HRP20020676A2 - Purine derivatives - Google Patents
Purine derivativesInfo
- Publication number
- HRP20020676A2 HRP20020676A2 HRP20020676A HRP20020676A2 HR P20020676 A2 HRP20020676 A2 HR P20020676A2 HR P20020676 A HRP20020676 A HR P20020676A HR P20020676 A2 HRP20020676 A2 HR P20020676A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- amino
- alkyl
- image
- Prior art date
Links
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 title description 3
- 125000000561 purinyl group Chemical class N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 234
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 103
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 98
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 90
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 87
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 79
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 74
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 49
- -1 OR3 Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 42
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 36
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 26
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 20
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 17
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 12
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims description 10
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 10
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 claims description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-7h-purine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2NC=NC2=N1 RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 7
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 6
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 6
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 claims description 5
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 5
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 5
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 5
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 claims description 5
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 5
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 5
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101100134922 Gallus gallus COR5 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical group [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005910 aminocarbonylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 110
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 65
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 64
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 102000052502 human ELANE Human genes 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin Chemical compound CSCCC(NC=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N dimethylmethylene Chemical group C[C]C IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 3
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXMTUVIKZRXSSM-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CN)C1=CC=CC=C1 RXMTUVIKZRXSSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSHOJQBCWXOFET-UHFFFAOYSA-N 2-(4-propan-2-ylpiperidin-1-yl)ethanamine Chemical compound CC(C)C1CCN(CCN)CC1 LSHOJQBCWXOFET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150007969 ADORA1 gene Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSPRILMOBDFCPT-UHFFFAOYSA-N [2-(ethylcarbamoyl)oxolan-3-yl] benzoate Chemical compound CCNC(=O)C1OCCC1OC(=O)C1=CC=CC=C1 NSPRILMOBDFCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MFBRCPNWHYNARW-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(2,2-diphenylethylamino)-9-(oxan-2-yl)purine-2-carboxylate Chemical compound C=12N=CN(C3OCCCC3)C2=NC(C(=O)OC)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MFBRCPNWHYNARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTFKDZSYIKUCGF-LZCNBPATSA-N (3ar,4r,6s,6ar)-4-methoxy-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxole-6-carboxylic acid Chemical compound O1C(C)(C)O[C@H]2[C@H](OC)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]21 BTFKDZSYIKUCGF-LZCNBPATSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNBMEFTEPQHDX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-9-(oxan-2-yl)purine Chemical compound C12=NC(Cl)=NC(Cl)=C2N=CN1C1CCCCO1 ASNBMEFTEPQHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUGPXHYMXCVURU-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(CN)CC1=CC=CC=C1 OUGPXHYMXCVURU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOCPDSKONPQIQM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound BrCCC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O HOCPDSKONPQIQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBPWIUSXQXYTSR-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylpiperidine Chemical compound CC(C)C1CCNCC1 YBPWIUSXQXYTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- MBEKGBHZNAHIFP-UHFFFAOYSA-N 5-(furan-2-yl)cyclohex-2-ene-1-carboxylic acid Chemical compound C1C=CC(CC1C2=CC=CO2)C(=O)O MBEKGBHZNAHIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMHHQPYFORGXQA-UHFFFAOYSA-N 7h-purine-2-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=NC=C2N=CNC2=N1 BMHHQPYFORGXQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFALOHNPWGVANH-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CN)C3=CC=CC=C3C2=C1 WFALOHNPWGVANH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 1
- 101710125610 Adenosine receptor A2a Proteins 0.000 description 1
- 102100035990 Adenosine receptor A2a Human genes 0.000 description 1
- 229940122614 Adenosine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M Arachidonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000783751 Homo sapiens Adenosine receptor A2a Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N L-phenylalaninol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBWRYLQJDVWSR-GFXAMXPBSA-N [(2s,3s,4r,5r)-4-benzoyloxy-2-(ethylcarbamoyl)-5-[2-iodo-6-(pentan-3-ylamino)purin-9-yl]oxolan-3-yl] benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@H]1OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC)N1C2=NC(I)=NC(NC(CC)CC)=C2N=C1)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVBWRYLQJDVWSR-GFXAMXPBSA-N 0.000 description 1
- KBSDPNLHCVUXRQ-AIKZZXFVSA-N [(2s,3s,4r,5r)-4-benzoyloxy-2-(ethylcarbamoyl)-5-[6-[[(2s)-1-hydroxy-3-phenylpropan-2-yl]amino]-2-iodopurin-9-yl]oxolan-3-yl] benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@H]1OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC)N1C2=NC(I)=NC(N[C@H](CO)CC=3C=CC=CC=3)=C2N=C1)C(=O)C1=CC=CC=C1 KBSDPNLHCVUXRQ-AIKZZXFVSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940114078 arachidonate Drugs 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- PYWRCBGOEWFFBQ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(2,2-diphenylethylamino)-7h-purine-2-carboxylate Chemical compound C=12N=CNC2=NC(C(=O)OC)=NC=1NCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PYWRCBGOEWFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URHLPSHZJGIFDS-QNWXHKOGSA-N methyl 9-[(2r,3r,4r,5s)-3,4-dibenzoyloxy-5-(ethylcarbamoyl)oxolan-2-yl]-6-(2,2-diphenylethylamino)purine-2-carboxylate Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O[C@@H]([C@@H]1OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC)N1C2=NC(=NC(NCC(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)=C2N=C1)C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 URHLPSHZJGIFDS-QNWXHKOGSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical group [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-amine Chemical compound CCC(N)CC PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
Description
Ovaj izum odnosi se na izvjesne derivate purina. Preciznije, ovaj izum odnosi se na derivate purin2ilkarboksamida, na njihovo dobivanje, te na pripravke, upotrebu i međuprodukte upotrijebljene u njihovom dobivanju. Ovi derivati su selektivni, funkcionalni agonisti ljudskog adenozinskog receptora A2a, a može ih se upotrijebiti kao protuupalna sredstva u liječenju, između ostalog, bolesti dišnog sustava.
Adenozin je općeprisutna molekula, sa središnjom ulogom posrednika u metabolizmu sisavaca. Neovisno o tome, adenozin djeluje na mnoštvo površinskih receptora u cilju izazivanja različitih odgovora. Klasifikacija receptora otkrila je prisustvo najmanje četiri podtipa: A1, A2a, A2b i A3. Objavljeno je da stimulacija adenozinskih receptora A2 na površini ljudskih neutrofila snažno inhibira niz funkcija neutrofila. Aktivirani neutrofili mogu oštetiti plućno tkivo otpuštanjem reaktivnih derivata kisika, poput superoksidnih anion-radikala (O2–), te produkata granula, poput elastaze iz ljudskih neutrofila (human neutrophil elastase, HNE), između ostalih posrednika upale. Osim toga, aktivirani neutrofili provode de novo sintezu i otpuštaju arahidonatne produkte, poput leukotriena B4 (LTB4). LTB4 je potentni kemoatraktant, koji privlači dodatne neutrofile u žarište upale, pri čemu oslobođeni O2–·i HNE nepovoljno utječu na plućni vanstanični matriks. Podtip A2 receptora koji posreduje u mnogim od ovih odgovora (O2– i otpuštanje LTB4/HNE i stanična adhezija) određen je kao A2a. Tek treba odrediti podtip A2 (A2a ili A2b) koji posreduje u drugim djelovanjima.
Smatra se da selektivno djelovanje agonista receptora A2a pruža veću terapijsku korist od neselektivnih agonista adenozinskih receptora, zbog toga što je međudjelovanje s drugim podtipovima receptora povezano sa štetnim djelovanjima na pluća kod eksperimentalnih životinja i na ispitivanjima na tkivima ljudi. Primjerice, kada asmatičari, ali ne i neasmatičari, udišu adenozin dolazi do bronhokonstrikcije. Ovaj odgovor u najmanju ruku uzrokovan je aktiviranjem podtipa receptora A1. Aktiviranje receptora A1 također potiče kemotaksiju i prianjanje neutrofila na stanice endotela, uzrokujući tako oštećivanje pluća. Osim toga, mnogim pacijentima s dišnim bolestima prepisuje se i β2agoniste, a u ispitivanjima na eksperimentalnim životinjama dokazano je negativno međudjelovanje između izoprenalina i adenozinskih receptora negativno spregnutih s adenilat-ciklazom. Degranulacija ljudskih mastocita uzrokovana je aktiviranjem adenozinskih receptora A2b, stoga je poželjna selektivnost u odnosu na ovaj receptor.
Opažena je iznenađujuća pojava da ovi derivati purina inhibiraju funkciju neutrofila, te da su selektivni agonisti adenozinskog receptora A2a.
Spojeve prema ovom izumu može se upotrijebiti u liječenju svake bolesti kod koje je indiciran agonist adenozinskog receptora A2a. Može ih se upotrijebiti u liječenju bolesti kod kojih je implicirano oštećenje tkiva uzrokovano leukocitima (npr. neutrofilima, eozinofilima, bazofilima, limfocitima, makrofazima). Korisni su kao protuupalna sredstva u liječenju bolesti dišnog sustava, poput sindroma dišnog distresa u odraslih (adult respiratory distress syndrome, ARDS), bronhitisa, kroničnog bronhitisa, kronične opstruktivne plućne bolesti, cistične fibroze, astme, emfizema, bronhiektazije, kroničnog sinusitisa i rinitisa. Spojeve prema ovom izumu također se može upotrijebiti u liječenju septičnog šoka, erektilne disfunkcije kod muškaraca, hipertenzije, inzulta, epilepsije, cerebralne ishemije, bolesti perifernih krvnih žila, postishemičnog reperfuzijskog oštećenja, dijabetesa, reumatoidnog artritisa, multiple skleroze, psorijaze, alergijskog dermatitisa, ekcema, ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti, upalne bolesti crijeva, gastritisa uzrokovanog bakterijom Heliobacter pylori, gastritisa koji nije uzrokovan bakterijom Heliobacter pylori, oštećenja gastrointestinalnog sustava uzrokovanog nesteroidnim protuupalnim lijekovima ili psihotičnog poremećaja, ili kod zaliječenja rana.
Prema tome, u jednoj izvedbi ovog izuma osigurava se spoj formule:
[image] ,
ili njegova farmaceutski prihvatljva sol ili solvat,
gdje
R1 je vodik, C1C6 alkil ili C3C7 cikloalkil, od kojih je svaki izborno supstituiran s 1 ili 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksila, fluorenila, fenila i naftila, gdje navedeni fenil i naftil su izborno supstituirani s C1C6 alkilom, C1C6 alkoksi, halogenom ili cijano;
A je veza ili C1C6 alkilen;
R2 je
vodik, C1C6 alkil, C3C7 cikloalkil, fenil ili naftil, gdje navedeni C3C7 cikloalkil, fenil i naftil su izborno supstituirani s C1C6 alkilom, fenilom, C1C6 alkoksi(C1C6)alkilom, amino(C1C6)alkilom, fluor(C1C6)alkilom, fluor(C1C6)alkoksi, C2C5 alkanoilom, halogenom, OR3, cijano, COOR3, C3C7 cikloalkilom, S(O)mR4, NR3R3, SO2NR3R3, CONR3R3, NR3COR4 ili NR3SO2R4, uz uvjet da R2 nije vodik kada A je veza, ili
kada A je C2C6 alkilen, NR3R3, OR3, COOR3, OCOR4, SO2R4, CN, SO2NR3R3, NR3SO2R4, NR3COR4 ili CONR3R3, ili
Cvezani, 4- do 11 člani mono- ili biciklički heterocikl, koji sadrži bilo 1 do 4 prstenovih atoma dušika, ili 1 ili 2 prstenova atoma dušika, i 1 kisika ili 1 sumpora, izborno C-supstituiran s okso, C1C6 alkoksi(C1C6)alkilom, amino(C1C6)alkilom, fluor(C1C6)alkilom, fluor(C1C6)alkoksi, fluor(C2C5)alkanoilom, halogenom, cijano, OR5, R6, COR5, NR5R5, COOR5, S(O)mR6, SO2NR5R5, CONR5R5, NR5SO2R6 ili NR5COR6, i izborno N-supstituiran s C1C6 alkoksi(C1C6)alkilom, amino(C2C6)alkilom, fluor(C1C6)alkilom, fluor(C2C5)alkanoilom, R6, COR5, COOR6, SO2R6, SO2NR5R5 ili CONR5R5, ili
kada A je C2C6 alkilen, N-vezani azetidinil, pirolidinil, morfolinil, tetrahidroizokinolinil, piperidinil ili piperazinil, od kojih je svaki izborno C-supstituiran s C1C6 alkilom, fenilom, C1C6 alkoksi(C1C6)alkilom, amino(C1C6)alkilom, fluor(C1C6)alkilom, fluor(C1C6)alkoksi, C2C5 alkanoilom, halogenom, OR3, cijano, COOR3, C3C7 cikloalkilom, S(O)mR4, NR3R3, SO2NR3R3, CONR3R3, NR3COR4 ili NR3SO2R4, gdje navedeni piperazinil je izborno N-supstituiran s C1C6 alkilom, fenilom, C1C6 alkoksi(C1C6)alkilom, amino(C2C6)alkilom, fluor(C1C6)alkilom, C2C5 alkanoilom, COOR4, C3C7 cikloalkilom, SO2R4, SO2NR3R3 ili CONR3R3;
svaki R3 neovisno se bira između H, C1C6 alkila, fenila ili piridinila;
R4 je C1C6 alkil ili fenil;
R5 je H, C1C6 alkil, C3C7 cikloalkil, fenil, naftil ili het;
R6 je C1C6 alkil, C3C7 cikloalkil, fenil, naftil ili het;
m je 0, 1 ili 2;
R7 je vodik, C1C6 alkil, C3C7 cikloalkil, fenil, naftil, azetidin3il, pirolidin3il, piperidin3il, piperidin4il ili het, gdje navedeni azetidin3il, pirolidin3il, piperidin3il i piperidin4il su izborno supstituirani s C1C6 alkilom;
R8 je H ili C1C6 alkil; i
"het", upotrijebljen u definicijama R5, R6 i R7, odnosi se na C-vezani pirolil, imidazolil, triazolil, tienil, furil, tiazolil, oksazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, kinolinil, izokinolinil, benzimidazolil, kinazolinil, ftalazinil, benzoksazolil ili kinoksalinil, od kojih je svaki izborno supstituiran s C1C6 alkilom, C1C6 alkoksi, cijano ili halogenom.
Po mogućnosti, R1 je cikloheksil ili izborno supstituirani C1C6 alkil. Poželjnije je da R1 je izborno supstituirani C1C5 alkil, a najpoželjnije je da R1 je izborno supstituirani C1C2 alkil.
Po mogućnosti, supstituente C1C6, C1C5 ili C1C2 alkila bira se između benzila, fluorenila, fenila i hidroksila.
Po mogućnosti, kada R1 je supstituiran s fenilom, tada je prisutna jedna ili dvije fenilne grupe.
Po mogućnosti, R1 se bira između 2,2difeniletila, cikloheksila, 1etilpropila, 1benzil2hidroksietila, 9Hfluoren9ilmetila i 1benzil2feniletila.
Po mogućnosti, R1 je 2,2difeniletil.
Po mogućnosti, A je C1C6 alkilen.
Po mogućnosti, A je C1C4 alkilen.
Po mogućnosti, A se bira između metilena, 1,2etilena, 1,3propilena i 1,4butilena.
Po mogućnosti, A je 1,2etilen.
Po mogućnosti, R2 se bira između fenila, pirolidinila, piridinila, izborno supstituiranog piperidinila, izborno supstituiranog piperazinila, izborno supstituiranog imidazolila, morfolinila, tetrahidroizokinolila, C1C6 alkilamino, diC1C6 alkilamino, piridinilamino i NR3SO2R4.
Po mogućnosti, R2 se bira između fenila, 2piridinila, 1piperazinila, 4piperidinila, 1pirolidinila, 4morfolinila, 3,4tetrahidro2(1H)izokinolila, C1C3 alkilamino, diC1C3 alkilamino i supstituiranog 1Himidazol4ila.
Po mogućnosti, R2 se bira između izopropilamino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, 1metil1Himidazol4ila, 5metil1Himidazol4ila, 4metilpiperazin1ila, 1(2propil)piperidin4ila i 2piridilamino.
Po mogućnosti, R2 je piperidinil, izborno supstituiran s C1C6 alkilom ili metoksi.
Po mogućnosti, R2 je piperidinil, izborno supstituiran na položaju 1 ili položaju 4 s C1C6 alkilom ili metoksi.
Po mogućnosti, R2 je N-vezani piperidinil, izborno C-supstituiran s C1C6 alkilom ili metoksi.
Po mogućnosti, R2 je N-vezani piperidinil, izborno C-supstituiran s C1C3 alkilom ili metoksi.
Po mogućnosti, R2 je N-vezani piperidinil, izborno C-supstituiran s metilom, metoksi ili propilom.
Po mogućnosti, R2 je N-vezani piperidinil, izborno supstituiran na položaju 4 s metilom, metoksi ili propilom.
Po mogućnosti, R2 je piperidin1il, 4(metil)piperidin1il, 4(metoksi)piperidin1il ili 4(prop2il)piperidin1il.
Po mogućnosti, R3 je metil.
Po mogućnosti, R4 je metil ili fenil.
Po mogućnosti, R7 je C1C6 alkil.
Po mogućnosti, R7 je C1C4 alkil.
Po mogućnosti, R7 je etil ili npropil.
Po mogućnosti, R8 je H.
U drugoj izvedbi ovog izuma osiguran je spoj formule (II), (III), (XI), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XIX), (XIXb), (XIXc) ili (XIXd):
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
gdje R1 do R8, A, "het" i m, kada su prisutni, definirani su kao gore; P1, P2 i P3 su zaštitne grupe; a Z je izlazna grupa.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma osiguran je postupak dobivanja spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu se navedeni postupak sastoji u koraku reakcije estera formule (II):
[image]
s aminom formule R2ANHR8 (X), gdje R1 do R8, A, "het" i m, kada su prisutni, definirani su kao gore.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma osiguran je postupak dobivanja spoja formule (II):
[image]
pri čemu se navedeni postupak sastoji u koraku uklanjanja zaštite sa spoja formule (III):
[image]
gdje P1 i P2 su zaštitne grupe, koje mogu biti iste ili različite, ili mogu biti dio iste zaštitne grupe, gdje R1 do R8, A, "het" i m, kada su prisutni, definirani su kao gore.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma osiguran je postupak dobivanja spoja formule (III):
[image]
pri čemu se navedeni postupak sastoji u koraku reakcije spoja formule (XI):
[image]
gdje P1 i P2 su zaštitne grupe,
s trimetilsilil-trifluormetansulfonatom i spojem formule (IV):
[image]
gdje se spoj formule (IV) derivira s N,Obis(trimetilsilil)acetamidom, a zatim reagira sa spojem formule (XI), gdje R1 do R8, A, "het" i m, kada su prisutni, definirani su kao gore.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma osiguran je postupak dobivanja spoja formule (IV):
[image]
alkoholizom, a zatim hidrolizom nitrila formule (V):
[image]
gdje R1 je R8, A, "het" i m, kada su prisutni, definirani su kao gore.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma osiguran je postupak dobivanja spoja formule (V):
[image]
uklanjanjem zaštite sa spoja formule (VI):
[image]
gdje P3 je zaštitna grupa, a R1 do R8, A, "het" i m, kada su prisutni, definirani su kao gore.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma osiguran je postupak dobivanja spoja formule (VI):
[image]
supstitucijom grupe klor u spoju formule (VII):
[image]
grupom cijano, gdje R1 je R8, A, "het" i m, kada su prisutni, definirani su kao gore.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma osiguran je postupak dobivanja spoja formule (VII):
[image]
reakcijom spoja formule (VIII):
[image]
s aminom formule R1NH2 (XII), gdje R1 do R8, A, "het" i m, kada su prisutni, definirani su kao gore.
U sljedećoj izvedbi ovog izuma osiguran je postupak dobivanja spoja formule (VIII):
[image]
postavljanjem zaštite na 2,6diklor9Hpurinu (IX):
[image]
U prethodnim definicijama halogen odnosi se na fluor, klor, brom ili jod, a grupe alkil, alkilen, alkanoil i alkoksi koje sadrže traženi broj atoma ugljika mogu biti nerazgranati ili razgranati lanac. Heterocikl, kao što je definiran za R2, dio (iii), gore, može biti aromatski ili posve ili djelomice zasićen. Izraz "C-vezan", upotrijebljen u definiciji za R2 i het, znači da je grupa vezana za susjedni atom preko prstenovog ugljika. Izraz "N-vezan", upotrijebljen u definiciji za R2, znači da je grupa vezana za susjedni atom preko prstenovog dušika. Primjeri alkila uključuju metil, etil, npropil, ipropil, nbutil, ibutil, secbutil i tbutil. Primjeri alkoksi uključuju metoksi, etoksi, npropoksi, ipropoksi, nbutoksi, ibutoksi, secbutoksi i tbutoksi. Primjeri alkilena uključuju metilen, 1,1etilen, 1,2etilen, 1,3propilen i 1,2propilen. Primjeri cikloalkila uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil.
Farmaceutski prihvatljive soli spojeva formule (I) uključuju njihove kisele adicijske soli i bazične soli.
Odgovarajuće kisele adicijske soli dobije se iz kiselina koje tvore netoksične soli, a primjeri su hidrokloridne, hidrobromidne, hidrojodidne, sulfatne, bisulfatne, nitratne, fosfatne, hidrogenfosfatne, acetatne, maleatne, fumaratne, laktatne, tartaratne, citratne, glukonatne, sukcinatne, glukaratne, benzoatne, metansulfonatne, etansulfonatne, benzensulfonatne, ptoluensulfonatne i palmoatne soli.
Pogodne bazične soli dobije se iz baza koje tvore netoksične soli, a primjeri su natrijeve, kalijeve, aluminijeve, kalcijeve, magnezijeve, cinkove i dietanolaminske soli.
U pogledu pregleda pogodnih soli vidjeti Berge i drugi: "J. Pharm. Sci.", 66, 119, (1977.).
Farmaceutski prihvatljivi solvati spojeva formule (I) uključuju njihove hidrate.
Njihovi polimorfni oblici također ulaze u dani opseg spojeva formule (I).
Spoj formule (I) može imati jedan ili više dodatnih asimetričnih atoma ugljika i zbog toga postojati u dva ili više stereoizomernih oblika. Ovaj izum uključuje pojedinačne stereoizomere spojeva formule (I), zajedno s njihovim smjesama, gdje to odgovara, s pojedinačnim tautomerima spojeva formule (I) i njihovim smjesama.
Razdvajanje dijastereoizomera može se provesti konvencionalnim načinima, primjerice frakcijskom kristalizacijom, kromatografijom ili HPLC-om smjese stereoizomera spoja formule (I) ili njegove pogodne soli ili njegovog derivata. Svaki pojedinačni enantiomer spoja formule (I) također se može dobiti iz odgovarajućeg optički čistog međuprodukta ili razdvajanjem odgovarajućeg racemata, primjerice HPLC-om, uz upotrebu pogodnog kiralnog nosača, ili frakcijskom kristalizacijom dijastereoizomernih soli dobivenih reakcijom odgovarajućeg racemata s pogodnom optički aktivnom kiselinom ili bazom, prema prigodi.
Sve spojeve formule (I) može se dobiti konvencionalnim načinima, poput postupaka opisanih niže, u okviru općih postupaka, ili specifičnim postupcima opisanim u okviru Primjera, ili nekim sličnim postupcima. Ovaj izum također obuhvaća bilo koji od ovih ili više ovih postupaka dobivanja spojeva formule (I), zajedno s bilo kojim novim međuproduktom kojeg se ovdje upotrebljava. Ukoliko se drugačije ne navodi, u opisanim općim postupcima R1, R2, R7, R8 i A su definirani kao gore, za spoj formule (I).
Sve spojeve formule (I) može se dobiti načinom prikazanim u Shemi 1, gdje R9 je C1C4 alkil, po mogućnosti metil ili etil, a P1, P2 i P3 predstavljaju zaštitne grupe.
Shema 1
[image]
Kao što je prikazano u Shemi 1, spojeve formule (I) može se dobiti reakcijom estera formule (II) s aminom formule
R2ANHR8 (X).
Reakciju se može provesti na povišenoj temperaturi, po mogućnosti 100-150°C, izborno u prisustvu pogodnog otapala, poput etanola. U tipičnom postupku spoj formule (II) i amin formule (X) zajedno se grije približno na 120°C.
Spojeve formule (II) može se dobiti uklanjanjem zaštite sa spoja formule (III), gdje zaštitne grupe P1 i P2 mogu biti iste ili različite, i izborno mogu biti dio iste zaštitne grupe. Primjeri pogodnih zaštitnih grupa bit će očiti stručnjaku u ovom području tehnike [vidjeti, primjerice, Theodora W. Green i Peter G.M. Wuts: "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2. izdanje, John Wiley and Sons, (1991.)]. Poželjne pojedinačne zaštitne grupe su alkanoil i aroil. Poželjne zaštitne grupe, kada P1 i P2 tvore dio iste zaštitne grupe, su kada P1 i P2, uzeti zajedno, su C1C6 alkilen. Osobito poželjne pojedinačne zaštitne grupe su acetil i benzoil. Osobito poželjna zaštitna grupa, kada P1 i P2 tvore dio iste zaštitne grupe, je kada P1 i P2, uzeti zajedno, su dimetilmetilen. Pogodni uvjeti uklanjanja zaštite dobro su poznati u ovom području tehnike [vidjeti, primjerice, Theodora W. Green i Peter G.M. Wuts: "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2. izdanje, John Wiley and Sons, (1991.)]. U tipičnom postupku, kada i P1 i P2 su benzoil, zaštitne grupe može se ukloniti obradom otopine spoja formule (III), u pogodnom otapalu poput metanola, bazom poput kalij-karbonata, obično na sobnoj temperaturi. Spojeve formule (III) može se dobiti reakcijom spoja formule (XI):
[image]
(gdje P1 i P2 su definirani kao gore) s trimetilsilil-trifluormetansulfonatom i spojem formule (IV), deriviranog s N,Obis(trimetilsilil)acetamidom. U tipičnom postupku spoj formule (IV) grije se u prisustvu pogodnog otapala, poput 1,1,1trikloretana, i N,Obis(trimetilsilil)acetamida na povišenoj temperaturi, po mogućnosti na refluksu. Smjesu se zatim pusti neka se ohladi, a otapalo ukloni. Ostatak se obradi otopinom spoja formule (XI) u pogodnom otapalu poput toluena, a zatim trimetilsililtrifluormetansulfonatom, a smjesu grije u atmosferi dušika na temperaturi između sobne i temperature refluksa odabranog otapala, kako bi se dobilo spoj formule (III). U slučaju kada je primjerice otapalo toluen, poželjna temperatura je 110°C. Spojeve formule (IV) može se dobiti alkoholizom i hidrolizom nitrila formule (V). U tipičnom postupku otopinu nitrila formule (V) u alkoholnom otapalu R9OH obradi se natrij-alkoksidom formule R9ONa i grije do refluksa (R9 je definiran kao gore). Dobivenu smjesu se ohladi, otpari, otopi u pogodnom otapalu poput tetrahidrofurana i obradi kiselinom, poput klorovodične, po mogućnosti 2 N klorovodičnom kiselinom, kako bi se dobilo spoj formule (IV). Spojeve formule (V) može se dobiti uklanjanjem zaštite sa spoja formule (VI), gdje P3 je pogodna zaštitna grupa. Primjeri pogodnih zaštitnih grupa bit će očiti stručnjaku u ovom području tehnike [vidjeti, primjerice, Theodora W. Green i Peter G.M. Wuts: "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2. izdanje, John Wiley and Sons, (1991.)]. Poželjna zaštitna grupa je ona gdje P3 predstavlja tetrahidropiran2il. Pogodni uvjeti uklanjanja zaštite dobro su poznati u ovom području tehnike [vidjeti, primjerice, Theodora W. Green i Peter G.M. Wuts: "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2. izdanje, John Wiley and Sons, (1991.)]. U tipičnom postupku, gdje P3 je tetrahidropiran2il, zaštitnu grupu može se ukloniti obradom otopine spoja formule (VI) u pogodnom otapalu, poput etanola, kiselinom, poput klorovodične kiseline. Spojeve formule (VI) može se dobiti supstitucijom grupe klor u spoju formule (VII) grupom cijano. U tipičnom postupku otopinu spoja formule (VII), u pogodnom otapalu poput N,Ndimetilformamida, obradi se cink-cijanidom, tetrakis(trifenilfosfin)paladijem(0) i kiselinskim akceptorom, poput trietilamina i grije u atmosferi dušika na temperaturi između 80 i 120°C, po mogućnosti na 100°C. Produkt reakcije obično je onečišćen izvjesnom količinom odgovarajućeg spoja formule (V), koju se može izdvojiti rutinskom kromatografijom.
Spojeve formule (VII) može se dobiti reakcijom spoja formule (VIII) s aminom formule
R1NH2 (XII).
U tipičnom postupku otopinu spoja formule (VIII) u pogodnom otapalu, poput izopropil-alkohola, obradi se spojem formule (XII) i grije do refluksa, izborno u prisustvu kiselinskog akceptora, poput NetilNizopropil2propilamina. Spojeve formule (VIII) može se dobiti postavljanjem zaštite na 2,6diklor9Hpurinu (IX). Primjeri pogodnih zaštitnih grupa P3 bit će očiti stručnjaku u ovom području tehnike [vidjeti, primjerice, Theodora W. Green i Peter G.M. Wuts: "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2. izdanje, John Wiley and Sons, (1991.)]. Poželjna zaštitna grupa je ona gdje P3 predstavlja tetrahidropiran2il. Pogodni uvjeti postavljanja zaštite dobro su poznati u ovom području tehnike [vidjeti, primjerice, Theodora W. Green i Peter G.M. Wuts: "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2. izdanje, John Wiley and Sons, (1991.)]. U tipičnom postupku, gdje P3 je tetrahidropiran2il, otopinu 2,6diklor9Hpurina (IX) i kiselinskog katalizatora, poput monohidrata 4toluensulfonske kiseline, u pogodnom otapalu poput etil-acetata, grije se na temperaturu između 30 i 70 °C, po mogućnosti na 50°C, i obradi otopinom 2,3dihidropirana, u pogodnom otapalu poput etilacetata.
Sve spojeve formule (I) također se može dobiti načinom prikazanim u Shemi 2, gdje R9, P1, P2 i P3 su definirani kao gore.
Shema 2
[image]
Kao što je prikazano u Shemi 2, spojeve formule (I) može se dobiti uklanjanjem zaštite sa spoja formule (XIII). Pogodni uvjeti uklanjanja zaštite dobro su poznati u ovom području tehnike [vidjeti, primjerice, Theodora W. Green i Peter G.M. Wuts: "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2. izdanje, John Wiley and Sons, (1991.)]. U tipičnom postupku, gdje i P1 i P2 su benzoil, zaštitne grupe može se ukloniti obradom otopine spoja formule (XIII), u pogodnom otapalu poput metanola, bazom poput kalij-karbonata, obično na sobnoj temperaturi.
Spojeve formule (XIII) može se dobiti reakcijom spoja formule (XI):
[image]
(gdje P1 i P2 su definirani kao gore) s trimetilsilil-trifluormetansulfonatom i spojem formule (XIV), deriviranim s N,Obis(trimetilsilil)acetamidom. U tipičnom postupku spoj formule (XIV) grije se u prisustvu pogodnog otapala, poput 1,1,1trikloretana, i N,Obis(trimetilsilil)acetamida, na povišenoj temperaturi, po mogućnosti na refluksu. Smjesu se zatim ohladi, a otapalo ukloni. Ostatak se obradi otopinom spoja formule (XI), u pogodnom otapalu poput toluena, a zatim trimetilsililtrifluormetansulfonatom, a smjesu grije u atmosferi dušika na temperaturi između sobne i temperature refluksa odabranog otapala, kako bi se dobilo spoj formule (XIII). U slučaju kada je otapalo toluen, poželjna temperatura je 90°C. Spojeve formule (XIV) može se dobiti uklanjanjem zaštite sa spoja formule (XV). Pogodni uvjeti uklanjanja zaštite dobro su poznati u ovom području tehnike [vidjeti, primjerice, Theodora W. Green i Peter G.M. Wuts: "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2. izdanje, John Wiley and Sons, (1991.)]. U tipičnom postupku, gdje P3 je tetrahidropiran2il, zaštitnu grupu može se ukloniti obradom otopine spoja formule (XV), u pogodnom otapalu poput etanola, s kiselinom, poput klorovodične. Spojeve formule (XV) može se dobiti reakcijom estera formule (XVI) s aminom formule (X):
R2ANHR8 (X)
na povišenoj temperaturi, po mogućnosti na 100-150 °C. U tipičnom postupku spoj formule (XVI) i amin formule (X) zajedno se grije na 130°C. Spojeve formule (XVI) može se dobiti alkoholizom, a zatim hidrolizom nitrila formule (VI). U tipičnom postupku otopinu nitrila formule (VI), u alkoholnom otapalu R9OH, obradi se natrij-alkoksidom formule R9ONa i grije do refluksa. Dobivenu smjesu se ohladi, otpari, otopi u pogodnom otapalu poput smjese tetrahidrofurana i vode (po mogućnosti 3:1, volumno) i obradi kiselinom, poput octene kiseline. Dobivenu smjesu grije se na povišenoj temperaturi, po mogućnosti na refluksu, kako bi se dobilo spoj formule (XVI).
Spojeve formule (XI), kao što ih se upotrebljava u Shemama 1 i 2, može se dobiti načinom prikazanim u Shemi 3, gdje P1 i P2 su definirani kao gore.
Shema 3
[image]
Spojeve formule (XI) može se dobiti obradom spoja formule (XVII) smjesom octene kiseline, acetanhidrida i jake kiseline, poput klorovodične ili sumporne kiseline, uz hlađenje (obično do -10°C). Spoj formule (XVII) može se dobiti iz kiseline formule (XVIII) aktiviranjem kiseline, primjerice prevođenjem u kiselinski klorid, te obradom ovog aktiviranog međuprodukta aminom formule (XIXa):
R7NH2 (XIXa).
U tipičnom postupku spoj formule (XVIII) otopi se u pogodnom inertnom otapalu (primjerice diklormetanu) i obradi oksalil-kloridom i katalitičkom količinom N,Ndimetilformamida. Nakon uklanjanja viška otapala i reagensa otparavanjem pod smanjenim tlakom ostatak se otopi u bezvodnom diklormetanu i obradi aminom formule (XIXa). Zbog uvjeta upotrijebljenih u kasnijim koracima može biti potrebna zamjena zaštitnih grupa P1 i P2 u spojevima formule (XVII). Pogodne alternativne zaštitne grupe dobro su poznate stručnjaku u ovom području tehnike [primjerice, Theodora W. Green i Peter G.M. Wuts: "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2. izdanje, John Wiley and Sons, (1991.)]. U uobičajenom slučaju otopinu spoja formule (XVII), gdje P1 i P2, uzeti zajedno, su dimetilmetilen, u pogodnom otapalu poput metanola, može se obraditi kiselinom, poput piridinij-paratoluensulfonata, kako bi se dobilo spoj formule (XVII), gdje i P1 i P2 su zamijenjeni s H, kojeg se naknadno može ponovno zaštititi drugom funkcionalnom grupom. Primjerice, spoj formule (XVII), gdje i P1 i P2 su zamijenjeni s H, može se otopiti u pogodnom otapalu, poput diklormetana, a dobivenu otopinu može se obraditi kiselinskim akceptorom, poput piridina, i benzoil-kloridom, kako bi se dobilo spoj formule (XVII), gdje svaki od P1 i P2 je benzoil. Spojevi formule (XVIII) poznati su u ovom području tehnike, primjerice u "J. Amer. Chem. Soc.", 80, 5168, (1958.), gdje P1 i P2, uzeti zajedno, su dimetilmetilen.
Amini formula R7NH2 (XIXa), R1NH2 (XII) i R2ANHR8 (X) ili su dostupni na tržištu ili ih se može dobiti standardnim tehnikama, dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.
Sve spojeve formule (I) alternativno se može dobiti kondenzacijom kiseline formule (XIX) s aminom formule (X), kao što je prikazano u Shemi 4.
Shema 4
[image]
Kondenzaciju se obično provodi pod uobičajenim uvjetima kondenzacije peptida. Primjerice, otopinu kiseline (XIX), u pogodnom otapalu poput diklormetana, može se najprije obraditi pogodnim kondenzacijskim sredstvom, poput karbonildiimidazola, a zatim spojem formule (X). Kiselinu formule (XIX) može se dobiti hidrolizom spoja formule (II). Kako bi se provelo hidrolizu, obično se spoj formule (II) otopi u pogodnom otapalu poput etanola i obradi pogodnom bazom, poput vodene otopine natrij-hidroksida.
Alternativno se spojeve formule (I) može dobiti reakcijom aminokarbonilacije spoja formule (XIXb):
[image]
gdje Z je pogodna izlazna grupa, poput broma, joda, Sn(C1C12 alkil)3 ili CF3SO2O, po mogućnosti jod, sa spojem formule R2ANHR8 (X), u prisustvu ugljik-monoksida i pogodnog kondenzacijskog katalizatora. Po mogućnosti, katalizator je paladijski(II) katalizator, poželjnije 1,1'bis(difenilfosfino)ferocendiklorpaladij(II) (izborno u obliku 1:1 kompleksa s diklormetanom). Alternativno se paladij(II)-acetat može upotrijebiti u prisustvu pogodnog liganda, poput 1,1'bis(difenilfosfino)ferocena, trifenilfosfina, tri(otolil)fosfina ili (R), (S) ili racemičnog 2,2'bis(difenilfosfino)1,1'binaftila.
U tipičnom postupku reakciju se provodi u heremetički zatvorenoj posudi, u prisustvu ugljikmonoksida, pod povišenim tlakom, primjerice, približno 345 kPa (50 psi), na povišenoj temperaturi, npr. približno 60°C i u pogodnom otapalu, primjerice tetrahidrofuranu, metanolu ili etanolu. Izborno može biti prisutna pogodna organska baza, poput tercijernog amina, npr. trietilamina, Netildiizopropilamina ili 4metilmorfolina.
Međuprodukte formule (XIXc) može se dobiti na način prikazan u Shemi 5.
Shema 5
[image]
gdje Z je definiran kao gore, za spoj formule (XIXb), a Ac je acetil.
U tipičnom postupku spoj formule (XIXd) reagira s aminom formule R1NH2 (XII), u prisustvu pogodnog kiselinskog akceptora, primjerice trietilamina, i u pogodnom otapalu, primjerice acetonitrilu, a po potrebi, na povišenoj temperaturi. S dobivenog produkta formule (XIXc) zaštitu se može ukloniti hidrolizom, kako bi se dobilo spoj formule (XIXb) konvencionalnim postupkom, primjerice pomoću pogodne anorganske baze, primjerice natrij-karbonata, natrij-hidroksida, kalij-hidroksida, litijhidroksida, natrijkarbonata, kalij-karbonata ili cezij-karbonata, u pogodnom otapalu, primjerice metanolu, etanolu, izopropanolu, 1,2dimetoksietanu, tetrahidrofuranu, dimetilformamidu, acetonu, 2butanonu ili 4metil2pentanonu, izborno u vodenim uvjetima, na temperaturi od 0°C do temperature refluksa otapala, primjerice sobnoj temperaturi. Alternativno se uklanjanje zaštite može provesti pomoću pogodne aminske baze, poput trietilamina, diizopropiletilamina, 4metilmorfolina, amonijaka, metilamina, etilamina ili dimetilamina, u pogodnom otapalu, poput metanola, etanola, npropanola, izopropanola, tetrahidrofurana ili diklormetana, na temperaturi od 0°C do temperature refluksa otapala. Spojeve formule (XIXd) može se dobiti uobičajenim postupkom.
Farmaceutski prihvatljivu sol spoja formule (I) može se lako dobiti miješanjem otopine spoja formule (I) i tražene kiseline ili baze, prema prigodi. Sol se može istaložiti iz otopine i izdvojiti filtracijom ili je se može prikupiti otparavanjem otapala.
Protuupalna svojstva spojeva formule (I) dokazana su njihovom sposobnošću inhibicije funkcije neutrofila, što ukazuje na agonističku aktivnost na receptore A2a. Ovo se procjenjuje određivanjem profila spojeva u testu, gdje se mjeri proizvodnju superoksida od strane neutrofila aktiviranih fMLPom. Neutrofile se izolira iz periferne ljudske krvi sedimentacijom na dekstranu, a zatim centrifugiranjem iz FicollHypaque otopine. Svako onečišćenje eritrocitima u naslagi granulocita uklajna se lizom s ledeno hladnom destiliranom vodom. Proizvodnju superoksida iz neutrofila inducira se fMLP-om, u prisustvu koncentracije citohalazina B nužne za započinjanje reakcije. U test se uključuje adenozin-deaminaza, kako bi se uklonilo sav endogeno proizvedeni adenozin, koji bi mogao zaustaviti proizvodnju superoksida. Djelovanje spoja na fMLPom inducirani odgovor prati se kolorometrijski, preko redukcije citokroma C, u puferu za ispitivanje. Potentnost spoja procjenjuje se iz koncentracije koja dovodi do 50 % inhibicije (IC50) u odnosu na kontrolni odgovor na fMPL.
U ovom testu IC50 vrijednosti spojeva prema ovom izumu manje su od 200 nM. Djelotvornost spojeva iz Primjera 7, 10, 12, 16, 20, 21, 27 i 31 mnogo je veća, a IC50 vrijednosti su im manje od 40 nM.
Ovaj izum također osigurava farmaceutski pripravak koji sadrži spoj formule (I), kao što je definiran gore, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili solvat, zajedno s farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvom, razrjeđivačem ili podlogom.
Ovaj izum također osigurava spoj formule (I), kao što je definiran gore, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, solvat ili pripravak, namijenjen upotrebi kao lijek.
Ovaj izum također osigurava spoj formule (I), kao što je definiran gore, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, solvat ili pripravak, namijenjen upotrebi kao lijek za liječenje bolesti kod koje je indiciran agonist receptora A2a.
Ovaj izum također osigurava upotrebu spoja formule (I), kao što je definiran gore, ili njegove farmaceutski prihvatljivu sol, solvata ili pripravka, u proizvodnji lijeka za liječenje bolesti kod koje je indiciran agonist receptora A2a.
Ovaj izum također osigurava spoj formule (I), kao što je definiran gore, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, solvat ili pripravak, namijenjen upotrebi kao protuupalno sredstvo.
Ovaj izum također osigurava upotrebu spoja formule (I), kao što je definiran gore, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, u proizvodnji protuupalnog sredstva.
Ovaj izum također osigurava upotrebu spoja formule (I), kao što je definiran gore, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, u proizvodnji lijeka za liječenje bolesti dišnog sustava. Ovaj izum također osigurava upotrebu, kao što se navodi gore, gdje bolest se bira iz grupe koju čine sindrom dišnog distresa u odraslih (ARDS), bronhitis, kronični bronhitis, kronična opstruktivna plućna bolest, cistična fibroza, astma, emfizem, bronhiektazija, kronični sinusitis i rinitis.
Ovaj izum također osigurava upotrebu spoja formule (I), kao što je definiran gore, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, u proizvodnji lijeka za liječenje septičnog šoka, erektilne disfunkcije kod muškaraca, hipertenzije, inzulta, epilepsije, cerebralne ishemije, bolesti perifernih krvnih žila, postishemičnog reperfuzijskog oštećenja, dijabetesa, reumatoidnog artritisa, multiple skleroze, psorijaze, alergijskog dermatitisa, ekcema, ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti, upalne bolesti crijeva, gastritisa uzrokovanog bakterijom Heliobacter pylori, gastritisa koji nije uzrokovan bakterijom Heliobacter pylori, oštećenja gastrointestinalnog sustava uzrokovanog nesteroidnim protuupalnim lijekovima ili psihotičnog poremećaja, ili kod zaliječenja rana.
Ovaj izum također osigurava postupak liječenja sisavca, uključujući i ljudsko biće, gdje se liječi bolest kod koje je indiciran agonist receptora A2a, uključujući liječenje navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (I), kao što je definiran gore, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka.
Ovaj izum također osigurava postupak liječenja sisavca, uključujući i ljudsko biće, gdje se liječi upalnu bolest, uključujući liječenje navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (I), kao što je definiran gore, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka.
Ovaj izum također osigurava postupak liječenja sisavca, uključujući i ljudsko biće, gdje se liječi bolest dišnog sustava, uključujući liječenje navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (I), kao što je definiran gore, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka. Ovaj izum također osigurava postupak, kao što se navodi gore, gdje bolest se bira iz grupe koju čine sindrom dišnog distresa u odraslih (ARDS), bronhitis, kronični bronhitis, kronična opstruktivna plućna bolest, cistična fibroza, astma, emfizem, bronhiektazija, kronični sinusitis i rinitis.
Ovaj izum također osigurava postupak liječenja sisavca, uključujući i ljudsko biće, gdje se liječi septični šok, erektilnu disfunkciju kod muškaraca, hipertenziju, inzult, epilepsiju, cerebralnu ishemiju, bolest perifernih krvnih žila, postishemično reperfuzijsko oštećenje, dijabetes, reumatoidni artritis, multiplu sklerozu, psorijazu, alergijski dermatitis, ekcem, ulcerozni kolitis, Crohnovu bolest, upalnu bolest crijeva, gastritis uzrokovan bakterijom Heliobacter pylori, gastritis koji nije uzrokovan bakterijom Heliobacter pylori, oštećenje gastrointestinalnog sustava uzrokovano nesteroidnim protuupalnim lijekovima ili psihotični poremećaja, ili kod zaliječenja rana, uključujući liječenje navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (I), kao što je definiran gore, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka.
Spojeve formule (I) može se primijeniti kao takve, no općenito ih se primjenjuje u smjesi s pogodnim farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvom, razrjeđivačem ili podlogom, koje se bira ovisno o načinu primjene i standardnoj farmaceutskoj praksi.
Primjerice, spojeve formule (I) može se primijeniti oralno, bukalno ili sublingvalno, u obliku tableta, kapsula, ovula, ljekovitih napitaka, otopina ili suspenzija, koji mogu sadržavati arome ili boje, za trenutno, odloženo, produljeno, pulsno ili kontrolirano otpuštanje.
Takve tablete mogu sadržavati pomoćna sredstva, poput mikrokristalne celuloze, laktoze, natrij-citrata, kalcijkarbonata, dvobaznog kalcij-fosfata i glicina, sredstva za raspadanje, poput škroba (po mogućnosti kukuruznog, krumpirovog ili tapiokinog škroba), natrij-karboksimetilškroba, umrežene natrijkarboksimetilceluloze i nekih složenih silikata, i veziva, poput polivinilpirolidona, hidroksipropilmetilceluloze (hydroxypropylmethylcellulose, HPMC), hidroksipropilceluloze (hydroxypropylcellulose, HPC), saharoze, želatine i arapske gume. Osim toga, mogu sadržavati maziva, poput magnezij-stearata, stearinske kiseline, gliceril-behenata i talka.
Krute pripravke sličnog tipa također se može upotrijebiti za punjenje želatinskih kapsula. U vezi s tim, poželjna pomoćna sredstva su laktoza, škrob, celuloza, mliječni šećer ili visokomolekulski polietilenglikol. Kod vodenih suspenzija i/ili ljekovitih napitaka, spojeve formule (I) može se kombinirati s različitim sladilima ili aromama, bojama ili bojilima, s emulgirajućim i/ili suspendirajućim sredstvima, te s razrjeđivačima poput vode, etanola, propilen-glikola ili glicerola i njihovih kombinacija.
Spojeve formule (I) također se može primijeniti parenteralno, primjerice, intravenski, intraarterijski, intraperitonealno, intratekalno, intraventrikularno, intrasternalno, intrakranijalno, intramuskularno ili supkutano, ili ih se može primijeniti infuzijom. Najbolje ih se upotrebljava u obliku sterilne vodene otopine, koja može sadržavati druge tvari, primjerice dovoljnu količine soli ili glukoze kako bi se otopinu učinilo izotoničnom u odnosu na krv. Vodene otopine treba, po potrebi, odgovarajuće puferirati (po mogućnosti do pH 3-9). Pripravu pogodnih parenteralnih formulacija pod sterilnim uvjetima lako se provodi standardnim farmaceutskim tehnikama, dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.
Prilikom oralne i parenteralne primjenu na ljudskim bićima, razina dnevne doze spojeva formule (I) obično iznosi 0,01-100 mg/kg tjelesne težine pacijenta, po mogućnosti 0,1-100 mg/kg (u pojedinačnoj ili podijeljenim dozama).
Prema tome, tablete ili kapsule spoja formule (I) mogu sadržavati 5-500 mg aktivnog spoja, prilikom primjene jedanput, dvaput ili više puta, po potrebi. Liječnik će u svakom slučaju odrediti odgovarajuću dozu biti najprikladniju za svakog pojedinačnog pacijenta, te koja varira ovisno o godinama, težini i odgovoru pojedinog pacijenta. Gore navedene doze primjeri su prosječnog slučaja. Mogući su, naravno, pojedini slučajevi kod kojih se uzima u obzir više ili niže raspone doza, a takvi slučajevi ulaze u opseg zaštite ovog izuma.
Spojeve formule (I) također se može primijeniti intranazalno ili inhalacijom i pogodno ih se unaša inhalatorom za suhi prah ili aerosolnim sprejem iz spremnika pod tlakom, pumpe, spreja, atomizera ili nebulizatora, koji sadrži pogodni pogonski plin, primjerice diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluoretan, fluorirani alkan, poput 1,1,1,2tetrafluoretana (HFA 134A [robni žig]) ili 1,1,1,2,3,3,3heptafluorpropana (HFA 227EA [robni žig]), ugljik-dioksid ili drugi pogodan plin. U slučaju aerosola pod tlakom jedinicu doziranja može se odrediti postavljanjem ventila koji otpušta odmjerenu količinu. Posuda pod tlakom, pumpa, sprej, atomizator ili nebulizator mogu sadržavati otopinu ili suspenziju aktivnog spoja, primjerice uz upotrebu smjese etanola i pogonskog plina kao otapala, može još sadržavati mazivo, primjerice sorbitan-trioleat. Kapsule i uloške (načinjene, primjerice, od želatine) prilikom upotrebe u inhalatoru ili insuflatoru, može se formulirati tako da sadrže praškastu smjesu spoja formule (I) i pogodne praškaste podloge, poput laktoze ili škroba.
Formulacije u obliku aerosola ili suhih praška po mogućnosti se načini tako da svaka odmjerena doza ili "dašak" sadrži 20-4000 µg spoja formule (I), namijenjenog primjeni na pacijentu. Ukupna dnevna doza aerosola bit æe u rasponu od 20 µg do 20 mg i može je se primijeniti u obliku pojedinačne doze ili, mnogo češće, u podijeljenim dozama tijekom dana.
Alternativno se spojeve formule (I) može primijeniti u obliku supozitorija ili pesara, ili ih se može primijeniti topikalno u obliku losiona, otopine, kreme, masti, gela, suspenzije, posipa, spreja ili zavoja s lijekom (primjerice zavoja od tila, zavoja od gaze impregnirane bijelim mekim parafinom ili polietilenglikolom, ili zavoja s hidrogelom, hidrokoloidom, zavoja od alginata ili filma). Spojeve formule (I) također se može primijeniti transdermalno, primjerice u obliku flastera na koži.
Prilikom topikalne primjene na koži, spojeve formule (I) može se formulirati u obliku pogodne masti, koja sadrži aktivni spoj, suspendiran ili otopljen, primjerice, u smjesi s jednim ili više od sljedećeg: mineralnog ulja, tekućeg vazelina, bijelog vazelina, propilen-glikola, polioksietilen-polioksipropilenskog spoja, emulgirajućeg voska i vode. Alternativno ih se može formulirati u obliku pogodnog losiona ili kreme, gdje aktivna komponenta je suspendirana ili otopljena, primjerice, u smjesi s jednim ili više od sljedećeg: mineralnog ulja, sorbitan-monostearata, polietilen-glikola, tekućeg parafina, polisorbata 60, voska od cetilnih estera, cetarilalkohola, 2oktildodekanola, benzil-alkohola i vode. Također ih se može formulirati u obliku hidrogela s celuloznim ili poliakrilatnim derivatima ili drugim modifikatorima viskoznosti.
Treba imati na umu da se sve ovdje navedeno odnosi na liječenje, uključujući kurativno, palijativno i profilaktičko liječenje.
PRIMJERI
Primjeri koji slijede ilustriraju dobivanje spojeva formule (I). Spektri 1H nuklearne magnetne rezonancije (NMR) u svim su slučajevima u skladu s predloženim strukturama. Karakteristične kemijske pomake (δ) navodi se u dijelovima na milijun, niz polje od tetrametilsilana, uz upotrebu konvencionalnih kratica za označavanje glavnih istaknutih vrijednosti: npr. s - singlet, d - dublet,
t - triplet, q - kvadruplet (quadruplet), m - multiplet, br - širok (broad). Spektre masa (m/z) bilježi se u modu termosprej-ionizacije. Upotrijebljene su sljedeće kratice za najčešća otapala:
CDCl3 - deuterokloroform, DMSO - dimetilsulfoksid, THF - tetrahidrofuran. Tamo gdje je u upotrebi tankoslojna kromatografija (thin layer chromatography, TLC), upotrebljava se TLC na silikagelu, uz upotrebu silikagel 60 F254 ploča, a Rf je udaljenost koju prođe spoj podijeljena s udaljenošću koju prođe front otapala na ploči za TLC.
Primjer 1
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro2furanil}-N[2(1piperidinil)etil]9Hpurin2karboksamid
[image]
Otopinu (2R,3R,4R,5S)4(benzoiloksi)2[6[(2,2difeniletil)amino]2({[2(1piperidinil)-etil]amino} karbonil)-9Hpurin9il]5[(etilamino)karbonil]tetrahidro3furanilbenzoata (Priprava 7) (104 mg, 0,12 mmol) u metanolu (3 ml) obradi se kalij-karbonatom (100 mg, 0,72 mmol). Smjesu se 30 minuta miješa na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak razdijeli između etil-acetata i vode. Organski sloj se odvoji, osuši bezvodnim magnezij-sulfatom, filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje smjesom diklormetan:metanol (90:10, volumno), kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku bijele krutine (44 mg).
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,76 (1H, s), 8,67 (1H, br m), 7,63 (1H, br m), 7,387,19 (10H, m), 6,92 (1H, m), 6,07 (1H, br m), 5,10 (2H, m), 4,55 (1H, m), 4,36 (4H, m), 3,52 (2H, m), 3,40 (2H, m), 2,60 (2H, br m), 2,40 (4H, br m), 1,37 (6H, m), 1,23 (3H, t).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 643, [MNa+] 665.
Primjer 2
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro2furanil}-N[2(4izopropil1piperidinil)etil]9Hpurin2karboksamid
[image]
Metil6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro2-furanil}-9Hpurin2karboksilat (Priprava 11) (100 mg, 0,18 mmol) i 2(4izopropil-1piperidinil)etilamin (Priprava 17) (300 mg, 1,76 mmol) 3 sata se grije na 120°C u atmosferi dušika. Reakcijsku smjesu ohladi se do sobne temperature i pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje smjesom diklormetan:metanol:koncentrirana vodena otopina amonijaka (90:10:1, volumno), kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku bijele krutine (76 mg, 62 %).
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,80 (1H, br s), 8,60 (1H, br s), 7,55 (2H, br m), 7,357,20 (10H, m), 6,95 (1H, br m), 5,95 (1H, br m), 5,10 (2H, m), 4,50 (1H, br m), 4,404,20 (5H, m), 3,603,30 (5H, m), 2,85 (1H, br m), 2,60 (2H, br m), 1,95 (1H, br m), 1,601,50 (3H, br m), 1,300,90 (6H, m), 0,80 (6H, d).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 686.
Primjeri 334
Primjere 3-33 dobiva se postupkom sličnim onom upotrijebljenom u Primjeru 2 ili Primjeru 34 (za Primjere 10, 11, 20 i 28). Podaci spektroskopije masa dobiveni su elektrosprej postupkom.
Primjer 3
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro2furanil}-N(2piridinilmetil)9Hpurin2karboksamid
[image]
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9,35 (1H, br s), 8,75 (1H, s), 8,30 (1H, br s), 7,70 (1H, t), 7,40 (1H, br s), 7,357,15 (10H, m), 6,85 (1H, m), 6,60 (1H, m), 5,00 (1H, s), 4,75 (2H, m), 4,554,30 (5H, m), 3,40 (2H, m), 1,20 (3H, t).
[MH+] 623, [MNa+] 645.
Primjer 4
Nbenzil6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro-2furanil}9Hpurin2karboksamid
[image]
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,85 (1H, s), 8,50 (1H, br s), 7,407,10 (15H, m), 6,95 (1H, d), 6,80 (1H, br s), 5,10 (1H, s), 4,65 (2H, m), 4,50 (1H, m), 4,35 (2H, m), 4,25 (2H, m), 3,25 (2H, m), 1,05 (3H, t).
[MH+] 622, [MNa+] 644.
Primjer 5
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro2furanil}-N(2feniletil)9Hpurin2karboksamid
[image]
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,80 (1H, s), 8,20 (1H,m), 7,45 (1H, m), 7,407,10 (15H, m), 6,95 (1H, d), 6,30 (1H, br s), 5,10 (1H, s), 4,50 (1H, m), 4,35 (2H, m), 4,20 (1H, br s), 3,70 (2H, m), 3,40 (2H, m), 2,90 (2H, t), 1,20 (3H, t).
[MH+] 636, [MNa+] 658.
Primjer 6
N[2(dimetilamino)etil]6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]-3,4dihidroksitetrahidro2furanil}9Hpurin2karboksamid
[image]
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,80 (2H, s), 7,707,45 (2H, m), 7,357,20 (10H, m), 6,95 (1H, d), 6,00 (1H, br s), 5,20 (1H, m), 5,10 (1H, m), 4,50 (1H, s), 4,404,20 (4H, m), 3,553,35 (4H, m), 2,55 (2H, m), 2,10 (6H, s), 1,20 (3H, t).
[MH+] 604.
Primjer 7
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro2furanil}N[3-(1pirolidinil)propil]9Hpurin2karboksamid
[image]
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,75 (1H, br s), 8,40 (1H, br s), 7,357,20 (10 H, m), 6,90 (1H, br s), 6,00 (1H, br s), 5,10 (2H, m), 4,60 (1H, br s), 4,404,20 (4H, m), 3,55 (2H, m), 3,40 (2H, m), 2,602,40 (6H, m), 1,85 (2H, m), 1,70 (4H, br s), 1,20 (3H, t).
[MH+] 644.
Primjer 8
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro2furanil}-N[2(2piridinil)etil]9Hpurin2karboksamid
[image]
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9,02 (1H, m), 8,80 (1H, s), 8,06 (1H, br s), 7,77 (1H, s), 7,61 (1H, m), 7,50 (1H, t), 7,237,39 (10H, m), 7,12 (1H, d), 7,00 (1H, d), 6,92 (1H, m), 5,95 (1H, br s), 5,18 (1H, d), 5,11 (1H, s), 4,55 (1H, d), 4,184,42 (4H, m), 3,88 (2H, m), 3,43 (2H, m), 3,11 (2H, t), 1,22 (3H, t).
[MH+] 638, [MNa+] 660.
Primjer 9
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro2furanil}-N[2(4morfolinil)etil]9Hpurin2karboksamid
[image]
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,80 (1H, s), 8,65 (1H, br s), 7,60 (1H, br s), 7,50 (1H, br s), 7,207,40 (10H, m), 6,95 (1H, d), 6,00 (1H, br d), 5,10 (2H, m), 4,55 (1H, d), 4,204,40 (4H, m), 3,303,60 (8H, m), 2,60 (2H, t), 2,40 (4H, m), 1,25 (3H, t).
[MH+] 646, [MNa+] 668.
Primjer 10
9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro2furanil}6[(1etilpropil)amino]-N[2(1piperidinil)etil]9Hpurin2karboksamid
[image]
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,45 (1H, s), 6,10 (1H, d), 4,85 (1H, t), 4,354,50 (3H, m), 3,60 (2H, t), 3,253,45 (3H, m), 2,402,70 (6H, m), 1,401,80 (10H, m), 1,05 (3H, t), 0,95 (6H, m).
[MH+] 534, [MNa+] 556.
Primjer 11
6{[(1S)1benzil2hidroksietil]amino}9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro-2furanil}N[2(1piperidinil)etil]9Hpurin2karboksamid
[image]
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,45 (1H, s), 7,30 (2H, m), 7,15 (2H, m), 7,05 (1H, m), 6,10 (1H, d), 4,80 (1H, t), 4,45 (1H, s), 4,40 (1H, d), 3,70 (2H, m), 3,55 (2H, m), 3,203,45 (2H, m), 3,10 (1H, m), 2,95 (1H, m), 2,402,70 (7H, m), 1,65 (4H, m), 1,50 (2H, m), 1,05 (3H, t).
[MH+] 598, [MNa+] 620.
Primjer 12
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro2furanil}-N[2(4izopropil1piperidinil)etil]9Hpurin2karboksamid
[image]
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,80 (1H, br s), 8,55 (1H, br s), 7,65 (2H, br m), 7,55 (1H, br s), 7,207,35 (10H, m), 6,95 (1H, br d), 5,95 (1H, br s), 5,055,15 (2H, m), 4,55 (1H, br s), 4,204,45 (4H, m), 3,303,60 (4H, m), 2,85 (2H, br s), 2,55 (2H, br s), 1,95 (2H, br t), 0,901,55 (9H, m), 0,80 (6H, d).
[MH+] 686, [MNa+] 708.
Primjer 13
N[2(3,4dihidro2(1H)izokinolinil)etil]6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)-5[(etilamino)karbonil]-3,4dihidroksitetrahidro2furanil}9Hpurin2karboksamid
[image]
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,75 (1H, br s), 8,60 (1H, br s), 7,50 (2H, br m), 6,857,30 (15H, m), 5,85 (1H, br s), 5,05 (2H, br m), 4,50 (1H, br s), 4,054,40 (4H, m), 3,503,75 (4H, m), 3,40 (2H, m), 2,602,90 (6H, m), 1,20 (3H, t).
[MH+] 692, [MNa+] 714.
Primjer 14
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro2furanil}-N(4piperidinilmetil)9Hpurin2karboksamid
[image]
1HNMR (400 MHz, CDCl3 + DMSOd6) δ: 8,45 (1H, s), 8,10 (1H, br s), 7,007,40 (11H, m), 6,55 (1H, br s), 6,25 (1H, br s), 4,154,90 (6H, m), 3,153,50 (4H, m), 3,003,15 (2H, m), 1,551,75 (3H, m), 0,901,40 (5H, m).
[MH+] 630, [MNa+] 652.
Primjer 15
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro2furanil}-N[4(1piperidinil)butil]9Hpurin2karboksamid
[image]
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,73 (1H, m), 8,568,42 (1H, m), 7,527,40 (1H, m), 7,407,26 (10H, m), 6,90 (1H, m), 6,065,94 (1H, m), 5,05 (1H, m), 4,694,53 (1H, m), 4,454,16 (4H, m), 3,613,29 (4H, m), 2,772,60 (3H, m), 1,851,73 (2H, m), 1,241,14 (3H, m), 1,000,93 (6H, m).
[MH+] 671.
Primjer 16
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro2furanil}-N[3(izopropilamino)propil]9Hpurin2karboksamid
[image]
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,73 (1H, m), 8,568,42 (1H, m), 7,527,40 (1H, m), 7,407,26 (10H, m), 6,90 (1H, m), 6,065,94 (1H, m), 5,05 (1H, m), 4,694,53 (1H, m), 4,454,16 (4H, m), 3,613,29 (4H, m), 2,772,60 (3H, m), 1,851,73 (2H, m), 1,241,14 (3H, m), 1,000,93 (6H, m).
[MH+] 631, [MNa+] 653.
Primjer 17
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro2furanil}N[3(2piridinilamino)propil]9Hpurin2karboksamid
[image]
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,45 (2H, m), 7,807,60 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,307,00 (10H, m), 6,806,64 (1H, m), 6,48 (1H, m), 6,35 (1H, m), 5,034,90 (1H, m), 4,774,60 (1H, m), 4,524,13 (4H, m), 3,683,20 (8H, m), 1,971,85 (2H, m), 1,201,05 (3H, m).
[MH+] 666, [MNa+] 688.
Primjer 18
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro2furanil}-N{3[metil(fenilsulfonil)amino]propil}9Hpurin2karboksamid
[image]
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,95 (1H, m), 8,76 (1H, m), 7,75 (2H, m), 7,637,40 (5H, m), 7,407,06 (10H, m), 6,97 (1H, m), 6,005,87 (1H, m), 5,16 (1H, m), 5,10 (1H, m), 4,604,24 (5H, m), 3,703,55 (2H, m), 3,483,34 (2H, m), 3,223,00 (2H, m), 2,822,60 (3H, m), 1,931,73 (2H, m), 1,23 (3H, t).
[MH+] 743, [MNa+] 765.
Primjer 19
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro2furanil}-N{3[metil(metilsulfonil)amino]propil}9Hpurin2karboksamid
[image]
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,938,80 (1H, m), 8,778,68 (1H, m), 7,537,45 (1H, m), 7,307,20 (10H, m), 6,90 (1H, m), 5,975,87 (1H, m), 5,195,10 (1H, m), 5,06 (1H, m), 4,564,27 (5H, m), 3,643,48 (2H, m), 3,473,30 (2H, m), 3,303,16 (2H, m), 2,902,77 (3H, m), 2,602,43 (3H, m), 1,901,74 (2H, m), 1,22 (3H, t).
[MH+] 681.
Primjer 20
9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro2furanil}6[(9Hfluoren-9ilmetil)amino]-N[2(1piperidinil)etil]9Hpurin2karboksamid
[image]
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,45 (1H, s), 7,80 (2H, m), 7,68 (2H, m), 7,34 (2H, m), 7,24 (2H, m), 6,13 (1H, m), 4,84 (1H, m); 4,43 (1H, m), 4,40 (2H, m), 4,274,18 (2H, m), 3,53 (2H, m), 3,403,23 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,502,35 (4H, m), 1,551,42 (4H, m), 1,421,32 (2H, m), 1,06 (3H, t).
[MH+] 641.
Primjer 21
N[3(dietilamino)propil]6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]-3,4dihidroksitetrahidro2furanil}9Hpurin2karboksamid
[image]
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,958,60 (2H, m), 7,907,65 (1H, m), 7,657,50 (1H, m), 7,457,30 (10H, m), 7,056,90 (1H, m), 6,105,85 (1H, m), 5,255,05 (2H, m), 4,604,50 (1H, m), 4,504,20 (4H, m), 3,653,30 (4H, m), 2,602,50 (2H, m), 2,502,30 (4H, m), 1,801,70 (2H, m), 1,301,15 (3H, m), 1,000,85 (1H, m).
[MH+] 645, [MNa+] 667.
Primjer 22
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro2furanil}-N[3(4morfolinil)propil]9Hpurin2karboksamid
[image]
1HNMR (400 MHz, CDCl3 + DMSOd6) δ: 8,658,50 (1H, m), 8,308,10 (1H, m), 7,607,45 (1H, m), 7,357,15 (10H, m), 7,157,00 (1H, m), 6,756,65 (1H, m), 6,306,15 (1H, m), 5,004,85 (2H, m), 4,504,45 (1H, m), 4,454,35 (2H, m), 4,354,15 (2H, m), 3,653,55 (4H, m), 3,553,30 (4H, m),2,452,25 (6H, m), 1,851,70 (2H, m), 1,15 (3H, t).
[MH+] 659.
Primjer 23
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro2furanil}-N[3(metilamino)propil]9Hpurin2karboksamid
[image]
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9,108,95 (1H, m), 8,808,70 (1H, m), 7,607,50 (1H, m), 7,407,25 (10H, m), 7,006,85 (1H, m), 6,105,90 (1H, m), 5,105,05 (1H, m), 4,654,55 (1H, m), 4,404,20 (4H, m), 3,603,45 (2H, m), 3,453,30 (2H, m), 2,702,60 (2H, m), 2,252,15 (3H, m), 1,801,70 (2H, m), 1,251,10 (3H, m).
[MH+] 603.
Primjer 24
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro2furanil}-N[2(5metil1Himidazol4il)etil]9Hpurin2karboksamid
[image]
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,20 (1H, s), 7,407,10 (11H, m), 6,10 (1H, d), 4,904,70 (1H, m), 4,554,25 (5H, m), 3,703,55 (2H, m), 3,453,20 (2H, m), 2,902,80 (2H, m), 2,252,05 (3H, m), 1,10 (1H, t).
[MH+] 640.
Primjer 25
N[4(dimetilamino)butil]6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]-3,4dihidroksitetrahidro2furanil}9Hpurin2karboksamid
[image]
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,604,50 (1H, m), 8,208,10 (1H, m), 7,357,25 (10H, m), 6,806,60 (1H, m), 6,105,90 (1H, m), 4,454,20 (4H, m), 3,703,50 (1H, m), 3,453,20 (3H, m), 2,602,35 (1H, m), 2,302,10 (9H, m), 1,801,50 (6H, m), 1,151,00 (3H, m).
[MH+] 631, [MNa+] 653.
Primjer 26
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro2furanil}-N[3(4metil1piperazinil)propil]9Hpurin2karboksamid
[image]
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,908,70 (1H, m), 8,358,20 (1H, m), 7,707,40 (2H, m), 7,407,25 (10H, m), 7,006,85 (1H, m), 6,105,90 (1H, m), 5,205,00 (2H, m), 4,654,50 (1H, m), 4,454,20 (4H, m), 3,603,30 (4H, m), 2,552,30 (8H, m), 2,302,15 (3H, m), 1,901,85 (2H, m), 1,301,10 (3H, m).
[MH+] 672.
Primjer 27
N[3(dimetilamino)propil]6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]-3,4dihidroksitetrahidro2furanil}9Hpurin2karboksamid
[image]
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,908,70 (1H, m), 7,607,45 (1H, m), 7,457,25 (10H, m), 7,006,90 (1H, m), 6,005,90 (1H, m), 5,205,00 (2H, m), 4,654,50 (1H, m), 4,454,20 (4H, m), 3,603,45 (2H, m), 3,453,30 (2H, m), 2,452,30 (2H, m), 2,152,00 (6H, m), 1,851,70 (2H, m), 1,251,10 (3H, m).
[MH+] 617, [MNa+] 639.
Primjer 28
6[(1benzil2feniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro-2furanil}-N[2(1piperidinil)etil]9Hpurin2karboksamid
[image]
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,40 (1H, ms), 7,307,25 (4H, m), 7,207,10 (4H,m), 7,107,05 (2H, m), 6,056,00 (1H, m), 5,105,00 (1H, m), 4,40 (1H, s), 4,404,30 (1H, m), 3,603,50 (2H, m), 3,403,20 (2H, m), 3,103,00 (2H, m), 3,002,90 (2H, m), 2,652,60 (2H, m), 2,602,50 (4H, m), 1,701,60 (4H, m), 1,551,45 (2H, m), 1,05 (3H, t).
[MH+] 657.
Primjer 29
9{(2R,3R,4S,5S)3,4dihidroksi5[(propilamino)karbonil]tetrahidro2furanil}-6[(2,2difeniletil)amino]-N[2(1piperidinil)etil]9Hpurin2karboksamid
[image]
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,75 (1H, s), 8,65 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,357,15 (10H, m), 6,90 (1H, m), 6,10 (1H,m m), 5,05 (1H, s), 4,55 (1H, s), 4,454,20 (4H, m), 3,603,40 (2H, m), 3,403,20 (2H, m), 2,702,50 (2H, m), 2,502,30 (4H, m), 1,651,50 (2H, m), 1,501,20 (6H, m), 0,95 (3H, m).
Primjer 30
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro2furanil}-N[2(1izopropil4piperidinil)etil]9Hpurin2karboksamid
[image]
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,808,70 (1H, m), 8,158,05 (1H, m), 7,757,55 (1H, m), 7,507,40 (1H, m), 7,407,20 (10H, m), 7,006,90 (1H, m), 5,155,00 (2H, m), 4,604,50 (1H, m), 4,454,15 (4H, m), 3,553,30 (4H, m), 2,902,80 (2H, m), 2,802,60 (1H, m), 2,101,95 (2H, m), 1,751,50 (4H, m), 1,401,15 (6H, m), 1,050,95 (6H, m).
Primjer 31
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro2furanil}-N[2(4metil1piperidinil)etil]9Hpurin2karboksamid
[image]
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,75 (1H, s), 8,608,50 (1H, m), 7,607,50 (1H, m), 7,407,20 (10H, m), 7,006,90 (1H, m), 6,005,90 (1H, m), 5,205,00 (2H, m), 4,504,45 (1H, m), 4,454,20 (4H, m), 3,603,35 (4H, m), 2,802,70 (2H, m), 2,602,50 (2H, m), 2,001,90 (2H, m), 1,551,40 (2H, m), 1,401,10 (5H, m), 1,100,95 (2H, m), 0,950,80 (3H, m).
[MH+] 657.
Primjer 32
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro2furanil}-N[2(4metoksi1piperidinil)etil]9Hpurin2karboksamid
[image]
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,80 (1H, s), 8,658,55 (1H, m), 7,707,50 (2H, m), 7,407,20 (10H, m), 7,006,95 (1H, m), 6,005,90 (1H, m), 5,10 (2H, s), 4,554,50 (1H, m), 4,404,20 (4H, m), 3,553,35 (4H, m), 3,203,10 (1H, m), 2,702,50 (4H, m), 2,252,15 (2H, m), 1,751,40 (5H, m), 1,251,20 (3H, t).
Primjer 33
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro2furanil}-N[(1metil1Himidazol4il)metil]9Hpurin2karboksamid
[image]
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,75 (1H, ms), 8,658,55 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,357,20 (10H, m), 6,956,90 (1H, m), 6,80 (1H, s), 5,05 (1H, s), 4,604,20 (6H, m), 3,60 (3H, s), 3,403,25 (2H, m), 1,201,10 (3H, t).
Primjer 34
6(cikloheksilamino)9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro2furanil}-N[2(1piperidinil)etil]9Hpurin2karboksamid
[image]
Otopinu (2S,3S,4R,5R)5[6(cikloheksilamino)2jod9Hpurin9il]Netil3,4dihidroksitetrahidro-2furankarboksamida (Priprava 31) (125 mg, 0,24 mmol), 2(1piperidinil)etilamina (0,14 ml, 0,96 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0) (20 mg, 0,024 mmol) u THF-u (5 ml) 18 sati se karbonilira na 60 °C, pod tlakom od 345 kPa ugljik-monoksida. Otapalo se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje smjesom diklormetan:metanol:koncentrirana vodena otopina amonijaka (95:5:1, volumno). Nakon otparavanja odgovarajućih frakcija ostatak se triturira dietileterom, filtrira i osuši, kako bi se dobilo traženi spoj, u obliku praha bež-boje (77 mg, 58 %).
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,45 (1H, s), 6,156,10 (1H, m), 4,904,85 (1H, m), 4,504,30 (3H, m), 3,653,50 (2H, m), 3,453,25 (2H, m), 2,652,45 (6H, m), 2,102,00 (2H, m), 1,901,80 (2H, m), 1,751,30 (13H, m), 1,101,05 (3H, m).
Priprave koje slijede opisuju dobivanje izvjesnih međuprodukata upotrijebljenih u prethodno navedenim Primjerima.
Priprava 1
2,6diklor9tetrahidro2Hpiran2il9Hpurin
[image]
2,6diklor9Hpurin (20 g, 0,11 mol) i monohidrat 4toluensulfonske kiseline (0,2 g) otopi se u etilacetatu (300 ml), smjesu zagrije na 50 °C, te se polako, 30 minuta, dodaje otopina 2,3dihidropirana (12,6 ml, 0,14 mol) u etil-acetatu (50 ml). Reakcijsku smjesu se zatim ohladi na sobnu temperaturu, doda se voda (100 ml), a pH otopine dodavanjem zasićene vodene otopine natrij-hidrogenkarbonata podesi na 7. Organski sloj se odvoji, ispere vodom, a zatim slanom vodom, osuši preko bezvodnog magnezij-sulfata, filtrira i otpari pod smanjenim tlakom. Ostatak se azeotropira iz pentana (× 2), kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku blago onečišćene bijele krutine (30,9 g).
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,30 (1H, s), 5,75 (1H, dd), 4,254,15 (1H, m), 3,853,70 (1H, m), 2,201,60 (6H, m).
Priprava 2
2klorN(2,2difeniletil)9tetrahidro2Hpiran2il9Hpurin6amin
[image]
Otopinu 2,6diklor9tetrahidro2Hpiran2il9Hpurina (Priprava 1) (30,9 g, 0,11 mol) u izopropilalkoholu (600 ml) obradi se NetilNizopropil2propanaminom (47,5 ml, 0,27 mol) i 2,2difeniletilaminom (24,8 g, 0,13 mol), a dobivenu smjesu 3 sata grije na refluksu. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak azeotropira iz etil-acetata. Ostatak se zatim pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom sustava etilacetat:heksan (40:60, volumno), uz postupnu promjenu do etil-acetat:heksana (60:40, volumno), kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku pjene (49,7 g).
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,957,75 (1H, br s), 7,357,15 (10H, m), 5,805,70 (1H, br s), 5,65 (1H, d), 4,35 (1H, m), 4,304,18 (1H, br s), 4,10 (1H, d), 3,70 (1H, t), 2,051,95 (2H, m), 1,951,80 (1H, m), 1,801,55 (3H, m).
Priprava 3
6[(2,2difeniletil)amino]9tetrahidro2Hpiran2il9Hpurin2karbonitril
[image]
Otopinu 2klorN(2,2difeniletil)9tetrahidro2Hpiran2il9Hpurin6amina (Priprava 2) (1,0 g, 2,31 mmol), cink-cijanida (0,162 g, 1,38 mmol), trietilamina (0,28 g, 2,77 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0) (0,133 g, 0,12 mmol) u N,Ndimetilformamidu (3 ml) 6 sati se grije na 100 °C u atmosferi dušika. Reakcijsku smjesu pusti se neka se ohladi, a zatim razdijeli između etilacetata (100 ml) i 2 M otopine natrij-hidroksida (100 ml). Organski sloj se odvoji, osuši preko bezvodnog magnezij-sulfata i otpari pod sniženim tlakom. Dobivenu 1:1 smjesu 6[(2,2difeniletil)amino]9tetrahidro2Hpiran2il9Hpurin2karbonitrila i 6[(2,2-difeniletil) amino]-9Hpurin2karbonitrila (Priprava 8) razdvoji se kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom sustava etil-acetat:heksan (40:60, volumno), uz postupnu promjenu do etil-acetat:heksana (60:40, volumno), kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku bijele krutine (0,4 g).
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,00 (1H, s), 7,407,20 (10H, m), 6,005,75 (1H, br s), 5,70 (1H, d), 4,404,20 (3H, m), 4,204,10 (1H, m), 3,803,70 (1H, m), 2,201,90 (3H, m), 1,901,60 (3H, m).
Priprava 4
Metil6[(2,2difeniletil)amino]9tetrahidro2Hpiran2il9Hpurin2karboksilat
[image]
Suspenziju 6[(2,2difeniletil)amino]9tetrahidro2Hpiran2il9Hpurin2karbonitrila (Priprava 3) (1,00 g, 2,36 mmol) u metanolu (20 ml) obradi se natrij-metoksidom (0,14 g, 2,59 mmol), a dobivenu smjesu 20 sati grije na refluksu u atmosferi dušika. Analiza TLC-om ukazuje na zaostatak izvjesne količine polaznog materijala, zbog čega se dodaje još natrij-metoksida (64 mg, 1,18 mmol), a smjesu još 1 sat grije na refluksu u atmosferi dušika. Smjesu se zatim ohladi na sobnu temperaturu, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. U ostatak se doda tetrahidrofuran (30 ml) i voda (10 ml), a pH dodavanjem octene kiseline (1 ml) podesi na 4. Smjesu se 1 sat grije na refluksu. Analiza TLC-om ukazuje na zaostatak izvjesne količine polaznog materijala, zbog čega se dodaje još octene kiseline (0,5 ml), a grijanje na refluksu nastavi još 18 sati. Reakcijsku smjesu ohladi se na sobnu temperaturu i razdijeli između etil-acetata i zasićene vodene otopine natrij-hidrogenkarbonata. Organsku fazu se odvoji, ispere slanom vodom, osuši preko bezvodnog magnezij-sulfata, filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje smjesom diklormetan:metanol (98,5:1,5, volumno), kako bi se dobilo naslovni spoj (521 mg).
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,05 (1H, br s), 7,377,18 (10 H, m), 5,84 (2H, m), 4,40 (3H, m), 4,14 (1H, d), 4,00 (3H, s), 3,78 (1H, t), 2,171,60 (6H, m).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 458, [MNa+] 480.
Priprava 5
6[(2,2difeniletil)amino]N[2(1piperidinil)etil]9tetrahidro2Hpiran2il9Hpurin2karboksamid
[image]
Metil6[(2,2difeniletil)amino]9tetrahidro2Hpiran2il9Hpurin2karboksilat (Priprava 4) (100 mg, 0,22 mmol) i 1(2aminoetil)piperidin (0,31 ml, 2,19 mmol) zajedno se 2 sata grije na 130 °C. Višak amina ukloni se pod sniženim tlakom, a ostatak pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje smjesom diklormetan:metanol (95:5, volumno), kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku žute pjene (104 mg).
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,43 (1H, br m), 8,00 (1H, br s), 7,177,36 (10H, m), 5,94 (1H, d), 5,80 (1H, br m), 4,37 (3H, m), 4,33 (1H, d), 3,78 (1H, t), 3,57 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,40 (4H, br m), 1,652,17 (6H, m), 1,261,33 (6H, br m).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 554.
Priprava 6
6[(2,2difeniletil)amino]N[2(1piperidinil)etil]9Hpurin2karboksamid
[image]
Otopinu 6[(2,2difeniletil)amino]N[2(1piperidinil)etil]9tetrahidro2Hpiran2il9Hpurin2-karboksamida (Priprava 5) (420 mg, 0,76 mmol) u etanolu (20 ml) obradi se klorovodičnom kiselinom (2 M, 0,9 ml). Smjesu se 30 minuta grije na refluksu, nakon čega nastaje bijeli talog. Smjesu se ohladi do sobne temperature, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se razdijeli između diklormetana i 10 % tež./vol. vodene otopine amonijaka. Organsku fazu se odvoji, osuši preko bezvodnog magnezij-sulfata, filtrira i otpari pod sniženim tlakom, kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku bijele krutine (319 mg).
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,57 (1H, br m), 8,30 (1H, s), 7,407,20 (10H, m), 5,93 (1H, br s), 4,39 (3H, m), 3,62 (2H, m), 2,56 (2H, t), 2,40 (4H, br m), 1,471,24 (6H, br m).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 470, [MNa+] 492.
Priprava 7
(2R,3R,4R,5S)4(benzoiloksi)2[6[(2,2difeniletil)amino]2({[2(1piperidinil)etil]amino}karbonil)-9Hpurin9il]5[(etilamino)karbonil]tetrahidro3furanilbenzoat
[image]
Suspenziju 6[(2,2difeniletil)amino]N[2(1piperidinil)etil]9Hpurin2karboksamida (Priprava 6) (100 mg, 0,21 mmol) u 1,1,1trikloretanu (2 ml) obradi se N,Obis(trimetilsilil)acetamidom (0,21 ml, 0,85 mmol). Smjesu se 90 minuta grije na refluksu. Otopinu se pusti neka se ohladi do sobne temperature, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se obradi otopinom (2S,3R,4R,5R) i (2S,3R,4R,5S)5(acetiloksi)4(benzoiloksi)-2[(etilamino)karbonil]tetrahidro3furanilbenzoatom (Priprava 15) (111 mg, 0,25 mmol) u bezvodnom toluenu (2 ml) i trimetilsililtrifluormetansulfonatom (0,05 ml, 0,30 mmol). Dobivenu otopinu zatim se 1 sat grije na 90 °C u atmosferi dušika. Analiza TLC-om ukazuje na zaostatak izvjesne količine polaznog materijala, zbog čega se dodaje još trimetilsilil-trifluormetansulfonata (0,05 ml, 0,30 mmol), a grijanje nastavi još 2 sata. Ponovna analiza TLC-om ukazuje na daljnji zaostatak polaznog materijala, zbog čega se dodaje još trimetilsililtrifluormetansulfonata (0,025 ml, 0,15 mmol), a grijanje nastavi još 1 sat. Smjesu se ohladi do sobne temperature, razrijedi etil-acetatom (20 ml) i ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-hidrogenkarbonata. Organski sloj se odvoji, osuši preko bezvodnog magnezij-sulfata, filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje smjesom diklormetan:metanol (90:10, volumno), kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku pjene (109 mg).
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,35 (1H, br m), 8,06 (3H, d), 7,93 (2H, d), 7,697,19 (15H, m), 6,44 (1H, d), 6,23 (2H, br m), 5,91 (1H, br m), 4,92 (1H, d), 4,37 (3H, m), 3,53 (4H, m), 2,60 (2H, br m), 2,44 (4H, br m), 1,40 (6H, m), 1,13 (3H, t).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 851.
Priprava 8
6[(2,2difeniletil)amino]9Hpurin2karbonitril
[image]
Otopinu 6[(2,2difeniletil)amino]9tetrahidro2Hpiran2il9Hpurin2karbonitrila (Priprava 3) (17 g, 40,1 mmol) u etanolu (850 ml) obradi se 2 M vodenom otopinom klorovodične kiseline (50 ml), a smjesu 24 sata miješa na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, ostatak otopi u etanolu, a otapalo ponovno ukloni pod sniženim tlakom. Nakon toga ostatak se triturira dietileterom, filtrira, ispere dietileterom i pentanom, te osuši, kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku krutine (13,6 g).
1HNMR (400 MHz, DMSOd6) δ: 8,30 (1H, s), 8,208,05 (1H, br s), 7,407,10 (10H, m), 4,604,40 (1,4H, m), 4,204,00 (1,6H, m).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 341.
Priprava 9
Metil6[(2,2difeniletil)amino]9Hpurin2karboksilat
[image]
Otopinu 6[(2,2difeniletil)amino]9Hpurin2karbonitrila (Priprava 8) (5,0 g, 14,7 mmol) i natrijmetoksida (4,0 g, 74,1 mmol) u metanolu (300 ml) 24 sata se grije na refluksu. Zatim se doda još natrij-metoksida (2,0 g, 37 mmol) i metanola (100 ml), a grijanje nastavi još 24 sata. Reakcijsku smjesu pusti se neka se ohladi, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se otopi u THF-u (375 ml), doda se 2 M klorovodičnu kiselinu (125 ml), a smjesu 24 sata miješa na sobnoj temperaturi. THF se ukloni pod sniženim tlakom, a pH suspenzije zasićenom vodenom otopinom natrij-bikarbonata podesi na 7. Zatim se doda etil-acetat (100 ml), a bijelu krutinu, koju uglavom čini traženi produkt, filtrira, ispere s malo vode i etilacetom, te osuši. Pročišćavanjem kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom sustava diklormetan:metanol (90:10, volumno), uz postupnu promjenu do diklormetan:metanola (75:25, volumno), dobije se naslovni spoj, u obliku bijele krutine (1,25 g). Otparavanjem etil-acetatnog filtrata prikupi se 2,6 g polaznog materijala.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 12,40 (1H, br s), 8,05 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,307,20 (10H, m), 4,80 (2H, m), 4,75 (1H, m), 3,80 (3H, s).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 375.
Priprava 10
Metil9{(2R,3R,4R,5S)3,4bis(benzoiloksi)5[(etilamino)karbonil]tetrahidro2furanil}-6[(2,2difeniletil)amino]9Hpurin2karboksilat
[image]
Suspenziju metil6[(2,2difeniletil)amino]9Hpurin2karboksilata (Priprava 9) (440 mg, 1,18 mmol) u 1,1,1trikloretanu (25 ml) obradi se N,Obis(trimetilsilil)acetamidom (1,7 ml, 6,95 mmol). Smjesu se 1 sat grije na refluksu. Otopinu se pusti neka se ohladi do sobne temperature, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se obradi otopinom (2S,3R,4R,5R) i (2S,3R,4R,5S)5(acetiloksi)4(benzoiloksi)-2[(etilamino)karbonil]tetrahidro3furanilbenzoata (Do-bivanje 15) (620 mg, 1,4 mmol) u bezvodnom toluenu (25 ml) i trimetilsilil-trifluormetansulfonatom (0,26 ml, 1,42 mmol). Dobivenu otopinu zatim se 2,5 sati grije na 110 °C u atmosferi dušika. Smjesu se ohladi do sobne temperature, razrijedi etil-acetatom (200 ml) i ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-hidrogenkarbonata. Organski sloj se odvoji, osuši preko bezvodnog magnezij-sulfata, filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje smjesom diklormetan:etil-acetat (5:1, volumno), a zatim diklormetan:etil-acetatom (1:1, volumno), kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku pjene (540 ml).
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,210 (3H, m), 7,80 (2H, d), 7,60 (1H, m), 7,507,40 (4H, m), 7,357,20 (16H, m), 6,40 (1H, m), 6,20 (2H, m), 5,90 (1H, m), 4,90 (1H, d), 4,40 (3H, m), 4,00 (3H, s), 3,55 (1H, m), 3,35 (1H, m), 1,15 (3H, t).
LRMS (termosprej): m/z [MNa+] 777.
Priprava 11
Metil6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro-2furanil}-9Hpurin2karboksilat
[image]
Otopinu metil9{(2R,3R,4R,5S)3,4bis(benzoiloksi)5[(etilamino)karbonil]tetrahidro2furanil}-6[(2,2-difeniletil)amino]9Hpurin2karboksilata (Priprava 10) (3,4 g, 4,5 mmol) i natrij-karbonata (50 mg) u bezvodnom metanolu (60 ml) 4 sata se miješa na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak prebaci u smjesu diklormetan:metanol (90:5, volumno, 60 ml). Anorganske soli se otfiltrira, a filtrat otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se triturira eterom, filtrira i osuši, kako bi se dobilo traženi spoj, u obliku bijele krutine (2,4 g).
1HNMR (400 MHz, d6DMSO) δ: 8,60 (1H, m), 8,15 (2H, br s), 7,407,15 (10H, m), 6,00 (1H, br m), 5,60 (1H, br s), 5,50 (1H, br s), 4,604,40 (3H, m), 4,30 (1H, s), 4,104,05 (2H, m), 4,003,80 (3H, m), 3,20 (2H, m), 1,00 (3H, t).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 547.
Priprava 12
(3aS,4S,6R,6aR)Netil6metoksi2,2dimetiltetrahidrofuro[3,4d][1,3]dioksol4karboksamid
[image]
U izmiješanu otopinu (3aR,4S,6R,6aR)6metoksi2,2dimetiltetrahidrofuro[3,4d][1,3]dioksol4-karboksilne kiseline (J. Am. Chem. Soc., 80, 5168, (1958.)) (23,30 g, 107 mmol) u bezvodnom diklormetanu (120 ml) i N,Ndimetilformamidu (2 kapi) ukapava se oksalil-klorid (14,0 ml, 160 mmol), a smjesu 3 sata miješa na sobnoj temperaturi, do prestanka razvijanja plina. Analiza TLC-om ukazuje na zaostatak izvjesne količine polaznog materijala, zbog čega se dodaje još N,Ndimetilformamida (2 kapi), a miješanje nastavi još 1 sat. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak azeotropira bezvodnim diklormetanom (× 2). Ostatak se zatim otopi u bezvodnom diklormetanu (200 ml), a otopinu obradi ukapavanjem etilamina (2 M, u tetrahidrofuranu, 140 ml, 280 mmol). Ovu otopinu ostavi se 48 sati na sobnoj temperaturi. Nakon toga doda se dietileter (250 ml), a smjesu miješa 15 minuta. Smjesu se filtrira, a otapalo ukloni iz filtrata pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom sustava diklormetan:etil-acetat (100:0, volumno), uz postupnu promjenu do diklormetan:etil-acetata (44:66, volumno), kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku žute krutine (24,70 g).
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6,53 (1H, br m), 5,12 (1H, dd), 5,07 (1H, d), 4,60 (1H, d), 4,54 (1H, dd), 3,46 (3H, s), 3,32 (2H, m), 1,51 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,15 (3H, t).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 246.
Priprava 13
(2S,3S,4R,5R) i (2S,3S,4R,5S)Netil3,4dihidroksi5metoksitetrahidro2furankarboksamid
[image]
Otopinu (3aS,4S,6R,6aR)Netil6metoksi2,2dimetiltetrahidrofuro[3,4d][1,3]dioksol4karboksamida (Priprava 12) (24,60 g, 100 mmol) i piridinij-ptoluensulfonata (2,50 g, 10 mmol) u metanolu (500 ml) 18 sati se grije na refluksu. Analiza NMR-om ukazuje na zaostatak izvjesne količine polaznog materijala. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se otopi u metanolu (500 ml) i 8 sati grije na refluksu. Analiza NMR-om ukazujena daljnji zaostatak izvjesne količine polaznog materijala, zbog čega se otapalo još jednom uklanja pod sniženim tlakom. Ostatak se otopi u metanolu (500 ml), a dobivenu otopinu 24 sata grije na refluksu. Otapalo se zatim ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak azeotropira diklormetanom (× 3), kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku ulja (20,50 g).
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6,58 (1H, br m), 4,99 (0,25H, d), 4,94 (0,75H, d), 4,46 (0,25H, d), 4,37 (1,5H, m), 4,24 (0,25H, dd), 4,05 (1H, m), 3,52 (0,75H, s), 3,47 (2,25H, s), 3,30 (2H, m), 1,16 (3H, m).
Priprava 14
(2S,3R,4R,5S) i (2R,3R,4R,5S)4(benzoiloksi)5[(etilamino)karbonil]2metoksitetrahidro3furanil-benzoat
[image]
U otopinu (2S,3S,4R,5R) i (2S,3S,4R,5S)Netil3,4dihidroksi5metoksitetrahidro2-furankarboksamida (Priprava 13) (20,50 g, 100 mmol) i piridina (33,0 ml, 409 mmol) u diklormetanu (400 ml) polako se dodaje otopina benzoil-klorida (30,0 ml, 259 mmol) u diklormetanu (100 ml), a dobivenu smjesu 18 sati miješa na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak razdijeli između dietiletera i klorovodične kiseline (1 M, 300 ml). Slojeve se razdvoji, a vodeni sloj ponovno ekstrahira dietileterom. Organske slojeve prikupi se zajedno, zatim ispere vodom i slanom vodom, osuši preko bezvodnog magnezij-sulfata, filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom sustava diklormetan:dietileter (95:5, volumno), uz postupnu promjenu do diklormetan:dietiletera (80:20, volumno), kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku ulja, odnosno u obliku smjese anomera α i β (37,0 g).
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,16 (0,5H, d), 7,95 (1,5H, d), 7,88 (1,5H, d), 7,81 (0,5H, d), 7,667,25 (6H, m), 6,65 (1H, br m), 5,88 (1H, m), 5,60 (0,75H, dd), 5,46 (0,25H, d), 5,23 (0,75H, d), 5,17 (0,25H, t), 4,80 (1H, m), 3,59 (2,25H, s), 3,49 (0,75H, s), 3,39 (2H, m), 1,23 (3H, t).
Priprava 15
(2S,3R,4R,5R) i (2S,3R,4R,5S)5(Acetiloksi)4(benzoiloksi)2[(etilamino)karbonil]tetrahidro-3furanil-benzoat
[image]
Otopinu (2S,3R,4R,5S) i (2R,3R,4R,5S)4(benzoiloksi)5[(etilamino)karbonil]2metoksitetrahidro3-furanil-benzoata (Priprava 14) (37,0 g, 89,6 mmol) u smjesi octene kiseline (330 ml, 5,77 mmol) i acetanhidrida (67 ml, 709 mmol) ohladi se do –10 °C i obradi ukapavanjem klorovodične kiseline (12 N, 7,0 ml, 132 mmol). Smjesu se miješa 18 sati, za koje vrijeme je se pusti neka se zagrije do sobne temperature. Nakon toga smjesu se ohladi na 0 °C, zatim razrijedi vodom (1000 ml), te ekstrahira etilacetatom (3 × 500 ml). Organske slojeve prikupi se zajedno, zatim ispere vodom, zasićenom vodenom otopinom natrij-hidrogenkarbonata i slanom vodom, osuši preko bezvodnog magnezij-sulfata, filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom sustava dietileter:pentan (66:44, volumno), uz postupnu promjenu do dietileter:pentana (100:0, volumno). Ostatak se ponovno pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom sustava diklormetan:dietileter (95:5, volumno), uz postupnu promjenu do diklormetan:dietiletera (90:10, volumno), kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku smjese anomera α i β (15,40 g).
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,12 (0,8H, d), 7,97 (1,2H, d); 7,92 (1,2H, d), 7,79 (0,8H, d), 7,657,24 (6H, m), 6,73 (0,4H, d), 6,62 (0,4H, br m), 6,46 (0,6H, br m), 6,42 (0,6H, d), 6,07 (0,4H, dd), 5,95 (0,6H, t), 5,72 (0,6H, d), 5,44 (0,4H, t), 4,94 (0,4H, d), 4,86 (0,6H, d), 3,36 (2H, m); 2,17 (1,8H, s), 2,10 (1,2H, s), 1,20 (3H, m).
(2S,3R,4R,5R) i (2S,3R,4R,5S)5(Acetiloksi)4(benzoiloksi)2[(propilamino)karbonil]tetrahidro3-furanil-benzoat dobiva se na analogni način.
Priprava 16
2[2(4izopropil1piperidinil)etil]1Hizoindol1,3(2H)dion
[image]
Otopinu 4izopropilpiperidina (3,3 g, 20,2 mmol) i 2bromoetilftalimida (5,4 g, 21,3 mmol) u acetonitrilu (100 ml) obradi se kalij-karbonatom (5,9 g, 45,4 mmol), 2,5 sata grije na refluksu, a zatim tijekom noći miješa na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak razdijeli između etil-acetata (100 ml) i vode (100 ml). Organski sloj se odvoji, a vodeni sloj ekstrahira s još etil-acetata (100 ml). Prikupljene organske ekstrate osuši se preko natrij-sulfata, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Dobiveno ulje pročisti se kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom sustava diklormetan:dietileter (50:50, volumno), uz postupnu promjenu do čistog dietiletera, kako bi se dobilo naslovni spoj (3,3 g).
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,80 (2H, m), 7,70 (2H, m), 3,80 (2H, t), 3,00 (2H, m), 2,60 (2H, t), 1,95 (2H, m), 1,60 (2H, m), 1,40 (1H, m), 1,20 (2H, dq), 0,95 (1H, m), 0,80 (6H, d).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 301.
Priprava 17
2(4izopropil1piperidinil)etilamin
[image]
Otopinu 2[2(4izopropil1piperidinil)etil]1Hizoindol1,3(2H)diona (Priprava 16) (3,2 g, 10,6 mmol) u 33 % otopini metilamina u etanolu (60 ml) 3 sata se grije na refluksu. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, doda se još etanola (60 ml), a otapalo ponovno ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se suspendira u diklormetanu (100 ml), a krutinu otfiltrira i ispere s još diklormetana (100 ml). Filtrat se otpari pod sniženim tlakom i pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje smjesom diklormetan:metanol:koncentrirana vodena otopina amonijaka (90:10:1, volumno), kako bi se dobilo bezbojno ulje. Bulb to bulb-destilacijom (150160 °C, 4 kPa (30 mm Hg)) dobije se naslovni spoj (1,0 g).
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,90 (2H, m), 2,80 (2H, t), 2,40 (2H, t), 1,95 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,40 (1H, m), 1,301,20 (4H, m), 1,00 (1H, m), 0,85 (6H, d).
LRMS (termosprej): m/z [MH+] 171.
Priprava 18
(2R,3R,4S,5S)2(2amino6klor9Hpurin9il)4(benzoiloksi)5[(etilamino)karbonil]tetrahidro-3furanil-benzoat
[image]
Suspenziju 2amino6kloropurina (4,60 g, 27,13 mmol) u 1,1,1trikloretanu (230 ml) obradi se N,Obis(trimetilsilil)acetamidom (20 ml, 81,4 mmol). Smjesu se 6 sati grije na refluksu. Otopinu se pusti neka se ohladi do sobne temperature, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se obradi otopinom (2S,3R,4R,5R) i (2S,3R,4R,5S)5(acetiloksi)4(benzoiloksi)2-[(etilamino)karbonil]tetrahidro3furanil-benzoata (Priprava 15) (14,39 g, 32,6 mmol) u bezvodnom toluenu (230 ml) i trimetilsilil-trifluormetansulfonatom (20 ml, 108,5 mmol). Dobivenu otopinu zatim se 90 minuta grije na 90 °C u atmosferi dušika. Smjesu se ohladi na sobnu temperaturu, razrijedi etilacetatom (250 ml) i ispere zasićenom vodenom otopinom natrij-hidrogenkarbonata (350 ml), a zatim slanom vodom (350 ml). Organski sloj se odvoji, osuši preko bezvodnog magnezij-sulfata, filtrira i otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje smjesom diklormetan:metanol (98:2, volumno), kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku bijele pjene (8,1 g).
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,107,95 (3H, m) 7,80 (2H, m), 7,507,30 (6H, m), 6,90 (1H, m), 6,406,20 (3H, m), 5,20 (2H, br s), 4,90 (1H, m), 3,45 (1H, m), 3,30 (1H, m), 1,15 (3H, t).
LRMS: m/z [MH+] 552.
Priprava 19
(2R,3R,4S,5S)4(benzoiloksi)2(6klor2jod9Hpurin9il)5[(etilamino)karbonil]tetrahidro-3furanil-benzoat
[image]
U suspenziju (2R,3R,4S,5S)2(2amino6klor9Hpurin9il)4(benzoiloksi)5[(etilamino)karbonil]-tetrahidro3furanilbenzoata (Priprava 18) (8,10 g, 14,7 mmol), joda (3,73 g, 14,7 mmol), bakar(I)jodida (6,16 g, 32,3 mmol) i dijodmetana (12,55 ml, 155,8 mmol) u THF-u (100 ml) doda se nbutil-nitrit (4,65 ml, 39,7 mmol), a smjesu 2,5 sata grije na refluksu. Otopinu se pusti neka se ohladi na sobnu temperaturu, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se razdijeli između vodene otopine natrij-metabisulfita (5 %, 100 ml) i diklormetana (100 ml). Organski sloj se odvoji, filtrira kroz arbacel, osuši (MgSO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje smjesom diklormetan:metanol (99:1, volumno), kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku žute pjene (7,55 g, 78 %).
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,55 (1H, s), 8,05 (2H, m), 7,80 (2H, m), 7,657,30 (6H, m), 6,75 (1H, m), 6,50 (1H, m), 6,106,00 (2H, m), 4,90 (1H, ), 3,603,40 (2H, m), 1,25 (3H, t).
LRMS: m/z [MNa+] 684.
Priprava 20
(2R,3R,4S,5S)4(benzoiloksi)2{6[(2benzil3fenilpropil)amino]2jod9Hpurin9il}-5[(etilamino)karbonil]tetrahidro3furanilbenzoat
[image]
Otopinu (2R,3R,4S,5S)4(benzoiloksi)2(6klor2jod9Hpurin9il)5[(etilamino)karbonil]-tetrahidro-3furanilbenzoata (Priprava 19) (0,25 g, 0,38 mmol) i 2benzil3fenilpropilamina (0,16 g, 0,76 mmol) u izopropanolu (10 ml) 48 sati se miješa na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje smjesom diklormetan:metanol (99:1, volumno), kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku žute pjene (0,26 g, 83 %).
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,00 (2H, m), 7,80 (3H, m), 7,607,40 (5H, m), 7,357,15 (9H, m), 6,25 (1H, m), 6,156,05 (2H, m), 5,75 (1H, br s), 4,904,80 (2H, m), 3,65 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,002,85 (4H, m), 1,20 (3H, t).
LRMS: m/z [MH+] 837.
Priprava 21
(2R,3R,4S,5S)4(benzoiloksi)2(6{[2,2bis(3fenil)etil]amino}2jod9Hpurin9il)-5[(etilamino)karbonil]-tetrahidro3furanilbenzoat
[image]
Dobije ga se iz ((2R,3R,4S,5S)4(benzoiloksi)2(6klor2jod9Hpurin9il)5[(etilamino)karbonil]-tetrahidro3furanilbenzoata (Priprava 19) i 2,2bis(fenil)etilamina, istim postupkom kao u Pripravi 20. Naslovni spoj dobije se u obliku žute pjene.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,05 (2H, m), 7,80 (3H, m), 7,607,40 (5H, m), 7,357,15 (9H, m), 6,25 (1H, m), 6,156,05 (2H, m), 5,75 (1H, br s), 4,90 (1H, m), 4,40 (1H, m), 4,25 (1H, br s), 3,65 (1H, m), 3,50 (1H, m), 1,25 (3H, t).
LRMS: m/z [MH+] 823.
Priprava 22
(2R,3R,4S,5S)4(benzoiloksi)5[(etilamino)karbonil]2{6[(1etilpropil)amino]2jod-9Hpurin9il}tetrahidro3furanilbenzoat
[image]
Dobije ga se iz ((2R,3R,4S,5S)4(benzoiloksi)2(6klor2jod9Hpurin9il)5-[(etilamino)karbonil]-tetrahidro3furanilbenzoata (Priprava 19) i 1etilpropilamina, istim postupkom kao u Pripravi 20. Naslovni spoj dobije se u obliku žute pjene.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,108,00 (3H, m), 7,80 (2H, m), 7,60 (1H, m), 7,507,40 (3H, m), 7,30 (2H, m), 6,40 (1H, m), 6,156,05 (2H, m), 5,75 (1H, br s), 4,90 (1H, m), 4,40 (1H, m), 4,00 (1H, m), 3,55 (1H, m), 3,35 (1H, m), 1,75 (2H, m), 1,10 (2H, m), 1,25 (6H, t).
Priprava 23
(2R,3R,4S,5S)4(benzoiloksi)2(6{[(1S)1benzil2hidroksietil]amino}2jod9Hpurin9il)-5[(etilamino)karbonil]tetrahidro3furanilbenzoat
[image]
Dobije ga se iz ((2R,3R,4S,5S)4(benzoiloksi)2(6klor2jod9Hpurin9il)5[(etilamino)karbonil]-tetrahidro3furanilbenzoata (Priprava 19) i (2S)2amino3fenil1propanola, istim postupkom kao u Pripravi 20. Naslovni spoj dobije se u obliku žute pjene.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,20 (1H, s), 8,05 (2H, d), 7,80 (2H, d), 7,60 (1H, m), 7,507,35 (4H, m), 7,307,20 (6H, m), 6,40 (1H, m), 6,306,10 (3H, m), 4,90 (1H, m), 3,90 (1H, m), 3,80 (1H, m), 4,25 (1H, br s), 3,55 (1H, m), 3,40 (1H, m), 3,10 (2H, m), 1,15 (3H, t).
Priprava 24
(2R,3R,4S,5S)4(benzoiloksi)5[(etilamino)karbonil]2{6[(9Hfluoren9ilmetil)amino]2jod-9Hpurin9il}tetrahidro3furanilbenzoat
[image]
Dobije ga se iz ((2R,3R,4S,5S)4(benzoiloksi)2(6klor2jod9Hpurin9il)5[(etilamino)karbonil]-tetrahidro3furanilbenzoata (Priprava 19) i 9Hfluoren9ilmetilamina, istim postupkom kao u Pripravi 20. Naslovni spoj dobije se u obliku žute pjene.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,05 (2H, m), 7,80 (4H, m), 7,707,25 (13H, m), 6,25 (1H, m), 6,156,05 (2H, m), 5,85 (1H, br s), 4,90 (1H, m), 4,40 (1H, m), 4,15 (1H, br s), 3,65 (1H, m), 3,50 (1H, m), 1,25 (3H, t).
LRMS: m/z [MH+] 821.
Priprava 25
(2R,3R,4S,5S)4(benzoiloksi)2[6(cikloheksilamino)2jod9Hpurin9il]-5[(etilamino)karbonil]tetrahidro-3furanilbenzoat
[image]
Dobije ga se iz ((2R,3R,4S,5S)4(benzoiloksi)2(6klor2jod9Hpurin9il)5[(etilamino)karbonil]-tetrahidro3furanilbenzoata (Priprava 19) i cikloheksilamina, istim postupkom kao u Pripravi 20. Naslovni spoj dobije se u obliku žute pjene.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,05 (2H, m), 7,80 (3H, m), 7,60 (1H, m), 7,507,40 (4H, m), 7,307,25 (2H, m), 6,25 (1H, m), 6,156,05 (2H, m), 5,70 (1H, br s), 4,90 (1H, m), 4,15 (1H, br s), 3,65 (1H, m), 3,50 (1H, m), 2,10 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,65 (1H, m), 1,501,40 (2H, m), 1,301,20 (6H, m).
LRMS m/z [MH+] 725.
Priprava 26
(2S,3S,4R,5R)5{6[(2benzil3fenilpropil)amino]2jod9Hpurin9il}Netil-3,4dihidroksitetrahidro-2furankarboksamid
[image]
Otopinu (2R,3R,4S,5S)4(benzoiloksi)2{6[(2benzil3fenilpropil)amino]2jod9Hpurin9il}5-[(etilamino)karbonil]tetrahidro3furanilbenzoata (Priprava 20) (0,26 g, 0,31 mmol) i natrijkarbonata (33 mg, 0,3 mmol) u metanolu (5 ml) 14 sati se miješa na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak otopi u smjesi diklormetan:metanol (99:1, volumno; 5 ml) i filtrira. Otapalo se ponovno otpari pod sniženim tlakom, a ostatak triturira dietileterom, kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku praha bež-boje (0,17 g, 86 %).
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,10 (1H, m), 7,307,10 (10H, m), 5,90 (1H, d), 4,70 (1H, m), 4,554,30 (2H, m), 3,553,40 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,002,90 (4H, m), 1,20 (3H, t).
LRMS: m/z [MH+] 629.
Priprava 27
(2S,3S,4R,5R)5{6[(2,2difeniletil)amino]2jod9Hpurin9il}Netil3,4dihidroksitetrahidro-2furankarboksamid
[image]
Dobije ga se iz (2R,3R,4S,5S)4(benzoiloksi)2(6{[2,2bis(3fenil)etil]amino}2jod9Hpurin9il)-5[(etilamino)karbonil]tetrahidro3furanilbenzoata (Priprava 21), istim postupkom kao u Pripravi 26. Naslovni spoj dobije se u obliku žutog praha.
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,10 (1H, m), 7,357,15 (10H, m), 5,90 (1H, m), 4,75 (1H, m), 4,45 (1H, m), 4,40 (1H, m), 4,35 (1H, m), 4,20 (2H, m), 3,553,40 (2H, m), 1,20 (3H, t).
LRMS: m/z [MH+] 615.
Priprava 28
(2S,3S,4R,5R)Netil5{6[(1etilpropil)amino]2jod9Hpurin9il}3,4dihidroksitetrahidro-2furankarboksamid
[image]
Dobije ga se iz (2R,3R,4S,5S)4(benzoiloksi)5[(etilamino)karbonil]2{6[(1etilpropil)amino]2jod-9H-purin9il}tetrahidro3furanilbenzoata (Priprava 22), istim postupkom kao u Pripravi 26. Naslovni spoj dobije se u obliku žutog praha.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,10 (1H, m), 7,75 (1H, br s), 5,95 (1H, d), 5,70 (1H, m), 5,15 (1H, br s), 4,80 (1H, m), 4,604,45 (3H, m), 3,50 (1H, m), 3,25 (1H, m), 1,70 (2H, m), 1,50 (2H, m), 1,10 (3H, m), 0,90 (6H, t).
Priprava 29
(2S,3S,4R,5R)5(6{[(1S)1benzil2hidroksietil]amino}2jod9Hpurin9il)Netil-3,4dihidroksitetrahidro-2furankarboksamid
[image]
Dobije ga se iz (2R,3R,4S,5S)4(benzoiloksi)2(6{[(1S)1benzil2hidroksietil]amino}2jod9H-purin9il)-5[(etilamino)karbonil]tetrahidro3furanilbenzoata (Priprava 23), istim postupkom kao u Pripravi 26. Naslovni spoj dobije se u obliku žutog praha.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,10 (1H, br s), 7,507,10 (5H, m), 6,65 (1H, br s), 5,95 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,604,40 (2H, m), 3,70 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,35 (1H, m), 3,10 (2H, m), 1,15 (3H, t).
Priprava 30
(2S,3S,4R,5R)Netil5{6[(9Hfluoren9ilmetil)amino]2jod9Hpurin9il}3,4dihidroksitetrahidro-2furankarboksamid
[image]
Dobije ga se iz (2R,3R,4S,5S)4(benzoiloksi)5[(etilamino)karbonil]2{6[(9Hfluoren9-ilmetil)amino]2jod-9Hpurin9il}tetrahidro3furanilbenzoata (Priprava 24), istim postupkom kao u Pripravi 26. Naslovni spoj dobije se u obliku žutog praha.
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,10 (1H, s), 7,80 (2H, d), 7,65 (2H, m), 7,407,20 (4H, m), 5,90 (1H, d), 4,75 (1H, m), 4,40 (1H, s), 4,35 (2H, br s), 4,10 (2H, m), 3,45 (2H, m), 1,20 (3H, t).
LRMS: m/z [MH+] 613.
Priprava 31
(2S,3S,4R,5R)5[6(cikloheksilamino)2jod9Hpurin9il]Netil3,4dihidroksitetrahidro-2furankarboksamid
[image]
Dobije ga se iz (2R,3R,4S,5S)4(benzoiloksi)2[6(cikloheksilamino)2jod9Hpurin9il]5-[(etilamino)karbonil]tetrahidro3furanilbenzoata (Priprava 25), istim postupkom kao u Pripravi 26. Naslovni spoj dobije se u obliku žutog praha.
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,15 (1H, s), 5,90 (1H, d), 4,70 (1H, m), 4,40 (1H, s), 4,30 (1H, d), 4,05 (1H, br s), 3,503,40 (2H, m), 2,00 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,60 (1H, m), 1,501,20 (6H, m), 1,15 (3H, t).
LRMS: m/z [MH+] 517.
Claims (55)
1. Spoj formule:
[image]
,
ili njegova farmaceutski prihvatljva sol ili solvat,
naznačen time što
R1 je vodik, C1C6 alkil ili C3C7 cikloalkil, od kojih je svaki izborno supstituiran s 1 ili 2 supstituenta, koje se neovisno bira između hidroksila, fluorenila, fenila i naftila, gdje navedeni fenil i naftil su izborno supstituirani s C1C6 alkilom, C1C6 alkoksi, halogenom ili cijano;
A je veza ili C1C6 alkilen;
R2 je
vodik, C1C6 alkil, C3C7 cikloalkil, fenil ili naftil, gdje navedeni C3C7 cikloalkil, fenil i naftil su izborno supstituirani s C1C6 alkilom, fenilom, C1C6 alkoksi(C1C6)alkilom, amino(C1C6)alkilom, fluor(C1C6)alkilom, fluor(C1C6)alkoksi, C2C5 alkanoilom, halogenom, OR3, cijano, COOR3, C3C7 cikloalkilom, S(O)mR4, NR3R3, SO2NR3R3, CONR3R3, NR3COR4 ili NR3SO2R4, uz uvjet da R2 nije vodik kada A je veza, ili
kada A je C2C6 alkilen, NR3R3, OR3, COOR3, OCOR4, SO2R4, CN, SO2NR3R4, NR3SO2R4, NR3COR4 ili CONR3R3, ili
Cvezani, 4- do 11 člani mono- ili biciklički heterocikl, koji sadrži bilo 1 do 4 prstenovih atoma dušika ili 1 ili 2 prstenova atoma dušika, i 1 kisika ili 1 sumpora, izborno C-supstituiran s okso, C1C6 alkoksi(C1C6)alkilom, amino(C1C6)alkilom, fluor(C1C6)alkilom, fluor(C1C6)alkoksi, fluor(C2C5)alkanoilom, halogenom, cijano, OR5, R6, COR5, NR5R5, COOR5, S(O)mR6, SO2NR5R5, CONR5R5, NR5SO2R6 ili NR5COR6, i izborno N-supstituiran s C1C6 alkoksi(C1C6)alkilom, amino(C2C6)alkilom, fluor(C1C6)alkilom, fluor(C2C5)alkanoilom, R6, COR5, COOR6, SO2R6, SO2NR5R5 ili CONR5R5, ili
kada A je C2C6 alkilen, Nvezani azetidinil, pirolidinil, morfolinil, tetrahidroizokinolinil, piperidinil ili piperazinil, od kojih je svaki izborno C-supstituiran s C1C6 alkilom, fenilom, C1C6 alkoksi(C1C6)alkilom, amino(C1C6)alkilom, fluor(C1C6)alkilom, fluor(C1C6)alkoksi, C2C5 alkanoilom, halogenom, OR3, cijano, COOR3, C3C7 cikloalkilom, S(O)mR4, NR3R3, SO2NR3R3, CONR3R3, NR3COR4 ili NR3SO2R4, gdje navedeni piperazinil je izborno N-supstituiran s C1C6 alkilom, fenilom, C1C6 alkoksi(C1C6)alkilom, amino(C2C6)alkilom, fluor(C1C6)alkilom, C2C5 alkanoilom, COOR4, C3C7 cikloalkilom, SO2R4, SO2NR3R3 ili CONR3R3;
svaki R3 neovisno se bira između H, C1C6 alkila, fenila ili piridinila;
R4 je C1C6 alkil ili fenil;
R5 je H, C1C6 alkil, C3C7 cikloalkil, fenil, naftil ili het;
R6 je C1C6 alkil, C3C7 cikloalkil, fenil, naftil ili het;
m je 0, 1 ili 2;
R7 je vodik, C1C6 alkil, C3C7 cikloalkil, fenil, naftil, azetidin3il, pirolidin3il, piperidin3il, piperidin4il ili het, gdje navedeni azetidin3il, pirolidin3il, piperidin3il i piperidin4il su izborno supstituirani s C1C6 alkilom;
R8 je H ili C1C6 alkil; i
"het", upotrijebljen u definicijama R5, R6 i R7 odnosi se na Cvezani pirolil, imidazolil, triazolil, tienil, furil, tiazolil, oksazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, piridinil, pirimidinil, piridazinil, pirazinil, kinolinil, izokinolinil, benzimidazolil, kinazolinil, ftalazinil, benzoksazolil ili kinoksalinil, od kojih je svaki izborno supstituiran s C1C6 alkilom, C1C6 alkoksi, cijano ili halogenom.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 je cikloheksil ili izborno supstituirani C1C6 alkil.
3. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time što R1 je izborno supstituirani C1C5 alkil.
4. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time što R1 je izborno supstituirani C1C2 alkil.
5. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 2, 3 ili 4, naznačen time što supstituente C1C6, C1C5 ili C1C2 alkila se bira između benzila, fluorenila, fenila ili hidroksila.
6. Spoj prema zahtjevu 5, naznačen time što sadrži 1 ili 2 fenilne grupe kada R1 je supstituiran fenilom.
7. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 2 do 5, naznačen time što R1 se bira izmeðu 2,2difeniletila, cikloheksila, 1etilpropila, 1benzil2hidroksietila, 9Hfluoren9ilmetila i 1benzil2feniletila.
8. Spoj prema zahtjevu 7, naznačen time što R1 je difeniletil.
9. Spoj prema zahtjevu 8, naznačen time što R1 je 2,2difeniletil.
10. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time što A je C1C6 alkilen.
11. Spoj prema zahtjevu 10, naznačen time što A je C1C4 alkilen.
12. Spoj prema zahtjevu 11, naznačen time što A se bira između metilena, 1,2etilena, 1,3propilena i 1,4butilena.
13. Spoj prema zahtjevu 12, naznačen time što A je 1,2etilen.
14. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time što R2 se bira između fenila, pirolidinila, piridinila, izborno supstituiranog piperidinila, izborno supstituiranog piperazinila, izborno supstituiranog imidazolila, morfolinila, tetrahidroizokinolila, C1C6 alkilamino, diC1C6 alkilamino, piridinilamino i NR3SO2R4.
15. Spoj prema zahtjevu 14, naznačen time što R2 se bira između fenila, 2piridinila, 1piperidinila, 4piperazinila, 1pirolidinila, 4morfolinila, 3,4tetrahidro2(1H)izokinolinila, C1C3 alkilamino, diC1C3 alkilamino i supstituiranog 1Himidazol4ila.
16. Spoj prema zahtjevu 15, naznačen time što R2 se bira između 3izopropilamino, metilamino, dimetilamino, dietilamino, 1metil1Himidazol4ila, 5metil1Himidazol4ila, 4metilpiperazin-1ila, 1(2propil)piperidin4ila i 2piridilamino.
17. Spoj prema zahtjevu 15, naznačen time što R2 je piperidinil, izborno supstituiran s C1C6 alkilom ili metoksi.
18. Spoj prema zahtjevu 17, naznačen time što R2 je piperidinil, izborno supstituiran s C1C6 alkilom ili metoksi na položaju 1 ili 4.
19. Spoj prema zahtjevu 18, naznačen time što R2 je Nvezani piperidinil, izborno Csupstituiran s C1C6 alkilom ili metoksi.
20. Spoj prema zahtjevu 19, naznačen time što R2 je Nvezani piperidinil, izborno Csupstituiran s C1C3 alkilom ili metoksi.
21. Spoj prema zahtjevu 20, naznačen time što R2 je Nvezani piperidinil, izborno Csupstituiran s metilom, metoksi ili propilom.
22. Spoj prema zahtjevu 21, naznačen time što R2 je Nvezani piperidinil, izborno supstituiran na položaju 4 s metilom, metoksi ili propilom.
23. Spoj prema zahtjevu 22, naznačen time što R2 je piperidin1il, 4(metil)piperidin1il, 4(metoksi)piperidin1il ili 4(prop2il)piperidin1il.
24. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time što R3 je metil.
25. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time što R4 je metil ili fenil.
26. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time što R7 je C1C6 alkil.
27. Spoj prema zahtjevu 26, naznačen time što R7 je C1C4 alkil.
28. Spoj prema zahtjevu 27, naznačen time što R7 je etil ili npropil.
29. Spoj prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, naznačen time što R8 je H.
30. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što ga se bira iz grupe koju čine:
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro-2furanil}-N(2piridinilmetil)9Hpurin2karboksamid;
Nbenzil6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]-3,4dihidroksitetrahidro-2furanil}9Hpurin2karboksamid;
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro-2furanil}-N(2feniletil)9Hpurin2karboksamid;
N[2(dimetilamino)etil]6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]-3,4dihidroksitetrahidro2furanil}9Hpurin2karboksamid;
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro-2furanil}-N[3(1pirolidinil)propil]9Hpurin2karboksamid;
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro-2furanil}-N[2(2piridinil)etil]9Hpurin2karboksamid;
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro-2furanil}-N[2(4morfolinil)etil]9Hpurin2karboksamid;
9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro2furanil}-6[(1etilpropil)amino]-N[(1piperidinil)etil]9Hpurin2karboksamid;
6{[(1S1benzil2hidroksietil]amino}9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]-3,4dihidroksitetrahidro-2furanil}N[2(1piperidinil)etil]9Hpurin2karboksamid;
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro-2furanil}-N[2(4izopropil1piperidinil)etil]9Hpurin2karboksamid;
N[2(3,4dihidro2(1H)izokinolinil)etil]6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)-5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro2furanil}9Hpurin2karboksamid;
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro-2furanil}-N(4piperidinilmetil)9Hpurin2karboksamid;
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro-2furanil}-N[4(1piperidinil)butil]9Hpurin2karboksamid;
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro-2furanil}-N[3(izopropilamino)propil]9Hpurin2karboksamid;
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro-2furanil}-N[3(2piridinilamino)propil]9Hpurin2karboksamid;
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro-2furanil}-N{3[metil(fenilsulfonil)amino]propil}9Hpurin2karboksamid;
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro-2furanil}-N{3[metil(metilsulfonil)amino]propil}9Hpurin2karboksamid;
9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro2furanil}6[(9Hfluoren-9ilmetil)amino]N[2(1piperidinil)etil]9Hpurin2karboksamid;
N[3(dietilamino)propil]6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]-3,4dihidroksitetrahidro2furanil}9Hpurin2karboksamid;
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro-2furanil}-N[3(4morfolinil)propil]9Hpurin2karboksamid;
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro-2furanil}-N[3(metilamino)propil]9Hpurin2karboksamid;
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro-2furanil}-N[2(5metil1Himidazol4il)etil]9Hpurin2karboksamid;
N[4(dimetilamino)butil]6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]-3,4dihidroksitetrahidro2furanil}9Hpurin2karboksamid;
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro-2furanil}-N[3(4metil1piperazinil)propil]9Hpurin2karboksamid;
N[3(dimetilamino)propil]6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]-3,4dihidroksitetrahidro2furanil}9Hpurin2karboksamid;
6[(1benzil2feniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro-2furanil}N[2(1piperidinil)etil]9Hpurin2karboksamid;
9{(2R,3R,4S,5S)3,4dihidroksi5[(propilamino)karbonil]tetrahidro2furanil}-6[(2,2difeniletil)amino]-N[2(1piperidinil)etil]9Hpurin2karboksamid;
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro-2furanil}-N[2(1izopropil4piperidinil)etil]9Hpurin2karboksamid;
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro-2furanil}-N[2(4metil1piperidinil)etil]9Hpurin2karboksamid;
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro-2furanil}-N[2(4metoksi1piperidinil)etil]9Hpurin2karboksamid;
6[(2,2difeniletil)amino]9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro-2furanil}-N[(1metil1Himidazol4il)metil]9Hpurin2karboksamid; i
6(cikloheksilamino)9{(2R,3R,4S,5S)5[(etilamino)karbonil]3,4dihidroksitetrahidro2furanil}-N[2(1piperidinil)etil]9Hpurin2karboksamid,
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati.
31. Farmaceutski pripravak, naznačen time što sadrži spoj formule (I) prema bilo kojem od prethodnih zahtjeva, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol ili solvat, zajedno s farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvom, razrjeđivačem ili podlogom.
32. Spoj formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 30, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, solvat ili pripravak, naznačen time što je namijenjen upotrebi kao lijek.
33. Upotreba spoja formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 30, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, naznačena time što je isti namijenjen proizvodnji lijeka za liječenje bolesti kod koje je indiciran agonist receptora A2a.
34. Upotreba spoja formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 30, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, naznačena time što je isti namijenjen proizvodnji protuupalnog sredstva.
35. Upotreba spoja formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 30, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, naznačena time što je isti namijenjen proizvodnji lijeka za liječenje bolesti dišnog sustava.
36. Upotreba prema zahtjevu 35, naznačena time što bolest se bira iz grupe koju čine sindrom dišnog distresa u odraslih (ARDS), bronhitis, kronični bronhitis, kronična opstruktivna plućna bolest, cistična fibroza, astma, emfizem, bronhiektazija, kronični sinusitis i rinitis.
37. Upotreba spoja formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 30 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, naznačena time što je isti namijenjen proizvodnji lijeka za liječenje septičnog šoka, erektilne disfunkcije kod muškaraca, hipertenzije, inzulta, epilepsije, cerebralne ishemije, bolesti perifernih krvnih žila, postishemičnog reperfuzijskog oštećenja, dijabetesa, reumatoidnog artritisa, multiple skleroze, psorijaze, alergijskog dermatitisa, ekcema, ulceroznog kolitisa, Crohnove bolesti, upalne bolesti crijeva, gastritisa uzrokovanog bakterijom Heliobacter pylori, gastritisa koji nije uzrokovan bakterijom Heliobacter pylori, oštećenja gastrointestinalnog sustava uzrokovanog nesteroidnim protuupalnim lijekovima ili psihotičnog poremećaja, ili kod zaliječenja rana.
38. Postupak liječenja sisavca, uključujući i ljudsko biće, gdje se liječi bolest kod koje je indiciran agonist receptora A2a, naznačen time što se sastoji u liječenju navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 30, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka.
39. Postupak liječenja sisavca, uključujući i ljudsko biće, gdje se liječi upalnu bolest, naznačen time što se sastoji u liječenju navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 30, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka.
40. Postupak liječenja kod sisavca, uključujući i ljudsko biće, gdje se liječi bolest dišnog sustava, naznačen time što se sastoji u liječenju navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 30, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka.
41. Postupak prema zahtjevu 40, naznačen time što bolest se bira iz grupe koju čine sindrom dišnog distresa u odraslih (ARDS), bronhitis, kronični bronhitis, kronična opstruktivna plućna bolest, cistična fibroza, astma, emfizem, bronhiektazija, kronični sinusitis i rinitis.
42. Postupak liječenja sisavca, uključujući i ljudsko biće, gdje se liječi septični šok, erektilnu disfunkciju kod muškaraca, hipertenziju, inzult, epilepsiju, cerebralnu ishemiju, bolest perifernih krvnih žila, postishemično reperfuzijsko oštećenje, dijabetes, reumatoidni artritis, multiplu sklerozu, psorijazu, alergijski dermatitis, ekcem, ulcerozni kolitis, Crohnovu bolest, upalnu bolest crijeva, gastritis uzrokovan bakterijom Heliobacter pylori, gastritis koji nije uzrokovan bakterijom Heliobacter pylori, oštećenje gastrointestinalnog sustava uzrokovano nesteroidnim protuupalnim lijekovima ili psihotični poremećaj, ili kod zaliječenja rana, naznačen time što se sastoji u liječenju navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili pripravka, prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 30.
43. Spoj formule (II), (III), (XI), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XIX), (XIXb), (XIXc) ili (XIXd):
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
naznačen time što R1 do R8, A, "het" i m, kada su prisutni, definirani su kao gore; P1, P2 i P3 su zaštitne grupe; a Z je izlazna grupa.
44. Postupak dobivanja spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema zahtjevu 1, naznačen time što se isti sastoji u koraku reakcije estera formule (II):
[image]
s aminom formule R2ANHR8 (X), gdje R1 do R8, A, "het" i m, kada su prisutni, definirani su kao u zahtjevu 1.
45. Postupak dobivanja spoja formule (II):
[image]
naznačen time što navedeni postupak se sastoji u koraku uklanjanja zaštite sa spoja formule (III):
[image]
gdje P1 i P2 su zaštitne grupe, koje mogu biti iste ili različite, ili mogu biti dio iste zaštitne grupe, gdje R1 do R8, A, "het" i m, kada su prisutni, definirani su kao u zahtjevu 1.
46. Postupak dobivanja spoja formule (III):
[image]
naznačen time što navedeni postupak se sastoji u koraku reakcije spoja formule (XI):
[image]
gdje P1 i P2 su zaštitne grupe,
s trimetilsilil-trifluormetansulfonatom i spojem formule (IV):
[image]
gdje se spoj formule (IV) derivira s N,Obis(trimetilsilil)acetamidom, a zatim reagira sa spojem formule (XI), gdje R1 do R8, A, "het" i m, kada su prisutni, definirani su kao u zahtjevu 1.
47. Postupak dobivanja spoja formule (IV):
[image]
naznačen time što se sastoji u alkoholizi, a zatim hidrolizi nitrila formule (V):
[image]
gdje R1 je R8, A, "het" i m, kada su prisutni, definirani su kao u zahtjevu 1.
48. Postupak dobivanja spoja formule (V):
[image]
naznačen time što se sastoji u uklanjanju zaštite sa spoja formule (VI):
[image]
gdje P3 je zaštitna grupa, a R1 do R8, A, "het" i m, kada su prisutni, definirani su kao u zahtjevu 1.
49. Postupak dobivanja spoja formule (VI):
[image]
naznačen time što se sastoji u supstituciji grupe klor u spoju formule (VII):
[image]
grupom cijano, gdje R1 je R8, A, "het" i m, kada su prisutni, definirani su kao u zahtjevu 1.
50. Postupak dobivanja spoja formule (VII):
[image]
naznačen time što se sastoji u reakciji spoja formule (VIII):
[image]
s aminom formule R1NH2 (XII), gdje R1 do R8, A, "het" i m, kada su prisutni, definirani su kao u zahtjevu 1.
51. Postupak dobivanja spoja formule (VIII):
[image]
naznačen time što se sastoji u postavljanju zaštite na 2,6diklor9Hpurinu (IX):
[image]
52. Postupak dobivanja spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema zahtjevu 1, naznačen time što se navedeni postupak sastoji u koraku uklanjanja zaštite sa spoja formule (XIII):
[image]
gdje P1 i P2 su zaštitne grupe, gdje R1 do R8, A, "het" i m, kada su prisutni, definirani su kao u zahtjevu 1.
53. Postupak dobivanja spoja formule (XIII) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time što se navedeni postupak sastoji u reakciji spoja formule (XI):
[image]
s trimetilsilil-trifluormetansulfonatom i spojem formule (XIV), kao što je definirano u zahtjevu 43, deriviranog s N,Obis(trimetilsilil)acetamidom, gdje R1 do R8, A, "het" i m, kada su prisutni, definirani su kao u zahtjevu 1.
54. Postupak dobivanja spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli prema zahtjevu 1, naznačen time što se navedeni postupak sastoji u kondenzaciji kiseline formule (XIX) s aminom formule R2ANHR8 (X):
[image]
55. Postupak dobivanja spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema zahtjevu 1, naznačen time što se navedeni postupak sastoji u reakciji aminokarbonilacije spoja formule (XIXb):
[image]
gdje Z je pogodna izlazna grupa, sa spojem formule R2ANHR8 (X): u prisustvu ugljikmonoksida.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0003960.2A GB0003960D0 (en) | 2000-02-18 | 2000-02-18 | Purine derivatives |
| PCT/IB2001/000167 WO2001060835A1 (en) | 2000-02-18 | 2001-02-09 | Purine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20020676A2 true HRP20020676A2 (en) | 2004-12-31 |
Family
ID=9886026
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP20020676 HRP20020676A2 (en) | 2000-02-18 | 2002-08-19 | Purine derivatives |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6525032B2 (hr) |
| EP (1) | EP1255764B8 (hr) |
| JP (1) | JP2004508284A (hr) |
| KR (1) | KR20030036138A (hr) |
| CN (1) | CN1400975A (hr) |
| AP (1) | AP2002002598A0 (hr) |
| AR (1) | AR027437A1 (hr) |
| AT (1) | ATE325807T1 (hr) |
| AU (1) | AU2001230440A1 (hr) |
| BG (1) | BG106906A (hr) |
| BR (1) | BR0108408A (hr) |
| CA (1) | CA2400619A1 (hr) |
| CO (1) | CO5271668A1 (hr) |
| CR (1) | CR6722A (hr) |
| CZ (1) | CZ20022703A3 (hr) |
| DE (1) | DE60119492T2 (hr) |
| EA (1) | EA004987B1 (hr) |
| EE (1) | EE200200452A (hr) |
| ES (1) | ES2260199T3 (hr) |
| GB (1) | GB0003960D0 (hr) |
| GT (1) | GT200100027A (hr) |
| HN (1) | HN2001000027A (hr) |
| HR (1) | HRP20020676A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0301055A2 (hr) |
| IL (1) | IL150543A0 (hr) |
| IS (1) | IS6458A (hr) |
| MA (1) | MA26873A1 (hr) |
| MX (1) | MXPA02008068A (hr) |
| NO (1) | NO20023894L (hr) |
| NZ (1) | NZ519971A (hr) |
| OA (1) | OA12177A (hr) |
| PA (1) | PA8511801A1 (hr) |
| PE (1) | PE20011122A1 (hr) |
| PL (1) | PL357220A1 (hr) |
| SK (1) | SK11692002A3 (hr) |
| SV (1) | SV2002000317A (hr) |
| TN (1) | TNSN01028A1 (hr) |
| WO (1) | WO2001060835A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA200206526B (hr) |
Families Citing this family (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7427606B2 (en) * | 1999-02-01 | 2008-09-23 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue |
| US6232297B1 (en) * | 1999-02-01 | 2001-05-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Methods and compositions for treating inflammatory response |
| US7378400B2 (en) * | 1999-02-01 | 2008-05-27 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to reduce an inflammatory response from arthritis |
| GB9913932D0 (en) * | 1999-06-15 | 1999-08-18 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
| US6753322B2 (en) * | 2000-06-06 | 2004-06-22 | Pfizer Inc | 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives |
| US6921753B2 (en) | 2000-06-27 | 2005-07-26 | Pfizer Inc | Purine derivatives |
| GB0022695D0 (en) | 2000-09-15 | 2000-11-01 | Pfizer Ltd | Purine Derivatives |
| JP4514452B2 (ja) * | 2001-10-01 | 2010-07-28 | ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション | Ａ２ａアゴニスト活性を有する２−プロピルアデノシン・アナログおよびその組成物 |
| GB0129273D0 (en) | 2001-12-06 | 2002-01-23 | Pfizer Ltd | Crystalline drug form |
| GB0129270D0 (en) * | 2001-12-06 | 2002-01-23 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical combination |
| GB0129397D0 (en) * | 2001-12-07 | 2002-01-30 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical combination |
| US7414036B2 (en) | 2002-01-25 | 2008-08-19 | Muscagen Limited | Compounds useful as A3 adenosine receptor agonists |
| TW200519106A (en) | 2003-05-02 | 2005-06-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0401334D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE602005020286D1 (de) * | 2004-05-26 | 2010-05-12 | Inotek Pharmaceuticals Corp | Purinderivate als adenosin a 1 rezeptoragonisten und anwendungsverfahren dafür |
| US7576069B2 (en) * | 2004-08-02 | 2009-08-18 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity |
| CN101068825B (zh) * | 2004-08-02 | 2013-05-08 | 弗吉尼亚大学专利基金会 | 具有a2a激动剂活性的具有修饰的5＇-核糖基团的2-丙炔基腺苷类似物 |
| US7442687B2 (en) * | 2004-08-02 | 2008-10-28 | The University Of Virginia Patent Foundation | 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity |
| AU2005286946B2 (en) * | 2004-09-20 | 2012-03-15 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Purine derivatives and methods of use thereof |
| GT200500281A (es) | 2004-10-22 | 2006-04-24 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
| GB0424284D0 (en) | 2004-11-02 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0500785D0 (en) | 2005-01-14 | 2005-02-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP2532678A1 (en) | 2005-10-21 | 2012-12-12 | Novartis AG | Human antibodies against il13 and therapeutic uses |
| WO2007064795A2 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-07 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Purine derivatives and methods of use thereof |
| GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20080027022A1 (en) * | 2006-02-08 | 2008-01-31 | Linden Joel M | Method to treat gastric lesions |
| WO2007120972A2 (en) | 2006-02-10 | 2007-10-25 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to treat sickle cell disease |
| PT2013211E (pt) | 2006-04-21 | 2012-06-21 | Novartis Ag | Derivados de purina para utilização como agonistas de receptores a2a de adenosina |
| GB0607951D0 (en) * | 2006-04-21 | 2006-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0607950D0 (en) | 2006-04-21 | 2006-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US8188063B2 (en) * | 2006-06-19 | 2012-05-29 | University Of Virginia Patent Foundation | Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury |
| EP1889846A1 (en) | 2006-07-13 | 2008-02-20 | Novartis AG | Purine derivatives as A2a agonists |
| EP1903044A1 (en) | 2006-09-14 | 2008-03-26 | Novartis AG | Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists |
| ATE502943T1 (de) | 2006-09-29 | 2011-04-15 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer |
| CN101522682A (zh) | 2006-10-30 | 2009-09-02 | 诺瓦提斯公司 | 作为抗炎剂的杂环化合物 |
| JP2008285478A (ja) * | 2007-04-16 | 2008-11-27 | Santen Pharmaceut Co Ltd | アデノシンａ２ａ受容体アゴニストを有効成分として含有する緑内障治療剤 |
| US8058259B2 (en) * | 2007-12-20 | 2011-11-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists |
| PL2231642T3 (pl) | 2008-01-11 | 2014-04-30 | Novartis Ag | Pirymidyny jako inhibitory kinazy |
| UA104010C2 (en) * | 2008-12-18 | 2013-12-25 | Эли Лилли Энд Компани | Purine compounds |
| US20110281917A1 (en) | 2009-01-29 | 2011-11-17 | Darrin Stuart | Substituted Benzimidazoles for the Treatment of Astrocytomas |
| US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
| EA201200260A1 (ru) | 2009-08-12 | 2012-09-28 | Новартис Аг | Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления |
| MX2012002066A (es) | 2009-08-17 | 2012-03-29 | Intellikine Inc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos. |
| EA201200318A1 (ru) | 2009-08-20 | 2012-09-28 | Новартис Аг | Гетероциклические оксимы |
| JP2013516495A (ja) | 2010-01-11 | 2013-05-13 | イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション | 眼圧を低下させる組合せ、キット、および方法 |
| JP2013523739A (ja) | 2010-03-26 | 2013-06-17 | イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション | Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（ｃｐａ）、ｃｐａ誘導体またはそれらのプロドラッグを用いてヒトにおける眼内圧を低下させる方法 |
| US8637516B2 (en) | 2010-09-09 | 2014-01-28 | Irm Llc | Compounds and compositions as TRK inhibitors |
| WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
| WO2012107500A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Novartis Ag | [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
| US9127000B2 (en) | 2011-02-23 | 2015-09-08 | Intellikine, LLC. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| CA2828219A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-30 | Irm Llc | Pyrazolo [1,5-a] pyridines as trk inhibitors |
| MX339302B (es) | 2011-09-15 | 2016-05-19 | Novartis Ag | 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como cinasas de tirosina. |
| WO2013078440A2 (en) | 2011-11-23 | 2013-05-30 | Intellikine, Llc | Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors |
| BR112014018413A8 (pt) | 2012-01-26 | 2017-07-11 | Inotek Pharmaceuticals Corp | Polimorfos anidros de nitrato de metila [(2r,3s,4r,5r)-5-(6-(ciclopentilamino)-9h-purin-9-il)-3,4-diidroxitetraidrofuran-2-il)] e processos de preparação do mesmo |
| WO2013149581A1 (en) | 2012-04-03 | 2013-10-10 | Novartis Ag | Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use |
| CN105188714A (zh) | 2013-03-15 | 2015-12-23 | 伊诺泰克制药公司 | 眼用配制品 |
| WO2014151147A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Intellikine, Llc | Combination of kinase inhibitors and uses thereof |
| WO2015084804A1 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Novartis Ag | Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use |
| WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
| EP3174545A1 (de) | 2014-07-28 | 2017-06-07 | Technische Universität Dresden | Effiziente hemmung von hsp27 |
| RU2695230C2 (ru) | 2014-07-31 | 2019-07-22 | Новартис Аг | Сочетанная терапия |
| TWI758146B (zh) * | 2015-03-13 | 2022-03-11 | 瑞典商杜比國際公司 | 解碼具有增強頻譜帶複製元資料在至少一填充元素中的音訊位元流 |
| TW202140550A (zh) | 2020-01-29 | 2021-11-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5140015A (en) * | 1990-02-20 | 1992-08-18 | Whitby Research, Inc. | 2-aralkoxy and 2-alkoxy adenosine derivatives as coronary vasodilators and antihypertensive agents |
| US5189027A (en) * | 1990-11-30 | 1993-02-23 | Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha | 2-substituted adenosine derivatives and pharmaceutical compositions for circulatory diseases |
| IT1254915B (it) * | 1992-04-24 | 1995-10-11 | Gloria Cristalli | Derivati di adenosina ad attivita' a2 agonista |
| CA2347512C (en) * | 1998-10-16 | 2005-12-06 | Pfizer Inc. | Adenine derivatives |
| GB9913932D0 (en) | 1999-06-15 | 1999-08-18 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
| GB9924363D0 (en) | 1999-10-14 | 1999-12-15 | Pfizer Central Res | Purine derivatives |
| GB9924361D0 (en) | 1999-10-14 | 1999-12-15 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
-
2000
- 2000-02-18 GB GBGB0003960.2A patent/GB0003960D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-02-09 PL PL01357220A patent/PL357220A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-02-09 DE DE60119492T patent/DE60119492T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-09 JP JP2001560219A patent/JP2004508284A/ja active Pending
- 2001-02-09 CN CN01805069A patent/CN1400975A/zh active Pending
- 2001-02-09 NZ NZ519971A patent/NZ519971A/en unknown
- 2001-02-09 AU AU2001230440A patent/AU2001230440A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-09 SK SK1169-2002A patent/SK11692002A3/sk unknown
- 2001-02-09 KR KR1020027010481A patent/KR20030036138A/ko active IP Right Grant
- 2001-02-09 EA EA200200770A patent/EA004987B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-09 HU HU0301055A patent/HUP0301055A2/hu unknown
- 2001-02-09 MX MXPA02008068A patent/MXPA02008068A/es active IP Right Grant
- 2001-02-09 WO PCT/IB2001/000167 patent/WO2001060835A1/en active IP Right Grant
- 2001-02-09 ES ES01902583T patent/ES2260199T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-09 AT AT01902583T patent/ATE325807T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-09 IL IL15054301A patent/IL150543A0/xx unknown
- 2001-02-09 EP EP01902583A patent/EP1255764B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-09 BR BR0108408-9A patent/BR0108408A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-09 CA CA002400619A patent/CA2400619A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-09 AP APAP/P/2002/002598A patent/AP2002002598A0/en unknown
- 2001-02-09 EE EEP200200452A patent/EE200200452A/xx unknown
- 2001-02-09 CZ CZ20022703A patent/CZ20022703A3/cs unknown
- 2001-02-09 OA OA1200200250A patent/OA12177A/en unknown
- 2001-02-12 GT GT200100027A patent/GT200100027A/es unknown
- 2001-02-15 PA PA20018511801A patent/PA8511801A1/es unknown
- 2001-02-15 HN HN2001000027A patent/HN2001000027A/es unknown
- 2001-02-15 AR ARP010100690A patent/AR027437A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-15 CO CO01012091A patent/CO5271668A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-16 SV SV2001000317A patent/SV2002000317A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-16 PE PE2001000174A patent/PE20011122A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-16 TN TNTNSN01028A patent/TNSN01028A1/fr unknown
- 2001-02-20 US US09/789,236 patent/US6525032B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-07-05 BG BG106906A patent/BG106906A/xx unknown
- 2002-07-05 IS IS6458A patent/IS6458A/is unknown
- 2002-08-06 CR CR6722A patent/CR6722A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-08-12 MA MA26771A patent/MA26873A1/fr unknown
- 2002-08-15 ZA ZA200206526A patent/ZA200206526B/en unknown
- 2002-08-16 NO NO20023894A patent/NO20023894L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-08-19 HR HRP20020676 patent/HRP20020676A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20020676A2 (en) | Purine derivatives | |
| US6271231B1 (en) | Pharmaceutically active compounds | |
| JP3994007B2 (ja) | プリン誘導体 | |
| US6448236B1 (en) | Purine derivatives | |
| HRP20010927A2 (en) | Purine derivatives | |
| JP3933870B2 (ja) | ２−（プリン−９−イル）−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール誘導体 | |
| JP2002518513A (ja) | ２−（プリン−９−イル）−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール誘導体 | |
| JP2001506668A (ja) | ２−（プリン−９−イル）−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール誘導体 | |
| JP2004509130A (ja) | プリン誘導体 | |
| JP2001522859A (ja) | 化合物 | |
| TW202321251A (zh) | 新穎螺環吡咯啶衍生的抗病毒劑 | |
| EP3402798B1 (en) | Compounds antagonizing a3 adenosine receptor, method for preparing them, and medical-use thereof | |
| US6458792B1 (en) | Compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |