ES2254164T3 - Composiciones de polvo seco con dispersabilidad mejorada. - Google Patents

Composiciones de polvo seco con dispersabilidad mejorada.

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ES2254164T3
ES2254164T3 ES00922117T ES00922117T ES2254164T3 ES 2254164 T3 ES2254164 T3 ES 2254164T3 ES 00922117 T ES00922117 T ES 00922117T ES 00922117 T ES00922117 T ES 00922117T ES 2254164 T3 ES2254164 T3 ES 2254164T3
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leu
tri
leucine
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David Lechuga-Ballesteros
Mei-Chang Kuo
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Nektar Therapeutics
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Abstract

Una composición de polvo seco que comprende un agente activo y un di- o tripéptido que comprende al menos dos leucinas, comprendiendo la composición partículas que tienen un MMD de menos de 10 micrómetros.

Description

Composiciones de polvo seco con dispersabilidad mejorada.
Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de las siguientes solicitudes de Patente Provisional de Estados Unidos: Nº de serie 60/162.451 presentada el 29 de octubre de 1999; Nº de serie 60/164.236 presentada el 8 de noviembre de 1999, Nº de serie 60/172.769 presentada el 20 de diciembre de 1999; Nº de serie 60/178.383 presentada el 27 de enero de 2000; y Nº de serie 60/178.415 presentada el 27 de enero de 2000.
La presente invención se refiere a composiciones de polvo seco altamente dispersas, y en particular, a composiciones de polvo seco inhalables altamente dispersas para administrar mediante aerosol a los pulmones. Los polvos secos de la invención contienen un agente activo y un di o tripéptido que contiene al menos 2 restos leucilo, y son física y químicamente estables tras el almacenamiento. Los polvos de la invención también muestran un rendimiento superior del aerosol, comprenden partículas que tienen un MMD de menos de 10 micrómetros.
Tradicionalmente, la terapia de inhalación ha desempeñado un papel relativamente secundario en la administración de agentes bioterapéuticos y agentes farmacéuticos convencionales en comparación con vías de administración de fármacos más tradicionales, tales como oral e intravenosa. La inyección es la vía habitual de administración de agentes bioterapéuticos (por ejemplo, péptidos, proteínas y ácidos nucleicos), y debido a muchos inconvenientes asociados con la inyección (por ejemplo, inconveniencia, incomodidad, aversión del paciente a procedimientos de administración basados en aguja), se necesitan vías de administración alternativas.
La administración pulmonar es una de estas vías de administración alternativas que puede ofrecer ventajas sobre la administración subcutánea. Estas ventajas incluyen la conveniencia de la autoadministración por parte del paciente, el potencial para reducir los efectos secundarios de fármacos, facilidad de administración por inhalación, la eliminación de agujas, y similares. Muchos estudios preclínicos y clínicos con proteínas inhaladas, péptidos, ADN y moléculas pequeñas han demostrado que se puede conseguir una eficacia tanto en los pulmones como sistemáticamente. Sin embargo, a pesar de tales resultados, el papel de la terapia de inhalación en el campo de la asistencia sanitaria no ha aumentado como se esperaba en los últimos años, en parte debido a una serie de problemas excepcionales para el desarrollo de formulaciones de fármacos inhalables. Las formulaciones de polvo seco, aunque ofrecen ventajas excepcionales sobre formas incómodas de dosificación líquida y formulaciones propulsadas, son propensas a agregación y a fenómenos de baja fluidez que disminuyen considerablemente la eficacia de terapias de inhalación basadas en polvo seco.
La agregación de partículas, provocada por interacciones partícula-partícula, tales como interacciones hidrófobas, electroestáticas y capilares, debe minimizarse para proporcionar polvos dispersables para terapias de inhalación eficaces. Se han utilizado diversos enfoques en los esfuerzos por preparar polvos secos que tengan buenas propiedades de aerosol y mínimas propiedades de agregación de partículas. Estos enfoques incluyen la modificación de la textura de la superficie de partículas del polvo seco (Ganderton, y col., Patente de Estados Unidos Nº 5.376.386), la co-administración de partículas de soporte grandes (sin fármaco) con aerosoles terapéuticos para conseguir una aerosolización eficaz, recubrimientos de partículas (Hanes, 5, 855, 913; Ruel, y col., 5, 663, 198) partículas aerodinámicamente ligeras (Edwards, y col., 5, 985, 309), uso de agentes antiestáticos, (Simpkin, y col., 5, 908, 639) y la adición de ciertos excipientes, por ejemplo, tensioactivos (Hanes 5, 855, 913; Edwards, 5, 985, 309). Por desgracia, la formación de agregados de partículas y la producción de polvos que tienen pocas propiedades de flujo y bajas dispersabilidades continúan afectando al desarrollo de esfuerzos por preparar polvos secos administrables por aerosol para terapia de inhalación. De esta forma, existe la necesidad de mejorar aerosoles inhalables para la administración pulmonar de agentes terapéuticos, y en particular, para polvos secos que tienen excelentes propiedades de aerosol e interacciones partícula-partícula reducidas, sin tener en cuenta el agente terapéutico.
En el documento WO 97/03649 se ha descrito la introducción de un material anti-adherente, en particular leucina, en polvos para uso en inhaladores de polvo seco.
De acuerdo con el documento WO 96/21461 se ha usado un tripéptido que contiene dos restos leucina, concretamente Leu-His-Leu, para proporcionar formulaciones farmacéuticas estables que comprenden una hormona de crecimiento.
La presente invención se basa en el descubrimiento de una clase particular de excipientes, que, cuando se incorpora en formulaciones de polvo seco para aerosolización y administración al pulmón, mejora particularmente las propiedades de dispersabilidad y aerosolización de los polvos secos, sin tener en cuenta el tipo de agente activo contenido en la formulación. Más particularmente, la invención proporciona una composición de polvo seco que comprende un agente activo y un di o tri-péptido que comprende al menos dos leucinas. Son di- y tripéptidos preferidos los que son tensioactivos. La composición comprende partículas que tienen un MMD de menos de 10 micrómetros.
El polvo seco de la invención contiene típicamente del 2% en peso al 99% en peso de di- o tri-péptido, y puede contener opcionalmente excipientes o vehículos adicionales, tales como carbohidratos, aminoácidos, péptidos, proteínas, sales de ácidos orgánicos, y/o polímeros.
La presencia del di o tri-péptido es eficaz para aumentar notablemente la dosis emitida del polvo seco sobre la dosis emitida del di- o tri-péptido ausente en la composición en polvo. En una realización particular de la invención, el polvo seco de la invención se caracteriza por una dosis emitida de al menos el 30%. En otra realización, la concentración del di- o tri-péptido de dileucilo en la superficie de las partículas es mayor que en el polvo a granel.
Las características adicionales de las partículas de polvo seco de la invención incluyen, en una realización, un diámetro aerodinámico de masa media de menos de 10 micrómetros. En otra realización más, el polvo seco comprende partículas que tienen una densidad aparente de 0,1 a 10 gramos por centímetro cúbico.
El polvo seco de la invención se caracteriza además por estabilidad física y química tras el almacenamiento, como se caracteriza, en una realización, por una gota en la dosis emitida de no más del 10% cuando se almacena en condiciones ambientales durante un período de tres meses. En otra realización, la estabilidad química del polvo seco se caracteriza por la degradación de menos del 5% en peso del agente activo después del almacenamiento de la composición de polvo seco en condiciones ambientales durante un período de tres meses.
En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para mejorar el rendimiento del aerosol de un polvo seco. En el procedimiento, un di- o tri-péptido se incorpora en un agente activo que contiene la formulación líquida. La formulación líquida resultante se seca para producir un polvo seco que contiene el agente activo y el di- y/o tripéptido, por lo cual el polvo seco resultante tiene una dosis emitida que aumenta sobre la dosis emitida de un polvo seco que tiene los mismos componentes pero que no tiene el di- o tripéptido.
En una realización del procedimiento, la formulación líquida es una formulación acuosa. En otra realización particular del procedimiento, la formulación líquida se seca por pulverización para producir un polvo seco.
Estos y otros objetos y características de la invención serán más evidentes cuando se lea la siguiente descripción detallada junto con las figuras y ejemplos adjuntos.
I. Definiciones
Los siguientes términos como se usan en este documento tienen los significados indicados.
"Agente activo" como se describe en este documento incluye cualquier agente, fármaco, compuesto, composición de la materia o mezcla que proporciona algún efecto farmacológico, normalmente beneficioso, que puede demostrarse in-vivo o in vitro. Esto incluye alimentos, suplementos alimentarios, nutrientes, compuestos nutracéuticos, fármacos, vacunas, anticuerpos, vitaminas, y otros agentes beneficiosos. Como se usa en este documento, estos términos también incluyen cualquier sustancia fisiológica o farmacológicamente activa que produzca un efecto localizado o sistémico en un paciente.
"Aminoácido" se refiere a cualquier compuesto que contiene tanto un grupo amino como un grupo ácido carboxílico. Aunque el grupo aminoácido se produce más comúnmente en la posición adyacente la función carboxilo, el grupo amino puede colocarse en cualquier posición dentro de la molécula. El aminoácido puede también contener grupos funcionales adicionales, tales como amino, tio, carboxilo, carboxamida, imidazol, etc. Un aminoácido puede ser sintético o natural, y puede usarse en su forma racémica u opcionalmente activa (D- o L-).
"Leucina", cuando está presente como un único aminoácido o como un componente aminoacídico de un péptido, se refiere al aminoácido leucina, que puede ser una mezcla racémica o puede estar en su forma D-o L-, así como formas modificadas de leucina (es decir, cuando uno o más átomos de leucina se han sustituido con otro átomo o grupo funcional) donde el efecto de mejora de la dispersabilidad del aminoácido modificado o péptido no cambia o no mejora sustancialmente sobre el del material no modificado.
"Dipéptido", también denominado en este documento como dímero, se refiere a un péptido compuesto por dos aminoácidos.
"Tripéptido", también denominado en este documento como trímero, se refiere a un péptido compuesto por tres aminoácidos.
Un material "tensioactivo" es uno que tiene actividad superficial (medida, por ejemplo, por la tensiometría superficial), caracterizado por su capacidad para reducir la tensión superficial del líquido en el que se disuelve. La tensión superficial, que se asocia con la interfaz entre un líquido y otra fase, es aquella propiedad de un líquido en virtud de la cual las moléculas superficiales muestran una interacción interna.
Típicamente, en el contexto de la presente invención, un dipéptido o tripéptido tensioactivo se identifica preparando soluciones de diversas concentraciones (de aproximadamente el 0,01% en p/vol (0,1 mg/ml) a aproximadamente el 2% en p/vol (20 mg/ml) del presente péptido en agua, y midiendo la tensión superficial de cada una de las soluciones. El péptido tensioactivo es aquel que, cuando está presente en cualquier concentración en la solución, aunque típicamente está presente en una cantidad superior a 0,25 mg/ml, es eficaz para disminuir la tensión superficial del agua a partir de su valor de control. Un péptido que es más tensioactivo que otro péptido es aquel que disminuye la tensión superficial del agua a un mayor grado, cuando está presente en el líquido en la misma concentración y se mide en el mismo conjunto de condiciones experimentales.
"Polvo seco" se refiere a una composición de polvo que contiene típicamente menos de aproximadamente el 20% de la humedad, preferiblemente menos del 10% de la humedad, más preferiblemente contiene menos de aproximadamente el 5-6% de la humedad, y aún más preferiblemente contiene menos de aproximadamente el 3% de la humedad, dependiendo de la formulación particular.
Un polvo seco que es "adecuado para la administración pulmonar" se refiere a una composición que comprende partículas sólidas (es decir, no líquidas) o parcialmente sólidas que pueden (i) dispersarse fácilmente en/por un dispositivo de inhalación (ii) inhalarse por parte de un sujeto de forma que una parte de las partículas alcance los pulmones para permitir la penetración en los alvéolos. Tal polvo se considera "respirable".
Son partículas "aerosolizadas" o "aerosolizables" partículas que, cuando se administran en una corriente de gas por un dispositivo de inhalación pasiva o activa, permanecen suspendidas en el gas durante un período de tiempo suficiente para que se inhale por parte del paciente al menos una parte de las partículas, de forma que una parte de las partículas alcance los pulmones.
"Dosis emitida" o "DE" proporciona una indicación de la administración de una formulación farmacéutica a partir de un dispositivo inhalador adecuado después de un evento de dispersión o disparo. Más específicamente, para las formulaciones de polvo seco, la DE es una medida del porcentaje de polvo que se extrae de un envase de dosis unitaria y que sale de la boquilla de un dispositivo inhalador. La DE se define como la relación entre la dosis administrada por un dispositivo inhalador y la dosis nominal (es decir, la masa de polvo por dosis unitaria colocada en un dispositivo inhalador adecuado antes del disparo). La DE es un parámetro experimentalmente determinado y se determina típicamente usando un dispositivo in-vitro que imita la dosificación del paciente. Para determinar un valor de DE, se coloca una dosis nominal de polvo seco, típicamente en forma de dosis unitaria, en un inhalador de polvo seco adecuado (como se describe en la patente de Estados Unidos Nº 5.785.049, cedida a Inhale Therapeutic Systems) que después se acciona, dispersando el polvo. Después, la nube de aerosol resultante se extrae del dispositivo al vacío, donde se captura en un filtro tarado unido a la boquilla del dispositivo. La cantidad de polvo que alcanza el filtro contribuye a la dosis emitida. Por ejemplo, para una forma de dosificación de 5 mg que contiene polvo seco colocada en un dispositivo de inhalación, si la dispersión del polvo da lugar a la recuperación de 4 mg del polvo en un filtro tarado como se ha descrito anteriormente, la dosis emitida para la composición del polvo seco es: 4 mg (dosis administrada)/5 mg (dosis nominal) x 100 = 80%. Para polvos no homogéneos, los valores de DE proporcionan una indicación de la administración del fármaco desde un dispositivo inhalador después del disparo en lugar de la administración del polvo seco, y se basan en una cantidad de fármaco en lugar de en un peso de polvo total. De forma similar para MDI y las formas de dosificación con nebulizador, la DE corresponde al porcentaje del fármaco que se extrae de una forma de dosificación y que sale de la boquilla de un dispositivo inhalador.
"Dosis de partículas finas" o "FPD" se define como el porcentaje de masa de partículas de polvo que tiene un diámetro aerodinámico de menos de 3,3 \mum, típicamente determinado por la medición en un impactador en cascada de Andersen. Este parámetro indica el porcentaje de partículas que tienen más potencial para alcanzar el pulmón profundo de un paciente para la captación sistémico de una sustancia farmacéutica.
Un polvo "dispersable" o "disperso" es uno que tiene un valor de ED de al menos aproximadamente el 30%, más preferiblemente del 40-50%, e incluso más preferiblemente de al menos aproximadamente el 50-60%.
"Diámetro de masa media" o "MMD" es una medida del tamaño de partícula medio, ya que los polvos de la invención están generalmente polidispersos (es decir, constan de un intervalo de tamaños de partículas). Los valores de MMD presentados en este documento se determinan por sedimentación en centrífuga, aunque puede usarse cualquier número de técnicas empleadas comúnmente para medir el tamaño de partícula medio (por ejemplo microscopía de electrones, dispersión de la luz, difracción por láser).
"Diámetro aerodinámico de masa media" o "MMAD" es una medida del tamaño aerodinámico de una partícula dispersada. El diámetro aerodinámico se usa para describir un polvo aerosolizado en cuanto a su comportamiento de sedimentación, y es el diámetro de una esfera de densidad unitaria que tiene la misma velocidad de sedimentación, en el aire, en forma de la partícula. El diámetro aerodinámico abarca la forma de la partícula, la densidad y tamaño físico de una partícula. Como se usa en este documento MMAD se refiere al punto medio o media de la distribución aerodinámica del tamaño de partícula de un polvo aerosolizado determinado por el impacto en cascada, a menos que se indique otra cosa.
"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye, pero sin limitación sales preparadas con ácidos inorgánicos, tales como cloruro, sulfato, fosfato, difosfato, bromhidrato, y sales nitrato o sales preparadas con un ácido orgánico, tales como malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, etilsuccinato, citrato, acetato, lactato, metanosulfonato, benzoato, ascorbato, para-toluenosulfonato, palmoato, salicilato y estearato, así como sales estolato, gluceptato y lactobionato. Asimismo, las sales que contienen cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio (incluyendo amonio sustituido con alquilo).
"Excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un excipiente que puede incluirse opcionalmente las composiciones de la invención, y que entra en los pulmones sin efectos toxicológicos adversos significativos para el sujeto, y particularmente para los pulmones del sujeto.
"Cantidad farmacológicamente eficaz" o "cantidad fisiológicamente eficaz de un agente bioactivo" es la cantidad de un agente activo presente en una composición aerosolizable descrita en este documento que se necesita para proporcionar un nivel deseado del agente activo en el torrente circulatorio y en el sitio de acción (por ejemplo, los pulmones) de un sujeto a tratar para dar una respuesta fisiológica anticipada cuando tal composición se administra por vía pulmonar. La cantidad precisa dependerá de numerosos factores, por ejemplo, del agente activo, la actividad de la composición, el dispositivo de administración empleado, las características físicas de la composición, el uso deseado en el paciente (es decir, el numero de dosis administradas al día), consideraciones del paciente, y similares, y puede determinarse fácilmente por parte de un especialista en la técnica en función de la información proporcionada en este documento.
"Polímero" se refiere a un compuesto o macromolécula polimérica de alto peso molecular construida por la repetición de unidades químicas pequeñas y sencillas. Un polímero puede ser un polímero biológico, es decir, natural (por ejemplo, proteínas, carbohidratos, ácidos nucleicos) o un polímero no biológico producido sintéticamente (por ejemplo, polietilenglicoles, polivinilpirrolidonas, Ficolls y similares), conocido bien en la técnica.
II. La composición
La presente invención se basa en el descubrimiento de los solicitantes de una clase de compuestos, dipéptidos y tripéptidos que contienen dos o más leucinas, que cuando se incorporan en formulaciones para administración al pulmón, imparten propiedades de aerosol superiores a las formulaciones resultantes. Además, los solicitantes han descubierto, sorprendentemente que estos di- y tripéptidos son eficaces para mejorar significativamente la dispersabilidad de las formulaciones resultantes, sin tener en cuenta el tipo de agente activo presente en la formulación. De esta forma, estos di- y tripéptidos pueden emplearse en una amplia variedad de formulaciones, para aumentar el rendimiento del aerosol de las composiciones resultantes, y en algunos casos, para proporcionar formulaciones aerosolizables en situaciones en las que previamente la formulación aerosolizable se desconocía o no se podía conseguir. La presente invención, aunque se refiere en ciertos aspectos a formulaciones de polvo seco, también pretende abarcar formulaciones líquidas. A continuación se describirán los componentes de las formulaciones de la invención.
A. El agente activo
Un agente activo para la incorporación en las composiciones descritas en este documento puede ser un compuesto inorgánico u orgánico, incluyendo, pero sin limitación, fármacos que actúan sobre: los nervios periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, los músculos esqueléticos, el sistema cardiovascular, músculos listos, el sistema circulatorio sanguíneo, sitios sinópticos, sitios de unión a neuroefectores, sistemas endocrino y hormonal, el sistema inmunológico, el sistema reproductor, el sistema esquelético, sistemas autocoides, y los sistemas alimentario y excretor, el sistema de histamina, y el sistema nervioso central. Pueden seleccionarse agentes adecuados entre, por ejemplo, hipnóticos y sedantes, activadores psíquicos, tranquilizantes, fármacos respiratorios, anticonvulsionantes, relajantes musculares, agentes anti-parkinson (antagonistas de dopamina), analgésicos, antiinflamatorios, fármacos antiansiedad (ansiolíticos), supresores del apetito, agentes antimigraña, agentes que contraen el músculo, antiinfecciosos (antibióticos, antivirales, antifúngicos, vacunas), antiartríticos, antimalaria, antieméticos, antiepilépticos, broncodilatadores, citoquinas, factores de crecimiento, agentes anticancerosos, agentes antitrombóticos, antihipertensivos, fármacos cardiovasculares, antiarrítmicos, antioxidantes, agentes antiasma, agentes hormonales incluyendo anticonceptivos, simpaticomiméticos, diuréticos, agentes que regulan el nivel de lípidos, agentes antiandrogénicos, antiparasitarios, anticoagulantes, neoplásicos, antineoplásicos, hipoglucémicos, agentes y suplementos nutricionales, suplementos del crecimiento, agentes antienteritis, vacunas, anticuerpos, agentes de diagnostico y agentes de contraste. El agente activo, cuando se administra por inhalación, puede actuar local o sistémicamente.
El agente activo puede estar dentro de diversas clases estructurales, incluyendo, pero sin limitación, pequeñas moléculas, pépticos, polipéptidos, proteínas, polisacáridos, esteroides, proteínas capaces de suscitar efectos fisiológicos, nucleótidos, oligonucleótidos, polinucleótidos, grasas, electrolitos y similares.
Los ejemplos de agentes activos adecuados para uso en esta invención incluyen pero sin limitación calcitonina, eritropoyetina (EPO), Factor VIII, Factor IX, ceredasa, cerezima, ciclosporina, factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF), trombopoyetina (TPO), inhibidor de proteinasa alfa-1, elcatonina, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GMCSF), hormona de crecimiento, hormona del crecimiento humana (HGH), hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH), heparina, heparina de bajo peso molecular (LMWH), interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, receptor de interleuquina 1, interleuquina 2, antagonista del receptor de interleuquina-1, interleuquina 3, interleuquina 4, interleuquina 6, hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), factor IX, insulina pro-insulina, análogos de insulina (por ejemplo, insulina mono-acilada como se describe en la patente de Estados Unidos Nº 5.922.675), amilina, péptido C, somatostatina, análogos de somatostatina incluyendo octreótido, vasopresina, hormona estimulante del folículo (FSH), factor de crecimiento de tipo insulina (IGF), insulinotropina, factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF), factor de crecimiento nervioso (NGF), factores de crecimiento tisular, factor de crecimiento de queratinocitos (KGF), factor de crecimiento glial (GGF), factor de necrosis tumoral (TNF), factores de crecimiento endotelial, hormona paratiroidea (PTH), péptido semejante a glucagón, timosina alfa 1, inhibidor IIb/IIIa alfa-1 antitripsina, compuestos de fosfodiesterasa (PDE), inhibidores de VLA-4, bisfosfonatos, anticuerpo del virus sincitial respiratorio, gen regulador de la membrana de fibrosis quística (CFTR), desosirribunonucleasa (Dnasa), proteína bactericida que incrementa la permeabilidad (BPI), anticuerpo anti-CMV, ácido 13-cis retinoico, macrólidos tales como eritromicina, oleandomicina, troleandomicina, roxitromicina, claritromicina, davercina, acitromicina, fluritromicina, diritromicina, jostamicina, espiromicina, midecamicina, leucomicina, miocamicina, rokitamicina, andazitomicina y swinolida A; fluoroquinolonas tales como ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina, trovafloxacina, alatrofloxacina, moxifloxicán, norfloxacina, enoxacina, grepafloxacina, gatifloxacina, lomefloxacina, esparfloxacina, temafloxacina, pefloxacina, amifloxacina, fleroxacina, tosufloxacina, prulifloxacina, irloxacina, pazufloxacina, clinafloxacina, y sitafloxacina, aminoglicósidos tales como gentamicina, netilmicina, paramecina, tobramicina, amikacina, kanamicina, neomicina, y estreptomicina, vancomicina, teicoplanina, rampolanina, mideplanina, colistina, daptomicina, gramicidina, colistimetato polimixinas tales como polimixina B, capreomicina, bacitracina, penems; penicilinas incluyendo agentes sensibles a peniclinasa como penicilina G, penicilina V, agentes resistentes a peniclinasa como meticiclina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, floxacilina, nafcilina; agentes activos de microorganismos gram negativos como ampicilina, amoxicilina y hetacilina, cilina y galampicilina; penicilinas antipseudomonales como carbenicilina, ticarcilina, azlocilina, mezlocilina y piperacilina; cefalosporinas como cefpodoxima, cefprozil, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefalotina, cefapirina, cefalexina, cefradrina, cefoxitina, cefamandol, cefazolina, cefaloridina, cefaclor, cefadroxilo, cefaloglicina, cefuroxima, ceforanida, cefotaxima, cefatricina, cefacetrilo, cefepima, cefixima, cefonicida, cefoparazona, cefotetán, cefmetazol, ceftazidima, loracarbef y moxalactama, monobactamas como aztreonam, y carbapenems tales como imipenem, meropenem, isetionato de pentamidina, sulfato de albuterol, lidocaína, sulfato de metaproterenol, diprepionato de beclometasona, triamcinolona acetamida, budesonida, acetonita, fluticasona, bromuro de ipratropio, flunisolida, cromolina sódica, tartrato de ergotamina y cuando sea aplicable, análogos, agonistas, antagonistas, inhibidores y formas de sales farmacéuticamente aceptables de los anteriores. Con respecto a los pépticos y proteínas, la invención pretende abarcar formas sintéticas, naturales, glicosiladas, no glicosiladas, pegiladas, y fragmentos y análogos biológicamente activos de los mismos.
Los agentes activos para uso en la invención incluyen además ácidos nucleicos, como simples moléculas de ácidos nucleicos, vectores, partículas virales asociadas, ADN o ARN plasmídico u otras construcciones de ácido nucleico de un tipo adecuado para la transfección o transformación de células, es decir, adecuado para la terapia génica incluyendo antisentido. Además, un agente activo puede comprender virus atenuados o muertos adecuados para uso como vacunas. Otros fármacos útiles incluyen los indicados en Physician's Desk Reference (edición mas reciente).
La cantidad de agente activo en la formulación será la cantidad necesaria para administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente activo por dosis unitaria para conseguir el resultado deseado. En la práctica, esto variara bastante dependiendo del agente particular, su actividad, la gravedad de la afección a tratar, la población de pacientes, los requerimientos de dosificación y el efecto terapéutico deseado. La composición contendrá generalmente cualquiera del intervalo del 1% en peso al 99% en peso del agente activo, típicamente del 2% al 95% en peso del agente activo y más típicamente del 5% al 85% en peso del agente activo, y también dependerá de las cantidades relativas de aditivos contenidos en la composición. Las composiciones de la invención son particularmente útiles para agentes activos que se administran en dosis de 0,001 mg/día a 100 mg/día, preferiblemente en dosis de 0,01 mg/día a 75 mg/día y mas preferiblemente en dosis de 0,1 mg/día a 50 mg/día.
Se entenderá que puede incorporarse más de un agente activo en las formulaciones descritas en este documento y que el uso del termino "agente" no excluye de forma alguna el uso de dos o mas de tales agentes.
B. pépticos que mejoran la dispersabilidad
Las composiciones de la invención incluirán uno o mas di- o tripéptidos que contienen dos o mas restos leucina. Como se ha analizado anteriormente, la invención se basa en el descubrimiento de los solicitantes de que los dipéptidos y tripéptidos que contienen di-leucilo (por ejemplo, dileucina) son superiores en cuanto a su capacidad para aumentar la dispersabilidad de composiciones en polvo, y, como se demuestra en los Ejemplos, son inesperadamente mejores que la leucina en la mejora del rendimiento del aerosol.
Los tripéptidos que contienen di-leucilo para uso en la invención son tripéptidos que tienen la formula X-Y-Z, en la que al menos X e Y o X y Z son restos leucilo (es decir, los restos leucilo pueden ser adyacentes entre sí (en las posiciones 1 y 2), o pueden formar los extremos del trímero (ocupando las posiciones 1 y 3). El aminoácido restante contenido en el trímero puede ser cualquier aminoácido definido en la sección I anterior. Son adecuados aminoácidos tales como glicina (gly), alanina (ala), valina (val), leucina (leu), isoleucina (ile), metionina (met), prolina (pro), fenilalanina (phe), triptófano (trp), serina (ser), treonina (thr), cisteína (cys), tirosina (tyr), asparagina (asp), ácido glutámico (glu), lisina (lys), arginina (arg), histidina (his), norleucina (nor), y formas modificadas de los mismos. Preferiblemente, para trímeros que contienen di-leucilo, el tercer componente aminoacídico es uno de los siguientes: leucina (leu), valina (val), isoleucina (ile), triptófano (trp) alanina (ala), metionina (met), fenilalanina (phe), tirosina (tyr), histidina (his), y prolina (pro). Los trímeros ilustrativos para uso en la invención incluyen, pero sin limitación, los siguientes: leu-leu-gly, leu-leu-ala, leu-leu-val, leu-leu-leu, leu-leu-ile, leu-leu-met, leu-leu-pro, leu-leu-phe, leu-leu-trp, leu-leu-ser, leu-leu-thr, leu-leu-cys, leu-leu-tyr, leu-leu-asp, leu-leu-glu, leu-leu-lys, leu-leu-arg, leu-leu-his, leu-leu-nor, leu-gly-leu, leu-ala-leu, leu-val-leu, leu-ile-leu, leu-met-leu, leu-pro-leu, leu-phe-leu, leu-trp-leu, leu-ser-leu, leu-thr-leu, leu-cys-leu, leu-try-leu, leu-asp-leu, leu-glu-leu, leu-lys-leu, leu-arg-leu, leu-his-leu, y leu-nor-leu. Son péptidos particularmente preferidos dileucina y trileucina.
Aunque menos preferidos debido a su solubilidad limitada en el agua, son péptidos adicionales que mejoran la dispersabilidad para uso en la invención tetrámeros y pentámeros que contienen dos o mas restos leucina. Los restos leucina pueden ocupar cualquier posición en el péptido, y las posiciones de aminoácidos restantes (es decir, no leucilo) están ocupadas por cualquier aminoácido descrito anteriormente, con la condición de que los tetrámeros o pentámeros resultantes tenga una solubilidad en agua de al menos 1 mg/ml. Preferiblemente, los aminoácidos no leucilo en un tetrámero o pentámero son aminoácidos hidrófilos tales como lisina, aumentando de esta forma, la solubilidad de péptido en agua.
También se prefieren di- y tripéptidos que tengan una temperatura de transición vítrea superior a aproximadamente 40ºC.
Los di- y tripéptidos preferidos para el uso en la presente invención son aquellos péptidos que son tensioactivos. Como puede observarse de los datos de tensión superficial en el Ejemplo 1, la dileucina y la trileucina son extremadamente eficaces, incluso cuando están presentes en concentraciones bajas, reduciendo significativamente la tensión superficial del agua. Además, examinando los resultados de tensión superficial en la Tabla 5 (valores extrapolados), puede observarse que los dipéptidos y tripéptidos que contienen dos o más leucinas tienen una actividad superficial mucho mayor que los dipéptidos y tripéptidos compuestos por menos de dos restos leucilo. Debido a su naturaleza altamente tensioactiva, los di- y tripéptidos de la invención, cuando están contenidos en composiciones de polvo seco, tienden a concentrarse sobre la superficie de las partículas de polvo, impartiendo por tanto a las partículas resultantes elevadas dispersabilidades. Esta característica de los polvos, es decir, una superficie enriquecida con el di- o tripéptido, se ilustra por los datos ESCA que se proporcionan en el Ejemplo 9.
Sorprendentemente, la adición del tripéptido representativo, trileucina, a una formulación de calcitonina fue eficaz duplicando casi el valor de DE del polvo resultante (Ejemplo 4). Este resultado es sorprendente porque la calcitonina por sí misma es una proteína tensioactiva. De esta manera, no se esperaba que la incorporación de otro material tensioactivo tal como trileucina mejorase significativamente la dispersabilidad de la composición. En contraste con esta esperanza, los resultados indicaron que la actividad superficial sola no es suficiente para aumentar significativamente la dispersabilidad, y además mostraron las propiedades inusuales y beneficiosas de los péptidos de la invención que contienen leucilo, particularmente en la mejora del rendimiento del aerosol.
En general, las composiciones de la invención contendrán del 1% al 99% en peso del di- o tripéptido, preferiblemente del 2% al 75% en peso del di- o tripéptido y aún más preferiblemente del 5% al 50% en peso del di- o tripéptido. Típicamente, la cantidad óptima de di- o tripéptido se determina experimentalmente, es decir, preparando composiciones que contienen cantidades variables del di- o tripéptido (que varían de baja a alta), examinando las dispersabilidades de las composiciones resultantes que se describen en este documento, y explorando además el intervalo al que se alcanza el rendimiento máximo del aerosol. Tales procedimientos se emplearon en varios de los Ejemplos (Ejemplo 3, Ejemplo 4, Ejemplo 5, Ejemplo 6). En general, para formulaciones de polvo seco que contienen trileucina, una cantidad óptima de trileucina parece ser de aproximadamente el 22-25% en peso.
C. Vehículos y excipientes adicionales
Además del agente activo y del di- o tripéptido, las composiciones de la invención pueden incluir opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticos que son adecuados para la administración por vía pulmonar. Estos excipientes, si están presentes, generalmente se presentan en la composición en cantidades que varían de aproximadamente el 0,01% al 95% en peso, preferiblemente del 0,5 al 80% y más preferiblemente de aproximadamente el 1 al 60% en peso. Preferiblemente, tales excipientes, servirán, en parte, para mejorar las características de la composición del agente activo, por ejemplo, proporcionando una liberación más eficaz y reproducible del agente activo, mejorando las características de manipulación de los polvos (por ejemplo, fluidez y consistencia) y/o facilitando la fabricación y carga de formas de dosificación unitarias. En particular, los materiales excipientes pueden funcionar normalmente para mejorar aún más la estabilidad física y química del agente activo, minimizar el contenido de humedad residual e impedir la captación de humedad, y para mejorar el tamaño de las partículas, el grado de agregación, las propiedades de superficie de las partículas (es decir, la rugosidad), facilidad de inhalación y dirección de las partículas al pulmón. El/los excipiente(s)
también puede(n) servir simplemente como agentes de carga cuando se desea reducir la concentración de agente activo en la formulación.
Los excipientes y aditivos farmacéuticos útiles en la presente composición incluyen pero sin limitación aminoácidos, péptidos, proteínas, polímeros no biológicos, polímeros biológicos, carbohidratos (por ejemplo, azúcares, azúcares derivatizados tales como alditoles, ácidos aldónicos, azúcares esterificados y polímeros de azúcar), que pueden estar presentes en forma unitaria o en combinación. Son excipientes adecuados los que se proporcionan en la Publicación Internacional de Inhale Therapeutics Systems Nº WO 96/32096. También se prefieren excipientes que tienen temperaturas de transición vítrea (Tg) por encima de 35ºC, preferiblemente por encima de 40ºC, más preferiblemente por encima de 45ºC y aún más preferiblemente por encima de 55ºC.
Los excipientes de proteínas ilustrativos incluyen albúminas tales como albúmina de suero humano (HSA), albúmina humana recombinante (rHA), gelatina, caseína, hemoglobina y similares. Los aminoácidos adecuados (fuera de los péptidos de dileucilo de la invención), que también pueden funcionar en una capacidad tamponante, incluyen alanina, glicina, arginina, betaína, histidina, ácido glutámico, ácido aspártico, cisteína, lisina, leucina, isoleucina, valina, metionina, fenilalanina, aspartamo, tirosina, triptófano y similares. Se prefieren aminoácidos y polipéptidos que funcionan como agentes de dispersión. Los aminoácidos que están en esta categoría incluyen aminoácidos hidrófobos tales como leucina, valina, isoleucina, triptófano, alanina, metionina, fenilalanina, tirosina, histidina y prolina. Los excipientes peptídicos que mejoran la dispersabilidad incluyen dímeros, trímeros, tetrámeros y pentámeros que comprenden uno o más componentes aminoácidos hidrófobos tales como los que se han descrito anteriormente.
Los excipientes carbohidratos adecuados para uso en la invención incluyen, por ejemplo, monosacáridos tales como fructosa, maltosa, galactosa, glucosa, D-manosa, sorbosa y similares; disacáridos, tales como lactosa, sacarosa, trehalosa, celobiosa y similares; polisacáridos, tales como rafinosa, melezitosa, maltodextrinas, dextranos, almidones y similares; y alditoles, tales como manitol, xilitol, maltitol, lactitol, xilitol sorbitol (glucitol), piranosil sorbitol, mioinositol y similares.
Las composiciones también pueden incluir un tampón o un agente que se ajusta al pH, típicamente una sal preparada a partir de un ácido o base orgánica. Los tampones representativos incluyen sales de ácidos orgánicos de ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido glucónico, ácido carbónico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido acético o ácido ftálico, Tris, clorhidrato de trometamina o tampones fosfato.
Las composiciones de la invención también pueden incluir excipientes/aditivos poliméricos, por ejemplo, polivinilpirrolidonas, celulosas derivatizadas tales como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, Ficolls (un azúcar polimérico), hidroxietilalmidón, dextratos (por ejemplo, ciclodextrinas, tales como 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina y sulfobutiléter-\beta-ciclodextrina), polietilenglicoles y pectina.
Las composiciones también pueden incluir agentes aromatizantes, agentes que enmascaran el sabor, sales inorgánicas (por ejemplo, cloruro sódico), agentes antimicrobianos (por ejemplo, cloruro de benzalconio), edulcorantes, antioxidantes, agentes antiestáticos, tensioactivos (por ejemplo, polisorbatos tales como "TWEEN 20" y "TWEEN 80"), ésteres de sorbitano, lípidos (por ejemplo, fosfolípidos tales como lecitina y otras fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas), ácidos grasos y ésteres grasos, esteroides (por ejemplo, colesterol) y agentes quelantes (por ejemplo, EDTA, cinc y otros de esos cationes adecuados). Otros excipientes y/o aditivos farmacéuticos adecuados para uso en las composiciones de acuerdo con la invención se muestran en "Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 19ª ed., Williams y Williams, (1995), y en "Physician's Desk Reference"; 52ª ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998).
III. Tipos de formulación
Las composiciones descritas en este documento pueden estar en forma de polvo o pueden ser líquidos fluidos. Las formulaciones líquidas son preferiblemente soluciones en las que el fármaco activo se disuelve en un disolvente (por ejemplo, agua, etanol, etanol-agua, solución salina) y son menos preferibles suspensiones coloidales. La formulación líquida también puede ser una solución o suspensión del agente activo en un propulsor de bajo punto de ebullición.
Las formulaciones líquidas que contienen los péptidos descritos que contienen dileucilo también son altamente dispersables, y poseen valores de DE elevados.
IV. Preparación de polvos secos
Las formulaciones de polvo seco se preparan preferiblemente por secado por pulverización. El secado por pulverización de las formulaciones se realiza, por ejemplo, como se describe en general en "Spray Drying Handbook", 5ª ed., K. Masters, John Wiley y Sons, Inc., NY, NY (1991) y en Platz, R., y col., Publicación de Patente Internacional Nº WO 97/41833 (1997).
Los agentes activos que tienen una solubilidad en agua de al menos 0,10 mg/ml (por ejemplo, péptidos, proteínas, nucleótidos y similares) pueden secarse por pulverización a partir de una solución acuosa. Utilizando este enfoque, el agente activo se disuelve primero en agua, que contiene opcionalmente un tampón fisiológicamente aceptable. El intervalo de pH de las soluciones que contienen el agente activo está generalmente entre aproximadamente 4 y 11, prefiriéndose pH casi neutros, ya que tales pH pueden ayudar a mantener la compatibilidad fisiológica del polvo después de la disolución del polvo en el pulmón. La formulación acuosa puede contener opcionalmente otros disolventes miscibles en agua, tales como acetona, alcoholes y similares. Son alcoholes representativos alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol y similares. Las soluciones pre-secadas por pulverización contendrán en general sólidos disueltos a una concentración del 0,01% (peso/volumen) a aproximadamente el 20% (peso/volumen), normalmente del 0,1% al 3% (peso/volumen).
Después, las soluciones se secan por pulverización en un secador por pulverización convencional, tales como los disponibles de distribuidores comerciales tales como Niro A/S (Dinamarca), Buchi (Suiza) y similares, dando como resultado un polvo seco dispersable. Las condiciones óptimas para secar por pulverización las soluciones variarán dependiendo de los componentes de la formulación, y en general se determinan experimentalmente. El gas usado para secar por pulverización el material es típicamente aire, aunque también son adecuados gases inertes tales como nitrógeno o argón. Además, la temperatura de entrada y salda del gas usada para secar el material pulverizado es tal que no provoca la descomposición del agente activo del material pulverizado. Tales temperaturas se determinan típicamente de forma experimental, aunque en general, la temperatura de entrada variará de 50ºC a 200ºC mientras que la temperatura de salida variará de 30ºC a 150ºC.
Se utilizan variaciones de lo anterior para formulaciones de secado por pulverización cuando el agente activo es un fármaco hidrófobo. Tal procedimiento se describe en Gordon, M. S., Lord, J. D., Patente de Estados Unidos Nº 5.985.248, decida por Inhale Therapeutics Systems. En este procedimiento, se disuelve un fármaco hidrófobo en un disolvente orgánico o sistema co-disolvente, y los componentes hidrófilos (por ejemplo, los péptidos que contienen leucilo y otros excipientes opcionales) se disuelven al menos parcialmente en el mismo disolvente orgánico o sistema co-disolvente. Después, la solución resultante se seca por pulverización para formar partículas. Típicamente, la solubilidad del agente activo y del componente hidrófilo dirigirá la selección del sistema disolvente orgánico. El disolvente orgánico se selecciona para proporcionar una solubilidad para el componente hidrófilo de al menos 1 mg/ml, y preferiblemente de al menos 5 mg/ml, y una solubilidad para el fármaco hidrófobo de al menos 0,01 mg/ml, preferiblemente de al menos 0,05 mg/ml.
Como alternativa, la composición puede prepararse secando por pulverización una suspensión, como se describe en Gordon, M. S., Patente de Estados Unidos Nº 5.976.574, cedida a Inhale Therapeutic Systems. En este procedimiento, el fármaco hidrófobo se disuelve en un disolvente orgánico, por ejemplo metanol, etanol, isopropanol, acetona, heptano, hexano, cloroformo, éter, seguido de la suspensión del excipiente hidrófilo en el disolvente orgánico para formar una suspensión. Después, la suspensión se seca por pulverización para formar partículas. Los disolventes preferidos, para ambos procedimientos anteriores de secado por pulverización incluyen alcoholes, éteres, cetonas, hidrocarburos, disolventes apróticos polares y mezclas de los mismos.
Los polvos secos de la invención también pueden prepararse combinando soluciones o suspensiones acuosas de los componentes de la formulación y secando por pulverización los mismos simultáneamente en un secador por pulverización, como se describe en Gordon, M., Patente de Estados Unidos Nº 6.001.336, cedida a Inhale Therapeutic Systems. Como alternativa, los polvos secos pueden prepararse preparando una solución acuosa de un excipiente o aditivo hidrófilo, preparando una solución orgánica de un fármaco hidrófobo, y secando por pulverización la solución acuosa y la solución orgánica simultáneamente a través de una boquilla, por ejemplo, una boquilla coaxial, para formar un polvo seco, como se describe por Gordon, M., y col., Publicación Internacional Número WO 98/29096.
Como alternativa, los polvos pueden prepararse por liofilización, secado al vacío, secado por congelación por pulverización, procesamiento de fluido supercrítico, secado al aire u otras formas de secado evaporativo. En algunos casos, puede desearse proporcionar la formulación de polvo seco en una forma que posea mejores características de manipulación/procesamiento, por ejemplo, menor electricidad estática, mejor fluidez, menor aglomeración y similares, preparando composiciones compuestas por agregados de partículas finas, es decir, agregados o aglomerados de las partículas de polvo seco descritas anteriormente, donde los agregados se rompen de nuevo fácilmente para dar los componentes de polvo fino para la liberación pulmonar, como se describe, por ejemplo, por Johnson, K., y col., Patente de Estados Unidos Nº 5.654.007, 1997.
En otro enfoque, los polvos secos pueden prepararse aglomerando los componentes de polvo, tamizando los materiales para obtener aglomerados, esferonizando para proporcionar un aglomerado más esférico y clasificando según el tamaño para obtener un producto de tamaño uniforme, como se describe, por ejemplo, por Ahlneck, C., y col., Publicación PCT Internacional Nº WO 95/09616, 1995.
Los polvos secos también pueden prepararse mezclando, moliendo, tamizando o triturando en chorro los componentes de formulación en forma de polvo seco.
Una vez formadas, las composiciones de polvo seco se mantienen preferiblemente en condiciones secas (es decir, a una humedad relativamente baja) durante la fabricación, procesamiento y almacenamiento. Sin tener en cuenta el procedimiento de secado empleado, el procedimiento dará como resultado preferiblemente partículas respirables y muy dispersables que comprenden un agente activo y un dímero o trímero que contiene dileucilo.
V. Características de las formulaciones de polvo seco
Los polvos de la invención se caracterizan además por diversas características, más notablemente, (i) dispersabilidades sistemáticamente elevadas, que se mantienen, incluso después del almacenamiento (Ejemplo 8), (ii) tamaños de partículas aerodinámicas pequeñas (MMAD), (iii) mejores valores de dosis de partícula fina, es decir, polvos que tienen un porcentaje superior de tamaño de partículas menor de 3,3 micrómetros de MMAD, contribuyendo todos a mejorar la capacidad del polvo para penetrar en los tejidos del tracto respiratorio inferior (es decir, los alvéolos) para el tratamiento localizado o sistémico. Estas características físicas de los polvos secos que contienen el péptido de di-leucilo, que se describirán con más detalle a continuación, son importantes para maximizar la eficacia de la administración por aerosol de tales polvos al pulmón profundo.
Los polvos secos de la invención se componen de partículas aerosolizables eficaces para penetrar en los pulmones. Las partículas de la invención tienen un diámetro de masa media (MMD) de menos de 10 \mum, preferiblemente de menos de 7,5 \mum, más preferiblemente de menos de 4 \mum y normalmente están en el intervalo de 0,1 \mum a 5 \mum de diámetro. Los polvos preferidos se componen de partículas que tienen una MMD de 0,2 a 4,0 \mum. En algunos casos, el polvo también contendrá partículas vehículo no respirables tales como lactosa, donde las partículas no respirables son típicamente mayores de aproximadamente 40 micrómetros de tamaño.
Los polvos de la invención se caracterizan además por una distribución del tamaño de partículas de aerosol menor de 10 \mum de diámetro aerodinámico de masa media (MMAD) y preferiblemente menor de 4,0 \mum. Los diámetros aerodinámicos de masa media de los polvos variarán característicamente entre 0,1-10 \mum, preferiblemente entre 0,2-5,0 \mum de MMAD, más preferiblemente entre 1,0-4,0 \mum de MMAD y aún más preferiblemente de 1,5 a 3,5 \mum. Los valores ilustrativos de MMAD para las composiciones de polvo que contienen el péptido de di-leucilo se proporcionan en los Ejemplos 2, 3, 4, 5 y 6. Varios de estos ejemplos demuestran una mejora en la distribución del tamaño de partícula de la pulverización alcanzado después de la incorporación de un di- o tripéptido de di-leucilo en la formulación.
Los polvos de la invención pueden caracterizarse además por sus densidades. El polvo poseerá generalmente una densidad aparente de 0,1 a 10 g/centímetros cúbicos, preferiblemente de 0,1-2 g/centímetros cúbicos y más preferiblemente de 0,15-1,5 g/centímetros cúbicos.
En general, los polvos tendrán un contenido de humedad por debajo del 20% en peso, normalmente por debajo del 10% en peso y preferiblemente por debajo del 6% en peso. Tales sólidos que contienen una baja humedad tienden a mostrar una mayor estabilidad después del envasado y almacenamiento.
Una de las características más importantes de las composiciones de la invención es su dispersabilidad, indicada por el valor de DE. La presencia del péptido de di-leucilo en las formulaciones es eficaz para proporcionar formulaciones que tengan dispersabilidades significativamente mejores. En general, la dosis emitida (DE) de estos polvos es mayor del 30% y normalmente mayor del 40%. Más preferiblemente, el valor de DE de los polvos de la invención es mayor del 50% y normalmente es mayor del 55%. De hecho, observando los Ejemplos, los polvos que contienen el péptido de di-leucilo poseen típicamente valores de DE optimizados tan elevados como el 80% o más. Además, los Ejemplos demuestran también que la incorporación de un di- o tripéptido de di-leucilo en varias de las formulaciones del agente activo fue eficaz, en todos los casos, aumentando el valor de DE de las composiciones resultantes, y en algunos casos, hasta doblando su valor. Además, este efecto se observó tanto para la proteína como para los polvos de agente activo de molécula pequeña.
Una medición adicional para caracterizar el rendimiento total del aerosol de un polvo fino es la dosis de partículas finas (FPD), que describe el porcentaje de polvo que tiene un diámetro aerodinámico menor de 3,3 micrómetros. Los polvos de la invención son particularmente muy adecuados para la administración pulmonar, y poseen valores de FPD que varían entre el 35%-85%. Tales polvos contienen al menos un 35 por ciento de partículas de pulverización que miden menos de 3,3 \mum a 0,5 \mum y de esta manera son extremadamente eficaces cuando se administran en forma pulverizada, alcanzando las regiones del pulmón, incluyendo los alvéolos.
Las composiciones descritas en este documento también poseen una buena estabilidad con respecto a la estabilidad química y a la estabilidad física, es decir, rendimiento de la pulverización, durante un período de tiempo (Ejemplo 8). En general, con respecto a la estabilidad química, el agente activo contenido en la formulación se degradará en no más del 10% en un período de tiempo de tres meses, preferiblemente en no más del 7% y más preferiblemente en no más del 5%, después del almacenamiento de la composición en condiciones ambientales. Como se ilustra por la formulación de PTH ilustrativa del Ejemplo 8, el almacenamiento en condiciones de estabilidad aceleradas (40ºC, humedad ambiental) durante un período de 3 meses (12 semanas) dio lugar a la degradación de sólo el 2,3% de la proteína (de un valor inicial de pureza del 97,1% al 94,8%). Como las temperaturas aceleradas dan como resultado un aumento de la velocidad de reacción, puede concluirse que el almacenamiento de la misma composición en condiciones ambientales daría como resultado una velocidad de degradación menor del 2,3%, indicando además la estabilidad química de las presentes composiciones.
Con respecto al rendimiento del aerosol, las composiciones de la invención se caracterizan en general por una gota en una dosis emitida de no más de aproximadamente el 20%, preferiblemente no más del 15% y más preferiblemente no más del 10%, cuando se almacena a condiciones ambientales durante un período de tres meses. Observando los resultados del Ejemplo 8, una formulación de PTH-trileucina ilustrativa no mostró esencialmente ningún cambio, y en particular, ninguna disminución, en las propiedades del aerosol (MMAD, FPD, ED) después del almacenamiento en condiciones de estabilidad aceleradas (40ºC, humedad ambiental).
Otra característica preferida de las composiciones de partículas de la invención es un enriquecimiento del di- o tripéptido de di-leucilo sobre la superficie de las partículas, como se indica por los resultados del Ejemplo 9.
La mejora en las propiedades del aerosol descubiertas para la composición que contiene el di- y tripéptido de di-leucilo (es decir, dispersabilidades muy mejoradas, reducción de los valores de dosificación de partículas finas, diámetros aerodinámicos más pequeños), puede dar como resultado diversas ventajas relacionadas, tales como: (i) reducir las pérdidas costosas de fármaco en el dispositivo de inhalación, ya que se pulveriza más polvo y por lo tanto está disponible para la inhalación por parte de un sujeto; (ii) reducir la cantidad de polvo seco requerida por la dosis unitaria, debido a la elevada eficacia de la aerosolización del polvo, (iii) reducir el número de inhalaciones al día aumentando la cantidad de fármaco pulverizado que alcanza los pulmones del sujeto.
VI. Administración de la composición
Las formulaciones descritas en este documento pueden administrarse usando cualquier inhalador de polvo adecuado (DPI), es decir, un dispositivo inhalador que utiliza la respiración inhalada del paciente como vehículo para transportar el fármaco de polvo seco a los pulmones. Se prefieren los dispositivos de inhalación de polvo seco de Inhale Therapeutic Systems que se describen por Patton, J. S., y col., Patente de Estados Unidos Nº 5.458.135 (1995) Smith, A. E., y col., Patente de Estados Unidos Nº 5.740.794 (1998); y por Smith, A. E., y col., Patente de Estados Unidos Nº 5.785.049 (1998).
Cuando se administra usando un dispositivo de este tipo, el polvo está contenido en un recipiente que tiene una tapa perforable u otra superficie de acceso, preferiblemente un envase o cartucho de blísters, donde el recipiente puede contener una única unidad de dosificación o múltiples unidades de dosificación. Los procedimientos convenientes para cargar un gran número de cavidades (es decir, envases de dosis unitarias) con dosis medidas de medicamento en polvo seco se describen, por ejemplo, por Parks, D. J., y col., documento WO 97/41031 (1997).
También son adecuados para administrar los polvos descritos en este documento inhaladores de polvo seco del tipo descrito, por ejemplo, por Cocozza, S., y col., Patente de Estados Unidos Nº 3.906.950 (1974) y por Cocozza, S., y col., Patente de Estados Unidos Nº 4.013.075 (1997), donde una dosis premedida de polvo seco para administrar a un sujeto está contenida dentro de una cápsula de gelatina dura.
Otros dispositivos de dispersión de polvo seco para administrar por vía pulmonar los polvos secos incluyen los que se describen, por ejemplo, por Newell, R. E., y col., Patente Europea Nº EP 129985 (1988); por Hodson, P. D., y col., Patente Europea Nº EP 472598 (1996); por Cocozza, S., y col., Patente Europea Nº EP 467172 (1994) y por Lloyd, L. J. y col., Patente de Estados Unidos Nº 5.522.385 (1996). También son adecuados para administrar los polvos secos de la invención dispositivos de inhalación tales como el Astra-Draco "TURBUHALER". Este tipo de dispositivo se describe con detalle por Virtanen, R., Patente de Estados Unidos Nº 4.668.281 (1987); por Wetterlin, K. y col., Patente de Estados Unidos Nº 4.667.668 (1987); y por Wetterli, K. y col., Patente de Estados Unidos Nº 4.805.811 (1989). Otros dispositivos adecuados incluyen inhaladores de polvo seco tales como Rotahaler® (Glaxo), Discus® (Glaxo), inhalador Spiros^{TM} (Dura Pharmaceuticals) y el Spinhaler® (Fisons). También son adecuados los dispositivos que emplean el uso de un pistón para proporcionar aire para arrastrar el medicamento en polvo, subir el medicamento desde un tamiz de soporte pasando el aire a través del tamiz, o mezclar el aire con el medicamento en polvo en una cámara de mezcla con la posterior introducción del polvo en el paciente a través de la boquilla del dispositivo, tal como se describe por Mulhauser, P., y col., Patente de Estados Unidos Nº 5.388.572 (1997).
Los polvos secos también pueden liberarse usando un inhalador presurizado de dosis (MDI), por ejemplo, el inhalador de dosis medida Ventolin®, que contiene una solución o suspensión del fármaco en un propulsor líquido farmacéuticamente inerte, por ejemplo, un clorofluorocarbono o fluorocarbono, como se describe por Laube, y col., Patente de Estados Unidos Nº 5.320.094 (1994) y por Rubsamen, R. M., y col., Patente de Estados Unidos Nº 5.672.581 (1994). Como alternativa, los polvos descritos en este documento pueden disolverse o suspenderse en un disolvente, por ejemplo, agua, etanol o solución salina, y administrarse por nebulización. Los nebulizadores para liberar una solución administrada por aerosol incluyen AERx^{TM} (Aradigm), Ultravent® (Mallinkrodt) y Acorn II® (Marquest Medical Products).
Antes de su uso, los polvos secos se almacenan generalmente en condiciones ambientales, y preferiblemente se almacenan a temperaturas a o por debajo de 25ºC, y a humedades relativas (RH) que varían del 30 al 60%. Las condiciones de humedad relativa más preferidas, por ejemplo, menores del 30%, pueden alcanzarse mediante la incorporación de un agente desecante en el envasado secundario de la forma de dosificación.
VII. Utilidad
Las composiciones de la invención son útiles, cuando se administran por vía pulmonar en una cantidad terapéuticamente eficaz a un sujeto mamífero, para tratar o prevenir cualquier afección sensible a la administración de un agente activo que se ha descrito en la sección II.A anterior.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invención, y no se interpretarán como que limitan el alcance de la invención. Las variaciones y equivalentes de este ejemplo serán obvias para los especialistas en al técnica en vista de la presente descripción, de los dibujos y de las reivindicaciones de este documento.
Ejemplos Materiales y Procedimientos A. Materiales
Clorhidrato de ciprofloxacina (Neuland Laboratories, India).
Sulfato de gentamicina (H&A (Canadá) Industrial).
Sulfato de netilmicina (Scientific Instruments And Technology)
L-Leucina (Aldrich, St. Louis, MO)
Ácido clorhídrico (J. T. Baker, Phillpsburg, N. J.)
Solución volumétrica 0,1 N de hidróxido sódico (J. T. Baker, Phillipsburg, N. J.).
Etanol, graduación del 100% (USP/NF, Spectrum Chemical Mfg. Corp., New Brunswick, N. J.).
Metanol (calidad HPLC, EM Industries, Gibbstown, N. J.)
S. calcitonina (Bachem California Inc, USA Torrance, CA)
Trileucina (Bachem California Inc, USA Torrance, CA)
Otros aminoácidos usados en los experimentos de tensión superficial se obtuvieron de Sigma St. Louis, MO.
B. Procedimientos Mediciones del tamaño de las partículas (Horiba)
Los diámetros de masa media (MMD) de los polvos se midieron usando un analizador de tamaño de partículas Horiba CAPA-700 (Horiba Instruments inc., Irvine, CA). Las mediciones se basaron en la sedimentación en centrífuga de partículas dispersadas en el medio de suspensión. El diámetro de masa media, que se basa en el diámetro de las partículas de Strokes, se calculó usando la densidad de las partículas y la densidad y viscosidad del medio de suspensión.
La densidad del polvo se fijó como 1,5 g/cm^{3} para todos los polvos. (Este valor nominal se usó para todos los polvos analizados y está dentro de un intervalo que es típico para los polvos secados por pulverización). Las mediciones del tamaño de las partículas se realizaron con aproximadamente 5-10 mg de polvo suspendido en 5 ml de Sedisperse A-11 (Micromeritics, Norcross, GA) y se dispersaron por sonicación durante 10 minutos. El intervalo sobre el que se reunieron los datos del tamaño de las partículas fue de 0,4 a 10,0 \mum.
Mediciones del tamaño de las partículas aerodinámicas
Impactador en cascada de Andersen. Se usó un impactador en casada de Andersen (un aparato de tipo tamiz con una serie de etapas que capturan partículas sobre placas por impacto inercial de acuerdo con su tamaño) para determinar el MMAD y la distribución del tamaño de las partículas de formulaciones de polvo pulverizado en una corriente de aire. Las placas se pesaron antes y después del ensayo y se determinó la masa del polvo depositado sobre la placa de cada etapa. A menos que se indique otra cosa, los estudios se realizaron usando un impactador en cascada de Andersen tradicional que tenía ocho etapas (de 0 a 7 de la etapa superior a la inferior) con tamaños límite que varían de 9,0 a 0,4 \mum, y una etapa de filtro final que atrapa partículas de <0,4 \mum cuando funciona a un caudal de 28,3 l/min. La preparación del ensayo del dispositivo fue similar a la del ensayo de DE, con la excepción de que el impactador en cascada y una garganta USP (United States Pharmacopedia) (USP 23, capítulo <601>) se unieron a la boquilla del dispositivo en lugar de al filtro. Se realizaron típicamente múltiples dispersiones para cada impacto en cascada para conseguir datos gravimétricamente exactos.
Procedimiento de apilado corto de Andersen (SS).En el procedimiento SS, el orden en el que se ponen las etapas se alteró con respecto al establecido en el impactador en cascada de Andersen convencional descrito anteriormente. Desde la parte superior, se utilizó la etapa 0 para la unión del cono de entrada para conectar la garganta. Después se puso la etapa 3, bajo la etapa 0, seguido de la etapa de filtro (etapa F). La corriente de aire que contiene el polvo pasa sólo a través de las etapas 0 y 3; el aire (pero no el polvo) fluye a través de las otras etapas, que se ponen bajo la etapa F para mantener el resto de la unión en el lugar. Se puso un filtro pesado previamente en la etapa F y se capturaron partículas de <3,3 \mum. Se puso un segundo filtro en una placa invertida bajo la etapa 3, y se capturaron partículas de >3,3 \mum. Para los estudios descritos en este documento, un BP (envase blíster) que contiene 2 mg de la composición en polvo se dispersó en un dispositivo de liberación por aerosol y se extrajo un vacío a 28,3 l/min por metodología USP. Después, este procedimiento se repitió dos veces para una masa diana de 6 mg por realización. Después, los filtros se retiraron y se pesaron para determinar la cantidad de polvo depositada.
Ejemplo 1 Actividad superficial de di- y tripéptidos
La tensión superficial de diversos dipéptidos, tripéptidos y proteínas representativas se midió a 25ºC y a 45ºC proporcionando una indicación de sus actividades superficiales relativas. Las mediciones de tensión superficial se realizaron usando un Kruss Processor Tensiometer-K12 con el procedimiento Wilhelmy (procedimiento de Placa).
Se prepararon soluciones disolviendo el péptido al 0,05%, 0,2% o 0,6%/proteína (en peso) junto con una cantidad apropiada de rafinosa en peso para proporcionar soluciones finales que tenían un 1,0% en peso del contenido de sólidos. Después, se obtuvieron mediciones de tensión superficial a 25ºC y a 45ºC para las soluciones de ensayo en tres momentos diferentes (49 segundos, 100 segundos y 194 segundos). Los resultados se muestran a continuación en las Tablas 1-5.
Los péptidos y proteínas altamente tensioactivos son aquellos que son eficaces para disminuir la tensión superficial del agua desde su(s) valor(es) de control. Como puede observarse en las Tablas 1-4, la rafinosa (que se añadió a cada una de las soluciones para llevar el contenido total de sólidos al 1,0%) no es tensioactiva, y de esta manera no impacta con los resultados de tensión superficial obtenidos para cada uno de los péptidos/proteínas.
Observando los resultados que se muestra a continuación, puede verse que los péptidos altamente tensioactivos incluyen los péptidos, dileucina y trileucina. Estos péptidos fueron tan eficaces como la proteína altamente tensioactiva, calcitonina de salmón, disminuyendo significativamente la tensión superficial del agua. La trileucina fue eficaz en la disminución de la tensión superficial del agua en mayor grado a concentraciones superiores (véanse, por ejemplo, los datos para tri-leucina al 0,05%, 0,2% y 0,6% en peso). En comparación con la trileucina y la dileucina, el dímero de isoleucina y el dímero y trímero de valina no fueron particularmente eficaces en la disminución de la tensión superficial del agua.
Este procedimiento puede usarse para identificar más di- y tripéptidos tensioactivos adecuados para uso en los polvos secos de la invención.
TABLA 1 Mediciones de la tensión superficial
Muestra ST. mN/m tiempo, s ST. mN/m tiempo, s ST. mN/m tiempo, s
blanco 1 con agua 72,6 49 72,6 100 72,6 194
blanco 2 con agua 72,5 49 72,5 100 72,4 194
blanco 3 con agua 72,5 49 72,4 100 72,4 194
rafinosa-1 al 1% 72 49 72 100 72 194
rafinosa-2 al 1% 72 49 72 100 72 194
rafinosa-3 al 1% 72 49 72 100 72 194
tri-alanina-1 al 0,2% 72,4 49 72,4 100 72,3 194
tri-alanina-2 al 0,2% 72,2 49 72,2 100 72,2 194
tri-alanina-3 al 0,2% 72,3 49 72,2 100 72,2 194
tri-glutamato-1 al 0,2% 72,1 49 72,1 100 72,1 194
tri-glutamato-2 al 0,2% 72,4 49 72,4 100 72,4 194
tri-glutamato-3 al 0,2% 72,4 49 72,4 100 72,3 194
di-alanina-1 al 0,2% 72 49 72 100 71,9 194
di-alanina-2 al 0,2% 72 49 71,9 100 71,9 194
di-alanina-3 al 0,2% 72,1 49 72,1 100 72,1 194
di-leucina-1 al 0,2% 58,4 49 58,1 100 57,9 194
di-leucina-2 al 0,2% 58,7 49 58,3 100 58,2 194
di-leucina-3 al 0,2% 60,1 49 59,8 100 59,7 194
TABLA 1 (continuación)
Muestra ST. mN/m tiempo, s ST. mN/m tiempo, s ST. mN/m tiempo, s
tri-leucina-1 al 0,2% 51 49 50,9 100 50,9 194
tri-leucina-2 al 0,2% 51 49 50,8 100 50,7 194
tri-leucina-3 al 0,2% 51 49 50,8 100 50,7 194
calcitonina-1 sal. al 0,2% 48,7 49 48,6 100 48,5 194
calcitonina-2 sal. al 0,2% 48,4 49 48,4 100 48,4 194
calcitonina-3 sal. al 0,2% 48,4 49 48,4 100 48,4 194
Las mediciones se realizaron a 25ºC. Las soluciones al 0,2% (p/v) contienen además rafinosa para formar soluciones que tengan un contenido total de sólidos del 1% (p/v)
TABLA 2 Mediciones de la tensión superficial
Muestra ST. mN/m tiempo, s ST. mN/m tiempo, s Su mN/m tiempo, s
blanco 1 con agua 72 49 71,8 100 71,7 194
blanco 2 con agua 72,2 49 72,2 100 72,2 194
blanco 3 con agua 71,5 49 71,6 100 71,6 194
di-isoleucina-1 al 0,2% 67,6 49 67,2 100 67 194
di-isoleucina-2 al 0,2% 68 49 67,8 100 67,6 194
di-isoleucina-3 al 0,2% 67,7 49 71,6 100 71,6 194
di-valina-1 al 0,2% 71,7 49 71,6 100 71,6 194
di-valina-2 al 0,2% 71,6 49 71,6 100 71,6 194
di-valina-3 al 0,2% 71,7 49 71,6 100 71,6 194
tri-valina-1 al 0,2% 68,8 49 68,8 100 68,8 194
tri-valina-2 al 0,2% 68,8 49 68,7 100 68,7^ 194
tri-valina-3 al 0,2% 68,7 49 68,7 100 68,7 194
Las mediciones de la tensión superficial se realizaron a 25ºC.
Las soluciones contenían el 0,20% (p/v) de uno de: di-isoleucina, di-valina o tri-valina y el 0,80% (p/v) de rafinosa.
TABLA 3 Mediciones de la tensión superficial 
\vskip1.000000\baselineskip
Muestra ST. mN/m tiempo, s ST. mN/m tiempo, s Su mN/m tiempo, s
rafinosa-1 al 1% (pH 4) 71,4 49 71,4 100 71,4 194
rafinosa-2 al 1% (PH 4) 71,1 49 71,1 100 71,1 194
rafinosa-3 al 1% (pH 4) 71,1 49 71,1 100 71,1 194
rafinosa-1 al 1% (pH 7) 71,1 49 71,1 100 71,1 194
rafinosa-2 al 1% (pH 7) 71,1 49 71,1 100 71,1 194
rafinosa-3 al 1% (pH 7) 71,1 49 71,1 100 71,1 194
blanco 1 con agua 72,1 49 72 100 72 194
blanco 2 con agua 72,2 49 72,1 100 72 194
blanco 3 con agua 72,2 49 72,1 100 72 194
leu3(pH 4)-1 al 0,05% 59,9 49 59,8 100 59,7 194
leu3(pH 4)-2 al 0,05% 60,4 49 60,3 100 60,2 194
leu3(pH 4)-3 al 0,05% 60,4 49 60,3 100 60,2 194
leu3(pH 4)-1 al 0,2% 51,4 49 51,2 100 51,1 194
leu3(pH 4)-2 al 0,2% 51,4 49 51,3 100 51,2 194
leu3(pH 4)-3 al 0,2% 51,4 49 51,2 100 51,1 194
leu3(pH 4)-1 al 0,6% 44,2 49 44,1 100 44 194
leu3(pH 4)-2 al 0,6% 44,3 49 44,2 100 44,2 194
leu3(pH 4)-3 al 0,6% 44,2 49 44,2 100 44,1 194
leu3(pH 7)-1 al 0,05% 60,1 49 59,8 100 59,7 194
leu3(pH 7)-2 al 0,05% 60 49 59,8 100 59,7 194
leu3(pH 7)-3 al 0,05% 60,2 49 60 100 59,8 194
TABLA 3 (continuación)
Muestra ST. mN/m tiempo, s ST. mN/m tiempo, s Su mN/m tiempo, s
leu3(pH 7)-1 al 0,2% 51 49 50,8 100 50,7 194
leu3(pH 7)-2 al 0,2% 50,9 49 50,7 100 50,6 194
leu3(pH 7)-2 al 0,2% 50,7 49 50,5 100 50,4 194
leu3(pH 7)-1 al 0,6% 43,7 49 43,7 100 43,6 194
leu3(pH 7)-2 al 0,6% 43,8 49 43,7 100 43,7 194
leu3(pH 7)-3 al 0,6% 43,8 49 43,7 100 43,7 194
blanco 5 con agua 71,7 49 71,7 100 71,6 194
blanco 6 con agua 72,2 49 72,1 100 72,1 194
Las mediciones de la tensión superficial se realizaron a 25ºC. Las formulaciones de trileucina también contienen rafinosa para proporcionar soluciones que tengan un contenido total de sólidos del 1% (p/v).
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4 Mediciones de la tensión superficial
Muestra ST. mN/m tiempo, s ST. mN/m tiempo, s Su T mN/m tiempo, s
blanco 5 con agua 69,2 49 69,2 100 69,2 194
rafinosa(pH 4)-1 al 1% 67,9 49 68 100 68 194
rafinosa(pH 4)-2 al 1% 68,2 49 68,2 100 68,2 194
rafinosa(pH 4)-3 al 1% 68 49 68 100 68,1 194
rafinosa(pH 7)-1 al 1% 68,3 49 68,3 100 68,3 194
rafinosa(pH 7)-2 al 1% 68,4 49 68,4 100 68,4 194
rafinosa(pH 7)-3 al 1% 68,4 49 68,4 100 68,4 194
\begin{minipage}[t]{40mm} Formulaciones de Leu3 que contienen rafinosa para fabricar un contenido total de sólidos del 1%\end{minipage}
TABLA 4 (continuación)
Muestra ST. mN/m tiempo, s ST. mN/m tiempo, s Su T mN/m tiempo, s
leu3(pH 4)-1 al 0,05% 57,1 49 57 100 57 194
leu3(pH 4)-2 al 0,05% 58,1 49 57,9 100 57,8 194
leu3(pH 4)-3 al 0,05% 58 49 57,8 100 57,8 194
leu3(pH 4)-1 al 0,2% 47,9 49 47,5 100 47,4 194
leu3(pH 4)-2 al 0,2% 47,2 49 47,2 100 47,3 194
leu3(pH 4)-3 al 0,2% 47,9 49 47,3 100 47,1 194
leu3(pH 4)-1 al 0,6% 40,9 49 40,9 100 40,8 194
leu3(pH 4)-2 al 0,6% 41,1 49 41 100 40,9 194
leu3(pH 4)-3 al 0,6% 41,1 49 41 100 40,8 194
leu3(pH 7)-1 al 0,05% 58,5 49 58,4 100 58,4 194
leu3(pH 7)-2 al 0,05% 58,2 49 58,2 100 58,1 194
leu3(pH 7)-3 al 0,05% 58,2 49 58,1 100 58,1 194
leu3(pH 7)-1 al 0,2% 58,5 49 58,4 100 58,4 194
leu3(pH 7)-2 al 0,2% 58,2 49 58,2 100 58,1 194
leu3(pH 7)-3 al 0,2% 58,2 49 58,1 100 58,1 194
Las mediciones de la tensión superficial se tomaron a 45ºC. Las formulaciones que contienen tri-leucina también contienen rafinosa para proporcionar una solución que tenga un contenido total de sólidos del 1%.
Se obtuvieron mediciones adicionales de la tensión superficial para determinar los dímeros y trímeros para uso en la invención (es decir, dímeros y trímeros tensioactivos).
TABLA 5 Tensión superficial de dímeros y trímeros representativos
25ºC 45ºC 25ºC 45ºC
Real Real Valores Valores
extrapolados extrapolados
Muestra concentración Media SD Media SD a 2 mg/ml a 2 mg/ml
mg/ml
Dímeros
Leu-2 13,60 46,6 0,6 42,7 0,3 60,4 52,4
4,53 54,9 0,5 48,2 0,1
1,51 61,5 0,6 53,2 0,1
Leu-Val 8,80 59,1 0,2 55,7 0,3 67,2 62,3
2,93 65 0,2 60,4 0,0
0,98 69,2 0,4 64,2 0,2
Leu-Tvr 6,40 62,2 0,1 59,5 0,3 68,3 67,3
2,13 68,0 0,1 65,6 0,3
0,71 71,5 0 68,0 0,1
Vai-Leu 7,80 68 0 63,5 0,2 69,8 65,3
2,60 69,5 0,1 65,0 0,2
0,87 70 0,5 65,5 0,0
Val-Ile 10,00 66,1 0 61,9 0,2 70,3 65,8
3,33 70,1 0,3 65,3 0,1
1,11 71,6 0,2 66,3 0,2
Leu TBD 56,7 0,3 54,7 0,2
66,3 0,2 61,4 0,2
Trímeros 70,8 0,2 64,2 0,0
Leu-Tyr-Leu 2,90 44,7 0,1 40,8 0,0 47,9 44,7
0,97 51,6 0,1 49,1 0,1
0,32 58,4 0,1 55,4 0,3
Leu-Phe-Leu 6,10 41,5 0,2 39,3 0,0 48,3 46,2
2,03 48,3 0 46,2 0,1
0,68 54,7 0,1 53,6 0,1
TABLA 5 (continuación)
25ºC 45ºC 25ºC 45ºC
Real Real Valores Valores
extrapolados extrapolados
Muestra concentración Media SD Media SD a 2 mg/ml a 2 mg/ml
mg/ml
Dímeros
Leu-3 6,10 42,4 0 38,9 0,2 49,7 46,3
2,03 49,7 0 46,3 0,3
0,68 56,9 0 52,8 0,6
Leu-Leu-Ala 6,80 39,9 0,5 48,4 0,2 46,6 49,8
2,27 43,5 0,8 48,2 4,3
0,76 60,7 0,4 58,3 0,5
Ala-Val-Leu 8,70 55,7 0,2 53,8 0,0 65 58,9
2,90 62,8 0,5 57,7 0,2
0,97 67,5 0,5 60,3 0,1
Como puede observarse a partir de lo anterior, los dímeros y trímeros tensioactivos son más eficaces cuando están presentes en concentraciones mayores para disminuir la tensión superficial del agua. Como ejemplo, a una concentración de 1,20 mg/ml, la presencia de trileucina fue eficaz para disminuir la tensión superficial del agua de aproximadamente 72 mN/m a 42 mN/s, mientras que a una concentración de 0,68 mg/ml, la trileucina fue eficaz para disminuir la tensión superficial del agua a aproximadamente 57 mN/m.
Para normalizar los efectos de concentración, los valores de tensión superficial se extrapolaron a soluciones que tenían una concentración de 2 mg/ml (Tabla 5, columnas 7 y 8). Observando primero los dímeros, la dileucina fue más eficaz que cualquiera de los otros dímeros examinados en la reducción de la tensión superficial del agua. Observando los datos de los trímeros, leu-tyr-leu es el más tensioactivo de los trímeros. Los trímeros que contienen, además de dos restos leucilo, un aminoácido hidrófobo tal como tirosina, fenilalanina, leucina o alanina, son más tensioactivos que los trímeros que contienen menos de dos restos leucilo.
En resumen, los dímeros y trímeros que contienen dos o más leucinas fueron eficaces para disminuir significativamente la tensión superficial del agua (por ejemplo, leu-try-ala, leu-phe-leu, leu-leu-leu, leu-leu-ala, y similares) y se prefieren para uso en las composiciones de la invención.
Ejemplo 2 Propiedades de aerosol de un polvo seco de hormona paratiroidea (PTH)-trileucina
Se prepararon polvos secos que contenían una proteína activa ilustrativa, hormona paratiroidea, en combinación con leucina o tri-leucina. También se preparó un polvo seco sin leucina ni trileucina, para demostrar la notable mejora en las propiedades de aerosol después de la adición de trileucina.
Se prepararon polvos de PTH representativos como se indica a continuación.
A. Preparación de una formulación en solución
Se prepararon soluciones de una formulación acuosa a un contenido de sólidos total del 1% (p/v). Se determinó el pH de cada solución y después las soluciones se secaron por pulverización. La Tabla 6 enumera las composiciones de todas las soluciones de PTH pre-secadas por pulverización.
B. Procesamiento del polvo: Secado por pulverización
Se produjeron polvos por secado por pulverización de las soluciones acuosas de PTH como se ha descrito anteriormente en A. usando un mini-secador por pulverización Buchi 190 (Buchi Labortechnik AG, Meierseggstrasse, Suiza) equipado con una boquilla adaptada (Platz, R., y col., Publicación de Patente Internacional de Inhale Therapeutic Systems Nº WO 97/41833, 13 de noviembre de 1997) y ciclona. Se obtuvieron grandes eficacias de recogida (rendimientos), normalmente aproximadamente entre el 50-80%.
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TABLA 6 Composiciones de polvo seco de PTH
Lote Nº Composición Dosis emitida, % medio n = 10 RSD, % MMAD FPD
R97190 PTH al 30% manitol al 70% 62 4 - -
PTH al 30% rafinosa al 70% 66 9 - -
R97191 PTH al 75% manitol al 25% 51 3 - -
PTH al 30% leu al 70% 78 - 2,43 0,58
PTH al 30% tri-leu al 70% 83 2,63 0,45 
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Observando los resultados en la Tabla 6 (y también en otras tablas), puede apreciarse que la adición de trileucina es eficaz para mejorar significativamente el rendimiento del aerosol del polvo resultante. El rendimiento del aerosol de un polvo seco de PTH, indicado por su valor de DE, aumentó inesperadamente del 51-62% al 83% por la adición de tri-leucina a la formulación. Estos datos ilustran una enorme mejora en la dosis emitida, conseguida simplemente mediante la adición del tripéptido tensioactivo ilustrativo, tri-leucina, a la formulación. Sorprendentemente, incluso después de corregir sobre una base mol a mol para determinar el número de aminoácidos leucina contenidos en trileucina (3 moles de leu por mol de trileucina), la trileucina es más eficaz que la leucina, sobre una base en peso, aumentando la dispersabilidad de las composiciones de polvo seco para la administración al pulmón.
Ejemplo 3 Propiedades del aerosol de polvos secos de albuterol-trileucina
Se prepararon polvos secos que contenían el albuterol de molécula pequeña para examinar los efectos de la trileucina sobre las propiedades de dispersabilidad/aerosol de polvos secos que contenían un agente activo no proteináceo.
A. Preparación de una formulación en solución
Se prepararon soluciones de formulación con un contenido total de sólidos del 1% (p/v). A las soluciones que contenían pocos sólidos, se les añadió rafinosa para llevar el contenido total de sólidos al valor anterior. La Tabla 7 muestra las composiciones de todas las soluciones pre-secadas por pulverización.
37. Procesamiento del polvo: Secado por pulverización
Se produjeron polvos secando por pulverización soluciones acuosas de albuterol, di- o tripéptido tensioactivo y/u otro(s) excipiente(s) usando un mini secador por pulverización Buchi 190 (Buchi Labortechnik AG, Meierseggstrasse, Suiza) como se ha descrito en el Ejemplo 2 anterior. Las características de los polvos resultantes se proporcionan en las siguientes Tablas 7 y 8.
TABLA 7 Polvos secos de albuterol
Formulación Dosis emitida, % tg, ºC
albuterol al 2% rafinosa al 98% 31 102,2
albuterol al 2% leucina al 5% rafinosa 31 88,57
albuterol al 2% leucina al 20% rafinosa 34 93,1
albuterol al 2% leucina al 60% rafinosa 74 96,6
albuterol al 2% trileucina al 5% rafinosa 62 85,3
albuterol al 2% trileucina al 20% rafinosa 78 95,9
albuterol al 2% trileucina al 60% rafinosa 82 88,6 
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TABLA 8 Propiedades adicionales del aerosol de polvos secos de albuterol
Formulación FPD MMAD, micrómetros
albuterol al 2% leucina al 60% rafinosa 0,56 2,43
albuterol al 2% tri-leucina al 20% rafinosa 0,59 2,43 
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Como puede observarse a partir de los resultados proporcionados anteriormente, la adición de trileucina aumentó la dosis emitida de polvos secos de albuterol de aproximadamente el 30% a aproximadamente el 80% - ¡una mejora en la dispersabilidad de casi tres veces! De esta manera, la adición de un di- o tripéptido tensioactivo a un polvo seco de agente activo puede, aumentando mucho la dispersabilidad del polvo, (i) reducir las pérdidas costosa de fármaco en el dispositivo de inhalación, (ii) reducir el número de inhalaciones requeridas al día aumentando la cantidad de fármaco aerosolizado que alcanza los alvéolos de un paciente, (iii) reducir la cantidad de polvo seco por dosis unitaria, debido a la elevada eficacia de la aerosolización del polvo seco, y (iv) aumentar la facilidad de fabricación de las formas de dosificación unitarias del fármaco en polvo, debido al aumento de la fluidez del polvo.
Además, se requirió la adición del 60% en peso de leucina para conseguir el mismo nivel de dispersabilidad alcanzado por la adición de sólo el 20% en peso de tri-leucina. De esta manera, la tri-leucina es mucho más eficaz que la leucina para mejorar el rendimiento del aerosol de los polvos secos. Además, típicamente se consigue un máximo en el rendimiento del aerosol mediante la adición de sólo aproximadamente un 5-25% (en peso) de trileucina; las cantidades superiores a esta sólo proporcionan típicamente mejoras crecientes en la dispersabilidad.
Los efectos que mejoran la dispersabilidad de la tri-leucina, y otros di- y tripéptidos tensioactivos, parecen ser generales, y se extienden no sólo a los polvos de proteínas, sino también a formulaciones en polvo de una gran diversidad de agentes activos (por ejemplo, moléculas pequeñas, hormonas, antibióticos y similares), como se ilustra por los Ejemplos proporcionados en este documento.
Ejemplo 4 Propiedades del aerosol de polvos secos de calcitonina de salmón-trileucina
Se examinaron los efectos de la trileucina sobre el rendimiento del aerosol de polvos secos que contenían calcitonina de salmón, una hormona con un peso molecular de aproximadamente 4500 daltons.
Aunque la calcitonina de salmón es una proteína altamente tensioactiva, los polvos secados por pulverización que contienen un 5% (en peso) de calcitonina de salmón y un 95% (en peso) de rafinosa mostraron valores de dosis emitida relativamente bajos (de aproximadamente el 50%). En los esfuerzos por analizar también la amplia aplicabilidad de la adición de di- y tripéptidos tensioactivos a las formulaciones en polvo para aumentar su dispersabilidad, se añadió tri-leucina a formulaciones que contenían calcitonina de salmón para examinar su impacto sobre los polvos resultantes. La capacidad de la tri-leucina para mejorar la dispersabilidad de los polvos secos que contienen calcitonina de salmón se comparó con el aminoácido, leucina.
Se prepararon polvos que tenían las composiciones indicadas a continuación como se ha descrito en los Ejemplos 2 y 3 mostrados anteriormente.
TABLA 9 Polvos secos de calcitonina de S
Formulación Dosis emitida FPD Tg, ºC
Calcitonina de s. al 5% rafinosa al 95% 48 0,30 89,9
Calcitonina de s. al 5% leucina al 5% rafinosa 47 0,31 89,3
Calcitonina de s. al 5% leucina al 20% rafinosa 50 0,28 82,9
Calcitonina de s. al 5% leucina al 40% rafinosa 48 0,29 82,3
Calcitonina de s. al 5% leucina al 60% rafinosa 53 0,22 80,5
Calcitonina de s. al 5% leucina al 80% rafinosa 64 0,29 74,5
Calcitonina de s. al 5% tri-leucina al 5% rafinosa 58 0,46 89
Calcitonina de s. al 5% tri-leucina al 20% rafinosa 72 0,50 91,1
Calcitonina de s. al 5% tri-leucina al 40% rafinosa 76 0,46 83,4
Calcitonina de s. al 5% tri-leucina al 60% rafinosa 84 0,49 94,3
Calcitonina de s. al 5% tri-leucina al 80% rafinosa 86 0,49 115,2 
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Se determinaron los diámetros aerodinámicos de masa media representativos para dos de las formulaciones.
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TABLA 10 Diámetros aerodinámicos de masa media de polvos de calcitonina
Formulación MMAD
Calcitonina de s. al 5% leucina al 20% rafinosa 3,39
Calcitonina de s. al 5% tri-leucina al 20% rafinosa 2,87 
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De los datos anteriores, puede observarse que puede usarse tri-leucina para mejorar las propiedades del aerosol de las formulaciones de polvo seco de una amplia gama de agentes/medicamentos activos para la administración por aerosol al pulmón.
La trileucina proporcionó una mejora de casi el 100% en el valor de la dosis emitida de la rafinosa y calcitonina de salmón con polvo de control, duplicando casi su valor de DE del 48% al 86%. Además, la tri-leucina fue más eficaz para mejorar la dispersabilidad del polvo que la leucina. Aunque una formulación representativa que contenía el 80% en peso de leucina mostró un valor de DE del 64%, las formulaciones que contenían tri-leucina al 60-80% tenían valores de DE del 84-86%, lo que indica además la superioridad de la tri-leucina para mejorar significativamente el rendimiento del aerosol de los polvos secos.
Ejemplo 5 Propiedades del aerosol de polvos secos de antibiótico-trileucina
Se analizó la capacidad de la tri-leucina para mejorar la dispersabilidad de polvos secos que contenían antibióticos.
A. Polvos de control de antibiótico sin trileucina
Polvos de ciprofloxacina. Se prepararon soluciones acuosas que contenían los componentes indicados en la Tabla 9 con un contenido total de sólidos del 1% (p/v). Se determinó el pH de cada solución y después las soluciones se secaron por pulverización como se ha descrito en el Ejemplo 2 para preparar los polvos secos.
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TABLA 11
Número Composición cuantitativa antes del Contenido MMA Dosis
de lote secado por pulverización^{1} de humedad D (\mum) emitida
(1) 1326-16 Clorhidrato de ciprofloxacina 1136 mg 1,4% 2,8 42% (RSD=8)
agua DI 113 ml
producto sólido: 100%
cipro
(2) 1326-29 Clorhidrato de ciprofloxacina 2047 mg 3,2% 4,5 51% (RSD=7)
agua DI 200 ml
Hidróxido sódico C.S. a pH = 12
producto sólido: 100%
cipro
(3) 13OO-MG-7 Clorhidrato de ciprofloxacina 1995 mg 1,2% 2,9 33% (RSD=13)
Metanol 100 ml
agua DI 100 ml
producto sólido: 100%
cipro
Polvos de gentamicina, netilmicina
Se prepararon composiciones que contenían gentamicina o netilmicina mezclando sulfato de gentamicina o sulfato de netilmicina y excipiente(s) (si se usaron) con un medio líquido para formar una solución. El pH de la solución se ajustó según fuera apropiado para facilitar la solubilización y/o la estabilización de los componentes de la solución. En la siguiente Tabla 12 se identifican formulaciones cuantitativas. Después, las soluciones se secaron por pulverización como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 2 produciendo polvos secos. Para las formulaciones que utilizaron disolventes orgánicos, se usó un mini secador por pulverización Buchi 190 que se suministró con nitrógeno como fuente de gas y se equipó con un sensor de oxígeno y otro equipamiento seguro para minimizar la posibilidad de explosión.
TABLA 12 Polvos secos de gentamicina/netilmicina
Número de lote Composición cuantitativa Contenido MMAD (mm) Dosis
de humedad emitida
1326-31 Sulfato de gentamicina 2076 mg 4,1%^{1} 3,0 37% (RSD^{3} = 6)
Agua DI 200 ml
Ácido clorhídrico C.S. a pH = 5
1326-32 Sulfato de gentamicina 2053 mg 1,15%^{1} 2,4 40% (RSD = 14)
Agua DI 200 ml
Hidróxido sódico C. S. a pH = 10
TABLA 12 (continuación)
Número de lote Composición cuantitativa Contenido MMAD (mm) Dosis
de humedad emitida
1300-MG-11 Sulfato de gentamicina 2012 mg 4,8%^{2} 3,0 45% (RSD = 10)
Etanol 40 ml
Agua DI 160 ml
1300-MG-9 Sulfato de netilmicina 1626 mg 4,2% 3,2 47% (RSD = 8)
Agua DI 163 ml
1300-MG-14 Sulfato de netilmicina 1512 mg 5,1% 2,9 39% (RSD = 7)
Etanol 30 ml
Agua DI 120 ml
^{1} Determinado con el procedimiento titrimétrico del reactivo de Karl-Fischer
^{2} Determinado con análisis termogravimétrico
^{3} Desviación típica relativa
B. Polvos de antibióticos que contienen trileucina
Se prepararon soluciones acuosas (100 mml de volumen total) que contenían antibiótico y tri-leucina con un contenido total de sólidos del 1% y el pH de las soluciones se ajustó a pH 4. Después, las soluciones resultantes se secaron por pulverización para producir polvos que tenían las cantidades relativas de antibiótico y tri-leucina indicadas a continuación en la Tabla 13.
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TABLA 13 Polvos secos de antibiótico-trileucina
Formulación Rendimiento, % MMAD, \mum RPD (<3,3 \mum) ED, %
Cipro al 95% 64,2 21,43 0,57 77,7
Leu-3 al 5%
Cipro al 75% N.A. 21,65 N.A. 83,0
Leu-3 al 25%
Cipro al 45% 55,0 21,62 0,48 70,7
Leu-3 al 55%
Gent. al 95% 61,4 21,15 0,66 751,7
Leu-3 al 5%
Gent. al 75% 52,0 21,25 0,66 93,9
Leu-3 al 25%
Gent. al 55% 54,2 21,51 0,51 87,3
Leu-3 al 45%
Netil. al 95% 62,0 21,08 0,58 82,4
Leu-3 al 5%
Netil. al 75% 50,0 21,14 0,66 91,3
Leu-3 al 25%
Netil. al 55% 40,0 21,73 0,49 90,4
Leu-3 al 45%
Como puede observarse a partir de los resultados de la Tabla 13, la adición de tri-leucina fue eficaz para mejorar notablemente la dispersabilidad de los polvos preparados a partir de tres compuestos de antibiótico diferentes de dos clases de antibióticos diferentes, ciprofloxacina (una quinolona), gentamicina y netilmicina (aminoglicósidos). Los valores de DE para los polvos de ciprofloxacina aumentaron de valores que varían del 33-51% a valores que varían del 71-83%. Se observaron resultados beneficiosos similares para los polvos de gentamicina, cuyos valores de DE mejoraron del 37-45% al 76-94% mediante la adición de tri-leucina, y para netilmicina, cuyos valores de DE mejoraron del 39-47% al 82-91%. La cantidad relativa óptima de tri-leucina se determinó para cada uno de los tres polvos de antibiótico y se determinó que era de aproximadamente el 25%, es decir, los valores de DE óptimos se observaron para polvos que contenían un 25% en peso de tri-leucina con respecto al antibiótico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 Propiedades del aerosol de polvos que contienen el interferón \beta en combinación con trileucina
La gran aplicabilidad del uso de di- y tripéptidos tensioactivos para aumentar la dispersabilidad de los polvos se examinó adicionalmente en polvos con interferón-\beta. El interferón-\beta (un interferón de tipo I) es una citoquina con actividad antiviral, antiproliferativa e inmunomoduladora.
Se prepararon polvos que contenían interferón \beta y opcionalmente tri-leucina y/u otros excipientes (hidroxietilalmidón, HES y rafinosa) como se ha descrito anteriormente. El contenido de sólidos de las soluciones pre-secadas fue del 1%, con la excepción del lote Nº RB27, que tenía un contenido de sólidos del 0,5%. La composición final de los polvos se da en la siguiente Tabla 14.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 14 Polvos de interferón \beta que contienen tri-leucina
Lote Nº Comp. Ed. % medio RSD, MMAD, FPD, Rendimiento, % <5
(n = 10) % \mum % % \mum, %
RB19 IFN-\beta al 10% 81 7 31,2 48 56 79
Leu-3 al 45%
HES al 45%
RB21 IFN-\beta al 10% 80 6 21,9 46 61 85
Leu-3 al 45%
Raf. al 45%
RB24 IFN-\beta al 10% - - - - 9* -
Leu-3 al 90%
RB27 IFN-\beta al 10% 74 4 21,9 49 40 81
Leu-3 al 67,5%
Raf. al 22,5%
RB29 IFN-\beta al 10% 79 5 31,2 41 50 83
Leu-3 al 45%
HES al 45%
RB36 IFN-\beta al 10% 87 3 - - 61 -
Leu-3 al 22,5%
Raf. al 67,5%
99320 IFN-\beta al 10% 64 - - - -
Raf. al 90%
* No se realizó ningún ensayo debido al bajo rendimiento. 
\newpage
Como con los otros polvos que contienen agente activo, la adición de tri-leucina a polvos compuestos de interferón \beta sirvió para aumentar la dispersabilidad y las propiedades globales del aerosol del polvo resultante. Aunque la mejora no fue tan notable en algunos de los ejemplos anteriores, la adición de tri-leucina mejoró los valores de DE de un polvo de interferón \beta del 64% al 74-87%. Como en el ejemplo anterior, parece que una cantidad óptima de tri-leucina es de aproximadamente del 22-25% en peso para el polvo de IFN-\beta.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 Polvos secos de factor IX
Se prepararon polvos que contenían el factor IX, una glicoproteína de 55.000 daltons con una estructura de dominio modular y numerosas modificaciones post-traduccionales, útiles en el tratamiento de hemofilia B, y trileucina y/u
otro(s) excipiente(s), para analizar adicionalmente los efectos de mejora de la dispersabilidad de tri-leucina y otros di- y tripéptidos tensioactivos en diferentes medicamentos.
Se prepararon polvos que contenían el Factor IX, con y sin leucina o un dímero o trímero que contiene leucina, como se ha descrito anteriormente. El contenido de sólidos de la solución secada por pulverización fue del 1% en peso (p/v). Los rendimientos de los polvos secados por pulverización variaron del 40 al 60%. Las formulaciones de los polvos secos se proporcionan en la siguiente Tabla 15.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 15 Polvos del factor IX
Formulación Dosis emitida (RSD) MMAD
Factor IX al 93%/Citrato de Na 57 -
al 7% (5%)
Factor IX al 37%/Citrato de Na 78 2,9
al 3%/Leucina al 60% (3%)
Factor IX al 56%/Citrato de Na 89 2,7
al 4%/Trileucina al 40% (5%) 
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados de la Tabla 15 respaldan adicionalmente la eficacia de tri-leucina mejorando significativamente la dispersabilidad de las composiciones de polvo seco, sin tener en cuenta el agente activo contenido en la composición. Además, como en los ejemplos anteriores, la tri-leucina es mejor que la leucina para mejorar significativamente la dispersabilidad de la composición (de una DE del 57% al 89%), y puede conseguir tal mejora cuando se usa en cantidades menores que la leucina.
Ejemplo 8 Estudios de estabilidad
La estabilidad química y física de polvos de PTH envasados en condiciones de estabilidad aceleradas se evaluó en función del cambio de concentración proteica y las propiedades del aerosol se midieron entre los períodos de tiempo inicial y 3 meses después. Se prepararon polvos de PTH-trileucina y PTH-leucina como en el Ejemplo 2 anterior.
Los polvos se cargaron manualmente en envases blíster (BP). Los envases blíster se pusieron en placas petri 20-60 BP/placa.
TABLA 16 Estudio de estabilidad acelerada a 40ºC/Humedad relativa ambiental
Composición de Condición de alma- % de pureza % de dosis Dosis de MMAD % en peso del
la formulación cenamiento del en- (en área) emitida partículas (\mum) cambio (TGA)
ID vasado sin segunda (rsd) finas
envuelta sin desecar (FPD)
40ºC/HR ambiental <3,3 mm
R99484 PTH al inicial 97,0 79,6 (3) 0,58 2,5 1,4
30%/Leucina 4 semanas n/a 74,9 (5) n/a n/a 1,7
al 70% 6 semanas n/a 75,2 (6) n/a n/a n/a
8 semanas 95,2* 78,8 (6) 0,55 2,4 2,2
12 semanas n/a 78,6 (3) n/a n/a TBD
R99485 PTH al inicial 97,1 79,4 0,45 2,9 2,6
30%/Leucina 4 semanas n/a 75,8 n/a n/a 2,4
al 70% 6 semanas n/a 81,6 n/a n/a n/a
8 semanas 94,8 81,6 0,44 2,9 2,4
12 semanas n/a fuera de BP n/a fuera de BP fuera de BP
* \begin{minipage}[t]{158mm}la estabilidad química de la muestra de 8 semanas, 40^{o}C/HR ambiental es similar a la estabilidad de los 6 meses, 40^{o}C/muestra seca (envuelta metalizada con desecantes) de una formulación de PTH al 30%/manitol al 70%.\end{minipage}
Observando los resultados de la Tabla 16, puede verse que la formulación que contiene trileucina es química y físicamente estable después del almacenamiento, incluso a temperaturas mayores de la temperatura ambiente. Específicamente, el polvo de PTH al 30%/trileucina al 70% mostró una degradación mínima de la proteína durante el transcurso de 3 meses, mientras que el rendimiento del aerosol del polvo permaneció esencialmente sin variación.
Ejemplo 9 Espectroscopía de electrones de análisis químico (ESCA) de formulaciones de polvo
El análisis ESCA se realizó sobre ciertas formulaciones de polvo para investigar el enriquecimiento superficial de di- y tripéptidos de di-leucilo en las partículas. Las concentraciones relativas de los componentes del polvo en el polvo a granel se proporcionan en la columna "Formulación"; la concentración de cada componente en la superficie de las partículas, determinada por ESCA, se proporciona en la columna "resultado de ESCA".
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 17 Formulaciones de SCal/Rafinosa/Leu a pH 7
Lote Nº Formulación (% p/p) resultado de ESCA (% p/p)
R99282 sCal 5 53
pH 7 Leucina 0 -
Rafinosa 95 47
R99283 sCal 5 11
pH 7 Leucina 5 52
Rafinosa 90 38
TABLA 17 (continuación)
Lote Nº Formulación (% p/p) resultado de ESCA (% p/p)
R99284 sCal 5 39
pH7 Leucina 20 28
Rafinosa 75 33
R99286 sCal 5 26
pH7 Leucina 80 64
Rafinosa 15 9 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 18 Formulaciones del péptido de leucilo/rafinosa
Lote Nº Formulación (% p/p) resultado de ESCA (% p/p)
R99337 Leucina-2 5 28,7
pH7 Rafinosa 95 71,3
R99338 Leucina-2 20 44,1
pH7 Rafinosa 80 55,9
R99339 Leucina-2 60 94,9
pH 7 Rafinosa 40 51,1
R99340 Leucina-3 20 97,1
pH 7 Rafinosa 80 21,9
R99342 Alanina-3 20 41,3
pH 7 Rafinosa 80 58,7
TABLA 19 Formulaciones de SCal/rafinosa/Leu-3 a pH 4
Lote Nº Formulación (% p/p) resultado de ESCA (% p/p)
R99435 Scal 5 36,6
pH 4 Leucina-3 0 0
Rafinosa 95 63,4
Scal 5 17,9
pH 4 Leucina-3 5 7,0
Rafinosa 90 75,1
R99437 Scal 5 46,4
pH 4 Leucina-3 20 24,2
Rafinosa 75 29,4
R99438 Scal 5 22,7
pH 4 Leucina-3 40 74,8
Rafinosa 55 2,5
R99439 Scal 5 16,4
pH 4 Leucina-3 60 81,6
Rafinosa 35 2,0
Los resultados anteriores indican que los polvos que contienen un material tensioactivo se enriquecen en la superficie en la concentración del material tensioactivo. El enriquecimiento superficial de di- o trileucina se observa para los polvos que no contienen agente activo en la Tabla 18 y para los polvos de calcitonina s. en la Tabla 19.
Aunque los resultados de ESCA para los polvos de calcitonina se someten a alguna variabilidad (esto se debe a la dificultad de separar las contribuciones de la concentración superficial por componentes que tienen el mismo átomo dentro de sus estructuras, es decir, calcitonina frente a trileucina), la tendencia global observada respalda el descubrimiento de polvos en los que la concentración superficial del di- o tripéptido de di-leucilo es mayor que en el polvo a granel.

Claims (34)

1. Una composición de polvo seco que comprende un agente activo y un di- o tripéptido que comprende al menos dos leucinas, comprendiendo la composición partículas que tienen un MMD de menos de 10 micrómetros.
2. La composición de polvo seco de la reivindicación 1, en la que dicha composición es adecuada para la administración al pulmón o al pulmón profundo por inhalación.
3. La composición de la reivindicación 1, que comprende partículas de polvo seco, en la que la concentración de dicho di- o tri-péptido en la superficie de las partículas es mayor que en el polvo a granel.
4. La composición de la reivindicación 1, en la que el di- o tri-péptido está presente en una cantidad eficaz para aumentar la dosis emitida de la composición respecto de la dosis emitida de la composición sin dicho di- o tripéptido.
5. La composición de la reivindicación 1, que comprende del 1% en peso al 99% en peso de di- o tripéptido.
6. La composición de la reivindicación 5, que comprende del 5% al 75% en peso de di- o tripéptido.
7. La composición de la reivindicación 6, que comprende del 5% en peso al 50% en peso de di- o tripéptido.
8. La composición de la reivindicación 1, que comprende además un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. La composición de la reivindicación 8, en la que dicho excipiente se selecciona del grupo compuesto por carbohidratos, aminoácidos, péptidos, proteínas, sales de ácido orgánico, y polímeros.
10. La composición de la reivindicación 1, caracterizada por una dosis emitida de al menos el 30%.
11. La composición de la reivindicación 1, caracterizada por una dosis emitida de al menos el 45%.
12. La composición de la reivindicación 1, que comprende un dipéptido, en el que dicho dipéptido es dileucina.
13. La composición de la reivindicación 1, que comprende un tripéptido que comprende dos leucinas y un aminoácido seleccionado ente grupo compuesto por leucina (leu), valina (val), isoleucina (ile), triptófano (trp), alanina (ala), metionina (met), fenilalanina (phe), tirosina (tyr), histidina (his), y prolina (pro).
14. La composición de la reivindicación 13, en la que dicho tri-péptido es trileucina.
15. La composición de la reivindicación 1, que comprende partículas que tienen un MMD de menos de 4,0 micrómetros.
16. La composición de la reivindicación 1, que comprende partículas que tienen un MMAD de menos de 10 micrómetros.
17. La composición de la reivindicación 1, que comprende partículas que tienen un MMAD de menos de 4 micrómetros.
18. La composición de la reivindicación 1, en la que el di- o tripéptido posee una temperatura de transición vítrea superior a 40ºC.
19. La composición de polvo seco de la reivindicación 1 que tiene dispersabilidad estable durante un período de tiempo, caracterizada por una gota en dosis emitida de no más del 10% cuando dicha composición se almacena a condiciones ambientales durante un período de tres meses.
20. La composición de polvo seco de la reivindicación 1 que tiene estabilidad química durante un período de tiempo, caracterizada por la degradación de menos del 5% en peso del agente activo tras el almacenamiento de dicha composición en condiciones ambientales durante un período de tres meses.
21. La composición de polvo seco de la reivindicación 1, en la que dicho agente activo se selecciona entre el grupo compuesto por insulina, ciclosporina, hormona paratifoidea, hormona estimulante del folículo, inhibidores de VLA-4, interleuquina-4R, trombopoyetina, péptido c, amilina, pro-insulina, interleuquina-1, interleuquina-2, alfa-1-antitripsina, budesonida, hormona del crecimiento humana, hormona liberadora de la hormona del crecimiento, interferón alfa, interferón beta, factor estimulante de colonias del crecimiento, factor del crecimiento de queratinocitos, factor de crecimiento glial, factor de necrosis tumoral, hormona liberadora de hormona luteinizante, calcitonina, heparina de bajo peso molecular, somatostatina, anticuerpo del virus sincitial respiratorio, eritropoyetina, Factor VIII, Factor IX, ceredasa, cerezima y análogos, agonistas y antagonistas de los mismos.
22. La composición de polvo seco de la reivindicación 1, que comprende partículas que tienen una densidad aparente de 0,1 a 10 gramos por centímetro cúbico.
23. La composición de polvo seco de la reivindicación 22, que comprende partículas que tienen una densidad aparente de 0,5 a 2,0 gramos por centímetro cúbico.
24. Un procedimiento para mejorar el rendimiento del aerosol de un polvo seco, comprendiendo dicho procedimiento:
incorporar en una formulación líquida que comprende un agente activo, di- o tri-péptido que comprenda al menos dos leucinas, y
secar dicha formulación líquida de forma que se produzca un polvo seco que contiene el agente activo y el di- o tri-péptido,
por lo cual el polvo seco resultante posee una dosis emitida que aumenta sobre la dosis emitida de un polvo seco que tiene los mismos componentes pero no está dicho di-o tri-péptido.
25. El procedimiento de la reivindicación 24, en el que dicha etapa de incorporación comprende incorporar un dipéptido cuando el dipéptido es dileucina.
26. El procedimiento de la reivindicación 24, en el que dicha etapa de incorporación comprende incorporar un tri-péptido que comprende dos leucinas y un aminoácido seleccionado entre el grupo compuesto por leucina (leu), valina (val), isoleucina (ile), triptófano (trp), alanina (ala), meteonina (met), fenilalanina (phe), tirosina (tyr), histidina (his) y prolina (pro).
27. El procedimiento de la reivindicación 24, en el que dicha formulación líquida es una formulación acuosa.
28. El procedimiento de la reivindicación 24, en el que un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable también se incorpora en dicha formulación líquida.
29. El procedimiento de la reivindicación 24, en el que dicha etapa de secado se selecciona entre el grupo compuesto por secado por pulverización, liofilización y secado por congelación por pulverización.
30. El procedimiento de la reivindicación 24, en el que la dosis emitida del polvo seco aumenta en al menos un 5% sobre la de un polvo seco que tiene los mismos componentes y no está dicho di-o tri-péptido.
31. El procedimiento de la reivindicación 30, en el que la dosis emitida del polvo seco aumenta en al menos un 10% sobre la de un polvo seco que tiene los mismos componentes y no está dicho di- o tri-péptido.
32. El procedimiento de la reivindicación 24, en el que dicho polvo seco se caracteriza por una dosis emitida de al menos el 30%.
33. El procedimiento de la reivindicación 24, en el que dicho agente activo se selecciona del grupo compuesto por insulina, ciclosporina, hormona paratifoidea, hormona estimulante del folículo, inhibidores de VLA-4, interleuquina-4R, trombopoyetina, péptido c, amilina, pro-insulina, interleuquina-1, interleuquina-2, alfa-1-antitripsina, budesónido, hormona del crecimiento humana, hormona liberadora de la hormona del crecimiento, interferón alfa, interferón beta, factor estimulante de colonias del crecimiento, factor del crecimiento de queratinocitos, factor de crecimiento glial, factor de necrosis tumoral, hormona liberadora de hormona luteinizante, calcitonina, heparina de bajo peso molecular, somatostatina, anticuerpo del virus sincitial respiratorio, eritropoyetina, Factor VIII, Factor IX, ceredasa, cerezima y análogos, agonistas y antagonistas de los mismos.
34. Uso de una composición de polvo seco de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento a administrar a los pulmones de un paciente mamífero, donde la administración comprende administrar por inhalación la composición de polvo seco en forma aerosolizada.
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