KR20040075897A

KR20040075897A - 아미노글리코시드의 폐 전달

Info

Publication number: KR20040075897A
Application number: KR10-2004-7009770A
Authority: KR
Inventors: 타라라토마스이; 위어즈제프리지; 벤소예제랄딘
Original assignee: 넥타르 테라퓨틱스
Priority date: 2001-12-19
Filing date: 2002-12-19
Publication date: 2004-08-30
Also published as: EP1458360A1; US8715623B2; CA2468958A1; US20080063606A1; EP1458360B1; MXPA04005865A; KR100958235B1; ES2364636T3; WO2003053411A1; AU2002361897A1; US9421166B2; CY1112560T1; TW200301131A; PT1458360E; JP5351120B2; ATE508735T1; TWI324518B; JP2011001389A; JP2005514393A; CA2468958C

Abstract

본 발명은 아미노글리코시드의 투여에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 아미노글리코시드의 폐 투여를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 바람직한 구현예에 있어서, 호흡기 감염증의 국한성 치료를 위한 조성물 및 방법을 제공한다.

Description

아미노글리코시드의 폐 전달{PULMONARY DELIVERY OF AMINOGLYCOSIDES}

아미노글리코시드는 강력한 살균제이다. 이들의 주된 작용 메카니즘은 박테리아 리보솜에 관한 것이고, 이는 차례로 단백질 합성을 억제시킨다. 이들은 광범위의 감마-양성 및 감마-음성 종 뿐만 아니라 마이코박테리아(mycobacteria) 에 대해 활성이다. 일부 심각한 감마-음성 감염증에 대해, 아미노글리코시드 또는 기타 항미생물제와 조합으로 아미노글리코시드는 슈도노마스(Pseudonomas) 및 기타 감염증에 대한 선택 약물일 수 있다.

슈도모나스 아에루기노사(pseudomonas aeruginosa; Psa)로 인한 하부 호흡기 관 감염증은 낭성섬유증(CF) 및 비-CF 기관지확장증을 갖는 환자들 중에서 이환률 및 사망률의 주요 원인이다. 일단 감염이 시작되면, 공격적인 항생물질 치료조차도 호흡기 관에서 Psa 유기체의 수를 단지 일시적으로 감소시킬 수 있다. 결국, 다수의 CF 환자는 정맥내 화학요법을 위해 빈번한 병원 방문이 필요한 지속적인 Psa 감염증을 갖는다.

기관지확장증은 하부 호흡기 관 기도 및 폐 유조직의 멸균 환경을 유지하기 위한 기도 방어의 실패에서 생기는 감염된 보유 분비물로 인한 기도벽의 점진적인 파괴 및 확장을 특징으로 하는 증상이다. 감염 개시 시점에서 공격적인 항생물질 치료가 필요한 감염된 분비물의 대형 부피 및 일상적으로 종종 사용되는 항생물질에 대한 현격한 박테리아 내성의 존재는 효과적인 요법에 대해 상당한 장벽을 나타낸다. 기관지확장증의 가장 효과적인 치료에는, 통상적으로 전신 경구적으로 또는 정맥내 주사로 투여되는 항생물질 요법이 있다.

아미노글리코시드는 Psa 감염증의 치료용 항생물질의 가장 유용한 종류중 하나로 고려되고 있다. 그러나, 다양한 호흡기 감염증, 특히 기관지확장증의 항생물질 요법은 계속해서 주요한 의학적 도전을 나타내고 있다.

아미노글리코시드의 주요한 단점중 하나는 이들이 상당히 심각한 부작용을 유도할 수 있다는 점이다. 아미노글리코시드는 통상적으로 불량하게 경구 흡수되고, 상기 이유로, 정맥내 또는 근육내 제공된다. 아미노글리코시드는 타액 속에 불량하게 침투하는 Psa 에 대해 활성이고, 폐의 감염 부위에서 타액 침투를 최적화하기 위해 전신적 대 투여량으로 정맥내 투여하는 것이 필요하다. 상기 고 투여량은 신증 및 내이 신경 독성 효과 모두를 발생시키고, 귀머거리, 현기증, 및 불안정과 함께, 영구적인 신장 결핍증 및 청신경 손상을 종종 발생시킨다.

동시에, 항생물질의 과소 복용 및 불완전 코스는 비효과적인 요법의 문제점의 일부이다. 호흡기 관 감염증의 과소 복용의 잠재적인 결과는 부적합한 병원균 박멸, 항생물질 내성의 발생, 및 연장된 박멸 시간, 뿐만 아니라 폐 상해, 기관지확장증, 찰과상, 및 조사(早死)의 증가로 인한 지속적 병리학적 증상에 대한 잠재력을 포함한다.

호흡기 감염증의 치료에서 항생물질의 과용은 주요한 문제점이고 의학 지역사회 및 약학 산업 모두에서 그대로 여겨지는 것이 증가하고 있다. 질병 조절 센터 (CDC) 는 항생물질 내성의 성장 문제가 현대의 가장 중요한 대중 건강 도전중 하나라고 생각한다. CDC 는 성장하는 항생물질 내성 문제점에 대한 최고 범인중 하나로서 항생물질의 과잉처방으로 보고 있다.

항생물질 요법의 상기 문제점의 면에서, 연구는 가능한 해결책을 제공하는 새로운 분자의 발견에 주로 집중하여 왔다. 대안적으로, 호흡기 관의 감염증을 새로운 약물 전달 기술 예컨대 에어로졸 흡입에 의해 투여되는 아미노글리코시드로 치료하는 잠재적 효과성이 조사되어 왔다. 특히, 에어로졸화된 항생물질이 초음파적으로 또는 공기 압축기에 의해 구동되는 소형 부피 연무기(SVN)로 투여되고 있다.

2O여년 동안, 흡입된 항생물질이 증상 예컨대 낭성섬유증 및 비-CF 기관지확장증에서 만성적 폐 감염증을 완화시키는데 효과적으로 사용되어 왔다. 현재까지, 미국 식약청(FDA)에서는 단 하나의 에어로졸화된 항감염제: TOBI(Chiron Corporation, Seattle, WA) 가 승인되었다. TOBI 는 연무에 의한 흡입용 토브라마이신(tobramycin) 용액이다. 토브라마이신 (O-3-아미노-3-데옥시-α-D-글루코피라노실-(1-4)-O-[2,6-디아미노-2,3,6-트리데옥시-α-D-리보-헥소피라노실-(1-6)]-2-데옥시-L-스트렙트아민) 은 분자량 467.52 g/몰의 수 용해성 아미노글리코시드 항생물질이다. 토브라마이신은, CF 환자에서 주요한 감염제인, 그람 음성 병원균, 특히 슈도모나스 아에루기노사에 대해 효과적이다.

배합된 TOBI 생성물은 수용액이고, 이는 멸균이고, 깨끗하며, 약간 황색이고, 발열성이며, pH 및 염도 조절된다. 이는 pH 6.0 에서 5 ㎖ 의 염화나트륨(2.25 mg/㎖)중에 300 mg 의 토브라마이신 유리(free) 염기를 포함하고 2년 동안 2 - 8 ℃ 에서, 또는 28 일 동안 실온에서 안정하다. 용액은 강한 빛에서 암흑화된다. pH 6.0 에서, 5 개의 토브라마이신 아미노기의 약 2.2 개가 술페이트 염으로 전환되었다. 투여량은 단일 300 mg 앰풀 비드(bid)이다(12 시간 분리).

환자들은, 내성 박테리아 숙주의 발생에 대한 잠재력을 감소시키기 위해, 28 일 "온(on)" 요법 이후 28 일 "오프(off)" 기간을 수용한다. 흡입된 300 mg 중에서, 단지 약 10 % 또는 30 mg 만이 폐에 전달된다. IV 주사에 의해 제공되는 전신적 토브라마이신은 신장 및 이독성을 포함하는 심각한 부작용을 갖는다. 고 IV 투여량은 전형적으로 폐 내피를 통해 그리고 타액 속으로 약물의 불량한 침투로 인하여 제공된다. TOBI 의 병리학적 연구는 흡입된 토브라마이신이 이명 및 변성을 초래할 수 있다는 것을 보여주었다.

연무화는, 확장된 투여 시간, 고 비용, 불량한 효율 및 재생성, 박테리아 오염의 위험, 및 벌키 압축기 또는 가스 실린더의 필요성을 포함하여, 다수의 널리 문헌화된 단점을 갖는다. 상기 단점은 유사하게 환자의 순응성에 영향을 갖는다.

에어로졸 흡입에 의한 폐 전달이 정맥내, 근육내, 및 피하 주사에 대한 매력적인 대안으로서 많은 관심을 받는 것은, 상기 접근책이 주사용 주사기 및 침에 대한 필요성을 제거시키기 때문이다. 폐 전달은, 또한 경피성, 전리요법성, 및 비강내 전달된 약물의 통상적 부작용인 피부 및 신체 점막에 대한 자극을 제한시키고, 코 및 피부 침투 강화제(종종 피부 자극/피부염을 일으키는 비강내 및 경피성 시스템의 전형적인 성분)의 필요성을 제거하고, 경제적으로 매력적이며, 환자 자가 투여에 순종하며, 종종 기타 대안적인 투여 방식에 걸쳐 환자에게 선호된다. 폐에 아미노글리코시드 건조 분말 에어로졸의 투여가 시도되었지만, 불충분한 전달 장치 및/또는 불량 분산상 락토스 제형물이 상기 연구를 제한시켰다.

건조 분말 흡입기는, 예를 들어, 미국 특허 Nos. 5,458,135; 5,740,794; 5,775,320; 및 5,785,049, 그리고 공동계류 미국 출원 시리얼 Nos. 09/004,558 (1998년 1월 8일 출원), 09/312,434(1999년 6월 4일 출원), 60/136,518 (1999년 5월 28일 출원), 및 60/141,793 (1999년 6월 30일 출원) 에 개시된 바와 같이 종래 기술에 공지되고, 이들 모두는 본 발명에서 전체가 참고로 포함된다.

또한, 미국 특허 No. 5,875,776 에는 건조 분말 흡입기가 개시되어 있고, 본 발명에서 개시되는 장치에 의해 투여에 적합한 제제의 확장된 리스트 중에서, 항생물질 예컨대 젠타미신 술페이트, 아미카신 술페이트, 및 토브라마이신 술페이트가 개시되어 있다. 제형물의 예는 개시되지 않았다. WO OO/35461 에는 추가로 아미노글리코시드 에어로졸의 투여를 포함하는 기관지확장증의 치료 방법이 개시되어 있다.

중공 다공성 토브라마이신 건조 분말 배합제를 최근 병리학적 연구에서 터보스핀(Turbospin)(PH&T, Italy) 건조 분말 흡입기로부터 전달되고 설계되었다. 병리학적 연구에서 캡슐속에 하중되는 분말 25 mg 중에서, 단지 활성 약물 물질의 4.6 mg (18.4 %) 만이 폐에 전달되었다. 상기 약물 하중 및 효율에서, 약 6 개의 캡슐 (약 27.6 mg) 이 연무화된 TOBI 생성물에 동등한 폐 투여량을 전달하는데 필요하다. 6 개 이상 캡슐의 투여 요건은 상기 요법에 대한 환자 순응성에 대해 문제를 제기한다.

더욱 새롭고, 광범위의 항생물질 및 약물 전달 기술의 발견에서 진전에도 불구하고, 항생물질 예컨대 아미노글리코시드의 향상된 투여 방법에 요구가 남아있다. 특히, 현재의 요법에 따라 투여되는 아미노글리코시드의 최대 안전 전신적 용량은 최소 억제 성능을 초과하는 폐 조직 및 분비물에서 약물의 양(즉, 기도 및 폐 조직에서 감염을 일으키는 박테리아 부담을 제거시키거나 상당히 감소시킬 수 있는 농축물)을 달성하는데 충분한 투여량보다 훨씬 적게 제공한다. 그래서, 요법은 불충분하기 쉬우면서 내성을 가진 유기체의 출현 및 불리한 부작용의 발전을 조장한다. 상당한 전신적 부작용의 위험 없이 기도 분비물 및 인접 폐 조직에서 약물의 고 국한성 농축물을 제공할, 환자에게 아미노글리코시드를 환자 친화적으로 투여하는 수단에 대한 요구가 남아있다. 이상적으로, 상기 투여는 환자 순응성을 조장하는 실용적인 장치로부터 있어야 한다. 본 발명은 상기 및 기타 요건을 충족시킨다.

용어의 정의

본 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노글리코시드" 는 종래 기술에 공지된 바와 같이 스트렙토마이세스 및 마이크로모노스포라의 종으로부터 단리되는 합성 및 천연 항생물질 모두를 참조하고, 젠타미신, 네틸미신, 토브라마이신, 카나마이신, 네오마이신, 파라메신, 아미카신, 아지트로마이신 및 스트렙토마이신 (이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르 포함)을 포함하지만 여기에 제한되지 않는다.

본 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 "건조 분말" 은 (i) 흡입 장치에서 또는 흡입 장치를 이용하여 용이하게 분산되고 (ii) 대상체에 흡입되어 입자의 일부가 폐에 도달할 수 있는 미세하게 분산된 고체 입자를 함유하는 조성물을 참조한다. 상기 분말은 "호흡가능한" 또는 폐 전달에 적합한 것으로 고려된다. 건조 분말은 전형적으로 약 15 % 미만의 수분, 바람직하게는 11 % 미만의 수분을 함유하고, 더욱 바람직하게는 약 8 % 미만의 수분을 함유한다.

본 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 "방출 투여량" 또는 "ED" 는 파우더 단위, 캡슐, 또는 저장소로부터 발화 또는 분산 사태 후에 적합한 흡입기 장치로부터 건조 분말의 전달의 표시를 참조한다. ED 는 명목 투여량에 대한 흡입기 장치에 의해 전달되는 투여량의 비율(즉, 발화에 앞서 적합한 흡입기 장치 속에 배치된 단위 투여량 당 분말의 질량)로서 정의된다. ED 는 실험적으로 측정된 양이고, 전형적으로 환자 용량을 모방하는 시험관내 장치 셋업을 이용하여 측정된다. ED 값을 측정하기 위해, (상기와 같이 정의된) 건조 분말의 명목 투여량을 적합한 건조 분말 흡입기에 배치하고, 그 다음 이것을 작용화시키고, 분말을 분산시킨다. 그 다음 생성 에어로졸 구름을 진공에 의해 장치로부터 뽑아내고, 장치 마우스피스에 부착된 칭량 필터 상에 포획한다. 필터에 도달한 분말의 양은 전달된 투여량을 구성한다. 예를 들어, 흡입 장치에 배치된 5 mg, 건조 분말 함유 수포 팩에 대해, 만일 분말의 분산액이 상기 기재된 바와 같이 칭량 필터 상에 4 mg 의 분말을 회수한다면, 건조 분말 조성물에 대한 ED 는 하기이다: 4 mg(전달된 투여량)/5 mg(명목 투여량) ×100 = 80 %.

본 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 "기하학적 직경" 은 기하학적 입자 크기의 평가이고 심파텍(Sympatec) 레이저 회절 분석기를 이용하여 측정된다.

본 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 "질량 중간 공기역학적 직경" 또는 "MMAD" 는 분산된 입자의 공기역학적 크기의 평가이다. 공기역학적 직경을 사용하여 이의 침강 거동 면에서 에어로졸화된 분말을 기재하고, 입자로서, 통상 공기 중에, 동일한 침강 속도를 갖는 단위 밀도 구체의 직경이다. 공기역학적 직경은 입자 형태, 밀도 및 입자의 물리적 크기를 포함한다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, MMAD 는 앤더슨 케스케이트 임팩션(Anderson cascade impaction)에 의해 측정되는 에어로졸화된 분말의 공기역학적 입자 크기 분포의 중앙점 또는 중간점을 참조한다.

본 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체" 는 대상체, 특히 대상체의 폐에 상당히 불리한 독물학적 작용 없이 아미노글리코시드와 연관된 폐 속에 투입될 수 있는 부형제를 참조한다.

본 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 "약리학적 유효량" 또는 "생리학적 유효량" 은, 기도 및 폐의 분비물 및 조직에서, 또는 대안적으로, 치료받는 대상체의 혈류에서 약물의 목적 수준을 제공하여 조성물을 폐 투여하는 경우 기대되는 생리학적 응답을 제공하는데 필요한, 본 발명에서 기재된 바와 같은 건조 분말 조성물에 존재하는 아미노글리코시드의 양이다. 정확한 양은 다수의 인자, 예를 들어, 특정 아미노글리코시드, 조성물의 특정 활성, 사용된 전달 장치, 분말의 물리적 특성, 이의 의도된 용도, 및 유기체의 내성 뿐만 아니라 환자의 고려 사항 예컨대 질병 상태의 심각성, 환자 협조 등에 의존할 것이고, 본 발명에서 제공된 정보를 기초로 하여, 종래 기술의 당업자에 의해 용이하게 측정될 수 있다.

본 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 "호흡기 감염증" 은 하기를 포함하지만, 하기에 제한되지 않는다: 상부 호흡기 관 감염증 예컨대 정맥두염, 인두염, 및 인플루엔자, 및 하부 호흡기 관 감염증 예컨대 결핵, 기관지확장증(낭성섬유증 및 비(非)낭성섬유증 지시 모두), 기관지염(급성 기관지염 및 만성 기관지염의 급성 악화 모두), 및 폐렴(병원내 획득 및 지역사회 획득 감염증을 포함하는 바이러스 및 박테리아 감염증으로부터 유발시키는 각종 합병증 포함).

본 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노글리코시드 요법에 연관된 부작용" 은 이독성 및 신독성을 포함하지만 여기에 제한되지 않는 환자가 겪는 바람직하지 않은 작용을 참조하고 추가로 아미노글리코시드 요법에 대한 내성의 발생을 포함하는 것을 의도한다.

본 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료학적 유효량" 은, 본 발명에서 기재된 바와 같이 건조 분말 조성물을 폐 경유하여 폐 및 대상체의 전도성 기도에 전달되는 경우, 목적 생물학적 작용을 제공하는 아미노글리코시드의 양을 의미한다.

도면의 간단한 설명

도 1 은 벌크 밀도의 함수로서 필요한 캡슐의 수의 도면을 묘사한다.

도 2 는 캡슐 충전 질량의 함수로서 토브라마이신 제형물에 대한 방출 투여량의 도면을 묘사한다.

도 3 은 본 발명에 따른 토브라마이신 제형물에 대한 앤더슨 케스케이드 임팩터 입자 크기 분포(분할 흐름)의 도면을 묘사한다.

도 4 는 황산과 토브라마이신 유리 염기에 대한 적정 곡선을 묘사한다. 오른쪽 축은 90 % w/w 제형물에 대한 이론적 분말 효능을 나타낸다.

발명의 요약

본 발명의 일반적 측면은 아미노글리코시드 건조 분말 조성물의 폐 투여를 위한 조성물 및 방법을 제공하는 것이다. 본 발명은 방법은 일반적으로 전신적 부작용 없이 호흡기 감염증의 치료를 위해 폐에서 아미노글리코시드의 초고 국한성 농축물을 제공한다.

그래서, 본 발명의 한 측면은 아미노글리코시드의 폐 투여를 위한 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 측면은 호흡기 감염증의 치료를 위해 폐에 아미노글리코시드의 국한성 투여용 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 측면은 감소된 부작용을 갖는 호흡기 감염증의 치료를 위해 아미노글리코시드의 폐 전달용 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 측면은 아미노글리코시드에 대한 내성을 만들기 위해 효능이 감소된 아미노글리코시드 투여 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 측면은 건조 분말 에어로졸로서 토브라마이신의 투여에 관한 것으로 여기에서 토브라마이신 제형물은 5 개 미만의 갭슐, 바람직하게는 4 개 미만의 캡슐의 투여를 통해 치료학적으로 효과적인 요법을 제공하는데 효과적이고 여기에서 캡슐은 바람직하게는 No. 2 캡슐이다.

본 발명의 또다른 측면은 제형물의 분말 밀도, 효능 및 효율의 증가를 통해 투여량 당 필요한 캡슐의 수의 감소를 제공한다.

본 발명의 상기 및 기타 측면은 하기 상세한 설명 및 실시예의 면에서 더욱 완전히 명백해질 것이다.

본 발명은 아미노글리코시드의 투여에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 아미노글리코시드의 폐 투여를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 바람직한 구현예에 있어서, 호흡기 감염증의 국한성 치료를 위한 건조 분말 아미노글리코시드 조성물 및 이들의 투여 방법을 제공한다.

본 발명에 있어서, 호흡기 감염증의 치료를 위해 아미노글리코시드의 폐 투여용 조성물 및 방법을 제공한다. 폐 투여 경로는, 호흡기 분비물에서 항생물질 고 농축물 달성에 대한 효능을 포함하고 전신적 독성을 제한하면서, 다수의 혜택을 제공한다. 본 발명의 분말은, 감소된 수의 캡슐의 아미노글리코시드 요법에 대한 고 용량 요건을 본 발명의 제형물이 충족시킬 수 있도록 일조하는 대형 담체 입자와 약물 함유 분말의 블랜딩 필요 없이 주목할만한 에어로졸 특성을 나타낸다.

치료학적으로 유효한 치료에 필요한 아미노글리코시드의 상대적으로 많은 투여량으로 인해, 본 발명의 건조 분말 조성물은 바람직하게는 상대적 고 방출 투여량으로 폐 장치로부터 전달된다. 본 발명에 있어서, 건조 분말 조성물은 50 % 이상, 더욱 바람직하게는 70 % 이상의 방출 투여량을 포함하고, 80 % 초과의 방출 투여량이 가장 바람직하다. 상기 고 방출 투여량은 아미노글리코시드의 더욱 효율적인 투여가 달성됨에 따라 약물 비용을 감소시키고, 또한 효과적인 요법에 필요할 수 있는 장치 작용화가 적음에 따라 환자 순응성을 향상시킨다. 본 발명의 구현예에 따른 조성물 및 방법은 대 투여량의 약물이 폐 투여되어 치료학적으로 유효한 치료를 제공함에 따라 폐 약물 전달 기술에서 상당한 진전을 제공한다. 치료학적으로 유효한 요법을 제공하기 위해, 아미노글리코시드의 치료학적 유효량이 24 시간 투여 기간에 걸쳐 5 단위 미만의 투여량, 바람직하게는 4 단위 미만의 투여량으로 투여되는 치료를 제공한다.

본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 아미노글리코시드 요법과 연관된 부작용의 감소에 관한 투여 방법을 제공한다. 상기는 현재 요법보다 훨씬 높은 투여량(예를 들어, 8 회 초과의 MIC)의 투여를 포함한다. 상기 구현예에 있어서, 상기 논의된 바와 같이 아미노글리코시드 내성의 발생과 같은 과소복용과 연관된 문제점을 감소시킨다. 아미노글리코시드 요법과 연관된 불리한 부작용 없이 폐에서 아미노글리코시드의 고 국한성 농축물이 본 발명의 건조 분말 조성물의 폐 투여를 경유하여 가능하다.

아미노글리코시드 내성의 발생의 감소에 관한 또다른 구현예에 있어서, 상이한 메카니즘을 경유하여 작용하는 상이한 종류의 2 개(또는 이상)의 항생물질이 흡입에 의해 차례로 투여된다.

바람직한 구현예에 있어서, 아미노글리코시드 건조 분말 조성물은 용량 편리성 및 투여 스피드를 최대화시키기 위해 건조 분말 흡입기를 통한 흡입으로 투여된다.

본 발명의 아미노글리코시드 건조 분말 조성물은 일반적으로 호흡기 및 폐 투여에 적합한 하나 이상의 약학적 부형제와 조합된 아미노글리코시드를 포함한다. 상기 부형제는 환자에게 전달되는 분말 중의 활성제 농축물을 감소시킬 목적인 경우 단순히 벌크화제로서 작용할 수 있다. 상기 부형제는 또한 활성제의 더욱 효율적이고 재생가능한 전달을 제공하고 활성제의 조작 특성(예를 들어, 유동성 및 일관성)을 향상시켜 제조 및 분말 충전을 촉진시키기 위해 분말 분산 장치내에 분말의 분산성을 향상시키는데 작용할 수 있다. 특히, 부형제 재료는 종종 아미노글리코시드의 물리적 및 화학적 안정성을 향상시키는 작용, 잔류 수분 함량을 최소화하고 수분 흡수를 방해하는 작용, 및 입자 크기, 응집도, 표면 특성(즉, 주름), 흡입 용이성, 및 심폐에 대한 생성 입자의 목표화를 강화시키는 작용을 한다. 대안적으로, 아미노글리코시드는 필수적으로 순수한 형태로 제형화될 수 있고, 여기에서 조성물은 필요한 크기 범위 내에서 그리고 기타 생물학적 활성 성분, 약학적 부형제 등이 실질적으로 없는 아미노글리코시드 입자를 함유한다.

비록 DPI 를 통한 투여가 연무기 경유 보다 약 10 배 빠르다 해도, 경제적 및 순응성 관점 모두로부터 6 내지 4 이하, 바람직하게는 2 또는 3 의 DPI 로부터 투여를 통해 효과적인 요법을 제공하는데 필요한 캡슐의 총 수를 감소시키는 것이더욱 유리할 것이다. DPI를 통해 효과적인 아미노글리코시드 요법을 위한 캡슐의 수의 감소에 관한 하기 논의는 토브라마이신의 투여에 관한 바람직한 구현예에 집중할 것이다.

특정 질량(m_폐)의 약물을 폐에 전달하는 필요한 캡슐의 수(n_캡슐)를 하기 전달 효율 관계식으로부터 수득할 수 있다:

n_캡슐= {m_폐/(m_캡슐·P ·η_폐)} (1)

[식중, m_캡슐은 캡슐내 분말의 질량이고, P 는 약물 생성물(토브라마이신 유리 염기)에서 약물의 효능이고, η_폐는 폐로의 에어로졸 전달의 효율이다].

상기 관계식으로부터 필요한 캡슐의 총 수를 하기에 의해 감소시킬 수 있다:

(1) 캡슐에서 분말 하중의 증가;

(2) 분말에서 약물 효능의 증가; 및

(3) 에어로졸 전달 효율(방출 투여량 및 미립자 투여량)의 증가.

예를 들어, 35 mg 충전물, 70 % 의 효능, 및 40 % 의 에어로졸 효율에 대해, 27.6 mg 의 목표 폐 투여량을 전달하는데 2.8 개의 캡슐이 필요하다. 40 mg 충전물, 80 % 의 효능, 및 50 % 의 효율에 대해, 단지 1.7 개의 캡슐이 필요하다. 본 발명에 따라 바람직한 충전물 질량은 20 - 50 mg/캡슐이다. 가장 바람직하게는 25 - 40 mg/캡슐이다.

캡슐에서 충전물 질량의 증가는 캡슐 부피의 큰 백분율로 충전시킴으로써, 또는 분말의 벌크 밀도를 증가시킴으로써 달성될 수 있다. 본 발명에 따른 제형물은 0.08 g/cm³초과의 벌크 밀도를 갖는다. 본 발명에 따라 바람직한 분말은 0.10 g/cm³이상의 벌크 밀도를 갖는다.

이론적으로, 50 mg 하중이, 상기 언급된 병리학적 연구에서 사용되는 토브라마이신 제형물에 대해 동등한 효능 및 에어로졸 성능을 갖는 제형물에 대해, 캡슐 요건을 3 으로 분할할 것이다. 상기 대형 충전물 질량을 No. 2 캡슐로 달성하기 위해 분말 밀도는 에어로졸 특성의 불리한 충격 없이 증가되는 것이 필요할 것이다. 종래 기술중 하나는 토브라마이신 제형물이 본 발명에서 교시에 따라 에어로졸 성능의 강하를 보여주기 시작하는 벌크 밀도를 측정할 수 있다. 예를 들어, 필요한 캡슐의 총 수에 관한 벌크 밀도의 작용은 도 1 에 묘사되었다. 도 1 은 벌크 밀도 및 pH 의 함수로서 30 mg 의 유리 염기를 폐에 전달하는데 필요한 캡슐 수의 추정치이다. 그래프는 캡슐 부피의 2/3 가 분말로 충전되고, 잔류 수분 함량이 5 % 이고, 잔류 용매(PFOB) 함량이 0.1 % 이며, 40 % 의 명목 투여량이 폐에 퇴적되는 것으로 추정한다.

토브라마이신의 효능은 제형물에서의 약물 하중, 염을 형성하기 위해 산과 반응되는 유리 염기 상에서 일차 아민기의 백분율, 카운터이온(클로라이드 또는 술페이트)의 분자량, 및 제형물에 포획된 잔류수와 발포제를 포함하는 다수의 인자로 측정된다. 상기 언급된 병리학적 토브라마이신 제형물에서 유리 염기의 이론적 효능은 63 % 이었다. 질량의 나머지를 술페이트 염에 기여할 수 있고, 여기에서 평균적으로 5 개의 일차 아민중 약 3 개를 술페이트화시켰다. 토브라마이신임상 제형물에 대한 실제 효능은 제형물에서 잔류 수분(5.3 % w/w) 및 플루오로카본(≒4.6 % w/w)의 보유로 인해 53 % 이었다.

TOBI 연무기 생성물에서, pH 를 6.0 으로 적정하였다. pH 를 6.O 으로 조정하는 것은 생성물을 보존제 예컨대 페놀의 첨가 없이 확장된 기간 동안 안정하게 한다. 분말 제형물은, 용액내 시간이 짧기 때문에, 동일한 안정성 하중을 갖지 않을 것이다. 그러므로, 술페이트 함량은 현재 TOBI 생성물에서 사용되는 것보다 높은 pH 로 유리 염기를 적정함으로써 최종 생성물에서 감소될 수 있다. 도 4 에 있어서, 효능의 증가는 60 % 내지 대략 80 % 가능할 수 있다.

임상 연구에서 사용되는 토브라마이신 제형물은 90 % w/w 토브라마이신 술페이트로 구성되었다. 유리 염기 상의 5 개의 일차 아민기중 평균 약 3 개가 토브라마이신 술페이트로 술페이트화된다. 이로부터 토브라마이신 술페이트에 대한 분자량을 하기와 같이 추정할 수 있다:

몰 Wt (토브라마이신 술페이트) = 467.54(유리 염기) + 3.1(96) ≒ 765 g/몰

분자 당 클로라이드 염의 동일 수로 추정하여, 동일한 계산을 클로라이드 염에 대해 할 수 있다:

몰 Wt (토브라마이신 클로라이드) = 467.54 + 3.1(35.5) ≒ 578 g/몰

클로라이드 염으로 변환을 허용하는 캡슐 수의 잠재적 감소는 하기일 것이다:

(578/765) ×6 캡슐 = 4.5 캡슐 (즉, 1.5 캡슐 절약)

이용되는 산: 황산, 염산 또는 인산의 성질은 캡슐의 수를 감소시킬 목적 뿐만 아니라, 변환되는 산의 정규 충격, 및 지적된 고체 상태 및 에어로졸 성능에서의 변화에 의존할 것이다.

에어로졸 특성의 향상은 또한 효과적인 요법에 필요한 캡슐 수의 감소에 기여한다.

본 발명에서 유용한 약학적 부형제 및 첨가제는 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 단백질, 펩티드, 아미노산, 지질, 중합체, 및 탄수화물(예를 들어, 모노사카라이드, 디-, 트리-, 테트라- 및 올리고사카라이드를 포함하는 당류; 유도된 당류 예컨대 알디톨, 알돈산, 에스테르화된 당류 등; 및 폴리사카라이드 또는 당 중합체)(이들은 단독으로 또는 조합으로 존재할 수 있다). 예시적인 단백질 부형제는 혈청 알부민 예컨대 인간 혈청 알부민(HSA), 재조합 인간 알부민(rHA), 젤라틴, 카세인 등을 포함한다. 완충 성능에서 또한 작용할 수 있는 대표적인 아미노산/폴리펩티드 성분은 알라닌, 글리신, 아르기닌, 베타인, 히스티딘, 글루탐산, 아스파르트산, 시스테인, 라이신, 류신, 프롤린, 이소류신, 발린, 메티오닌, 페닐알라닌, 아스파르탐 등을 포함한다. 대표적인 아미노산의 폴리아미노산 예컨대 디-류신 및 트리-류신이 또한 본 발명에서 사용에 적합하다. 한가지 바람직한 아미노산은 류신이다.

본 발명의 사용에 적합한 탄수화물 부형제는, 예를 들어, 모노사카라이드 예컨대 프룩토스, 말토스, 갈락토스, 글루코스, D-만노스, 소르보스 등; 디사카라이드, 예컨대 락토스, 수크로스, 트레할로스, 셀로비오스 등; 폴리사카라이드, 예컨대 라피노스, 멜레지토스, 말토덱스트린, 덱스트란, 전분 등; 및 알디톨, 예컨대만니톨, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 자일리톨 소르비톨(글루시톨), 미오이노시톨 등을 포함한다.

건조 분말 조성물은 완충제 또는 pH 조정제를 포함할 수 있고; 전형적으로, 완충제는 유기 산 또는 염기로부터 제조되는 염이다. 대표적인 완충제는 유기산 염 예컨대 시트르산, 아스코르브산, 글루콘산, 카르본산, 타르타르산, 숙신산, 아세트산, 또는 프탈산; 트리스, 트로메타민 히드로클로라이드, 또는 포스페이트 완충제를 포함한다.

부가적으로, 본 발명의 아미노글리코시드 건조 분말은 하기를 포함할 수 있다: 중합체성 부형제/첨가제 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 피콜스(Ficolls)(중합체성 당), 덱스트란, 덱스트레이트(예를 들어, 시클로덱스트린, 예컨대 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 히드록시에틸 전분), 폴리에틸렌 글리콜, 펙틴, 풍미제, 염(예, 염화나트륨), 항균제, 감미제, 산화방지제, 대전방지제, 계면활성제(예, 폴리소르베이트 예컨대 "TWEEN 20" 및 "TWEEN 80", 레시틴, 올레산, 벤즈알코늄 클로라이드, 및 소르비탄 에스테르), 지질(예, 인지질, 지방산), 스테로이드(예, 콜레스테롤), 및 킬레이트화제(예, EDTA). 본 발명에 따른 아미노글리코시드 조성물에서 사용에 적합한 기타 약학적 부형제 및/또는 첨가제는 "Remington: The Science & Practice of Pharmacy" [제19판, Williams & Williams, (1995)], 및 "Physician's Desk Reference" [제52판, Medical Economics, Montvale, NJ (1998)] 에 나열되어 있고, 이의 개시는 본 발명에서 참조로서 포함된다.

본 발명에 있어서, 아미노글리코시드 분말의 고유 분산성 특성 향상용 분산제를 첨가한다. 적합한 제제는 PCT 출원 WO 95/31479, WO 96/32096, 및 WO 96/32149 에 개시되어 있고, 본 발명에서 이의 전체를 참조로서 포함된다. 본 발명에서 기재된 바와 같이, 적합한 제제는 수용성 폴리펩티드 및 소수성 아미노산 예컨대 트립토판, 류신, 페닐알라닌, 및 글리신을 포함한다. 류신 및 트리-류신이 본 발명에 따라 사용에 특히 바람직하다.

본 발명에 있어서, 아미노글리코시드 및 부형제에 의해 형성되는 고체 상태 매트릭스는 아미노글리코시드에 안정화 환경을 부여한다. 안정화 매트릭스는 결정성, 비결정성 유리 또는 양쪽 형태의 혼합물일 수 있다. 양쪽 형태의 혼합물인 건조 분말 제형물이 가장 적합하다. 실질적으로 비결정성인 아미노글리코시드 건조 분말 제형물에 대해, 약 35 ℃ 초과, 바람직하게는 약 45 ℃ 초과, 더욱 바람직하게는 약 55 ℃ 초과의 유리 전이 온도(T_g)를 나타내는 제형물이 바람직하다. 바람직하게는 T_g는 저장 온도의 적어도 20 ℃ 초과이다. 바람직한 구현예에 있어서, 아미노글리코시드 제형물은 WO 99/16419 및 WO 01/85136 에 개시된 바와 같이 고체 상태 매트릭스로서 인지질을 포함하고, 본 발명에서 이의 전체를 참조로서 포함한다.

건조 분말 제형물에 함유된 아미노글리코시드는 폐에 흡입에 의해 투여되는 경우 약리학적 유효량을 형성하는데 충분한 양으로 존재한다. 본 발명의 건조 분말은 일반적으로 약 2O 중량% 내지 약 100 중량% 의 아미노글리코시드, 더욱 전형적으로 약 50 중량% 내지 99 중량% 의 아미노글리코시드, 바람직하게는 약 80 내지 95 중량% 의 아미노글리코시드를 함유할 것이다. 대응적으로, 부형제 재료(들)의 양은 약 80 중량% 이하, 더욱 전형적으로 약 50 중량% 이하, 바람직하게는 약 20 내지 5 중량% 범위일 것이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 당업자에 의해 용이하게 측정되는 바와 같이 특정 아미노글리코시드에 대해 조정되는 적당한 투여량으로 100 mg 이하, 바람직하게는 10 - 60 mg/단위 투여량을 투여하는데 효과적인 단위 투여량을 제공하기 위해 건조 분말은 80 중량% 이상의 아미노글리코시드를 함유한다.

아미노글리코시드 건조 분말의 제조

건조 분말 아미노글리코시드 제형물은 상기 기재된 바와 같이 실질적으로 비결정성 유리질 또는 실질적으로 결정성 생활성 분말이 되는 조건 하에서 분무 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 아미노글리코시드 용액 제형물의 분무 건조는, 예를 들어, 일반적으로 "Spray Drying Handbook" [제5판, K. Masters, John Wiley & Sons, Inc., NY, NY (1991)] 및 WO 97/41833 에 기재된 바와 같이 실시되고, 이의 내용은 본 발명에서 참조로 포함된다.

본 발명의 한 구현예에 따라 분무-건조용 아미노글리코시드 용액을 제조하기 위해, 아미노글리코시드는 일반적으로 생리학적으로 허용가능한 용매 예컨대 물에 용해된다. 분무-건조되는 용액의 pH 범위는 일반적으로 약 3 내지 10, 바람직하게는 5 내지 8 로 유지되고, 근접한 중성 pH 가 바람직한 것은, 상기 pH 가 폐 내에서 분말의 분해 후 분말의 생리학적 혼화성을 유지시키는데 일조할 수 있기 때문이다. 수용성 제형물은 임의로 부가적 수혼화성 용매, 예컨대 알콜, 아세톤 등을 함유할 수 있다. 대표적인 알콜은 저급 알콜 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등이다. 아미노글리코시드 용액은 일반적으로 0.05 % (중량/부피) 내지 약 20 % (중량/부피), 통상적으로 0.4 % 내지 5.0 % (중량/부피) 의 농축물에서 분해된 아미노글리코시드를 함유할 것이다.

그 다음 아미노글리코시드-함유 용액을 종래 분무 건조기, 예컨대 Nitro A/S(덴마크), Buchi(스위스) 등과 같은 상품 공급업자로부터 이용가능한 것으로 분무 건조시켜, 안정한 아미노글리코시드 건조 분말을 만든다. 아미노글리코시드 용액의 분무 건조용 최적 조건은 제형물 성분에 의존하여 다양할 수 있고, 일반적으로 실험적으로 측정된다. 비록 불활성 가스 예컨대 질소 또는 아르곤이 또한 적합해도, 재료를 분무 건조시키는데 사용되는 가스는 전형적으로 공기이다. 더욱이, 분무된 재료를 건조시키는데 사용되는 가스의 양쪽 입구 및 출구의 온도는 분무된 재료에서 아미노글리코시드를 탈활성화시키지 않는 정도이다. 비록 일반적으로, 입구 온도가 약 50 ℃ 내지 약 200 ℃ 범위이면서 출구 온도가 약 30 ℃ 내지 약 150 ℃ 범위이어도, 상기 온도는 전형적으로 실험적으로 측정된다.

대안적으로, 아미노글리코시드 건조 분말은 동결 건조, 진공 건조, 분무 냉동 건조, 초임계 유체 가공, 또는 다른 형태의 증발 건조로 또는 건조 분말 형태에서 제형물 성분의 블랜딩, 미분쇄 또는 제트 밀링(milling)으로 제조될 수 있다. 일부 경우, 미립자 집합체, 즉, 하기 기재된 아미노글리코시드 건조 분말 입자의 집합체 또는 응집체로 구성된 조성물을 제조함으로써, 향상된 조작/가공 특성, 예를 들어, 감소된 정전기, 양호한 유동성, 저 케이킹(caking) 등을 보유하는 형태로 아미노글리코시드 건조 분말 제형물을 제공하는 것이 바람직할 수 있고, 여기에서 집합체는, 예를 들어, 본 발명에서 참조로 포함되는 미국 특허 No. 5,654,007 에 기재된 바와 같이, 폐 전달용 미분말 성분으로 용이하게 분쇄된다. 대안적으로, 본 발명에서 참조로 포함되는 WO 95/09616 에 기재된 바와 같이, 아미노글리코시드 분말은 분말 성분을 응집하고, 재료를 체질하여 응집체를 수득하고, 구상체화하여 더욱 구상인 응집체를 제공하고, 사이징(sizing)하여 균일한 크기의 생성물을 수득함으로써 제조될 수 있다. 아미노글리코시드 건조 분말을 바람직하게는 제조, 가공 및 저장 동안 건조 (즉, 상대적 저습도) 조건 하에 유지시킨다.

바람직한 구현예에 있어서, 상기 인용되는 WO 99/16419 및 WO 01/85136 에 개시된 에멀션화/분무 건조 방법에 따라 아미노글리코시드 분말을 제조한다. 상기 바람직한 구현예에 따른 제형물을 설계하여 75 % w/w 이상, 바람직하게는 85 % w/w 이상의 토브라마이신, 2 - 25 % w/w 의 인지질, 바람직하게는 8 - 18 % w/w, 및 0 - 5 % w/w 의 염화칼슘과 같은 금속 이온을 포함하는 건조 분말 미립자를 포함하도록 한다. 미립자는 5 ㎛ 미만의 기하학적 직경, 5 ㎛ 미만, 바람직하게는 1 - 4 ㎛ 의 MMAD, 및 0.08 g/cm³초과, 바람직하게는 0.12 g/cm³초과의 벌크 밀도를 포함한다.

아미노글리코시드 건조 분말 특성

아래 더욱 완전히 기재되는 아미노글리코시드 건조 분말의 특정한 물리적 특성이 상기 분말의 폐로의 에어로졸화된 전달의 효율을 최대화시키는데 중요함을 알아내었다.

아미노글리코시드 건조 분말은 폐 속에 침투하는데 유효한, 즉, 약 10 ㎛ 미만, 바람직하게는 7.5 ㎛ 미만, 가장 바람직하게는 5 ㎛ 미만의 기하학적 직경을 갖고, 일반적으로 직경이 0.1 ㎛ 내지 5 ㎛ 범위인 입자로 구성된다. 바람직한 분말은 약 0.5 내지 4.0 ㎛ 의 기하학적 직경을 갖는 입자로 구성된다.

본 발명의 아미노글리코시드 분말은 추가로 약 10 ㎛ 미만, 바람직하게는 5.0 ㎛ 미만의 질량 중간 공기역학적 직경(MMAD)의 에어로졸 입자 크기 분포를 특징으로 한다. 분말의 질량 중심 공기역학적 직경은 특징적으로 약 0.5 - 10 ㎛, 바람직하게는 약 0.5 - 5.0 ㎛ MMAD, 더욱 바람직하게는 1.O - 4.0 ㎛ MMAD 범위일 것이다. 폐 투여에 적합한 범위내에서 에어로졸 입자 크기 분포를 갖는 아미노글리코시드 분말을 제조하기 위한 능력을 추가로 증명하기 위해, 예시적인 아미노글리코시드 건조 분말은 약 5 ㎛ MMAD 미만, 더욱 특히 4.0 ㎛ 미만의 MMAD 값을 특징으로 하는 에어로졸 입자 크기 분포를 갖는 입자로 구성된다.

아미노글리코시드 건조 분말은 일반적으로 약 15 중량% 미만, 통상적으로 약 11 중량% 미만, 바람직하게는 약 8 중량% 미만의 수분 함량을 갖는다. 본 발명에서 기재된 바와 같이 제조되는 대표적인 아미노글리코시드 건조 분말을 실시예에 제공한다.

상기 분말의 방출 투여량(ED)은 50 % 초과이다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 아미노글리코시드 분말의 ED 는 70 % 초과이고, 종종 80 % 초과이다. 실시예를 살펴 보면, 출원인이 80 % 이상의 ED 값을 갖는 다수의 대표적인 아미노글리코시드 건조 분말을 성공적으로 제조함을 볼 수 있다.

폐 투여

본 발명에서 기재된 아미노글리코시드 건조 분말 제형물은 임의 적합한 건조 분말 흡입기(DPI), 즉, 건조 분말 약물을 폐에 전송하기 위한 비히클로서 환자의 흡입된 숨을 이용하는 흡입기 장치를 이용하여 전달될 수 있다. 바람직한 건조 분말 흡입 장치는 하기 나열된 미국 특허 Nos. 5,458,135; 5,740,794; 5,775,320; 및 5,785,049, 그리고 공동계류 미국 출원 시리얼 Nos. 09/004,558 (1998년 1월 8일 출원), 09/312,434 (1999년 6월 4일 출원), 60/136,518 (1999년 5월 28일 출원), 및 60/141,793 (1999년 6월 30일 출원) 에 기재되어 있다. 상기 형태의 장치를 사용하여 투여하는 경우, 분말화된 약제는 펀칭가능한 두껑 또는 기타 접근 표면, 바람직하게는 수포 팩키지 또는 카트리지를 갖는 용기에 함유되고, 여기에서 용기는 단일 용량 단위 또는 다중 용량 단위를 함유할 수 있다. 건조 분말 약제의 계량된 투여량으로 다수의 공동(cavity)을 채우는 편리한 방법이 본 발명에서 참조로 포함되는 미국 특허 No. 5,826,633 에 기재되어 있다.

또한 본 발명에 기재된 아미노글리코시드 분말의 전달에 적합한 것은, 예를 들어, 본 발명에서 참조로 포함되는, 미국 특허 Nos. 3,906,950 및 4,013,075, 4,069,819, 및 4,995,385 에 기재된 형태의 건조 분말 흡입기이고, 여기에서 대상체 전달을 위한 소정 투여량의 아미노글리코시드 건조 분말은 캡슐 예컨대 경질 젤라틴 캡슐 또는 HPMC 캡슐 내에 함유된다. HPMC 캡슐이 바람직하고, 바람직하게는 크기 #2 캡슐은 50 mg 이하의 분말, 바람직하게는 20 - 40 mg을 함유한다. 기타 사이징된 캡슐, 예컨대 00, 0, No. 1 또는 No. 3 사이징된 캡슐이 또한 본 발명의 용도에 적합하고, 이들의 적합성은, 기타 인자 중에서, 분말의 투여에 사용되는 흡입 장치에 의존한다.

아미노글리코시드 건조 분말의 폐 투여용 기타 건조 분말 분산 장치는, 예를 들어, 본 발명에서 이의 전체가 참조로 포함하는 EP 129985; EP 472598; EP 467172; 및 미국 특허 No. 5,522,385 에 기재된 것을 포함한다. 본 발명의 아미노글리코시드 건조 분말의 전달에 또한 적합한 것은 흡입 장치 예컨대 Astra-Draco "TURBUHALER" 이다. 상기 형태의 장치는 자세하게 모두 본 발명에서 참조로 포함되는 미국 특허 Nos. 4,668,218; 4,667,668; 및 4,805,811 에 기재되어 있다.

분말화된 약제의 비말동반, 스크린을 통한 공기의 통과로 담체 스크린으로부터 약제의 이동, 또는 혼합 챔버에서 분말 약제와 공기의 혼합 계속해서 본 발명에서 참조로 포함되는 미국 특허 No. 5,388,572 에 기재된 바와 같이, 장치의 마우스피스를 통해 환자에게 분말의 도입을 위한 공기를 제공하기 위해 피스톤의 이용을 사용하는 장치가 또한 적합하다.

사용에 앞서, 아미노글리코시드 건조 분말은 일반적으로 주변 조건 하에서 용기에 저장되고, 바람직하게는 약 30 ℃ 이하의 온도, 및 약 30 내지 60 % 의 상대 습도(RH)에서 저장된다. 더욱 바람직한 상대 습도 조건, 예를 들어, 약 30 % 미만은 용량 형태의 2차 패키징에서 건조제의 혼입으로 달성될 수 있다.

하기 실시예가 제한의 방식이 아닌, 예증의 방식으로 제공된다. 하기 재료를 실시예에서 사용하였다(등급 및 제조자는 적합한 다수의 대표이다):

젠타미신 술페이트(H&A(Canada) Industrial)

네틸미신 술페이트(Scientific Instruments And Technology)

토브라마이신(Chiron, Berkeley, CA)

L-류신(Aldrich)

염산(J.T. Baker)

수산화나트륨 0.1N 용적측정 용액(J.T. Baker)

에탄올, 200 시험(USP/NF, Spectrum Chemical Mfg. Corp.)

메탄올(HPLC 등급, EM Industries)

실시예 1

A. 제형물

젠타미신 술페이트 및 부형제(들)(만일 사용되면)와 액체 매질을 혼합시켜 용액을 형성함으로써 젠타미신을 함유하는 건조 분말 조성물을 제조하였다. 용액의 pH 를 적당히 조정하여 용액내 성분의 가용화 및/또는 안정화를 촉진시켰다. 정량적 제형물이 하기 표 1 에 동정된다.

B. 분무 건조

젠타미신 용액을, 초미립자를 발생시키고 포착하도록 고안된 노즐 및 집진 장치를 갖춘, Buchi 190 Mini Spray Dryers 상에서 분무 건조시켰다. 유기 용매를 사용하는 제형물에 대해, 가스 공급원으로 질소가 공급되고 폭발 가능성을 최소화하기 위해 산소 센서 및 기타 안전 장비를 갖춘 변형된 Buchi 190 Mini Spray Dryer 를 사용하였다. 용액 공급 속도는 5 ml/분이었고, 용액을 실온에서 유지시키고, 입구 온도 범위는 120 - 131 ℃ 이며 조정되어 약 80 ℃ 의 출구 온도를 수득하고, 건조화 가스 유속은 약 18 SCFM 이었고, 분무화 공기를 전형적으로 약 100 PSI 압력에서 0.5 내지 1.5 SCFM 으로 공급하였다.

C. 특성화

각 분말을 수분 함량, 방출 투여량(ED), 및 질량 중간 공기역학적 직경(MMAD)의 면에서 특성화하였다. ED 는 분말 패키지/장치 조합용 효율의 평가이다. MMAD 는 에어로졸화된 분말의 입자 크기의 평가이다.

수분 함량은 하기 표에 지시된 바와 같이 칼-피셔(Karl-Fischer) 시약 적정계 방법 또는 열중량분석 방법으로 측정된다.

형태는 주사 전자 현미경(SEM)으로 측정된다.

ED를 측정하기 위해, 분무 건조된 분말을 먼저 수포 팩에 채운다. 진공 시스템을 상기 동정된 미국 특허 No. 5,740,794 에 기재된 형태의 흡입기 장치의 마우스피스에 연결시킴으로써 시험을 수행하였다. 부피 및 유속(30 ℓ/분에서 1.2 ℓ)에 대해 진공 시스템을 인간 흡입과 유사하게 설정하였다. 평가되는 5 mg 의 제형물을 함유하는 수포 팩을 장치에 하중하고, 이것을 시험 설치물에 고정시켰다. 장치를 펌프질하고 발화시키고, 진공 "흡입"을 스위치 온시켰다. 에어로졸 구름을 진공으로 장치 챔버 밖으로 끌어내고, 분말을 마우스피스와 진공 공급원 사이에 배치된 필터 상에서 수집하였다. 필터 상에서 수집된 분말의 중량을 측정하였다. 방출 투여량을 상기 중량으로서, 100 으로 곱하고, 수포에서 충전 중량으로 나누어 계산하였다. 수가 높을수록 낮은 수보다 더욱 양호한 결과를 얻는다.

MMAD 를 앤더슨 케스케이드 임팩터로 측정하였다. 케스케이트 임팩터에서 (미국 특허 No. 5,740,794 에 기재된 바와 같이 흡입기 장치를 이용하여 에어로졸화되는)에어로졸화된 분말이 공기 스트림을 경유하여 임팩터에 들어가고, 이들의 공기역학적 직경에 의해 입자를 분리시키는 일련의 단계에 직면한다(최소 입자가 임팩터 밑으로 가장 멀리 통과한다). 각 단계 상에서 수집된 분말의 양은 중량측정되고, 질량 중간 공기역학적 직경은 그 다음 계산된다.

표 1 은 젠타미신 제형물의 정량적 조성물, 입자 형태의 기술, 수분 함량, MMAD, 및 생성 젠타미신 분말의 방출 투여량을 나타낸다.

[표 1]

젠타미신 건조 분말 조성
뱃치수	정량적 조성	입자 형태	수분함량	MMAD(㎛)	방출투여량
1326-31	젠타미신 술페이트2076 mgDI 물 200 ㎖염산 QS 내지 pH=5	1또는2의대형 보조개를 갖는평활 구체	4.1%¹	3.0	37%(RSD³=6)
1326-32	젠타미신 술페이트2053 mgDI 물 2O0 ㎖수산화나트륨QS 내지 pH=10	약간보조개진구체	1.1%¹	2.4	40%(RSD=14)
1300-MG-11	젠타미신 술페이트2012 mg에탄올 40 ㎖DI 물 160 ㎖	1또는2의대형 보조개를 갖는평활 구체	4.8%²	3.0	45%(RSD=10)
1300-MG-12	젠타미신 술페이트2006 mgL-류신 205 mgDI 물 220 ㎖	고도로보조개진구체	6.2%²	2.6	61%(RSD=7)
1300-MG-18	젠타미신 술페이트1500 mgL-류신 510 mgDI 물 200 ㎖	건포도형	4.3%²	2.4	80%(RSD=6)
¹칼-피셔 시약 적정계 방법으로 측정²열중량분석으로 측정³상대적 표준 편차

실시예 2

네틸미신을 함유하는 제형물을 실시예 1 에 설정된 공정에 따라 제조하였다. 네틸미신 제형물을 분무 건조시키고 실시예 1 에 설정된 바와 같이 특징화하였다. 결과는 하기 표 2 에 설정한다.

[표 2]

네틸미신 건조 분말 조성
뱃치수	정량적 조성	입자 형태	수분함량¹	MMAD(㎛)	방출투여량
1300-MG-9	네틸미신 술페이트1626 mgDI 물 163 ㎖	불규칙 및들쭉날쭉	4.2%	3.2	47%(RSD=8)
1300-MG-14	네틸미신 술페이트1512 mg에탄올 30 ㎖DI 물 120 ㎖	1또는몇몇대형 보조개를 종종갖는 평활구체	5.1%	2.9	39%(RSD=7)
1300-MG-15	네틸미신 술페이트1202 mgL-류신 393 mgDI 물 160 ㎖	건포도형	4.1%	2.3	78%(RSD=10)
1300-MG-19	네틸미신 술페이트1426 mgL-류신 77 mgDI 물 150 ㎖	보조개진구체	5.3%	2.6	75%(RSD=6)
¹열중량분석으로 측정

실시예 3

실시예 1 에 설정된 과정을 아미노글리코시드 토브라마이신에 대해 반복하였다. 결과는 하기 표 3 에 나타내었다.

[표 3]

토브라마이신 건조 분말 조성
뱃치수	정량적 조성	입자 형태	수분함량¹	MMAD(㎛)	방출투여량
1504-HS-7	토브라마이신2.04 gDI 물 204 ㎖	이용불가	3.9%	2.3	32%(RSD=8)
1504-HS-9	토브라마이신1.50 gL-류신 0.51 gDI 물 200 ㎖	보조개진구체	2.6%	2.3	72%(RSD=5)
1504-HS-39	토브라마이신1.50 gL-류신 0.51 gDI 물 200 ㎖pH=5.5로 조종하기위한 황산	보조개진구체	5.4%	2.4	73%(RSD=5)
¹열중량분석으로 측정

실시예 2

분말 제조

하기 표 4 에 설정된 토브라마이신 술페이트 제형물은 하기 공정에 따라 제조되었다. SWFI 를 겔 위에서 디스테로일 포스파티딜콜린(DSPC)의 액체 결정화 온도(≒ 80 ℃)로 가열시켰다. 그 다음 DSPC 및 염화칼슘 이수화물을 열수에 첨가하였다. 생성 지질 분산액을 8,000 rpm 에서 5 분 동안 UltraTurrax T-50(IKA Labortechnik) 에서 혼합시켰다. 그 다음 퍼플루오로옥틸 브로마이드(PFOB)를 혼합 하에 지질 분산액에 적가하였다(15 ml/분). 첨가 완료 후 생성 수중 PFOB 에멀션을 추가로 10 분 동안 10,000 rpm 으로 혼합시켰다. UltraTurrax 에서의 에멀션화는 ㎛ 크기 범위의 액적을 만들었다. 그 다음 토브라마이신 술페이트를 에멀션의 연속상에 분해시키고 생성 분산액을 분무 건조용 공급원료로서 사용하였다.

그 다음 공급원료를 하기 표 5 에 설정된 장비 및 조건을 이용하여 분무 건조시켰다.

[표 4]

토브라마이신 술페이트 제형물
토브라마이신 술페이트	90.04 % w/w
DSPC	9.56 % w/w
CaCl₂	0.40 % w/w
PFOB,	0.198 v/v
PFOB/총 고체	6.37 % w/w
공급물 농축물	5.92 % w/w

[표 5]

분무 건조 장비 및 조건
로트#	2715-08	2792-11	2792-12

분무 건조기:	Buchi	NIRO	NIRO
건조화 가스	CDA	실내 공기	실내 공기

게이지 조건:
총 기류(SCFM)	12	70	70
입구 온도(℃)	85	140	112
출구 온도(℃)	62	76	54
펌프 속도(㎖/분)	2.1	35	35
분무기 압력(psi)	11	100	100
분무기 유속(SCFM)	2.8	12	12

수동-충전 :분말을 에어로졸 시험을 위해 #2 HPMC 캡슐에 수동 충전시켰다. 캡슐로 밤새 <5 % RH 로 평형화시켰다. 분말을 상대 습도 10 내지 15 % 로 캡슐 충전소에 배치시키고 조작에 앞서 10 분 동안 평형화시켰다. 20 mg 내지 40 mg 범위의 충전 중량을 조사하고, 약 1/2 내지 7/8 의 충전 부피를 나타내었다. 피동적 전달 장치에 기재한 터보스핀(PH&T, Italy)을 이용하여 에어로졸 시험을 수행하였다. 충전된 캡슐을 충전일에 시험하였다.

레이저 회절에 의한 입자 크기 분석 :분말의 기하학적 입자 크기 분석은 RODOS 형 T4.1 진동 구유가 장착된 심파텍 레이저 회절 분석기(HELOS H1006,Clausthal-Zellerfeld, 독일)를 이용하여 측정하였다. 약 2 mg 의 벌크 분말을 RODOS 진동 구유 속으로 옮기고, 이것을 계속해서 1 바(bar)의 기압, 53 mbar 의 진공, 70 % 공급율, R2 렌즈 세팅과의 1.30 mm 깔떼기 공백을 이용하여 레이저 빔을 통해 분무화시켰다. 0.1 % 암흑화에서 시작되는, 175 ㎛ 초점 거리로, 0.4 초의 간격으로 데이터를 수집하였다. 프라운호퍼(Fraunhofer) 모델을 이용하여 입자 크기 분포를 측정하였다.

잔류 수분 :벌크 분말내 잔류 수분을 칼 피셔 적정계로 측정하였다.

방출 투여량 시험 :본 평가는 60 ℓ/분의 최적 샘플링 유속에서 작동되는 평균 내성 터보스핀 장치를 이용하여 수행하였다. 총 10 회의 평가로 조사된 각 충전 질량에 대해 측정하였다. 결과가 도 2 에 묘사되고, 이것은 40 mg 만큼 많은 충전 질량에서 동일한 제형물에 대한 방출 투여량 결과를 보여주었다. ED 의 상당한 감소 또는 RSD 의 증가가 지적되지 않는다. 25 % 내지 35 % 의 분말 하중(동등한 에어로졸 수행을 갖는)의 증가는 약 2 캡슐의 캡슐 절략이 되고, 캡슐 강하는 6 에서 4 로 필요하다.

공기역학적 입자 크기 분포:공기역학적 입자 크기 분포를 앤더슨 케스케이드 임팩터(ACI) 상에서 중력분석적으로 측정하였다. 입자 크기 분포를 터보스핀 DPI 장치를 이용하여 유속 56.6 ℓ/분(즉, 강력한 흡입 노력)에서 평가하였다. 결과는 도 3 에 묘사되고, 이것은 캡슐 충전 질량의 함수로서 에어로졸 입자 크기 분포의 도면을 보여준다. 캡슐 충전 질량의 상당한 증가가 공기역학적 입자 크기 분포의 상당한 변화 없이 달성가능함이 명백하다.

Claims

약리학적 유효량의 아미노글리코시드를 포함하는 호흡기 감염증의 치료를 위해 폐에 국한성 전달을 위한 분산가능한 건조 분말 조성물에 있어서, 건조 분말 흡입 장치에 의해 투여되는 6 단위 미만의 투여량의 투여를 통해 치료학적으로 유효한 요법을 제공하는데 효과적인 조성물.
제 1 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는 조성물.
제 2 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 부형제가 소수성 아미노산 및 수용성 폴리펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 분산제를 포함하는 조성물.
제 3 항에 있어서, 분산제가 알라닌, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 트립토판 및 발린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 소수성 아미노산인 조성물.
제 4 항에 있어서, 분산제가 류신인 조성물.
제 1 항에 있어서, 아미노글리코시드가 50 중량% 이상의 양으로 존재하는 조성물.
제 6 항에 있어서, 아미노글리코시드가 60 중량% 이상의 양으로 존재하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 아미노글리코시드가 젠타미신, 네틸미신, 파라메신, 토브라마이신, 아미카신, 카나마이신, 네오마이신, 아지트로마이신 및 스트렙토마이신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제 1 항에 있어서, 15 중량% 미만의 잔류 수분 함량을 갖는 조성물.
제 1 항에 있어서, 8 중량% 미만의 잔류 수분 함량을 갖는 조성물.
제 1 항에 있어서, 0.5 - 5 ㎛ 의 기하학적 직경을 갖는 입자를 포함하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 5 ㎛ 미만의 질량 중간 공기역학적 직경을 갖는 입자를 포함하는 조성물.
제 12 항에 있어서, 질량 중간 공기역학적 직경이 4.0 ㎛ 미만인 조성물.
제 1 항에 있어서, 방출 투여량이 70 % 이상인 조성물.
제 12 항에 있어서, 75 % w/w 이상의 토브라마이신을 포함하는 조성물.
제 15 항에 있어서, 85 % w/w 이상의 토브라마이신을 포함하는 조성물.
제 15 항에 있어서, 20 % w/w 이하의 인지질을 추가로 포함하는 조성물.
제 17 항에 있어서, 0.10 g/cm³초과의 벌크 밀도를 포함하는 조성물.
제 18 항에 있어서, 5 ㎛ 미만의 기하학적 직경을 포함하는 조성물.
제 19 항에 있어서, 중공 및 다공성 형태를 포함하는 조성물.
제 15 항에 있어서, 60 % 초과의 토브라마이신 효능을 포함하는 조성물.
제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서, 분무 건조된 조성물.
인간 환자의 폐에 아미노글리코시드를 투여하는 방법에 있어서, 에어로졸화된 형태로 제 1 항의 건조 분말 조성물의 흡입으로 투여하는 것을 포함하는 방법.
인간 환자의 폐에 아미노글리코시드를 투여하는 방법에 있어서, 에어로졸화된 형태로 제 5 항의 건조 분말 조성물의 흡입으로 투여하는 것을 포함하는 방법.
제 15 항에 있어서, 건조 분말 조성물이 건조 분말 흡입기를 이용하여 투여되는 조성물.
하기 단계를 포함하는 아미노글리코시드의 투여 방법:

a) 아미노글리코시드를 포함하는 건조 분말 조성물을 제공하는 단계;

b) 상기 조성물을 가스 스트림에 분산시켜 건조 분말 에어로졸을 형성하는 단계; 및

c) 상기 에어로졸화된 분말을 환자에게 50 % 이상의 방출 투여량으로 폐 전달하는 단계.
제 26 항에 있어서, 조성물이 50 중량% 이상의 아미노글리코시드를 포함하는 방법.
제 26 항에 있어서, 아미노글리코시드가 60 중량% 이상의 양으로 존재하는방법.
제 26 항에 있어서, 건조 분말 조성물이 다수의 투여량 단위로 제공되는 방법.
제 29 항에 있어서, 6 단위 미만의 투여량이 제공되고 24 시간 기간을 통해 아미노글리코시드의 치료학적 유효량을 제공하는데 유효한 방법.
제 30 항에 있어서, 4 단위 미만의 투여량이 제공되는 방법.
제 31 항에 있어서, 아미노글리코시드가 젠타미신, 네틸미신, 파라메신, 토브라마이신, 아미카신, 카나마이신, 네오마이신, 아지트로마이신 및 스트렙토마이신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제 26 항에 있어서, 방출 투여량이 70 % 이상인 방법.
치료학적 유효량의 아미노글리코시드를 폐 투여하여 폐에서 아미노글리코시드의 국한성 농축물을 달성하는 것을 포함하는 아미노글리코시드 요법과 연관된 부작용의 감소 방법.
제 34 항에 있어서, 아미노글리코시드 및 상이한 종류의 항생물질이 차례로 폐 투여되는 방법.