TR2023002209T2 - Kuru toz i̇nhalasyon kompozi̇syonlarinin hazirlanmasi i̇çi̇n bi̇r yöntem - Google Patents

Abstract

Buluş, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), astım ve diğer obstrüktif hava yolu hastalıklarının tedavisinde kuru toz farmasötik kompozisyonlarının hazırlanmasına yönelik bir yöntem ile ilgilidir.

Description

Tarifname KURU TOZ INHALASYON KOMPOZISYONLARININ HAZIRLANMASI IÇIN BIR YÖNTEM Teknik Alan Bulus, kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH), astim ve diger obstrüktif hava yolu hastaliklarinin tedavisinde kuru toz farmasötik kompozisyonlarinin hazirlanmasina yönelik bir yöntem ile ilgilidir. Teknigin Bilinen Durumu Obstrüktif akciger hastaligi önemli bir halk sagligi sorunudur. Astim, kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH) ve diger obstrüktif hava yolu hastaliklari genel popülasyonda oldukça yaygin kronik hastaliklardir. Bu obstrüktif hava yolu hastaliklari, tüm solunum yollarini etkileyen kronik iltihaplanma ile kendini gösterir. Obstrüksiyon genellikle astimda aralikli ve geri dönüsümlüdür, ancak koah'ta ilerleyici ve geri dönüsümsüzdür. Ilaçlar farmakolojik aktiviteyi farmasötik özelliklerle birlestirir. Onlardan beklenen istenen performans özellikleri, fiziksel ve kimyasal stabilite, isleme kolayligi, hedef organa dogru ve tekrarlanabilir teslimat ve etki alanindaki mevcudiyettir. Kuru toz inhalatörleri (DPI'LER) için bu hedefler uygun bir toz formülasyonu, verimli bir ölçüm sistemi ve özenle seçilmis bir cihazla karsilanabilir. Kuru toz inhalatörleri, astim ve kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH) gibi solunum yolu hastaliklarini tedavi etmek için solunum yollarina farmasötik olarak aktif maddeler uygulamak için iyi bilinen cihazlardir. Obstrüktif hava yolu hastaliklarinin tedavisinde kullanilan inhalasyon için farmasötik kompozisyonlari, uzun etkili muskarinik antagonistler (LAMA), uzun etkili beta agonistleri (LABA), kisa etkili beta-2 agonistleri (SABA) ve kortikosteroidler gibi çesitli aktif maddeleri içerebilir. Inhale kortikosteroidler, kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH), astim ve diger obstrüktif hava yolu hastaliklarini tedavi etmek için kullanilan ilaçlardir. Inhale kortikosteroidler, havayi akcigerlere (brons tüpleri) tasiyan hava yollarindaki iltihabi azaltir ve nefes almayi kolaylastiran brons tüpleri tarafindan yapilan mukusu azaltir. Bir inhaler kullanilarak alinirlar. Bu ilaç, akcigerlerinizin hava yollarindaki iltihabi azaltacak ve kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH), astim ve diger obstrüktif hava yolu hastaliklarinin alevlenmesini önleyecek sekilde tutarli bir sekilde alinmalidir. Inhale kortikosteroidler, astimin kontrolü ve yönetimi için en etkili uzun süreli kullanim ilaci olarak kabul edilir. Inhale kortikosteroidlerin diger obstrüktif hava yolu hastaliklarinda klinik faydalari arasinda hava yolu asiri duyarliliginda azalma, akciger fonksiyonunda iyilesme ve semptomlarin siddetinde azalma, alevlenmelerin sikligi, kurtarma ilaci ihtiyaci ve semptomsuz günlerde artis sayilabilir. Flutikazon, inhalasyon için kuru toz formülasyonlarinda en sik kullanilan kortikosteroiddir. Flutikazonun bir tuzu olan flutikazon furoat, güçlü antienflamatuar aktiviteye sahip sentetik bir triflorlu kortikosteroiddir. Flutikazon furoat, Breo Ellipta®ticari adi altinda vilanterol ile kombinasyon ürünü olarak mevcuttur. Kullanimi, kronik bronsit ve amfizem dahil olmak üzere Koah'li hastalarda hava akimi tikanikliginin uzun süreli, günde bir kez idame tedavisi için endikedir. Uzun etkili ßz adrenoseptör agonistleri (laba'lar, daha spesifik olarak uzun etkili ßz adrenerjik reseptör agonistleri) genellikle orta ila siddetli astim hastalari veya kronik obstrüktif akciger hastaligi(KOAH) olan hastalar için reçete edilir. Öte yandan, uzun etkili ßz-adrenerjik agonistler, bronkokonstriksiyonu kontrol etmek ve önlemek için rutin olarak alinan bronkodilatörlerdir. Hizli rahatlama için tasarlanmamislardir. Bu ilaçlarin çalismaya baslamasi daha uzun sürebilir, ancak hava yolu daralmasini 12 saate kadar rahatlatabilir. Astimi ölçülü dozda veya kuru toz inhalatörde tedavi etmek için bir kortikosteroid ile kombinasyon halinde kullanilirlar. Akcigerlere (brons tüpleri) hava tasiyan hava yollarini kaplayan düz kaslari gevsetirler. Bu, tüplerin daha uzun süre açik kalmasini saglar ve nefes almayi kolaylastirir. Salmeterol, astim semptomlarinin idamesi ve önlenmesi ile kronik obstrüktif akciger hastaliginin (KOAH) semptomlarinin idamesi için kullanilan bir selektif uzun etkili beta2- adrenerjik agonistidir (LABA). Bronkospazm semptomlari arasinda nefes darligi, hiriltili solunum, öksürük ve gögüs sikismasi yer alir. Ayrica, egzersiz sirasindaki nefes alma güçlügünü önlemek için de kullanilir. Uzun etkili ß2-agonist (LABA) ve inhale kortikosteroid kombinasyonu, astim ve kronik obstrüktif akciger hastaliginda (KOAH) diger kombinasyon tedavilerine göre veya tek basina oldugundan daha etkilidir. Inhalerler, farmasötik olarak aktif maddelerin inhalasyon yoluyla solunum sistemine uygulanmasi için iyi bilinen cihazlardir. Inhalasyon yoluyla yaygin olarak verilen bu tür aktif maddeler, ßz agonistleri ve antikolinerjikler gibi bronkodilatörleri, kortikosteroidleri, anti- alerjileri ve inhalasyon yoluyla etkili bir sekilde uygulanabilen, böylece aktif maddenin terapötik indeksini artiran ve yan etkilerini azaltan diger malzemeleri içerir. Çogu DPI formülasyonu, akisi artiran, agregasyonu azaltan ve dagilmaya yardimci olan daha büyük tasiyici partiküllerle harmanlanmis mikronize ilaçtan olusur. Içsel fizikokimyasal özelliklerin, partikül boyutunun, seklinin, yüzey alaninin ve morfolojinin bir kombinasyonu, etkilesim kuvvetlerini ve aerodinamik özellikleri etkiler; bu da sivilasmayi, dagilimi, akcigerlere iletimi ve periferik hava yollarinda birikmeyi belirler. Küçük ilaç partiküllerinin aglomera olmasi muhtemeldir. Söz konusu aglomera, uygun tasiyici veya tasiyici karisimlari kullanilarak önlenebilir. Ayrica, tasiyici cihazdan çikan ilacin akiskanligini kontrol etmeye yardimci olur ve akcigere iletilen etkin maddenin dogru ve tutarli olmasini saglar. Tozun partikül boyutundaki degisikliklerin akcigerlerde birikmeyi ve dolayisiyla etkinligi anlamli ölçüde etkiledigi bilinmektedir. Ilaç partikülleri ve tasiyici partiküller birlikte bu hava akiminda sürüklenirken, yalnizca ince ilaç partikülleri akcigerin derinliklerine kadar (ilacin etki alani) ulasir. Inert eksipiyan, agizda veya akcigerlerin üst bölgesindeki birikir. Benzer sekilde, ilaç ve tasiyici partiküller arasindaki moleküler çekim, bu iletim sürecinde anlamli bir rol oynamaktadir. Aradaki çekim çok kuvvetli ise, hava akiminin kesme mukavemeti, ilacin tasiyici partiküllerden ayrilmasi için yeterli olmayabilir ve bu da birikim etkililigini azaltir. Diger yandan, çekim istenmeyecek düzeyde zayifsa, kayda deger miktarda ilaç partikülü dogal olarak agiz içine veya akcigerlerin üst kismina yapisabilir, bu da birikim etkililigini azaltir. Bu nedenle, tasiyici ile ilaç arasindaki partikül boyutu farki, moleküler çekimlerin optimize edilmesi ve ayni zamanda içerik tekdüzeliginin saglanmasi için önemlidir. Akcigerlere KTI ile ilaç iletimi yapilan modern çag, ilk olarak 1940"larda, Abbott Aerohaler® ticari ismi altinda ilk ticari KTI ürününün onaylanmasiyla basladi. Bu ürün, penisilin ve noretisderon iletimi için kullanilmakta ve günümüzde fark edilebilecek birçok özellik barindirmaktadir, bu yönüyle; terapötik partikülleri, hastanin soluk almasiyla olusan hava akisindan yararlanarak hava akimina dagitan bir cihazda kullanilmak üzere tasarlanmis, laktoz esasli bir formülasyon içeren küçük bir kapsül rezervuarina (ayni zamanda 'elek" olarak da tanimlanmaktadir) sahiptir. Inhalasyon cihazinin hastaya inhalasyon için yeterli miktarda ilaç uygulamasi istenir. Tahliyenin homojenligi temelde kapsül veya blister içerisindeki kuru tozun aglomerasyon egilimine baglidir ve aglomerasyon egilimi ise hem formülün içerigine (seçilen tasiyicilar ve bunlarin nem çekme özelligi vb.) hem de bu içerigin partikül boyutu dagilimina (ince ve kalin partiküllerin orani) baglidir. Ince partikül dozu (FPD) aerodinamik çapi <5 mikrom olan aerosol haline getirilmis ilaç partiküllerinin dozu olarak tanimlanir ve ince partikül fraksiyonu (FPF) ise FPD'nin toplam geri kazanilan doza oranidir. FPF, hastanin akcigerlerine ulasan ilaç miktarini dogrudan etkileyen temel bir faktördür. um'den daha küçük ilaç partikülleri en yüksek akcigerde birikme olasiligina sahipken 2 um'den küçük olanlar alveollerde konsantre olma egilimindedir. Inhale edilen bir üründen yayilan doz içerisinde yüksek oranda 2-5 um araliginda partikül vardir ve bu da akcigerlerde oldukça dengeli bir dagilim saglar. Tasiyicinin ve opsiyonel olarak diger eksipiyanlarin seçimi FPF'nin ayarlanmasina yönelik ana yaklasimlardan biridir. Öte yandan, kuru toz kompozisyonun hazirlanma yöntemi de tasiyici seçimi kadar önemlidir. Proses, karistirma/harmanlama, eleme ve toz karisimi kapsüllere veya blisterlere doldurma gibi birkaç adimi içerebilir. Karistirma, homojen bir toz karisimi üretmek için farkli kütle malzeme partiküllerinin yakin temasa getirildigi adimdir. Karisimin her numunesi, diger numunelerle ayni kompozisyona ve özelliklere sahipse, bir karisim homojen olarak tanimlanabilir. Partikül ayrismasi ve topaklanma, tekrarlanabilir bir karistirma prosesinin gelistirilmesinde bir zorluk teskil etmektedir. Kuru partikül karistirma için, partiküller arasinda etkili olan kohezif ve adeziv kuvvetler moleküler kuvvetlere baglidir. Bu nedenle, karistirma hizi ve karistirma hacmi (karistiricinin doldurma hacmi) gibi karistirma parametreleri, kompozisyonun hem homojenligini hem de tekdüzeligini elde etmek için tasiyici seçimi kadar önemlidir. Teknigin bilinen durumunda, W numarali patent basvurusu, kuru toz inhalatöründe kullanilmak üzere inhalasyon için bir toz formülasyonu hazirlama yöntemiyle ilgilidir. Bu belgede, homojen bir kompozisyon saglamak için 11 ila 45 rpm arasinda uygun bir aralikta, maksimum 101 rpm (karistirici boyutuna göre) dönüs hizina sahip düsük parçalayici karistiricinin (Turbula karistirici) kullanildigi vurgulanmaktadir. Dönüs hizinin 60 ila 300 dakikalik bir süre için tercihen 16 ila 32 rpm oldugu da söylenmektedir. Ancak düsük dönüs hizlari homojenligi saglamak için uzun karistirma süresi gerektirir. Bu uzun karistirma süresi homojenligi saglarken ayni zamanda topaklanmaya neden olan ve FPD'yi olumsuz etkileyen nem riskini de artirmaktadir. Bu teknik zorluk, partikül boyutu ve tasiyici-aktif madde dagilimi açisindan homojen olmayan bir toz karisimi riski olusturdugundan nihai ürünün stabilitesini de azaltir. EP3277265A1 numarali patent basvurusu, bir veya daha fazla mikronize aktif farmasötik bilesen(ler) ve bir veya daha fazla mikronize eksipiyan(lar) ve/veya bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicinin atimli karisimini içeren solunabilir kuru mikropartikülat toz karisimi üretme yöntemi ile ilgilidir. Ayrica, bu patent basvurusu tek adimli bir yöntemdir. Farkli özelliklere sahip aktif madde ve yardimci maddelerin tek adimli proseste yüksek dönüs hizlariyla karistirilmasi homojenlik, stabilite ve tekdüzelik sorunlari yaratir. Öte yandan, bu buluslar, farkli özelliklere sahip aktif maddelerin yöntemde farkli karistirma hizlarinda karistirilmasi gerektigine dair herhangi bir motivasyondan bahsetmemektedir. Görüldügü gibi, önceki teknik bu problem için alternatif çözümlere yeterince önem vermemistir. Bu nedenle, homojenlik problemini çözecek ve gelistirilmis FPF' ye sahip stabil inhalasyon kompozisyonlarinin hizli üretimi için standartlastirilmis bir yöntem saglayacak yenilikçi yöntemlere hâlâ ihtiyaç duyulmaktadir. Bulusun Amaçlari ve Kisa Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, kuru toz inhalasyon kompozisyonlarinin hazirlanmasi için yukarida belirtilen tüm sorunlari ortadan kaldiran ve ilgili önceki teknige ek avantajlar getiren bir üretim yöntemi saglamaktir. Mevcut bulusun baska bir amaci, inhalasyon için gelistirilmis tekdüzelik ve homojenlige sahip kuru toz kompozisyonlari için bir üretim yöntemi saglamaktir. Mevcut bulusun baska bir amaci, artirilmis tekdüzelik ve homojenlik, artirilmis ince parçacik dozu (FPD) ve ince parçacik fraksiyonu (FPF) ile kuru toz inhalasyon kompozisyonlarinin hazirlanmasi için yeni bir yöntem saglamaktir. Mevcut bulusun diger bir amaci, uygun bir dönüs hizi orani ile yüksek homojenlik ve üniformiteye sahip inhalasyon kombinasyonlari elde etmektir. Mevcut bulusun diger bir amaci, inhalasyon için kuru toz kompozisyonlarinin üretimi için eleme kullanma gerekliligini ortadan kaldiran, zamandan tasarruf saglayan ve buna göre tek haznede bir üretim saglayan yeni bir yöntem saglamaktir. Mevcut bulusun diger bir amaci, kortikosteroidler, uzun etkili beta2-adrenerjik agonistler (LABA'Iar), kisa etkili beta-2 agonists agonistler (SABA), ultra uzun etkili beta2-adrenerjik agonistler ve uzun etkili muskarinik antagonistler'den (LAMA'Iar) olusan gruptan seçilen en az bir aktif madde içeren, yukarida belirtilen yöntemle saglanan kuru toz inhalasyon Mevcut bulusun diger bir amaci, kombinasyon halinde bir kortikosteroid ve selektif bir uzun etkili beta2-adrenerjik agonist (LABA) içeren kuru toz inhalasyon kompozisyonlari elde etmektir. Mevcut bulusun diger bir amaci, flutikazon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve salmeterol veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren inhalasyon kompozisyonlari elde etmektir. Mevcut bulusun diger bir amaci, her blister veya kapsülde içerik tekdüzeligini ve dozaj dogrulugunu saglayan, hem tasiyicilarin hem de aktif maddelerin uygun partikül boyutuna ve oranlarina sahip inhalasyon kompozisyonlari elde etmektir. Mevcut bulusun diger bir amaci, etkin dozda aktif maddenin alveollere ulasmasini saglayan, hem tasiyicilarin hem de aktif maddelerin uygun partikül boyutuna ve oranlarina sahip inhalasyon kompozisyonlari elde etmektir. Mevcut bulusun diger bir amaci, bir inhaler kullanilarak blister ambalaj veya kapsül içinde uygulanabilen inhalasyon kompozisyonlari elde etmektir. Mevcut bulusun diger bir amaci, yukarida bahsedilen kuru toz inhalasyon kombinasyonlari ile doldurulmus bir blister ambalaj elde etmektir. Mevcut bulusun diger bir amaci, yukarida bahsedilen kuru toz inhalasyon kombinasyonlari ile doldurulmus bir kapsül elde etmektir. Mevcut bulusun diger bir amaci, yukarida bahsedilen blister ambalaj veya kapsül içinde uygulanabilen bir inhaler elde etmektir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Yukarida belirtilen amaçlara uygun olarak, mevcut bulusun ayrintili özellikleri burada verilmektedir. Bu bulus, kuru toz inhalasyon kompozisyonlarinin hazirlanmasi için asagidaki adimlari içeren bir yöntem olup, i. karistirma kabinin iç duvarinin birinci tasiyici ile sivanmasi ii. birinci aktif maddenin eklenmesi ve kompozisyonun yüksek parçalayici karistirici ile 75-1000 rpm' lik birinci dönüs hizinda karistirilmasi iii. ikinci aktif maddenin, ikinci tasiyicinin, birinci tasiyicinin eklenmesi ve kompozisyonun ikinci dönüs hizinda karistirilmasi özelligi; birinci dönüs hizinin ikinci dönüs hizina orani 0,5-2,5 araliginda olmasidir. tercihen 100-500 rpm dönüs hizina sahip bir dograyici içerir. Bir uygulamaya göre, dograyici hizi yöntemin basindan sonuna kadar açiktir. Bir uygulamaya göre, karistirma kabinin iç duvarinin birinci tasiyici ile sivanmasina en az 3 dakika devam edilir. Bir uygulamaya göre, birinci aktif maddenin eklenmesi ve yüksek parçalayicili karistirici ile 600 rpm arasinda olacak sekilde en az 5 dakika sürdürülür. Bir uygulamaya göre birinci tasiyici, ikinci tasiyici, ikinci aktif madde eklenmesi ve bunlarin ikinci dönüs hizi ile karistirilmasina en az 10 dakika devam edilir. Tercih edilen uygulamaya göre (i) numarali adimda bahsedilen ilk tasiyici kalin tasiyici parçaciklardir. Söz konusu kalin tasiyici parçaciklar laktoz, mannitol, sorbitol, inositol, ksilitol, eritritol, laktitol ve maltitol içeren gruptan seçilir. En çok tercih edilen, söz konusu ilk tasiyicinin kalin partiküle sahip laktoz olmasidir. Tercih edilen uygulamaya göre, yöntemin (i) numarali adiminda, ilaç parçaciklarinin aglomerasyonunu gidermek ve ilacin akcigerde birikmesini optimize etmek için laktoz monohidrat gibi kalin bir tasiyici parçacik kullanilir. Tasiyicinin partikül büyüklügü dagilimi, bulusa tabi tutulan kompozisyonun kalifikasyonu için çok önemli bir rol oynar. Islemin ilk adimi kalin partikül boyutuna sahip Iaktozdur, bu da ortalama partikül boyutunun (D5o degeri) -250 um, tercihen 30-80 um araliginda oldugu anlamina gelir. Tercih edilen uygulamaya göre, yöntemin (ii) numarali adiminda dönüs hizi, bulusun en önemli yönlerinden biridir. Sasirtici bir sekilde, birinci aktif maddenin kalin partiküle sahip laktoz yüksek parçalayici karistirici ile 200-600 rpm dönüs hizi araliginda karistirildiginda yöntem sonunda daha homojen ve stabil oldugu bulunmustur. Tercih edilen uygulamaya göre, (ii) numarali adimda bahsedilen kompozisyonda kütlece daha az olan, birinci aktif maddenin kisa etkili ßz agonistleri (SABA'Iar), uzun etkili ßz agonistleri (LABA'Iar), ultra uzun etkili ßz agonistleri veya uzun etkili muskarinik antagonistler (LAMA'Iar) veya bunlarin kombinasyon halinde farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren bir gruptan seçilmesidir. Tercih edilen uygulamaya göre, (ii) numarali adimda bahsedilen birinci aktif maddenin, kisa etkili ßz agonistleri (SABA'Iar), uzun etkili ßz agonistleri (LABA'Iar), ultra uzun etkili ßz agonistleri veya uzun etkili muskarinik antagonistler (LAMA'Iar) veya bunlarin kombinasyon halinde farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren bir gruptan seçilmesidir. Tercih edilen uygulamaya göre, söz konusu kisa etkili ßz agonistlerin (SABA'Iar): bitolterol, fenoterol, izoprenalin, levosalbutamol, orsiprenalin, pirbuterol, prokaterol, ritodrin, salbutamol, terbutalin, albuterol veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esteri veya enantiomerik olarak saf bir formunu veya bunlarin rasemik bir karisimi veya iki veya daha fazlasinin bir kombinasyonunu içeren gruptan seçilmesidir. Tercih edilen uygulamaya göre, uzun etkili ßz agonistlerin (LABA'Iar): arformoterol, bambuterol, clenbuterol, formoterol, salmeterol veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esteri veya enantiomerik olarak saf bir formunu veya bunlarin rasemik bir karisimi veya iki veya daha fazlasinin bir kombinasyonunu içeren gruptan seçilmesidir. Tercih edilen uygulamaya göre, söz konusu ultra uzun etkili ßz agonistlerin: abediterol, karmoterol, indakaterol, olodaterol, vilanterol veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esteri veya enantiomerik olarak saf bir formunu veya bunlarin rasemik bir karisimi veya iki veya daha fazlasinin bir kombinasyonunu içeren gruptan seçilmesidir. Tercih edilen uygulamaya göre, söz konusu uzun etkili muskarinik antagonistlerin (LAMA'Iar): aslidinyum, glikopirronyum, tiotropyum, umeklidinyum veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esteri veya enantiomerik olarak saf bir formunu veya bunlarin rasemik bir karisimi veya iki veya daha fazlasinin bir kombinasyonunu içeren gruptan seçilmesidir. Bu tercih edilen uygulamaya göre, söz konusu uzun etkili ßz agonistleri (LABA'Iar) salmeterol tuzudur. Bu tercih edilen uygulamaya göre, söz konusu salmeterol tuzu salmeterol xinafoattir. Tercih edilen uygulamaya göre (iii) numarali adimda bahsedilen ikinci etken madde korti kosteroiddir. Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda, söz konusu kortikosteroidin siklesonid, budesonid, flutikazon, aldosteron, beklometazon, betametazon, kloprednol, kortizon, kortivazol, deoksikorton, desonid, desoksimetazon, deksametazon, diflorokortolon, fluklorolon, flumetazon, flunisolid, flukinolon, flukinonid, flurokortizon, florokortolon, flurometolon, flurandrenolon, halsinonid, hidrokortizon, ikometason, meprednizon, metilprednizolon, mometazon, parametrazon, prednizolon, prednizon, tiksokortol, triamsinolondan veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. Tercih edilen uygulamaya göre, söz konusu kortikosteroid flutikazondur. Bu tercih edilen uygulamaya göre, söz konusu flutikazon tuzu flutikazon propiyonattir. Tercih edilen uygulamaya göre, (iii) numarali adimda bahsedilen ikinci tasiyici, ince tasiyici parçaciklardir. Söz konusu ince tasiyici parçaciklar laktoz, mannitol, sorbitol, inositol, ksilitol, eritritol, laktitol ve maltitol içeren gruptan seçilir. En çok tercih edilen, söz konusu ikinci tasiyici ince laktozdur. Yöntemin (iii) numarali adiminda, ince partikül boyutuna sahip laktoz um araliginda oldugu anlamina gelir. Bir uygulamaya göre, cihazin dogru çalismasini ve hastaya dogru miktarda aktif madde iletmesini saglamak için tasiyici seçimi esastir. Bu nedenle, laktozu iki farkli partikül boyutunda (ince ve kaba) tasiyici olarak kullanmak esastir. Tasiyicinin partikül boyutu dagilimi, bulusa konu olan kompozisyonun nitelendirilmesinde çok önemli bir rol oynar. Burada kullanildigi sekliyle "partikül boyutu dagilimi", lazer kirinim yöntemi (Malvern analizi) gibi geleneksel olarak kabul edilen herhangi bir yöntemle test edilen kümülatif hacim boyutu dagilimi anlamina gelir. Lazer kirinimi, bir lazer isini dagilmis bir partikül numunesinden geçerken saçilan isigin yogunlugundaki açisal degisimi ölçerek partikül boyutu dagilimlarini ölçer. Büyük partiküller isigi lazer isinina göre küçük açilarda saçar ve küçük partiküller isigi büyük açilarda saçar. Açisal saçilma yogunlugu verileri daha sonra saçilmayi olusturmaktan sorumlu partiküllerin boyutunu hesaplamak için analiz edilir. Partikül boyutu, hacim esdegeri küre çapi olarak rapor edilir. Bu ölçüm yöntemine göre Dso degeri, dagilimi bu çapin yarisi üstünde ve yarisi altinda bölen mikron cinsinden boyuttur. Bulusun tercih edilen uygulamasinda, söz konusu laktoz monohidrat kompozisyonda iki porsiyon halinde bulunur. Bu porsiyonlardan biri, ince partikül boyutuna sahip laktoz um araliginda oldugu anlamina gelir. Diger porsiyon ise kaba partikül boyutuna sahip laktoz um araliginda oldugu anlamina gelir. Kalin tasiyici partiküller, ortalama partikül boyutu 10 um' den küçük olan aktif madde partiküllerinin topaklanmasini önlemek için kullanilir. Inhalasyon sirasinda aktif madde ile tasiyici partiküllerin birbirinden ayrilmasi gerektiginden özellikle tasiyici partiküllerin sekli ve yüzey pürüzlülügü önemlidir. Pürüzsüz yüzeye sahip partiküller, ayni boyutta fakat yüksek gözeneklilige sahip partiküllere göre aktif maddelerden çok daha kolay ayrilacaktir. Yüzey enerjisi kalin tasiyici partiküller üzerinde esit olarak dagilmadigindan, aktif madde partikülleri daha yüksek enerjiye sahip bölgelerde yogunlasma egiliminde olacaktir. Bu, özellikle düsük dozlu formülasyonlarda, pulmoner uygulamadan sonra aktif madde partiküllerinin kalin tasiyicidan ayrilmasini önleyebilir. Bu anlamda aktif maddelerin akcigerlere daha kolay ve yüksek dozlarda ulasmasini saglamak için ince tasiyici partiküller kullanilmaktadir. Kalin tasiyici partiküllerin yüksek enerjili bölgeleri ince tasiyici partiküllerle kaplanacagindan, aktif madde partikülleri düsük enerjili bölgelere tutunacaktir; bu nedenle kalin tasiyici partiküllerden ayrilan aktif madde partiküllerin miktari potansiyel olarak artacaktir. Bu tercih edilen tasiyici seçimi ve partikül büyüklügü dagilimi, aktif madde partiküllerinin aglomerasyonunu ortadan kaldirir ve gelismis stabilite, nem direnci, akiskanlik, içerik homojenligi ve dozaj dogrulugunu garanti eder. Bir uygulamaya göre, yöntemin üçüncü adiminda bahsedilen karistirma hizi, (ii) numarali adimdaki dönüs hizindan 0,5-2,5 kat daha yavastir. Bir uygulamaya göre, karistirma hacimlerinin degismesine bagli olarak dönüs hizlari buna göre farklilik gösterir. Bulusun daha iyi anlasilmasi için yöntemin (ii), (iii) numarali adimlarina eklenen aktif maddelerin 2, 10 ve 60 litre cinsinden dönüs hizlari asagida verilmistir. Karistirma Hacimleri Dönüs H'Z' 2 lt 10 lt 60 lt salmeterol xinafoat 450 rpm 320 rpm 252 rpm flutikazon propiyonat 300 rpm 213 rpm 168 rpm Yukaridaki tabloda görüldügü gibi, karistirma hacimleri arttikça karistirma hizi azalir. Bununla birlikte, salmeterolün eklendigi (ii) numarali kademedeki dönüs hizinin, flutikazonun eklendigi (iii) numarali kademedeki dönüs hizina orani 0.5-2.5, tercihen 0.8-2.3 araliginda, daha tercihen 1-2 araliginda araligindadir. Bir uygulamaya göre, (ii) numarali basamaklardaki dönüs hizinin (iii) numarali basamaklardaki dönüs hizina orani 0,5-2,5 araliginda, tercihen 0,8-2,3 araliginda, daha tercihen 1-2 araliginda olmalidir. (iii) numarali adimda yüksek karistirma hizlarinda ince laktozun duvarlara yapisma egiliminde oldugu gözlenmistir. Bu nedenle, (ii) numarali basamaklardaki dönüs hizinin (iii) numarali basamaklardaki dönüs hizina oraninin 0,5-2,5 araligindan, tercihen 0,8-2,3 araliginda, daha tercihen 1-2 araliginda olmamasi gerektigi sasirtici bir sekilde bulunmustur. Bu bulusta, karistiricinin dönüs hizinin belirtilen orani ile sasirtici derecede yüksek tezdüzelik ve homojenlik saglanir. Buna bagli olarak homojenlik ve stabilite artar, bu da nihai ürünün raf ömrünün uzamasi anlamina gelir. Ayrica, nihai toz karisiminin ince parçacik fraksiyonu ve parçacik boyutu dagilimi gelistirilir, bu da aktif maddelerin akcigerlere dogru ve tutarli bir sekilde tasinmasinin garanti edildigi anlamina gelir. Yöntemin bu tercih edilen dönüs hizi ve partikül büyüklügü dagilimi, aktif madde partiküllerinin aglomerasyonunu ortadan kaldirir ve gelismis homojenligi, stabiliteyi, nem direncini, akiskanligi, içerik tekdüzeligi ve dozaj dogrulugunu garanti eder. Bir uygulamaya göre, bulusa tabi tutulan farmasötik kompozisyonlari asagidaki adimlarla hazirlanir: i. karistirma kabinin iç duvarinin kalin partiküllü laktoz ile sivanmasi ii. salmeterolün eklenmesi ve kompozisyonun yüksek parçalayici karistirici ile 75-1000 rpm' lik birinci dönüs hizinda karistirilmasi iii. flutikazon, ince partiküllü laktoz, kalin partiküllü eklenmesi ve kompozisyonun ikinci dönüs hizinda karistirilmasi özelligi; birinci dönüs hizinin ikinci dönüs hizina orani 0,5-2,5 araliginda olmasidir. Bulus ayrica, bulusa tabi tutulan yöntemle elde edilen kuru toz inhalasyon kompozisyonlarini da tanimlar. Tercih edilen uygulamaya göre, kuru toz kompozisyonlari, kombinasyon halinde bir kortikosteroid veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu ve seçici bir uzun etkili beta2-adrenerjik agonistini (LABA) veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu Tercih edilen bir uygulamaya göre, kuru toz kompozisyonu flutikazon propiyonat ve salmeterol xinafoat içerir. Bir uygulamaya göre, flutikazon propiyonat miktari, toplam kompozisyonun agirlikça %0.1- , tercihen %0.3-8, daha tercihen %0.5-5 arasindadir. Bir uygulamaya göre, salmeterol xinafoat miktari, toplam kompozisyonun agirlikça %0.01-5, tercihen %0.05-3, daha tercihen %0.1-2 arasindadir. Bir uygulamaya göre, toplam laktoz miktari, toplam kompozisyonun agirlikça %85-99.89, Tercih edilen uygulamaya göre, (i) ve (iii) numarali adimlarda karistirma kabina ilave edilen kalin partikül boyutuna sahip toplam laktoz miktari, toplam kompozisyonun agirlikça %80-97, tercihen %85-96, daha tercihen %90-95 arasindadir. Bu uygulamaya göre kalin laktoz miktari, toplam laktozun agirlikça %90-100'ü, tercihen %96- 99'u arasindadir. Tercih edilen uygulamaya göre, (iii). adimda karistirma kabina ilave edilen ince partikül boyutuna sahip toplam laktoz miktari, toplam kompozisyonun agirlikça %0-20, tercihen Tercih edilen bir uygulamaya göre, bulusa tabi tutulan kuru toz kompozisyonu için yöntem sunlari içerir; - agirlikça %0.1-10 flutikazon propiyonat - agirlikça %0.01-5 salmeterol xinafoat - agirlikça %85-99. 89 laktoz monohidrat Tüm bu uygulamalara göre, bulusa tabi tutulan kuru toz inhalasyon kompozisyonlarinin hazirlanmasi için bir yöntemde asagida verilen formülasyonlar kullanilabilir. Bu örnekler, bu bulusun kapsamini sinirlamaz ve yukarida açiklanan ayrintili açiklama isiginda degerlendirilmelidir. Örnek 1: Inhalasyon için kuru toz kompozisyonu içindekiler Miktar (%) Flutikazon propiyonat 0.5-5.0 Salmeterol xinafoate 0.1-2.0 Laktoz monohidrat 93.0-99.4 TOPLAM 100.0 Örnek 2: Inhalasyon için kuru toz kompozisyonu içindekiler Miktar (%) Flutikazon propiyonat 3.85 Salmeterol xinafoat 0.56 Laktoz monohidrat 95.59 TOPLAM 100.00 Örnek 3: Inhalasyon için kuru toz kompozisyonu içindekiler Miktar (%) Flutikazon propiyonat 3.85 Salmeterol xinafoat 0.56 Kaba Iaktoz 93.49 ince Iaktoz 2.10 TOPLAM 100.0 Stabil ve tekdüze kuru toz kompozisyonlarini saglamak için elemenin esas oldugu önceki teknikteki süreçlerin aksine, önerilen bu yöntemler, bu tür kompozisyonlari saglamak için herhangi bir eleme adimi gerektirmez. Bulusa konu olan yöntem, yalnizca yukaridaki herhangi bir uygulamada tanimlanan bir karistirici gerektirir. Tekdüzelik ve FPD degeri, seçilen karistirma hizi araliginin koordineli etkisi ile artirilir. Stabilitedeki artis, nihai kompozisyonun raf ömrünün uzamasina da yol açar. FPD ve FDP degerleri arttikça, aktif maddelerin akcigerlere dogru ve tutarli tasinmasi garanti edilir. Öte yandan bulus konusu yöntem eleme islemlerini ortadan kaldirdigi için isçilik ve üretim maliyeti önemli ölçüde azalmakta, dolayisiyla üretim veriminde artis saglanmaktadir. En çok tercih edilen uygulamaya göre, kompozisyon, lösin gibi tüm amino asit türlerini ve magnezyum stearat gibi tüm stearat türlerini içermez. Bu, gerekli nem direnci, kararlilik, akiskanlik, içerik homojenligi ve dozaj dogrulugunun, tasiyici disinda baska bir yardimci madde olmadiginda bile saglandigi anlamina gelir. Bu niteliklerin saglanmasi için bir amino asit veya stearat, özellikle magnezyum stearat kullaniminin vazgeçilmez olarak gösterildigi önceki teknik ve bilimsel gözlemler dikkate alindiginda oldukça önemlidir. Bulusa konu olan kuru toz kompozisyonu, kapsüller, kartuslar veya blister ambalajlar gibi dozaj formlarinda uygulama için uygundur. Dozaj formundaki kompozisyonun bir birimlik araligindadir. Bir uygulamada kuru toz kompozisyonu, tek dozluk bir kapsül içinde sunulur. Bahsedilen kapsül, bir jelatin veya hidroksipropil metilselüloz gibi dogal veya sentetik farmasötik olarak kabul edilebilir bir polimer olabilir ve bir kuru toz inhalerde kullanilmak üzere tasarlanir ve kompozisyon, söz konusu inhaler vasitasiyla hastanin solunum akisindan akcigerlere iletilecek sekilde yapilandirilir. Tercih edilen bir uygulamaya göre, tek dozluk kapsül, 13 mg kuru toz kompozisyon içermektedir. Tercih edilen uygulamaya göre, bulusa konu olan kuru toz kompozisyon, çoklu doz sisteminde, daha tercihen ise, hava ve nem bariyer özelligine sahip birden fazla blister içeren bir çoklu doz blister ambalajda uygulanmak için uygundur. Söz konusu blister ambalaj, nem girisini önlemek için üzerlerini kaplayan bir alüminyum materyal içermektedir. Her blister ayrica neme dirençli bir materyal ile kapsüllenir. Bu sayede blisterler, kompozisyona disaridan su ve nem girisini önlemis olur. Her bir blister, kompozisyonun içerik homojenligi ve dozaj dogrulugu yoluyla saglanan ayni miktarda aktif madde ve tasiyici içerir. Bu bulus için, belirli tasiyici seçimi, miktarlari ve ortalama parçacik boyutlari ile saglanir. Tercih edilen bir düzenlemede, bir blister 13 mg kuru toz kompozisyonu içerir. En tercih edilen uygulamaya göre, söz konusu blister ambalaj, kuru toz inhalere doldurulmak üzere tasarlanir ve bulusa konu olan kompozisyon, söz konusu inhalerden akcigerlere iletilmek üzere yapilandirilir. Inhaler, blisteri açmak ve her bir birim dozu ayri ayri iletmek için araçlara sahiptir. Tercih edilen bir uygulamaya göre, söz konusu kuru toz inhaler, inhalerin inhalasyon için hazir oldugu ve kapagin kapali oldugu her iki pozisyonda da kilitli olmasini saglamak üzere tasarlanmis olan kapaga bagli bir kapak ve kilit mekanizmasi içermektedir. Bu uygulamaya göre, inhaler, kapak kapandiktan sonra otomatik olarak bir sonraki kullanim için hazir hale gelmektedir. Cihaz basligi açildiktan sonra, cihaz tetigine kullanici tarafindan bir kuvvet uygulanir. Daha sonra tetik, hem kendi üzerinde hem de cihaz üzerinde bulunan yollardan ilerletilerek sürülür. Mekanizma bu eylemle çalisir. Sürgü islemi bittiginde, tetik, kenetlenerek kilitlenir ve blisterden çikan tek doz uygulanabilir. Tetigin kullanici tarafindan kilitlenme pozisyonuna kadar bastirilmasi, blisterin tamamen soyulmasini ve dogru dozaj miktarinin uygulanmasini saglar. Kilitlendikten sonra tetik hareketsiz hale gelir ve kisa süreligine devre disi kalir. Bu bastirma hareketi ayrica mekanizma içindeki yayin tetik ile cihazin iç gövdesi arasinda sikismasina neden olur. Söz konusu cihaz, özel mekanizmasi sayesinde tekrar ayarlanmasina gerek kalmadan, toz kompozisyon uygulandiktan sonra kullanici tarafindan baslik kapatildiktan sonra tekrar kullanilmak için hazir hale gelir. Tercih edilen bir uygulamaya göre, bulusa konu olan kuru toz kompozisyon, astim ve kronik obstrüktif akciger hastaligi ve diger obstrüktif solunum hastaliklari arasindan seçilen solunum hastaliklarinin tedavisinde kullanilir. Bulusun bir uygulamasina göre, kuru toz kompozisyon, söz konusu inhalerden günde bir kez uygulanir. Bulusun bir baska uygulamasina göre, kuru toz kompozisyon, söz konusu inhalerden günde iki kez uygulanir. TR TR TR

Claims (15)

1.Istemler Kuru toz inhalasyon kompozisyonlarinin hazirlanmasi için asagidaki adimlari içeren bir yöntem olup, i. karistirma kabinin iç duvarinin birinci tasiyici ile sivanmasi ii. birinci aktif maddenin eklenmesi ve kompozisyonun yüksek parçalayici karistirici ile 75-1000 rpm' lik birinci dönüs hizinda karistirilmasi iii. ikinci aktif maddenin, ikinci tasiyicinin, birinci tasiyicinin eklenmesi ve kompozisyonun ikinci dönüs hizinda karistirilmasi özelligi; birinci dönüs hizinin ikinci dönüs hizina orani 0,5-2,5 araliginda olmasidir.

2.Istem 1' e göre bir yöntem olup, özelligi; birinci aktif maddenin kisa etkili ßz agonistleri (SABA'Iar), uzun etkili ßz agonistleri (LABA'Iar), ultra uzun etkili ßz agonistleri veya uzun etkili muskarinik antagonistler (LAMA'Iar) veya bunlarin kombinasyon halinde farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren bir gruptan seçilmesidir.

3.Istem 2' ye göre bir yöntem olup, özelligi; söz konusu kisa etkili ßz agonistlerin (SABA'Iar): bitolterol, fenoterol, izoprenalin, levosalbutamol, orsiprenalin, pirbuterol, prokaterol, ritodrin, salbutamol, terbutalin, albuterol veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esteri veya enantiomerik olarak saf bir formunu veya bunlarin rasemik bir karisimi veya iki veya daha fazlasinin bir kombinasyonunu içeren gruptan seçilmesidir.

4.Istem 2' ye göre bir yöntem olup, özelligi; söz konusu uzun etkili ßz agonistlerin (LABA'Iar): arformoterol, bambuterol, clenbuterol, formoterol, salmeterol veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esteri veya enantiomerik olarak saf bir formunu veya bunlarin rasemik bir karisimi veya iki veya daha fazlasinin bir kombinasyonunu içeren gruptan seçilmesidir.

5.Istem 2” ye göre bir yöntem olup, özelligi; söz konusu ultra uzun etkili ß2 agonistlerin: abediterol, karmoterol, indakaterol, olodaterol, vilanterol veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esteri veya enantiomerik olarak saf bir formunu veya bunlarin rasemik bir karisimi veya iki veya daha fazlasinin bir kombinasyonunu içeren gruptan seçilmesidir.

6.Istem 2' ye göre bir yöntem olup, özelligi; söz konusu uzun etkili muskarinik antagonistlerin (LAMA'Iar): aslidinyum, glikopirronyum, tiotropyum, umeklidinyum veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu veya esteri veya enantiomerik olarak saf bir formunu veya bunlarin rasemik bir karisimi veya iki veya daha fazlasinin bir kombinasyonunu içeren gruptan seçilmesidir.

7.Istem 2' ye göre bir yöntem olup, özelligi; söz konusu uzun etkili beta-2-adrenerjik agonistin salmeterol olmasidir.

8.Istem 1' e göre bir yöntem olup, özelligi; ikinci aktif maddenin bir kortikosteroid veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.

9.Istem 8' e göre bir yöntem olup, özelligi; söz konusu kortikosteroidin siklesonid, budesonid, flutikazon, aldosteron, beklometazon, betametazon, kloprednol, kortizon, kortivazol, deoksikorton, desonid, desoksimetazon, deksametazon, diflorokortolon, fluklorolon, flumetazon, flunisolid, flukinolon, flukinonid, flurokortizon, florokortolon, flurometolon, flurandrenolon, halsinonid, hidrokortizon, ikometason, meprednizon, metilprednizolon, mometazon, parametrazon, prednizolon, prednizon, tiksokortol, triamsinolondan veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir.

10.Istem 9' a göre bir yöntem olup, özelligi; söz konusu kortikosteroidin flutikazon olmasidir.

11.Istem 1” e göre bir yöntem olup, özelligi; birinci tasiyicinin kalin tasiyici parçaciklar olmasidir.

12.Istem 11' e göre bir yöntem olup, özelligi; söz konusu kaba tasiyici parçaciklarin laktoz, mannitol, sorbitol, inositol, ksilitol, eritritol, laktitol ve maltitol içeren gruptan seçilmesidir.

13.Istem 1” e göre bir yöntem olup, özelligi; söz konusu ikinci tasiyicinin ince tasiyici parçaciklar olmasidir. .

14.Istem 13' e göre bir yöntem olup, özelligi; söz konusu ince tasiyici partiküllerin laktoz, mannitol, sorbitol, inositol, ksilitol, eritritol, laktitol ve maltitol içeren gruptan seçilmesidir.

15. Istem 1' e göre bir yöntem olup, özelligi; ince tasiyici parçaciklarin ve kalin tasiyici parçaciklarin tercihen Iaktoz ve daha tercihen Iaktoz monohidrat olmasidir. TR TR TR