ES2260199T3 - Derivados de purina. - Google Patents

Derivados de purina.

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ES2260199T3
ES2260199T3 ES01902583T ES01902583T ES2260199T3 ES 2260199 T3 ES2260199 T3 ES 2260199T3 ES 01902583 T ES01902583 T ES 01902583T ES 01902583 T ES01902583 T ES 01902583T ES 2260199 T3 ES2260199 T3 ES 2260199T3
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Simon John Pfizer Global Res. and Dev. MANTELL
Sandra M. Pfizer Global Res. and Dev. MONAGHAN
Peter T. Pfizer Global Res. and Dev. STEPHENSON
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Abstract

Un compuesto con la fórmula: (Ver fórmula) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cada uno sustituido de forma opcional con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno de forma independiente entre hidroxilo, fluorenilo, fenilo y naftilo, estando dichos fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos con alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo o ciano; A es un enlace o alquileno C1-C6; R2 es (i) hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, fenilo o naftilo, estando dichos cicloalquilo C3-C7, fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos con alquilo C1-C6, fenilo, alcoxi (C1-C6)-alquilo C1-C6, amino-alquilo C1-C6, fluoro-alquilo C1-C6, fluoro-alcoxi C1-C6, alcanoilo C2-C5, halo, -OR3, ciano, -COOR3, cicloalquilo C3-C7, -S(O)mR4, -NR3R3, -SO2NR3R3, -CONR3R3, -NR3COR4 o -NR3SO2R4, a condición de que R2 no sea hidrógeno cuando A es un enlace, o (ii) cuando A es alquileno C2-C6, -NR3R3, -OR3, -COOR3, -OCOR4, -SO2R4, -CN, -SO2NR3R3, -NR3SO2R4, -NR3COR4 o -CONR3R3, o (iii) un heterociclo unido mediante un C, de entre 4 y 11 miembros, mono o bicíclico que tiene en el anillo o entre 1 y 4 átomo(s) de nitrógeno, o 1 ó 2 átomos de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno o un átomo de azufre, con un C opcionalmente sustituido por oxo, alcoxi (C1-C6)-alquilo C1-C6, amino-alquilo C1-C6, fluoro-alquilo C1-C6, fluoro-alcoxi C1-C6, fluoro-alcanoilo C2-C5, halo, ciano, -OR5, R6, -COR5, -NR5R5, -COOR5, -S(O)mR6, -SO2NR5R5, -CONR5R5, -NR5SO2R6 o -NR5COR6 y con un N opcionalmente sustituido por alcoxi (C1-C6)-alquilo C1-C6, aminoalquilo C2-C6, fluoro-alquilo C1-C6, fluoro-alcanoilo C2-C5, R6, -COR5, -COOR6, -S(O)2R6, -SO2NR5R5 o -CONR5R5, o (iv) cuando A es alquileno C2-C6, azetidinilo unido mediante un N, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, piperidinilo o piperazinilo, teniendo cada uno un átomo de C opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, fenilo, alcoxi (C1-C6)-alquilo C1-C6, amino-alquilo C1-C6, fluoro-alquiloC1-C6, fluoro-alcoxi C1-C6, alcanoilo C2-C5, halo, -OR3, ciano, -COOR3, cicloalquilo C3-C7, -S(O)mR4, -NR3R3, -SO2NR3R3, -CONR3R3, -NR3COR4 o -NR3SO2R4 y teniendo dicho piperazinilo un átomo de N sustituido por alquilo C1-C6, fenilo, alcoxi (C1-C6)-alquilo50 C1-C6, amino-alquilo C2-C6, fluoro-alquilo C1-C6, alcanoilo C2-C5, -COOR4, cicloalquilo C3-C7, -SO2R4, -SO2NR3R3 o -CONR3R3; cada R3 se selecciona de forma independiente entre H, alquilo C1-C6, fenilo o piridinilo; R4 es alquilo C1-C6 o fenilo; R5 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, fenilo, naftilo o het; R6 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, fenilo, naftilo o het; m es 0, 1 ó 2; R7 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, fenilo, naftilo, azetidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3ilo, piperidin-4-ilo o het, estando dichos azetidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo opcionalmente sustituidos con alquilo C1-C6; R8 es H o alquilo C1-C6 y ¿het¿, usado en las definiciones de R 5 , R 6 y R 7 , significa pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, furilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, quinazolinilo, ftalazinilo, benzoxazolilo o quinoxalinilo, unidos mediante un C, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido por alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ciano o halo.

Description

Derivados de purina.
La presente invención se refiere a ciertos derivados de purina. De forma más en particular, la presente invención se refiere a los derivados de purin-2-ilcarboxamida, a su preparación y a las composiciones, usos y compuestos intermedios usados en la preparación de los mismos. Estos derivados son agonistas selectivos y funcionales del receptor humano A2a de adenosina y se pueden usar como agentes antiinflamatorios en el tratamiento de, inter alia, enfermedades del tracto respiratorio.
La adenosina es una molécula ubicua que tiene un papel principal en el metabolismo intermedio de los mamíferos. De forma independiente, la adenosina actúa sobre varios receptores superficiales para producir una variedad de respuestas. La clasificación de los receptores ha revelado la presencia de al menos cuatro subtipos: A1, A2a, A2b y A3. Se ha informado de que la estimulación de los receptores A2 de adenosina sobre la superficie de los neutrófilos humanos inhibe de forma potente un intervalo de funciones de los neutrófilos. Los neutrófilos activados pueden dañar el tejido pulmonar mediante la liberación de especies reactivas al oxígeno, tales como radicales del anión superóxido (O_{2}^{-}) y productos granulares, tales como la elastasa neutrófila humana (ENH), entre otros intermediarios inflamatorios. Además, los neutrófilos activados llevan a cabo de novo tanto la síntesis como la liberación de productos de araquidonato tales como el leucotrieno B_{4} (LTB_{4}). El LTB_{4} es un potente quimio atrayente que atrae a neutrófilos adicionales al centro inflamatorio, mientras que el O_{2}^{-} y la ENH afectan de forma adversa a la matriz extracelular pulmonar. Se admite que el subtipo de receptor A2 que media en muchas de estas respuestas (liberación de O_{2}^{-} y de LTB_{3}/ENH y adhesión celular) es el A2a. El subtipo de receptor A2 (A2a o A2b) que media los otros efectos permanece sin establecer.
Se considera que la actividad agonista selectiva del receptor A2a ofrece un mayor beneficio terapéutico que el de los agonistas no selectivos del receptor de adenosina debido a que la interacción con otros subtipos de receptores se asocia con efectos perjudiciales en el pulmón en modelos animales y en estudios con tejidos humanos. Por ejemplo los enfermos de asma, aunque esto no ocurre en el caso de los que no son enfermos de asma, sufren broncoconstricción cuando se someten a una prueba con adenosina inhalada. Esta respuesta se debe, al menos en parte, a la activación del receptor de subtipo A1. La activación de los receptores A1 también promueve la quimiotaxis neutrófila y la adherencia a las células endoteliales, propiciando de esta forma lesiones pulmonares. Además, a muchos pacientes con una enfermedad respiratoria se les habrá coprescrito agonistas \beta_{2} y en estudios animales se ha mostrado una interacción negativa entre la isoprenalina y los receptores de adenosina acoplados de forma negativa a la adenilato ciclasa. La degranulación de los mastocitos está promovida por la activación de los receptores de adenosina A2b, así que la selectividad sobre este receptor también resulta ventajosa.
Ahora, de forma sorprendente hemos descubierto que los derivados de purina de la presente invención inhiben la función neutrófila y son agonistas selectivos del receptor de adenosina A2a.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar para tratar cualquier enfermedad para la que esté indicado el agonista del receptor de adenosina A2a. Se pueden usar para tratar una enfermedad en la que esté implicado el daño tisular inducido por leucocitos (por ejemplo, por neutrófilos, eosinófilos, basófilos, linfocitos, macrófagos). Son útiles como agentes antiinflamatorios en el tratamiento de enfermedades del tracto respiratorio, tales como el síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, bronquiectasia, sinusitis crónica y rinitis. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en el tratamiento del shock séptico, disfunción eréctil en el varón, hipertensión, ictus, epilepsia, isquemia cerebral, enfermedad vascular periférica, lesiones por reperfusión postisquémica, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, dermatitis alérgica, eccema, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, gastritis con Heliobacter pylori, gastritis sin Heliobacter pylori, daño inducido por fármacos antiinflamatorios no esteroideos en el tracto gastrointestinal o se pueden usar en un trastorno psicótico, o para la cicatrización de heridas.
Por lo tanto, en un aspecto la presente invención proporciona un compuesto con la fórmula:
1
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cada uno sustituido de forma opcional con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno de forma independiente entre hidroxilo, fluorenilo, fenilo y naftilo, estando dichos fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halo o ciano;
A es un enlace o alquileno C_{1}-C_{6};
R^{2} es (i) hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo o naftilo, estando dichos cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6}, amino-alquilo C_{1}-C_{6}, fluoro-alquilo C_{1}-C_{6}, fluoro-alcoxi C_{1}-C_{6}, alcanoilo C_{2}-C_{5}, halo, -OR^{3}, ciano, -COOR^{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -S(O)_{m}R^{4}, -NR^{3}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3}, -CONR^{3}R^{3}, -NR^{3}COR^{4} o -NR^{3}SO_{2}R^{4}, a condición de que R^{2} no sea hidrógeno cuando A es un enlace, o
(ii) cuando A es alquileno C_{2}-C_{6}, -NR^{3}R^{3}, -OR^{3}, -COOR^{3}, -OCOR^{4}, -SO_{2}R^{4}, -CN, -SO_{2}NR^{3}R^{3}, -NR^{3}SO_{2}R^{4},
-NR^{3}COR^{4} o -CONR^{3}R^{3}, o
(iii) un heterociclo unido mediante un C, de entre 4 y 11 miembros, mono o bicíclico que tiene en el anillo o entre 1 y 4 átomo(s) de nitrógeno, o 1 ó 2 átomos de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno o un átomo de azufre, con un C opcionalmente sustituido por oxo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6}, amino-alquilo C_{1}-C_{6}, fluoro-alquilo C_{1}-C_{6}, fluoro-alcoxi C_{1}-C_{6}, fluoro-alcanoilo C_{2}-C_{5}, halo, ciano, -OR^{5}, R^{6}, -COR^{5}, -NR^{5}R^{5}, -COOR^{5}, -S(O)_{m}R^{6}, -SO_{2}NR^{5}R^{5}, -CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{6} o -NR^{5}COR^{6} y con un N opcionalmente sustituido por alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6}, amino-alquilo C_{2}-C_{6}, fluoro-alquilo C_{1}-C_{6}, fluoro-alcanoilo C_{2}-C_{5}, R^{6}, -COR^{5}, -COOR^{6}, -S(O)_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{5}R^{5} o -CONR^{5}R^{5}, o
(iv) cuando A es alquileno C_{2}-C_{6}, azetidinilo unido mediante un N, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, piperidinilo o piperazinilo, teniendo cada uno un átomo de C opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6}, amino-alquilo C_{1}-C_{6}, fluoro-alquilo C_{1}-C_{6}, fluoro-alcoxi C_{1}-C_{6}, alcanoilo C_{2}-C_{5}, halo, -OR^{3}, ciano, -COOR^{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -S(O)_{m}R^{4}, -NR^{3}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3}, -CONR^{3}R^{3}, -NR^{3}COR^{4} o
-NR^{3}SO_{2}R^{4} y teniendo dicho piperazinilo un átomo de N sustituido por alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6}, amino-alquilo C_{2}-C_{6}, fluoro-alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoilo C_{2}-C_{5}, -COOR^{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -SO_{2}R^{4}, -SO_{2}NR^{3}R^{3} o -CONR^{3}R^{3};
cada R^{3} se selecciona de forma independiente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo o piridinilo;
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo;
R^{5} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo, naftilo o het;
R^{6} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo, naftilo o het;
m es 0, 1 ó 2;
R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo, naftilo, azetidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo o het, estando dichos azetidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1}-C_{6};
R^{8} es H o alquilo C_{1}-C_{6} y
"het", usado en las definiciones de R^{5}, R^{6} y R^{7}, significa pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, furilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, quinazolinilo, ftalazinilo, benzoxazolilo o quinoxalinilo, unidos mediante un C, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, ciano o halo.
Preferentemente, R^{1} es ciclohexilo o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido. Más preferentemente, R^{1} es alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido y lo más preferentemente R^{1} es alquilo C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido.
Preferentemente, los sustituyentes alquilo C_{1}-C_{6}, C_{1}-C_{5} o C_{1}-C_{2} se seleccionan entre bencilo, fluorenilo, fenilo e hidroxilo.
Preferentemente, cuando R^{1} está sustituido con fenilo, hay 1 ó 2 grupo(s) fenilo.
Preferentemente, R^{1} se selecciona entre 2,2-difeniletilo, ciclohexilo, 1-etilpropilo, 1-bencil-2-hidroxietilo, 9H-fluoren-9-ilmetilo, y 1-bencil-2-feniletilo.
Preferentemente, R^{1} es 2,2-difeniletilo.
Preferentemente, A es alquileno C_{1}-C_{6}.
Preferentemente, A es alquileno C_{1}-C_{4}.
Preferentemente, A se selecciona entre metileno, 1,2-etileno, 1,3-propileno y 1,4-butileno.
Preferentemente, A es 1,2-etileno.
Preferentemente, R^{2} se selecciona entre fenilo, pirrolidinilo, piridinilo, piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, morfolinilo, tetrahidroisoquinolino, alquil (C_{1}-C_{6}) amino, di-alquil (C_{1}-C_{6}) amino, piridinilamino y -NR^{3}SO_{2}R^{4}.
Preferentemente, R^{2} se selecciona entre fenilo, 2-piridinilo, 1-piperazinilo, 4-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, 4-morfolinilo, 3,4-tetrahidro-2(1H)-isoquinolinilo, dialquil (C_{1}-C_{3}) amino, y 1H-imidazol-4-ilo sustituido.
Preferentemente, R^{2} se selecciona entre isopropilamino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, 1-metil-1H-imidazol-4-ilo, 5-metil-1H-imidazol-4-ilo, metilpiperazin-1-ilo, 1-(2-propil)piperidin-4-ilo y 2-piridilamino.
Preferentemente, R^{2} es piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6} o con metoxi.
Preferentemente, R^{2} es piperidinilo opcionalmente sustituido en la posición 1- o en la posición 4- con alquilo C_{1}-C_{6} o con metoxi.
Preferentemente, R^{2} es piperidinilo unido mediante un N con un átomo de C opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{6} o con metoxi.
Preferentemente, R^{2} es piperidinilo unido mediante un N con un átomo de C opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{3} o con metoxi.
Preferentemente, R^{2} es piperidinilo unido mediante un N con un átomo de C opcionalmente sustituido por metilo, metoxi o propilo.
Preferentemente, R^{2} es piperidinilo unido mediante un N opcionalmente sustituido en la posición 4- por metilo, metoxi o propilo.
Preferentemente, R^{2} es piperidin-1-ilo, 4-(metil)piperidin-1-ilo, 4-(metoxi)piperidin-1-ilo o 4-(prop-2-il)piperidin-1-ilo.
Preferentemente, R^{3} es metilo.
Preferentemente, R^{4} es metilo o fenilo.
Preferentemente, R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6}.
Preferentemente, R^{7} es alquilo C_{1}-C_{4}.
Preferentemente, R^{7} es etilo o n-propilo.
Preferentemente, R^{8} es H.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto con la fórmula (II), (III), (XI), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XIX), (XIXb), (XIXc) o (XIXd):
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en las que R^{1} a R^{8}, A, "het" y m, cuando están presentes, son tal como se definieron anteriormente; P^{1}, P^{2} y P^{3} son grupos protectores y Z es un grupo saliente.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, método que comprende la etapa de la reacción de un éster de fórmula (II):
12
con una amina con la fórmula R^{2}-A-NHR^{8} (X), en la que R^{1} a R^{8}, A, "het" y m, cuando están presentes, son tal como se definieron anteriormente.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la preparación de un compuesto con la fórmula (II):
13
método que comprende la etapa de desprotección de un compuesto de formula (III):
14
en la que P^{1} y P^{2} son grupos protectores que pueden ser iguales o diferentes, o pueden ser parte del mismo grupo protector y en la que R^{1} a R^{8}, A, "het" y m, cuando están presentes, son tal como se definieron anteriormente.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la preparación de un compuesto con la fórmula (III):
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método que comprende la etapa de la reacción de un compuesto de formula (XI):
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en las que P^{1} y P^{2} son grupos protectores, con trimetilsililtrifluorometanosulfonato y con un compuesto con la fórmula (IV):
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en el que el compuesto de fórmula (IV) se derivatiza con N,O-bis(trimetilsilil)acetamida y a continuación se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (XI) y en la que R^{1} a R^{8}, A, "het" y m, cuando están presentes, son tal como se definieron anteriormente.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la preparación de un compuesto de fórmula (IV):
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mediante la alcohólisis y la hidrólisis posterior de un nitrilo de fórmula (V):
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en la que R^{1} es R^{8}, A, "het" y m, cuando están presentes, son tal como se definieron anteriormente.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la preparación de un compuesto con la fórmula (V):
20
mediante la desprotección de un compuesto de fórmula (VI):
21
en la que P^{3} es un grupo protector y R^{1} a R^{8}, A, "het" y m, cuando están presentes, son tal como se definieron anteriormente.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la preparación de un compuesto con la fórmula (VI):
22
mediante la sustitución del grupo cloro en un compuesto con la fórmula (VII):
23
con un grupo ciano, en las que R^{1} es R^{8}, A, "het" y m, cuando están presentes, son tal como se definieron anteriormente.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la preparación de un compuesto con la fórmula (VII):
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mediante la reacción de un compuesto de fórmula (VIII):
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con un compuesto amino de fórmula R^{1}NH_{2} (XII), en la que R^{1} a R^{8}, A, "het" y m, cuando están presentes, son tal como se definieron anteriormente.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la preparación de un compuesto con la fórmula (VIII):
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mediante la protección de 2,6-dicloro-9H-purina (IX):
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En las definiciones anteriores, halo significa flúor, cloro, bromo o yodo y los grupos alquilo, alquileno, alcanol y alcoxi que contienen el número de átomos de carbono requerido pueden ser cadenas sin ramificar o ramificadas. El heterociclo, tal como se definió anteriormente en R^{2}, parte (iii), puede ser aromático o puede estar total o parcialmente saturado. La expresión "unido mediante un C" usada en las definiciones de R^{2} y de het significa que el grupo está unido al átomo adyacente mediante un átomo de carbono del anillo. La expresión "unido mediante un N" usada en las definiciones de R^{2} significa que el grupo está unido al átomo adyacente mediante un átomo de nitrógeno del anillo. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t-butilo. Los ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, sec-butoxi y t-butoxi. Los ejemplos de alquileno incluyen metileno, 1,1-etileno, 1,2-etileno, 1,3-propileno y 1,2-propileno. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos con la fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácido y de base de las mismas. Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas y ejemplos de las mismas son las sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, hidrógeno fosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, succinato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, becenosulfonato, p-toluenosulfonato y palmoato.
Las sales de base adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas y los ejemplos de las mismas son las sales de sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio, cinc y dietanolamina.
Para una revisión acerca de las sales adecuadas, véase Berge y col., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos con la fórmula (I) incluyen a los hidratos de los mismos.
Dentro del alcance de los compuestos con la fórmula (I) de la presente invención también están los compuestos polimorfos de los mismos.
Un compuesto con la fórmula (I) puede contener uno o más átomos de carbono asimétricos adicionales y, por tanto, puede existir en dos o más formas estereoisoméricas. La presente invención incluye a los estereoisómeros individuales de los compuestos con la fórmula (I) junto con las mezclas de los mismos junto con, si procede, los tautómeros individuales de los compuestos con la fórmula (I) e incluye a las mezclas de los mismos.
La separación de los diastereoisómeros se puede lograr mediante técnicas convencionales, por ejemplo mediante cristalización fraccionada, purificación por cromatografía o por HPLC, de una mezcla estereoisomérica de un compuesto con la fórmula (I) o de una sal o de un derivado adecuado del mismo. Un enantiómero individual de un compuesto con la fórmula (I) también se puede preparar a partir de un compuesto intermedio correspondiente ópticamente activo o mediante resolución, tal como mediante la purificación por HPLC del racemato correspondiente usando un soporte quiral adecuado, o mediante la cristalización fraccionada de las sales diastereoisoméricas formadas mediante la reacción del racemato correspondiente con un ácido o una base adecuados ópticamente activos, según
convenga.
Todos los compuestos con la fórmula (I) se pueden preparar mediante las rutas convencionales tales como mediante los métodos descritos en los métodos generales presentados a continuación, o mediante los métodos específicos descritos en la sección dedicada a los ejemplos o mediante métodos similares a los mismos. La presente invención también abarca uno cualquiera o más de estos métodos para la preparación de los compuestos de fórmula (I), además de cualquiera de los nuevos compuestos intermedios usados en ellos. En los métodos generales descritos, R^{1}, R^{2}, R^{7}, R^{8} y A son tal como se definieron anteriormente para un compuesto con la fórmula (I) a no ser que se indique lo contrario.
Todos los compuestos con la fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con la ruta mostrada en el esquema 1, en la que R^{9} es alquilo C_{1}-C_{4}, preferentemente metilo o etilo y P^{1}, P^{2} y P^{3} representan grupos protectores.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
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En el esquema 1, los compuestos con la fórmula (I) se pueden preparar mediante la reacción de un éster con la fórmula (II) con una amina con la fórmula
(X).R^{2}-A-NHR^{8}
La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura elevada, preferentemente entre 100 y 150ºC y de forma opcional en presencia de un disolvente adecuado, tal como etanol. En un método típico, el compuesto con la fórmula (II) y la amina con la fórmula (X) se calientan juntos a aproximadamente 120ºC.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar mediante la desprotección de un compuesto con la fórmula (III) en el que los grupos protectores P^{1} y P^{2} pueden ser iguales o diferentes y de forma opcional pueden formar parte del mismo grupo protector. Los ejemplos de grupos protectores adecuados serán obvios para los expertos en la materia [véase, por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis (Segunda Edición)", Theodora W. Green y Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. Los grupos protectores individuales preferidos son alcanol y aroilo. Los grupos protectores preferidos en los que P^{1} y P^{2} forman parte del mismo grupo protector son aquellos en los que P^{1} y P^{2} tomados conjuntamente son alquileno C_{1}-C_{6}. Los grupos protectores individuales especialmente preferidos son acetilo y benzoilo. Un grupo protector especialmente preferido cuando P^{1} y P^{2} forman parte del mismo grupo protector es cuando P^{1} y P^{2} tomados conjuntamente son dimetilmetileno. Las condiciones adecuadas para la desprotección son bien conocidas en la técnica [véase, por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis (Segunda Edición)", Theodora W. Green y Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. En un método típico, en el que P^{1} y P^{2} son cada uno benzoilo, los grupos protectores se pueden eliminar mediante el tratamiento de una disolución del compuesto con la fórmula (III) en un disolvente adecuado, tal como metanol, con una base tal como carbonato de potasio, típicamente a temperatura ambiente. Los compuestos con la fórmula (III) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto con la fórmula (XI):
29
(en la que P^{1} y P^{2} son tal como se definieron anteriormente) con trimetilsililtrifluorometanosulfonato y con un compuesto con la fórmula (IV) que se ha derivatizado con N,O-bis(trimetilsilil)acetamida. En un método típico, el compuesto con la fórmula (IV) se calienta en presencia de un disolvente adecuado, tal como 1,1,1-tricloroetano y en presencia de N-O-bis(trimetilsilil)acetamida a una temperatura elevada, preferentemente a reflujo. A continuación se permite que la mezcla enfríe a temperatura ambiente y se elimina el disolvente. El residuo se trata con una disolución del compuesto con la fórmula (XI) en un disolvente adecuado tal como tolueno, seguido de trimetilsililtrifluorometanosulfonato y la mezcla se calienta bajo atmósfera de nitrógeno a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente elegido, para proporcionar el compuesto con la fórmula (III). En el caso de usar tolueno, por ejemplo, la temperatura preferida es de 110ºC. Los compuestos con la fórmula (IV) se pueden preparar mediante una secuencia de alcohólisis e hidrólisis aplicada a un nitrilo con la fórmula (V). En un método típico, se trata una disolución del nitrilo con la fórmula (V) en un disolvente alcohólico R^{9}OH con un alcóxido de sodio con la fórmula R^{9}ONa y se calienta a reflujo (R^{9} es tal como se definió anteriormente). La mezcla resultante se enfría, se evapora, se disuelve en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano y se trata con un ácido tal como ácido clorhídrico, preferentemente con ácido clorhídrico 2 N, para proporcionar un compuesto con la fórmula (IV). Los compuestos con la fórmula (V) se pueden preparar mediante la desprotección de un compuesto con la fórmula (VI) en el que P^{3} es un grupo protector adecuado. Los ejemplos de grupos protectores adecuados serán obvios para los expertos en la materia [véase, por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis (Segunda Edición)", Theodora W. Green y Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. Un grupo protector preferido es aquel en el que P^{3} representa tetrahidropiran-2-ilo. Las condiciones adecuadas para la desprotección son bien conocidas en la técnica [véase, por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis (Segunda Edición)", Theodora W. Green y Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. En un método típico, en el que P^{3} es tetrahidropiranilo, el grupo protector se puede eliminar mediante el tratamiento de una disolución del compuesto con la fórmula (VI) en un disolvente adecuado, tal como etanol, con un ácido tal como ácido clorhídrico. Los compuestos con la fórmula (VI) se pueden preparar mediante la sustitución del grupo cloro en un compuesto con la fórmula (VII) por un grupo ciano. En un método típico, se trata una disolución del compuesto con la fórmula (VII) en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida, con cianuro de cinc, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) y con un aceptor ácido tal como trietilamina y se calienta bajo una atmósfera de nitrógeno a entre 80 y 120ºC, preferentemente a 100ºC. El producto de la reacción normalmente está contaminado con una cantidad del compuesto correspondiente con la fórmula (V), que se puede separar mediante purificación por cromatografía rutinaria.
Los compuestos con la fórmula (VII) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto con la fórmula (VIII) con una amina con la fórmula
(XII).R^{1}NH_{2}
En un método típico, se trata una disolución del compuesto con la fórmula (VIII) en un disolvente adecuado tal como alcohol isopropílico con el compuesto con la fórmula (XII) y se calienta a reflujo, opcionalmente en presencia de un aceptor ácido tal como N-etil-N-isopropil-2-propilamina. Los compuestos con la fórmula (VIII) se pueden preparar mediante la protección de 2,6-dicloro-9H-purina (IX). Los ejemplos de grupos protectores P^{3} adecuados serán obvios para los expertos en la materia [véase, por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis (Segunda Edición)", Theodora W. Green y Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. Un grupo protector preferido es aquel en el que P^{3} representa tetrahidropiran-2-ilo. Las condiciones adecuadas para la protección son bien conocidas en la técnica [véase, por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis (Segunda Edición)", Theodora W. Green y Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. En un método típico, en el que P^{3} es tetrahidropiran-2-ilo, se calienta una disolución de 2,6-dicloro-9H-purina (IX) y un catalizador ácido, tal como ácido 4-toluenosulfónico monohidrato, en un disolvente adecuado, tal como acetato de etilo, a entre 30 y 70ºC, preferentemente a 50ºC y se trata con una disolución de 2,3-dihidropirano en un disolvente adecuado, tal como acetato de etilo.
Todos los compuestos con la fórmula (I) también se pueden preparar de acuerdo con la ruta mostrada en el esquema 2, en el que R^{9}, P^{1}, P^{2} y P^{3} son tal como se definieron anteriormente.
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Esquema 2
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En el esquema 2, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante la desprotección de un compuesto con la fórmula (XIII). Las condiciones adecuadas para la desprotección son bien conocidas en la técnica [véase, por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis (Segunda Edición)", Theodora W. Green y Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. En un método típico, en el que P^{1} y P^{2} son cada uno benzoilo, los grupos protectores se pueden eliminar mediante el tratamiento de una disolución del compuesto con la fórmula (XIII) en un disolvente adecuado, tal como metanol, con una base tal como carbonato de potasio, típicamente a temperatura ambiente. Los compuestos con la fórmula (XIII) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto con la fórmula (XI):
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(en la que P^{1} y P^{2} son tal como se definieron anteriormente) con trimetilsililtrifluorometanosulfonato y con un compuesto con la fórmula (XIV) que se ha derivatizado con N,O-bis(trimetilsilil)acetamida. En un método típico, el compuesto con la fórmula (XIV) se calienta en presencia de un disolvente adecuado, tal como 1,1,1-tricloroetano y en presencia de N-O-bis(trimetilsilil)acetamida a una temperatura elevada, preferentemente a reflujo. A continuación se permite que la mezcla enfríe a temperatura ambiente y se elimina el disolvente. El residuo se trata con una disolución del compuesto con la fórmula (XI) en un disolvente adecuado tal como tolueno, seguido de trimetilsilil trifluorometanosulfonato y la mezcla se calienta bajo atmósfera de nitrógeno a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente elegido, para proporcionar el compuesto con la fórmula (XIII). En el caso de usar tolueno, por ejemplo, la temperatura preferida es de 90ºC. Los compuestos con la fórmula (XIV) se pueden preparar mediante la desprotección de un compuesto con la fórmula (XV). Las condiciones adecuadas para la desprotección son bien conocidas en la técnica [véase, por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis (Segunda Edición)", Theodora W. Green y Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. En un método típico, en el que P^{3} es tetrahidropiranilo, el grupo protector se puede eliminar mediante el tratamiento de una disolución del compuesto con la fórmula (XV) en un disolvente adecuado, tal como etanol, con un ácido tal como ácido clorhídrico. Los compuestos con la fórmula (XV) se pueden preparar mediante la reacción de un éster con la fórmula (XVI) con una amina con la fórmula (X):
(X)R^{2}-A-NHR^{8}
a una temperatura elevada, preferentemente a entre 100 y 150ºC. En un método típico, el compuesto con la fórmula (XVI) y la amina con la fórmula (X) se calientan juntos a 130ºC. Los compuestos con la fórmula (XVI) se pueden preparar mediante una secuencia de alcohólisis e hidrólisis llevada a cabo sobre un nitrilo con la fórmula (VI). En un método típico, se trata una disolución del nitrilo con la fórmula (VI) en un disolvente alcohólico R^{9}OH con el alcóxido de sodio con la fórmula R^{9}ONa y se calienta a reflujo. La mezcla resultante se enfría, se evapora, se disuelve en un disolvente adecuado, tal como en una mezcla de tetrahidrofurano y agua (preferentemente 3:1 en volumen) y se trata con un ácido tal como ácido acético. La mezcla resultante se calienta a una temperatura elevada, preferentemente a reflujo, para proporcionar el compuesto con la fórmula (XVI).
Los compuestos con la fórmula (XI), tal como se usan en los esquemas 1 y 2, se pueden preparar tal como se muestra en el esquema 3, en el que P^{1} y P^{2} son tal como se definieron anteriormente.
Esquema 3
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Los compuestos con la fórmula (XI) se pueden preparar mediante el tratamiento de un compuesto con la fórmula (XVII) con una mezcla de ácido acético, anhídrido acético y un ácido fuerte tal como ácido clorhídrico o sulfúrico con enfriamiento (típicamente a -10ºC). Un compuesto de fórmula (XVII) se puede preparar a partir de un ácido con la fórmula (XVIII) mediante la activación del ácido, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico y mediante el tratamiento de este compuesto intermedio activado con una amina con la fórmula (XIXa):
(XIXa)R^{7}NH_{2}
En un método típico, se disuelve un compuesto de fórmula (XVIII) en un disolvente inerte adecuado (por ejemplo, en diclorometano) y se trata con cloruro de oxalilo y con una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. Después de la eliminación del exceso de disolvente y de reactivo mediante evaporación a presión reducida, el residuo se disuelve en diclorometano anhidro y se trata con una amina con la fórmula (XIXa). En relación con las condiciones empleadas en las etapas posteriores, puede ser apropiado cambiar los grupos protectores P^{1} y P^{2} en los compuestos de fórmula (XVII). De forma alternativa, los grupos protectores adecuados son bien conocidos para los expertos en la materia [véase, por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis (Segunda Edición)", Theodora W. Green y Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, 1991]. En un caso típico, se puede tratar una disolución del compuesto de fórmula (XVII) en el que P^{1} y P^{2} tomados conjuntamente son dimetilmetileno en un disolvente adecuado, tal como metanol, con un ácido tal como para-toluenosulfonato de piridinio, para proporcionar un compuesto de fórmula (XVII) en el que P^{1} y P^{2} están ambos sustituidos por átomos de H, posiciones que se pueden proteger de nuevo posteriormente con otra funcionalidad. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (XVII) en el que P^{1} y P^{2} están ambos reemplazados por H, se puede disolver en un disolvente adecuado tal como diclorometano y la disolución resultante se puede tratar con un aceptor ácido tal como piridina y con cloruro de benzoilo, para proporcionar un compuesto de fórmula (XVII) en el que P^{1} y P^{2} sean cada uno benzoilo. Los compuestos de fórmula (XVIII) se conocen en la técnica, por ejemplo en J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80, 5168, en donde P^{1} y P^{2} tomados conjuntamente son dimetilmetileno.
Las aminas con las fórmulas R^{7}NH_{2} (XIXa), R^{1}NH_{2} (XII) y R^{2}-A-NHR^{8} (X) o se encuentran comercialmente disponibles, o se pueden preparar mediante técnicas estándar bien conocidas por personas expertas en la técnica.
Todos los compuestos con la fórmula (I) se pueden preparar de forma alternativa mediante la condensación de un ácido con la fórmula (XIX) con una amina con la fórmula (X), tal como se muestra en el esquema 4.
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Esquema 4
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La condensación típicamente se lleva a cabo bajo condiciones convencionales de acoplamiento de péptidos. Por ejemplo, se puede tratar una disolución del ácido (XIX) en un disolvente adecuado tal como diclorometano, con un agente de acoplamiento adecuado tal como carbonil diimidazol y posteriormente con un compuesto con la fórmula (X). Un ácido con la fórmula (XIX) se puede preparar mediante la hidrólisis de un compuesto con la fórmula (II). A fin de llevar a cabo la hidrólisis, típicamente se disuelve un compuesto con la fórmula (II) en un disolvente adecuado tal como etanol y se trata con una base adecuada, tal como una disolución acuosa de hidróxido de sodio.
Los compuestos con la fórmula (I) se pueden preparar de forma alternativa mediante una reacción de aminocarbonilación de un compuesto con la fórmula (XIXb):
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en la que Z es un grupo saliente adecuado tal como bromo, yodo, Sn(alquilo C_{1}-C_{12})_{3} o CF_{3}SO_{2}O-, preferentemente yodo, con un compuesto de fórmula R_{2}-A-NHR^{8} (X) en presencia de monóxido de carbono y de un catalizador de acoplamiento. Preferentemente, el catalizador es un catalizador de paladio (II), más preferentemente 1,1'-bis(difenilfosfino) ferrocenodicloropaladio (II) (opcionalmente como un complejo 1:1 con diclorometano). De forma alternativa, se puede usar acetato de paladio (II) en presencia de un ligando adecuado, tal como 1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno, trifenilfosfina, tri(o-tolil)fosfina o (R)-, (S)- o 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico.
En un método típico, la reacción se lleva a cabo en un recipiente hermético en presencia de monóxido de carbono a una presión elevada, por ejemplo a aproximadamente 345 kPa (50 psi), a una temperatura elevada, por ejemplo a aproximadamente 60ºC y en un disolvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, metanol o etanol. De forma opcional, puede estar presente una base orgánica adecuada, tal como una amina terciaria, por ejemplo trietilamina, etildiisopropilamina o 4-metilmorfolina.
Los compuestos intermedios con la fórmula (XIXc) se pueden preparar tal como se muestra en el ejemplo 5.
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Esquema 5
35
en el que Z es tal como se definió anteriormente para el compuesto con la fórmula (XIXb) y Ac es acetilo.
En un método típico, un compuesto con la fórmula (XIXd) se hace reaccionar con una amida con la fórmula R^{1}NH_{2} (XII) en presencia de un aceptor ácido adecuado, por ejemplo trietilamina y en un disolvente adecuado, por ejemplo acetonitrilo, a una temperatura elevada, si es necesario. El producto con la fórmula (XIXc) obtenido se puede desproteger mediante hidrólisis para proporcionar un compuesto con la fórmula (XIXb) mediante un método convencional, tal como mediante el uso de una base inorgánica adecuada, por ejemplo carbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio y en un disolvente adecuado, por ejemplo metanol, etanol, isopropanol, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetona, 2-butanona o 4-metil-2-pentanona, opcionalmente bajo condiciones acuosas, a entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente, por ejemplo a temperatura ambiente. De forma alternativa, la desprotección se puede llevar a cabo usando una base de amina apropiada, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina, amoníaco, metilamina, etilamina o dimetilamina en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetrahidrofurano o diclorometano a entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente. Los compuestos con la fórmula (XIXd) se pueden preparar mediante un método convencional.
Se puede preparar fácilmente una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto con la fórmula (I) mediante la mezcla conjunta de disoluciones de un compuesto con la fórmula (I) y el ácido o la base deseado, según convenga. La sal puede precipitar en una disolución y se puede recoger mediante filtración o se puede recuperar mediante la evaporación del disolvente.
Las propiedades antiinflamatorias de los compuestos con la fórmula (I) se demuestran por su capacidad para inhibir la función neutrófila, lo que indica actividad agonista del receptor A2a. Esto se evalúa mediante la determinación del perfil del compuesto en un ensayo en el que se midió la producción de superóxido a partir de neutrófilos activados mediante fMLP. Los neutrófilos se aislaron de sangre periférica humana usando sedimentación en dextrano seguido de la centrifugación a través de una disolución Ficoll-Hypaque. Cualquier eritrocito contaminante en el sedimento de granulocito se eliminó mediante la lisis con agua destilada helada. La producción de superóxido a partir de los neutrófilos se indujo mediante fMLP en presencia de una concentración de cebado de citocalasina B. La adenosina desaminasa se incluyó en el ensayo para eliminar cualquier adenosina producida endógenamente que pudiese suprimir la producción de superóxido. El efecto del compuesto sobre la respuesta inducida por la fMLP se controló colorimétricamente a partir de la reducción del citocromo C dentro del tampón de ensayo. La potencia de los compuestos se evaluó mediante la concentración que proporcionaba el 50% de inhibición (CI_{50}) comparado con la respuesta del control frente
a la fMLP.
En este ensayo, los compuestos de la presente invención tienen valores de CI_{50} menores de 200 nM. Los compuestos de los ejemplos 7, 10, 12, 16, 20, 21, 27 y 31 son los más eficaces y tienen valores de CI_{50} menores de 40 nM.
Así, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que incluye un compuesto con la fórmula (I) tal como se definió anteriormente, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona un compuesto con la fórmula (I) tal como se definió anteriormente, o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento.
La presente invención también proporciona un compuesto con la fórmula (I) tal como se definió anteriormente, o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento para tratar una enfermedad para la que está indicada un agonista del receptor A2a.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto con la fórmula (I) tal como se definió anteriormente, o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad para la que está indicada un agonista del receptor A2a.
La presente invención también proporciona un compuesto con la fórmula (I) tal como se definió anteriormente, o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como agente antiinflamatorio.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto con la fórmula (I) tal como se definió anteriormente, o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un agente antiinflamatorio.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto con la fórmula (I) tal como se definió anteriormente, o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad respiratoria. La presente invención también proporciona el uso citado anteriormente en el que la enfermedad se selecciona entre el grupo constituido por el síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, bronquiectasia, sinusitis crónica y rinitis.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto con la fórmula (I) tal como se definió anteriormente, o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del shock séptico, disfunción eréctil en el varón, hipertensión, ictus, epilepsia, isquemia cerebral, enfermedad vascular periférica, lesiones por reperfusión postisquémica, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, dermatitis alérgica, eccema, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, gastritis con Heliobacter pylori, gastritis sin Heliobacter pylori, daño inducido por fármacos antiinflamatorios no esteroideos en el tracto gastrointestinal o para el tratamiento de un trastorno psicótico, o para la cicatrización de heridas.
La presente invención también proporciona un método para el tratamiento de un mamífero, incluyendo a un ser humano, para tratar una enfermedad para la que está indicado un agonista del receptor A2a que incluye el tratamiento de dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto con la fórmula (I) tal como se definió anteriormente, o con una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona un método para el tratamiento de un mamífero, incluyendo a un ser humano, para tratar una enfermedad inflamatoria que incluye el tratamiento de dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto con la fórmula (I) tal como se definió anteriormente, o con una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona un método para el tratamiento de un mamífero, incluyendo a un ser humano, para tratar una enfermedad respiratoria que incluye el tratamiento de dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto con la fórmula (I) tal como se definió anteriormente, o con una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también proporciona el método citado anteriormente, en el que la enfermedad se selecciona entre el grupo constituido por el síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, bronquiectasia, sinusitis crónica y rinitis.
La presente invención también proporciona un método para el tratamiento de un mamífero, incluyendo a un ser humano, para tratar shock séptico, disfunción eréctil en el varón, hipertensión, ictus, epilepsia, isquemia cerebral, enfermedad vascular periférica, lesiones por reperfusión postisquémica, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, dermatitis alérgica, eccema, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, gastritis con Heliobacter pylori, gastritis sin Heliobacter pylori, daño inducido por fármacos antiinflamatorios no esteroideos en el tracto gastrointestinal o para tratar un trastorno psicótico, o para la cicatrización de heridas, incluyendo el tratamiento de dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto con la fórmula (I) tal como se definió anteriormente, o con una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos con la fórmula (I) se pueden administrar solos, aunque generalmente se administrarán en una mezcla con un excipiente, diluyente o vehículo adecuado farmacéuticamente aceptable seleccionado en relación con la ruta de administración deseada y con la práctica farmacéutica estándar.
Por ejemplo, los compuestos con la fórmula (I) se pueden administrar por vía oral, bucal o sublingual en forma de comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, disoluciones o suspensiones, que pueden contener potenciadores del sabor o agentes colorantes, para aplicaciones de liberación inmediata, retardada, mantenida, pulsada o controlada.
Dichos comprimidos pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, celulosa, lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico y glicina, desintegrantes tales como almidón (preferentemente almidón de maíz, patata o tapioca), glicolato de almidón de sodio, croscarmelosa de sodio, ciertos silicatos complejos y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y acacia. De forma adicional, se pueden incluir agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco.
En cápsulas de gelatina también se pueden emplear como cargas composiciones sólidas de tipo similar. En este sentido, los excipientes preferidos incluyen lactosa, almidón, celulosa, lactosa o un polietilenglicol de alto peso molecular. Para las suspensiones acuosas y/o elixires, los compuestos con la fórmula (I) se pueden combinar con diversos edulcorantes o potenciadores del sabor, sustancias colorantes o tintes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol o glicerina y con combinaciones de los mismos.
Los compuestos con la fórmula (I) también se pueden administrar por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intraesternal, intracraneal, intramuscular o subcutánea, o se pueden administrar mediante técnicas de infusión. La mejor forma de usar los compuestos con la fórmula (I) es en la forma de una disolución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, sales o glucosa en cantidad suficiente como para hacer que la disolución sea isotónica con la sangre. Preferentemente, las disoluciones acuosas deberían tamponarse de forma adecuada (preferentemente a un pH de entre 3 y 9), si es necesario. La preparación de formulaciones adecuadas para administración por vía parenteral bajo condiciones estériles se efectúa fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la materia. Para administración por vía oral o parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosis diario de los compuestos con la fórmula (I) normalmente será de entre 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal del individuo a tratar, preferentemente entre 0,1 y 100 mg/kg (en dosis individuales o en dosis divididas).
Así, los comprimidos o las cápsulas del compuesto con la fórmula (I) pueden contener entre 5 y 500 mg de un compuesto activo para administración individual o para administración de dos o más comprimidos o cápsulas cada vez, según convenga. En cualquier caso, el médico determinará la dosis real, que será la dosis más adecuada para cualquier paciente en particular y que variará con la edad, con el peso y con la respuesta del paciente en particular. Las dosis anteriores se dan a modo de ejemplo de la dosis media. Por supuesto, puede haber casos particulares en los que se merezcan intervalos de dosis más altos o más bajos y tales casos están dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden administrar por vía intranasal o mediante inhalación y se suministran de forma conveniente en la forma de un inhalador de polvo seco o en una presentación de aerosol en spray desde un envase presurizado, bomba, spray, atomizador o nebulizador con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorofluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134A [marca comercial]) o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA [marca comercial]), dióxido de carbono u otro gas apropiado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede estar determinada mediante el suministro de una válvula para entregar una cantidad medida. El envase presurizado, bomba, spray, atomizador o nebulizador puede contener una disolución o una suspensión del compuesto activo, por ejemplo usando una mezcla de etanol y del propelente como disolvente, que puede contener de forma adicional un lubricante, por ejemplo, trioleato de sorbitol. Las cápsulas y los cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o en un insuflador se pueden formular para contener una mezcla de polvo de un compuesto con la fórmula (I) y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Preferentemente, las formulaciones en forma de aerosol o de polvo seco se preparan de forma que cada dosis medida o cada "puff" (cada "vaharada") contiene entre 20 y 4000 \mug de un compuesto con la fórmula (I) para su administración al paciente. La dosis diaria total con un aerosol estará en el intervalo de entre 20 \mug y 20 mg, que se pueden administrar en una dosis individual o, de forma más habitual, en dosis divididas a lo largo del día.
De forma alternativa, los compuestos con la fórmula (I) se pueden administrar en forma de un supositorio o de un pesario, o se pueden aplicar por vía tópica en forma de una loción, disolución, crema, pomada, gel, suspensión, polvo fino, spray o en forma de fármaco incorporado a un vendaje (por ejemplo, un vendaje de tul, un vendaje de gasa impregnado con parafina blanda blanca o con polietilenglicol, o un vendaje con hidrogel, hidrocoloide, alginato o un vendaje con película). Los compuestos con la fórmula (I) también se pueden administrar por vía transdérmica, por ejemplo, mediante el uso de un parche epidérmico.
Para su aplicación por vía tópica a la piel, los compuestos con la fórmula (I) se pueden formular en forma de una pomada adecuada que contiene el compuesto activo en suspensión o disuelto en, por ejemplo, una mezcla con uno o más de los siguientes compuestos: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno polioxipropileno, cera emulsionante y agua. De forma alternativa, los compuestos con la fórmula (I) se pueden formular en forma de una loción o crema adecuada, en suspensión o disueltos en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes compuestos: aceite mineral, monoestearato de sorbitán, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de cetil ésteres, alcohol de cetearilo, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. También se pueden formular en forma de hidrogel con derivados de celulosa o de poliacrilato o con otros modificadores de la viscosidad.
Se debe valorar que todas las referencias de esta invención a un tratamiento incluyen un tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos con la fórmula (I). Los espectros de resonancia magnética nuclear ^{1}H (RMN) fueron coherentes en todos los casos con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos (\delta) se proporcionan en partes por millón tomando como referencia el tetrametilsilano y usando las abreviaturas convencionales para la denominación de los picos principales: por ejemplo, s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuadruplete; m, multiplete; br, ancho. Los espectros de masas (m/z) se registraron en el modo de ionización por termospray. Para los disolventes comunes se han usado las siguientes abreviaturas: CDCl_{3}, deuterocloroformo; DMSO, dimetilsulfóxido; THF, tetrahidrofurano. En los casos en los que se ha usado la cromatografía de capa fina (CCF), dichos casos se refieren a CCF sobre gel de sílice que usa placas de gel de sílice 60 F_{254}, R_{f} es la distancia recorrida por un compuesto dividida entre la distancia recorrida por el disolvente frente a una placa de CCF.
Ejemplo 1 6-[(2,2-Difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-[2-(1-piperidinil)etil]-9H-purina-2-carboxamida 
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36 
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Se trató una disolución de benzoato de (2R,3R,4R,5S)-4-(benzoiloxi)-2-[6-[(2,2-difeniletil)amino]-2-({[2-(1-piperidinil)-etil]amino}carbonil)-9H-purin-9-il]-5-[(etilamino)carbonil]tetrahidro-3-furanilo (preparado 7) (104 mg, 0,12 mmol) en metanol (3 ml) con carbonato de potasio (100 mg, 0,72 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con diclorometano : metanol (90 : 10 en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (44 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,76 (1H, s), 8,67 (1H, br m), 7,63 (1H, br m), 7,38-7,19 (10H, m), 6,92 (1H, m), 6,07 (1H, br m), 5,10 (2H, m), 4,55 (1H, m), 4,36 (4H, m), 3,52 (2H, m), 3,40 (2H, m), 2,60 (2H, br m), 2,40 (4H, br m), 1,37 (6H, m), 1,23 (3H, t).
LRMS (termospray): m/z [MH^{+}] 643, [MNa^{+}] 665.
Ejemplo 2 6-[(2,2-Difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-[2-(4-isopropil-1-piperidinil)etil]-9H-purina-2-carboxamida
37
Se calentaron a 120ºC durante tres horas bajo atmósfera de nitrógeno 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetra-hidro-2-furanil}-9H-purina-2-carboxilato de metilo (preparado 11) (100 mg, 0,18 mmol) y 2-(4-isopropil-1-piperidinil)etilamina (preparado 17) (300 mg, 1,76 mmol). Se permitió que la mezcla de reacción enfriase a temperatura ambiente y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol : disolución acuosa concentrada de amoníaco (90 : 10 : 10 en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (76 mg, 62%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,80 (1H, br s), 8,60 (1H, br s), 7,55 (2H, br m), 7,35-7,20 (10H, m), 6,95 (1H, br m), 5,95 (1H, br m), 5,10 (2H, m), 4,50 (1H, br m), 4,40-4,20 (5H, m), 3,60-3,30 (5H, m), 2,85 (1H, br m), 2,60 (2H, br m), 1,95 (1H, br m), 1,60-1,50 (3H, br m), 1,30-0,90 (6H, m), 0,80 (6H, d).
LRMS (termospray): m/z [MH^{+}] 686.
Ejemplos 3-34
Los ejemplos 3 a 33 se prepararon mediante un método similar al usado para el ejemplo 2 o para el ejemplo 34 (para los ejemplos 10, 11, 20 y 28). Los datos de espectroscopía de masas se obtuvieron mediante el método de electrospray.
Ejemplo 3
6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-(2-piridinilmetil)-9H-purina-2-carboxamida 
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38
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
9,35 (1H, br s), 8,75 (1H, s), 8,30 (1H, br s), 7,70 (1H, t), 7,40(1H, br s), 7,35-7,15 (10H, m), 6,85 (1H, m), 6,60 (1H, m), 5,00 (1H, s), 4,75 (2H, m), 4,55-4,30 (5H, m), 3,40 (2H, m), 1,20 (3H, t).
[MH^{+}] 623, [MNa^{+}] 645.
Ejemplo 4
N-bencil-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-9H-purina-2-carboxamida
39
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
8,85 (1H, s), 8,50 (1H, br s), 7,40-7,10 (15H, m), 6,95 (1H, d), 6,80 (1H, br s), 5,10 (1H, s), 4,65 (2H, m), 4,50 (1H, m), 4,35 (2H, m), 4,25 (2H, m), 3,25 (2H, m), 1,05 (3H, t).
[MH^{+}] 622, [MNa^{+}] 644.
Ejemplo 5
6-[(2,2-Difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-(2-feniletil)-9H-purina-2-carboxamida
40
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
\delta: 8,80 (1H, s), 8,20 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,40-7,10 (15H, m), 6,95 (1H, d), 6,30 (1H, br s), 5,10 (1H, s), 4,50 (1H, m), 4,35 (2H, m), 4,20 (1H, br s), 3,70 (2H, m), 3,40 (2H, m), 2,90 (2H, t), 1,20 (3H, t).
[MH^{+}] 636, [MNa^{+}] 658.
Ejemplo 6
N-[2-(dimetilamino)etil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-9H-purina-2-carboxamida
41
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
\delta: 8,80 (2H, s), 7,70-7,45 (2H, m), 7,35-7,20 (10H, m), 6,95 (1H, d), 6,00 (1H, br s), 5,20 (1H, m), 5,10 (1H, m), 4,50 (1H, s), 4,40-4,20 (4H, m), 3,55-3,35 (4H, m), 2,55 (2H, m), 2,10 (6H, s), 1,20 (3H, t).
[MH^{+}] 604.
Ejemplo 7
6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-[3-(1-pirrolidinil)propil]-9H-purina-2-carboxamida
42
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
\delta: 8,75 (1H, br s), 8,40 (1H, br s), 7,35-7,20 (10H, m), 6,90 (1H, br s), 6,00 (1H, br s), 5,10 (2H, m), 4,60 (1H, br s), 4,40-4,20 (4H, m), 3,55 (2H, m), 3,40 (2H, m), 2,60-2,40 (6H, m), 1,85 (2H, m), 1,70 (4H, br s), 1,20 (3H, t).
[MH^{+}] 644.
\newpage
Ejemplo 8
6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-[2-(2-piridinil)etil]-9H-purina-2-carboxamida
43
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
\delta: 9,02 (1H, m), 8,80 (1H, s), 8,06 (1H, br s), 7,77 (1H, s), 7,61 (1H, m), 7,50 (1H, t), 7,23-7,39 (10H, m), 7,12 (1H, d), 7,00 (1H, d), 6,92 (1H, m), 5,95 (1H, br s), 5,18 (1H, d), 5,11 (1H, s), 4,55 (1H, d), 4,18-4,42 (4H, m), 3,88 (2H, m), 3,43 (2H, m), 3,11 (2H, t), 1,22 (3H, t).
[MH^{+}] 638, [MNa^{+}] 660.
Ejemplo 9
6-[(2,2-Difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-[2-(4-morfolinil)etil]-9H-purina-2-carboxamida
44
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
\delta: 8,80 (1H, s), 8,65 (1H, br s), 7,60 (1H, br s), 7,50 (1H, br s), 7,20-7,40 (10H, m), 6,95 (1H, d), 6,00 (1H, br d), 5,10 (2H, m), 4,55 (1H, d), 4,20-4,40 (4H, m), 3,30-3,60 (8H, m), 2,60 (2H, t), 2,40 (4H, m), 1,25 (3H, t).
[MH^{+}] 646, [MNa^{+}] 668.
\newpage
Ejemplo 10
9{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-6-[(1-etilpropil)amino]-N-[2-(1-piperidinil)etil]-9H-purina-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
45 
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RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
\delta: 8,45 (1H, s), 6,10 (1H, d), 4,85 (1H, t), 4,35-4,50 (3H, m), 3,60 (2H, t), 3,25-3,45 (3H, m), 2,40-2,70 (6H, m), 1,40-1,80 (10H, m), 1,05 (3H, t), 0,95 (6H, m).
[MH^{+}] 534, [MNa^{+}] 556.
Ejemplo 11
6-{[(1S)-1-bencil-2-hidroxietil]amino}-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-[2-(1-piperidinil)etil]-9H-purina-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
\delta: 8,45 (1H, s), 7,30 (2H, m), 7,15 (2H, m), 7,05 (1H, m), 6,10 (1H, d), 4,80 (1H, t), 4,45 (1H, s), 4,40 (1H, d), 3,70 (2H, m), 3,55 (2H, m), 3,20-3,45 (2H, m), 3,10 (1H, m), 2,95 (1H, m), 2,40-2,70 (7H, m), 1,65 (4H, m), 1,50 (2H, m), 1,05 (3H, t).
[MH^{+}] 598, [MNa^{+}] 620.
\newpage
Ejemplo 12
6-[(2,2-Difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-[2-(4-isopropil-1-piperidinil)etil]-9H-purina-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
47
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
\delta: 8,80 (1H, br s), 8,55 (1H, br s), 7,65 (2H, br m), 7,55 (1H, br s), 7,20-7,35 (10H, m), 6,95 (1H, br d), 5,95 (1H, br s), 5,05-5,15 (2H, m), 4,55 (1H, br s), 4,20-4,45 (4H, m), 3,30-3,60 (4H, m), 2,85 (2H, br s), 2,55 (2H, br s), 1,95 (2H, br t), 0,90-1,55 (9H, m), 0,80 (6H, d).
[MH^{+}] 686, [MNa^{+}] 708.
Ejemplo 13
N-[2-(3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)etil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-9H-purina-2-carboxamida
48 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
\delta: 8,75 (1H, br s), 8,60 (1H, br s), 7,50 (2H, br m), 6,85-7,30 (15H, m), 5,85 (1H, br s), 5,05 (2H, br m), 4,50 (1H, br s), 4,05-4,40 (4H, m), 3,50-3,75 (4H, m), 3,40 (2H, m), 2,60-2,90 (6H, m), 1,20 (3H, t).
[MH^{+}] 692, [MNa^{+}] 714.
\newpage
Ejemplo 14
6-[(2,2-Difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-[4-piperidinilmetil]-9H-purina-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
49 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3} + DMSO-d6) \delta:
\delta: 8,45 (1H, s), 8,10 (1H, br s), 7,00-7,40 (11H, m), 6,55 (1H, br s), 6,25 (1H, br s), 4,15-4,90 (6H, m), 3,15-3,50 (4H, m), 3,00-3,15 (2H, m), 1,55-1,75 (3H, m), 0,90-1,40 (5H, m).
[MH^{+}] 630, [MNa^{+}] 652.
Ejemplo 15
6-[(2,2-Difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-[4-(1-piperidinil)butil]-9H-purina-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
\delta: 8,73 (1H, m), 8,56-8,42 (1H, m), 7,52-7,40 (1H, m), 7,40-7,26 (10H, m), 6,90 (1H, m), 6,06-5,94 (1H, m), 5,05 (1H, m), 4,69-4,53 (1H, m), 4,45-4,16 (4H, m), 3,61-3,29 (4H, m), 2,77-2,60 (3H, m), 1,85-1,73 (2H, m), 1,24-1,14 (3H, m), 1,00-0,93 (6H, m).
[MH^{+}] 671.
\newpage
Ejemplo 16
6-[(2,2-Difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-[3-(isopropilamino)propil]-9H-purina-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
51
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
\delta: 8,73 (1H, m), 8,56-8,42 (1H, m), 7,52-7,40 (1H, m), 7,40-7,26 (10H, m), 6,90 (1H, m), 6,06-5,94 (1H, m), 5,05 (1H, m), 4,69-4,53 (1H, m), 4,45-4,16 (4H, m), 3,61-3,29 (4H, m), 2,77-2,60 (3H, m), 1,85-1,73 (2H, m), 1,24-1,14 (3H, m), 1,00-0,93 (6H, m).
[MH^{+}] 631, [MNa^{+}] 653.
Ejemplo 17
6-[(2,2-Difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-[3-(2-piperidinilamino)propil]-9H-purina-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
52
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
\delta: 8,45 (2H, m), 7,80-7,60 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,30-7,00 (10H, m), 6,80-6,64 (1H, m), 6,48 (1H, m), 6,35 (1H, m), 5,03-4,90 (1H, m), 4,77-4,60 (1H, m), 4,52-4,13 (4H, m), 3,68-3,20 (8H, m), 1,97-1,85 (2H, m), 1,20-1,05 (3H, m).
[MH^{+}] 666, [MNa^{+}] 688.
\newpage
Ejemplo 18
6-[(2,2-Difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-{3-[metil(fenilsulfonil)amino]propil}-9H-purina-2-carboxamida
53 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
\delta: 8,95 (1H, m), 8,76 (1H, m), 7,75 (2H, m), 7,63-7,40 (5H, m), 7,40-7,06 (10H, m), 6,97 (1H, m), 6,00-5,87 (1H, m), 5,16 (1H, m), 5,10 (1H, m), 4,60-4,24 (5H, m), 3,70-3,55 (2H, m), 3,48-3,34 (2H, m), 3,22-3,00 (2H, m), 2,82-2,60 (3H, m), 1,93-1,73 (2H, m), 1,23 (3H, t).
[MH^{+}] 743, [MNa^{+}] 765.
Ejemplo 19
6-[(2,2-Difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-{3-[metil(metilsulfonil)amino]propil}-9H-purina-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
54
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
\delta: 8,93-8,80 (1H, m), 8,77-8,68 (1H, m), 7,53-7,45 (1H, m), 7,30-7,20 (10H, m), 6,90 (1H, m), 5,97-5,87 (1H, m), 5,19-5,10 (1H, m), 5,06 (1H, m), 4,56-4,27 (5H, m), 3,64-3,48 (2H, m), 3,47-3,30 (2H, m), 3,30-3,16 (2H, m), 2,90-2,77 (3H, m), 2,60-2,43 (3H, m), 1,90-1,74 (2H, m), 1,22 (3H, t).
[MH^{+}] 681.
\newpage
Ejemplo 20
9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-6-[(9H-fluoren-9-ilmetil)amino]-N-[2-(1-piperidinil)etil]-9H-purina-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
55
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD)
\delta: 8,45 (1H, s), 7,80 (2H, m), 7,68 (2H, m), 7,34 (2H, m), 7,24 (2H, m), 6,13 (1H, m), 4,84 (1H, m), 4,43 (1H, m), 4,40 (2H, m), 4,27-4,18 (2H, m), 3,53 (2H, m), 3,40-3,23 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,50-2,35 (4H, m), 1,55-1,42 (4H, m), 1,42-1,32 (2H, m), 1,06 (3H, t).
[MH^{+}] 641.
Ejemplo 21
N-[3-(dietilamino)propil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-9H-purina-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
56
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
\delta: 8,95-8,60 (2H, m), 7,90-7,65 (1H, m), 7,65-7,50 (1H, m), 7,45-7,30 (10H, m), 7,05-6,90 (1H, m), 6,10-5,85 (1H, m), 5,25-5,05 (2H, m), 4,60-4,50 (1H, m), 4,50-4,20 (4H, m), 3,65-3,30 (4H, m), 2,60-2,50 (2H, m), 2,50-2,30 (4H, m), 1,80-1,70 (2H, m), 1,30-1,15 (3H, m), 1,00-0,85 (1H, m).
[MH^{+}] 645, [MNa^{+}] 667.
\newpage
Ejemplo 22
6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-[3-(4-morfolinil)propil]-9H-purina-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3} + DMSO-d6)
\delta: 8,65-8,50 (1H, m), 8,30-8,10 (1H, m), 7,60-7,45 (1H, m), 7,35-7,15 (10H, m), 7,15-7,00 (1H, m), 6,75-6,65 (1H, m), 6,30-6,15 (1H, m), 5,00-4,85 (2H, m), 4,50-4,45 (1H, m), 4,45-4,35 (2H, m), 4,35-4,15 (2H, m), 3,65-3,55 (4H, m), 3,55-3,30 (4H, m), 2,45-2,25 (6H, m), 1,85-1,70 (2H, m), 1,15 (3H, t).
[MH^{+}] 659.
Ejemplo 23
6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-[3-(metilamino)propil]-9H-purina-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
58 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
\delta: 9,10-8,95 (1H, m), 8,80-8,70 (1H, m), 7,60-7,50 (1H, m), 7,40-7,25 (10H, m), 7,00-6,85 (1H, m), 6,10-5,90 (1H, m), 5,10-5,05 (1H, m), 4,65-4,55 (1H, m), 4,40-4,20 (4H, m), 3,60-3,45 (2H, m), 3,45-3,30 (2H, m), 2,70-2,60 (2H, m), 2,25-2,15 (3H, m), 1,80-1,70 (2H, m), 1,25-1,10 (3H, m).
[MH^{+}] 603.
\newpage
Ejemplo 24
6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-[2-(5-metil-1H-imidazol-4-il)etil]-9H-purina-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD)
\delta: 8,20 (1H, s), 7,40-7,10 (11H, m), 6,10 (1H, d), 4,90-4,70 (1H, m), 4,55-4,25 (5H, m), 3,70-3,55 (2H, m), 3,45-3,20 (2H, m), 2,90-2,80 (2H, m), 2,25-2,05 (3H, m), 1,10 (1H, t).
[MH^{+}] 640.
Ejemplo 25
N-[4-(dimetilamino)butil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-9H-purina-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
\delta: 8,60-4,50 (1H, m), 8,20-8,10 (1H, m), 7,35-7,25 (10H, m), 6,80-6,60 (1H, m), 6,10-5,90 (1H, m), 4,45-4,20 (4H, m), 3,70-3,50 (1H, m), 3,45-3,20 (3H, m), 2,60-2,35 (1H, m), 2,30-2,10 (9H, m), 1,80-1,50 (6H, m), 1,15-1,00 (3H, m).
[MH^{+}] 631, [MNa^{+}] 653.
\newpage
Ejemplo 26
6-[(2,2-Difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]-9H-purina-2-carboxamida
61 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
\delta: 8,90-8,70 (1H, m), 8,35-8,20 (1H, m), 7,70-7,40 (2H, m), 7,40-7,25 (10H, m), 7,00-6,85 (1H, m), 6,10-5,90 (1H, m), 5,20-5,00 (2H, m), 4,65-4,50 (1H, m), 4,45-4,20 (4H, m), 3,60-3,30 (4H, m), 2,55-2,30 (8H, m), 2,30-2,15 (3H, m), 1,90-1,85 (2H, m), 1,30-1,10 (3H, m).
[MH^{+}] 672.
Ejemplo 27
N-[3-(dimetilamino)propil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-9H-purina-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
62
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
\delta: 8,90-8,70 (1H, m), 7,60-7,45 (1H, m), 7,45-7,25 (10H, m), 7,00-6,90 (1H, m), 6,00-5,90 (1H, m), 5,20-5,00 (2H, m), 4,65-4,50 (1H, m), 4,45-4,20 (4H, m), 3,60-3,45 (2H, m), 3,45-3,30 (2H, m), 2,45-2,30 (2H, m), 2,15-2,00 (6H, m), 1,85-1,70 (2H, m), 1,25-1,10 (3H, m).
[MH^{+}] 617, [MNa^{+}] 639.
\newpage
Ejemplo 28
6-[(1-Bencil-2-feniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-[2-(1-piperidinil)etil]-9H-purina-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
63 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
\delta: 8,40 (1H, s), 7,30-7,25 (4H, m), 7,20-7,10 (4H, m), 7,10-7,05 (2H, m), 6,05-6,00 (1H, m), 5,10-5,00 (1H, m), 4,40 (1H, s), 4,40-4,30 (1H, m), 3,60-3,50 (2H, m), 3,40-3,20 (2H, m), 3,10-3,00 (2H, m), 3,00-2,90 (2H, m), 2,65-2,60 (2H, m), 2,60-2,50 (4H, m), 1,70-1,60 (4H, m), 1,55-1,45 (2H, m), 1,05 (3H, t).
[MH^{+}] 657.
Ejemplo 29
9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihidroxi-5-[(propilamino)carbonil]tetrahidro-2-furanil}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-[2-(1-piperidinil)etil]-9H-purina-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
64 
\vskip1.000000\baselineskip
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
\delta: 8,75 (1H, s), 8,65 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,35-7,15 (10H, m), 6,90 (1H, m), 6,10 (1H, m), 5,05 (1H, s), 4,55 (1H, s), 4,45-4,20 (4H, m), 3,60-3,40 (2H, m), 3,40-3,20 (2H, m), 2,70-2,50 (2H, m), 2,50-2,30 (4H, m), 1,65-1,50 (2H, m), 1,50-1,20 (6H, m), 0,95 (3H, m).
\newpage
Ejemplo 30
6-[(-2,2-Difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-[2-(1-isopropil-4-piperidinil)etil]-9H-purina-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
65
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
\delta: 8,80-8,70 (1H, m), 8,15-8,05 (1H, m), 7,75-7,55 (1H, m), 7,50-7,40 (1H, m), 7,40-7,20 (10H, m), 7,00-6,90 (1H, m), 5,15-5,00 (2H, m), 4,60-4,50 (1H, m), 4,45-4,15 (4H, m), 3,55-3,30 (4H, m), 2,90-2,80 (2H, m), 2,80-2,60 (1H, m), 2,10-1,95 (2H, m), 1,75-1,50 (4H, m), 1,40-1,15 (6H, m), 1,05-0,95 (6H, m).
Ejemplo 31
6-[(2,2-Difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-[2-(4-metil-1-piperidinil)etil]-9H-purina-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
66
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
\delta: 8,75 (1H, s), 8,60-8,50 (1H, m), 7,60-7,50 (1H, m), 7,40-7,20 (10H, m), 7,00-6,90 (1H, m), 6,00-5,90 (1H, m), 5,20-5,00 (2H, m), 4,50-4,45 (1H, m), 4,45-4,20 (4H, m), 3,60-3,35 (4H, m), 2,80-2,70 (2H, m), 2,60-2,50 (2H, m), 2,00-1,90 (2H, m), 1,55-1,40 (2H, m), 1,40-1,10 (5H, m), 1,10-0,95 (2H, m), 0,95-0,80 (3H, m).
[MH^{+}] 657.
\newpage
Ejemplo 32
6-[(2,2-Difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-[2-(4-metoxi-1-piperidinil)etil]-9H-purina-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
67
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
\delta: 8,80 (1H, s), 8,65-8,55 (1H, m), 7,70-7,50 (2H, m), 7,40-7,20 (10H, m), 7,00-6,95 (1H, m), 6,00-5,90 (1H, m), 5,10 (2H, s), 4,55-4,50 (1H, m), 4,40-4,20 (4H, m), 3,55-3,35 (4H, m), 3,20-3,10 (1H, m), 2,70-2,50 (4H, m), 2,25-2,15 (2H, m), 1,75-1,40 (5H, m), 1,25-1,20 (3H, t).
Ejemplo 33
6-[(2,2-Difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-[(1-metil-1H-imidazol-4-il)metil]-9H-purina-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
68
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
\delta: 8,75 (1H, s), 8,65-8,55 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,35-7,20 (10H, m), 6,95-6,90 (1H, m), 6,80 (1H, s), 5,05 (1H, s), 4,60-4,20 (6H, m), 3,60 (3H, s), 3,40-3,25 (2H, m), 1,20-1,10 (3H, t).
\newpage
Ejemplo 34
6-(Ciclohexilamino)-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-[2-(1-piperidinil)etil]-9H-purina-2-carboxamida
69
Una disolución de (2S,3S,4R,5R)-5-[6-(ciclohexilamino)-2-yodo-9H-purin-9-il]-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furancarboxamida (preparado 31) (125 mg, 0,24 mmol), 2-(1-piperidinil)etilamina (0,14 ml, 0,96 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0) (20 mg, 0,024 mmol) en THF (5 ml) se carboniló a 60ºC y bajo una presión de 345 kPa de monóxido de carbono durante 18 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con diclorometano : metanol : disolución acuosa concentrada de amoníaco (95 : 5 : 1 en volumen). Después de la evaporación de las fracciones apropiadas, el residuo se trituró con dietil éter, se filtró y se secó para proporcionar el compuesto objetivo en forma de un polvo de color beis, (77 mg, 58%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,45 (1H, s), 6,15-6,10 (1H, m), 4,90-4,85 (1H, m), 4,50-4,30 (3H, m), 3,65-3,50 (2H, m), 3,45-3,25 (2H, m), 2,65-2,45 (6H, m), 2,10-2,00 (2H, m), 1,90-1,80 (2H, m), 1,75-1,30 (13H, m), 1,10-1,05 (3H, m).
Los siguientes preparados describen la preparación de ciertos compuestos intermedios usados en los ejemplos anteriores.
Preparado 1
2,6-Dicloro-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purina 
\vskip1.000000\baselineskip
70
Se disolvieron 2,6-dicloro-9H-purina (20 g, 0,11 moles) y ácido 4-toluenosulfónico monohidrato (0,2 g) en acetato de etilo (300 ml), la mezcla se calentó a 50ºC y se añadió lentamente durante 30 minutos una disolución de 2,3-dihidropirano (12,6 ml, 0,14 moles) en acetato de etilo (50 ml). A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (100 ml) y se ajustó el pH de la disolución a 7 mediante la adición de una disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se lavó de forma secuencial con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. Se hizo que el residuo formase un azeótropo con pentano (x 2) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco ligeramente impuro (30,9 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,30 (1H, s), 5,75 (1H, dd), 4,25-4,15 (1H, m), 3,85-3,70 (1H, m), 2,20-1,60 (6H, m).
\newpage
Preparado 2
2-Cloro-N-(2,2-difeniletil)-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purina-6-amina
71
Se trató una disolución de 2,6-dicloro-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purina (preparado 1) (30,9 g, 0,11 moles) en isopropanol (600 ml) con N-etil-N-isopropil-2-propanoamina (47,5 ml, 0,27 moles) y con 2,2-difeniletilamina (24,8 g, 0,13 moles) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y se hizo que el residuo formase un azeótropo con acetato de etilo. A continuación se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de acetato de etilo : hexano (60 : 40 en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma (49,7 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,95-7,75 (1H, br s), 7,35-7,15 (10H, m), 5,80-5,70 (1H, br s), 5,65 (1H, d), 4,35 (1H, m), 4,30-4,18 (1H, br s), 4,10 (1H, d), 3,70 (1H, t), 2,05-1,95 (2H, m), 1,95-1,80 (1H, m), 1,80-1,55 (3H, m).
Preparado 3
6-[(2,2-Difeniletil)amino]-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purina-2-carbonitrilo
72
Una disolución de 2-cloro-N-(2,2-difeniletil)-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purin-6-amina (preparado 2) (1,0 g, 2,31 mmol), cianuro de cinc (0,162 g, 1,38 mmol), trietilamina (0,28 g, 2,77 mmol) y tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0) (0,133 g, 0,12 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se calentó a 100ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Se permitió que la mezcla de reacción enfriase y se dividió entre acetato de etilo (100 ml) y una disolución de hidróxido de sodio 2 M (100 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a presión reducida. La mezcla resultante 1:1 de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purina-2-carbonitrilo y 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purina-2-carbonitrilo (preparado 8) se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de acetato de etilo : hexano (40 : 60 en volumen) que cambiaba gradualmente a acetato de etilo : hexano (60 : 40 en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,4 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,00 (1H, s), 7,40-7,20 (10H, m), 6,00-5,75 (1H, br s), 5,70 (1H, d), 4,40-4,20 (3H, m), 4,20-4,10 (1H, m), 3,80-3,70 (1H, m), 2,20-1,90 (3H, m), 1,90-1,60 (3H, m).
\newpage
Preparado 4
6-[(2,2-Difeniletil)amino]-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purina-2-carboxilato de metilo
73
Se trató una suspensión de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purina-2-carbonitrilo (preparado 3) (1,00 g, 2,36 mmol) en metanol (20 ml) con metóxido de sodio (0,14 g, 2,59 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 20 horas. El análisis mediante CCF mostró que aún permanecía algo del material de partida, en consecuencia se añadió metóxido de sodio adicional (64 mg, 1,18 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante una hora adicional. A continuación la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. Se añadieron tetrahidrofurano (30 ml) y agua (10 ml) al residuo y se ajustó el pH a 4 mediante la adición de ácido acético (1 ml). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. El análisis mediante CCF mostró que aún permanecía algo del material de partida y en consecuencia se añadió ácido acético adicional (0,5 ml) y se mantuvo el calentamiento a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con diclorometano : metanol (98,5 : 1,5 en volumen) para proporcionar el compuesto del título (521 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,05 (1H, br s), 7,37-7,18 (10H, m), 5,84 (2H, m), 4,40 (3H, m), 4,14 (1H, d), 4,00 (3H, s), 3,78 (1H, t), 2,17-1,60 (6H, m).
LRMS (termospray): m/z [MH^{+}] 458, [MNa^{+}] 480.
Preparado 5
6-[(2,2-Difeniletil)amino]-N-[2-(1-piperidinil)etil]-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purina-2-carboxamida
74
Se calentaron conjuntamente a 130ºC durante 2 horas 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purina-2-carboxilato de metilo (preparado 4) (100 mg, 0,22 mmol) y 1-(2-aminoetil)piperidina (0,31 ml, 2,19 mmol). El exceso de amina se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol (95 : 5 en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo (104 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,43 (1H, br m), 8,00 (1H, br s), 7,17-7,36 (10H, m), 5,94 (1H, d), 5,80 (1H, br m), 4,37 (3H, m), 4,33 (1H, d), 3,78 (1H, t), 3,57 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,40 (4H, br m), 1,65-2,17 (6H, m), 1,26-1,33 (6H, br m).
LRMS (termospray): m/z [MH^{+}] 554.
Preparado 6
6-[(2,2-Difeniletil)amino]-N-[2-(1-piperidinil)etil]-9H-purina-2-carboxamida
75
Una disolución de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-[2-(l-piperidinil)etil]-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purina-2-carboxamida (preparado 5) (420 mg, 0,76 mmol) en etanol (20 ml) se trató con ácido clorhídrico (2 M, 0,9 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos después de cuyo tiempo se había formado un precipitado de color blanco. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se dividió entre diclorometano y una disolución acuosa de amoníaco al 10% en peso. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (319 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,57 (1H, br m), 8,30 (1H, s), 7,40-7,20 (10H, m), 5,93 (1H, br s), 4,39 (3H, m), 3,62 (2H, m), 2,56 (2H, t), 2,40 (4H, br m), 1,47-1,24 (6H, br m).
LRMS (termospray): m/z [MH^{+}] 470, [MNa^{+}] 492.
Preparado 7
Benzoato de (2R,3R,4R,5S)-4-(benzoiloxi)-2-[6-[(2,2-difeniletil]amino]-2-({[2-(1-piperidinil)-etil]amino}carbonil)-9H-purin-9-il]-5-[(etilamino)carbonil]tetrahidro-3-furanilo 
\vskip1.000000\baselineskip
76
Una suspensión de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-[2-(1-piperidinil)etil]-9H-purina-2-carboxamida (preparado 6) (100 mg, 0,21 mmol) en 1,1,1-tricloroetano (2 ml) se trató con N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (0,21 ml, 0,85 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 90 minutos. Se permitió que la disolución enfriase a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se trató con una disolución de benzoato de (2S,3R,4R,5R)- y (2S,3R,4R,5S)-5-(acetiloxi)-4-(benzoiloxi)-2-[(etilamino)carbonil]tetrahidro-3-furanilo (preparado 15) (111 mg, 0,25 mmol) en tolueno anhidro (2 ml) y con trimetilsilil trifluorometanosulfonato (0,05 ml, 0,30 mmol). A continuación, la disolución resultante se calentó a 90ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. El análisis mediante CCF mostró que aún permanecía algo del material de partida y en consecuencia se añadió trimetilsilil trifluorometanosulfonato adicional (0,05 ml, 0,30 mmol) y se mantuvo el calentamiento durante 2 horas. De nuevo, el análisis mediante CCF mostró que aún permanecía algo del material de partida y en consecuencia se añadió trimetilsilil trifluorometanosulfonato adicional (0,025 ml, 0,15 mmol) y se mantuvo el calentamiento durante una hora adicional. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con dicloro-
metano : metanol (90 : 10 en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma (109 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,35 (1H, br m), 8,06 (3H, d), 7,93 (2H, d), 7,69-7,18 (15H, m), 6,44 (1H, d), 6,23 (2H, br m), 5,91 (1H, br m), 4,92 (1H, d), 4,37 (3H, m), 3,53 (4H, m), 2,60 (2H, br m), 2,44 (4H, br m), 1,40 (6H, m), 1,13 (3H, t).
LRMS (termospray): m/z [MH^{+}] 851.
Preparado 8
6-[(2,2-Difeniletil)amino]-9H-purina-2-carbonitrilo
77
Una disolución de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-tetrahidro-2H-piran-2-il-9H-purina-2-carbonitrilo (preparado 3) (17 g, 40,1 mmol) en etanol (850 ml), se trató con una disolución acuosa de ácido clorhídrico 2 M (50 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se disolvió en etanol y el disolvente se eliminó de nuevo a presión reducida. El residuo se trituró con dietil éter, se filtró, se
lavó con dietil éter y con pentano y se secó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (13,6 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,30 (1H, s), 8,20-8,05 (1H, br s), 7,40-7,10 (10H, m), 4,60-4,40 (1,4H, m), 4,20-4,00 (1,6H, m).
LRMS (termospray): m/z [MH^{+}] 341.
Preparado 9
6-[(2,2-Difeniletil)amino]-9H-purina-2-carboxilato de metilo
78
Una disolución de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purina-2-carbonitrilo (preparado 8) (5,0 g, 14,7 mmol) y metóxido de sodio (4,0 g, 74,1 mmol) en metanol (300 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas. A continuación se añadieron metóxido de sodio (2,0 g, 37 mmol) y metanol (100 ml) adicionales y se mantuvo el calentamiento durante 24 horas adicionales. Se permitió que la mezcla enfriase a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en THF (375 ml), se añadió ácido clorhídrico 2 M (125 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El THF se eliminó a presión reducida y el pH de la suspensión se ajustó a pH 7 con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. A continuación se añadió acetato de etilo (100 ml) y el sólido de color blanco consistente principalmente en el producto deseado se filtró, se lavó con un poco de agua y acetato de etilo y se secó. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice con un sistema de gradiente de diclorometano : metanol (90 : 10 en volumen) que cambiaba de forma gradual a diclorometano : metanol (75 : 25 en volumen) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,25 g). La evaporación del filtrado de acetato de etilo devolvió 2,6 g del material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 12,40 (1H, br s), 8,05 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,30-7,20 (10H, m), 4,80 (2H, m), 4,75 (1H, m), 3,80 (3H, s).
LRMS (termospray): m/z [MH^{+}] 375.
Preparado 10
9-{(2R,3R,4R,5S)-3,4-bis(benzoiloxi)-5-[(etilamino)carbonil]tetrahidro-2-furanil}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purina-2-carboxilato de metilo
79
Una suspensión de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purina-2-carboxilato de metilo (preparado 9) (440 mg, 1,18 mmol) en 1,1,1-tricloroetano (25 ml) se trató con N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (1,7 ml, 6,95 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante una hora. Se permitió que la disolución enfriase a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se trató con una disolución de benzoato de (2S,3R,4R,5R)- y (2S,3R,4R,5S)-5-(acetiloxi)-4-(benzoiloxi)-2-[(etilamino)carbonil]tetrahidro-3-furanilo (preparado 15) (620 mg, 1,4 mmol) en tolueno anhidro (25 ml) y con trimetilsilil trifluorometanosulfonato (0,26 ml, 1,42 mmol). A continuación, la disolución resultante se calentó a 110ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante 2,5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano : acetato de etilo (5 : 1 en volumen) y a continuación con diclorometano : acetato de etilo (1 : 1 en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma (540 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,10 (3H, m), 7,80 (2H, d), 7,60 (1H, m), 7,50-7,40 (4H, m), 7,35-7,20 (16H, m), 6,40 (1H, m), 6,20 (2H, m), 5,90 (1H, m), 4,90 (1H, d), 4,40 (3H, m), 4,00 (3H, s), 3,55 (1H, m), 3,35 (1H, m), 1,15 (3H, t).
LRMS (termospray): m/z [MNa^{+}] 777.
\newpage
Preparado 11
6-[(2,2-Difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-9H-purina-2-carboxilato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
80
Una disolución de 9-{(2R,3R,4R,5S)-3,4-bis(benzoiloxi)-5-[(etilamino)carbonil]-tetrahidro-2-furanil}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H-purina-2-carboxilato de metilo (preparado 10) (3,4 g, 4,5 mmol) y carbonato de sodio (50 mg) en metanol seco (60 ml) se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se recogió en una mezcla de diclorometano:metanol (95:5 en volumen, 60 ml). Las sales inorgánicas se filtraron y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró con éter, se filtró y se secó para proporcionar el compuesto objetivo en forma de un sólido de color blanco (2,4 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8,60 (1H, m), 8,15 (2H, br s), 7,40-7,15 (10H, m), 6,00 (1H, br m), 5,60 (1H, br s), 5,50 (1H, br s), 4,60-4,40 (3H, m), 4,30 (1H, s), 4,10-4,05 (2H, m), 4,00-3,80 (3H, m), 3,20 (2H, m), 1,00 (3H, t).
LRMS (termospray): m/z [MH^{+}] 547.
Preparado 12
(3aS,4S,6R,6aR)-N-Etil-6-metoxi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamida
81
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (14,0 ml, 160 mmol) a una disolución agitada de ácido (3aR,4S,6R,6aR)-6-metoxi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxílico (J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 5168) (23,30 g, 107 mmol) en diclorometano anhidro (120 ml) y N,N-dimetilformamida (2 gotas) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas hasta que hubo cesado el desprendimiento de gases. El análisis mediante CCF mostró que aún permanecía algo del material de partida y de esta manera se añadió N,N-dimetilformamida adicional (2 gotas) y se mantuvo la agitación durante 1 hora. El disolvente se eliminó a presión reducida y se hizo que el residuo formase un azeótropo con diclorometano anhidro (x 2). A continuación el residuo se disolvió en diclorometano anhidro (200 ml) y la disolución se trató gota a gota con etilamina (2 M en tetrahidrofurano, 140 ml, 280 mmol). Esta disolución se mantuvo a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añadió dietil éter (250 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La mezcla se filtró y el disolvente se eliminó del filtrado a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano : acetato de etilo (100 : 0 en volumen) que cambiaba de forma gradual a diclorometano : acetato de etilo (44 : 66 en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (24,70 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 6,53 (1H, br m), 5,12 (1H, dd), 5,07 (1H, d), 4,60 (1H, d), 4,54 (1H, dd), 3,46 (3H, s), 3,32 (2H, m), 1,51 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,15 (3H, t).
LRMS (termospray): m/z [MH^{+}] 246.
Preparado 13
(2S,3S,4R,5R)- y (2S,3S,4R,5S)-N-Etil-3,4-dihidroxi-5-metoxitetrahidro-2-furancarboxamida
82
Una disolución de (3aS,4S,6R,6aR)-N-etil-6-metoxi-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-carboxamida (preparado 12) (24,60 g, 100 mmol) y p-toluenosulfonato de piridinio (2,50 g, 10 mmol) en metanol (500 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. El análisis mediante RMN mostró que aún permanecía algo del material de partida. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (500 ml) y se calentó a reflujo durante 8 horas. El análisis mediante RMN mostró que aún permanecía algo del material de partida y por consiguiente el disolvente se eliminó a presión reducida una vez más. El residuo se disolvió en metanol (500 ml) y la disolución resultante se calentó a reflujo durante 24 horas. A continuación, el disolvente se eliminó a presión reducida y se hizo que el residuo formase un azeótropo con diclorometano (x 3) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite (20,50 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 6,58 (1H, br m), 4,99 (0,25H, d), 4,94 (0,75H, d), 4,46 (0,25H, d), 4,37 (1,5H, m), 4,24 (0,25H, dd), 4,05 (1H, m), 3,52 (0,75H, s), 3,47 (2,25H, s), 3,30 (2H, m), 1,16 (3H, m).
Preparado 14
Benzoato de (2S,3R,4R,5S)- y (2R,3R,4R,5S)-4-(benzoiloxi)-5-[(etilamino)carbonil]-2-metoxitetrahidro-3-furanilo
83
Se añadió lentamente una disolución de cloruro de benzoilo (30,0 ml, 259 mmol) en diclorometano (100 ml) a una disolución de (2S,3S,4R,5R)- y (2S,3S,4R,5S)-N-etil-3,4-dihidroxi-5-metoxitetrahidro-2-furancarboxamida (preparado 13) (20,50 g, 100 mmol) y piridina (33,0 ml, 409 mmol) en diclorometano (400 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se dividió entre dietil éter y ácido clorhídrico (1 M, 300 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo de nuevo con dietil éter. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron de forma secuencial con agua y con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano : dietil éter (95 : 5 en volumen) que cambiaba de forma gradual a diclorometano : dietil éter (80 : 20 en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite y como una mezcla de los anómeros \alpha y \beta (37,0 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,16 (0,5H, d), 7,95 (1,5H, d), 7,88 (1,5H, d), 7,81 (0,5H, d), 7,66-7,25 (6H, m), 6,65 (1H, br m), 5,88 (1H, m), 5,60 (0,75H, dd), 5,46 (0,25H, d), 5,23 (0,75H, d), 5,17 (0,25H, t), 4,80 (1H, m), 3,59 (2,25H, s), 3,49 (0,75H, s), 3,39 (2H, m), 1,23 (3H, t).
Preparado 15
Benzoato de (2S,3R,4R,5R)- y (2S,3R,4R,5S)-5-(acetiloxi)-4-(benzoiloxi)-2-[(etilamino)carbonil]tetrahidro-3-furanilo
84
Una disolución de benzoato de (2S,3R,4R,5S)- y de (2R,3R,4R,5S)-4-(benzoiloxi)-5-[(etilamino)carbonil]-2-metoxitetrahidro-3-furanilo (preparado 14) (37,0 g, 89,6 mmol) en una mezcla de ácido acético (330 ml, 5,77 moles) y anhídrido acético (67 ml, 709 mmol) se enfrió a -10ºC y se trató gota a gota con ácido clorhídrico (12 N, 7,0 ml, 132 mmol). La mezcla se agitó durante 18 horas, tiempo durante el que se permitió que se calentase a temperatura ambiente. Después de enfriar la mezcla a 0ºC, se diluyó con agua (1.000 ml) y a continuación se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron de forma secuencial con agua, con una disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de dietil éter : pentano (66 : 44 en volumen) que cambiaba de forma gradual a dietil éter : pentano (100 : 0 en volumen). El residuo se purificó de forma adicional mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano : dietil éter (95 : 5 en volumen) que cambiaba de forma gradual a diclorometano : dietil éter (90 : 10 en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de una mezcla de los anómeros \alpha- y \beta- (15,40 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,12 (0,8H, d), 7,97 (1,2H, d), 7,92 (1,2H, d), 7,79 (0,8H, d), 7,65-7,24 (6H, m), 6,73 (0,4H, d), 6,62 (0,4H, br m), 6,46 (0,6H, br m), 6,42 (0,6H, d), 6,07 (0,4H, dd), 5,95 (0,6H, t), 5,72 (0,6H, d), 5,44 (0,4H, t), 4,94 (0,4H, d), 4,86 (0,6H, d), 3,36 (2H, m), 2,17 (1,8H, s), 2,10 (1,2H, s), 1,20 (3H, m).
Los benzoatos de (2S,3R,4R,5R)- y de (2S,3R,4R,5S)-5-(acetiloxi)-4-(benzoiloxi)-2-[(propilamino)carbonil]tetrahidro-3-furanilo se prepararon de forma similar.
Preparado 16
2-[2-(4-Isopropil-1-piperidinil)etil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
85
Se trató una disolución de 4-isopropilpiperidina (3,3 g, 20,2 mmol) y 2-bromoetilftalimida (5,4 g, 21,3 mmol) en acetonitrilo (100 ml) con carbonato de potasio (5,9 g, 45,4 mmol), se calentó a reflujo durante 2,5 horas y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano : dietil éter (50 : 50 en volumen) que cambiaba a dietil éter puro para proporcionar el compuesto del título (3,3 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,80 (2H, m), 7,70 (2H, m), 3,80 (2H, t), 3,00 (2H, m), 2,60 (2H, t), 1,95 (2H, m), 1,60 (2H, m), 1,40 (1H, m), 1,20 (2H, dq), 0,95 (1H, m), 0,80 (6H, d).
LRMS (termospray): m/z [MH^{+}] 301.
Preparado 17
2-(4-Isopropil-1-piperidinil)etilamina
86
Una disolución de (2-[2-(4-isopropil-1-piperidinil)etil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (preparado 16) (3,2 g, 10,6 mmol) en una disolución de metilamina al 33% en etanol (60 ml) se calentó a reflujo durante tres horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, se añadió etanol adicional (60 ml) y el disolvente se eliminó de nuevo a presión reducida. El residuo se puso en suspensión en diclorometano (100 ml) y el sólido se filtró y se lavó con diclorometano adicional (100 ml). El filtrado se evaporó a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con diclorometano : metanol : disolución acuosa concentrada de amoníaco (90 : 10 : 1 en volumen) para proporcionar un aceite incoloro. La destilación bulbo a bulbo (150-160ºC, 4,0 kPa (30 mm Hg)) proporcionó el compuesto del título (1,0 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,90 (2H, m), 2,80 (2H, t), 2,40 (2H, t), 1,95 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,40 (1H, m), 1,30-1,20 (4H, m), 1,00 (1H, m), 0,85 (6H, d).
LRMS (termospray): m/z [MH^{+}] 171.
Preparado 18
Benzoato de (2R,3R,4S,5S)-2-(2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il)-4-(benzoiloxi)-5-[(etilamino)carbonil]-tetrahidro-3-furanilo
87
Una suspensión de 2-amino-6-cloropurina (4,60 g, 27,13 mmol) en 1,1,1-tricloroetano (230 ml) se trató con N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (20 ml, 81,4 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. Se permitió que la disolución enfriase a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se trató con una disolución de benzoato de (2S,3R,4R,5R)- y de (2S,3R,4R,5S)-5-(acetiloxi)-4-(benzoiloxi)-2-(etilamino)carbonil]tetrahidro-3-furanilo (preparado 15) (14,39 g, 32,6 mmol) en tolueno anhidro (230 ml) y trimetilsilil trifluorometanosulfonato (20 ml, 108,5 mmol). A continuación, la disolución resultante se calentó a 90ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante 90 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (250 ml) y se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio (350 ml) y a continuación con salmuera (350 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con diclorometano : metanol (98 : 2 en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (8,1 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,10-7,95 (3H, m), 7,80 (2H, m), 7,50-7,30 (6H, m), 6,90 (1H, m), 6,40-6,20 (3H, m), 5,20 (2H, br s), 4,90 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,30 (1H, m), 1,15 (3H, t).
LRMS: m/z [MH^{+}] 552.
\newpage
Preparado 19
Benzoato de (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloxi)-2-(6-cloro-2-yodo-9H-purin-9-il)-5-[(etilamino)carbonil]-tetrahidro-3-furanilo
88 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió nitrito de n-butilo (4,65 ml, 39,7 mmol) a una suspensión de benzoato de(2R,3R,4S,5S)-2-(2-amino-6-cloro-9H-purin-9-il)-4-(benzoiloxi)-5-[(etilamino)carbonil]-tetrahidro-3-furanilo (preparado 18) (8,10 g, 14,7 mmol), yodo (3,73 g, 14,7 mmol), yoduro de cobre (I) (6,16 g, 32,3 mmol) y diyodometano (12,55 ml, 155,8 mmol) en THF (100 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 horas. Se permitió que la disolución enfriase a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. Elresiduo se dividió entre una disolución acuosa de metabisulfito de sodio (5%, 100 ml) y diclorometano (100 ml). La capa orgánica se separó, se filtró a través de arbacel, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con diclorometano : metanol (99 : 1 en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo (7,55 g, 78%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,55 (1H, s), 8,05 (2H, m), 7,80 (2H, m), 7,65-7,30 (6H, m), 6,75 (1H, m), 6,50 (1H, m), 6,10-6,00 (2H, m), 4,90 (1H, m), 3,60-3,40 (2H, m), 1,25 (3H, t).
LRMS: m/z [MNa^{+}] 684.
Preparado 20
Benzoato de (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloxi)-2-{6-[(2-bencil-3-fenilpropil)amino]-2-yodo-9H-purin-9-il}-5-[(etilamino)carbonil]-tetrahidro-3-furanilo 
\vskip1.000000\baselineskip
89
Una disolución de benzoato de (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloxi)-2-(6-cloro-2-yodo-9H-purin-9-il)5-[(etilamino)carbonil]-tetrahidro-3-furanilo (preparado 19) (0,25 g, 0,38 mmol) y 2-bencil-3-fenilpropilamina (0,16 g, 0,76 mmol) en isopropanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano : metanol (99 : 1 en volumen) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo (0,26 g,
83%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,00 (2H, m), 7,80 (3H, m), 7,60-7,40 (5H, m), 7,35-7,15 (9H, m), 6,25 (1H, m), 6,15-6,05 (2H, m), 5,75 (1H, br s), 4,90-4,80 (2H, m), 3,65 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,00-2,85 (4H, m), 1,20 (3H,
t).
LRMS: m/z [MH^{+}] 837.
Preparado 21
Benzoato de (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloxi)-2-(6-{[2,2-bis(3-fenil)etil]amino}-2-yodo-9H-purin-9-il)-5-[(etilamino)carbonil]-tetrahidro-3-furanilo 
\vskip1.000000\baselineskip
90 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó a partir de benzoato de (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloxi)-2-(6-cloro-2-yodo-9H-purin-9-il)-5-[(etilamino)carbonil]-tetrahidro-3-furanilo (preparado 19) y 2,2-bis(fenil)etilamina mediante el mismo método que el del preparado 20. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,05 (2H, m), 7,80 (3H, m), 7,60-7,40 (5H, m), 7,35-7,15 (9H, m), 6,25 (1H, m), 6,15-6,05 (2H, m), 5,75 (1H, br s), 4,90 (1H, m), 4,40 (1H, m), 4,25 (1H, br s), 3,65 (1H, m), 3,50 (1H, m), 1,25 (3H, t).
LRMS: m/z [MH^{+}] 823.
\newpage
Preparado 22
Benzoato de (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloxi)-5-[(etilamino)carbonil]-2-{6[(1-etilpropil)amino]-2-yodo-9H-purin-9-il}tetrahidro-3-furanilo 
\vskip1.000000\baselineskip
91
Se preparó a partir de benzoato de (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloxi)-2-(6-cloro-2-yodo-9H-purin-9-il)-5-[(etilamino)carbonil]-tetrahidro-3-furanilo (preparado 19) y 1-etilpropilamina mediante el mismo método que el del preparado 20. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,10-8,00 (3H, m), 7,80 (2H, m), 7,60 (1H, m), 7,50-7,40 (3H, m), 7,30 (2H, m), 6,40 (1H, m), 6,15-6,05 (2H, m), 5,75 (1H, br s), 4,90 (1H, m), 4,40 (1H, m), 4,00 (1H, m), 3,55 (1H, m), 3,35 (1H, m), 1,75 (2H, m), 1,10 (2H, m), 1,25 (6H, t).
Preparado 23
Benzoato de (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloxi)-2-(6-{[(1S)-1-bencil-2-hidroxietil]amino}-2-yodo-9H-purin-9-il)-5-[(etil-amino)carbonil]-tetrahidro-3-furanilo 
\vskip1.000000\baselineskip
92
Se preparó a partir de benzoato de (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloxi)-2-(6-cloro-2-yodo-9H-purin-9-il)-5-[(etilamino)carbonil]-tetrahidro-3-furanilo (preparado 19) y (2S)-2-amino-3-fenil-1-propanol mediante el mismo método que el del preparado 20. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,20 (1H, s), 8,05 (2H, d), 7,80 (2H, d), 7,60 (1H, m), 7,50-7,35 (4H, m), 7,30-7,20 (6H, m), 6,40 (1H, m), 6,30-6,10 (3H, m), 4,90 (1H, m), 3,90 (1H, m), 3,80 (1H, m), 4,25 (1H, br s), 3,55 (1H, m), 3,40 (1H, m), 3,10 (2H, m), 1,15 (3H, t).
Preparado 24
Benzoato de (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloxi)-5-[(etilamino)carbonil]-2-{6-[(9H-fluoren-9-ilmetil)amino]-2-yodo-9H-purin-9-il}tetrahidro-3-furanilo
93
Se preparó a partir de benzoato de (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloxi)-2-(6-cloro-2-yodo-9H-purin-9-il)-5-[(etilamino)carbonil]-tetrahidro-3-furanilo (preparado 19) y 9H-fluoren-9-ilmetilamina mediante el mismo método que el del preparado 20. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,05 (2H, m), 7,80 (4H, m), 7,70-7,25 (13H, m), 6,25 (1H, m), 6,15-6,05 (2H, m), 5,85 (1H, br s), 4,90 (1H, m), 4,40 (1H, m), 4,15 (1H, br s), 3,65 (1H, m), 3,50 (1H, m), 1,25 (3H, t).
LRMS: m/z [MH^{+}] 821.
Preparado 25
Benzoato de (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloxi)-2-[6-(ciclohexilamino)-2-yodo-9H-purin-9-il]-5-[(etilamino)carbonil]-tetrahidro-3-furanilo
94
Se preparó a partir de benzoato de (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloxi)-2-(6-cloro-2-yodo-9H-purin-9-il)-5-[(etilamino)carbonil]-tetrahidro-3-furanilo (preparado 19) y ciclohexilamina mediante el mismo método que el del preparado 20. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,05 (2H, m), 7,80 (3H, m), 7,60 (1H, m), 7,50-7,40 (4H, m), 7,30-7,25 (2H, m), 6,25 (1H, m), 6,15-6,05 (2H, m), 5,70 (1H, br s), 4,90 (1H, m), 4,15 (1H, br s), 3,65 (1H, m), 3,50 (1H, m), 2,10 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,65 (1H, m), 1,50-1,40 (2H, m), 1,30-1,20 (6H, m).
LRMS: m/z [MH^{+}] 725.
Preparado 26
(2S,3S,4R,5R)-5-{6-[(2-Bencil-3-fenilpropil)amino]-2-yodo-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furancarboxamida
95
Una disolución de benzoato de (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloxi)-2-{6[(2-bencil-3-fenilpropil)amino]-2-yodo-9H-purin-9-il}-5-[(etilamino)carbonil]-tetrahidro-3-furanilo (preparado 20) (0,26 g, 0,31 mmol) y carbonato de sodio (33 mg, 0,3 mmol) en metanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano : metanol (99 : 1 en volumen; 5 ml) y se filtró. El disolvente se evaporó de nuevo a presión reducida y el residuo se trituró con dietil éter para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color beis (0,17 g, 86%).
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 8,10 (1H, m), 7,30-7,10 (10H, m), 5,90 (1H, d), 4,70 (1H, m), 4,55-4,30 (2H, m), 3,55-3,40 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,00-2,90 (4H, m), 1,20 (3H, t).
LRMS: m/z [MH^{+}] 629.
Preparado 27
(2S,3S,4R,5R)-5-{6-[(2,2-Difeniletil)amino]-2-yodo-9H-purin-9-il}-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furancarboxamida
96
Se preparó a partir de benzoato de (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloxi)-2-(6-{[2,2-bis(3-fenil)etil]amino}-2-yodo-9H-purin-9-il)-5-[(etilamino)carbonil]-tetrahidro-3-furanilo (preparado 21) mediante el mismo método que el del preparado 26. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 8,10 (1H, m), 7,35-7,15 (10H, m), 5,90 (1H, m), 4,75 (1H, m), 4,45 (1H, m), 4,40 (1H, m), 4,35 (1H, m), 4,20 (2H, m), 3,55-3,40 (2H, m), 1,20 (3H, t).
LRMS: m/z [MH^{+}] 615.
Preparado 28
(2S,3S,4R,5R)-N-Etil-5-{6-[(1-etilpropil)amino]-2-yodo-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furancarboxamida
97
Se preparó a partir de benzoato de (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloxi)-5-[(etilamino)carbonil]-2-{6[(1-etilpropil)amino]-2-yodo-9H-purin-9-il}tetrahidro-3-furanilo (preparado 22) mediante el mismo método que el del preparado 26. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,10 (1H, m), 7,75 (1H, br s), 5,95 (1H, d), 5,70 (1H, m), 5,15 (1H, br s), 4,80 (1H, m), 4,60-4,45 (3H, m), 3,50 (1H, m), 3,25 (1H, m), 1,70 (2H, m), 1,50 (2H, m), 1,10 (3H, m), 0,90 (6H, t).
Preparado 29
(2S,3S,4R,5R)-5-(6-{[(1S)-1-Bencil-2-hidroxietil]amino}-2-yodo-9H-purin-9-il)-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furancarboxamida
98
Se preparó a partir de benzoato de (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloxi)-2-(6-{[(1S)-1-bencil-2-hidroxietil]amino}-2-yodo-9H-purin-il)-5-[(etilamino)carbonil]tetrahidro-3-furanilo (preparado 23) mediante el mismo método que el del preparado 26.
Se obtuvo el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,10 (1H, br s), 7,50-7,10 (5H, m), 6,65 (1H, br s), 5,95 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,60-4,40 (2H, m), 3,70 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,35 (1H, m), 3,10 (2H, m), 1,15 (3H, t).
Preparado 30
(2S,3S,4R,5R)-N-Etil-5-{6-[(9H-fluoren-9-ilmetil)amino]-2-yodo-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furancarboxamida
99
Se preparó a partir de benzoato de (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloxi)-5-[(etilamino)carbonil]-2-{6-[(9H-fluoren-9-ilmetil)amino]-2-yodo-9H-purin-9-il}tetrahidro-3-furanilo (preparado 24) mediante el mismo método que el del preparado 26. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 8,10 (1H, s), 7,80 (2H, d), 7,65 (2H, m), 7,40-7,20 (4H, m), 5,90 (1H, d), 4,75 (1H, m), 4,40 (1H, s), 4,35 (2H, br s), 4,10 (2H, m), 3,45 (2H, m), 1,20 (3H, t).
LRMS: m/z [MH^{+}] 613.
Preparado 31
(2S,3S,4R,5R)-5-[6-(Ciclohexilamino)-2-yodo-9H-purin-9-il]-N-etil-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furancarboxamida
100
Se preparó a partir de benzoato de (2R,3R,4S,5S)-4-(benzoiloxi)-2-[6-(ciclohexilamino)-2-yodo-9H-purin-9-il]-5-[(etilamino)carbonil]tetrahidro-3-furanilo (preparado 25) mediante el mismo método que el del preparado 26. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 8,15 (1H, s), 5,90 (1H, d), 4,70 (1H, m), 4,40 (1H, s), 4,30 (1H, d), 4,05 (1H, br s), 3,50-3,40 (2H, m), 2,00 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,60 (1H, m), 1,50-1,20 (6H, m), 1,15 (3H, t).
LRMS: m/z [MH^{+}] 517.

Claims (46)

1. Un compuesto con la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
101
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cada uno sustituido de forma opcional con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno de forma independiente entre hidroxilo, fluorenilo, fenilo y naftilo, estando dichos fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halo o ciano;
A es un enlace o alquileno C_{1}-C_{6};
R^{2} es (i) hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo o naftilo, estando dichos cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6}, amino-alquilo C_{1}-C_{6}, fluoro-alquilo C_{1}-C_{6}, fluoro-alcoxi C_{1}-C_{6}, alcanoilo C_{2}-C_{5}, halo, -OR^{3}, ciano, -COOR^{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -S(O)_{m}R^{4}, -NR^{3}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3}, -CONR^{3}R^{3}, -NR^{3}COR^{4} o -NR^{3}SO_{2}R^{4}, a condición de que R^{2} no sea hidrógeno cuando A es un enlace, o
(ii) cuando A es alquileno C_{2}-C_{6}, -NR^{3}R^{3}, -OR^{3}, -COOR^{3}, -OCOR^{4}, -SO_{2}R^{4}, -CN, -SO_{2}NR^{3}R^{3}, -NR^{3}SO_{2}R^{4},
-NR^{3}COR^{4} o -CONR^{3}R^{3}, o
(iii) un heterociclo unido mediante un C, de entre 4 y 11 miembros, mono o bicíclico que tiene en el anillo o entre 1 y 4 átomo(s) de nitrógeno, o 1 ó 2 átomos de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno o un átomo de azufre, con un C opcionalmente sustituido por oxo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6}, amino-alquilo C_{1}-C_{6}, fluoro-alquilo C_{1}-C_{6}, fluoro-alcoxi C_{1}-C_{6}, fluoro-alcanoilo C_{2}-C_{5}, halo, ciano, -OR^{5}, R^{6}, -COR^{5}, -NR^{5}R^{5}, -COOR^{5}, -S(O)_{m}R^{6}, -SO_{2}NR^{5}R^{5}, -CONR^{5}R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{6} o -NR^{5}COR^{6} y con un N opcionalmente sustituido por alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6}, amino-alquilo C_{2}-C_{6}, fluoro-alquilo C_{1}-C_{6}, fluoro-alcanoilo C_{2}-C_{5}, R^{6}, -COR^{5}, -COOR^{6}, -S(O)_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{5}R^{5} o -CONR^{5}R^{5}, o
(iv) cuando A es alquileno C_{2}-C_{6}, azetidinilo unido mediante un N, pirrolidinilo, morfolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, piperidinilo o piperazinilo, teniendo cada uno un átomo de C opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6}, amino-alquilo C_{1}-C_{6}, fluoro-alquilo C_{1}-C_{6}, fluoro-alcoxi C_{1}-C_{6}, alcanoilo C_{2}-C_{5}, halo, -OR^{3}, ciano, -COOR^{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -S(O)_{m}R^{4}, -NR^{3}R^{3}, -SO_{2}NR^{3}R^{3}, -CONR^{3}R^{3}, -NR^{3}COR^{4} o
-NR^{3}SO_{2}R^{4} y teniendo dicho piperazinilo un átomo de N sustituido por alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6}, amino-alquilo C_{2}-C_{6}, fluoro-alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoilo C_{2}-C_{5}, -COOR^{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, -SO_{2}R^{4}, -SO_{2}NR^{3}R^{3} o -CONR^{3}R^{3};
cada R^{3} se selecciona de forma independiente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo o piridinilo;
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo;
R^{5} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo, naftilo o het;
R^{6} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo, naftilo o het;
m es 0, 1 ó 2;
R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, fenilo, naftilo, azetidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo o het, estando dichos azetidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo y piperidin-4-ilo opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1}-C_{6};
R^{8} es H o alquilo C_{1}-C_{6} y
"het", usado en las definiciones de R^{5}, R^{6} y R^{7}, significa pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, furilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, quinazolinilo, ftalazinilo, benzoxazolilo o quinoxalinilo, unidos mediante un C, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, ciano o halo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es ciclohexilo o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R^{1} es alquilo C_{1}-C_{5} opcionalmente sustituido.
4. un compuesto según la reivindicación 3, en el que R^{1} es alquilo C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2, 3 ó 4, en el que los sustituyentes alquilo C_{1}-C_{6}, C_{1}-C_{5} o C_{1}-C_{2} se seleccionan entre bencilo, fluorenilo, fenilo e hidroxilo.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que hay 1 ó 2 grupo(s) fenilo cuando R^{1} está sustituido con fenilo.
7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en el que R^{1} se selecciona entre 2,2-difeniletilo, ciclohexilo, 1-etilpropilo, 1-bencil-2-hidroxietilo, 9H-fluoren-9-ilmetilo y 1-bencil-2-feniletilo.
8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que R^{1} es difeniletilo.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que R^{1} es 2,2-difeniletilo.
10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que A es alquileno C_{1}-C_{6}.
11. Un compuesto según la reivindicación 10, en el que A es alquileno C_{1}-C_{4}.
12. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que A se selecciona entre metileno, 1,2-etileno, 1,3-propileno y 1,4-butileno.
13. Un compuesto según la reivindicación 12, en el que A es 1,2-etileno.
14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{2} se selecciona entre fenilo, pirrolidinilo, piridinilo, piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, morfolinilo, tetrahidroisoquinolino, alquil (C_{1}-C_{6}) amino, di-alquil (C_{1}-C_{6}) amino, piridinilamino y -NR^{3}SO_{2}R^{4}.
15. Un compuesto según la reivindicación 14, en el que R^{2} se selecciona entre fenilo, 2-piridinilo, 1-piperidinilo, 4-piperazinilo, 1-pirrolidinilo, 4-morfolinilo, 3,4-tetrahidro-2(1H)-isoquinolinilo, alquil (C_{1}-C_{3}) amino, dialquil (C_{1}-C_{3}) amino y 1H-imidazol-4-ilo sustituido.
16. Un compuesto según la reivindicación 15, en el que R^{2} se selecciona entre 3-isopropilamino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, 1-metil-1H-imidazol-4-ilo, 5-metil-1H-imidazol-4-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 1-(2-propil)piperidin-4-ilo y 2-piridilamino.
17. Un compuesto según la reivindicación 15, en el que R^{2} es piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6} o metoxi.
18. Un compuesto según la reivindicación 17, en el que R^{2} es piperidinilo opcionalmente sustituido en la posición 1- o en la posición 4- con alquilo C_{1}-C_{6} o metoxi.
19. Un compuesto según la reivindicación 18, en el que R^{2} es piperidinilo unido mediante un N con un átomo de C opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{6} o metoxi.
20. Un compuesto según la reivindicación 19, en el que R^{2} es piperidinilo unido mediante un N con un átomo de C opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{3} o metoxi.
21. Un compuesto según la reivindicación 20, en el que R^{2} es piperidinilo unido mediante un N con un átomo de C opcionalmente sustituido por metilo, metoxi o propilo.
22. Un compuesto según la reivindicación 21, en el que R^{2} es piperidinilo unido mediante un N opcionalmente sustituido en la posición 4- por metilo, metoxi o propilo.
23. Un compuesto según la reivindicación 22, en el que R^{2} es piperidin-1-ilo, 4-(metil)piperidin-1-ilo, 4-(metoxi)piperidin-1-ilo, o 4-(prop-2-il)piperidin-1-ilo.
24. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{3} es metilo.
25. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{4} es metilo o fenilo.
26. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6}.
27. Un compuesto según la reivindicación 26, en el que R^{7} es alquilo C_{1}-C_{4}.
28. Un compuesto según la reivindicación 27, en el que R^{7} es etilo o n-propilo.
29. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{8} es H.
30. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo constituido por:
6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-(2-piridinilmetil)-9H-purina-2-carboxamida;
N-bencil-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-9H-purina-2-carboxamida;
6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-(2-feniletil)-9H-purina-2-carboxamida;
N-[2-(dimetilamino)etil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-9H-purina-2-carboxamida;
6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-[3-(1-pirrolidinil)propil]-9H-purina-2-carboxamida;
6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-[2-(2-piridinil)etil]-9H-purina-2-carboxamida;
6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-[2-(4-morfolinil)etil]-9H-purina-2-carboxamida;
9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-6-[(1-etilpropil)amino]-N-[2-(1-piperidinil)etil]-9H-purina-2-carboxamida;
6-{[(1S)-1-bencil-2-hidroxietil]amino}-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-[2-(1-piperidinil)etil]-9H-purina-2-carboxamida;
6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-[2-(4-isopropil-1-piperidinil)etil]-9H-purina-2-carboxamida;
N-[2-(3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)etil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-9H-purina-2-carboxamida;
6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-(4-piperidinilmetil)-9H-purina-2-carboxamida;
6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-[4-(l-piperidinil)butil]-9H-purina-2-carboxamida;
6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-[3-(isopropilamino)propil]-9H-purina-2-carboxamida;
6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-[3-(2-piridinilamino)propil]-9H-purina-2-carboxamida;
6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-{3-[metil(fenilsulfonil)amino]propil}-9H-purina-2-carboxamida;
6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-{3-[metil(metilsulfonil)amino]propil}-9H-purina-2-carboxamida;
9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-6-[(9H-fluoren-9-ilmetil)amino]-N-[2-(1-piperidinil)etil]-9H-purina-2-carboxamida;
N-[3-(dietilamino)propil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-9H-purina-2-carboxamida;
6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-[3-(4-morfolinil)propil]-9H-purina-2-carboxamida;
6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-[3-(metilamino)propil]-9H-purina-2-carboxamida;
6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-[2-(5-metil-1H-imidazol-4-il)etil]-9H-purina-2-carboxamida;
N-[4-(dimetilamino)butil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-9H-purina-2-carboxamida;
6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]-9H-purina-2-carboxamida;
N-[3-(dimetilamino)propil]-6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-9H-purina-2-carboxamida;
6-[(1-bencil-2-feniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-[2-(1-piperidinil)etil]-9H-purina-2-carboxamida;
9-{(2R,3R,4S,5S)-3,4-dihidroxi-5-[(propilamino)carbonil]tetrahidro-2-furanil}-6-[(2,2-difeniletil)amino]-N-[2-(1-piperidinil)etil]-9H-purina-2-carboxamida;
6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-[2-(1-isopropil-4-piperidinil)etil]-9H-purina-2-carboxamida;
6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-[2-(4-metil-1-piperidinil)etil]-9H-purina-2-carboxamida;
6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-[2-(4-metoxi-1-piperidinil)etil]-9H-purina-2-carboxamida;
6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-[(1-metil-1H-imidazol-4-il)metil]-9H-purina-2-carboxamida y
6-(ciclohexilamino)-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-[2-(1-piperidinil)etil]-9H-purina-2-carboxamida,
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
31. Una composición farmacéutica que incluye a un compuesto con la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
32. Un compuesto con la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.
33. El uso de un compuesto con la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un agente antiinflamatorio.
34. El uso de un compuesto con la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad respiratoria.
35. Uso según la reivindicación 34, en el que la enfermedad se selecciona entre el grupo constituido por el síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, bronquiectasia, sinusitis crónica y rinitis.
36. El uso de un compuesto con la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del shock séptico, disfunción eréctil en el varón, hipertensión, ictus, epilepsia, isquemia cerebral, enfermedad vascular periférica, lesiones por reperfusión postisquémica, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, dermatitis alérgica, eccema, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, gastritis con Heliobacter pylori, gastritis sin Heliobacter pylori, daño inducido por fármacos antiinflamatorios no esteroideos en el tracto gastrointestinal o para el tratamiento de un trastorno psicótico, o para la cicatrización de
heridas.
37. Un compuesto con la fórmula: (II), (III), (XI), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XIX), (XIXb), (XIXc) o (XIXd):
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102 
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en las que R^{1} a R^{8}, A, "het" y m, cuando están presentes, son tal como se definen en la reivindicación 1; en los que P^{1} y P^{2} son grupos protectores seleccionados entre alcanoilo y aroilo y cuando se toman conjuntamente son alquileno C_{1}-C_{6} y en los que P^{3} es un grupo protector que es tetrahidropiran-2-il y en los que Z es un grupo saliente seleccionado entre bromo, yodo, Sn(alquilo C_{1}-C_{12})_{3} o CF_{3}SO_{2}O-.
38. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, método que comprende la etapa de la reacción de un éster de fórmula (II).
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112 
\vskip1.000000\baselineskip
con una amina con la fórmula R^{2}-A-NHR^{8} (X), en la que R^{1} a R^{8}, A, "het" y m, cuando están presentes, son tal como se definen en la reivindicación 1.
39. Un método para la preparación de un compuesto con la fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
113 
\newpage
método que comprende la etapa de la reacción de un compuesto de formula (XI):
\vskip1.000000\baselineskip
114
en las que P^{1} y P^{2} son grupos protectores, tal como se definieron en la reivindicación 37, con trimetilsililtrifluorometanosulfonato y con un compuesto con la fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
115
en la que el compuesto de fórmula (IV) se derivatiza con N,O-bis(trimetilsilil)acetamida y a continuación se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (XI) y en la que R^{1} a R^{8}, A, "het" y m, cuando están presentes, son tal como se definen en la reivindicación 1.
40. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
116
mediante la alcohólisis y la hidrólisis posterior de un nitrilo de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
117
en las que R^{1} es R^{8}, A, "het" y m, cuando están presentes, son tal como se definen en la reivindicación 1.
41. Un método para la preparación de un compuesto con la fórmula (VI):
118 
\newpage
mediante la sustitución del grupo cloro en un compuesto con la fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
119
con un grupo ciano, en la que R^{1} es R^{8}, A, "het" y m, cuando están presentes, son tal como se definen en la reivindicación 1.
42. Un método para la preparación de un compuesto con la fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
120
mediante la reacción de un compuesto de fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
121
con un compuesto amino de fórmula R^{1}NH_{2} (XII), en la que R^{1} a R^{8}, A, "het" y m, cuando están presentes, son tal como se definen en la reivindicación 1.
43. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, método que comprende la etapa de la desprotección de un compuesto con la fórmula (XIII):
\vskip1.000000\baselineskip
122
en la que P^{1} y P^{2} son grupos protectores según se define en la reivindicación 37 y en la que R^{1} a R^{8}, A, "het" y m, cuando están presentes, son tal como se definen en la reivindicación 1.
\newpage
44. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula (XIII), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, método que comprende la etapa de la reacción de un compuesto de fórmula (XI)
123
con trimetilsililtrifluorometanosulfonato y con un compuesto con la fórmula (XIV) tal como se define en la reivindicación 42, que se ha derivatizado con N,O-bis(trimetilsilil)acetamida, en la que R^{1} a R^{8}, A, "het" y m, cuando están presentes, son tal como se definen en la reivindicación 1.
45. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, método que comprende la condensación de un ácido con la fórmula (XIX) con una amina con la fórmula R^{2}-A-NHR^{8} (X):
124
46. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, método que comprende una reacción de aminocarbonilación de un compuesto con la fórmula (XIXb):
125
en la que Z es un grupo saliente adecuado tal como se define en la reivindicación 37, con un compuesto de fórmula R^{2}-A-NHR^{8} (X) en presencia de monóxido de carbono.
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