99％。
2-(3-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)丙-2-炔-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(5.4)
化合物5.2(188mg,0.608mmol)溶解于四氢呋喃(6.1mL)中。溶液冷却至0℃。添加邻苯二甲酰亚胺(179mg,1.22mmol)和三苯基膦(239mg,0.911mmol)。偶氮二甲酯二异丙酯(179μL,0.909mmol)历经15分钟添加至其中。反应混合物在室温下搅拌20小时。添加水(100μL)，溶剂在真空中蒸发。粗产物在乙酸乙酯中通过柱色谱纯化以得到黄色泡沫状化合物5.4(136mg,51％)。5.4:C26H15FN2O2S(Mr＝438.48)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.50-8.49(m,2H),7.91(app.dd,J＝5.5,3.0Hz,2H),7.76(app.dd,J＝5.5,3.1Hz,2H),7.26(s,1H),7.22-7.17(m,2H),7.09-7.07(m,2H),7.02-6.96(m,2H),4.72(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)167.1,162.8(d,1JCF＝249.5Hz),150.1,143.1,141.3,135.0,134.8,134.3,132.1,131.2(d,3JCF＝8.3Hz),128.7(d,4JCF＝3.5Hz),123.7,123.5,121.8,116.0(d,2JCF＝21.8Hz),88.3,75.7,28.0；C26H16FN2O2S+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为439.0911，发现为439.0910；ESI-LCMS Rt＝5.7min,439.1(M+H)+；RP-HPLC Rt＝7.3min,95％。
2-(4-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)丙-2-炔-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(5.5)
化合物4.5(200mg,0.618mmol)溶解于四氢呋喃(6.2mL)中。溶液冷却至0℃。添加邻苯二甲酰亚胺(182mg,1.24mmol)和三苯基膦(243g,0.926mmol)。偶氮二甲酯二异丙酯(183μL,0.929mmol)历经15分钟添加至其中。反应混合物在室温下搅拌20小时。添加水(100μL)，溶剂在真空中蒸发。粗产物在乙酸乙酯中通过柱色谱纯化以得到黄色泡沫状化合物5.5(261mg,93％)。5.5:C27H17FN2O2S(Mr＝452.50)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.51-8.49(m,2H),7.88(app.dd,J＝5.5,3.0Hz,2H),7.73(app.dd,J＝5.5,3.1Hz,2H),7.22-7.17(m,2H),7.13(s,1H),7.1 0-7.08(m,2H),7.02-6.96(m,2H),3.98(t,J＝7.1Hz,2H),2.88(t,J＝7.0Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)168.0,162.7(d,1JCF＝249.3Hz),149.7,143.5,140.4,134.8,134.1,133.5,132.0,131.1(d,3JCF＝8.2Hz),128.8(d,4JCF＝3.5Hz),123.6,123.4,123.0,115.9(d,2JCF＝21.8Hz),91.7,74.8,36.5,19.7；C27H18FN2O2S+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为453.1068，发现为453.1066；ESI-LCMS Rt＝5.7min,453.1(M+H)+；RP-HPLC Rt＝7.3min,95％。
3-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)丙-2-炔-1-胺(5.6)
化合物5.4(136mg,0.310mmol)溶解于甲醇(6.1mL)中。添加一水合肼(151μL,3.10mmol)，反应混合物在室温下搅拌20小时。溶剂在真空中蒸发。粗产物在乙酸乙酯/甲醇/三乙胺中(15:4:1)通过柱色谱纯化，以得到棕色泡沫状化合物5.6(62mg,65％)。5.6:C18H13FN2S(Mr＝308.37)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.52-8.51(m,2H),7.25-7.20(m,3H),7.12-7.11(m,2H),7.03-6.97(m,2H),3.70(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)162.9(d,1JCF＝249.4Hz),150.2,143.4,140.7,135.1,133.7,131.2(d,3JCF＝8.2Hz),128.9(d,4JCF＝3.5Hz),123.7,123.0,116.1(d,2JCF＝21.8Hz),95.8,75.1,32.5；C18H14FN2S+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为309.0856，发现为309.0855；ESI-LCMS Rt＝4.1min,309.1(M+H)+；RP-HPLCRt＝4.7min,82％。
4-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)丁-3-炔-1-胺(5.7)
化合物5.5(149mg,0.329mmol)溶解于甲醇(6.6mL)中。添加一水合肼(160mL,3.29mmol)，反应混合物在室温下搅拌20小时。反应混合物在室温下搅拌20小时。溶剂在真空中蒸发，粗产物在乙酸乙酯/甲醇/三乙胺中(15:4:1)通过柱色谱纯化，以得到黄色泡沫状化合物5.7(70mg,69％)。5.7:C19H15FN2S(Mr＝322.40)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.51(app.d,J＝5.6Hz,2H),7.24-7.20(m,3H),7.12-7.10(m,2H),7.02-6.97(m,2H),2.95(br.s,2H),2.61(t,J＝6.4Hz,2H)1.59(br.s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)162.8(d,1JCF＝249.2Hz),150.1,143.4,140.1,135.0,133.5,131.2(d,3JCF＝8.2Hz),128.9(d,4JCF＝3.5Hz),123.6,123.4,116.0(d,2JCF＝21.8Hz),93.8,74.4,41.0,24.8；C19H16FN2S+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为323.1013，发现为323.1013；ESI-LCMS Rt＝4.2min,323.1(M+H)+；RP-HPLC Rt＝4.1min,98％。
4-(4-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)丙-3-炔-1-基)吗啉(5.8)
向氯仿(5mL)中的噻吩4.5(195mg,0.603mmol)的溶液中添加三乙胺(112μL,0.804mmol)。反应混合物冷却至0℃，添加甲磺酰氯(57μL,0.74mmol)。反应混合物搅拌1个小时。添加饱和碳酸氢钠(20mL)，混合物用氯仿(3×20mL)萃取。有机层在硫酸镁上干燥，在真空中过滤和浓缩。添加吗啉(2.0mL,23mmol)，反应混合物在100℃搅拌1小时。混合物用二乙醚(20mL)稀释和过滤。滤液用盐酸(3M,20mL)萃取。水层用氢氧化钠使之变成碱性，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层在在硫酸镁上干燥，在真空中过滤和浓缩。产物使用5％甲醇/氯仿通过柱色谱纯化，以得到黄色油状化合物5.8(75mg,32％)。5.8:C23H21FN2OS(Mr＝392.49)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.50(app.d,J＝5.8Hz,2H),7.24-7.17(m,2H),7.17(s,1H),7.11-7.10(m,2H),7.02-6.96(m,2H),3.74-3.72(m,4H),2.71-2.62(m,4H),2.54-2.52(m,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)162.8(d,1JCF＝249.2Hz),150.1,143.4,140.1,135.0,133.3,131.2(d,3JCF＝8.2Hz),1 28.9(d,4JCF＝3.5Hz),123.6,123.6,116.0(d,2JCF＝21.8Hz),94.1,73.9,67.0,57.3,53.5,18.1；C23H22FN2OS+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为393.1 431，发现为393.1430；ESI-LCMS Rt＝4.3min,393.1(M+H)+；RP-HPLC Rt＝5.0min,99％。
(4-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)丁-1-醇(5.9)
向干的三颈圆底烧瓶中添加乙醇(20mL)中的噻吩4.5(200mg,0.618mmol)溶液。用氮气排空并充满圆底烧瓶。添加钯碳(10％w/w,大约10mg)，用氮气排空并充满圆底烧瓶3次，然后用氢气排空并充满圆底烧瓶3次。反应混合物在室温下搅拌3天。产物经硅藻土过滤，溶剂在真空中蒸发。所得粗产物通过10％甲醇/氯仿的柱色谱纯化以得到白色固体噻吩5.9(82mg,40％)。5.9:C19H18FNOS(Mr＝327.42)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.47(app.d,J＝5.9Hz,2H),7.24-7.19(m,2H),7.14-7.12(m,2H),7.01-6.95(m,2H),6.87(br.s,1H),3.71(t,J＝6.4Hz,2H),2.88(t,J＝7.4Hz,2H),1.86-1.67(m,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)162.6(d,1JCF＝248.2Hz),150.0,145.2,144.3,137.6,134.9,131.1(d,3JCF＝8.1Hz),129.9(d,4JCF＝3.5Hz),126.8,123.7,115.9(d,2JCF＝21.7Hz),62.6,32.2,29.9,27.9；C19H19FNOS+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为328.1166，发现为328.1165；ESI-LCMS Rt＝4.8min,328.0(M+H)+；RP-HPLC Rt＝5.8min,98％。
1-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)-4-羟基丁-1-酮(5.10)
化合物4.5(100mg,0.309mmol)溶解于丙酮(10mL)中的溶液逐滴添加至0℃冰浴中的硫酸(10M,0.77mL)中。反应混合物允许加热至室温，搅拌1.5个小时。反应混合物在真空中浓缩，然后用乙酸乙酯(20mL)稀释。混合物用水(20mL)洗涤，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机萃取物在硫酸镁上干燥，在真空中过滤和浓缩。粗产物通过10％甲醇/氯仿柱色谱进行纯化，以得到浅黄色固体噻吩5.10(75mg,71％)。5.10:C19H16FNO2S(Mr＝341.40)；mp126.2-128.1℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.56-8.54(m,2H),7.78(s,1H),7.29-7.24(m,2H),7.15-7.14(m,2H),7.06-7.01(m,2H),3.77(br.t,J＝5.7Hz,2H),3.10(t,J＝7.0Hz,2H),2.08-2.02(m,2H),1.84(br.s,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)193.2,163.1(d,1JCF＝250.5Hz),150.0,147.7,143.1,142.7,136.1,133.7,131.1(d,3JCF＝8.4Hz),128.5(d,4JCF＝3.5Hz),123.6,116.2(d,2JCF＝21.9Hz),61.6,35.6,27.3；C19H17FNO2S+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为342.0959，发现为342.0960；ESI-LCMS Rt＝4.5min,342.2(M+H)+；RP-HPLC Rt＝5.0min,95％。
乙基-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-羧酸盐(5.11)
正丁基锂己烷溶液(1.1M,4.0mL,4.4mmol)在-78℃添加至四氢呋喃(50mL)中的噻吩3.2(1.0g,3.9mmol)溶液中。反应混合物搅拌30分钟。添加氯甲酸乙酯(0.42mL,4.4mmol)，反应混合物搅拌3小时。添加水(50mL)，四氢呋喃在真空下被蒸发。混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，在硫酸镁上干燥，在真空中过滤和干燥。粗产物在50％乙酸乙酯/石油精中通过柱色谱中纯化，以得到黄色油状化合物5.11(0.71g,55％)。5.11:C18H14FNO2S(Mr＝327.37)；1H NMR(400MHz,CDCI3)δ(ppm)8.54-8.52(m,2H),7.84(s,1H),7.29-7.24(m,2H),7.15-7.14(m,2H),7.06-7.00(m,2H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)163.1(d,1JCF＝250.1Hz),161.8,150.2,146.2,143.0,135.9,135.0,132.9,131.2(d,3JCF＝8.3Hz),128.7(d,4JCF＝3.5Hz),123.5,116.2(d,2JCF＝21.9Hz),61.6,14.4；C18H15FNO2S+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为328.0802，发现为328.0800；ESI-LCMS Rt＝5.4min,328.0(M+H)+；RP-HPLC Rt＝6.3min,99％。
5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-羧酸(5.12)
乙醇/水(1:1,60mL)中的酯5.11(600mg,1.83mmol)和氢氧化钠(290mg,7.25mmol)的混合物在50℃被加热2小时。反应混合物在真空中浓缩以移除乙醇。混合物用1M盐酸酸化。所得的沉淀物在真空下过滤和干燥以得到白色粉末5.12(468mg,85％)。5.12:C16H10FNO2S(Mr＝299.32)；mp 294.0-296.2℃；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm)8.52-8.51(m,2H),7.89(s,1H),7.40-7.35(m,2H),7.29-7.23(m,4H)；13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ(ppm)162.5,162.5(d,1JCF＝247.3Hz),150.0,145.1,142.2,136.0,134.8,133.8,131.4(d,3JCF＝8.6Hz),128.7(d,4JCF＝3.2Hz),123.5,116.2(d,2JCF＝21.9Hz)；C16H11FNO2S+(M+H)+的ESI-HRM-TOF计算值为300.0489，发现为300.0498；ESI-LCMS Rt＝4.7min,300.0(M+H)+；RP-HPLC Rt＝4.9min,99％。
叔丁基-4-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-羰基)哌嗪-1羧酸盐(5.13)
二甲基甲酰胺(20μL)添加至二氯甲烷(10mL)中的化合物5.12(170mg,0.570mmol)中。在氮气下逐滴加入乙二酰氯(195μL,2.27mmol)。反应混合物在室温下搅拌2个小时形成桔色溶液。溶剂在真空下蒸发以得到酸性氯化物中间体。二氯甲烷(5mL)添加至酸性氯化物中间体中，然后添加N,N-二异丙基乙胺(129μL,0.739mmol)和1-Boc-哌嗪(116mg,0.623mmol)。反应混合物在室温下搅拌4小时，然后倒入水中(15mL)，用1M盐酸酸化至PH1。混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并的有机层在真空中浓缩。粗产物用梯度洗脱剂(0-10％甲醇/氯仿)通过柱色谱进行纯化，以得到白色固体化合物5.13(160mg,61％)。5.13:C25H26FN3O3S(Mr＝467.56)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.54-8.53(m,2H),7.36(s,1H),7.28-7.23(m,2H),7.14-7.12(m,2H),7.06-7.00(m,2H),3.80-3.77(m,4H),3.55-3.52(m,4H),1.48(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)163.1,163.0(d,1JCF＝249.9Hz),154.6,150.2,143.2,143.1,135.9,135.1,131.2(d,3JCF＝8.3Hz),131.0,128.5(d,4JCF＝3.4Hz),123.6,116.2(d,2JCF＝21.9Hz),80.6,43.6,43.4,28.4；ESI-LCMS Rt＝5.3min,468.1(M+H)+；RP-HPLC Rt＝6.6min,98％。值得注意的是，13C NMR在43.6and 43.4ppm的信号从HSQC实验中被识别。
5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮(5.14)
化合物5.13(93mg,0.20mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中。添加三氟乙酸(1mL)，反应混合物在室温下搅拌2小时。混合物倒入氢氧化钠水溶液(1M,30mL)中，用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合并的有机萃取物在硫酸镁上干燥，在真空中过滤和浓缩。粗产物用梯度洗脱剂(10-20％甲醇/氯仿)通过快速柱色谱纯化，以得到黄色油状化合物5.14(53mg,72％)。5.14:C20H18FN3OS(Mr＝367.44)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.54-8.52(m,2H),7.36(s,1H),7.28-7.22(m,2H),7.14-7.12(m,2H),7.06-7.00(m,2H),3.97-3.95(m,4H),3.14-3.10(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)163.1(d,1JCF＝250.0Hz),163.1,150.2,143.4,143.2,135.6,135.1,131.3(d,3JCF＝8.3Hz),131.2,128.5(d,4JCF＝3.5Hz),123.6,116.3(d,2JCF＝21.9Hz),45.3(2C)；C20H19FN3OS+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为368.1227，发现为368.1228；ESI-LCMS Rt＝3.8min,368.1(M+H)+；RP-HPLC 5.7min,97％。
1-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)乙酮(5.15)
乙酰氯(84μL,1.2mmol)和氯化铝(329mg,2.46mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟。添加二氯甲烷(5mL)中的噻吩3.2(201mg,0.787mmol)，反应混合物回流16个小时。反应混合物倒入冰水(100mL)中，用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，在硫酸镁上干燥，在真空中过滤和浓缩。所得产物通过柱色谱(50-70％二乙醚/石油精)纯化，以得到化合物5.15(155mg,66％)。5.15:C17H12FNOS(Mr＝297.35)；mp 167.7-168.9℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.56(app.d,J＝5.4Hz,2H),7.72(s,1H),7.30-7.25(m,2H),7.16-7.14(m,2H),7.06-7.00(m,2H),2.60(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)190.4,163.3(d,1JCF＝250.5Hz),150.4,147.9,143.14,143.06,136.4,134.2,131.2(d,3JCF＝8.4Hz),128.7(d,4JCF＝3.6Hz),123.6,116.3(d,2JCF＝21.9Hz),26.8；C17H13FNOS+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF(M+H)+计算值为298.0696，发现为298.0699；ESI-LCMS Rt＝5.0min,298.0(M+H)+；RP-HPLC Rt＝5.4min,>99％。
(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)苯基)甲酮(5.16)
苯甲酰氯(136μL,1.17mmol)和氯化铝(320mg,2.40mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟。添加二氯甲烷(5mL)中的噻吩3.2(195mg,0.764mmol)，反应混合物回流16个小时。反应混合物倒入冰水(100mL)中，用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，在硫酸镁上干燥，在真空中过滤和浓缩。所得产物通过柱色谱(50％二乙醚/石油精)纯化，以得到化合物5.16(243mg,89％)。5.16:C22H14FNOS(Mr＝359.42)；mp 151.4-153.2℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.55(app.d,J＝5.2Hz,2H),7.93-7.90(m,2H),7.68(s,1H),7.65-7.61(m,1H),7.56-7.51(m,2H),7.34-7.29(m,2H),7.16-7.14(m,2H),7.08-7.02(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)187.8,163.4(d,1JCF＝250.6Hz),150.4,148.3,143.1,142.3,137.7,136.4,136.3,132.7,131.3(d,3JCF＝8.4Hz),129.3,128.8,128.7(d,4JCF＝3.5Hz),123.7,116.4(d,2JCF＝21.9Hz)；C22H14FNOS+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为360.0853，发现为360.0860；ESI-LCMS Rt＝5.6min,360.0(M+H)+；RP-HPLC Rt＝6.8min,99％。
(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)(呋喃-2-基)甲酮(5.17)
呋喃甲酰氯(116μl,1.18mmol)和氯化铝(313mg,2.35mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟。添加二氯甲烷(5mL)中的噻吩3.2(200mg,0.783mmol)，反应混合物回流16个小时。反应混合物倒入冰水(100mL)中，用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，在硫酸镁上干燥，在真空中过滤和浓缩。所得产物在50％二乙醚/石油精中纯化，以得到化合物5.17(233mg,85％)。5.17:C20H12FNO2S(Mr＝349.38)；mp157.6-158.9℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.58-8.56(m,2H),8.23(s,1H),7.71(dd,J＝1.7,0.8Hz,1H),7.47(dd,J＝3.6,0.8Hz,1H),7.34-7.29(m,2H),7.21-7.20(m,2H),7.08-7.02(m,2H),6.65(dd,J＝3.6,1.7Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)172.9,163.3(d,1JCF＝250.5Hz),152.5,150.3,148.2,146.8,143.3,140.8,136.5,135.7,131.3(d,3JCF＝8.3Hz),128.7(d,4JCF＝3.5Hz),123.7,119.3,116.3(d,2JCF＝21.9Hz),112.9；C20H13FNO2S+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF(M+H)+计算值为350.0646，发现为350.0660；ESI-LCMS Rt＝5.3min,350.0(M+H)+；RP-HPLC Rt＝6.2min,99％。
4-(2-(4-氟苯基)-5-(呋喃-2-基)噻吩-3-基)吡啶(5.18)
向四氢呋喃(6mL)中的噻吩5.1(200mg,0.525mmol)的溶液中添加呋喃-2-硼酸(178mg,1.59mmol)和碳酸钠(1M,2mL)。反应混合物用氮气充溢5分钟。添加二(三苯基膦)二氯化钯(II)(39mg,0.056mmol)。反应混合物在100℃微波中加热1.5小时。添加二乙醚(20mL)，反应混合物用水(2×20mL)洗涤。水层进一步用二乙醚(2×20mL)萃取，合并的有机层在真空中蒸发。粗产物通过柱色谱(50-80％二乙醚/石油精)纯化，以得到黄色泡沫状化合物5.18(154mg,91％)。5.18:C19H12FNOS(Mr＝321.37)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.53(br.s,2H),7.45(dd,J＝1.8,0.7Hz,1H),7.31(s,1H),7.31-7.23(m,2H),7.20-7.18(m,2H),7.04-6.99(m,2H),6.57(dd,J＝3.4,0.6Hz,1H),6.48(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)162.8(d,1JCF＝249.0Hz),150.1,148.6,143.9,142.3,138.3,135.8,133.2,131.1(d,3JCF＝8.2Hz),129.3(d,4JCF＝3.5Hz),124.6,123.7,1 16.1(d,2JCF＝21.8Hz),112.0,105.9；C19H13FNOS+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为322.0696，发现为322.0712；ESI-LCMS Rt＝5.5min,322.0(M+H1；RP-HPLC Rt＝6.9min,95％。
2,3,5,6-四氟-4-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)吡啶(5.19)
在-78℃向四氢呋喃(13.7mL)中的噻吩3.2(350g,1.37mmol)的溶液中逐滴添加正丁基锂己烷溶液(1.06M,1.42mL,1.51mmol)。反应混合物搅拌30分钟，添加五氟吡啶(180μL,1.65mmol)。反应混合物进一步被搅拌2小时。蒸发溶剂，所得的产物置于水中(40mL)，用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。合并的有机萃取液在硫酸镁上干燥，在真空中过滤和浓缩。粗产物在50％乙酸乙酯/石油精中通过柱色谱纯化，以得到黄色固体状化合物5.19(365mg,65％)。5.19:C20H9F5N2S(Mr＝404.36)；mp 137.5-139.4℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.61-8.59(m,2H),7.94(s,1H),7.35-7.30(m,4H),7.12-7.06(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)163.4(d,2JCF＝250.7Hz),150.2,145.8-143.0(m,2C),143.0,138.5(app.dd,1JCF＝261.1Hz,1JCF＝35.1Hz),136.2,134.7(t,4JCF＝7.2Hz),131.3(d,3JCF＝8.4Hz),128.0(d,4JCF＝3.6Hz),126.0,123.7,116.4(d,2JCF＝21.9Hz)；C20H10F5N2S+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为405.0479，发现为405.0478；ESI-LCMS Rt＝6.3min,405.1(M+H)+；RP-HPLC Rt＝7.3min,>99％。
3,5,6-三氟-4-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)吡啶-2-胺(5.20)
在微波瓶中向N-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)中的化合物5.19(100mg,0.247mmol)的溶液中添加氨水(25％,9mL)。反应混合物密封，在120℃的电炉上加热1小时。过滤和干燥所得沉淀以得到黄色固体状化合物5.20(99mg,定量的)。5.20:C20H11F4N3S(Mr＝401.38)；mp209.7-211.1℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.57-8.55(m,2H),7.84(s,1H),7.36-7.28(m,4H),7.11-7.04(m,2H),4.61(br.s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.2(d,1JCF＝250.0Hz),150.0,147.8-145.2(m),143.9-143.8(m),143.6,143.9-141.2(m),140.0-137.4(m),135.7,133.6(t,4JCF＝6.8Hz),131.3(d,3JCF＝8.3Hz),128.4(d,4JCF＝3.5Hz),127.41-127.37(m),123.8,121.9,116.3(d,2JCF＝21.9Hz)；C20H12F4N3S+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为402.0683，发现为402.0682；ESI-LCMS Rt＝5.4min,402.1(M+H)+；RP-HPLC Rt＝6.8min,96％。
3,5-二氟-4-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)吡啶-2,6-二胺(5.21)
在微波瓶中向N-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)中的化合物5.19(100mg,0.247mmol)的溶液中添加氨水(25％,9mL)。反应混合物密封，在150℃的电炉上加热3天。添加乙酸乙酯(20mL)，混合物用水(3×20mL)洗涤。水部分用乙酸乙酯萃取(20mL)。合并的有机层在硫酸镁上干燥，在真空中过滤和干燥。粗产物在10％甲醇/氯仿中通过柱色谱纯化以得到化合物5.21(35mg,36％)。5.21:C20H13F3N4S(Mr＝398.41)；mp 228.2-230.1℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.55-8.54(m,2H),7.75(s,1H),7.33-7.28(m,2H),7.21-7.19(m,2H),7.07-7.01(m,2H),4.31(br.s,4H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm)163.0(d,1JCF＝249.4Hz),150.2,143.6,142.6-142.2(m),135.5,135.3(d,1JCF＝245.2Hz),132.9(t,4JCF＝6.6Hz),131.3(d,3JCF＝8.3Hz),128.9(d,4JCF＝3.5Hz),128.6,123.8,118.6,116.2(d,2JCF＝21.8Hz)；C20H14F3N4S+(M+H)+的ESI-HRMS-TOF计算值为399.0886，发现为399.0883；ESI-LCMSRt＝5.0min,399.1(M+H)+；RP-HPLC Rt＝5.8min,99％。
4-(5-(4-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)吗啉(5.23)
化合物5.1(150mg,0.393mmol)、三(二甲氨基苄丙酮)二钯(0)、(7.2mg,7.9μmol,2mol％)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(4.6mg,7.9pmol,2mol％)、叔丁醇纳(53mg,0.55mmol)、甲苯(1.2mL)和吗啉(41μL,0.47mmol)的混合物在密封的试管中在60℃搅拌32小时。添加乙酸乙酯(10mL)，混合物用水(3×10mL)洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，在真空中过滤和干燥。粗产物通过柱色谱(50-100％乙酸乙酯/石油精，然后1％甲醇/乙酸乙酯)纯化，以得到化合物5.23(7.5mg,6％)。5.23:C19H17FN2OS(Mr＝340.41)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.50-8.48(m,2H),7.21-7.12(m,4H),7.00-6.91(m,2H),6.19(s,1H),3.90-3.83(m,4H),3.20-3.15(m,4H)。
生物化学
荧光偏振(FP)试验
FP信号用PHERAstar酶标仪(BMG Labtech)测定，该酶标仪使用黑色、低结合半-区域96孔板(康宁公司)。每个结合数据点以重复两次或三次实施。数据以千分之一偏振(mP)单位记录，在485nm激发波长和520nm的发射波长测定。三(羟甲基)甲胺(Tris)试验缓冲液用在所有结合试验中，由10mM的Tris、50nM的氯化钾和3.5mM的3-((3-胆酰胺基丙基)二甲基氨)-1-丙磺酸钠(Chaps)在PH8.0组成。配体结合试验中使用的重组的非活性和活性His-tag p38αMAPK根据Bukhtiyarova等的描述制备。
荧光示踪配体的Kd测定
用来测定荧光素标记配体的Kd的方法与Munoz等的方法类似。5nM的荧光探测素在10％二甲亚砜存在下、在逐渐升高的非活性非磷酸化p38αMAPK浓度(0-1000nM)中、在室温下培养1个小时。非活性p38αMAPK的Kd值从3个独立的试验计算，确定为13±1nM。为了测定荧光探测素对活性磷酸化p38αMAPK的亲合力，5nM的荧光探测素在10％二甲亚砜存在下、在逐渐升高的活性磷酸化p38αMAPK浓度(0-500nM)下，于室温培养2个小时。对活性p38αMAPK的Kd值从3个独立的试验计算，确定为36±2nM。
配体结合试验
测试化合物从二甲亚砜原料(10mM)制备。为了测定Ki值，添加试验化合物(最终浓度范围10nM-500μΜ)、5nM荧光探测素和50nM非活性p38αMAPK至每个孔中。板在室温下培养1个小时，记录FP信号。对于对活性p38αMAPK的结合试验，FP信号在室温下培养2小时之后记录。数据以来自两至三个独立试验的平均值±SEM表示。合成的类似物的Ki值列表示于表6中。
表6：合成的类似物的完整亲合力和酶抑制数据。
竞争实验
实施竞争试验以测定合成的类似物是否与p38αMAPK的ATP结合袋的荧光探测素进行竞争。在这些试验中，试验化合物在两个浓度进行分析，一个荧光探测素的恒定浓度，一个是非活性p38αMAPK逐渐增加的浓度。试验化合物从二甲亚砜原料(10mM)制备。添加试验化合物(配体之间的最终浓度不同)和SB203580-荧光素(5nM)至每个孔中。竞争结合试验通过添加非活性p38αMAPK(最终浓度0.03-1000nM)开始，FP信号在室温培养1小时后进行测定，其中每个结合数据点重复两次。竞争试验图表示于图14中，说明：所有化合物与SB203580-荧光素配体竞争结合至非活性p38αMAPK。
体外活性试验(p38αMAPK的磷酸化作用)
非活性p38MAPK(500ng)在Tris缓冲液中用试验抑制剂(1和10μΜ)预培养30分钟。反应通过添加活性MKK6(5ng)和ATP(100μΜ)开始。室温下培养30分钟之后，反应用乙二胺四乙酸(EDTA)(10mM)停止。p38MAPK的磷酸化作用通过免疫印迹进行分析。
免疫印迹
反应样品按1:1与Laemmli加样缓冲液混合，包括β-硫基乙醇(Biorad)。样品在95℃加热5分钟，且80ng的蛋白质使用十二烷基钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)胶(Biorad)在200V溶解90分钟。蛋白质转化(100V,1小时)成聚偏二氟乙烯(PVDF)膜(Merck)。膜在封闭缓冲液中培养(Tris缓冲盐水和吐温20(TBST)中的5％脱脂牛奶，1小时，室温)，在TBST中洗涤。膜用对抗全部和磷酸化p38MAPK的原始抗体(1:1,000,细胞信号传送技术)在4℃培养一夜。膜在TBST中洗涤4×15分钟，用次级抗鼠抗体在1:2,000稀释室温探测1小时，然后在TBST中洗涤(4×15分钟)。信号检测用带化学发光成像系统(BioRad)的免疫发光加-ECL增强的化学发光基质(Perkin Elmer)进行。
上文描述的本发明各种实施方案用于向相关领域普通技术人员描述的目的。不意在彻底地或限制发明至单一公开的实施方案中。如前文所述，本发明的许多替代和变体对上文教导的领域的技术人员是显而易见的。相应地，因为一些供选择的实施方案已经详细地讨论，其他实施方案明显的或相对容易地被本领域技术人员开发。相应地，本专利说明书意在包含本发明文中已经讨论内容的所有替代、修正和变化，以及落入上文描述的发明的实质和范围的其他实施方案。
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实施方案的详细清单
1、一种式(I)的化合物，或其药学可接受的盐：
其中，R1选自由氢、烷基、烯基、炔基、烷酰基、烷氧羰基、酸基、芳基、芳酰基、杂芳基、杂芳酰基、杂环基、杂环酰基、环烷基、O-烷基和O-芳基、O-杂芳基、胺基和酰胺基组成的组，所有这些基团可以是被取代的或未被取代的；
R2选自由氢、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳香基、杂环基、杂芳基组成的组，所有这些基团可以是被取代的或未被取代的；
R3和R4独立地选自由芳基、杂芳基、杂环基和环烷基组成的组，所有这些基团可以是被取代的或未被取代的。
2、如第1条所述的化合物，其中化合物为式(II)的化合物，或其药学可接受的盐：
其中，R1和R2跟第1条中的相同；
Het选自由C5-C7杂芳基和C5-C7杂环基组成的组，每个基团可以是被取代的或未被取代的；R5、R5’、R6、R6’和R7独立地选自由氢、卤、卤代烷基、羟基和硝基组成的组。
3、如第1条或第2条所述的化合物，中化合物为式(III)的化合物，或其药学可接受的盐：
其中R1、R2、R6、R6’和R7跟第1条或第2条中的式(I)或式(II)相同。
4、如前述所列条目中任一条目所述的化合物，其中，R1选自由氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C2-C12烷酰基、C5-C7芳基、C5-C7芳酰基、C5-C7杂芳基、C5-C7杂芳酰基、C5-C7杂环基、C5-C7杂环酰基和C5-C7环烷基组成的组，所有这些基团可以是被取代的或未被取代的。
5、如前述所列条目中任一条目所述的化合物，其中，R1选自由C2-C6炔基、C2-C6烷酰基、C5-C6芳基、C5-C6芳酰基、C5-C6杂芳基、C5-C6杂芳酰基、C5-C6杂环基和C5-C6杂环酰基组成的组，所有这些基团可以是被取代的或未被取代的。
6、如前述所列条目中任一条目所述的化合物，其中，R2选自由氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C5-C7芳基和烷基-C5-C7芳基组成的组，所有这些基团可以是被取代的或未被取代的。
7、如前述所列条目中任一条目所述的化合物，其中，R2为氢。
8、如前述所列条目中任一条目所述的化合物，其中，R3选自由C5-C7杂芳基和C5-C7杂环基组成的组，每个基团可以是被取代的或未被取代的。
9、如前述所列条目中任一条目所述的化合物，其中，R3选自由C6氮杂芳基和C6氮杂环基组成的组，每个基团可以是被取代的或未被取代的。
10、如前述所列条目中任一条目所述的化合物，其中，R3选自由吡啶基、哌啶基、吡唑基、嘧啶基和哒嗪基组成的组，每个基团可以是被取代的或未被取代的。
11、如前述所列条目中任一条目所述的化合物，其中，R4为取代或未被取代的C5-C7芳基和C5-C7杂芳基。
12、如前述所列条目中任一条目所述的化合物，其中，R4为取代或未被取代的苯基。
13、如前述所列条目中任一条目所述的化合物，其中，R4为被取代基取代的苯基，所述取代基选自由卤、卤代烷基、羟基和硝基组成的组。
14、如前述所列条目中任一条目所述的化合物，其中Het选自由吡啶基、哌啶基、吡唑基、嘧啶基和哒嗪基组成的组，每个基团可以是被取代的或未被取代的。
15、如前述所列条目中任一条目所述的化合物，其中Het选自由吡啶基、哌啶基和嘧啶基组成的组，每个基团可以是被取代的或未被取代的。
16、如前述所列条目中任一条目所述的化合物，其中R5、R5’、R6、R6’、R7独立地选自由氢、卤、卤代烷基、羟基和硝基组成的组。
17、如前述所列条目中任一条目所述的化合物，其中R5、R5’、R6、R6’、R7独立地选自由氢、卤和卤代烷基组成的组。
18、如前述所列条目中任一条目所述的化合物，其中R5、R5’、R6和R6’为氢。
19、如前述所列条目中任一条目所述的化合物，其中R7选自由卤和卤代烷基组成的组。
20、如前述所列条目中任一条目所述的化合物，其中化合物为具有下式的化合物，或其药学可接受的盐：
其中R选自下表中所示的化合物：
21、前述所列条目中任一条目所述的化合物，其中化合物或其药学可接受的盐选自由：
其中，Ar1和Ar2独立地为被取代的或未被取代的芳基或杂芳基，A选自氧、硫或氮，n为1或2，m为0至6，R1如式(I)至式(III)中任一实施方案中所述。
R11选自由羟基、胺基、C1-C6烷基、苯基、呋喃、吗啉、哌嗪和N-邻苯二甲酰亚胺组成的组；
R12选自由氢、烷基苯基和羟烷基苯基组成的组，其中苯环可被R13取代；
R13，当存在时，选自由卤、胺基、羟基、卤代烷基、C1-C6烷基和C1-C6烷酰基组成的组，且
每个出现的R14独立地选自由氢、氟、氯、溴、碘、胺基和胺烷基组成的组。
22、如前述所列条目中任一条目所述的化合物，其中Ar2是取代的或未被取代的吡啶基。
23、如前述所列条目中任一条目所述的化合物，其中A优选为氧。
24、如前述所列条目中任一条目所述的化合物，其中R12优选为氢。
25、如前述所列条目中任一条目所述的化合物，其中优选R13不存在，即仅有氢原子连接到环碳上。
26、如前述所列条目中任一条目所述的化合物，其中每次出现的R14独立地选自氟或胺。
27、如前述所列条目中任一条目所述的化合物，其中Ar1为4-氟苯基。
28、如前述所列条目中任一条目所述的化合物，其中Ar2为4-吡啶基。
29、如前述所列条目中任一条目所述的化合物，其中化合物选自由：
或其药学可接受的盐。
30、如前述所列条目中任一条目所述的化合物，其中化合物为非自然存在的化合物。
31、包括有效剂量的条目1-30中任一条目所述化合物，或其药学可接受的盐，及其药学可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂的药学组合物。
32、条目1-30中任一条目的药学组合物，其中药学组合物是为了治疗或预防对MAPK抑制、优选p38MAPK抑制、更优选p38a MAPK抑制反应的疾病、不适或症状。
33、治疗遭受对MAPK抑制反应的疾病、不适或症状的患者的方法，包括以下步骤：给患者施用有效量的如条目1至30中任一条目所述的化合物，或其药学有效的盐，或如条目31或32中任一条目所述的药学组合物。
34、如条目1-30中任一条目所述的化合物，或其药学有效的盐，或如条目31或32中任一条目所述的药学组合物用于对MAPK抑制反应的疾病、不适或症状的治疗中。
35、如条目1-30中任一条目所述的化合物，或其药学有效的盐在制备治疗对MAPK抑制反应的疾病、不适或症状的药剂中的应用。
36、条目33-35中任一条目所述的方法、化合物或应用，其中疾病、不适或症状对p38MAPK抑制反应。
37、如条目33-36中任一条目所述的方法、化合物或应用，其中疾病、不适或症状对p38a MAPK抑制反应。
38、如条目33-37中任一条目所述的方法、化合物或应用，其中方法为通过抑制MAPK，具体地抑制p38MAPK，更具体地抑制p38a MAPK减轻患者炎症的方法，或应用为通过抑制MAPK，具体地抑制p38MAPK，更具体地抑制p38a MAPK治疗患者炎症中的应用。
39、如条目33-38中任一条目所述的方法、化合物或应用，其中所述疾病、不适或症状选自由关节炎、炎症性肠疾、哮喘、牛皮癣、心肌损伤、中风、癌症、阿尔兹海默症、艾滋病、慢性阻塞性肺病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、急性呼吸窘迫综合症、冠心病、急性冠脉综合征、重度抑郁症、牙痛、动脉粥样硬化、神经性疼痛和任一一种或多种与前面提及的疾病有关炎症组成的组。
40、如条目33-39中任一条目所述的方法、化合物和应用，其中患者为圈养的或牲畜动物或人。
41、如条目1-30中任一条目所述化合物，或其药学有效的盐，的带有p38MAPK酶的复合物。
42、如实施方案40所述的络合物，其中p38MAPK酶为p38αMAPK酶。
Claims (11)
1.化合物，所述化合物选自由：
或其药学可接受的盐组成的组。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由：
或其药学可接受的盐组成的组。
3.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物为：
4.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物为：
5.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物为：
6.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物为：
7.一种药学组合物，包括有效量的如权利要求1所述的化合物，或其药学可接受的盐，及药学可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
8.一种如权利要求1所述的化合物，或其药学有效的盐，或如权利要求7所述的药学组合物在用于制备治疗遭受对MAPK抑制反应的疾病、失调或症状的患者的药物的用途。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述疾病、失调或症状为炎症。
10.如权利要求8所述的用途，其中所述疾病、失调或症状选自由关节炎、炎症性肠疾、哮喘、牛皮癣、心肌损伤、中风、癌症、阿尔兹海默症、艾滋病、慢性阻塞性肺病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、急性呼吸窘迫综合症、冠心病、急性冠脉综合征、重度抑郁症、牙痛、动脉粥样硬化、神经性疼痛和与这些疾病、失调或症状中的任意一种或多种相关的炎症组成的组。
11.一种根据权利要求1-6中任一权利要求所述的化合物，或其药学可接受的盐，与p38MAPK酶的复合物。
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