WO2013187088A1 - 吸入用パウダーの製造方法 - Google Patents

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新一 小野
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a powder for inhalation. More specifically, the present invention suppresses the aggregation of the active ingredient by mixing and stirring the finely divided powder after stirring and mixing the active ingredient and the carrier having high agglomeration in the production of the powder for inhalation.
  • the active ingredient can be uniformly distributed, and an inhalable powder with excellent dispersibility can be obtained.
  • Patent Document 1 JP 2010-533697 A discloses a dry powder drug and a method for producing the same. In this production method, after powders of plural kinds of active ingredients are fractionated, they are mixed with a carrier, and the plural kinds of active ingredients mixed with the carrier are further blended (paragraph [0021] of Patent Document 1, FIG. 1).
  • Patent Document 2 JP-T-2006-515830 discloses a method for producing a dry powder inhalation composition. This method produces a dry powder inhalation composition by mixing a carrier and a first granular inhalation pharmaceutical ingredient, followed by a second granular inhalation pharmaceutical ingredient.
  • Patent Document 2 salmeterol is regarded as the second granular inhaled pharmaceutical ingredient.
  • Patent Document 3 JP-T-2004-507343 discloses finely pulverized particles.
  • Patent Document 3 discloses a method of pulverizing using a bead while mixing a solid base material and a plurality of small particles.
  • Patent Document 4 discloses a method for producing a pharmaceutical agent for transpulmonary or nasal administration of a particle base.
  • a drug is produced by mixing the particles of the preparation and the excipient fine particle material and pulverizing the mixture with a ball mill.
  • an object of the present invention is to provide a method for producing a powder for inhalation having a small distribution and excellent dispersibility.
  • the present invention is to stir and mix the first active ingredient and the carrier to obtain a mixture, and then mix and stir the fine powder into the mixture. Therefore, it is based on the knowledge that the agglomeration of active ingredients can be suppressed, the active ingredients can be uniformly distributed, and an inhalable powder with excellent dispersibility can be obtained.
  • the first aspect of the present invention relates to a method for producing a powder for inhalation.
  • This manufacturing method includes a first mixing step and a second mixing step.
  • the first mixing step is a step of stirring the first active ingredient and the carrier in the presence of a grinding medium and mixing the first active ingredient with the carrier while crushing the first active ingredient. By this step, a mixture of the carrier and the first active ingredient can be obtained.
  • the second mixing step is a step of adding fine powder to the mixture obtained in the first mixing step and stirring and mixing in the presence of a grinding medium.
  • the method for producing an inhalable powder may appropriately include known steps in an ordinary method for producing an inhalable powder, including a classification step.
  • the powder for inhalation produced through the above process has a structure in which fine powder adheres to the surface of the carrier particles, and the first active ingredient adheres through the fine powder, fine powder and the first effective powder.
  • a structure in which the components are aggregated adheres to the carrier. For this reason, since the distribution of the first active ingredient becomes extremely uniform, the dispersibility is extremely excellent.
  • a preferred embodiment of the inhalable powder according to the present invention is a method for producing an inhalable powder, which further includes a second active ingredient different from the first active ingredient in the first mixing step.
  • a preferred embodiment of the inhalable powder according to the present invention is a method for producing an inhalable powder, which further includes a second active ingredient different from the first active ingredient in the second mixing step.
  • a preferred embodiment of the inhalable powder of the present invention is a method for producing an inhalable powder in which the first active ingredient has higher self-aggregation properties than the second active ingredient.
  • the first active ingredient is salmeterol xinafoate
  • the second active ingredient is fluticasone propionate
  • the average particle size of the carrier is 1/50 or more and 1/5 or less of the average particle size of the fine powder.
  • the composition of the carrier and the fine powder may be the same or different and is a saccharide or sugar alcohol.
  • the grinding medium is beads.
  • FIG. 1 is an SEM photograph replacing the drawing of the powder for inhalation obtained in Example 1.
  • FIG. 2 is an SEM photograph replacing a drawing of a commercially available powder for inhalation.
  • the present invention relates to a method for producing a powder for inhalation.
  • Inhalable powder is an inhalable drug.
  • the inhalation powder is a drug administered to a patient using an inhaler as disclosed in JP 2011-503058 A.
  • Inhalers are used for the treatment of respiratory diseases including asthma, bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), emphysema and rhinitis.
  • Inhalers are also used for oral or nasal administration of medications containing analgesics and hormones. Examples of inhalers are dry powder inhalers (DPI), pressurized metered dose inhalers (pMDI) and nebulizers.
  • a preferred inhaler in the present invention is a dry powder inhaler.
  • Examples of inhalation powders are inhaler dry powder and dry powder.
  • This manufacturing method includes a first mixing step (step 101) and a second mixing step (step 102).
  • the first mixing step is a step of stirring the first active ingredient and the carrier in the presence of a grinding medium and mixing the first active ingredient with the carrier while crushing the first active ingredient. By this step, a mixture of the carrier and the first active ingredient can be obtained. By this step, the first active ingredient can be adhered to the carrier surface while being crushed.
  • the first mixing step may include a known pharmaceutically used agent in addition to the first active ingredient and the carrier. Examples of such pharmaceutically used agents are additives, lubricants, acidity modifiers, pigments, refreshing agents, taste blockers, sweeteners, antistatic agents, absorption enhancers and excipients. These agents may be added in the second mixing step, or may be added in a step after the second mixing step. In the first mixing step, the second active ingredient may be added, or in the second mixing step, the second active ingredient may be added. Furthermore, a third or subsequent active ingredient may be added in the first or second mixing step.
  • the first active ingredient is the active ingredient administered by a dry powder inhaler.
  • the first active ingredient includes, for example, therapeutic agents for respiratory diseases including asthma, bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), emphysema and rhinitis, or analgesics and hormones.
  • therapeutic agents for respiratory diseases including asthma, bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), emphysema and rhinitis, or analgesics and hormones.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • emphysema and rhinitis or analgesics and hormones.
  • analgesics and hormones examples of the first active ingredient are steroids, ⁇ 2 -agonists, and anticholinergic compounds.
  • the first active ingredient is preferably a ⁇ 2 -agonist or an anticholine compound.
  • ⁇ 2 -agonists are salmeterol, formoterol, bambuterol, carmoterol, indacaterol, 3- (4- ⁇ [6-( ⁇ (2R) -2- [3- (formylamino) -4-hydroxyphenyl] ] -2-hydroxyethyl ⁇ amino) hexyl] oxy ⁇ -butyl) -benzenesulfonamide, and 3- (4- ⁇ [6-( ⁇ (2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (Hydroxy-methyl) phenyl] ethyl ⁇ amino) -hexyl] oxy ⁇ butyl) benzenesulfonamide.
  • anticholinergic compounds examples include ipratropium, tiotropium, oxitropium, tolterodine, acridinium, and glycopyrronium. These agents may be pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable solvates, or pharmaceutically acceptable derivatives. Examples of pharmaceutically acceptable salts are acid salts and halides (eg, chloride, bromide, and fluoride). A specific example of the first active ingredient is salmeterol xinafoate.
  • the particle size of the first active ingredient contained in the powder for inhalation is, for example, from 0.1 ⁇ m to 10 ⁇ m, from 0.5 ⁇ m to 5 ⁇ m, or from 1 ⁇ m to 4 ⁇ m.
  • the particle diameter of the first active ingredient used as the raw material for the first step is, for example, from 0.1 ⁇ m to 20 ⁇ m, from 1 ⁇ m to 10 ⁇ m, and from 2 ⁇ m to 4 ⁇ m.
  • the content of the first active ingredient only needs to include the effective amount of the first active ingredient.
  • An example of the content of the first active ingredient is 0.01% by weight or more and 10% by weight or less, and may be 0.1% by weight or more and 5% by weight or less of the powder for inhalation.
  • Examples of carriers are sugars, sugar alcohols, mixtures of sugars and sugar alcohols, their pharmaceutically acceptable salts, their pharmaceutically acceptable solvates, and their pharmaceutically acceptable derivatives. is there.
  • sugars are glucose, galactose, D-mannose, arabinose, sorbose, lactose (lactose), maltose, sucrose and trehalose.
  • sugar alcohols are mannitol, maltitol, xylitol, sorbitol, myo-inositol and erythritol.
  • the saccharide may be any of monosaccharides, disaccharides, and polysaccharides.
  • a preferred example of the carrier is lactose.
  • the particle size of the carrier contained in the powder for inhalation is, for example, from 10 ⁇ m to 200 ⁇ m, from 50 ⁇ m to 150 ⁇ m, from 60 ⁇ m to 100 ⁇ m, or from 65 ⁇ m to 90 ⁇ m.
  • the particle diameter of the carrier as a raw material in the first step is, for example, 15 ⁇ m or more and 300 ⁇ m or less.
  • the amount of the carrier contained in the inhalable powder is 50% to 99% by weight of the inhalable powder, may be 60% to 99% by weight, or may be 80% to 95% by weight.
  • a known medium used in a pulverizing apparatus can be appropriately used.
  • An example of a grinding media is beads. The type, shape, and size of the beads may be adjusted as appropriate.
  • the grinding media may be removed after any step. In order to remove the beads, sieving may be performed using a finer sieve than the beads.
  • the stirrer is a device that contains the components to be stirred and the grinding medium, and stirs and mixes them. Since the stirrer is known, a known stirrer can be used as appropriate.
  • a preferable example of the stirring device is a stirring device that does not generate a shearing force.
  • An example of such a stirring device is a tumble blender (see, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2009-215310).
  • a specific example of the stirring device is a three-dimensional mixer (TURBULA MIXER).
  • An example of a mixer is one in which a classifier is provided in the middle of a conveyance path for conveying a powder material to a mixer, as disclosed in JP-A-2009-279558.
  • the stirring device and the classification device for example, those disclosed in the above-mentioned patent documents can be used as appropriate.
  • the stirring and mixing in the present specification includes those in which a plurality of components are mixed by shaking.
  • a raw material including the first active ingredient and carrier and a grinding medium such as beads are accommodated in a mixing container.
  • the shaking time is, for example, not less than 10 seconds and not more than 10 minutes.
  • Examples of the stirring speed are 5 rpm to 500 rpm, 5 rpm to 200 rpm, 20 rpm to 100 rpm, or 30 rpm to 80 rpm.
  • Examples of the stirring time are 30 seconds to 6 hours, 1 minute to 6 hours, or 10 minutes to 2 hours.
  • the second mixing step is a step of adding fine powder to the mixture obtained in the first mixing step and stirring and mixing in the presence of a grinding medium.
  • a second active ingredient different from the first active ingredient may be further added and stirred and mixed.
  • the second active ingredient may be added in the first mixing step.
  • a third or subsequent active ingredient may be added.
  • a third or subsequent active ingredient may be added and stirred and mixed.
  • the second active ingredient and the fine powder are added in the second mixing step will be described.
  • the second active ingredient is an active ingredient administered by a dry powder inhaler.
  • the first active ingredient includes, for example, therapeutic agents for respiratory diseases including asthma, bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), emphysema and rhinitis, or analgesics and hormones.
  • Examples of the second active ingredient are steroids, ⁇ 2 -agonists, and anticholinergic compounds.
  • the second active ingredient is preferably a steroid, and particularly preferably a glucocorticosteroid.
  • the second active ingredient preferably has a lower self-aggregation property than the first active ingredient. The self-aggregation property of the active ingredient can be compared by the method shown in the examples.
  • second active ingredients are budesonide, fluticasone (eg propionate or furoate), mometasone (eg furoate), beclomethasone (eg 17-propionate or 17,21-dipropionate), Ciclesonide, triamcinolone (eg acetonide), flunisolide, zoticasone, flumoxonide, rofleponide, loteprednol, etiprednol (eg dichloroacetate), butixoate (eg propionone ane), prednisolone predendronone , 6 ⁇ , 9 ⁇ -Difluoro-17 ⁇ -[(2-furanylcarbonyl) oxy] -11 ⁇ -hydroxy-16 ⁇ -methyl-3-oxo-androst-1,4-diene-17 ⁇ -carbothioic acid S-ful Oromethyl ester, 6 ⁇ , 9 ⁇ -difluoro-11 ⁇ -hydroxy-16 ⁇ -methyl-3-oxo-17 ⁇ -pro
  • the particle diameter of the second active ingredient contained in the powder for inhalation is, for example, from 0.1 ⁇ m to 10 ⁇ m, from 0.5 ⁇ m to 5 ⁇ m, or from 1 ⁇ m to 4 ⁇ m.
  • the particle diameter of the second active ingredient used as the raw material for the second step is, for example, from 0.1 ⁇ m to 20 ⁇ m, from 1 ⁇ m to 10 ⁇ m, and from 2 ⁇ m to 4 ⁇ m.
  • the content of the second active ingredient only needs to include the effective amount of the second active ingredient.
  • An example of the content of the second active ingredient is 0.1% by weight or more and 20% by weight or less of the powder for inhalation, and may be 1% by weight or more and 10% by weight or less.
  • the fine powder is usually a powder made of a compound other than the active ingredient (for example, a compound or composition that has no or low physiological activity or is not expected to have physiological activity).
  • fine powders are sugars, sugar alcohols, mixtures of sugars and sugar alcohols, their pharmaceutically acceptable salts, their pharmaceutically acceptable solvates, and their pharmaceutically acceptable Is a derivative.
  • the composition of the fine powder and the carrier may be the same or different.
  • the average particle size of the fine powder is preferably from 1/50 to 1/5 of the average particle size of the carrier.
  • the particle diameter of the fine powder is, for example, from 0.1 ⁇ m to 10 ⁇ m, from 0.5 ⁇ m to 5 ⁇ m, and from 1 ⁇ m to 4 ⁇ m.
  • the particle diameter of the fine powder used as the raw material for the second step is, for example, 0.1 ⁇ m or more and 20 ⁇ m or less, 1 ⁇ m or more and 10 ⁇ m or less, or 2 ⁇ m or more and 4 ⁇ m or less.
  • the second step can also be performed under the same conditions using the same apparatus as the first step.
  • the powder for inhalation produced through the above steps has a structure in which the aggregates of the first active ingredient, the second active ingredient and the fine powder adhere to the surface of the carrier particles, and the fine powder adheres to the surface of the carrier particles.
  • the first active ingredient and the second active ingredient are attached through the fine powder. For this reason, the distribution of the first active ingredient and the second active ingredient becomes extremely uniform, and the dispersibility is extremely excellent.
  • the method for producing inhalable powder may appropriately include known steps in the ordinary method for producing inhalable powder in addition to the above steps. Examples other than the above two steps are a classification step, a drying step, and a commercialization step.
  • the commercialization process is a process of filling the obtained powder for inhalation into an inhaler or the like under dry conditions. Inhalers include inhalers, cartridges for inhalers, blisters and capsules.
  • the 1st mixing process step 101
  • the 2nd mixing process step 102
  • the mixture obtained in the 1st mixing process was wetted and dried, and then the second mixing process was performed. You may make it perform a mixing process (step 102). In this way, the drug release time can be controlled. That is, since the first active ingredient is firmly adhered to the carrier, the release rate of the first active ingredient in the living body can be reduced.
  • salmeterol xinafoate / fluticasone propionate is a combination drug used for the treatment of childhood asthma, bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
  • Japan is sold under the trade name “Adoair”, “Seretide” in EU countries other than Germany, “Viani” in Germany, and “Advair” in the United States. Yes.
  • This formulation contains 50 ⁇ g salmeterol xinafoate and 50 ⁇ g to 500 ⁇ g fluticasone propionate.
  • the inhalable powder of the present invention can also be used in the same manner as Ad Air (registered trademark), for example.
  • Carrier lactose and ⁇ 2-stimulant were added to the mixing container. Thereafter, beads corresponding to about half the volume of the powder added to the container were added to the container. The bead diameter was 3 mm.
  • the mixing vessel was shaken for 1 minute. Mixing was performed for 30 minutes at a rotational speed of 46 rpm using a tumbler mixer. Fine lactose and cortisol derivatives were added into the mixing vessel. The mixing container was then shaken for 1 minute. Mixing was performed for 1 hour at a rotational speed of 46 rpm using a tumbler mixer. Thereafter, it was sieved using a sieve (aperture 250 ⁇ m). A dry powder composition was thus obtained. What is the weight ratio of the components in Example 1? The ⁇ 2-stimulant was 0.6% by weight, the cortisol derivative was 1.4% by weight, the carrier lactose was 93% by weight and the fine lactose was 5% by weight.
  • the particle size (D50) of the fine lactose was 5 ⁇ m or less, and the particle size (D50) of the carrier lactose was 60 ⁇ m.
  • the ⁇ 2-stimulant (salmeterol xinafoate (SX)) was from Melody and had a particle size (D50) of 1.5 ⁇ m.
  • the cortisol derivative (fluticasone propionate (FP)) was manufactured by Shipra and had a particle size (D50) of 2.2 ⁇ m.
  • Example 2 A dry powder composition was obtained in the same manner as in Example 1, except that the carrier lactose and fine lactose were mixed and stirred, and then the ⁇ 2-stimulant and the cortisol derivative were mixed and stirred.
  • Example 1 Relative standard deviation 2.1% Comparative Example 1: Relative standard deviation 10.5% Comparative Example 2: Relative standard deviation 8.3%
  • the dry powder composition obtained by the production method of the present invention had a remarkable effect on mixing uniformity as compared with the comparative example.
  • FIG. 1 is a SEM photograph of the inhalable powder obtained in Example 1.
  • FIG. 2 is an SEM photograph of Adair (registered trademark), which is a commercially available powder for inhalation.
  • Example 1 From FIG. 1, it can be seen that the powder for inhalation obtained in Example 1 has fine powder agglomerates attached to the entire carrier surface, powder adhered to the carrier surface, and powder further adhered thereon. . On the other hand, it can be seen from FIG. 2 that the commercially available powder for inhalation directly adheres to a part of the carrier surface.
  • Example 2 Examination of dispersibility 1 In Example 2, it was examined whether or not the present invention is effective when the active ingredient is changed.
  • Example 1 instead of salmeterol xinafoate (SX), formoterol fumarate (FF) (particle size (D50) of 5 ⁇ m or less) manufactured by Teva API was used, and budesonide manufactured by Teva API was used instead of fluticasone propionate (FP).
  • An inhalable powder was produced in the same manner as in Example 1 except that (particle size (D50) was 5 ⁇ m or less).
  • the FPF Fine Particle Fraction
  • the inhalable powder of Example 1 showed an FPF with an FP of 13.9% and an SX of 12.4%.
  • the inhalable powder of Example 2 showed an FPF with a BD of 21.0% and an FF of 14.8%. That is, it was shown that the method of the present invention is effective for various active ingredients.
  • Example 3-1 Influence of excipient physical properties on dispersibility Example 3-1.
  • mannitol manufactured by Rocket Co. particle size (D50) is 60 ⁇ m) was used instead of carrier lactose, and mannitol manufactured by Rocket Co. (particle size (D50) was 5 ⁇ m or less) was used instead of fine lactose.
  • Example 3-2 In Example 1, trehalose manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd. (particle size (D50) is 60 ⁇ m) was used instead of carrier lactose, and trehalose manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd. (particle size (D50) was 5 ⁇ m or less) was used instead of fine-grained lactose.
  • the dispersibility of the inhalation powder of Example 3-1 and the inhalation powder of Example 3-2 was evaluated for FPF (Fine Particle Fraction) using a cascade impactor.
  • Example 3-1 The powder for inhalation of Example 3-1 showed an FPF with 14.7% FP and 14.5% SX.
  • the powder for inhalation of Example 3-2 showed an FPF with 11.5% FP and 11.4% SX.
  • the present invention functions effectively when sugar or sugar alcohol is used as a carrier or fine powder.
  • Example 4-1 Effect of fine powder on dispersibility Example 4-1.
  • powder for inhalation was produced in the same manner as Example 1 except that Rocket Mannitol (particle size (D50) is 5 ⁇ m or less) was used instead of fine lactose.
  • Rocket Mannitol particle size (D50) is 5 ⁇ m or less
  • Example 4-2 In Example 1, powder for inhalation was produced in the same manner as in Example 1 except that trehalose manufactured by Asahi Kasei Co., Ltd. (particle size (D50) is 5 ⁇ m or less) was used instead of fine-grained lactose.
  • Example 3 An inhalable powder was produced in the same manner as in Example 1 except that fine-grained lactose was not used. FPF (Fine Particle Fraction) was evaluated using a cascade impactor for the dispersibility of the inhalable powders of Examples 4-1 and 4-2 and Comparative Example 3.
  • Example 4-1 showed an FPF with an FP of 16.0% and SX of 16.8%.
  • the powder for inhalation of Example 4-2 showed an FPF of 12.5% FP and 12.8% SX.
  • the powder for inhalation of Comparative Example 3 showed an FPF with 4.2% FP and 5.3% SX.
  • the present invention can be used in the pharmaceutical industry.

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Abstract

【課題】　有効成分が均一に分布し，しかも分散性に優れる吸入用パウダーの製造方法を提供する。 【解決手段】　本発明は，第１の有効成分と担体を粉砕媒体の存在下に撹拌し，第１の有効成分を解砕しつつ，担体と混合することで担体及び第１の有効成分の混合物を得る第１の混合工程と，第１の混合工程で得られた混合物に，微粒粉体を添加し，粉砕媒体の存在下に撹拌混合する第２の混合工程と，を含む，吸入用パウダーの製造方法に関する。

Description

吸入用パウダーの製造方法
　本発明は，吸入用パウダーの製造方法に関する。より詳しく説明すると,本発明は,吸入用パウダーを製造するに当たり,凝集性の高い有効成分と担体とを撹拌混合した後に,微粒粉体を混合撹拌することで,有効成分の凝集を抑圧し,均一に有効成分を分布でき，分散性に優れた吸入用パウダーを得ることができるというものである。
　特表２０１０－５３３６９７号公報（特許文献１）には，ドライパウダー薬剤及びその製造方法が開示されている。この製造方法は，複数種類の有効成分の粉末を分画した後に，キャリアと混合し，キャリアが混合された複数種類の有効成分をさらにブレンドするものである（特許文献１の段落［００２１］，図１）。
　特表２００６－５１５８３０号公報（特許文献２）には，乾燥粉末吸入組成物の製造方法が開示されている。この方法は,担体と第１粒状吸入医薬成分を混合し，その後に第２粒状吸入医薬成分を混合することで乾燥粉末吸入組成物を製造する。なお，特許文献２では，サルメテロールが第２粒状吸入医薬成分とされている。
　特表２００４－５０７３４３号公報（特許文献３）には，微粉砕粒子が開示されている。　特許文献３には，固体基材と複数の小粒状物を混合しつつビーズを用いて粉砕する方法が開示されている。
　特表２００９－５１９９７２号公報（特許文献４）には,粒子べースの経肺投与または経鼻投与用製薬の製造方法が開示されている。この方法は，製剤の粒子と賦形剤微粒子材料を混合し，混合物をボールミルにより粉砕することで薬剤を製造する。
特表２０１０－５３３６９７号公報 特表２００６－５１５８３０号公報 特表２００４－５０７３４３号公報 特表２００９－５１９９７２号公報
　上記特許文献１～４に開示された方法に基づいて乾燥粉末吸入組成物を製造すると，有効成分の分布に偏りが生じ，得られた組成物は分散性に優れないという問題があった。
　そこで,本発明は，分布に偏りが少なく，分散性に優れた吸入用パウダーの製造方法を提供することを目的とする。
　本発明は,１つ以上の有効成分を含む吸入用パウダーを製造するに当たり,第１の有効成分と担体とを撹拌混合し混合物を得た後に,混合物に微粒状の紛体を混合し撹拌することで,有効成分の凝集を抑圧し,有効成分を均一に分布させることができ，しかも分散性に優れた吸入用パウダーを得ることができるという知見に基づくものである。
　本発明の第１の側面は，吸入用パウダーの製造方法に関する。この製造方法は，第１の混合工程と，第２の混合工程とを含む。第１の混合工程は，第１の有効成分と担体を粉砕媒体の存在下に撹拌し，第１の有効成分を解砕しつつ，担体と混合する工程である。この工程により，担体及び第１の有効成分の混合物を得ることができる。第２の混合工程は，第１の混合工程で得られた混合物に，微粒粉体を添加し，粉砕媒体の存在下に撹拌混合する工程である。吸入用パウダーの製造方法は,上記の工程のほか,分級工程を含め，通常の吸入用パウダーの製造方法における公知の工程を適宜含んでもよい。
　上記の工程を経て製造された吸入用パウダーは，担体粒子表面に微粒粉体が付着し，その微粒粉体を介して第１の有効成分が付着する構造や，微粒粉体及び第１の有効成分が凝集したものが担体に付着した構造をとる。このため，第１の有効成分の分布が極めて一様となるため分散性に極めて優れる。
　本発明の吸入用パウダーの好ましい態様は，前記第１の混合工程において，第１の有効成分と異なる第２の有効成分をさらに含む，吸入用パウダーの製造方法である。
　本発明の吸入用パウダーの好ましい態様は，前記第２の混合工程において，第１の有効成分と異なる第２の有効成分をさらに含む，吸入用パウダーの製造方法である。
　本発明の吸入用パウダーの好ましい態様は，第１の有効成分が，第２の有効成分に比べて自己凝集性が高い，吸入用パウダーの製造方法である。
　本発明の吸入用パウダーの好ましい態様は，第１の有効成分が,キシナホ酸サルメテロールであり,第２の有効成分は，プロピオン酸フルチカゾンである。
　本発明の吸入用パウダーの好ましい態様は，担体の平均粒径が，微粒粉体の平均粒径の１／５０以上１／５以下である。担体及び微粒粉体の組成は同一でも異なってもよく，糖類又は糖アルコールである。
　本発明の吸入用パウダーの好ましい態様は，粉砕媒体がビーズである。
　本発明によれば，分布に偏りが少なく，分散性に優れた吸入用パウダーの製造方法を提供することができる。
図１は，実施例１により得られた吸入用パウダーの図面に替わるＳＥＭ写真である。 図２は，市販されている吸入用パウダーの図面に替わるＳＥＭ写真である。
　以下，本発明を実施するための形態を説明する。本発明は，吸入用パウダーの製造方法に関する。吸入用パウダーは，吸入可能な薬剤である。吸入用パウダーは，特表２０１１－５０３０５８号公報に開示されるように，吸入器を用いて，患者に投与される薬剤である。吸入器は，喘息，気管支炎，慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)，気腫及び鼻炎を含む呼吸器疾患の治療のために使用される。また，吸入器は，鎮痛剤及びホルモンを含む医薬を経口又は経鼻投与するために使用される。吸入器の例は，乾燥粉末吸入器(ＤＰＩ)，加圧式定量噴霧吸入器(ｐＭＤＩ)及びネブライザーである。本発明において好ましい吸入器は，乾燥粉末吸入器である。吸入用パウダーの例は，吸入器用乾燥粉末，及びドライパウダーである。
　この製造方法は，第１の混合工程（ステップ１０１）と，第２の混合工程（ステップ１０２）とを含む。
　第１の混合工程は，第１の有効成分と担体を粉砕媒体の存在下に撹拌し，第１の有効成分を解砕しつつ，担体と混合する工程である。この工程により，担体及び第１の有効成分の混合物を得ることができる。この工程により，第１の有効成分を解砕しつつ，担体表面に付着させることができる。第１の混合工程は，第１の有効成分と担体の他，公知の薬学的に使用される剤が含まれていてもよい。そのような薬学的に使用される剤の例は，添加剤，滑剤，酸性度調整剤，色素，清涼剤，味遮断剤，甘味剤，帯電防止剤，吸収促進剤及び賦形剤である。これらの剤は，第２の混合工程で添加されてもよいし，第２の混合工程の後の工程で添加されてもよい。なお，第１の混合工程において，第２の有効成分が添加されてもよいし，第２の混合工程において第２の有効成分が添加されてもよい。さらに，第１又は第２の混合工程において第３又はそれ以降の有効成分が添加されてもよい。
　第１の有効成分は，乾燥粉末吸入器により投与される有効成分である。第１の有効成分は，例えば，喘息，気管支炎，慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)，気腫及び鼻炎を含む呼吸器疾患の治療剤，又は鎮痛剤及びホルモンを含む。第１の有効成分の例は，ステロイド，β２－アゴニスト，及び抗コリン化合物である。第１の有効成分は，β２－アゴニスト，又は抗コリン化合物が好ましい。β２－アゴニストの例は，サルメテロール，フォルモテロール，バンブテロール，カルモテロール，インダカテロール，３－(４－{[６－({(２Ｒ)－２－[３－(ホルミルアミノ)－４－ヒドロキシフェニル]－２－ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}－ブチル)－ベンゼンスルホンアミド，及び３－(４－{[６－({(２Ｒ)－２－ヒドロキシ－２－[４－ヒドロキシ－３－(ヒドロキシ－メチル)フェニル]エチル}アミノ)－ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミドである。抗コリン化合物の例は，イプラトロピウム，チオトロピウム，オキシトロピウム，トルテロジン，アクリジニウム，及びグリコピロニウムである。これらの剤は，薬学的に許容される塩でもよいし，薬学的に許容される溶媒和物であってもよいし，薬学的に許容される誘導体であってもよい。薬学的に許容される塩の例は酸塩及びハロゲン化物（例えば，塩化物，臭化物，及びフッ化物）である。第１の有効成分の具体例は,キシナホ酸サルメテロールである。
　吸入用パウダーに含まれる第１の有効成分の粒子径は，例えば，０．１μｍ以上１０μｍ以下であり，０．５μｍ以上５μｍ以下でもよく，１μｍ以上４μｍ以下でもよい。第１の工程の原料となる第１の有効成分の粒子径は，例えば，０．１μｍ以上２０μｍ以下であり，１μｍ以上１０μｍ以下でもよく，２μｍ以上４μｍ以下でもよい。
　第１の有効成分の含有量は，第１の有効成分が有効量含まれればよい。第１の有効成分の含有量の例は，吸入用パウダーの０．０１重量％以上１０重量％以下であり，０．１重量％以上５重量％以下でもよい。
　担体の例は，糖類，糖アルコール，糖類及び糖アルコールの混合物，これらの薬学的に許容される塩，これらの薬学的に許容される溶媒和物，及びこれらの薬学的に許容される誘導体である。糖類の例は，グルコース，ガラクトース，Ｄ－マンノース，アラビノース，ソルボース，ラクトース（乳糖），マルトース，スクロース及びトレハロースである。糖アルコール類の例はマンニトール，マルチトール，キシリトール，ソルビトール，ミオイノシトールおよびエリスリトールである。糖類は，上記のとおり，単糖類，二糖類，及び多糖類のいずれでもよい。担体の好ましい例は，乳糖である。
　吸入用パウダーに含まれる担体の粒子径は，例えば，１０μｍ以上２００μｍ以下であり，５０μｍ以上１５０μｍ以下でもよく，６０μｍ以上１００μｍ以下でもよいし，６５μｍ以上９０μ以下でもよい。第１の工程における原料としての担体の粒子径は，例えば，１５μｍ以上３００μｍ以下である。
　吸入用パウダーに含まれる担体の量は，吸入用パウダーの５０重量％以上９９重量％以下であり，６０重量％以上９９重量％以下でもよいし，８０重量％以上９５重量％以下でもよい。
　粉砕媒体は，粉砕装置に用いられる公知の媒体を適宜用いることができる。粉砕媒体の例は，ビーズである。ビーズの種類，形状及び大きさは適宜調整すればよい。粉砕媒体は，いずれかの工程の後に取り除かれてもよい。ビーズを取り除くためには，ビーズより目の細かい篩を用いて篩過すればよい。
　攪拌装置は，攪拌対象となる成分と粉砕媒体とを収容し，攪拌・混合する装置である。攪拌装置は公知なので，公知の攪拌装置を適宜用いることができる。攪拌装置の好ましい例は，せん断力を生じない攪拌装置である。そのような攪拌装置の例は，タンブルブレンダーである（例えば特開２００９－２１５３１０号公報を参照）。具体的な攪拌装置の例は，３次元混合機(ＴＵＲＢＵＬＡ　ＭＩＸＥＲ)である。混合機の例は，特開２００９－２７９５５８号に開示された，粉体材料を混合機に搬送する搬送路途中に，分級機が備えられたものである。攪拌装置及び分級装置は，例えば上記した特許文献に開示されたものを適宜用いることができる。本明細書における攪拌及び混合には，振盪により複数の成分を混合するものも含まれる。
　第１の混合工程は，例えば，混合容器に第１の有効成分及び担体を含む原料とビーズなどの粉砕媒体を収容する。振盪時間は，例えば，１０秒以上１０分以下である。攪拌速度の例は，５ｒｐｍ以上５００ｒｐｍ以下であり，５ｒｐｍ以上２００ｒｐｍ以下でもよいし，２０ｒｐｍ以上１００ｒｐｍ以下でもよいし，３０ｒｐｍ以上８０ｒｐｍ以下でもよい。攪拌時間の例は，３０秒以上６時間以下であり，１分以上６時間以下でもよく，１０分以上２時間以下でもよい。
　第２の混合工程は，第１の混合工程で得られた混合物に，微粒粉体を添加し，粉砕媒体の存在下に撹拌混合する工程である。第２の混合工程において，第１の有効成分と異なる第２の有効成分をさらに添加して，攪拌混合を行ってもよい。先に説明したとおり，第２の有効成分は，第１の混合工程において添加されてもよい。さらに，第２の混合工程において，第３又はそれ以降の有効成分が添加されてもよい。さらに第２の混合工程の後に，第３又はそれ以降の有効成分が添加されて攪拌混合されてもよい。いずれの場合も，最終の混合工程において，混合物と微粒粉体を添加し，粉砕媒体の存在下に撹拌混合することが好ましい。以下では，第２の混合工程で，第２の有効成分及び微粒粉体が添加されたものを例にして説明する。
　第２の有効成分は，乾燥粉末吸入器により投与される有効成分である。第１の有効成分は，例えば，喘息，気管支炎，慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)，気腫及び鼻炎を含む呼吸器疾患の治療剤，又は鎮痛剤及びホルモンを含む。第２の有効成分の例は，ステロイド，β２－アゴニスト，及び抗コリン化合物である。第２の有効成分は，ステロイドが好ましく，特にグルココルチコステロイドが好ましい。第２の有効成分は，第１の有効成分に比べて自己凝集性が低いものが好ましい。有効成分の自己凝集性は，実施例に示した方法により比較することができる。
　第２の有効成分の例は，ブデソニド，フルチカゾン(例えばプロピオン酸エステルまたはフロ酸エステル)，モメタゾン(例えばフロ酸エステル)，ベクロメタゾン(例えば１７－プロピオン酸エステルまたは１７,２１－ジプロピオン酸エステル)，シクレソニド，トリアムシノロン(例えばアセトニド)，フルニソリド，ゾチカゾン(zoticasone)，フルモキソニド(flumoxonide)，ロフレポニド，ロテプレドノール，エチプレドノール(etiprednol)(例えばジクロロアセテート)，ブチキソコート(例えばプロピオン酸エステル)，プレドニゾロン，プレドニゾン，チプレダン(tipredane)，６α,９α－ジフルオロ－１７α－[(２－フラニルカルボニル)オキシ]－１１β－ヒドロキシ－１６α－メチル－３－オキソ－アンドロスタ－１,４－ジエン－１７β－カルボチオ酸Ｓ－フルオロメチルエステル，６α,９α－ジフルオロ－１１β－ヒドロキシ－１６α－メチル－３－オキソ－１７α－プロピオニルオキシ－アンドロスタ－１,４－ジエン－１７β－カルボチオ酸類－(２－オキソ－テトラヒドロ－フラン－３Ｓ－イル)エステル，及び６α,９α－ジフルオロ－１１β－ヒドロキシ－１６α－メチル－１７α－[(４－メチル－１,３－チアゾール－５－カルボニル)オキシ]－３－オキソ－アンドロスタ－１,４－ジエン－１７β－カルボチオ酸類－フルオロメチルエステルである。第２の有効成分の好ましい例は，プロピオン酸フルチカゾンである。
　吸入用パウダーに含まれる第２の有効成分の粒子径は，例えば，０．１μｍ以上１０μｍ以下であり，０．５μｍ以上５μｍ以下でもよく，１μｍ以上４μｍ以下でもよい。第２の工程の原料となる第２の有効成分の粒子径は，例えば，０．１μｍ以上２０μｍ以下であり，１μｍ以上１０μｍ以下でもよく，２μｍ以上４μｍ以下でもよい。
　第２の有効成分の含有量は，第２の有効成分が有効量含まれればよい。第２の有効成分の含有量の例は，吸入用パウダーの０．１重量％以上２０重量％以下であり，１重量％以上１０重量％以下でもよい。
　微粒粉体は，通常有効成分以外の化合物（例えば生理活性が無い又は低いか生理活性が期待されていない化合物又は組成物）からなる粉体である。微粒粉体の例は，糖類，糖アルコール，糖類及び糖アルコールの混合物，これらの薬学的に許容される塩，これらの薬学的に許容される溶媒和物，及びこれらの薬学的に許容される誘導体である。微粒粉体と担体の組成は同一でも異なってもよい。微粒粉体の平均粒径は，担体の平均粒径の１／５０以上１／５以下であることが好ましい。微粒粉体の粒子径は，例えば，０．１μｍ以上１０μｍ以下であり，０．５μｍ以上５μｍ以下でもよく，１μｍ以上４μｍ以下でもよい。第２の工程の原料となる微粒粉体の粒子径は，例えば，０．１μｍ以上２０μｍ以下であり，１μｍ以上１０μｍ以下でもよく，２μｍ以上４μｍ以下でもよい。
　第２の工程も第１の工程と同様の装置を用いて，同様の条件の下に行うことができる。
　上記の工程を経て製造された吸入用パウダーは，担体粒子表面に第１の有効成分，第２の有効成分及び微粒粉体の凝集体が付着した構造や，担体粒子表面に微粒粉体が付着し，その微粒粉体を介して第１の有効成分及び第２の有効成分が付着した構造をとる。このため，第１の有効成分及び第２の有効成分の分布が極めて一様となり，分散性に極めて優れる。
　吸入用パウダーの製造方法は,上記の工程のほか通常の吸入用パウダーの製造方法における公知の工程を適宜含んでもよい。上記２つの工程以外の例は，分級工程，乾燥工程，及び製品化工程である。製品化工程は，得られた吸入用パウダーを乾燥条件下に吸入器等に充填する工程である。吸入器等は，吸入器，吸入器用カートリッジ，ブリスター及びカプセルが含まれる。なお，第１の混合工程（ステップ１０１）と，第２の混合工程（ステップ１０２）との間に，第１の混合工程で得られた混合物を湿潤させた後に乾燥させ，その後に第２の混合工程（ステップ１０２）を行うようにしてもよい。このようにすることで薬剤の放出時間を制御できる。つまり，第１の有効成分が担体により強固に接着するため，第１の有効成分の生体内での放出速度を遅くすることができる。
　例えば，サルメテロールキシナホ酸塩・フルチカゾンプロピオン酸エステルは，小児喘息，気管支喘息や慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療に用いられる配合剤である。日本は「アドエア（登録商標）」(Adoair)，ドイツ以外のＥＵ諸国で「セレタイド」(Seretide)，ドイツで「ヴィアーニ」(Viani)，アメリカで「アドベアー」(Advair)という商品名で販売されている。この配合剤は，サルメテロールキシナホ酸塩を５０μｇ，フルチカゾンプロピオン酸エステルを５０μｇ～５００μｇ含む。本発明の吸入用パウダーも例えば，アドエア（登録商標）と同様にして用いることができる。
　混合均一性の確認実験
　ＨＰＬＣ（液体高速クロマトグラフィー）として，島津製作所製Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ（登録商標）を用いた。検出波長は，流速２２８ｎｍ，流速は０．８ｍＬ/ｍｉｎとし，移動相としてＣＨ３ＣＮ:Ｈ２Ｏ=７:１のものを用い，内部標準としてトランス－スチルベン（ｔｒａｎｓ-ｓｔｉｌｂｅｎｅ）１０μｇ/ｍｌを用いた。サンプリング溶液は，メタノール：水：ＣＨ３ＣＮ:Ｈ２Ｏ=１０:７:３のものを用いた。カラムとして，東ソー社製ＴＳＫｇｅｌ　ＯＤＳ-８０Ｔｓ直径４．６ｍｍ長さ１５０ｍｍのものを用いた。
　分散性の確認実験（カスケードインパクション解析）
　カスケードインパクターとしてティシュエンヴァイラメンタル（Tisch Environmental）社製シリーズ２９０　マープルパーソナルカスケードインパクターを用いた。流量は，２ｌ／分であり，サンプル量はブリスター換算で５～１０回分であり，定量分析には，先に説明したＨＰＬＣを用いた。　
　自己凝集性確認方法
　　ふるい目開きの異なる3種類のふるい（60，100，200メッシュ）を順に重ね，底部に容器を装着する。粉体（例えば200メッシュ以下）を最上段（60メッシュ）のふるいに2g供給し，一定時間ふるいを振動させる。
振動時間（T）は次式によって決める。
　　T＝20＋(1.6－W)/0.016　［sec］　(2)
　ここで，Wは動的みかけ密度と呼ばれ，次式によって計算する。
　　W＝｛(P－A)C/100｝＋A　［g/cm3］　(3)
　振動終了後，上段（60メッシュ）のふるい残量X［g］，中段（100メッシュ）のふるい残量Y［g］，下段（200メッシュ）のふるい残量Z［g］を測定し，次式により自己凝集度Gを算出する。
　　G＝(X/2＋3Y/10＋Z/10)×100　(4)
　このGが高いほど自己凝集性が高いことを示す。
　担体乳糖及びβ２－刺激剤を混合容器内に添加した。その後，容器内に添加した紛体容積の半分程度の容積分のビーズを容器内に添加した。ビーズの直径は３ｍｍであった。混合容器を１分間振盪した。ターブラー混合機を用いて４６ｒｐｍの回転速度にて３０分間混合を行った。細粒乳糖及びコルチゾール誘導体を混合容器内に添加した。その後，混合容器を１分間振盪した。ターブラー混合機を用いて４６ｒｐｍの回転速度にて１時間混合を行った。その後,ふるい（目開き２５０μｍ）を用いて篩過した。このようにして乾燥粉末組成物を得た。実施例１における成分の重量比は。β２－刺激剤が０．６重量％，コルチゾール誘導体が１．４重量％，担体乳糖が９３重量%及び細粒乳糖が５重量％であった。
　細粒乳糖の粒径（Ｄ５０）は，５μｍ以下であり，担体乳糖の粒径（Ｄ５０）は，６０μｍであった。β２－刺激剤（キシナホ酸サルメテロール（ＳＸ））はメロディー社製のものであり，粒径（Ｄ５０）が１．５μｍであった。コルチゾール誘導体（プロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ））は，シプラ社製のものであり，粒径（Ｄ５０）が２．２μｍであった。
　[比較例１]
　担体乳糖，β２－刺激剤，細粒乳糖及びコルチゾール誘導体を混合容器内に添加した。その後，混合容器を１分間振盪した。ターブラー混合機を用いて４６ｒｐｍの回転速度にて１時間混合を行った。
　[比較例２]
　担体乳糖，細粒乳糖を混合・攪拌した後に，β２－刺激剤及びコルチゾール誘導体を混合攪拌した以外は実施例１と同様にして乾燥粉末組成物を得た。
　実施例１，比較例１及び比較例２の混合均一性の検証結果は以下のとおりであった。混合均一性の検証は，ＨＰＬＣを用いて行った。
　実施例１：　相対標準偏差　２．１％
　比較例１：　相対標準偏差　１０．５％
　比較例２：　相対標準偏差　８．３％
　上記のとおり，同じ原材料を用いても本発明の製造方法により得られた乾燥粉末組成物は混合均一性について比較例に比べて顕著な効果があった。
　図１は，実施例１により得られた吸入用パウダーのＳＥＭ写真である。図２は，市販されている吸入用パウダーであるアドエア（登録商標）のＳＥＭ写真である。
　図１から実施例１により得られた吸入用パウダーは，担体表面全体にわたり微粒粉末の凝集体が付着したり，担体表面に粉末が付着し，さらにその上に粉末が付着している様子がわかる。一方，図２から市販されている吸入用パウダーは，粉末が担体表面の一部に直接付着することがわかる。
　分散性の検討１
　実施例２では，有効成分を変えた場合に，本発明が有効であるか否か検討した。実施例１においてキシナホ酸サルメテロール（ＳＸ）の替わりにテバＡＰＩ社製フマル酸ホルモテロール（ＦＦ）（粒径（Ｄ５０）が５μｍ以下）を用い，プロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）の替わりにテバＡＰＩ社製ブデソニド（粒径（Ｄ５０）が５μｍ以下）を用いた以外は実施例１と同様にして吸入用パウダーを製造した。そして，実施例１の吸入用パウダー及び実施例２の吸入用パウダーの分散性についてカスケードインパクター用いてＦＰＦ（Ｆｉｎｅ　Ｐａｒｔｉｃｌｅ　Ｆｒａｃｔｉｏｎ）を評価した。
　実施例１の吸入用パウダーは，ＦＰが１３．９％，ＳＸが１２．４％のＦＰＦを示した。実施例２の吸入用パウダーは，ＢＤが２１．０％，ＦＦが１４．８％のＦＰＦを示した。すなわち，本発明の方法は，様々な有効成分について有効であることが示された。
　分散性に対する賦形剤物性の影響
　実施例３－１．実施例１において，担体乳糖に替えてロケット社製マンニトール（粒径（Ｄ５０）が６０μｍ）を用い，細粒乳糖に替えてロケット社製マンニトール（粒径（Ｄ５０）が５μｍ以下）を用いた以外は実施例１と同様にして吸入用パウダーを製造した。
　実施例３－２．実施例１において，担体乳糖に替えて旭化成社製トレハロース（粒径（Ｄ５０）が６０μｍ）を用い，細粒乳糖に替えて旭化成社製トレハロース（粒径（Ｄ５０）が５μｍ以下）を用いた以外は実施例１と同様にして吸入用パウダーを製造した。実施例３－１の吸入用パウダー及び実施例３－２の吸入用パウダーの分散性についてカスケードインパクターを用いてＦＰＦ（Ｆｉｎｅ　Ｐａｒｔｉｃｌｅ　Ｆｒａｃｔｉｏｎ）を評価した。
　実施例３－１の吸入用パウダーは，ＦＰが１４．７％，ＳＸが１４．５％のＦＰＦを示した。実施例３－２の吸入用パウダーは，ＦＰが１１．５％，ＳＸが１１．４％のＦＰＦを示した。これにより，糖や糖アルコールを担体又は微粒粉体として用いた場合に，本発明が有効に機能することが示された。
　分散性に対する微粒粉体の影響
　実施例４－１．実施例１において，細粒乳糖に替えてロケット社製マンニトール（粒径（Ｄ５０）が５μｍ以下）を用いた以外は実施例１と同様にして吸入用パウダーを製造した。
　実施例４－２．実施例１において，細粒乳糖に替えて旭化成社製トレハロース（粒径（Ｄ５０）が５μｍ以下）を用いた以外は実施例１と同様にして吸入用パウダーを製造した。
　［比較例３］実施例１において，細粒乳糖を用いなかった以外は実施例１と同様にして吸入用パウダーを製造した。実施例４－１，４－２及び比較例３の吸入用パウダーの分散性についてカスケードインパクターを用いてＦＰＦ（Ｆｉｎｅ　Ｐａｒｔｉｃｌｅ　Ｆｒａｃｔｉｏｎ）を評価した
　実施例４－１の吸入用パウダーは，ＦＰが１６．０％，ＳＸが１６．８％のＦＰＦを示した。実施例４－２の吸入用パウダーは，ＦＰが１２．５％，ＳＸが１２．８％のＦＰＦを示した。比較例３の吸入用パウダーは，ＦＰが４．２％，ＳＸが５．３％のＦＰＦを示した。これにより，担体と微粒粉体とが同じ物質でなくても，本発明が有効に機能することが示された。一方，第２の混合工程において，微粒粉体を加えない場合に，分散性が著しく低下することが示された。
　本発明は製薬産業において利用されうる。

Claims (8)

  1. 　第１の有効成分と担体を粉砕媒体の存在下に撹拌し，第１の有効成分を解砕しつつ，担体と混合することで担体及び第１の有効成分の混合物を得る第１の混合工程と，
    　第１の混合工程で得られた混合物に，微粒粉体を添加し，粉砕媒体の存在下に撹拌混合する第２の混合工程と，
    　を含む，
    　吸入用パウダーの製造方法。
  2. 　請求項１に記載の吸入用パウダーの製造方法であって，
    　前記第１の混合工程は，前記第１の有効成分と異なる第２の有効成分をさらに含む,
    　吸入用パウダーの製造方法。
  3. 　請求項１に記載の吸入用パウダーの製造方法であって，
    　前記第２の混合工程は，前記第１の有効成分と異なる第２の有効成分をさらに含む,
    　吸入用パウダーの製造方法。
  4. 　請求項２又は３に記載の吸入用パウダーの製造方法であって，
    　前記第１の有効成分は，前記第２の有効成分に比べて自己凝集性が高い，吸入用パウダーの製造方法。
  5. 　請求項２又は３に記載の吸入用パウダーの製造方法であって，
    　前記第１の有効成分は,キシナホ酸サルメテロールであり,
    　前記第２の有効成分は，プロピオン酸フルチカゾンである，吸入用パウダーの製造方法。
  6. 　請求項１に記載の吸入用パウダーの製造方法であって，
    　前記微粒粉体の平均粒径は，前記担体の平均粒径の１／５０以上１／５以下である，吸入用パウダーの製造方法。
  7. 　請求項６に記載の吸入用パウダーの製造方法であって，
    　前記担体及び前記微粒粉体の組成は同一でも異なってもよく，糖類又は糖アルコールである，吸入用パウダーの製造方法。
  8. 　請求項１に記載の吸入用パウダーの製造方法であって，
    　前記粉砕媒体は，ビーズである，吸入用パウダーの製造方法。
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