HU229310B1 - Dry powder compositions having improved dispersivity - Google Patents

Dry powder compositions having improved dispersivity Download PDF

Info

Publication number
HU229310B1
HU229310B1 HU0301851A HUP0301851A HU229310B1 HU 229310 B1 HU229310 B1 HU 229310B1 HU 0301851 A HU0301851 A HU 0301851A HU P0301851 A HUP0301851 A HU P0301851A HU 229310 B1 HU229310 B1 HU 229310B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
composition
dry powder
dry
tripeptide
particles
Prior art date
Application number
HU0301851A
Other languages
English (en)
Inventor
David Lechugaballesteros
Mei-Chang Kuo
Original Assignee
Nektar Therapeutics
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nektar Therapeutics filed Critical Nektar Therapeutics
Publication of HUP0301851A2 publication Critical patent/HUP0301851A2/hu
Publication of HUP0301851A3 publication Critical patent/HUP0301851A3/hu
Publication of HU229310B1 publication Critical patent/HU229310B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Description

JAVÍTOTT DISZPERGÁLHATÓSÁGÚ SZÁRAZPOR-ÖSSZETÉTELEK
Ö'< < e o 7 w A Jeten találmány az alábbi Ideiglenes USA Szabadalmi Kérelmekkel isp
N szemben igényel elsőbbséget az 1999. október 29-én benyújtott 60/162,451 0*3 számú, az 1999, november 8-án benyújtott 60/164,236 számú, az 1999, december 2Ö-án benyújtott 60/172,769 számú, a 2000, január 27-én benyújtott 60/178,383 számú, és a 2000. január 27-én benyújtott 80/178,415 számú, melyek teljes egészükben hivatkozásként szerepeinek a jelen leírásban.
A találmány tárgya
A találmány tárgyát könnyen diszpergálható szárazpor-összetételek képezik, különösen aeroszolképzéssel a tüdőbe juttatandó könnyen diszpergálható, Inhalálható szárazpor-összetételek, A találmány szerinti száraz porok egy hatóanyagot, valamint egy legalább 2 ieucín-részletet tartalmazó dl- vagy tripeptidet tartalmaznak, és tárolás során fizikailag és kémiailag stabilak. A találmány szerinti porok kiváló aeroszolképzök.
A találmány háttere
Hagyományosan az inhalációs terápia viszonylag jelentéktelen szerepet játszott a biológiailag előállított és a szokásos gyógyszerek beadásában, ha a hagyományosabb beadási módszerekkel, mint a szájon át vagy intravénásán történő beadással hasonlítjuk össze, A biológiai gyógyszerek (pl, peptídek, fehérjék és nukleínsavak) beadásának szokásos módja az injekció, ám az injekcióval kapcsolatos számos hátrány (pl, kényelmetlenség, kellemetlen érzés, a betegek elutasító viselkedése) miatt alternatív beadási módokat keli keresnünk,
A tüdőn keresztül történő beadás egy ilyen alternatív út, mely számos előnnyel rendelkezik a bőrön át történő beadással szemben. Ezek közé az előnyök közé tartozik többek között az a lehetőség, hegy a beteg önmaga * « -¼ * *·*< * * * * *·» «♦* »
X* Λ * >*κ ♦ » *** «*« tudja adagolni magának a gyógyszert, a mellékhatás csökken, a beadás könnyű, nincs szükség injekciós tőre, és hasonlók. Több, inhatált fehérjékkel, peptídekkel, DNS-sel és kisebb molekulákkal végzett prekiíníkaf és klinikai vizsgálat is azt mutatja, hogy mind a tüdőben, mind az egész testben hatásos koncentráció érhető el. Mindazonáltal, az ilyen és hasonló eredmények ellenére az inhaláciős terápia szerepe nem növekedett olyan mértékben az utóbbi években, mint ahogyan elvárható volt, részben azért, mert az inhaláihato győgyszerformák kifejlesztése során jellemzően rendelkeznek a körülményes folyadék állapotú dőzisformákkal, valamint a hajtőgázas spray-kkel szemben, hajlamosak az aggregálodásra és ezáltal alacsony poriaszthatőságüvá válnak, ami szárazpor-atepű inhaláciős terápiák hatékonyságát A részecskék ások, mint a hk k eseiye
í, minimahzaim kelt ahhoz, hogy hatékony inhaiacios alkalmas diszperg már annak érdekében, hogy minimális részecske-aggregációjú és jó aeroszolképző száraz porokat állítsanak elő. Ezek közé tartozik többek között a száraz por részecskéi felületi szerkezetének megváltoztatása (Ganöerton et ak, 5,378,388 számú USA Szabadalom), a terápiás aeroszolok mellett nagy méretű hordozó-részecskék {hiányzó gyógyszer) együttes adagolását a megfelelő aeroszolképzéshez, a részecskék bevonását (Hanes, 5,855,913; Ruel et al, 5,883,198), aerodinamíkailag könnyű részecskéket (Edwards et al, 5,985,309), antisztatikus szerek alkalmazását (Simpkin et al., 5,908,639), valamint bizonyos kötőanyagok, pl. felületaktív anyagok hozzáadását (Hanes lasa
5,856,913; Edwards 5,985,309), Sajnos, a és rossz ömleszfhetöségú és alacsony diszpergálhatóságú porok kelet továbbra is jellemzi az inhaláciős terápiára alkalmas aeroszolízáihato száraz porok kifejlesztésére irányuló törekvéseket. Ezért továbbra is fennáll az igény
3ook moooe való juttatására szolgáló, javítóit inhaláciős »«*» * φ φ χ ♦· ♦ » φφ φ «Φ Φ φ »»φ » φ φφφ φφ» aeroszolok Iránt, és különösen olyan száraz porok Iránt, melyek kiváló aeroszolképzők és emellett alacsony a részecskék közötti kölcsönhatás, a terápiás hatóanyagtól függetlenül
A találmány alapjául a kötőanyagok egy adott osztályának felfedezése szolgál melyek, ha a tüdőbe juttatandó aeroszolképzésre szolgáló szárazporformulákban alkalmazzuk őket, észrevehetően javítják a száraz por diszpergáibatöságát és aeroszolképző tulajdonságát, a győgyszerformában található hatóanyagtól függetlenül Közelebbről a találmány olyan szó ráz porösszetételt szolgáltat, mely egy hatóanyagot és egy legalább két leucinrészletet tartalmazó dí~ vagy tripeptidet tartalmaz. Az előnyös dl- és tripeptidek azok, melyek felületaktív tulajdonsággal rendelkeznek.
A találmány szerinti száraz por jellemzően körülbelül 2 tömeg% és 99 tömeg% közötti mennyiségben tartalmaz dl· vagy tripeptidet, és tetszőlegesen tartalmazhat további kötőanyagokat vagy vivőanyagokat, mint szénhidrátok, aminosavak, peptidek, fehérjék, szerves savak sói és/vagy polimerek.
A dl· vagy tripeptid jelenléte hatására a száraz por kibocsátott dózisa észrevehetően nagyobb, mint a dl· vagy tripeptidet nem tartalmazó porkeveréké. A találmány egy jellemző megvalósulásában a találmány szerinti száraz por kibocsátott dózisa legalább 30%. Egy másik megvalósulásban a dileucil· dl- vagy tripeptid koncentrációja a részecskék felületén nagyobb, mint a por tömegében.
A találmány szerinti szárazpor-részecskék további jellemzői közé tartozik az egyik megvalósulásban, hogy a tömegközepes átmérő kisebb, mint körülbelül 10 mikron, valamint egy másik megvalósulásban, hogy a tömegközepes aerodinamikai átmérő kisebb, mint körülbelül ÍÖ mikron. Egy további megvalósulásban a szárazpor 0,1 és 10 gramm per köbcentiméter közötti térfogatsürűségű részecskéket tartalmaz.
A találmány szerinti száraz port továbbá fizikai és kémiai stabilitás jellemzi a tárolás során, melyre egy megvalósulásban az jellemző, hogy három * * * f»4 4 X # * * ♦ « φ** φ
X »«»« ♦ » Φ > **Φ ♦· Φ
XX* ΧΧχ tárolás után a kibocsátott dózis nem csökken 10%-nál többet Egy másik megvalósulásban a száraz por kémiai stabilitását az jellemzi, hogy a hatóanyag tömegére számítva a szárazpor-osszeféteinek kevesebb, mint körülbelül 5% bomlik el hónapos, közömbös körülmények között történő tárolás során.
Egy másik megvilágításban, a találmány eljárást szolgáltat a száraz aeroszolképző képességének javítására. Az eliárás során hozzá egy hatóanyagot tartalmazó, folyadék át A keletkező folyadék győgyszerformát megszán
i. mely tartalmazza a hatóanyagot és a dl» és/vagy a keletkező száraz por lünk el, mint a megegyező nélkülöző száraz por Az eljárás egyik megvalósulásában a vizes gyógyszerforma. Az eljárás egy másik jellegzetes megvalósulásában a hogy száraz port kapjunk, szerint a találmány eljárást szolgáltat egy, a alkalmas, hatóanyagot tartalmazó gyógyszerforma . Az eljárásnak megfelelően egy adunk hozzá egy
mázó, de a di-
legalább két leucint tartalmazó di- vagy hatóanyagot tartalmazó gyógyszertormához. A keletkező összetétel esetében, mely tartalmazza a hatóanyagot és a dl- vagy trtpeptidet, nagyobb kibocsátott dózist érhetünk el, mint a megegyező komponenseket tartalmazó, de a divagy tripeptídef nélkülöző összetétel esetében. Egy megvalósulásban az eljárás egy, a tüdőbe aeroszolképzéssel bejuttatható fo, egy alternatív megvalósulásban az eljárás egy, a
A találmány egy újabb
-összetételnek egy emlős kapcsolatos, amelynek lényege a összetétel egy ol inhalálással, aeroszol
Zí módszer, mely egy történő bevitelével álmány szerinti * >
A találmány ezen és más tárgyai és jellemzői teljességükben nyilvánvalóvá válnak az alábbi részletes leírásnak a kísérő ábrákkal és példákkal együttesen történő szemlélése során.
A találmány részletes leírása
1. Meghatározások
A jelen használatban alkalmazott kifejezések az alábbi jelentésekben szerepelnek:
A „hatóanyag kifejezés a jelen használatban bármely szert, gyógyszert, vegyöletet, anyagösszetételt vagy -Keveréket jelent, mely valamilyen farmakológia? hatással, általában jótékony ín v/vo vagy fo v/fro kimutatható hatással bír. Ide tartoznak az élelmiszerek, az élelmiszer-adalékok, a tápanyagok, a tápanyag-kiegészítők, a gyógyszerek, az oltóanyagok, az antitestek, a vitaminok és más kedvező hatásó szerek. A jelen használatban ezek a kifejezések magukban foglalnak bármely fiziológiailag vagy farmakológiailag aktív vegyületet, mely egy betegben helyi vagy szisztémás hatást vált ki.
Az „aminosav kifejezés bármely olyan vegyületet jelenti, mely mind egy amínocsoportot, mind egy karboxífosoportof tartalmaz. Bár az aminoesoport leggyakrabban a karboxilcsoporttál szomszédos szénatomon helyezkedik el, az aminoesoport bárhol elhelyezkedhet a molekulában. Az aminosav tartalmazhat ezen kívül további funkciós csoportokat, mint például amino-, tio-, karboxil·, karboxamid-, imidazol-, stb. csoportokat. Egy aminosav lehet szintetikus vagy a természetben; előforduló aminosav, és felhasználható akár racém, akár optikailag aktív (D- vagy L~) alakban.
A „leuein kifejezés akár önmagában álló aminosavról, akár egy peptid aminosav-komponenséről van sző, a leuein amínosavat jelöli, mely jelen lehet racém formában, vagy D~ illetve L-alakban, valamint lehet módosított leuein ís (azaz olyan leuein, ahol a leuein egy vagy több atomját egy másik atommal vagy egy funkciós csoporttal helyettesítjük), melyben a módosított aminosav »·♦« * « « ** « *
♦ φ X <*« » V * Φ
ΦΦ ♦ * XXX χ»ί .,. vagy peptid diszpergáihatóságot fokozó hatása lényegében változatlan, vagy jobb, mint a nem módosított vegyüieíben.
A „dipeptid” vagy dimer kifejezés a jelen használatban két aminosavből álló pepiidet jelöl
A „tnpepfld55 vagy trimer kifejezés a jelen használatban bárom aminosavből álló pepiidet jelöl.
A „felületaktív anyag kifejezés olyan anyagot jelöl, mely felületi aktivitással rendelkezik (melyet például felületi feszültség mérésével határozunk meg), amelyet az a tulajdonság jellemez, hogy csökkenteni képes annak a folyadéknak a felületi feszültségét, melyben feloldjuk. A felületi feszültség, mely egy folyadék és egy másik fázis határfelületével kapcsolatosan lép fel, a folyadéknak azon tulajdonsága, melynek segítségével a felületi molekulák befelé húzó erőt fejtenek ki.
A találmánnyal összefüggésben egy felületaktív dipeptídet vagy tripeptidet jellemzően úgy azonosítunk, hogy az adott pepiidből különböző koncentrációjú vizes oldatokat készítünk (körülbelül 0,01 % wt/vol (0,1 mg/ml) és körülbelül 2% wt/vol (20 mg/ml) közötti koncentrációkban), és mindegyik oldat felületi feszültségét megmérjük. Az a peptid felületaktív, mely bármilyen koncentrációban (bár jellemzően 0,25 mg/mi-néi nagyobb koncentrációban van jelen) csökkenti a víz felületi feszültségét a kontroli értékhez képest. Az a peptid felületaktívabb, amely a víz felületi feszültségét nagyobb mértékben csökkenti, ugyanolyan koncentrációban és azonos kísérteti körülmények között meghatározva.
A „száraz por” kifejezés olyan por-összetételi jelöl, mely jellemzően 20%-náí kevesebb nedvességet, előnyösen 10%-nál kevesebb nedvességet, még előnyösebben 5-6%-nál kevesebb nedvességet, legelőnyösebben 3%-nsl kevesebb nedvességet tartalmaz, az adott gyógyszerformától függően.
A „tüdőbe való juttatásra alkalmas” száraz por kifejezés olyan összetételt jelöl, mely szilárd (azaz nem folyadék) vagy részben szilárd részecskéket tartalmaz, melyek alkalmasak arra, hogy (a) könnyen diszpergáljuk őket egy inhaláciös készüíékben/készülékkeí, és (b) egy beteg «φφφ φφφφ * 4 » Φ«φτ
ΦΦ ΦΦΦ » «ί«Χ φ» φ φ φφφ φ * φφφ φφφ könnyen helélegezheti úgy, hogy a részecskék egy része eléri a tüdőt, és képes behatolni az alveolusokba. Az ilyen port „belélegezhető”~nek nevezzük.
Az „aeroszolizáíf vagy „aeroszolízálhatő részecskék olyan részecskék, melyek, ha egy passzív vagy aktív inhalációs készülékben a gázáram útjába helyezzük őket, elegendő ideig szuszpendálva maradnak a gázban ahhoz, hogy a beteg a részecskéknek legalább egy részét be tudja lélegezni, s ezáltal a részecskék egy része elérhesse a tüdőt,
A „kibocsátott dózis” (emitted dose, ED) egy mérőszám, mely a gyógyszerformának egy megfelelő inhalációs készülékből történő kibocsátását jellemzi, egy díszpegálási eseményt követően. Közelebbről, a szárazporformulák esetében, az ED annak a mérőszáma, hogy egy dőzisegységnyl tartálybői hány százalék száraz por távozik el és hagyja el az inhalációs készülék kimeneti nyílását. Az ED-t úgy határozzuk meg, mint az inhalációs készülékkel kijuttatott dózis és a névleges dózis (azaz az alkalmas ínhaiáciős készülékbe behelyezett egységnyi dózisra számított por tömege a diszpergálás előtt) aránya. Az ED egy kísérletileg meghatározott paraméter, és jellemzően egy in viiro készülék-elrendezésben határozzuk meg, mely szimulálja a beteg által végzett adagolást. Az ED érték meghatározásához a száraz por egy névleges dózisát, jellemzően dózisegység alakban behelyezzük egy alkalmas szárazpor inhalációs készülékbe (mint amilyet az 5,785,049 USA Szabadalom említ, az Inhale Therapeutíc Systems-tol), melyet azután működésbe hozunk és diszpergáíjuk a port. A keletkező aeroszolfelhőt, amely a készülék kivezető nyílásához csatlakozó, kitárázott szűrőhöz tapad, vákuummal kiszívjuk a készülékből. A szűrőt elérő por mennyisége adja meg a kibocsátott dózist. Például, egy inhalációs készülékbe helyezett 5 mg száraz port tartalmazó dózísforma esetében, ha a por dlszpergálása után 4 mg port tudunk összegyűjteni a tarázott szűrőről a fentiekben leírt módon, a szárazpor-osszetétel kibocsátott dózisa: 4 mg (kijuttatott dózis)/5 mg (névleges dózis) x 100 - 80%. A nem-homogén porok esetében az ED érték inkább annak a mérőszáma, hogy az inhalációs készülékből annak megnyomásakor mennyi gyógyszer, és nem száraz por jut ki, és a gyógyszer $ * ti ti ti tititi * * ti tititi ti ti ti titititi * ti titi tititi ti ««ti tititi mennyiségén alapszik, nem a por ossz-tömegén. Hasonlóan az MDI és folyadékporlasztó dózisformákhoz, az ED annak a százalékos gyógyszermennyiségnek felel meg. melyet kijuttatunk a dózisformából és amely elhagyja az inhaíáclós készülék kivezető nyílását
A „finom részeoskedőzis” vagy „FPD” a porrészecskék azon tömegszázaléka, melyek 3,3 pm-nél kisebb aerodinamikai átmérővel rendelkeznek, melyet jellemzően egy Andersen-féle kaszkád-impaktorban határozunk meg. Ez a paraméter tájékoztat azon részecskék százalékos arányáról, melyek a legnagyobb potenciállal rendelkeznek ahhoz, hogy eljussanak a beteg tüdejének mélyébe a győgyszervegyület szisztémás felvétele céljábóL „Diszpergálható” vagy „diszperzív” pór áz, amelynek ED értéke legalább 30%, előnyösebben 40-50%, és legelőnyösebben legalább körülbelül 50-80%.
A „tömegközepes átmérő” vagy „MMET az átlagos részecskeméret mértéke, mivel a találmány szerinti porok általában poHdiszperzek (azaz a részecskeméret egész sora előfordul bennük), Az itt bemutatott MMD értékeket centrifugális ülepitéssel határozzuk meg, bár az átlagos részecskeméret meghatározására a szokásosan alkalmazott technikák bármelyikét lehet használni (pl. elektronmikroszkóp, fényszórás, lézerdiffrakció).
A „tömegközepes aerodinamikai átmérő vagy „MMAD a diszpergált részecske aerodinamikai méretének mértéke. Az aerodinamikai átmérőt használjuk egy aeroszolizált por ülepedésének leírásánál, és ez az átmérő egy olyan egységnyi sűrűségű gömb átmérője, mely levegőben ugyanolyan ülepedésí sebességű, mint a részecske. Az aerodinamikai átmérő magában foglalja a részecske alakját, sűrűségét és fizikai méretét. A jelen használatban az MMAD, ha másképp nem jelezzük, egy aeroszolizált por kaszkádimpaktorrai meghatározott aerodinamikai részecskeméref-eloszlásának középpontját vagy medlánját jelöli.
A „gyógyszerészetileg elfogadható ső”-k közé tartoznak többek között a szervetlen savakkal alkotott sók, mint a klorldok, szulfátok, foszfátok,
4 « * 4 » 9 ·
44 4
99 44
Φ4 4 * 444 x 4
44» 4»« dífoszfátok, hidrobromidok és nitrátok, valamint a szerves savakkal alkotott sók, mini a maiatok, maleátok, fumarátok, tartarátok, szukcinátok, etilszukcinátok, cifrátok, aceiátok, laktátok, metánszulfonálok, benzoátok, aszkorbátok, para-toiuolszulfonátok, palmoátok, szalicilátok és sztearátok, valamint az esztolát, glucepiáf és lakfobionát sók. Hasonlóan, a gyógyszerészetileg elfogadható kationokat tartalmazó sók közé tartoznak a nátrium-, kálium-, kalcium-, alumínium-, lítium- és ammónium-sők (beleértve az alkH-szubszfítuáit ammónium-sőkat).
A „gyógyszerészetileg elfogadható kötőanyag vagy vivőanyag” kifejezés olyan kötőanyagra vonatkozik, melyet tetszés szerint tartalmazhat a találmány szerinti összetétel, és amelyet anélkül juttathatunk be a beteg tüdejébe, hogy bármilyen jelentős káros toxikológiai hatást fejtene ki a betegre, különösen a tüdejére.
„A bioaktív szer gyógyszerészetileg hatásos mennyisége vagy „fiziológiásán hatásos mennyisége kifejezés az itt leírt aeroszoHzálhatő összetételben jelen lévő hatóanyag azon mennyiségét jelenti, mely ahhoz szükséges, hogy a kezelendő betegnél a hatóanyag megfelelő koncentrációját érjük el a hatás kifejtésének helyén (pl. a tüdőben ) a véráramban ahhoz, hogy az előre várható fiziológiai választ kapjunk, amikor egy ilyen összetételt tüdőn keresztül adunk be. A pontos mennyiség számos faktortól függ, pl. a hatóanyagtól, az összetétel aktivitásától, a bejuttató eszköztől, az összetétel fizikai jellemzőitől, a napi dózisok számától, a beteg szempontjaitól, és hasonlóktól, és a tudomány e területén szokásosan járatos szakember számára az itt nyújtott ismeretek alapján könnyen meghatározható,
A „polimer” kifejezés egyszerű, kis méretű kémiai egységek ismétlésével felépülő nagy molekuíatömegű polimer vegyüíetet vagy makromolekulát jelöl. Egy polimer lehet egy biológiai polimer, azaz a természetben előforduló (pl. fehérje, szénhidrát, nukleinsav) vagy nem-biológiai, szintetikusan előállított polimer (pl. poliefiién-glikolok, polívínll-pirrolídonok, Flcollok és hasonlók), amint az jól Ismert.
*♦·** φφ·.χ« ¢, < * < φ,φ » « φ φφφ * « Φ«ΚΦ φ φ #« X «« φ 4 X X » « X
2. Az összetétel
A találmány alapját a Kérelmezők által felfedezett vegyü leteszfály, a két vagy több leucint tartalmazó db vagy tnpepfídek képezik, melyek, ha a tüdőbe történő bevitelre szolgáló formulákhoz hozzáadjuk őket, kimagasló aeroszolképző tulajdonságot kölcsönöznek az összetételnek. Ezen felül, a Kérelmezők azt is felfedezték, hogy meglepő módon, ezek a dl- és thpepfldek hatására jelentősen megnő a keletkező gyógyszerforma diszpergálhatosága, a formában jelen lévő hatóanyag minőségétől függetlenül. Ennek következtében ezeket e db és tripeptfoeket a gyogyszerformák széles körében alkalmazhatjuk a kialakuló összetétel aeroszolképző tulajdonságának javítására, és néhány esetben arra is, hogy aeroszolizáíható formulát képezzünk olyan helyzetekben, melyekben egy aeroszelizált gyógyszerforma korábban ismeretlen vagy elérhetetlen volt. A találmány, bár bizonyos vonatkozásban a szárazpor-formulákra irányul, vonatkozik a folyadék állapotú győgyszerformákra Is. Az alábbiakban a találmány szerinti gyégyszerformák komponenseit részletezzük.
Az Itt leírtak szerinti összetételekben alkalmazható hatóanyagok lehetnek szervetlen vagy szerves vegyületek, többek között olyan szerek, melyek az alábbi szerveken hatnak; perifériás idegek, adrenerg receptorok, kolinerg receptorok, vázizmok, szív- és érrendszer, simaizmok, vérkeringés, szinaptikus helyek, neuroeffektor kapcsolódási helyek, endokrin és hormonrendszer, Immunrendszer, reprodukciós szervek, csontváz, autaeoid rendszerek, a táplálkozási és kiválasztási rendszerek, a hisztamín-rendszer, és a központi idegrendszer. Az alkalmas szerek lehetnek például hipnotíkumok és kábítók, pszichikai energizálok, nyugtatok, a légzőrendszer gyógyszerei, görcsoldók, izomlazltók, Parkinson-gyógyszerek (dopamin anfagonisták), fájdalomcsillapítók, gyulladásgátlék, szorongáscsökkentők (anxiolitikumok), étvágycsökkentők, migréngyógyszerek, izomösszehüzödást kiváltó gyógyszerek,, fertözéses betegségek gyógyszerei {antibiotikumok, vírusellenes szerek, gombaőlő szerek, vakcinák), ízületi gyulladások gyógyszerei, maláriaellenes szerek, émelygés elleni szerek, epílepsziagyögyszerek, hörgotágitök, cítokinek, növekedési faktorok, rákellenes szerek, frombózisgátlők, vérnyomáscsökkentők, szív- és érrendszeri gyógyszerek, szívritmus-szabályzók, antioxídánsok, asztmagyógyszerek, hormongyógyszerek, köztük a fogamzásgátlók, szimpatomimetikumok, vízhajtők, lipídszint-szabáiyzók, antiandrogén szerek, parazitáéi lenes szerek, véralvadásgátlők, neoplasztikumok, anfi-neoplaszflkumok, hipoghkémiás szerek, táplálkozási szerek és kiegészítők, növekedési kiegészítők, enferitis elleni szerek, vakcinák, antitestek, diagnosztikai szerek és kontrasztanyagok. A hatóanyag, ha inhalálással adjuk be, hathat helyileg vagy az egész szervezetre.
A hatóanyag egy sor szerkezeti osztály valamelyikébe tartozhat, többek között lehet kismolekuia, peptíd, polipeptid, fehére, poliszacbarid, szteroíd, fiziológia! hatás kiváltására képes fehérje, nukleotid, oligonukleotid, polinukieotid, zsír, elektrolit és hasonlók.
A találmány szerint alkalmas hatóanyag többek közt a kalchonín, az erifropoietin (EPO), a Vili faktor, a IX faktor, a ceredase, a cerezyme, a oiklosporin, a granulocita-kolónia stimuláló faktor (GCSF), a trombopoietín (TPO), az aifa~1 proteináz inhibitor, az elcatonin, a granulocifa-makrofágkc-lőnia stimuláló faktor, a növekedési hormon, a humán növekedési hormon (HGH), a növekedési hormon kiválasztó hormon (GHRH), a heparin, az alacsony molekulatömegű heparin (LMWH), az interferon alfa, az interferon béta, az interferon gamma, az Interleukin-1 receptor, az ínterleukin-2, az interleukin-1 receptor antagonlsta, az interleukin-3, az interleukin-4, az interieukin-8, a luteinizálő hormon kiválasztó hormon (LHRH), a IX faktor, az inzulin, a proinzulin, az inzulin-analógok (pl mono-acilált inzulin, amint az 5,922,676 számú USA Szabadalomban szerepel), az amylín, a C-peptid, a szomatosztatín, a szomafosztafin-anaiőgok, köztük az ocreotid, a vazopresszin, a follikulus-stimuláló hormon (FSH), az inzulin-szerű növekedési faktor (IGF), az inzuiínfröpin, a makrofág-kolőnia stimuláló faktor (M-CSF), az idegsejti növekedés? faktor (NGF), a szöveti növekedési faktorok, a keratínocita növekedési faktor (KGF), a gíia növekedési faktor (GGF), a tumor nekrózís faktor (TNF), az endotéísejt? növekedési faktorok, a paratiroid hormon (PTH), a glukagon-szerö peptid, a fimozln aífa-1, a Hh/IHa inhibitor, az alfa-1 antitripszin, a foszfodiészteráz (PDE) vegyületek, a VLA-4 inhibitorok, a biszföszfonáfök, a légzőszervi synctial vírus antitest, a cisztikus íibrozis transzmembrán regulator (CFTR) gén, a dezoxiribonukleáz (BN-áz), a bakferícid/permeabilitásnoveiő fehérje (BPI), az anti-CMV antitest, a 13-císz retininsav, a makrolidok, mint az ertiromycin, az oleandomycin, a íroleandornycin, a roxithromycin, a clarithromycin, a davercln, az azithromycín, a flurithromycln, a dirithrornycín, a josamycin, a spíromyein, a midecamycin, a leucomycin, a míocamycín, rokííamycin, az andazitromycín és a swínolide A; tuorokinonok, mint a ciprofloxacln, az ofloxacin, a tevofloxaoin, a trovafloxacln, az atetrofioxacin, a moxlfloxicln, a norfloxacin, az enoxacin, a grepaftexacin, a gatífloxacin, a Iomefloxacin, a sparfíoxacín, a temafloxacin, a pefioxacin, az amífloxacin, a fteroxacin, a tosufioxacin, a prulifloxacín, az íríoxadn, a pazufioxacin, a olinafloxacin, és a sitafloxacin; az amlnoglikozidok, mint a gentamícin, a netií msein, a paramecin, a tobramycín, az amlkacin, a kanamydn, a neomycín és a streptomycin, a vancomycln, a feicopíanin, a rampolanín, a mideplanín, a colistin, a dapíomydn, a gramídicín, a colistimethafe, a polymíxinek, mint a poiymixin B, a capreomydn, a bacstrsdn, a penemek; penicillinek, beleértve a penidOínáz-érzékeny szereket, mint a penicillin G, a penicillin V, a penieiináz-rezisztens szerek, mint a methidllín, az oxaclílín, a eloxacíilin, a dicloxaciin, a floxacillin, a nafclilin; a Gram-negativ baktériumok ellen ható szerek, mint az ampidilin, az amoxicíilin, és a hetacillln, a Ciliin és a galampicilíín; a Pseudomonas ellen? penicillinek, mint a carbeniciliin, a ticarcillin, az azlocíHio, a mezlodliin, és a piperaciílín; a cephalösporinok, mint a cefpodoxim, a cefprozíl, a cefbuten, a ceftizoxime, a ceftríaxone, a cephalothln, a cephapínn, a cephaiexin, a cephadrine, a cefotixin, a cefamandole, a cefazolín, a cephaloridine, a cefaclor, a cefadroxll, a cephaiogiycin, a cefuroxime, a ceforanide, a cefofaxíme, a cefatrizine, a φφφ* φφφφ φ
ΧΦΦ * ·*«* * φ « φφφ * * * ΦΦ*Χ X « . ** *** * φφφ φφφ
Β cephacethie, a cefeplme, a ceüxime, a ceten idd, a cefoperazone, a cefoietan, a cefmetazole, a eeftazírtlme, a bracarbef és a moxalactam; monobaktámok, mint az aztreonam; és carbapenemek, mint az imipenem, a meropenem, a pentamidine-isethiouate, az albuterohszulfát, a Mdocalne, a metaproterenob szulfát, a beclömetbasone-diprepionát, a triamdnolone-acetamid, a hudesonide-acetonide, a flutbasone, az ipratroplum-bromid, a flunisolde, a nátrium-cromolyn, az ergotamine-tartarát, és ahol alkalmas, a fentiek analógjai, agonisták antagonísták Inhibitorai és gyógyszerészetileg elfogadható sói. A peptldek és fehérjék vonatkozásában a találmány magában foglalja a szintetikus, natív, glikozitált, nem glikozllált, pegllált alakokat, valamint ezek biológiailag hatásos fragmenseit és analógjait.
Á találmány szerint alkalmazható hatóanyagok közé tartoznak továbbá a nukleinsavak, mint puszta nukleinsav-molekulák, vektorok, asszociált vírusrészecskék, plazmid DNS vagy RNS vagy más nukleinsav-konstrukoiők, melyek alkalmasak sejtek transzfektálására vagy transzformálására, azaz alkalmasak génterápiára, beleértve az anfisense eljárást Is. Továbbá, egy hatóanyag tartalmazhat élő, legyengített, vagy elölt vírusokat, melyek vakcinaként alkalmazhatók. A további alkalmas szerek tekintetében lásd a Fhysician’s Desk Referenee-ben (legutóbbi kiadás) félsoroltakat.
A hatóanyag győgyszerformában jelen lévő mennyisége az a mennyiség, mely szükséges a dózisegységben tartalmazott hatóanyag terápiásán hatásos mennyiségének eljuttatására, hogy kiváltsa a kívánt hatást. A gyakorlatban ez széles körben változhat az adott szertől, annak aktivitásától, a kezelendő állapot súlyosságától, a befegpopuláciőtól, az adagolási követelményektől és a kívánt terápiás hatástól függően. Az összetétel általában körülbelül 1 fömeg% és körülbelül 99 tömeg% között bármilyen mennyiségben tartalmazhatja a hatóanyagot, jellemzően körülbelül 2 tőmeg% és körülbelül 95 tömeg% között, még jellemzőbben körülbelül 5 tömeg% és 85 fömeg% közötti mennyiségben, és szintén függ az összetételben található adalékok relatív mennyiségétől. A találmány szerinti összetétel különösen hasznos olyan hatóanyagok esetében, melyeket 0,001 mg/nap és 1ÖÖ mg/nap
Φ*»Φ Φ * Φ Φ « χ*Φ * ♦
Φ Φ * ΧΦΦΦ
ΦΦ φφ« X *χ χ * φφ*
Φ X
ΧΦΦ ΦΦΦ közötti mennyiségben, előnyösen 0,01 mg/nap és 75 mg/nap közötti mennyiségben, még előnyösebben 0,10 mg/nap és 50 mg/nap közötti mennyiségben adunk be.
Meg keli jegyeznünk, hogy az itt leírt összetételek egynél több hatóanyagot ís tartalmazhatnak, és hogy a „szert kifejezés alkalmazása semmiféle módon nem zárja ki két vagy több hatóanyag alkalmazását.
A találmány szerinti összetételek tartalmaznak két vagy több leuein maradékkai rendelkező egy vagy több di- vagy tripeptidet. Amint a fentiekben tárgyaltuk, a találmány alapját a Kérelmezők azon felfedezése képezi, hogy a dl-leuclWartaimú dipeptidek (pl. dileucln) és tripeptidek jobbak a por állapotú összetételek diszpergálhstáságának fokozásában, és amint a Példákban látható, nem várt módon jobbak a leucinnal az aeroszolképzés javításában.
A találmány szerinti alkalmazásra szolgáló dMeucil-fadaimú tripeptidek az X-Y-Z képlettel rendelkeznek, ahol legalább X és Y vagy X és Z leucllmaradékok (azaz a leucíi-maradékok egymással szomszédosak is lehetnek (az 1-es és 2-es helyzetben), vagy a trimer két végét foglalhatják el (az 1-es és 3-as helyzetben)). A trimerben található maradék aminosav bármely, a fenti I. Szakaszban megbatározott aminosav lehet. Az alkalmas aminosavak többek között a glicin (gly), az alanín (ala), a valin, (val), a leuein (leu), az izoleucin (He), a metlonin (met), a prolin (pro), a feniialanín (phe), a triptofán (trp), a szerin (ser), a treonin (thr), a csszteín (cys), a tirozin (tyr), az aszparagln (asp), a giutaminsav (glu), a lizín (lys), az arginin (arg), a hisztidin (his), a norleudn (nor) és ezek módosított alakjai. A dí-leucii-fartaimú trimerek esetében a harmadik aminosav komponens előnyösen az alábbiak egyike: leuein (leu), valin (val), Izoleucin (He), triptofán (trp), alanin (ala), metlonin (met), feniialanín (phe), hisztidin (his), és prolin (pro). A találmány szerint alkalmazható trimerek például az alábbiak: ieu-leu-gly, leu-íeu-aía, leu-leu-val, leu-leu-ieu, leu-leu-íie, leu-leu-met, ieu-leu-pro, leu-íeu-pbe, fsu-leu-trp, leudeu-ser, leu-ieu-thr, leuleu-cys, leu-leu-tyr, leu-leu-asp, leu-leu-gíu, ieu-leu-fys, leu-lsu-arg, ieu-ieu-his.
***** ΦΦ** X « * Φ Φ X* φ
Φ ΦΧφ Φ Φ φ φφφ * * Φ ΦΧΦΦ φ <
♦φ *ΦΦ φ ΦΧ* -«φφ ieu-íeu-nor, leu-gly-ieu, leu-aia-ieu, leu-vai-ieu, leü-tie-íeu, íeu-met-ieu, íeu-proleu, leu-phe-leu, leu-trp-leu, leu-ser-íeu, íeu-tör-lru, leu-cys-íeu, íeu-tyr-íeu, leuasp-leu, leu-glu-leu, leu-lys-leu, leu-argdeu, leu-his-leu, és feu-nor-teu, Különösen előnyös peptidek a dileuoin és a trileucln.
Bár a vízben való korlátozott oldhatóságuk miatt kevésbé előnyösek, a találmány szerinti, diszpergálhatőságoi fokozó további peptidek a tetramerek és pentamerek, melyek két vagy több leucin maradékot tartalmaznak. A leuoln maradékok bármely helyzetben elhelyezkedhetnek a pepiiden belül, és a fennmaradó (azaz nem leucin) aminosavak helyét a fentiekben meghatározottak közül bármely aminosav elfoglalhatja, feltéve, hogy a keletkező tetramer vagy pentamer oldhatósága vízben legalább 1 mg/ml. Előnyösen a tetramerben vagy pentamerben található nem-teedl aminosavak hidrofil aminosavak, mint a lizin, hogy ezáltal is növeljük a peptid vízben való óságát.
:én előnyösek azok a di- és tripeptidek, melyek üvegesedési íete nagyobb, mint kb. 40°C.
A találmány szerint történő alkalmazás szempontjából előnyős dl- és >íidek azok, melyek felületaktívak. Amint az az 1. Példa felületi feszültség a dileuoin és a trileucin kimagaslóan hatásosak a víz felületi feszültségének csökkentésében, még akkor is, ha alacsony koncentrációban vannak jelen. Ezen túl, az 5. Táblázat felületi feszültség! adatait vizsgálva k) azt találjuk, hogy a két vagy több leadni tartalmazó dl· két leucin imazo dipeptidek vaqy thpeptidek, Jelentős :öen a találmány szerinti dl- és tri Inek, a ezáltal a ke naroammosaon? kölcsönöznek. A porok e tulaj , azaz hogy a ás tripeptidek a felületen szaporodnak fel, a 9, Példában található ESCA adatok támasztják alá.
felületi aktivitá szárazpor-össz
lő φφφφ « ¢/ φφχ« * * Φ ΦΦ Φ
Φ ΦΦΦ Φ Φ X ΦΦΦ * Φ Φ φφφχ X χ ** ΦΦΧ φ. ΦΦΦ φφφ οαοη, a reprezentatív tnpeptidnek, a tnieucínnak egy gyógyszerformulához történő hozzáadásakor a keletkező por ED értéke majdnem megkétszereződik (4. Példa}. Ez az eredmény azért meglepő, mert a kaloitonin önmaga is egy felületaktív fehérje. Ezért egy másik felületaktív anyag, mint a tnleuoin az eredmények arra önmagaöan nem eleg tovább szemléltetik a találmány szerinti, leucO-tartalmu peptídek szokatlan és v natasat. Különösen az aeroszolképző haliam
nem emelne szemben a íeíűíetaktívítss , és latmeny szenna
Iül 1 tö ü előnyösen körülbelül 2 tömeg% és körülbelül 76 tömeg% közötti mennyiségben, még el 5 tömeg% és körülbelül 50 tömeg% közötti mennyiségben tártál vagy tripeptidet. A dl- vagy thpeptid optimális mennyiségét jellemzően kísérletileg határozzuk meg, tehát különböző mennyiségű dí~ vagy tripeptidet szén nagy mennyiségig lek diszpergál hatóság át az itt vizsgáljuk azt
Miuk. Ih
a keletkező , és is aeroszolképző
ímazo össze tőer leírtak szerint amelyben az alkalmazunk több példában (3. Példa, 4. Példa, 5, Példa, 6, Pét a frileueiof tartalmazó szárazpor-formák esetében a triíeucin optimális zis
Iül 22-25 tőmeq% között van.
C, További vlvőanyaook és töltőanyagok
A hatóanyagon és a dí- vagy tripeptíden kívül a találmány szerinti összetételek tetszés szerint tartalmazhatnak egy vagy több gyógyszerészeti töltőanyagot, melyek alkalmasak a tüdőbe történő bevitelre. Ezek a töltőanyagok, ha jelen vannak, általában körülbelül 0,01 tömeg% és körülbelül 95 tÖmeg% közötti, előnyösen körülbelül 0,5 tömeg% és körülbelül 80 tömeg% közötti, legelőnyösebben körülbelül 1 tömeg% és körülbelül 80 tömeg% közötti *Ή« «»»< » ψ ν * * φ 99 « * « φ « »φψ * * X ·* » φ * » 4 ** φ χ$$ Φ φ χ »«φ
len az ősszr arra szolga javítsák, pl. azáltal, hogy elősegítik a
ig-összetéfel jellemzőit rbb és lesi jellemzőit (pt őmleszthetőségét és állagát), és/vagy elősegítik a dózisegység-formák előállítását és töltését. A kötőanyagok gyakran szolgálhatnak arra, hogy sg fizikai és kémiai stabilitását, minimalizálják a t, az csökkentsék az aggregáciős fokot, javítsák a éget és irányítsák a részecskéket a tüdő felé. A kötőanyag(ok) dóként Is, ha kívánatos, hogy csökkentsük tó találmány szerinti összetételekben hasznos gyógyszerészeti lök és adalékok közé tartoznak többek között az aminosavak, a peptidek, a fehérjék, a nem-biológiai polimerek, a szénhidrátok pl. cukrok, cukorszármazékok, mint az alditoiok, az aldonsav, észteresíteít cukrok és cukor-polimerek), melyek egyenként vagy keverékben is jelen lehetnek. Az alkalmas kötőanyagok közé tartoznak a WO 98/32096 számú Inhale International Publication-ban szereplő kötőanyagok, el 3R azok a kötőanyagok, melyek üvegesedést hőmérséklete t, előnyösen 4ö°C felett, még előnyösebben 45°C felett, 55°C felett van.
például az albumin, mint a humán szérumalbumin (HSA), a rekombináns humán albumin (rHA), a zselatin, a kazein, a hemoglobin, és hasonlók. Az alkalmas aminosavak (a találmány
kívül), melyek a pufferolö kapacitásban is részt k között az alanln, a glicin, az arginln, a bétáin, a hisztidín, a glutaminsav, az aszparaglnsav, a ciszteln, a lizin, a leucin, az izoleucín, a valin, a meíionin, a fenilalanin, az aszpartám, a tirozin, a triptofán, és hasonlók. Azok az előnyös aminosavak és pöiipeptidek, melyek szén leucil ♦ Φ X «Χφφ φ
X* ΦΦΦ « χ»φ φφχ dlszpergálószerkénf működnek. Az ebbe a kategóriába eső aminosavak közé tartoznak a hldroföb aminosavak, mint a leudn, valin, ízoleucin, tripfofán, alanin, metionln, fenilalanin, tlrozin, hísztidin és prolin, A díszpergáihatőságot javító peptid-kötöanyagok közé tartoznak az egy vagy több, fentiekben felsorolt aminosav komponenst tartalmazó dlmerek, kimerek, tetramerek és pentamerek.
A találmány szerinti alkalmazásra szolgáló szénhidrát típusú kötőanyagok többek között például a monoszacharidok, mint a fruktóz, maltóz, galaktőz, glükóz, D-mannoz, szarhoz és hasonlók, dlszacharidok, mint a laktóz, a szacharóz, a trehalóz, a cellobióz és hasonlók, políszacharidok, mint a raffinóz, a mefezitóz, a maltodexfrinek, a dextránok, a keményítők és hasonlók, és az aldítolok, mint a mannitoi, a xilitol, a mattitól, a lakótól, a xilítöl, a szőréitől (gucítol), a plranozíl-szorbitol, a mioinozífol és hasonlók.
Az összetételek tartalmazhatnak egy pufferoló vagy pH-illeszto szert, mely jellemzően egy szerves savból vagy bázisból előállított só. A jellemző purtérek közé tartoznak a citromsav, az aszkorbinsav, a glükonsav, a szénsav, a borkősav, a borostyánkősav, az ecetsav vagy a ftálsav szerves sói, a Írisz, a trometamin-hidrokorid, vagy a foszfát-pufferek.
A találmány szerinti összetételek tartalmazhatnak továbbá polimer kötoanyagokat/adalékokat, pl. polivínil-pirrolidonokat, cellulőz-származékokat, pl. hidroximetíbcellulózh hidroxieftl-cellulózt és ΚΙόΓοχΙρΓορί^βόΙ-οοΙΙοΙοζί, Ficollokat (polimer cukor), hldroxietíl-keményftöt, dextrátokat (p ciklodextrineket, mint a 2~hidroxipropll-p-ciklodextrint és a szulfobutlléter-3ciklödextrlnt), políetilén-gíkotokat és pektint.
Az összetételek tartalmazhatnak továbbá ízesítőszereket, ízmaszkírozó szereket, szervetlen sokat (p. náirium-kloridot), mikrobaellenes szereket (p benzalkónlum-köridot), édesítőszereket, anfíoxidénsokaf, antisztatlzáló szereket, felületaktív anyagokat (pl. políszorbátokat, mint a „Tween 20” és „Tween 80”), szorbifán-észtereket, lípideket (pl. íoszfolipídekef, mint a lecitin és más föszfaíídihkoílnok, föszfatidíl-eíanolaminok), zsírsavakat és zsírsavészeterekel, szferoidokat (pk koleszterol), és kel-átképző szereket (pl. EDTA, * *
X Xfcfc
4 φ fcfc 4*χ
X fc « fcfcfc
X * fcfc* fcfc X » 4«» fcfcfc .fcfcfc' cink és más alkalmas kationok), A találmány szerinti összetételekben alkalmazható más gyógyszerészeti kötőanyagokat és adalékokat sorol fel a „Remington: The Science & Practice of Pharmacy, 19. kiadás, Willams & Willams (1995), és a „Physícian’s Desk Reference”, 52, kiadás, Medical Economios, Monfvale, NJ (1998).
I II. Gyógyszerforma-f í pusok
Az itt leírt összetételek lehetnek por alakban, Illetve lehetnek önthető folyadékok. A folyadék állapotú gyógyszerformák előnyösen oldatok, melyekben a hatóanyag egy oldószerben (pl víz, etanol, etanohvfz, sóoldat) van feloldva, és kevésbé előnyösen alkot kolloid szuszpenziőf. A folyadék állapotú gyógyszerforma előállítható a hatóanyagnak egy alacsony forrásponté hajtógázzal alkotott oldataként vagy szuszpenzíőjaként is.
A közölt dileucin-tartalmú peptídeket tartalmazó folyadék állapotú gyógyszertormák igen könnyen diszpergálhatók, magas ED értékkel rendelkeznek,
IV, Száraz porok elöálil fása
A szárazpor gyógyszertormákat rendszerint porlasztva szárifással állítjuk elő. A gyógyszerformák porlasztva szárítását úgy végezzük, ahogyan az például a „Spray Drying Handbook”, 5, kiadásában (K. Masfers szerkesztő, John Wiley & Sons, Inc,, NY, NY (1991) alatt, és Plafz, R., et al, WO 97/41833 számú Nemzetközi Szabadalmi Bejelentésében (1997) általánosan szerepel, mely munkákat hivatkozásként említjük meg,
A legalább körülbelül 0,10 mg/ml vízoldhatóságú hatóanyagok (pl peptídek, fehérjék, nukleofídők és hasonlók) vizes oldatukból porlasztva száríthatok. Ezzel a megközelítéssel a hatóanyagot először feloldjuk vízben, mely tetszőlegesen tartalmaz egy fefológíaíiag elfogadható puffért. Á hatóanyag-tartalmú oldatok pH~tartománya általában körülbelül 4 és 11 között van, ahol a semlegeshez közelebb lévő pH-k az előnyösek, mert az ilyen pH elősegítheti a por fiziológiai kompatibilitását a tüdőben való feloldódása után.
-«tititi «tititi ti «. * tititi * * * titi ti ti tititi titi ti tititi ti ti ti titititi ti v ti ti tititi ti tititi tititi
A vizes gyógyszerforrna tetszőlegesen tartalmazhat további vízzel elegyedő oldószereket, mint az acélon, az alkoholok és hasonlók. Alkalmas alkoholok az alacsony szénatornszámü alkoholok, mint a metanol, az etanol, a propánok az ízopropanol és hasonlók. Az előzetesen porlasztva szárított oldatok szárazanyag koncentrációja általában 0,01% (w/v) és körülbelül 20% (w/v) közé esik, rendszerint G,1% és 3% közé (w/v).
Az oldatokat ezután porlasztva szárítjuk egy hagyományos porlasztva szárító készülékkel, mint például a Níro A/S (Dánia), a Buchí (Svájc) és hasonló cégek által forgalmazott készülékek, aminek eredményeként egy diszpergálható száraz port kapunk. Az oldatok porlasztva szántásához az optimális körülmények változhatnak attól függően, milyen komponensekből álla gyógyszerforma, és e körülményeket általában kísérletileg határozzuk meg. Az anyag porlasztva történő szárításához felhasznált gáz általában levegő, habár közömbös gázok, mint a nitrogén vagy az argon szintén alkalmasak. Ezen kívül a porlasztód anyag szárításához használt gáz bevezetésénél és kivezetésénél mért hőmérsékletet úgy választjuk meg, hogy ne okozza a hatóanyag bomlását a porlasztva szárított anyagban. Ezeket a hőmérsékleti értékeket szintén kísérletileg határozzuk meg, bár általában a bevezető nyílásnál mért hőmérséklet körülbelül 50°C és körülbelül 2ÜöaC között van, míg a kivezető nyílásnál mért hőmérséklet általában körülbelül 30°C és körülbelül 150°C közé esik,
A fentiek változatait alkalmazzák olyan gyógyszertermék porlasztva szárításánál, melyekben a hatóanyag egy hídrofób gyógyszer. Egy ilyen eljárást ír te Gordon, M.S., Lord, J.D,, az 5,985,248 számú USA Szabadalomban, melyet az Inhale Therapeutics Systems Inc. számára bocsátottak ki. Ebben a módszerben egy hídrofób gyógyszert feloldunk egy szerves oldószerben vagy oldószer-keverékben, és a hídrofób komponenseket (pl. a íeucln-tartaimü peptideket és tetszőleges más kötőanyagokat) legalább részben ugyanabban a szerves oldószerben vagy oldószer-keverékben oldjuk fel. A keletkező oldatot ezután porlasztva szárítjuk, így részecskéket állítunk elő. Jellemzően a hatóanyag és a hidrofil komponens oldhatósága határozza
4« *4 ««44 4
4 X
4*4 4 4
4 4 444
444 4
444
444 4 4 «44
Χ-4 meg a szerves oldószer-rendszer kiválasztását, A szerves oldószert úgy választjuk meg, hogy a hidrofil komponens oldhatósága legalább 1 mg/ml legyen, előnyösen legalább 5 mg/ml, és a hidrofőb gyógyszer oldhatósága legalább 0,01 mg/mí, előnyösen legalább 0,05 mg/ml legyen.
Más úton az összetételek előállíthatok sznszpenziók porlasztva történő szárításával is., ahogyan az Gordon, M.S. 5,978,574 számú USA Szabadalmában szerepel, melyet az Inhaíe Therapeutfes Systems Inc. számára bocsátottak ki. Ennél a módszernél a hic egy szerves oldószerben, pí. metanolban, etanolban, izopropanolban, aceíonban, heptánban, hexánban, kloroformban, éterben, majd a hidrofil kötőanyagot felszoszpendáljuk a szerves oldószerben, így egy szuszpenzlőt részecskéket. Előnyös oldószerek, melyek mindkét fenti eljárásban használhatók, többek között az alkoholok, az éterek, a ketonok, a c, a poláros
A találmány szerinti száraz porok előá írnek vizes o
készül meg úgy rs, hogy a porlasztva szárító >gyan az Gordon, M.S., 6,001,336 számú USA zerepel, melyet az inhaíe Tberapeuffos Systems Inc. számára bocsátottak ki, Másféleképpen, a száraz porokat előállíthatjuk úgy is, hogy elkészítjük a hidrofil kötőanyag vagy adalék vizes oldatát, elkészítjük a hidrofőb gyógyszer szerves oldószeres oldatát, és a vizes oldatot, valamint a szerves oldatot egyidejűleg szárítjuk egy fúvókén, pi. egy koaxiális füvökán keresztül, így kapunk egy száraz port, ahogyan azt Gordon, M., et al., a WÖ 98/29098 számú Nemzetközi Szabadalmi Bejelentésben közzéteszi.
Másképpen előállíthatunk porokat íiofilizálással, vákuumban történő szárítással, porlasztásos fagyasztva szárítással, folyadékfeldolgozással, levegőn történő szárítással, illetve a pár szántás más formáival. Néhány esetben kívánatos lehet, hogy a szárazporformát olyan alakban hozzuk létre, melynek kezelési/feldolgozási jellemzői
2.2 kedvezőbbek., pl. csökkentett statikus feitöltödés, jobb ömleszihetőség, alacsony fokú aggregálódás, és hasonlók, azáltal, hogy finom részecskék aggregátumaiból álló összetételeket állítunk elő, azaz amelyek a fentiekben leírt szárazpor-részecskék agglomerátumaiból állnak, ahol az aggregátumok könnyen szétbonthatok a finom por alakú komponensekre, ha a tüdőbe való bejuttatásra van szükség, amint az pl Johnson, K. et al,, 5,854,00? számú, 1997-ben kibocsátott USA Szabadalmában szerepek melyet hivatkozásként említünk,
Egy másik megközelítésben a száraz porokat előállíthatjuk úgy, hogy a por komponenseit agglomeráljuk, az anyagokat szitáljuk, hogy agglomerátumokat kapjunk, szferízáljuk, hogy minél inkább gomb alakú részecskéket kapjunk, majd méret szerint osztályozzuk, hogy egységes méretű terméket kapjunk, ahogyan azt Ahlneck, C, et al„ a WO 95/09616 számú, 1995-ben megjelent Nemzetközi PCT Bejelentésben leírják, melyet hivatkozásként említünk.
Száraz porokat előállíthatunk száraz por alakban jelen lévő komponensek keverésével, zúzásával, szitalásával vagy jef őrlésével.
Ha már egyszer kialakultak, a szárazpor-összetéteieket előnyösen száraz (azaz viszonylag alacsony nedvességtartalmú) körülmények között tartjuk az előállítás, a feldolgozás és a tárolás során. Az alkalmazott szárítási eljárástól függetlenül, az eljárás előnyösen belélegezhetö, Igen jól diszpergáiható részecskéket eredményez, melyek egy hatóanyagot és egy dlíeucií-tartaimú dimert vagy tömért tartalmaznak,
V. A szárazpor győgyszerformák jellemzői
A találmány szerinti porok több további jellemzővel írhatók le, melyek közül a legjelentősebbek (a) a következetesen magas diszpergálhatóság, mely a tárolás során is megmarad (lásd a 8. Példát), (b) kis aerodinamikai részecskeméret (MMAD), (c) magas finomrészecske-dózis értékek, azaz olyan porok, melyekben a 3,3 mikronnál kisebb MMAD-vel rendelkező részecskék százalékos aránya magasabb; mely jellemzők mindegyike hozzájárul ahhoz.
hogy a por alkalmasabb az alsó légutak (az aiveolusok) szöveteibe történő behatolásra, akár helyi, akár szisztémás kezelés esetében, A di-teucO pepiidet tartalmazó száraz porok ezen fizikai jellemzői, melyeket a későbbiekben részletesen tárgyalunk, fontosak ahhoz, hogy maximalizáljuk az ilyen porok aeroszolizált bejuttatását a tüdő mélyebb rétegeibe,
Á találmány szerinti száraz porok aeroszolizálható részecskékből állnak, melyek képesek bejutni a tüdőbe. A találmány szerinti részecskék tömegközepes átmérője (MMD) kisebb, mint körülbelül 20 pm, előnyösen kisebb, mint körülbelül 10 pm, még előnyösebben kisebb, mint körülbelül 7,5 pm, és legelőnyösebben kisebb, mint körülbelül 4 pm, és rendszerint a 0,1 pm és 5 pm közötti tartományba esik. Az előnyös porok olyan részecskékből állnak, melyek körülbelül 0,2 prn és 4,0 pm közötti MMD-vel rendelkeznek. Néhány esetben a por tartalmazhat nem belélegezhető hordozó részecskéket is, mint a laktóz, ahol a nem belélegezhető részecskék mérete jellemzően nagyobb 40 mikronnál.
A találmány szerinti porokat továbbá az jellemzi, hogy az aeroszol részecskeméret-eloszlása kisebb, mint körülbelül 10 pm tömegközepes aerodinamikai átmérő (MMAD), és előnyösen kisebb, mint 4,0 pm. A porok tömegközepes aerodinamikai átmérője jellemzően körülbelül 0,1 és 1ö pm közé esik, előnyösen körülbelül 0,2 és 5,0 pm közé, még előnyösebben körülbelül 1,0 és 4,0 pm MMAD közé, legelőnyösebben körülbelül 1,5 és 3,5 pm -leucil-tartalmö peptideket tartalmazó összetételekre vonatkozólag a 2„ 3., 4,, 5., és 6. Példában. Ezen példák közül több is szemlélteti azt, hogy a di~leucil~ di- vagy tripeptid gyógyszerformában történő alkalmazásával javulás érhető el az aeroszol részecskeméret-eloszlásában.
A találmány szerinti porokat jellemzi továbbá a sűrűségük is, A por férfogatsűrüsége általában körülbelül 0,1 és 10 g/cm3, előnyösen körülbelül
0,1 és 2 g/cm3, legelőnyösebben körülbelül 0,15 és 1,5 g/cm3 között van.
lül 20 lömeg% alatt.
φφ** «««* X φ φ » »♦·* » φ * » Λ *«φ« ·*·* *·♦'» » .Λ
ζ.4 ima ai
-int körülbelül 10 tömeg% alatt, előnyösen körülbelül 6 tömeg% alatt van. Az Ilyen alacsony nedvességtartalmú szilárd anyagok nagyobb stabilitással rendelkeznek a csomagolás és a tárolás során.
A találmány szerinti összetételek egyik legmeglepőbb tulajdonsága a diszpergálhatóságuk, melyet ED értékük mutat. A di-ieucil peptid jelenléte a formában jelentősen javítja a gyógyszerforma diszpergálhatóságát Általában ezeknek a poroknak a kibocsátott dózisa (emitted dose, ED) magasabb, mint 30%, és rendszerint magasabb, mint 40%. Még előnyösebben, a találmány szerinti porok ED értéke nagyobb, mint 50%, és gyakran nagyobb, mint 55%. Valójában, a Példákat megtekintve, a di-leucll-peptidef tartalmazó porok jellemzően optimizált ED értékeket mutatnak fel, melyek akár 80%-osak, vagy annál magasabbak is lehetnek. Továbbá, a Példák tovább szemléltetik azt, hogy a dMeueil- di- vagy tripepttd hozzáadása egy sor hatóanyagot tartalmazó gyógyszerformához minden esetben hatásosan növeli a keletkező összetétel t, és néhány esetben akár meg is duplázhatta azt. Ezen felül ezt a lét, mind kismolekulákat
Egy száraz por általános aeröszoi&epzo potenciálját jellemző adat a finomrészecske-dózís (FPD), amely a 3,3 mikronnál kisebb aerodinamikai átmérővel rendelkező por százalékos arányát adja meg. A találmány szerinti porok különösen alkalmasak a és FPD értékük körülbelül 35% és 85% közé esik. Az ilyen lül 35%-ban tartalmaznak 3,3 mikron és körülbelül 0,5 mikron közötti aeroszoPrészecskéket, ennek következtében aeroszolizált bejuttatás érik el a tüdő területeit, beleértve az alveoiusokat is. Az Itt leírt összetételek igen magas stabilitással rendelkeznek mind fizikai, mind kémiai szempontból, tehát az aeroszolizácíó időfüggése szempontjából (lásd a 8, Példát). Általában a kémiai stabilitás tekintetében a gyógyszerformában található hatóanyag három hónap leforgása alatt nem bomlik 10%-nál nagyobb mértékben, előnyösen 7%-nál nagyobb mértékben, * » « ««« * * φφ**
Λ * « Φ* ΦΧφ legelőnyösebben 5%~nál nagyobb mértékben, ha az összetételt közömbös körülmények között tároljuk. Amint azt a 8. Példában szereplő, példaként szolgáló PTH gyögyszerforma szemlélteti, emelt stabilitási körülmények között (4Ö°C, közömbös nedvességtartalom), 3 hónap (12 hét) alatt a fehérjének mindössze 2,3%-a bomlik el (a kezdeti 97,1 %-os tisztaságról kiindulva, 94,8% tisztaságot eredményezve). Mivel a megemelt hőmérséklet gyorsítja a reakciósebességet, arra a következtetésre juthatunk, hogy ugyanannak az összetételnek közömbös körülmények között történő tárolása 2,3%-nál kisebb mértékű bomlást eredményez, tovább hangsúlyozva az összetétel kémiai stabilitását.
Az aeroszolképzés tekintetében a találmány szerinti összetételekre általában jellemző, hogy a kibocsátott dózis csökkenése nem nagyobb, mint körülbelül 20%, előnyösen nem nagyobb, mint körülbelül 15%, és legelőnyösebben nem nagyobb, mint körülbelül 10'%, 3 hónapon át közömbös körülmények között történő tárolás esetén. Ha megvizsgáljuk a 8, Példában kapott eredményeket, egy példaként szolgáló PTH-trileucin gyógyszerforma lényegében nem mutat változást, különösen nem csökkenést az aeroszolos tulajdonságokban (MMAD, FPD, ED) emelt stabilitási körülmények között (4Ö°C, közömbös nedvességtartalom).
A találmány szerinti összetételek egy másik előnyös tulajdonsága, hogy a di-leucil di~ vagy tripeptid a részecskék felszínén felszaporodik, amint azt a 9. Példa eredményei mutatják,
A di-leucil- dl- és thpeptid-tartaimú összetételek aeroszolos tulajdonságainak javulása (azaz a jelentősen megnövekedett diszpergáibatóság, a csökkent finomrészeoske-dózis értékek, a kisebb aerodinamikai átmérők) számos ehhez kapcsolódó előnnyel jár, mint (a) csökken a podasztőkészüíék számlájára írható gyógyszerveszteség, mivel több por aeroszöíízálődik, ezáltal a beteg többet képes beíélegezni; (b) csökken a dőzisegységenként szükséges gyógyszermennyiség, a por magas fokú aeroszolizácíójának következtében; (c) csökken a napi inhalációk száma ♦ «·*:♦ titititi ti 9 titi* * * ti titi tititi ti *ti ti «
♦:#ti tititix ti tititi
S annak következtében, hogy a beteg tüdejébe nagyobb mennyiségű gyógyszer jut be.
VI. Az összetétel beadása
A leírt gyógyszerformákat beadhatjuk bármely alkalmas szárazporínhaláciős készülékkel (dry powder inhaler, DPI), azaz olyan készülékkel, mely a beteg belégzését használja fel vivőanyagként a száraz por alakú gyógyszernek a tüdőbe való bejuttatásához. Előnyösek az Inhale Tberapeutic Systems szárazpor-inhaiádós készülékei, melyeket Patton, XS., et al, az 5,458,135 (1995) számú USA Szabadalomban, Smíth, A.E., et al, az 5,740,794 (1998) számú USA Szabadalomban, és Smíth, A:E„ et al, az 5,785,049 számú (1998) Szabadalomban írnak le, melyeket hivatkozásként említünk.
Egy ilyen típusú készülékkel beadva a por egy tartályban helyezkedik el, mely egy átszűrhető fedéllel vagy más hozzáférési felülettel rendelkezik, előnyösen egy buborékcsomagolás vagy egy patron, ahol a tartály tartalmazhat egy dózlsegységet vagy több dőzisegységet A nagy számú mélyedés (dőzísegység-osomagok) kimért mennyiségű száraz por állapotú gyógyszerrel történő megtöltésére szolgáló alkalmas módszereket megtalálhatjuk pl Parks, DJ., et al, WO 97/41031 számú (1997) Nemzetközi Szabadalmi Bejelentésében, melyet hivatkozásként szerepeltetünk, Az itt leírt porok bejuttatására szintén alkalmasak a pl Cocozza, S, et al, 3,906,950 számú (1974) USA Szabadalmában, valamint Cocozza, S. et al, 4,013,075 számú (1997) USA Szabadalmában szereplő módszerek, melyeket hivatkozásként szerepeltetünk, amelyekben a száraz por egy előre kimért dózisa, melyet a betegbe kell juttatni, egy kemény zselatin kapszulában található.
A száraz porok tüdőbe juttatására szolgáló más szárazpor-diszpergálő készülékek szerepelnek pl Newell, R.E., et al, EP 129985 számú (1998) Európai Szabadalmában, Hodson, P.D,, et al, EP 472598 számú (19965 Európai Szabadalmában, Cocozza, ef al, EP 467172 számú (1994)
».+ «-» «ΦΦΦ « « « ΦΦ*
Φ Λ Φ
ΦΦ Φ«« «φφφ «
«« « φ φφφ φ » φφφ ««fc
Európai Szabadalmában, valamint Lloyd, L.J., et al, 5,522,385 számú USA Szabadalmában (1996), melyek hivatkozásként szerepelnek. Szintén alkalmasak a találmány szerinti száraz porok bejuttatására az olyan inhalációs készülékek, mint az Ástra-Draco „TURBUHÁLERl· Az ilyen típusú készülékeket részletesen leírja Vlrtanen, Ft, a 4,888,2881 számú USA Szabadalomban (1987), Wetterlin, K., et al., a 4,687,888 számú USA Szabadalomban (1987), valamint Wetterlin, K., et al,, a 4,805,811 számú USA Szabadalomban (19897 mely szabadalmak hivatkozásként szerepelnek. A további alkalmas eszközök közé tartoznak az olyan szárazpoMnhaiálő készülékek, mint a Rotahaler® (Glaxo), a Discus® (Glaxo), a Spírosm (Dura Pharmaceuticals), és a Splnhaler® (Físons). Szintén alkalmasak az olyan készülékek, melyek egy dugattyút alkalmaznak, hogy levegőt szolgáltassanak ahhoz, hogy az a por alakú gyógyszert magával ragadja, felemelje egy hordozó szítáról azáltal, hogy a levegő átpréselődik a szitán, illetve ahhoz, hogy a levegő összekeveredjen a por alakú gyógyszerrel egy keverő kamrában, majd a por a készülék kivezető nyílásán keresztül bejusson a betegbe, mint ahogyan azt Muihauser, P., et ak, az 5,388,572 számú USA Szabadalomban (1997) leírja, mely hivatkozásként szerepel.
A száraz porokat bejuttathatjuk még nyomás alatt álló, kimért dózist adagoló Inhalátorral (MDt) is, például a Venfolin® kimért dózisú inhalátorral, mely egy gyógyszernek egy gyógyszerészetileg közömbös folyékony hajtógázzal, pl. egy klőr-fluorkarhon vagy egy fluorkarbon hajtógázzai alkotott oldatát vagy szuszpenzióját tartalmazza, amint az Laube, et ak, 5,320,094 számú USA Szabadalmában (1994), és Rubsamen, RM, et al., 5,872,581 számú USA Szabadalmában (1994) szerepek melyeket hivatkozásként említünk. Másrészről az Itt leírt porokat feloldhatjuk egy oldószerben, pk vízben, etanolban, vagy sőoldatban, és beadhatjuk porlasztással ís. Az aeroszoíizáif oldatok porlasztására szolgáló ún. nebulizátorok közé tartoznak többek között az AERx (Aradlgm), az ültravent (Mallnkrodt) és az Acorn Ir (Marquesf Medical Products).
ΦΦΧ ♦ *· φφφ
A felhasználás előtt a száraz porokat rendszerint közömbös körülmények között, előnyösen 25cOon vagy az alatti hőmérsékleten és körülbelül 30 és 80% relatív páratartalom (RH) mellett tároljuk. Még előnyösebb relatív páratartalmat érhetünk el, példáét 30%-nál alacsonyabbat, ha a dózisforrna külső csomagolásában egy szárítószert helyezünk el
A találmány szerinti összetétetek hasznosak, amennyiben tüdőbe juttatva terápiásán hatásos mennyiségben alkalmazzuk egy emlősnek beadva, bármely olyan állapot kezelésére vagy megelőzésére, mely érzékeny a megelőző HA pontban leírt hatóanyag beadására.
Az alábbi példák a találmányt szemléltetik, és semmiféle módon nem korlátozzák annak védelmi körét, A példák változatai és ekvivalensei a tudomány e területén szokásosan járatos szakember előtt nyilvánvalóak, az itt leírtak, az ábrák és az igénypontok tükrében.
A leírásban említett valamennyi cikk, könyv, szabadalom, vagy másfajta közlemény teljes egészében hivatkozásként szerepel.
Példák
Anyagok és módszerek
A. Anyagok
Ciprofloxacín-hidroklorid (Heuiand Laboratories, India)
Gentamicin-szulfát (H&A (Canada) Industrial)
Netílmlcin-szulfát (Scienfific Instruments and Technology)
L-leucín (Altírích, St. Louis, MG)
Sósav (3.T. Baker, Phiiípsburg, HJ.)
Nátrium-hldroxití 0,1 N térfögatos oldat (J.T, Baker, Phiiípsburg, NJ.) Etanoí, 200 tisztaságú (USP/NF, Spectrum Chemical MEG. Corp., New Brunswick, N.J.)
Metanol {HPLC.minőség, EM Industries, Gibbstown, N J.)
S. caleitonin (Bachem Calrfornla Inc. USA Torranoe, CA)
Tríieucin (Bachem Califomia Inc. USA Torrance, CA)
A többi aminosavat, melyet a felületi feszültség! használunk fel, a Sigma-től vásároljuk (St. Louis, MO),
Β. M
A porok tömegközepes átmérőjét (MMD) egy Koriba CAPA-700 részecskeméret-analizátorral határozzuk meg (Koriba Instruments Inc., Irvine, CA). A mérések a szuszpendáló közegben diszpergált részecskék alapszik, A tömegközepes átmérőt, mely a részecske a részecskesűrűség és a szuszpendáló közeg alapján számítjuk ki.
1,5 g/errAnek vesszük minden por esetében. (Ezt a névleges értéket használjuk valamennyi vizsgált por esetében, mivel ez a porlasztva szárított porokra jellemző tartományban van). A részecskeméretméréseket körülbelül 5-10 mg por 5 ml Sedisperse A~11 -ben (Micromeritícs, :A) történő szuszpendálásával végezzük, majd 10 percen keresztül a szuszpenziőt A részecskeméret-adatokat a 0,4 és 10,0 pm
Egy Andersen kaszkád-impaktort (egy szítaszerű készüléket, mely egy sor lépcsőt tartalmaz, ahol a részecskék méretük szerinti inerciáíis becsapódásuk szerint lemezeken gyűlnek össze) használunk a MMAD és a részecskeméret-eloszlás meghatározásához, légáramban aeroszotzált por gyogyszerformák esetében. A lemezeket mérés előtt és után lemérjük, és a lemezeken lerakodott por tömegét minden szinten meghatározzuk. Ha másképp nem jelezzük, a vizsgálatokat egy hagyományos Andersen kaszkádmely nyolc szí?
(a felsőtől az alsóig 0 és 7 számozva), ahol a méretlevágás 9,0 és 0,4 cm között van, és a szörőszint a 0,4 mikrométernél kisebb részecskéket fogja be, ha 28,3 L/perc áramlási sebességet használunk. A készülék vizsgálati elrendezése hasonló az ED-teszthez azzal a különbséggel, hogy a kaszkád-impakíort és egy USP (United States Pharmacopela-Amehkai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve) torkot (USP 23, <801 > fejezet) a készülék kivezető nyílásához csatlakoztatjuk a szűrő helyet. Minden kaszkád-impakciós futásnál több diszpergálásf végzünk, hogy gravimetrikusan pontos adatokat kapjunk.
Andersen-féle rövid oszlopos (short stack, SS) módszer A rövid oszlopos módszerben a fentiekben leírt hagyományos
Andersen-féle kaszkád impaktor elrendezéstől eltérően megváltoztatjuk a szintek sorrendjét. Föntről lefelé nézve, a 0. szintet arra használjuk fel, hogy a bevezető kónusz csatlakozással a torkot hozzákapcsoljuk. A következő szint a 3, szint, alatta a 0, szint, ezt követi a szűrő szint (F színt). A port tartalmazó légáram csak a 0, és a 3. szinten halad keresztül, a levegő (de a por nem) áthalad valamennyi többi szinten, melyek az F szint alatt helyezkednek el, hogy az összeállítás többi része a helyén maradjon. Egy előre lemért szűrőt helyezünk az F szintre és az ezen visszatartott részecskék mérete < 3,3 pm. Egy második szűrőt egy megfordított lemezre helyezünk el a 3. szint alatt, az ezen visszatartott részecskék mérete > 3,3 um. Az itt leírt vizsgálatokhoz egy főliabuborék tartalmát, 2 mg por alakú összetételt dlszpergálunk egy aeroszolképzo készülékben, és 28,3 L/perc sebességgel vákuumot képzőnk USP előírás szerint. Ezt az eljárást kétszer megismételjük, futásonként 8 mg celíömeg eléréséhez. Ekkor a szűröket eltávolítjuk és lemérjük, hogy meghatározzuk a lerakódott por mennyiségét.
1. Példa
Dl- és tripeotidekfelületaktivitása
Néhány reprezentatív dlpeptid, tripeptid és fehérje felületi feszültségét mérjük meg 25°C és 45°C hőmérsékleten, hogy relatív felületi aktivitásukról' képet kapjunk. A felületi feszültség! méréseket egy K-12 Kruss processzoros **** φΧφφ «τ ♦ * Φ
Φ Χ*Χ χ ν * * * ΦΦΧ *φ «φφ * φ« ♦ ♦ # X Φ * X *φφ tenziométerrel végezzük, a Wilhelmy-mödszer alkalmazásával (lemezes módszer).
Oldatokat készítünk úgy, hogy feloldunk 0,05 tömeg%, 0,2 to,meg% vagy 0,6 tomeg% peptidetrtehégét egy megfelelő mennyiségű raffinózzal együtt, hogy olyan végső oldatokat kapjunk, melyek szárazanyag-tartalma 0,1 tömeg%. A tesztoldatok felületi feszültségének mérését 25®C és 45°C hőmérsékleten három különböző Időpontban (49 másodperc, 100 másodperc és 194 másodperc elteltével) végezzük el Az eredményeket az alábbi 1-5. Táblázatok tartalmazzák.
Az igen magas felüleiaktivitású peptidek és fehérjék azok, melyek a viz felületi feszültségét csökkenteni képesek annak kontroll értékéről. Amint azt az 1-4, Táblázatokban láthatjuk, a rafOnóz (mélyet azért adunk hozzá valamennyi oldathoz, hogy az összes szárazanyag-tartalmat 1,0%-ra emeljük), nem felületaktív, így nem befolyásolja a peptldek/íehérjék esetében kapott felületi feszültség értékeket.
Ha az eredményeket szemügyre vesszük, láthatjuk, hogy a dileuoin és a tnieucin az igen felületaktív peptidek közé tartoznak. Ezek a peptidek annyira hatékonyak, mint az Igen felületaktív fehérje, a lazac kalcitonín, a víz felületi feszültségének csökkentése szempontjából A tnieucin magasabb koncentrációban nagyobb mértékben csökkenti a víz felületi feszültségét (lásd pl a 0,05 tömeg%, 0,2 tomeg% és 0,6 fömeg% tríleucínra vonatkozó értékeket), A tnleucinhoz és a díleuclnhoz hasonlítva, az izoieucin dimerje és a valin dimerje és tömege nem különösebben hatékony a víz felületi feszültségének csökkentésében.
Ez a módszer alkalmazható további felületaktív di- és tripeptidek azonosítására, melyek használhatók a találmány szerinti száraz porokban.
t. Táblázat Felületi feszültség! mérések
ÖTA FF FF IST Oö mN/m s mN/m s mN/m 5
Víz üres-ϊ Víz üres-2 Víz üres-3
1% raffinóz-1 1% raffinéz-1
1% raffinóz-1
0,2% íri-alanin-1 0,2% tri-aíanín-2 0,2% tri-alsnm-3
0,2% tri~gtóamát~1 0,2% tri-glutamát-2 0,2% trí-giyfamát-3
0,2% ds-aíanin-1 0,2% dkaíanin^ 0,2% dí-alanin-3
0,2% di-ieuc'jn-1 0,2% di-Ieucin-2 0,2% dHeucin-3
0,2% tíHeucin-1 0,2% fri-ieucin~2 0,2% tri-leucín-3
-n «>
72,6 49 72,8
72,5 49 72,5
72,5 49 72,4
72 49 72
72 49 72
72 49 72
72,4 49 72,4
72,2 49 72,2
72,3 49 70 7 $ &λ
72,1 49 72,1
72,4 49 72,4
72,4 49 72,4
72 49 72
72 72,1 49 71,9 72,1
58,4 49 58,1
58,7 49 58,3
80,1 49 59,8
51 49 50,9
51 49 50,8
51 49 50,8
«φ ** φ»
♦ * X Φ Φ-*# Φ * * * φ φ Φ« ΦΦ ΧΦΦ * Φ **φ> ** χ· Φ *ΦΧ ♦ φ ΦΦΦ Φ X «
1ÖÖ 72,8...... .........194
100 72,4 194
100 72,4 194
100 72 194
100 72 194
100 72 194
100 / 194
100 72,2 194
100 72,2 194
100 72,1 194
100 72,4 194
100 72,3 194
100 71,9 194
100 71,9 194
100 72,1 194
100 57,9 194
100 58,2 194
100 59,7 194
100 50,9 194
100 50,7 194
100 50,7 194
Λ>
aíctonin~1
93/ , 4. /0 lazac 43,7 49 azac
1,8 100 48,5 í,4 100 48,4 »>.χ * * » «·*·» * 4 , *4 4 44 * 4Χ 4 *4 * * * 4 * 4 •X X β 44« kaSchonin-2
0,2% lazac 48,4 49 48,4 100 48,4 194 kaícítonín-3
A mérési 25°C végezzük. A 0,2% (tőmeg/térfegal) oi tartalmaznak, hogy az oldat összes szárazanyag-tartalma 1%
2, Táblázat, Felületi feszültség mérések
MINTA FF mH/m Idő FF s FF mN/m Idő S
s mN/m
Viz üres-1 72 49 71,8 100 71,7 194'
Viz üres-2 72,2 49 72,2 100 72,2 194
Víz üres-3 72,1 49 71,8 100 71,8 194
0,2% dHzöleucin-1 67,8 49 87,2 100 87 194
0,2% di-IzoleüCín-2 88 49 67,8 100 8,76 194
0,2% dl-izoleucin-3 87,7 49 71,8 100 71,8 194
0,2% di-vahn-1 71,7 49 71,8 100 71,8 194
0,2% dl-valin-2 71,8 49 71,6 100 71,6 194
0,2% dl-valin-3 71,7 49 71,8 100 71,8 194
0,2% tn-valin-1 68,8 49 88,8 100 68,8 194
0,2% trhvalin-2 88,8 49 68,7 100 88,7 194
0,2% tri-valin-3 88,7 49 68,7 100 88,7 194
A mérést 25°C végezzük. Az oldatok 0,20% (tömeg/térfogat) t izoieucint, di-valint vagy tn-vaünt tartalmaznak, valamint 0,80 (tömeg/térfogat) raffinözt.
.Táblázat. Fel
MINTA t% ráfihoz (pH4)~1 1% raffinóz(pH4)~1 1% raffinőz(pH4)-1
1% raffinóz (pH7)~1 1% raffinóz (pHT)-l 1% raffinóz (pH7>1
Viz üres-1 Víz öres-2 Víz öres-3
mN/ra Idő s FF mN/m
71,4 49 71,4
71,1 49 71,1
71,1 49 71,1
71,1 49 71,1
71,1 49 71,1
71,1 49 71,1
72,1 49 72
72,2 49 72,1
72,2 49 72,1
Idő a FF mN/m Idő S
100 71,4 194
100 71,1 194
100 71,1 194
100 71,1 194
100 71,1 194
100 71,1 194
100 72 194
100 72 194
100 72 134
0,05% teu3 (pH4)«1 59,9
0,05% Ieu3 (pH4)~2 60,4
0,05% leu3 (pH4}~3 60,4
49 49 59,8 100 59,7 60,2
80,3 100
49 80,3 100 60,2
194
194
0,2% ieu3 0,2% leo3 0,2% teu3
51,4 49 51,2 100 51,1
51,4 49 51,3 100 51,2
51,4 49 51,2 100 51,1
0,6% Ieu3 (pH4)-1 44,2
0,6% Ieu3 (pH4>2 44,3
44.1
44.2
194
0,8% Seu3 (pH4)-3 44,2
44,2 100 fcfcfcfc fcfcfcfc «.
fc· « fc ♦ fcfcfc fc * * ö * * fcfcfcfc ** fcfcfc fc
44, fcfc ♦ fcfc: x fcfcfc ’C *fc fc fcfcfc
0,05% teu3 (pH7>1 80,1
0,05% Ieu3 (pH7}~2 60
0,05% Ieu3 (pH?)~3 60,2
59,8 100 59,7
59,8 100 59,7
100 59,8
194
0,2% teu3 (pH7)~1 0,2% Ieu3 (pH7)~2 0,2% Ieu3 (pH7>3
0,6% Ieu3 (pH7}-1 0,8% Ieu3 (pH7)~2 0,6% Ieu3 (pH7)~3
Víz üres-5 Víz üres-6
51 50,9 50,7 49 49 50,8 50,7 50,5
43.7 49 43,7
43,8 43 43,7
43,8 49 43,7
71,7 49 71,7
72,2 49 72,1
50,7
50,6
50,4
43.6
43.7 43,7
71,8
194
194
134
A felületi feszültség méréseket 25°C-on végezzük. A trfeucin gyógyszerformák adalékként rafRnőzt tartalmaznak, hogy az oldat összes szárazanyag-tartalmát 1%-ra (tömeg/térfogat) állítsuk be,
A.Táblázat Felületi feszültség mérések
MINTA raN/m Idő s FF mN/m idő s FF mN/m Idő S
Víz üres-5 63,2 43 69,2 100 69,2 194
1% raffínoz (pH4)-1 67,9 43 88 100 88 194
1 % raffinőz{pH4)~2 68,2 49 68,2 100 86,2 194
A L~u3 formák raffinőzt tartalmaznak, hogy az összes szárazanyagtartalom 1% tegyen
0,05%
0,05% Ieu3 <pH4)-3
0,2% teu3 (pH4}~1 0,2% leu 3 (pH4)“2 0,2% Ieu3 (pH4)-3
0,6% teo3 (pl· 0,6% Ieu3 (pl· 0,8% Ieu3 (pl· .2
57.1 56.1 58 49 49 57 57,9 57,8
47,9 49 47,5
47,2 49 47,2
47,9 49 47,3
40,9 49 40,9
41,1 49 41
41,1 49 41
100 100 100 57 57,8 57,8 194 194
100 47,4 194
100 47,3 194
100 47,1 194
100 40,8 194
100 40,9 194
100 40,8 194
0,05% Ieu3 (pH7)~2 0,05% Ieu3 (pH7)~3
58,5
58,2
1,2
8,4 100 58,4 194
8,2 100 58,1 194
8,1 100 58,1 194
0,2% Ieu3 (pH7)~1 58,5 49 58,4 100 58,4
0,2% ieu3 (pl 17)-2 58,2 48 58,2 100 58,1
0,2% Ieu3 (pH7)-3 58,2 49 58,1 100 58,1
194
194
194
A felületi feszültség! méréseket 45°C«on végezzük. A trileucíMartalmú gyógyszerformák szintén tartalmaznak rafflnózt, hogy az oldat összes szárazanyag-tartalma 1% legyen;
További felületifeszültség-máréseket végzünk ahhoz, hogy meghatározzak a találmány szerint használható dimereRet és trimerekef (azaz felületaktív dimoreket és trlmereket).
S.Táblázat Reprezentatív dimerek és tri merek felületi
φφ «*♦·* φφφ* φ * X χ * Φ φ * * $ «Φ*Φ
Φ* ΦΧΦ φ *♦ ΧΦ»
0,2 «φχ-φ Φφχφ 9
Φ ♦ φ
Φ Φ*Φ 9 φ ♦ * * Φ X Φχ *Φ ΧΦΦ χ * *'*♦ *
ΦΦ» φφφ
Amint az a fentiekből látható, a felöietaktiv dimerek és víz zu koncentrációban vannak jelen. Például 120 mg/ml koncentrációban a tríleucin jelenléte a víz felületi feszültségét körülbelül 72 mN/m-rői 42 mN/m~re csökkenti, míg 0,88 mg/ml koncentrációban a tríleucin a víz felületi feszültségét körülbelül 57 mN/m-re csökkenti.
A koncentrációs hatások normalizálása végett a felületi feszültség adatokat 2 mg/ml koncentrációjú oldatokra extrapoíáljuk (5, Táblázat, 7. és 8. oszlop). Először a dímereket tekintve, a dileucín hatékonyabb a víz felületi csökkentésében, mint bármely más vizsgált dimer, A üt vizsgálva, a leintyr-leu a leginkább felületaktív az
lenen
es avul meg egy lalanin, a leucin vagy az alanin ís tartalmazó azok a tdmerek, melyek tartalmaznak.
Összegezve, a két vagy több leueínf tartalmazó leu-tyr-ala, íeu~pha~leut leudeu-leu, Ieo4eu~ate, és hasonlók) hatékonyak a víz felületi feszültségének jelentős csökkentésére, és előnyösek a találmány szerinti összetételekben való felhasználás
Egy szemléltető aktív fehérjét, a paratiroid hormont tartalmazó száraz port állítunk elő, mely vagy leueínf vagy tríleucínt tartalmaz. Szintén előállítjuk a leucint vagy trileooínt nem tartalmazó száraz port ís, hogy megmutassuk az aeroszotos tulajdonságokban fellépő jelentős javulást, melyet a tríleucin ***« φφφ» φ φ φ φ φ φφφ φ φ * Φ φ· ΦΦΧ ** *φφ φ hozzáadásával érhetünk el. A reprezentatív PTH porokat az alábbiak szerint
A. Oldat qyóoyszerformáíü készítmény
Vizes oldat gyógyszerforrnákat áll ltunk elő, melyek összes szárazanyagtartalma 1% (tömeg/térfogat). Minden oldat pH-ját meghatározzék és az oldatokat ezután porlasztva szántjuk, A 6. Táblázat tartalmazza valamennyi előzetesen porlasztva szárított PTH oldat összetételét.
B. Porfeldolgozás: porlasztva szárítás
Az A. pontban leírt PTH-tartalmú vizes oldatok porlasztóit szárításával kapott porokat egy Buchi 190 mini porlasztva száritó készülékkel állítjuk elő (Büchi Lsbortechmk AG, Meíerseggstrasse, Switzerland), melyet egy méretre készített szórófejjel (Piatz, R., et al., Inbale Therapeutlc System WO 97/41833 számú Nemzetközi Szabadalmi Bejelentése, 1997, nov. 13.) és ciklonnal látunk ei. Magas kinyerési hatékonyságot (termelés) sikerül elérni, mely általában 50-80% között mozog.
6. Táblázat. PTH szárazpor-összetétetek
Tétet száma Összetétel Kibocsátott dózis % Átlag n~W RSD % ftWAD (pm) FRD
R97190 30% PTH 70% mannltol 62 4
30% PTH 70% raftinóz 86 9 !
R97191 75% PTH 51 3 - **
25%
**** * φ φφφφ
X * Φ φφ φ χ * *··χ ♦ * » »«* » Φ Φ **«« X .
** *** * φφφ φφφ* mannitoi ί
2,43
0,58
| leu I i
30% PTH | 83 70% trl-ieu j ! | 2,83 0,45
Ha megvizsgáljuk a 8, Táblázat adatait, (valamint más táblázatokéit) látható, hogy a trileucfn hozzáadásával jelentősen javulnak a kialakuló por aeroszolos tulajdonságai. A PTH száraz por aeroszolos teljesítménye, ahogyan azt az ED érték jelzi, váratlanul megnövekszik 51-62%-ról 83%-ra, ha a gyógyszerformához trileuclnt adunk hozzá. Ezek az adatok jelentős növekedést mutatnak a kibocsátott dózisban, amit egyszerűen azzal érünk el, hogy a gyógyszerformához egy példaként szolgáló felületaktív pepiidet, trileuclnt adunk hozzá. Meglepő módon, még ha a trileucinban jelen lévő leucin aminosavak számát mőlarányosan korrigáljuk is (3 mól leucin 1 mól trtteucinban), azonos tömegre számítva a trlteucin hatásosabb, mint a leucin, a tüdőbe juttatandó szárazpor-összetételek diszpergálhatóságának növelésében.
S.Rélda
AiboteroHrlIeycIn száraz porok aeroszolos tulajdonságai
A kis molekulát, az albuterolt tartalmazó száraz porokat azért állítjuk elő, hogy megvizsgáljuk a nem-fehérje hatóanyagot tartalmazó száraz porok aeroszolizációs tulajdonságainak alakulását a trlteucin hatására.
A. Oldat alakú gyögyszerforma előállítása
A folyadék állapotú gyógyszerformákat úgy állítjuk elő, hogy az összes szárazanyag-tartalom 1 % (tömeg/'térfogaf) tegyen. .Az alacsony szárazanyagtartalmú oldatokhoz rafflnőzt adunk, hogy az összes szárazanyag-tartalmat a * * «
X φ φ * * Φ ΧΦΦ «ί ««« M * ***Φ «X » ♦ Φφφ . * φ
499 Φφψ
7. Táblázat felsorolja az előzetesen szántott oldatok összetételét.
szárítás
A porokat albuterol, felületaktív dl· vagy tripeptid, és/vagy más kötőanyag(ok) vizes oldatainak porlasztóit szárításával állítjuk elő, Bucbl 190 mini porlasztó szárító felhasználásával (Buchi Labortechník AG, Meierseggsfrasse, Svájc), a fenti 2. Példában leírtak szerint. A keletkező porok jellemzőit az alábbi 7. és 8, Táblázatok tartalmazzák.
7.Táblázat, Álhatóról száraz porok
Győgyszerforma Kibocsátott dózis, % Tg, GC
2% albuterol 31 182,2
98% rafflnőz
2% albuterol 31 88,57
5% leucsn
raffinóz
2% albuterol 34 93,1
20% leucin raffinóz
2% albuterol 74 98,8
60% leucin
raffinóz
2% albuterol 82 85,3
O /0 ϊΠΗΗΙνίΠ raffinóz
25 albuterol 78 95,9
28% triieucin
raffinóz
2% albuterol 82 88,8
φφφφ » '♦·* * φ φ φ
φφφ
80% trileucin raffinóz
8. Táblázat. Az aibuterol száraz porok további aeroszolos tulajdonságai
yógyszerforma FPD MMAD, mikron
2% alöuterol [ 60% leucin | 1 raffinoz | 0,56 2,43
2% aibuterol { 20% trileucin | raffinóz ) 0,59 2,43
Ahogyan a fenti adatokból látható, a trileucin körülbelül 30%-ról körülbelül 80%-ra növeli az aibuterol száraz porok kibocsátott dózisát, ami majdnem háromszoros növekedést jelenti Ez azt jelenti, hogy egy felületaktív dl- vagy tripeptid hozzáadása egy hatóanyagot tartalmazó száraz porhoz annak diszpergálhatóságát jelentősen növeli, és ezáltal (a) csökkenti az mbalációs készülék miatt fellépő költséges gyógyszerveszteséget; (b) csökkenti a napi inhalációk számát azáltal, hogy növeli a beteg alveolusaiba behatoló aeroszolizált gyógyszer mennyiségét; (c) csökkenti a dózisegységben szükséges szárazpor-rnennyiséget, a száraz por nagy hatékonyságú aeroszolizációjáből kifolyólag; és (d) növeli a por alakú gyógyszer dózisegységei előállításának kényeimét, a por meg növekedett ömleszthetosége miatt.
Ezen túl, 60 iömeg%~nyi leucin hozzáadása szükséges ahhoz, hogy ugyanazt a diszpergálhatőságot érjük el, mint a mindössze 20% tömeg% trileucin hozzáadása esetén. így a trileucin sokkal hatásosabb a leucinnál a száraz porok aeroszolos teljesítményének növelésében. Ezen kívül az aeroszolos teljesítmény maximumát jellemzően körülbelül mindössze 5-25 **ΦΦ Φφφ» Φ χ χ«ί» * * * Φ* * φ 666 * Φ Φ ».«* φ « Λ 96»» » $
Φ* ΧΦΦ φ φ#* φ** tömeg'% trileucln hozzáadásával érjük el; az ennél nagyobb mennyiség jellemzően csak jelentéktelen javulást eredményez a dtszpergálhatóságban.
A triíeucin és más felületaktív dí- és tripepfidek e díszpergálhatóságot fokozó tulajdonsága általánosnak tűnik, és nemcsak a fehérje-porokra, hanem a hatóanyagok (pL kismolekulák, hormonok, antibiotikumok és hasonlók) széles körének por alakú győgyszerformáíra is vonatkozik, amint azt a felsorolt Példák is szemléltetik.
4.Féirfa
Lazac kafcitoniMriieucin száraz porok aeroszolos tulajdonságai
A tníeucin hatását vizsgáljuk a lazac kaicitonint, egy körülbelül 4500 dalfon molekulatömegü hormont tartalmazó száraz porok aeroszolos teljesítményére.
Bár a lazac kalcifonín egy igen felületaktív fehérje, az 5 tömeg% lazac katcitonint és 95 tömeg% raffinőz tartalmazó, porlasztva szárított száraz porok viszonylag alacsony kibocsátott dózist (körülbelül 50%) mutatnak. Azért, hogy tovább vizsgáljuk a felületaktív di- és tripepfidek por alakú gyógyszertormákhoz történő hozzáadásának hatását azok diszpergáíhaföságának javítására, triieucíní adunk lazac kalciíonint tartalmazó gyögyszerformákhoz, hogy meghatározzuk hatását az így kialakuló porra. A thleucin díszpergálhatóságot növelő hatását a lazac kalciíonint tartalmazó száraz porok esetében leucinhoz hasonlítjuk.
Az alábbiakban jelzett összetételű porokat a fentiekben szereplő 2. és 3. Példában leirt módon állítjuk elő.
9. Táblázat, S, kalcifonín száraz porok
| Gyógyszerforma Kibocsátott dózis FPD i Tg/e
| 5% s. kalcifonín 48 0,30 I 89,9
***·♦ * * * ** * « *** * » * *♦·♦ * .♦ 6 «τ««φ φ * ** »** φ 4*9 ***
*'*·* >
***κ **>« rafflnőz
A gyógyszerformák közül két reprezentatív minta esetében meghatározzuk a tömegközepes aerodinamikai átmérőt.
10,Táblázat Kalcitontn porok tömegközepes aerodinamikai átmérője
Gyógyszerforma MMAD
5% s. kalcltonín 3,39
.20% leucln
raffínóz
5% s. kaícítonín 2,87
20% trileucin
raffínóz
A fenti adatokból látható, hogy a tríieuolnt alkalmazhatjuk az aeroszolként a tüdőbe juttatandó hatőanyagok/gyógyszerek széles körét tartalmazó szárazpor-gyögyszerformák aeroszolos tulajdonságainak javítására.
A tnieucin majdnem 100%-os javulást eredményez a lazac fcalctomnt és raffinőzt tartalmazó kontroll por kibocsátott dózisában, majdnem megduplázva annak ED értékét 48%-rői 88%-ra. Ezen túl a tnleucln hatékonyabb a leucinnál a porok dlszpergálhaf óságának növelésében. Mig egy 80 tömeg% leucint tartalmazó reprezentatív gyógyszerforma 84% ED értéket ad, a 60-80% fríleucint tartalmazó gyógyszerformák 84-86% ED értéket eredményeznek, ami tovább erősíti, hogy a tríleueln elsőrendű fontosságú a száraz porok aeroszolos teljesítményének számottevő javításában.
S.Féida
Anttbiotlkümrtriieucm száraz porok aeroszolos tulajdonságai
Á trileudn vizsgáljuk az dl szpergá Iható
» *♦* -χ φφ «
X ΧΦΦ * * φ χ χ «ΦΦΧ φ ·:«·» *
ΦΦΦ: φφφ tartalmazó száraz
A. Tdleucínt nem tartalmazó kontrol Ciprofloxacín porok, A 9, Táblázatban szereplő komponenseket tartalmazó vizes oldatokat készítünk 1% összes szárazanyag-tartalommal Minden oldat ρΗ-ját meghatározzuk, majd az oldatokat a száraz előállítására a 2, Példában leírt módon porlasztva
11,Táblázat
Tétel száma
Kvantitatív összetétel a porlasztóit szárítás előtt
Kedvesség- Ϊ «AD I Kifeotartalom (μτπ) i esátott dózis (1) 1326-16
CipmOoxacin-hidroklorid 1136 mg Dl víz 113 ml
Szilám termék 100%
1,4%
3,2% (2) 1326-29 Cíprcfloxacín-hídrokioríű 204? mg j Dl víz 200 ml |
Nátdum-hldroxid OS pH” 12-re ;
í Szilárd termék. 100% i
I Cipro I (39 1300-MG-7 Ciprofloxacin-hidroklorid 1995 mg
12%
2,8
42%
4,5 I 51%
2,9
?)
Metanol Dl víz
Szilárd termék.
100 mi 100 ml 100% 'SS'i ! *3/
Gentamicin, Hetllmlcin porok
Gentamieint vagy netílmieínt tartalmazó szárazpor-összetéte állítunk elő úgy, hogy gentamicín-szulfátot vagy netilmicin-szulfá kötőanyago(ka)t (ha szükségesek) összekeverünk egy folyékony kö hogy oldatot kapjunk. Az oldat ρΗ-ját olyan értékre állítjuk, hogy az o es
ΦΧΦΦ φφφφ φ
X Φ ο
X ΧΦΦ Φ X
Φ Φ » Φ Φ ΧΦ ♦ X ΦΦΧ φ « φφφφ
Χφ φ φ φ φ φ
ΦΧΧ «φφ lévő komponensek szolubiilzálásához és/vagy stabilizálásához alkalmas tegyen. A kvantitatív gyógyszerformákat az alábbi 12. Táblázat tartalmazza. Az oldatokat ezután porlasztva szántják a 2. Példában leírt módon, így száraz porokat kapunk. A szerves oldószereket tartalmazó gyógyszerformák esetében egy módosított Buchi 190 mini porlasztva szárító készüléket alkalmazunk, melyben a gázforrás nitrogén, és amely fel van szerelve egy oxigén-érzékelővel és más biztonsági berendezéssel a robbanásveszély csökkentése céljából
12.Táblázat Gentamlcm/Netlimieln száraz Kvantitatív összetétel
Tétel száma
1326-31
1328-32
130Ö-MG-11
Gentamicte-szuifát 2078 mg j
Dl víz 200 ml |
Sósav QSpH-5-re j
Gentamicln-szuifáí 20S3 mg i
Dl víz 200 ml i
Nátrium-hídroxid QS ρΗ-10-re i
Geníarnicín-szuSfát .............2ÓT2mgj
Etanol 40 mi
Dl viz 160 mi ! t
NeWmscin-szüiíáí 1826 mg j
Dl viz 183 mi I
Netiimícin-szulfát 1512 mg |
Etanol t: 30 mi I
Dí víz
120 mi
4,2%
3,2
2,9
’Kari-Fischsr-féle Wíroetríávai- meghatározva “'Termograviroeínás ana! ízissei meghatározva ''Relatív standard deviáció
B. Trileucinf tartalmazó antibiotikum-porok
ΧΦΦ* ΧΦΦ» * φ
Φ X φ « • φ φ
ΦΦ ΦΧ*
Antibiotikumot és fnleucint tartalmazó vizes oldatokat (100 ml készítünk, melyek összes szárazanyag-tartalma 1%, és az oldatok pH-ját 4-re állítjuk. A keletkező oldatokat ezután porlasztva szárítjuk, Így az alábbi 13. Táblázatban felsorolt relatív mennyiségű antibiotikumot és trileucint tartalmazó porokat kapunk.
.Táblázat AntíbtotlkumArlIeucIn száraz
Gyógyszerforma I Termelés, % (MMAD, pm i FPD («3,3 j ED, %
64,2
95% Cipro j 2,43
0,57
77,7
75% Cipro 25% Leu~3 t 2,65
i N.A. N.A. | 83,0 ? }
45% Cipro 55,0 2,62 0,48 i 70 ,7
55% Leu-3 I
95% Gént. | 51,4 2,15 0,66 ! 75,7
5% Leu-3
95% % Leu-3
25% Leu-3 55% Heti. % Leu-3
55% Gént. 45% Leu-3
0,66 93,9
0,51 87,3
'038 32,4
0,86 91,3
0,49 90,4
Amint az a 13. Táblázatból jól látszik, a triieucin hatására észrevehetően nő a két különböző osztályba tartozó három különböző antibiotikumból, cipröfloxacínből (egy kinolon), gentamidnből és ♦ ♦X» ν
Φ X 9
Φ .
ΧΦΦ netilmicinből (aminogíikozidok} készített porok diszpergálhatósága. A cíprofíoxadn porok ED értéke 33-51% közötti értékekről 71-83% közötti értékekre nő. Hasonló jótékony eredményeket figyelhetünk meg a gentamídn porok esetében Is, ahol az ED értékek 37~45%~ről 78-94%-ra emelkednek a írileocín hozzáadásának hatására, a netOmicin esetében pedig az ED értékek 39-47%-ról 82-91%-ra emelkednek. A triíeucin optimális relatív mennyiségét mind a három antibiotikum esetében meghatározzuk, és ez mindhárom esetben körülbelül 25%-nak adódik, azaz az optimális ED értékeket azoknál a poroknál figyelhetjük meg, melyek az antibiotikumhoz viszonyítva 25 tömeg% trielucint tartalmaznak.
β. Példa interferoo-8-t és trileucint kombinációban tartalmazó porok aeroszolom tulajdonságai
A felületaktív di- és tripeptídeknek a diszpergáihatóság fokozására történő széles körű alkalmazhatóságát tovább vizsgáljuk interferon-β porok esetében. Az Interferon-β (egy l-es típusú interferon) egy vírusellenes, sejtosztódást gátló és ímmunmoduláns aktivitással rendelkező citokin.
lnterferon-p-t és tetszőlegesen trileucint és/vagy más kötőanyagokat (hidroxil-keményífőt, HES-f és rafönózt) tartalmazó porokat állítunk elő a fentiekben leírtak szerint. Az eiőszáritott oldatok szárazanyag-tartalma 1%, kivéve az RB27 jelű minta esetében, amelynek szárazanyag-tartalma 0,5%. A végső porok összetételét az alábbi 14. Táblázat tartalmazza.
14.Táblázat Trileucint tartalmazó Interferon-p porok
Tétel» | összetétel, ED, % j RSD, MMAD, FFD, Termelés, %«S
szám i Átlag | % pm % % pm,
i (n~18> | i %
RS19 Ι 10% IFN-β 81 i 7 3,2 i ............ ι 48 58 79
Φφ** 9 »99 Φ
X ΧΦφ * Φ * Φ Φ ΦΦΦ»
ΦΦ φ*φ φ * ΦΦ φ φ*
X **Φ X φ φφφ φφφ
45% HES ί
10% IFHI 45%
80 f 8 j 2,9 46 | 61 j I I
I 9v
74 | 4 2,9 49 | 40 |
Az alacsony termelés miatt nsm végzünk vizsgálatokat
Ahogyan a többi hatóanyag-tartalmú pornál, a fnleudn hozzáadása az interferon-β porok esetében is fokozza a keletkező porok diszpergálhatóságáf és általános aeroszolos tulajdonságait. Bár a javulás nem olyan szembetűnő, mint a megelőző példákban, a trileucin fokozza az interteron-β porok ED értékét 84%-ról 74-88%-ra. Mint a megelőző példában is, a tríSeucln optimális ♦ fcfcfcfc *fc«* X fcfcfc fc * * * *« * » fcfcfc « fc fc fcfc.* ♦ fc fc ««fcfc fc 4 ** fcfcfc fc fcfcfc fcfcfc mennyisége körülbelül 22-25 tömeg% között mozog az interferon-^ por esetében is.
7. Példa
IX Faktor száraz porok
A IX Faktort, a B-tipusű hemofília kezelésében alkalmazott, 55,000 dalion moiekulatömegű glikoproteint, mely moduláris domén-szerkezeöeí és számos poszttranszlációs módosítással rendelkezik, valamint trileucint és/vagy más kötőanyagokat tartalmazó port állítunk elő, hogy tovább tanulmányozzuk a trileucínnak és más felületaktív di~ és tripeptídeknek a díszpergálhatóságot fokozó hatását külön hozó gyógyszerekre.
A IX Faktort tartalmazó porokat állítunk elő, leucínnal illetve leucíntartalmu dimerrel vagy trímerrel, illetve anélkül, az előzőekben leírtak szerint. Az előszárított oldatok szárazanyag-tartalma 1 fömeg% (w/v). A porlasztva szárított porok termelése 40 és 60% közé esik. A szárított porok összetételét az alábbi 15. Táblázat tartalmazza.
15xTáteiázat IX Faktort tartalmaző porok
Gyógyszerforma j Kibocsátott (RSD) dózis MMAB
93% IX Faktor/7% cifrát Na-1 57 (5%) i 1 l
37% IX Faktor/3% Na- 78 (3%) 2,9
citrát/80% Leuein
56% IX Faktor/4% Na- [ 89 (5%) 2,7
ciírát/4Ö% trileucin _í.................
A 15,Táblázat adatai alátámasztják a trileucin hatékonyságát a szárazpor-osszetételek diszpergálhatóságának jelentős javításában, az összetételben jelen lévő hatóanyagtól függetlenül. Ezen fúl, amint az előző példákban, a trlleucln hatásosabb a íeucinnál az összetétel **♦* ♦ χ * » ♦♦ >*· ·* díszpergálhatóságának szignifikáns javításában (57% ED-ről 89%-ra), és a ieucinnál kisebb mennyiségben alkalmazva is kifejti e hatását
B. Példa
Síabilifásvizspálatok
A csomagolt PTH porok kémiai és fizikai stabilitását annak alapján értékeljük, hogy a kiindulási állapothoz képest a három hónap elteltével mért fehégekoncentrácíőkban és aeroszolos tulajdonságokban milyen mértékű változást tapaszfaiunk. A fenti 2. Példának megfelelően PTH-trileucin és PTHleucin porokat állítunk elő.
A porokat kézzel töltjük fóh'abuborék-csomagoiásba (FB). A fóliabuborékokat Petri-csészékbe helyezzük (20-80 főliabuborék/edény),
16.Táblázat. Gyorsított stabilításvízsgálat 40°C“On/közömbös relatív páratartalom mellett
Gyógyszgrforrn a azonosító összetétel Csomagolt tárolás Második csomagolöréteg nélkül, szárltószer nélkül, 40’C/kőzömbös nedv.tar t. % tisztesé g (terület alapján} % kibocsátót t dózis (RSO) Finomrészecsk e-dózis (FPD) <3,3 pro MMA D Ura) % tőmegváitozá l s (TGA}
R88484 Kezdeti 97,0 79,6(3} 0,58 2,5 1,4
30% PTH/ 4 hét n/a 74,9 (5) n/a n/a 1,7
70% leuctrs 8 hét n/s 75,2 (6) n/a n/a rs/a
8 hét 95,2 78,8 (6) 0.55 2,4 2,2
12 hét n/s 78,8 (3) n/a n/a ISO
RS948S Kezdet; 97,1 79,4 0,45 2,9 2,6
30% RT H/70% 4 hét n/s 75,8 n/s n/a 2,4
tüleucin 6 h ét n/a 81,8 n/a n/s n/a
8 hét 94,8 81,8 0,44 2,9 2,4
φφφ» φ X φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φφφφ
ΦΦ ΦΦΧ Φ
12 hét n/a I FB-böl | ?V8 í FB- I FB-bó!
i ί i I bál 1 L
Α 8 hetes, 4öQC/kő2ömbös nedvességtartalom mellett tárolt minta kémiát stabilitása megegyezik s 30% PTH/70% mannitol gyógyszerforma 6 hónapig, 4ö*C/szárazon (fóliával befedve, szárfiőszerrei együtt) történő tárolásé mintáéval
Ha megtekintjük a 16. Táblázat adatait, láthatjuk, hogy a trileuclnt tartalmazó forma tárolás során mind kémiailag, mind fizikailag stabil marad, még a közömbösnél magasabb hőmérséklet esetén Is. Pontosabban, a 30% PTH/70% tríleucin pornál 3 hónap alatt minimális fehérjebomlás tapasztalható, míg a por aeroszolos tulajdonságai lényegében változatlanok maradnak,
9, Példa
Por alakú gyógyszerformák elektronspektroszkópiás kémiai analízise jESCÁ)
Néhány por alakú gyógyszerformán ESCA vizsgálatot hajtunk végre, hogy meghatározzuk a részecskék felszínén a di-leucil dí- illetve tripeptid felhalmozódását, A por tömegében a porkomponensek relatív koncentrációját a „Gyógyszerforma oszlopban találjuk meg; az egyes komponensek koncentrációját a részecskék felszínén, melyet ESCA analízissel határozunk meg, az „ESCA eredmény” oszlop tartalmazza.
17,Táblázat, SCal/raffinőz/Leu gyógyszerformák, pH 7
Tételszám | Gyógyszerforma (%w/w) | ESCA eredmény | (%w/w)
R99282 sCal | 5 j 53 j
pH 7 Leucin f 0
Raifincz j 95 | 47
__L.................
ΦΦΦΦ φ>φφφ φ φ φ φ
Φ φφ* X « ·* φ»φφ * φφ χ φ
Φ«·φ
Φ 55 ΦΦ φφ« * φφ«/
| R99283 sCai i 6 [ 11
I pH 7 Leucin 5 i 52
ΐ: Rafflhóz ί 90 _
i
R99284 sCal 1 8......................... | 39
ί pH 7 Leucin j 20 28
Raffinóz ] 75 33
R99286 sCal 1 5 .......1............ 26
pH 7 Leucin | 80 64
Raffinóz | 15 9 .............
18.Táblázat Leucli-peptíd/rafflnóz győgyszerformák
Tételszám : : : ; | Gyógyszerforma ESCA eredmény (%W/Wj
I R99337 Leucin~2 | 5 28,7
1 pH 7 RafOnóz I 95 71,3 |
j R99338 Leucln-2 20 44,1 j
i pH 7 ί ; Raffinóz 80 55,9 I ί
R99339 Leucín-2 j 60 94,9
pH 7 Raffinóz | 40 5,1 |
R99340 Leucin-2
pH 7 Raffinóz
R99342 Aianin-3
97,1
41,3 ρΗ7
Raffinóz
58,7
ΦΦΦ* Φ«»Φ ΧΦ « φ φ φφφ φ φ * · φ φφφφ φφ φφ» φ
Φ· φφφ* φφφ φφφ
19„Tábtázat SCal/raffinöz/Leu-3 győgyszerformák, pH 4
Téteiszám Gyógyszerfoona (%w/w) ESCA eredmény (%w/w)
R99435 pH 4 sCal 5 36,8
Leucin-3 0 0
Raffinóz 95 83,4
R99438 pH 4 sCal 5 17,9
Leucin-3 5 7,0
Raffinóz 90 75,1
R99437 pH 4 sCal 5 46,4
Leucin-3 20 24,2
Raffinóz 75 29,4
R99438 pH 4 Seal 5 22,7
Leucin-3 40 74,8
Raffinóz 55 2,5
R99439 PH 4 Seal 5 16,4
Leucin-3 80 81,8
Raffinóz 35 2,0
A fenti eredmények azt mutatják, hogy a felületaktív anyagot tartalmazó porokban a felületaktív anyag koncentrációja a felszínen megnövekszik. A dl· vagy triieucin felszíni felszaporodása megfigyelhető mind a nem-hatóanyagot tartalmazó, 18. Táblázatban található poroknál, mind a 19. Táblázatban szereplő kalcitonin poroknál.
Bár a kalcitonin porok ESCA eredményei kissé eltérnek (ez annak tudható be, hogy nehéz elkülöníteni azoknak a komponenseknek a felszíni koncentrációhoz való hozzájárulását, melyek szerkezetükben ugyanazt az atomot tartalmazzák, pl, kalcitonin és írileucin), a megfigyelt általános tendencia alátámasztja a más porokra jellemző jelenséget, miszerint a di-leucil dk vagy tripeptíd felszíni koncentrációja nagyobb, mint a por tömegében mért

Claims (9)

1. Egy hatóanyagból és egy legalább két leocínt tartalmazó di- vagy tripeptldhöl álló szárazpor-Összetéieí, amely részecskéinek MMD-értéke 10 mikronnál kisebb.
2. Az 1. igénypont szénné szárazpor-összetétet, ahol az említeti összetétel alkaímas a tüdőbe vagy a tödé mélyére inhalálással történő bejuttatásra.
3. Az 1. igénypont szerinti összetétel, amely olyan szárazpor-részecskéket tartalmaz, ahol az említett dí- vagy trípepiid koncentrációja a részecskék felszínén magasabb, mint a por tömegében.
4, Az 1. igénypont szerinti összetétel, ahol az említett dl- vagy trlpeptíd olyan mennyiségben van jelen, amely hatásos az összetétel kibocsátott dózisának növelésére az említett dl- vagy iripeptídet nem tartalmazó összetétel kibocsátott dózisával szemben.
5, Az 1. igénypont szerinti összetétel, amely 1 tömeglé és 99 tőmeg% közötti mennyiségben tartalmaz di- vagy iripeptídet.
6. Az 5. igénypont szerinti összetétel, amely 5 tömeg% és 75 tömeg% közötti mennyiségben tartalmaz dl- vagy iripeptídet.
7. A 6. igénypont szerinti összetétel, amely 5 tömeg% és 5Ö tömeg% közötti mennyiségben tartalmaz di- vagy iripeptídet.
8. Az 1. igénypont szerinti összetétel, amely tartalmaz továbbá egy győgyszerészetiieg elfogadható kötőanyagot vagy vívöanyagot.
S. A 8, Igénypont szerinti összetétel, ahol az említett kötőanyag szénhidrát, amínosav, peptid, fehérje, szerves savak sója vagy polimer lehet.
10. Az 1. igénypont szerinti összetétel, ahol a kibocsátott dózis legalább 30%.
11. Az 1. igénypont szerinti összetétel, ahol a kibocsátott dózis legalább 45%.
12. Az 1. igénypont szerinti összetétel, amely tartalmaz egy dlpeptidet, amely említett dípepiid a díleodn.
**« ·*·*.* fcfc
13. Az 1. igénypont szerinti összetétel, amely egy olyan tripeptídet tartalmaz, amely két leucinból és egy harmadik aminmavbói áll, amely aminosav leucin (leu), valin (val), izoleucin (isoleo), triptofán (try), alanin (ala), metionin (met), fenilalanin (phe), tirozin (tyr), hisztiéin (his) és prolin (pro) lehet
13. igénypont szerinti összetétel, ahol ez említett trlpepfid e thieucin.
15. Az 1. igénypont szennti összetétel, amely olyan részecskéket tartalmaz, melyek MMD értéke kisebb, mint 4.0 mikron.
16. Az 1. igénypont szennti összetétel, amely olyan részecskéket tartalmaz, melyek MMAD értéke kisebb, mint 10 mikron.
17. Az 1, igénypont szerinti összetétel, amely olyan részecskéket tartalmaz, meMMAD értéke kisebb, mint 4,0 mikron.
18, Az 1. igénypont szerinti összetétel, ahol a di- vagy trípeptld üvegesedési hőmérséklete magasabb, mint 4öwC.
19, Az 1. igénypont szerinti, időben állandó díszpergálhatóságú szárazporösszetétel, melynek kibocsátott dózisa nem csökken 10%-nál nagyobb mértékben, ha az. említett összetételt három hónapig környezeti körülmények között tároljak.
2ö. Az 1, igénypont szerinti, időben állandó kémiai stabilitású szárazporösszeíélel, melynek hatóanyaga nem bomlik le 5%-nál nagyobb mértékben, ha az említett összetételt három hónapig környezeti körülmények között tárolok,
21. Az 1. igénypont szerinti szárazpor-összetétel, ahol az említett hatóanyag Inzulin, dklosporin, paraílroíö hormon, íoliikuíus stimuláló hormon, VLA-4 inhibitorok, Interleakín4R, thrombopoietín, c-peptid, aroyíin, proínzoíín, interelukin-1, ínterleukinS-, alfa-1sníitripszin, bedesonide, humán növekedési hormon, növekedési hormont felszabadító hormon, interferon-alfa, interferon-béta, növekedési kolőniaistlmuíálö faktor, keratinocita növekedési faktor, glia növekedési faktor, tumor nekrózls faktor, luteinlzálé hormont felszabadító hormon, kaicitonin, alacsony moiakutstömegő heparin, szomatosztahn, iégzöszervi synctíális vírus antitest, entropoiefin, Vili faktor, IX Faktor, ceredase, cerezyme és analógjai, valamint ezek agonistái és antagonístái.
9 *X φ φ φ* * φφ φ
Λ χ Φ
Φ «* * χ * Φ »*· χ » «
22. Αζ 1, igénypont szerinti szárazpor-összeféM amely ö,.1 és 10 gramm per köbcentiméter térfogetsőrüségő részecskékből -áll.
23. A 23. igénypont szerinti szárazpor-összetétel, amely 0,5 és 2,0 gramm per köbcentiméter térfogetsőrüségő részecskékből éli.
24. Eljárás egy száraz por aeroszolos teljesítményének javításéra, melynek sorén:
egy hatóanyagot tartalmazó folyékony készítményhez 'hozzáadunk egy legalább két leucínt tartalmsző di- vagy tripeptidet, és az említett készítményt megszántjuk oly módon, hogy egy hatóanyagot és a dl- vagy tripeptidet tartalmazd száraz pert kapunk, ahol a keletkező száraz por olyan kibocsátott dózisé, amely nagyobb, mint az ugyanazokat a komponenseket tartalmazó, de di- vagy tripeptidet nélkülözd száraz per kibocsátott dózisa.
25. A 24. Igénypont szerinti eljárás, ahol az említett .hozzáadás! lépésben egy dipaptídet adunk a készítményhez, amely dípeptid a diíeucin.
28. A 24. igénypont szerinti eljárás, ahol az említett hozzáadás! lépésben egy tripeptidet adunk a készítményhez, amely ínpeptíd két leocint és egy harmadik aminosavat tartalmaz, amely amlnossv leucin (leo), valin (vei), Ízoleucin (ísoleo), triptofán (try), alanin (aia), metionin (met), feniiaianín (phe), tirozín (tya), hisztidín (his) és prolin (pro) lehet.
27. A 24, igénypont szerinti eljárás, ahol az említett folyékony készítmény egy vizes készítmény.
28. A 24. igénypont szerinti eljárás, ahol a gyógyszerészetileg elfogadható kötőanyagot vagy vlvőanyagot szintén hozzáadjuk a folyadék állapoté készítményhez,
29. A 24. igénypont szerinti eljárás, ahol az említett szárítási lépés porlasztva szárítás, fagyasztva szárítás vagy porlasztva-fagyasztva szárítás.
30. A 24. igénypont szerint! eljárás, ahol a száraz por kibocsátott dózisa legalább S%-kal nagyobb, mint az ugyanazokat a komponenseket tartalmazó, de di- vagy tripeptidet nélkülöző száraz por kibocsátott dózisa.
HU0301851A 1999-10-29 2000-04-12 Dry powder compositions having improved dispersivity HU229310B1 (en)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16245199P 1999-10-29 1999-10-29
US16423699P 1999-11-08 1999-11-08
US17276999P 1999-12-20 1999-12-20
US17841500P 2000-01-27 2000-01-27
US17838300P 2000-01-27 2000-01-27
PCT/US2000/009785 WO2001032144A1 (en) 1999-10-29 2000-04-12 Dry powder compositions having improved dispersivity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0301851A2 HUP0301851A2 (hu) 2003-09-29
HUP0301851A3 HUP0301851A3 (en) 2006-07-28
HU229310B1 true HU229310B1 (en) 2013-10-28

Family

ID=27538661

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0301851A HU229310B1 (en) 1999-10-29 2000-04-12 Dry powder compositions having improved dispersivity

Country Status (21)

Country Link
US (4) US6518239B1 (hu)
EP (2) EP1223915B1 (hu)
JP (2) JP4859320B2 (hu)
KR (1) KR100702878B1 (hu)
CN (1) CN1188111C (hu)
AT (2) ATE461692T1 (hu)
AU (1) AU775565B2 (hu)
CA (1) CA2389219C (hu)
CY (1) CY1110136T1 (hu)
DE (2) DE60025019T2 (hu)
DK (2) DK1223915T3 (hu)
ES (2) ES2343124T3 (hu)
HK (1) HK1092687A1 (hu)
HU (1) HU229310B1 (hu)
IL (2) IL149085A0 (hu)
MX (1) MXPA02004193A (hu)
NO (1) NO332144B1 (hu)
NZ (1) NZ518401A (hu)
PT (1) PT1666028E (hu)
TW (1) TWI310688B (hu)
WO (1) WO2001032144A1 (hu)

Families Citing this family (239)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6582728B1 (en) * 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
US6673335B1 (en) * 1992-07-08 2004-01-06 Nektar Therapeutics Compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments
ATE220327T1 (de) * 1992-09-29 2002-07-15 Inhale Therapeutic Syst Pulmonale abgabe von aktiven fragmenten des parathormons
US20030113273A1 (en) * 1996-06-17 2003-06-19 Patton John S. Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin
KR100419037B1 (ko) * 1994-03-07 2004-06-12 넥타르 테라퓨틱스 폐를통한인슐린의전달방법및그조성물
CA2190502A1 (en) * 1994-05-18 1995-11-23 Robert M. Platz Methods and compositions for the dry powder formulation of interferons
US6290991B1 (en) 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
US6428771B1 (en) * 1995-05-15 2002-08-06 Pharmaceutical Discovery Corporation Method for drug delivery to the pulmonary system
US20030035778A1 (en) * 1997-07-14 2003-02-20 Robert Platz Methods and compositions for the dry powder formulation of interferon
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
US6565885B1 (en) * 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
US6309623B1 (en) * 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
US6598603B1 (en) * 1997-12-31 2003-07-29 Astra Aktiebolag Method for treating respiratory diseases
GB9827145D0 (en) * 1998-12-09 1999-02-03 Co Ordinated Drug Dev Improvements in or relating to powders
US20060171899A1 (en) * 1998-12-10 2006-08-03 Akwete Adjei Water-stabilized aerosol formulation system and method of making
US6858199B1 (en) * 2000-06-09 2005-02-22 Advanced Inhalation Research, Inc. High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol
US9006175B2 (en) * 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
PT1808438E (pt) * 1999-06-29 2015-01-14 Mannkind Corp Purificação e estabilização de péptidos e proteínas em agentes farmacêuticos
US6749835B1 (en) 1999-08-25 2004-06-15 Advanced Inhalation Research, Inc. Formulation for spray-drying large porous particles
US7678364B2 (en) 1999-08-25 2010-03-16 Alkermes, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
JP4803935B2 (ja) * 1999-10-08 2011-10-26 アフィニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｆａｂｉ阻害剤
ES2343124T3 (es) 1999-10-29 2010-07-23 Novartis Ag Composiciones de polvo seco con dispersabilidad mejorada.
JP4777574B2 (ja) * 2000-02-11 2011-09-21 レスピロニクス・レスピラトリー・ドラッグ・デリバリー・（ユーケー）・リミテッド 薬剤投与装置
US8820316B2 (en) * 2000-02-11 2014-09-02 Respironics Respiratory Drug Delivery (Uk) Ltd Drug delivery apparatus
PE20011227A1 (es) * 2000-04-17 2002-01-07 Chiesi Farma Spa Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros
EP1280520B2 (en) 2000-05-10 2018-03-21 Novartis AG Phospholipid-based powders for drug delivery
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
US8404217B2 (en) * 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
KR100949539B1 (ko) 2000-06-27 2010-03-25 벡투라 리미티드 약학 조성물용 입자의 제조 방법
AU2001280934A1 (en) * 2000-07-28 2002-02-13 Alliance Pharmaceutical Corp. Methods and compositions to upregulate, redirect or limit immune responses to bioactive compounds
AU8111301A (en) * 2000-08-07 2002-02-18 Inhale Therapeutic Syst Inhaleable spray dried 4-helix bundle protein powders having minimized aggregation
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
AU2002245181B2 (en) * 2000-12-21 2006-06-29 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery of polyene antifungal agents
US7138419B2 (en) * 2000-12-27 2006-11-21 Corus Pharma, Inc. Process for manufacturing bulk solutions and a lyophilized pure α-aztreonam lysinate
AU2002231244B2 (en) * 2000-12-27 2006-06-29 Gilead Sciences, Inc. Inhalable aztreonam for treatment and prevention of pulmonary bacterial infections
US20020114843A1 (en) * 2000-12-27 2002-08-22 Ramstack J. Michael Preparation of microparticles having improved flowability
US7214364B2 (en) * 2000-12-27 2007-05-08 Corus Pharma, Inc. Inhalable aztreonam lysinate formulation for treatment and prevention of pulmonary bacterial infections
US7494669B2 (en) * 2001-02-28 2009-02-24 Carrington Laboratories, Inc. Delivery of physiological agents with in-situ gels comprising anionic polysaccharides
EP1560584B1 (en) * 2001-04-06 2009-01-14 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab i inhibitors
CA2446904A1 (en) 2001-05-24 2003-04-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug esters through an inhalation route
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
WO2002094229A1 (en) * 2001-05-24 2002-11-28 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of muscle relaxants through an inhalation route
US20030051728A1 (en) 2001-06-05 2003-03-20 Lloyd Peter M. Method and device for delivering a physiologically active compound
ATE358179T1 (de) * 2001-06-15 2007-04-15 Takeda Pharmaceutical Polypeptid mit zelltodhemmender wirkung
EG24184A (en) * 2001-06-15 2008-10-08 Otsuka Pharma Co Ltd Dry powder inhalation system for transpulmonary
AU2002335046A1 (en) * 2001-10-19 2003-05-06 Inhale Therapeutic Systems, Inc. The use of proton sequestering agents in drug formulations
WO2003035028A1 (en) * 2001-10-19 2003-05-01 Nektar Therapeutics Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins
AUPR879601A0 (en) * 2001-11-09 2001-12-06 Biota Scientific Management Pty Ltd Novel chemical compounds and their use
TWI324518B (en) * 2001-12-19 2010-05-11 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery of aminoglycosides
US6900317B2 (en) 2002-02-19 2005-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Salts of the CGRP antagonist BIBN4096 and inhalable powdered medicaments containing them
DE10206770A1 (de) * 2002-02-19 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung eines Pulverinhalativums enthaltend ein Salz des CGRP-Antagonisten BIBN4096
DE10207026A1 (de) * 2002-02-20 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Kg Pulverinhalativum, enthaltend den CGRP-Antagonisten BIBN4096 und Verfahren zu dessen Herstellung
US20040014679A1 (en) * 2002-02-20 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg Inhalation powder containing the CGRP antagonist BIBN4096 and process for the preparation thereof
CA2478974C (en) * 2002-03-20 2014-12-16 Advanced Inhalation Research, Inc. Inhalable sustained therapeutic formulations
ATE385193T1 (de) * 2002-03-20 2008-02-15 Mannkind Corp Inhalationsgerät
GB0216562D0 (en) * 2002-04-25 2002-08-28 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
US9339459B2 (en) 2003-04-24 2016-05-17 Nektar Therapeutics Particulate materials
WO2004050683A2 (en) * 2002-12-02 2004-06-17 Abgenix, Inc. Antibodies directed to tumor necrosis factor and uses thereof
DK1575951T3 (da) * 2002-12-06 2014-09-15 Debiopharm Int Sa Heterocykliske forbindelser, fremgangsmåder til fremstilling deraf og deres anvendelse i terapi
ZA200505312B (en) * 2002-12-13 2006-10-25 Otsuka Pharma Co Ltd Novel dry powder inhalation system for transpulmonary administration
JP2004238392A (ja) * 2003-01-14 2004-08-26 Nipro Corp 安定化された蛋白質性製剤
RU2373937C9 (ru) * 2003-02-10 2010-07-27 Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Лечение бактериальных заболеваний органов дыхания путем местного применения фторхинолонов
JP4880448B2 (ja) 2003-03-17 2012-02-22 アフィナム ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 複数の抗生物質を含む組成物、及びそれを用いる方法
CA2520970A1 (en) * 2003-04-09 2004-10-28 Robert G. Schaub Hemophilia treatment by inhalation of coagulation factors
EP1617845A4 (en) * 2003-04-28 2006-09-20 3M Innovative Properties Co COMPOSITIONS AND METHODS FOR INDUCING OPOID RECEPTORS
CA2526475A1 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Optically ignited or electrically ignited self-contained heating unit and drug-supply unit employing same
AU2004251623B2 (en) * 2003-05-28 2010-03-18 Novartis Ag Spray drying of an alcoholic aqueous solution for the manufacture of a water-in-soluble active agentmicroparticle with a partial or complete amino acid and/or phospholipid coat
WO2005018556A2 (en) * 2003-08-12 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo-containing compounds
DE10339197A1 (de) * 2003-08-22 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Sprühgetrocknete amorphe Pulver mit geringer Restfeuchte und guter Lagerstabilität
ES2406730T3 (es) * 2003-08-27 2013-06-07 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinas sustituidas con ariloxi y arilalquilenoxi
AU2004270201A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for CD5+ B cell lymphoma
GB0327723D0 (en) * 2003-09-15 2003-12-31 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
US20060292081A1 (en) * 2003-09-15 2006-12-28 Vectura Limited Methods for preparing pharmaceutical compositions
US7544697B2 (en) * 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
CA2540541C (en) * 2003-10-03 2012-03-27 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
US7338171B2 (en) * 2003-10-27 2008-03-04 Jen-Chuen Hsieh Method and apparatus for visual drive control
EP1685129A4 (en) 2003-11-14 2008-10-22 3M Innovative Properties Co OXIMSUBSTITUTED IMIDAZORING CONNECTIONS
WO2005048945A2 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
JP4891088B2 (ja) * 2003-11-25 2012-03-07 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換されたイミダゾ環系および方法
DE10358387A1 (de) * 2003-12-13 2005-07-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulver enthaltend niedermolekulares Dextran und Verfahren zu deren Herstellung
PL1694363T3 (pl) * 2003-12-16 2014-07-31 Nektar Therapeutics Monodyspersyjne kompozycje PEGylowanego naloksolu
US20060182692A1 (en) * 2003-12-16 2006-08-17 Fishburn C S Chemically modified small molecules
JP2007517035A (ja) * 2003-12-29 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アリールアルケニルおよびアリールアルキニル置換されたイミダゾキノリン
CA2551399A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
NZ548225A (en) 2003-12-31 2012-12-21 Cydex Pharmaceuticals Inc Inhalant formulation containing sulfoakyl ether cyclodextrin and corticosteroid
US20070020299A1 (en) 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
US20070020298A1 (en) * 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether gamma-cyclodextrin and corticosteroid
EP1701714A2 (en) 2004-01-07 2006-09-20 Nektar Therapeutics Improved sustained release compositions for pulmonary administration of insulin
WO2005067964A1 (en) * 2004-01-12 2005-07-28 Mannkind Corporation A method of reducing serum proinsulin levels in type 2 diabetics
US20080090753A1 (en) 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
ATE433746T1 (de) * 2004-03-12 2009-07-15 Biodel Inc Insulinzusammensetzungen mit verbesserter wirkstoffabsorption
WO2005088655A1 (en) * 2004-03-12 2005-09-22 The Provost Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin A magnetoresistive medium
US20080248999A1 (en) * 2007-04-04 2008-10-09 Biodel Inc. Amylin formulations
CA2559863A1 (en) * 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
SE528121C2 (sv) * 2004-03-29 2006-09-05 Mederio Ag Preparering av torrpulver för på förhand uppmätt DPI
RU2006141358A (ru) 2004-04-23 2008-05-27 Сайдекс, Инк. (Us) Препаративная форма для ингалятора сухого порошка, содержащая простой сульфоалкиловый эфир циклодекстрина
US20060039985A1 (en) * 2004-04-27 2006-02-23 Bennett David B Methotrexate compositions
US7727962B2 (en) 2004-05-10 2010-06-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powder comprising new compositions of oligosaccharides and methods for their preparation
US7611709B2 (en) 2004-05-10 2009-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg 1,4 O-linked saccharose derivatives for stabilization of antibodies or antibody derivatives
US7723306B2 (en) 2004-05-10 2010-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Spray-dried powder comprising at least one 1,4 O-linked saccharose-derivative and methods for their preparation
WO2007053131A2 (en) 2004-06-04 2007-05-10 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Acrylamide derivatives as antibiotic agents
US8017779B2 (en) * 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006038923A2 (en) * 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
US7915281B2 (en) * 2004-06-18 2011-03-29 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method
US8026366B2 (en) * 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
CN105801686B (zh) 2004-07-19 2020-04-07 比奥孔有限公司 胰岛素-低聚物共轭物、制剂及其用途
WO2006033713A2 (en) * 2004-08-09 2006-03-30 Chiron Corporation Methods for ciprofloxacin inhalation
CA2575692C (en) 2004-08-20 2014-10-14 Mannkind Corporation Catalysis of diketopiperazine synthesis
BR122019022692B1 (pt) 2004-08-23 2023-01-10 Mannkind Corporation Composição terapêutica em pó seco contendo dicetopiperazina, pelo menos um tipo de cátion e um agente biologicamente ativo
JPWO2006025395A1 (ja) * 2004-08-31 2008-05-08 慶彦 清水 キャリアフリーの細胞増殖因子を用いた慢性閉塞性肺疾患に対する医薬および処置システム
WO2006026760A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-09 3M Innovative Properties Company 1-amino imidazo-containing compounds and methods
CN101090711A (zh) * 2004-10-29 2007-12-19 哈佛学院校长同事会 治疗肺部感染的颗粒
WO2006063072A2 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory compositions, combinations and methods
AU2005326708C1 (en) 2004-12-30 2012-08-30 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
AU2005322898B2 (en) * 2004-12-30 2011-11-24 3M Innovative Properties Company Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds
CA2597092A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers
WO2006086634A2 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
EP1869043A2 (en) 2005-04-01 2007-12-26 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
CA2602590A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
US7838532B2 (en) 2005-05-18 2010-11-23 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof
PT1901749T (pt) 2005-05-18 2016-11-04 Raptor Pharmaceuticals Inc Fluoroquinolonas aerossolizadas e suas utilizações
US8524734B2 (en) 2005-05-18 2013-09-03 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Aerosolized fluoroquinolones and uses thereof
US20070031342A1 (en) * 2005-06-22 2007-02-08 Nektar Therapeutics Sustained release microparticles for pulmonary delivery
DK1937219T3 (en) 2005-09-14 2016-02-15 Mannkind Corp A method for drug formulation based on increasing the affinity of the crystalline surfaces of the microparticle of active principles
US7713929B2 (en) 2006-04-12 2010-05-11 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US8084420B2 (en) * 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
WO2007041481A1 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 Biodel, Inc. Rapid acting and prolonged acting insulin preparations
ITMI20051999A1 (it) 2005-10-21 2007-04-22 Eratech S R L Formulazioni inalatorie di farmaci in fora di polvere secca per somministrazione come tale o con nebulizzatore e dotate di elevata erogabilita' respirabilita' e stabilita'
US7629331B2 (en) 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
US20090156578A1 (en) * 2005-12-05 2009-06-18 PAULS Henry 3-Heterocyclylacrylamide Compounds as Fab I Inhibitors and Antibacterial Agents
WO2007075534A2 (en) 2005-12-16 2007-07-05 Nektar Therapeutics Al, Corporation Polymer conjugates of glp-1
US20070185066A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-09 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids
US20070160542A1 (en) * 2005-12-20 2007-07-12 Verus Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile
US20070178049A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-02 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile
US20070249572A1 (en) * 2005-12-20 2007-10-25 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids
US20070197486A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-23 Verus Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for the delivery of corticosteroids
TR201807714T4 (tr) * 2006-02-10 2018-06-21 Pari Pharma Gmbh İnhalasyon tedavisine yönelik nebülize antibiyotikler.
EP1986674A4 (en) * 2006-02-13 2009-11-11 Nektar Therapeutics PROTEIN OR PEPTIDE COMPOSITIONS PROTEIN CONTAINING METHIONINE AND METHOD FOR MANUFACTURING AND USING SAME
JP2009526858A (ja) * 2006-02-15 2009-07-23 ティカ レーケメデル アーベー コルチコステロイド溶液を製造する方法
IN2015DN00888A (hu) 2006-02-22 2015-07-10 Mannkind Corp
US7718609B2 (en) * 2006-04-12 2010-05-18 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
EP2029740B1 (en) * 2006-05-31 2012-06-20 Genzyme Corporation Use of polysaccharides for promotion of enzymatic activity
WO2008008432A2 (en) * 2006-07-12 2008-01-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods
CA2658506C (en) 2006-07-20 2016-01-26 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Acrylamide derivatives as fab 1 inhibitors
FR2904532B1 (fr) * 2006-08-03 2012-10-19 Soc Extraction Principes Actif Composition dermatologique et/ou cosmetique contenant des polypeptides ou des peptides
KR20090064412A (ko) * 2006-09-01 2009-06-18 씨에스엘 리미티드 면역 반응을 유발 또는 유도하는 방법
WO2008025560A1 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Pari Pharma Gmbh Methods for taste masking of nebulised compositions for nasal and pulmonary inhalation therapy
US8263613B2 (en) * 2007-02-16 2012-09-11 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Salts, prodrugs and polymorphs of fab I inhibitors
ES2594867T3 (es) 2007-03-09 2016-12-23 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Unidad de calentamiento para usar en un dispositivo de administración de fármaco
US8747872B2 (en) * 2007-05-02 2014-06-10 The Regents Of The University Of Michigan Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same
JP5537425B2 (ja) 2007-06-26 2014-07-02 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 凍結乾燥抗真菌組成物
US8551534B2 (en) * 2007-10-10 2013-10-08 Parion Sciences, Inc. Inhaled hypertonic saline delivered by a heated nasal cannula
WO2009046497A1 (en) * 2007-10-12 2009-04-16 Csl Limited Method of eliciting an immune response against pandemic influenza virus
CN101951957A (zh) * 2008-01-04 2011-01-19 百达尔公司 胰岛素释放作为组织的葡萄糖水平的函数的胰岛素制剂
WO2009120619A2 (en) * 2008-03-24 2009-10-01 Novartis Ag Nuclease compositions, methods of making and using such compositions, and systems for pulmonary delivery of such compositions
WO2009143011A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Novartis Ag Antiviral compositions, methods of making and using such compositions, and systems for pulmonary delivery of such compositions
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
KR101933816B1 (ko) 2008-06-13 2019-03-29 맨카인드 코포레이션 건조 분말 흡입기 및 약물 투여 시스템
EP2609954B1 (en) 2008-06-20 2021-12-29 MannKind Corporation An interactive apparatus for real-time profiling of inhalation efforts
TWI532497B (zh) 2008-08-11 2016-05-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
WO2010033240A2 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Nektar Therapeutics Carbohydrate-based drug delivery polymers and conjugates thereof
WO2010033220A2 (en) * 2008-09-19 2010-03-25 Nektar Therapeutics Modified therapeutics peptides, methods of their preparation and use
AU2009296458A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 Nanobio Corporation Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same
JP2012505223A (ja) 2008-10-07 2012-03-01 エムペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 薬物動態の改善のためのエアゾールフルオロキノロン配合物
ES2809177T3 (es) 2008-10-07 2021-03-03 Horizon Orphan Llc Inhalación de levofloxacino para reducir la inflamación pulmonar
EP2376089B1 (en) 2008-11-17 2018-03-14 The Regents of the University of Michigan Cancer vaccine compositions and methods of using the same
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
US9060927B2 (en) * 2009-03-03 2015-06-23 Biodel Inc. Insulin formulations for rapid uptake
US8538707B2 (en) 2009-03-11 2013-09-17 Mannkind Corporation Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler
EP2410981B2 (en) 2009-03-26 2020-02-26 Pulmatrix Operating Company, Inc. Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases
US9539233B2 (en) * 2009-05-04 2017-01-10 Aridis Pharmaceuticals Inc. Gallium formulation for the treatment and prevention of infectious diseases
RU2580315C3 (ru) 2009-05-29 2021-06-18 Перл Терапьютикс, Инк. Композиции для респираторной доставки активных веществ и связанные с ними способы и системы
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
WO2010142017A1 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Defyrus, Inc . Administration of interferon for prophylaxis against or treatment of pathogenic infection
MY157166A (en) 2009-06-12 2016-05-13 Mankind Corp Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas
CA2773033C (en) 2009-09-04 2016-10-11 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Use of aerosolized levofloxacin for treating cystic fibrosis
JP5784622B2 (ja) 2009-11-03 2015-09-24 マンカインド コーポレ−ション 吸入活動をシミュレートするための装置及び方法
WO2011063126A1 (en) * 2009-11-18 2011-05-26 Satoshi Ohtake Highly dispersible powders, compositions and methods for preparation
DK2533791T3 (en) * 2009-12-21 2017-05-08 Glanbia Nutritionals (Ireland) Ltd LEUCIN-PEPTID COMPOSITION AND PROCEDURE FOR FORMULATION
ES2545893T3 (es) * 2010-04-20 2015-09-16 Octapharma Ag Nuevo agente estabilizante para proteínas farmacéuticas
RU2531455C2 (ru) 2010-06-21 2014-10-20 Маннкайнд Корпорейшн Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств
US8758824B2 (en) 2010-08-30 2014-06-24 Pulmatrix, Inc. Respirably dry powder comprising calcium lactate, sodium chloride and leucine
CN105640925B (zh) 2010-08-30 2019-08-16 普马特里克斯营业公司 干燥粉末配方及用于治疗肺部疾病的方法
ES2899621T3 (es) 2010-09-29 2022-03-14 Pulmatrix Operating Co Inc Polvos secos catiónicos que comprenden sal de magnesio
KR101915241B1 (ko) 2010-09-29 2018-11-06 풀매트릭스 오퍼레이팅 컴퍼니, 인크 흡입용의 1가 금속 양이온 건조 분말
TW201233802A (en) 2010-12-02 2012-08-16 Oncolytics Biotech Inc Liquid viral formulations
DK2646052T3 (en) 2010-12-02 2017-07-17 Oncolytics Biotech Inc LYOPHILIZED VIRAL FORMULATIONS
DK2661254T3 (da) 2011-01-05 2017-11-06 Hospira Inc Sprøjtetørring af vancomycin
ES2913095T3 (es) 2011-01-31 2022-05-31 Avalyn Pharma Inc Compuestos de pirfenidona y análogos de piridona en aerosol y usos de los mismos
US10358043B2 (en) * 2011-03-31 2019-07-23 Elite Power Solutions, LLC Golf cart battery system
JP6133270B2 (ja) 2011-04-01 2017-05-24 マンカインド コーポレイション 薬剤カートリッジのためのブリスター包装
MX346244B (es) * 2011-05-19 2017-03-13 Savara Inc Composiciones de vancomicina en polvo seco y metodos asociados.
US9572774B2 (en) * 2011-05-19 2017-02-21 Savara Inc. Dry powder vancomycin compositions and associated methods
JP6219271B2 (ja) 2011-06-07 2017-10-25 パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド 治療の方法
KR101787956B1 (ko) * 2011-06-07 2017-10-18 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 고순도 ｐｔｈ 함유 동결 건조 제제 및 그의 제조 방법
US8945605B2 (en) 2011-06-07 2015-02-03 Parion Sciences, Inc. Aerosol delivery systems, compositions and methods
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
CA2852536A1 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Mannkind Corporation Methods and compositions for treating pain
US9744318B2 (en) 2011-12-16 2017-08-29 Novartis Ag Aerosolization apparatus for inhalation profile-independent drug delivery
KR101342485B1 (ko) * 2012-02-29 2013-12-17 미원상사주식회사 트리펩타이드 및 이를 함유하는 노화방지, 주름개선, 미백 및 항염효능의 화장료 조성물
CA2865972C (en) 2012-02-29 2022-01-04 Pulmatrix, Inc. Inhalable dry powders
SG11201407676VA (en) * 2012-05-21 2015-03-30 Agency Science Tech & Res A dry powder formulation
AU2013267504B2 (en) 2012-05-29 2017-11-02 Parion Sciences, Inc. Dendrimer like amino amides possessing sodium channel blocker activity for the treatment of dry eye and other mucosal diseases
KR101720885B1 (ko) 2012-06-19 2017-03-28 데비오팜 인터네셔날 에스 에이 (e)-n-메틸-n-((3-메틸벤조푸란-2-일)메틸)-3-(7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)아크릴아미드의전구약물 유도체
ES2624294T3 (es) 2012-07-12 2017-07-13 Mannkind Corporation Sistemas de suministro de fármacos en polvo seco
EP2911690A1 (en) 2012-10-26 2015-09-02 MannKind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
PT2931713T (pt) 2012-12-17 2017-02-22 Parion Sciences Inc Derivados de cloro-pirazina carboxamida úteis para o tratamento de doenças favorecidas por insuficiente hidratação das mucosas
BR112015014178A2 (pt) 2012-12-17 2017-07-11 Parion Sciences Inc compostos de 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-fenilbutil)carbamimidoil) pirazina-2- carboxamida
ES2674665T3 (es) 2012-12-17 2018-07-03 Parion Sciences, Inc. Compuestos de 3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-fenilbutilo)carbamimidoilo)-pirazina-2-carboxamida
SG11201507286QA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Pearl Therapeutics Inc Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials
CN104043104B (zh) 2013-03-15 2018-07-10 浙江创新生物有限公司 含盐酸万古霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法
EP2970149B1 (en) 2013-03-15 2019-08-21 MannKind Corporation Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods
CA2907566C (en) 2013-04-01 2023-08-22 Pulmatrix, Inc. Tiotropium dry powders
EP2999460A1 (en) 2013-05-22 2016-03-30 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods&systems for respiratory delivery of three or more active agents
BR112016000937A8 (pt) 2013-07-18 2021-06-22 Mannkind Corp formulações farmacêuticas de pó seco, método para a fabricação de uma formulação de pó seco e uso de uma formulação farmacêutica de pó seco
WO2015017728A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Windward Pharma, Inc. Aerosol tyrosine kinase inhibitor compounds and uses thereof
CA2920488C (en) 2013-08-05 2022-04-26 Mannkind Corporation Insufflation apparatus and methods
US9770443B2 (en) 2014-01-10 2017-09-26 Genoa Pharmaceuticals, Inc. Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof
WO2015148905A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
WO2016057921A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Baker Jr James R Nanoemulsion compositions for preventing, suppressing or eliminating allergic and inflammatory disease
LT3419628T (lt) 2016-02-26 2021-01-25 Debiopharm International Sa Medikamentas diabetinėms pėdų infekcijoms gydyti
RU2021132299A (ru) * 2016-06-30 2021-12-10 Филип Моррис Продактс С.А. Никотиносодержащие частицы и композиции
US11479600B2 (en) 2016-10-21 2022-10-25 Adimab, Llc Anti-respiratory syncytial virus antibodies, and methods of their generation and use
AU2017345786B2 (en) 2016-10-21 2024-08-01 Adimab, Llc Anti-respiratory syncytial virus antibodies, and methods of their generation and use
BR112019008063A2 (pt) 2016-10-21 2019-07-02 Adimab Llc anticorpos contra o vírus sincicial anti-respiratório e métodos de sua geração e uso
CN106727348B (zh) * 2016-12-20 2020-10-13 广州中大南沙科技创新产业园有限公司 防潮抗湿的低密度载体颗粒及其制备方法和应用
US20200146989A1 (en) * 2016-12-23 2020-05-14 University Of Copenhagen A co-amorphous form of a substance and a dipeptide
CR20220189A (es) 2019-10-28 2022-08-19 Medimmune Ltd Formulaciones en polvo seco de anticuerpos de unión a linfopoyetina estromal tímica (tslp) y métodos para usarlos.
US20220401365A1 (en) * 2019-10-28 2022-12-22 Astrazeneca Ab Dry powder formulations containing leucine and trileucine
CN116710104A (zh) * 2021-01-08 2023-09-05 江苏恒瑞医药股份有限公司 可通过定量吸入器递送的药物组合物
MX2024000468A (es) 2021-07-09 2024-04-05 Astrazeneca Pharmaceuticals Lp Composiciones, metodos y sistemas para la administracion de farmacos en aerosol.
US20230053812A1 (en) * 2021-07-27 2023-02-23 Aurobindo Pharma Ltd Stable peptide formulations for oral use
EP4433029A2 (en) * 2021-11-16 2024-09-25 Agency for Science, Technology and Research Inhalable recombinant protein powder formulation for treating genetic and autoimmune disorders
CN118414148A (zh) 2021-12-20 2024-07-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于气溶胶药物递送的组合物、方法和系统
WO2023212191A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Astrazeneca Ab Combination of albuterol and budesonide for the treatment of asthma
WO2023229023A1 (ja) * 2022-05-25 2023-11-30 学校法人 名城大学 粉末剤及びその製造方法

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2224175B1 (hu) * 1973-04-04 1978-04-14 Isf Spa
IT1017153B (it) * 1974-07-15 1977-07-20 Isf Spa Apparecchio per inalazioni
FR2519988B1 (fr) * 1982-01-20 1985-06-14 Refarmed Sa Derives thioliques de l'erythromycine a activite therapeutique, procede de preparation et produits pharmaceutiques dans lesquels ils apparaissent
SE438261B (sv) * 1981-07-08 1985-04-15 Draco Ab Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran
GB8314308D0 (en) 1983-05-24 1983-06-29 Matburn Holdings Ltd Medical administration devices
US4818542A (en) 1983-11-14 1989-04-04 The University Of Kentucky Research Foundation Porous microspheres for drug delivery and methods for making same
US4805811A (en) * 1985-03-29 1989-02-21 Aktiebolaget Draco Dosage device
SE448277B (sv) * 1985-04-12 1987-02-09 Draco Ab Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel
US4668281A (en) * 1985-05-20 1987-05-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Thiophenesulfonamides
US5059587A (en) 1987-08-03 1991-10-22 Toyo Jozo Company, Ltd. Physiologically active peptide composition for nasal administration
US5182258A (en) * 1989-03-20 1993-01-26 Orbon Corporation Systemic delivery of polypeptides through the eye
GB8909891D0 (en) 1989-04-28 1989-06-14 Riker Laboratories Inc Device
US5519049A (en) * 1989-06-06 1996-05-21 Fisons Plc Macrolides for the treatment of reversible obstructive airways diseases
US5376386A (en) 1990-01-24 1994-12-27 British Technology Group Limited Aerosol carriers
IT1243344B (it) 1990-07-16 1994-06-10 Promo Pack Sa Inalatore plurimonodose per medicamenti in polvere
ZA918014B (en) * 1990-11-05 1992-07-29 Squibb & Sons Inc Heteroaroyl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
DE69233690T2 (de) * 1991-07-02 2008-01-24 Nektar Therapeutics, San Carlos Abgabevorrichtung für nebelförmige Medikamente
US5320094A (en) * 1992-01-10 1994-06-14 The Johns Hopkins University Method of administering insulin
ZA93929B (en) 1992-02-18 1993-09-10 Akzo Nv A process for the preparation of biologically active materialcontaining polymeric microcapsules.
US5785049A (en) * 1994-09-21 1998-07-28 Inhale Therapeutic Systems Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments
US6582728B1 (en) 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
GB2269992A (en) 1992-08-14 1994-03-02 Rh Ne Poulenc Rorer Limited Powder inhalation formulations
GB9218027D0 (en) 1992-08-25 1992-10-14 Fisons Plc Novel method of treatment
US5672581A (en) * 1993-01-29 1997-09-30 Aradigm Corporation Method of administration of insulin
DE4323636A1 (de) 1993-07-15 1995-01-19 Hoechst Ag Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
IS1736B (is) 1993-10-01 1999-12-30 Astra Ab Aðferð og tæki sem stuðla að aukinni samloðun agna
US5388572A (en) * 1993-10-26 1995-02-14 Tenax Corporation (A Connecticut Corp.) Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated piston to aerosolize dose and deliver same
US6051256A (en) 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
CA2190502A1 (en) 1994-05-18 1995-11-23 Robert M. Platz Methods and compositions for the dry powder formulation of interferons
JP3706136B2 (ja) * 1994-09-21 2005-10-12 ネクター セラピューティクス 乾燥粉末薬剤の分散装置及び方法
US5522385A (en) * 1994-09-27 1996-06-04 Aradigm Corporation Dynamic particle size control for aerosolized drug delivery
US5693609A (en) * 1994-11-17 1997-12-02 Eli Lilly And Company Acylated insulin analogs
US5705482A (en) * 1995-01-13 1998-01-06 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation
US6258341B1 (en) 1995-04-14 2001-07-10 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stable glassy state powder formulations
CA2218074C (en) 1995-04-14 2002-10-08 Mohammed Eljamal Powdered pharmaceutical formulations having improved dispersibility
US5654007A (en) * 1995-06-07 1997-08-05 Inhale Therapeutic Systems Methods and system for processing dispersible fine powders
US5667068A (en) * 1995-06-13 1997-09-16 Weaver; Stevie W. Protective cover for an endoscope
GB9515182D0 (en) * 1995-07-24 1995-09-20 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers
US20030138402A1 (en) * 1995-12-25 2003-07-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Dry compositions
TW403653B (en) 1995-12-25 2000-09-01 Otsuka Pharma Co Ltd Dry compositions
US5875776A (en) * 1996-04-09 1999-03-02 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
US5826633A (en) * 1996-04-26 1998-10-27 Inhale Therapeutic Systems Powder filling systems, apparatus and methods
US5855913A (en) 1997-01-16 1999-01-05 Massachusetts Instite Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
WO1998029141A1 (en) 1996-12-31 1998-07-09 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Processes for spray drying solutions of hydrophobic drugs with hydrophilic excipients and compositions prepared by such processes
US5767068A (en) 1997-02-13 1998-06-16 Pathogenesis Corporation Pure biologically active colistin, its components and a colistin formulation for treatment of pulmonary infections
US6257233B1 (en) * 1998-06-04 2001-07-10 Inhale Therapeutic Systems Dry powder dispersing apparatus and methods for their use
US6902721B1 (en) * 1998-07-10 2005-06-07 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth
WO2000061178A1 (en) * 1999-04-13 2000-10-19 Inhale Therapeutics Systems, Inc. Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility
JP2002541213A (ja) * 1999-04-13 2002-12-03 インヘール セラピューティック システムズ， インコーポレイテッド 不妊症の処置のための乾燥粉末処方物の肺投与
ES2343124T3 (es) * 1999-10-29 2010-07-23 Novartis Ag Composiciones de polvo seco con dispersabilidad mejorada.

Also Published As

Publication number Publication date
NO20021800L (no) 2002-06-24
CA2389219C (en) 2009-06-23
ES2343124T3 (es) 2010-07-23
US8501240B2 (en) 2013-08-06
JP2011093922A (ja) 2011-05-12
TWI310688B (en) 2009-06-11
PT1666028E (pt) 2010-06-15
US20050147567A1 (en) 2005-07-07
HK1092687A1 (en) 2007-02-16
KR20020060218A (ko) 2002-07-16
AU4235300A (en) 2001-05-14
US20030186894A1 (en) 2003-10-02
ATE461692T1 (de) 2010-04-15
HUP0301851A3 (en) 2006-07-28
DE60025019D1 (de) 2006-01-26
EP1223915A1 (en) 2002-07-24
NZ518401A (en) 2004-01-30
US7482024B2 (en) 2009-01-27
KR100702878B1 (ko) 2007-04-04
EP1666028A1 (en) 2006-06-07
DE60025019T2 (de) 2006-08-24
DK1223915T3 (da) 2006-03-06
HUP0301851A2 (hu) 2003-09-29
IL149085A0 (en) 2002-11-10
AU775565B2 (en) 2004-08-05
JP4859320B2 (ja) 2012-01-25
CY1110136T1 (el) 2015-01-14
JP2003513031A (ja) 2003-04-08
IL149085A (en) 2007-05-15
US20090117193A1 (en) 2009-05-07
DK1666028T3 (da) 2010-06-21
NO332144B1 (no) 2012-07-02
ES2254164T3 (es) 2006-06-16
CN1384733A (zh) 2002-12-11
EP1223915B1 (en) 2005-12-21
EP1666028B1 (en) 2010-03-24
US6835372B2 (en) 2004-12-28
DE60044070D1 (de) 2010-05-06
MXPA02004193A (es) 2002-12-13
CN1188111C (zh) 2005-02-09
WO2001032144A1 (en) 2001-05-10
NO20021800D0 (no) 2002-04-17
CA2389219A1 (en) 2001-05-10
ATE313318T1 (de) 2006-01-15
US6518239B1 (en) 2003-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229310B1 (en) Dry powder compositions having improved dispersivity
JP2003513031A5 (hu)
US7192919B2 (en) Sustained release compositions for delivery of pharmaceutical proteins
US6569406B2 (en) Inhaleable spray dried 4-helix bundle protein powders having minimized aggregation
EP1351704B1 (en) Storage stable powder compositions of interleukin-4 receptor
EP2076242B1 (en) Aerosolizable formulation comprising insulin for pulmonary delivery
AU2001281113A1 (en) Inhaleable spray dried 4-helix bundle protein powders having minimized aggregation
WO2003035028A1 (en) Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Erratum
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees