EA031747B1 - Соли налмефена в качестве лекарственных средств, предназначенных снижать потребление алкоголя или предотвращать избыточное потребление алкоголя - Google Patents

Соли налмефена в качестве лекарственных средств, предназначенных снижать потребление алкоголя или предотвращать избыточное потребление алкоголя Download PDF

Info

Publication number
EA031747B1
EA031747B1 EA201592228A EA201592228A EA031747B1 EA 031747 B1 EA031747 B1 EA 031747B1 EA 201592228 A EA201592228 A EA 201592228A EA 201592228 A EA201592228 A EA 201592228A EA 031747 B1 EA031747 B1 EA 031747B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
salt
nalmefene
salt according
salts
water
Prior art date
Application number
EA201592228A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201592228A1 (ru
Inventor
Хейди Лопес Де Диего
Original Assignee
Х. Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Х. Лундбекк А/С filed Critical Х. Лундбекк А/С
Publication of EA201592228A1 publication Critical patent/EA201592228A1/ru
Publication of EA031747B1 publication Critical patent/EA031747B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08—Oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым солям налмефена, выбранным из гидроадипата, гидромалоната, лактата, гидрофумарата, гидросукцината, бензолсульфоната, гидромалеата и салицилата налмефена, а также к фармацевтической композиции и к применению указанных солей и композиции для снижения потребления алкоголя пациентом с алкогольной зависимостью.

Description

Изобретение относится к новым солям налмефена, выбранным из гидроадипата, гидромалоната, лактата, гидрофумарата, гидросукцината, бензолсульфоната, гидромалеата и салицилата налмефена, а также к фармацевтической композиции и к применению указанных солей и композиции для снижения потребления алкоголя пациентом с алкогольной зависимостью.
031747 Bl
Область изобретения
Изобретение относится к новым солям налмефена, которые подпадают по меньшей мере под одну из следующих двух категорий: соли, не образующие гидраты, и соли, не образующие сольваты. В частности, изобретение относится к гидроадипату, гидромалонату, лактату, гидрофумарату, гидросукцинату, бензолсульфонату, гидромалеату и салицилату налмефена. Изобретение также относится к таким солям для применения в терапии.
Предпосылки изобретения
Налмефен [17-(циклопропилметил)-4,5-альфа-эпокси-6-метиленморфинан-3,14-диол] имеет следующую общую формулу:
и может быть получен при помощи способов, хорошо известных в данной области, например путем первоначального получения налтрексона из нороксиморфона, как описано в WO 2012/059103, и последующего получения налмефена из налтрексона, например с помощью реакции Виттига, как описано в WO 2010/136039.
Налмефен является модулятором опиоидной системы с выраженным сродством к μ-, δ- и κ-рецепторам. Исследования in vitro показали, что налмефен является селективным лигандом опиоидного рецептора, проявляющим свойства антагониста в отношении μ- и δ-рецепторов, и частичного агониста в отношении κ-рецептора. Было показано, что одноразовый прием большого количества алкоголя приводит к мезолимбическому высвобождению дофамина (которому способствует высвобождение β-эндорфинов), которое может вызывать положительное подкрепление. Считается, что налмефен противодействует эффектам подкрепления и снижает потребление алкоголя, по всей видимости, модулируя эти кортикомезолимбические функции.
Эффективность и переносимость налмефена в лечении алкогольной зависимости были оценены в трех исследованиях III фазы (в двух 6-месячных исследованиях, подтверждающих эффективность, и в одногодичном исследовании безопасности), проведенными компанией Lundbeck (Mann et al. Extending the Treatment Options in Alcohol Dependence: A Randomized Controlled Study of As-Needed Nalmefene. Biol. Psychiatry (2013); 73(8):706-713; Gual et al. A randomised, double-blind, placebo-controlled, efficacy study of nalmefene, as-needed use, in patients with alcohol dependence. European Neuropsycho-pharmacology (2013); 23(11):1432-1442; van den Brink et al., Long-term efficacy, tolerability and safety of nalmefene as-needed in patients with alcohol dependence: A 1-year, randomised controlled study. J. Psychopharmacol., опубликовано он-лайн до печатной публикации 26 марта 2014 г., doi: 10.1177/0269881114527362) и 5 исследованиях расстройств, связанных с употреблением алкоголя, проведенных компанией Biotie (Karhuvaara et al. Alcohol. Clin. Exp. Res. (2007); 31:1179-1187).
Регистрационное удостоверение было выдано в феврале 2013 г. в Европейском союзе (EU) на налмефен для перорального применения под торговым названием Selincro® для снижения потребления алкоголя у взрослых пациентов с алкогольной зависимостью.
Гидрохлоридная соль - это единственная известная соль налмефена. Указанная соль - налмефена гидрохлорид - описывается как соль, образующая гидраты, а известными формами являются налмефена гидрохлорид моногидрат (Brittain H.G., Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients; 1996, Vol. 24, 351-395) и налмефена гидрохлорид дигидрат (WO 2010/063292). Способы получения указанного налмефена гидрохлорида моногидрата и дигидрата из сырого налмефена гидрохлорида описаны в заявке WO 2010/063292.
Получить стабильную безводную форму Налмефена гидрохлорида до сих пор не представлялось возможным, поскольку получение безводного материала путем дегидратации гидрата дает гигроскопический материал, который абсорбирует воду в условиях превращения в гидрат, а кристаллизация из этанола приводит к образованию сольвата в этаноле (Brittain H.G., Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients; 1996, Vol. 24, 351-395 и WO 2010/063292).
Существует потребность в новых солях налмефена с улучшенными свойствами, например в отношении химической обработки и составления фармацевтических препаратов и хранения.
- 1 031747
Краткое описание изобретения
Изобретение предлагает новые соли налмефена, которые обладают по меньшей мере одним из следующих свойств: не образуют сольваты и не образуют гидраты.
Изобретение относится к соли соединения формулы [I]
[I] где указанная соль выбрана из гидроадипата, гидромалоната, лактата, гидрофумарата, гидросукцината, бензолсульфоната, гидромалеата и салицилата. При этом указанная соль подпадает по меньшей мере под одну из следующих двух категорий:
a) соль, не образующая гидраты;
b) соль, не образующая сольваты.
В одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции для снижения потребления алкоголя пациентом с алкогольной зависимостью, содержащей соль изобретения.
В одном варианте осуществления изобретение относится к применению соли настоящего изобретения для снижения потребления алкоголя пациентом с алкогольной зависимостью.
В одном варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соль настоящего изобретения, для применения в целях снижения потребления алкоголя пациентом с алкогольной зависимостью.
Краткое описание графических материалов
Рентгеновские порошковые дифрактограммы (XRPD), показанные на фиг. 1-8, получены с использованием CuKai излучения (λ=1,5406 А). По оси Y показана интенсивность (число импульсов), а по оси X показаны углы 2Θ (°).
Фиг. 1 - XRPD картина гидроадипата налмефена;
фиг. 2 - XRPD картина гидромалоната налмефена;
фиг. 3 - XRPD картина L-лактата налмефена;
фиг. 4 - XRPD картина гидрофумарата налмефена;
фиг. 5 - XRPD картина гидросукцината налмефена;
фиг. 6 - XRPD картина бензолсульфоната налмефена;
фиг. 7 - XRPD картина гидромалеата налмефена;
фиг. 8 - XRPD картина салицилата налмефена;
кривые ТГА и ДСК солей налмефена показаны на фиг. 9-16. По оси X указана температура (°C), по оси Y слева указана потеря веса при ТГА (%), по оси Y справа указан тепловой поток при ДСК (Вт/г).
фиг. 9 - термограммы ТГА и ДСК гидроадипата налмефена;
фиг. 10 - термограммы ТГА и ДСК гидромалоната налмефена;
фиг. 11 - термограммы ТГА и ДСК L-лактата налмефена;
фиг. 12 - термограммы ТГА и ДСК гидрофумарата налмефена;
фиг. 13 - термограммы ТГА и ДСК гидросукцината налмефена;
фиг. 14 - термограммы ТГА и ДСК бензолсульфоната налмефена;
фиг. 15 - термограммы ТГА и ДСК гидромалеата налмефена;
фиг. 16 - термограммы ТГА и ДСК салицилата налмефена;
фиг. 17 - таблица со структурными формулами [а]: адипиновой кислоты, [b]: малоновой кислоты, [с]: молочной кислоты, [d]: фумаровой кислоты, [е]: янтарной кислоты, [f]: бензолсульфокислоты, [g]: малеиновой кислоты, [h]: салициловой кислоты.
Определения.
В данном контексте соль, не образующая сольваты Налмефена обозначает соль, которая обычно не образует сольваты при осаждении из различных органических растворителей, например EtOH, MeOH, IPA, EtOAc, ацетона, ACN, THF, MIBK, толуола и 2,2,2-трифторэтанола. В частности, указанные соли не образуют сольваты, когда молекулы растворителя не входят в кристаллическую решетку солей, осаждаемых из различных растворителей при атмосферном давлении и комнатной температуре, такой как температура в интервале 15-30°C, таком как интервал 20-25°C. Сольват означает кристаллический материал, в котором молекулы растворителя входят в его кристаллическую решетку. В данном контексте при упоминании растворителей имеются в виду только неводные растворители, предпочтительно органические растворители. Далее перечислены растворители, которые согласно данному изобретению были исследованы с точки зрения их способности образовывать сольваты: этанол (EtOH), метанол (МеОН), изопропанол (IPA), этилацетат (EtOAc), ацетон, ацетонитрил (ACN), тетрагидрофуран (THF), метилизобутилкетон (MIBK), толуол и 2,2,2-трифторэтанол.
- 2 031747
В данном контексте соль, не образующая гидраты налмефена обозначает соль, которая не образует гидраты при осаждении из водного раствора, например из воды. В частности, указанные соли не образуют гидраты, когда молекулы воды не входят в кристаллическую решетку соли, осаждаемой из воды при атмосферном давлении и комнатной температуре, такой как температура в интервале 15-30°C, таком как интервал 20-25°C. Гидрат означает кристаллический материал, в котором молекулы воды (H2O) входят в его кристаллическую решетку. Более конкретно, соль, не образующая гидраты налмефена обозначает соль, любая выделенная кристаллическая форма которой содержит менее 25 мол.% воды, например менее 20 мол.% воды, например менее 15 мол.% воды, например менее 10 мол.% воды, например менее 5 мол.% воды, например менее 4, 3, 2 или 1 мол.% воды, например в кристаллической решетке указанной соли вода в основном не содержится.
В данном контексте водный раствор является раствором, в котором большую его часть составляет вода, например раствор содержит не менее 50% воды, например не менее 60, 70, 80 или 90% воды, например не менее 95 или 99% воды, например раствор состоит из одной воды.
Во всем тексте заявки соли настоящего изобретения или соли налмефена настоящего изобретения указывают на соль налмефена, которая подпадает по меньшей мере под одну из следующих двух категорий: а) соль, не образующая гидраты; b) соль, не образующая сольваты. Соли настоящего изобретения все представляют собой соли присоединения фармацевтически приемлемых кислот.
В данном контексте 1:1 соль означает соль, содержащую 1 экв соединения формулы [I] и 0,8-1,2 экв солеобразующей кислоты, например 1 экв соединения формулы [I] и 0,9-1,1 экв солеобразующей кислоты, например 1 экв соединения формулы [I] и 0,95-1,05 экв солеобразующей кислоты, например 1 экв соединения формулы [I] и 0,98-1,02 экв солеобразующей кислоты. В одном варианте осуществления 1:1 соль означает соль, содержащую 1 экв соединения формулы [I] и 1 экв солеобразующей кислоты.
В данном контексте гидроадипат налмефена относится к 1:1 соли соединения формулы [I] и адипиновой кислоты.
В данном контексте гидромалонат налмефена относится к 1:1 соли соединения формулы [I] и малоновой кислоты.
В данном контексте лактат налмефена относится к 1:1 соли соединения формулы [I] и молочной кислоты. В частности, DL-лактат налмефена относится к 1:1 соли соединения формулы [I] и DLмолочной кислоты. В частности, D-лактат налмефена относится к 1:1 соли соединения формулы [I] и D-молочной кислоты. В частности, L-лактат налмефена относится к 1:1 соли соединения формулы [I] и L-молочной кислоты.
В данном контексте гидрофумарат налмефена относится к 1:1 соли соединения формулы [I] и фумаровой кислоты.
В данном контексте гидросукцинат налмефена относится к 1:1 соли соединения формулы [I] и янтарной кислоты.
В данном контексте бензолсульфонат налмефена относится к 1:1 соли соединения формулы [I] и бензолсульфокислоты.
В данном контексте гидромалеат налмефена относится к 1:1 соли соединения формулы [I] и малеиновой кислоты.
В данном контексте салицилат налмефена относится к 1:1 соли соединения формулы [I] и салициловой кислоты.
В данном контексте выражения типа кристаллическая форма определенной соли налмефена, характеризующаяся XRPD, приведенной на фиг. 1, означает кристаллическую форму соли налмефена, имеющую XRPD, по существу, сходную с фиг. 1, т.е. демонстрирующую XRPD картину, в которой отражения, по существу, имеют место при углах, приведенных на этой фигуре, и измеренных в сравнимых с описанными в данном документе условиях или полученных сравнимым методом.
В данном контексте фармацевтическая композиция относится к дозе в твердой форме, такой как твердая лекарственная форма для перорального применения, обычно таблетки или капсулы. Термин фармацевтические композиции настоящего изобретения относится ко всем фармацевтическим композициям, охватываемым формулой изобретения и описанием.
В данном контексте стандартная лекарственная форма относится к единице препарата фармацевтической композиции, например одной таблетке или капсуле.
В данном контексте терапевтически эффективное количество налмефена означает количество/дозу налмефена, достаточное/достаточную для того, чтобы вызвать эффективный ответ (т.е. биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, к которому стремится исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист) при введении пациенту. Терапевтически эффективное количество может меняться в зависимости, помимо прочего, от заболевания и его тяжести, а также от возраста, веса, физического состояния и ответной реакции пациента, подлежащего лечению. Кроме того, терапевтически эффективное количество может меняться, если налмефен объединяют с одним или несколькими другими фармакологически активными соединениями; в таком случае количество налмефена может быть меньше, например субэффективное количество. В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество налмефена составляет 18 мг в пересчете на форму свободного основа
- 3 031747 ния.
В данном контексте лечение и проводить лечение относятся к ведению пациента и уходу за ним с целью борьбы с состоянием, таким как заболевание или расстройство. Термин предназначен для включения полного спектра видов лечения данного состояния, от которого страдает пациент, таких как введение активного соединения для облегчения симптомов или осложнений, для приостановки развития заболевания, расстройства или состояния, для облегчения или смягчения симптомов и осложнений и/или для излечения или устранения заболевания, расстройства или состояния, а также для предотвращения состояния, при этом предотвращение следует понимать как ведение пациента и уход за ним с целью борьбы с заболеванием, состоянием или расстройством, и оно предусматривает введение активных соединений для предотвращения появления симптомов или осложнений. В одном аспекте настоящего изобретения лечение и проводить лечение относится к профилактическому (превентивному) лечению. В другом аспекте лечение и проводить лечение относится к (лечебному) лечению. Подлежащим лечению пациентом предпочтительно является млекопитающее, в частности человек.
Термин алкогольная зависимость является широко известным специалисту в данной области термином, описанным в пересмотренной 4-й редакции Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-IV-TR) (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition text revision, American Psychiatric Publishing, 2000). Применяемый в данном документе термин алкогольная зависимость определяется как наличие ухудшения в трех или более из семи сфер жизни, связанного с алкоголем, в одном и том же 12-месячном периоде. Эти ухудшения включают 1) привыкание, 2) абстинентный синдром, 3) алкоголь часто принимается в больших количествах или в течение более длительного периода, чем предполагалось, 4) устойчивое желание или безуспешные попытки сократить или контролировать употребление алкоголя, 5) значительное время тратится на действия, необходимые для приобретения алкоголя, употребления алкоголя или избавления от его эффектов, 6) важные социальные, профессиональные или оздоровительные действия прекращаются или сокращаются по причине потребления алкоголя, 7) употребление алкоголя продолжается, несмотря на знание о наличии постоянной или периодически возникающей физической или психологической проблемы, которая, вероятно, была вызвана или усугубилась из-за потребления алкоголя.
Подробное описание изобретения
Автор данной патентной заявки неожиданно обнаружил, что определенные соли налмефена не образуют гидраты, когда они выпадают в осадок из воды, и/или указанные соли не образуют сольваты, когда они выпадают в осадок из органических растворителей, таких как EtOH, MeOH, IPA, EtOAc, ацетон, ACN, THF, MIBK, толуол и 2,2,2-трифторэтанол.
Не образующие гидраты соли налмефена данного изобретения обладают тем преимуществом, что с ними легче работать как с точки зрения химического производства, так и фармацевтического производства и хранения. Например, предполагается, что при определенных фармацевтических процессах, таких как грануляция при перемешивании с высоким динамическим напряжением сдвига или переработке в кипящем слое, соль налмефена будет частично или полностью растворена в гранулирующей жидкости. При такой обработке, если соль налмефена образует гидраты, возникает риск перехода соли в гидратированную форму. Кроме того, при последующей сушке гранулята возникает риск, что гидратированная форма соли потеряет воду и превратится в менее гидратированную форму. Такие изменения предполагают, что в ходе переработки могут происходить стехиометрические изменения, обладающие определенными недостатками, вследствие чего, например, возникает риск получения конечного продукта, который не соответствует спецификации.
Фармацевтические процессы, создающие риск либо образования гидратов, либо потери воды из гидрата, представляют собой, например, влажное гранулирование, обработку в кипящем слое, сушку при повышенной температуре, такой как температура в интервале 60-90°C, сушку распылением состава на водной основе, нанесение на гранулы, пилюли или таблетки покрытия на водной основе, перемалывание при повышенной температуре, например при температуре в интервале 60-150°C. Соль налмефена, не образующая гидраты, позволит проводить фармацевтическую переработку соединения с меньшими ограничениями, т.е. предоставит больше вариантов при проектировании наилучшего процесса, соответствующего соединению.
Также, если при химической переработке удается избежать солей, образующих гидраты, то это благоприятно с точки зрения процесса, поскольку позволяет использовать воду в качестве растворителя в процессе очистки, а также в качестве растворителя при осаждении без риска образования гидратов.
С точки зрения образования гидратов следующие соли налмефена продемонстрировали, что они не образуют гидраты при осаждении из чистой воды при комнатной температуре и атмосферном давлении: гидроадипат, гидромалонат, гидрофумарат, гидросукцинат, бензолсульфонат, гидромалеат и салицилат. Это было неожиданно, поскольку из литературных источников известно (Brittain H.G., Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients; 1996, Vol. 24, 351-395 и WO 2010/063292), что HCl соль налмефена, единственная до настоящего времени известная соль налмефена, термодинамически стабильна только в гидратированной или сольватированной форме. Дальнейшие подробности в отношении попыток образования гидратов из солей налмефена описаны в примере 6.
- 4 031747
Не образующие гидраты соли налмефена настоящего изобретения дополнительно характеризуются тем, что они остаются безводными и стабильными при хранении при 40°C и относительной влажности 75% в течение по меньшей мере одной недели. Отмечается, что не образующие гидраты соли налмефена настоящего изобретения не гигроскопичны; все они абсорбируют менее чем 1% воды при относительной влажности 90%, что отражено в экспериментах DVS в примере 5, табл. 3.
Не образующие сольваты соли налмефена настоящего изобретения имеют преимущество в отношении химической переработки, поскольку они не образуют сольваты, что позволяет выбирать оптимальный органический растворитель для процесса кристаллизации, и тем самым оптимизировать очистку и выход. Из литературных источников известно (Brittain, H.G., Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients; 1996, Vol. 24: 351-395), что налмефена гидрохлорид образует сольваты при осаждении из этанола.
Образование сольватов солями данного изобретение было исследовано в следующих растворителях: EtOH, MeOH, IPA, EtOAc, ацетоне, ACN, THF, MIBK, толуоле и 2,2,2-трифторэтаноле. При осаждении из различных органических растворителей при комнатной температуре и атмосферном давлении следующие соли не образовывали сольваты: гидроадипат, L-лактат и гидромалеат. Гидромалонат образует сольват при осаждении из МеОН, бензолсульфонат образует сольват при осаждении из EtOH и THF, и салицилат - при осаждении из IPA. Кроме того, было показано, что гидрофумарат и гидросукцинат образуют сольваты, когда их осаждают из 2,2,2-трифторэтанола (который, однако, не является стандартным растворителем, обычно используемым в химической переработке). Даже то, что определенные соли настоящего изобретения образуют сольваты при осаждении из одного определенного органического растворителя, указанные соли не склонны в общем случае образовывать сольваты, поскольку их можно осаждать из различных других органических растворителей без образования сольватов. Для сравнения было показано, что гидрохлорид налмефена образует сольваты из всех этих растворителей. Дальнейшие подробности в отношении попыток образования сольватов из солей налмефена описаны в примере 7.
Определенные соли настоящего изобретения обладают дополнительными преимуществами с точки зрения растворимости в воде. Растворимость салицилата в воде составляет 3 мг основания/мл, растворимость гидрофумарата, гидромалеата и бензолсульфоната в воде находится в интервале 27-29 мг основания/мл, и растворимость гидроадипата в воде составляет 65 мг основания/мл (см. табл. 4). Таким образом, эти пять солей обладают растворимостью в воде, которая значительно ниже, чем растворимость в воде известной соли - гидрохлорида налмефена, которая составляет 109 мг основания/мл (неопубликованные данные). Это предполагает преимущества с точки зрения получения лучшей степени извлечения соединения при перекристаллизации из водного раствора, а кроме того, соль с низкой растворимостью в воде может позволить удалять из нее определенные примеси с более высокой растворимостью.
Растворимость в воде активного ингредиента также имеет значение при выборе лекарственной формы, поскольку это может иметь непосредственное влияние на составление определенных лекарственных форм. Некоторым пациентам, например престарелым пациентам, может быть сложно проглатывать таблетки, и в этом случае растворы для перорального применения в виде капель могут представлять собой подходящую альтернативу, позволяющую избежать необходимости глотать таблетки. С целью ограничения объема раствора для перорального применения в виде капель необходимо иметь высокую концентрацию активного ингредиента в растворе, что опять же требует высокой растворимости соединения. Было найдено, что растворимость лактата и гидросукцината налмефена в воде составляет 439 и 424 мг основания/мл соответственно (табл. 4), что значительно выше, чем растворимость в воде известной соли - налмефена гидрохлорида, которая составляет 109 мг основания/мл.
Вкратце, соли налмефена настоящего изобретения можно получать следующим общим способом. К налмефену в виде снования добавляют в эквивалентном количестве соответствующую кислоту (например, адипиновую кислоту, малоновую кислоту, L-молочную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, бензолсульфокислоту, малеиновую кислоту и салициловую кислоту соответственно) в соответствующем растворителе, таком как IPAc (изопропилацетат) или EtOH. Суспензию нагревают до по меньшей мере 60°C и затем медленно охлаждают до комнатной температуры. Выпавшую в осадок соль отделяют и необязательно перекристаллизовывают из подходящего растворителя, такого как IPA (изопропанол). Последующие детали, относящиеся к приготовлению солей данного изобретения, описаны в примерах 1 и 2.
Соли налмефена согласно настоящему изобретению можно использовать при получении фармацевтических композиций. Указанные фармацевтические композиции могут дополнительно содержать по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель и/или разбавитель и может быть в твердой лекарственной форме, такой как таблетка, для перорального приема. В одном варианте осуществления изобретение относится к такой фармацевтической композиции.
Способы приготовления твердых фармацевтических препаратов хорошо известны в данном уровне техники. См., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005). Твердые препараты, такие как таблетки, можно изготовить смешиванием активных ингредиентов с обычным носителем, таким как вспомогательное средство и/или разбавитель, а затем прессованием смеси в таблетирующей машине. Неограничивающие примеры вспомогательных средств и/или
- 5 031747 разбавителей включают кукурузный крахмал, лактозу, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и т.п. Любые другие подходящие вспомогательные средства или добавки, такие как красители, ароматизаторы и консерванты также могут быть использованы при условии, что они совместимы с активными ингредиентами. Фармацевтические композиции изобретения, таким образом, обычно содержат эффективное количество соли настоящего изобретения и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
Соли налмефена данного изобретения можно вводить любым приемлемым путем, например перорально или парентерально, и они могут быть представлены в любой пригодной для такого введения форме, например в форме таблеток, капсул, порошков, сиропов, растворов для перорального применения в виде капель или в форме растворов или дисперсий для инъекций. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит соль налмефена настоящего изобретения в терапевтически эффективном количестве.
Количество соли налмефена настоящего изобретения в фармацевтической композиции в стандартной лекарственной форме предпочтительно составляет от примерно 10 до примерно 100 мг, а именно от примерно 10 до примерно 60 мг, например от примерно 10 до примерно 40 мг или примерно 20 мг. В одном варианте осуществления количество соли налмефена изобретения в фармацевтической композиции в стандартной лекарственной форме составляет 18 мг свободного основания налмефена.
В частности, предполагается, что фармацевтическую композицию, содержащую соль налмефена настоящего изобретения, можно применять для снижения потребления алкоголя пациентами с алкогольной зависимостью. В другом варианте осуществления фармацевтическую композицию, содержащую соль налмефена настоящего изобретения, можно применять в производстве лекарства для снижения потребления алкоголя пациентами с алкогольной зависимостью. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения алкогольной зависимости, включающему введение терапевтически эффективного количества соли налмефена настоящего изобретения, нуждающемуся в нем пациенту.
Все литературные источники, в том числе публикации, патентные заявки и патенты, цитируемые в данном документе, включены в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте и в той же степени, как если бы каждый литературный источник был отдельно и конкретно обозначен как включенный посредством ссылки и приведен во всей своей полноте в данном документе (в максимальной степени, допускаемой законом), вне зависимости от любого другого отдельно сделанного в любом месте данного документа включения конкретных документов.
Использование в контексте описания настоящего изобретения форм единственного числа, множественного числа и аналогичных ссылок следует понимать как охватывающие как единственное, так и множественное число, если в данном документе не указано иное или это однозначно противоречит контексту. Например, выражение соединение следует понимать как относящееся к различным соединениям согласно настоящему изобретению или конкретному описываемому аспекту, если не указано иное.
Описание в данном документе любого аспекта или аспектов настоящего изобретения с использованием выражений, таких как включающий, имеющий, в том числе или содержащий по отношению к элементу или элементам предназначено для подтверждения аналогичного аспекта или аспектов настоящего изобретения, который состоит из, состоит главным образом из этого конкретного элемента или элементов или по существу содержит их, если не указано иное или это однозначно не противоречит контексту (например, композиция, описанная в данном документе как содержащая определенный элемент, должна также пониматься как описывающая композицию, состоящую из этого элемента, если не указано иное или это однозначно не противоречит контексту).
Следует понимать, что различные аспекты, варианты осуществления, реализации и признаки настоящего изобретения, упомянутые в данном документе, могут быть заявлены по отдельности или в любом сочетании.
Варианты осуществления согласно изобретению.
Раскрыты следующие варианты осуществления изобретения. Первый вариант осуществления обозначен Е1, второй вариант осуществления обозначен Е2 и т.д.
Е1. Соль соединения формулы [I]
[I] где указанная соль подпадает по меньшей мере под одну из следующих двух категорий:
a) соль, не образующая гидраты;
b) соль, не образующая сольваты.
- 6 031747
Е2. Соль согласно варианту осуществления 1, которая имеет твердую форму.
E3. Соль согласно любому из вариантов осуществления 1-2, которая имеет кристаллическую форму.
Е4. Соль согласно любому из вариантов осуществления 1-3, которую выбирают из гидроадипата, гидромалоната, лактата, гидрофумарата, гидросукцината, бензолсульфоната, гидромалеата и салицилата.
Е5. Соль согласно любому из вариантов осуществления 1-3, где указанная соль является солью, не образующей гидраты.
Е6. Соль согласно варианту осуществления 5, где в кристаллической решетке указанной соли содержится менее 30 мол.% воды.
Е7. Соль согласно варианту осуществления 6, где в кристаллической решетке указанной соли содержится менее 25 мол.% воды, например менее 20 мол.% воды, например менее 15 мол.% воды, например менее 10 мол.% воды, например менее 5 мол.% воды, например менее 4, 3, 2 или 1 мол.% воды.
Е8. Соль согласно любому из вариантов осуществления 5-7, где в кристаллической решетке указанной соли вода в основном не содержится.
Е9. Соль согласно любому из вариантов осуществления 5-8, которую выбирают из гидроадипата, гидромалоната, гидрофумарата и гидросукцината, бензолсульфоната, гидромалеата и салицилата.
E10. Соль согласно любому из вариантов осуществления 1-3, где указанная соль является солью, не образующей сольваты.
Е11. Соль согласно варианту осуществления 10, которая не образует сольваты при осаждении из любых растворителей, выбранных из EtOH, MeOH, IPA, EtOAc, ацетона, ACN, THF, MIBK, толуола и
2.2.2- трифторэтанола.
Е12. Соль согласно любому из вариантов осуществления 10-11, которую выбирают из гидроадипата, лактата и гидромалеата соединения формулы [I].
Е13. Соль согласно любому из вариантов осуществления 1-3, которая при осаждении из одного из растворителей, выбранных из EtOH, MeOH, IPA, EtOAc, ацетона, ACN, THF, MIBK, толуола и
2.2.2- трифторэтанола, образует сольват только с одним или двумя из указанных растворителей.
Е14. Соль согласно варианту осуществления 13, которую выбирают из гидромалоната, гидрофумарата, гидросукцината, бензолсульфоната и салицилата налмефена.
Е15. Соль согласно любому из вариантов осуществления 11 или 13, которая не образует сольваты при осаждении из любых растворителей, выбранных из EtOH, IPA, EtOAc, ацетона, ACN, THF, MIBK, толуола и 2,2,2-трифторэтанола.
Е16. Соль согласно варианту осуществления 15, которую выбирают из гидроадипата, лактата, гидромалеата и гидромалоната соединения формулы [I].
Е17. Соль согласно любому из вариантов осуществления 11 или 13, которая не образует сольваты при осаждении из любых растворителей, выбранных из EtOH, МеОН, IPA, EtOAc, ацетона, ACN, THF, MIBK и толуола.
Е18. Соль согласно варианту осуществления 17, которую выбирают из гидроадипата, лактата, гидромалеата, гидрофумарата и гидросукцината соединения формулы [I].
Е19. Соль согласно любому из вариантов осуществления 11 или 13, которая не образует сольваты при осаждении из любых растворителей, выбранных из МеОН, IPA, EtOAc, ацетона, ACN, MIBK, толуола и 2,2,2-трифторэтанола.
Е20. Соль согласно варианту осуществления 19, которую выбирают из гидроадипата, лактата, гидромалеата и бензолсульфоната соединения формулы [I].
Е21. Соль согласно любому из вариантов осуществления 11 или 13, которая не образует сольваты при осаждении из любых растворителей, выбранных из EtOH, МеОН, EtOAc, ацетона, ACN, THF, MIBK, толуола и 2,2,2-трифторэтанола.
Е22. Соль согласно варианту осуществления 21, которую выбирают из гидроадипата, лактата, гидромалеата и салицилата.
Е23. Соль согласно любому из вариантов осуществления 1-8 и 10-11, где указанная соль является как солью, не образующей гидраты, так и солью, не образующей сольваты.
Е24. Соль согласно любому из вариантов осуществления 1-12 и 15-23, которая представляет собой гидроадипат соединения формулы [I].
Е25. Соль согласно варианту осуществления 24, кристаллическая форма которой характеризуется XRPD, полученной с использованием CuKa1 излучения (λ=1,5406 А), демонстрирующей пики при следующих углах 2θ: 7,66, 11,40, 12,92, 14,90, 15,63, 16,21, 18,22, 18,64, 20,48 и 21,18°.
Е26. Соль согласно варианту осуществления 25, кристаллическая форма которой характеризуется XRPD, полученной с использованием CuKa1 излучения (λ=1,5406 А), демонстрирующей пики при следующих углах 2θ: 7,66, 11,40, 12,92, 14,90 и 16,21°.
Е27. Соль согласно любому из вариантов осуществления 24-26, кристаллическая форма которой характеризуется XRPD, полученной с использованием CuKa1 излучения (λ=1,5406 А), как показано на фиг. 1.
- 7 031747
Е28. Соль согласно любому из вариантов осуществления 24-27, кристаллическая форма которой характеризуется кривой ДСК, показывающей эндотермический эффект, начинающийся при примерно 179°C.
Е29. Соль согласно любому из вариантов осуществления 1-9 и 13-16, которая представляет собой гидромалонат соединения формулы [I].
E30. Соль согласно варианту осуществления 29, кристаллическая форма которой характеризуется XRPD, полученной с использованием CuKa1 излучения (λ=1,5406 А), демонстрирующей пики при следующих углах 2θ: 10,48, 10,74, 11,31, 11,92, 12,14, 14,40, 15,43, 15,61, 16,63 и 21,03°.
Е31. Соль согласно варианту осуществления 30, кристаллическая форма которой характеризуется XRPD, полученной с использованием CuKa1 излучения (λ=1,5406 А), демонстрирующей пики при следующих углах 2θ: 10,48, 10,74, 11,31, 11,92 и 12,14°.
Е32. Соль согласно любому из вариантов осуществления 29-31, кристаллическая форма которой характеризуется XRPD, полученной с использованием CuKa1 излучения (λ=1,5406 А), как показано на фиг. 2.
E33. Соль согласно любому из вариантов осуществления 29-32, кристаллическая форма которой характеризуется кривой ДСК, показывающей эндотермический эффект, начинающийся при примерно 191°C (дегидратация).
Е34. Соль согласно любому из вариантов осуществления 1-4, 10-12 и 15-22, которая представляет собой лактат соединения формулы [I].
Е35. Соль согласно варианту осуществления 34, которая представляет собой DL-лактат соединения формулы [I].
Е36. Соль согласно варианту осуществления 34, которая представляет собой D-лактат соединения формулы [I].
Е37. Соль согласно варианту осуществления 34, которая представляет собой L-лактат соединения формулы [I].
Е38. Соль согласно варианту осуществления 37, кристаллическая форма которой характеризуется XRPD, полученной с использованием CuKa1 излучения (λ=1,5406 А), демонстрирующей пики при следующих углах 2θ: 10,41, 11,16, 11,80, 12,46, 15,23, 15,85, 16,64, 19,23, 19,71 и 20,11°.
Е39. Соль согласно варианту осуществления 38, кристаллическая форма которой характеризуется XRPD, полученной с использованием CuKa1 излучения (λ=1,5406 А), демонстрирующей пики при следующих углах 2θ: 10,41, 11,16, 11,80, 12,46 и 15,85°.
Е40. Соль согласно любому из вариантов осуществления 37-39, кристаллическая форма которой харастеризуется XRPD, полученной с использованием CuKa1 излучения (λ=1,5406 А), как показано на фиг. 3.
Е41. Соль согласно любому из вариантов осуществления 37-40, кристаллическая форма которой характеризуется кривой ДСК, показывающей эндотермический эффект, начинающийся при примерно 183°C (дегидратация).
Е42. Соль согласно любому из вариантов осуществления 1-9, 13-14 и 17-18, которая представляет собой гидрофумарат соединения формулы [I].
Е43. Соль согласно варианту осуществления 42, кристаллическая форма которой характеризуется XRPD, полученной с использованием CuKa1 излучения (λ=1,5406 А), демонстрирующей пики при следующих углах 2θ: 8,00, 10,90, 13,04, 13,70, 14,90, 16,95, 17,68, 18,34, 18,85 и 20,77°.
Е44. Соль согласно варианту осуществления 43, кристаллическая форма которой характеризуется XRPD, полученной с использованием CuKa1 излучения (λ=1,5406 А), демонстрирующей пики при следующих углах 2θ: 8,00, 10,90, 13,04, 13,70 и 14,90°.
Е45. Соль согласно любому из вариантов осуществления 42-44, кристаллическая форма которой харастеризуется XRPD, полученной с использованием CuKa1 излучения (λ=1,5406 А), как показано на фиг. 4.
Е46. Соль согласно любому из вариантов осуществления 42-45, кристаллическая форма которой характеризуется кривой ДСК, показывающей эндотермический эффект, начинающийся при примерно 254°C (дегидратация).
Е47. Соль согласно любому из вариантов осуществления 1-9, 13-14 и 17-18, которая представляет собой гидросукцинат соединения формулы [I].
Е48. Соль согласно варианту осуществления 47, кристаллическая форма которой характеризуется XRPD, полученной с использованием CuKa1 излучения (λ=1,5406 А), демонстрирующей пики при следующих углах 2θ: 8,03, 10,72, 10,90, 11,52, 13,00, 13,70, 14,79, 16,86, 17,72 и 18,26°.
Е49. Соль согласно варианту осуществления 48, кристаллическая форма которой характеризуется XRPD, полученной с использованием CuKa1 излучения (λ=1,5406 А), демонстрирующей пики при следующих углах 2θ: 8,03, 10,90, 13,00, 13,70 и 14,79°.
- 8 031747
Е50. Соль согласно любому из вариантов осуществления 47-49, кристаллическая форма которой характеризуется XRPD, полученной с использованием CuKa1 излучения (λ=1,5406 А), как показано на фиг. 5.
Е51. Соль согласно любому из вариантов осуществления 47-50, кристаллическая форма которой харастеризуется кривой ДСК, показывающей эндотермический эффект, начинающийся при примерно 188°C.
Е52. Соль согласно любому из вариантов осуществления 1-9, 13-14 и 19-20, которая представляет собой бензолсульфонат соединения формулы [I].
Е53. Соль согласно варианту осуществления 52, кристаллическая форма которой характеризуется XRPD, полученной с использованием CuKa1 излучения (λ=1,5406 А), демонстрирующей пики при следующих углах 2θ: 7,07, 10,77, 13,42, 13,62, 14,98, 16,34, 17,06, 17,79, 19,64 и 20,39°.
Е54. Соль согласно варианту осуществления 53, кристаллическая форма которой характеризуется XRPD, полученной с использованием CuKa1 излучения (λ=1,5406 А), демонстрирующей пики при следующих углах 2θ: 7,07, 10,77, 13,42, 13,62, 14,98 и 16,34°.
Е55. Соль согласно любому из вариантов осуществления 52-54, кристаллическая форма которой характеризуется XRPD, полученной с использованием CuKa1 излучения (λ=1,5406 А), как показано на фиг. 6.
Е56. Соль согласно любому из вариантов осуществления 52-55, кристаллическая форма которой характеризуется кривой ДСК, показывающей эндотермический эффект, начинающийся при примерно 222°C.
Е57. Соль согласно любому из вариантов осуществления 1-12 и 15-23, которая представляет собой гидромалеат соединения формулы [I].
Е58. Соль согласно варианту осуществления Е57, кристаллическая форма которой характеризуется XRPD, полученной с использованием C'ul<a1 излучения (λ=1,5406 А), демонстрирующей пики при следующих углах 2θ: 7,64, 10,59, 11,03, 11,81, 12,94, 14,92, 15,32, 15,92, 16,13 и 16,86°.
Е59. Соль согласно варианту осуществления 58, кристаллическая форма которой характеризуется XRPD, полученной с использованием CuKa1 излучения (λ=1,5406 А), демонстрирующей пики при следующих углах 2θ: 7,64, 10,59, 12,94, 14,92 и 15,32°.
Е60. Соль согласно любому из вариантов осуществления 57-59, кристаллическая форма которой характеризуется XRPD, полученной с использованием CuKa1 излучения (λ=1,5406 А), как показано на фиг. 7.
Е61. Соль согласно любому из вариантов осуществления 57-60, кристаллическая форма которой характеризуется кривой ДСК, показывающей эндотермический эффект, начинающийся при примерно 213°C (дегидратация).
Е62. Соль согласно любому из вариантов осуществления 1-9, 13-14 и 21-22, которая представляет собой салицилат соединения формулы [I].
Е63. Соль согласно варианту осуществления 62, кристаллическая форма которой характеризуется XRPD, полученной с использованием CuKa1 излучения (λ=1,5406 А), демонстрирующей пики при следующих углах 2θ: 8,44, 9,78, 11,08, 12,16, 13,21, 14,40, 16,24, 16,71, 17,43 и 19,62°.
Е64. Соль согласно варианту осуществления 63, кристаллическая форма которой характеризуется XRPD, полученной с использованием CuKa1 излучения (λ=1,5406 А), демонстрирующей пики при следующих углах 2θ: 8,44, 9,78, 11,08, 12,16 и 13,21°.
Е65. Соль согласно любому из вариантов осуществления 62-64, кристаллическая форма которой характеризуется XRPD, полученной с использованием CuKa1 излучения (λ=1,5406 А), как показано на фиг. 8.
Е66. Соль согласно любому из вариантов осуществления 62-65, кристаллическая форма которой характеризуется кривой ДСК, показывающей эндотермический эффект, начинающийся при примерно 196°C.
Е67. Фармацевтическая композиция, содержащая соль согласно любому из вариантов осуществления 1-66.
Е68. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 67, отличающаяся тем, что указанную композицию получают способом, включающим одну или несколько стадий способа, выбранных из влажного гранулирования, обработки в кипящем слое, сушки при повышенной температуре, такой как температура выше комнатной температуры, сушки распылением состава на водной основе, нанесения на гранулы, пилюли или таблетки покрытия на водной основе, перемалывания при повышенной температуре.
Е69. Соль согласно любому из вариантов осуществления 1-66 для применения в лекарственном средстве.
Е70. Соль согласно любому из вариантов осуществления 1-66 для применения в терапии.
Е71. Соль согласно любому из вариантов осуществления 1-66 или фармацевтическая композиция согласно любому из вариантов осуществления 67-68 для применения в целях снижения потребления ал
- 9 031747 коголя пациентом с алкогольной зависимостью.
Е72. Способ снижения потребления алкоголя пациентом с алкогольной зависимостью, который включает введение терапевтически эффективного количества соли согласно любому из вариантов осуществления 1-66 указанному пациенту.
Примеры
Изобретение будет проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами.
Пример 1. Получение гидроадипата, гидромалоната, лактата, гидрофумарата и гидросукцината налмефена.
К основанию налмефена (5,5 г) добавляли один молярный эквивалент соответствующей кислоты (адипиновой кислоты, малоновой кислоты, L-молочной кислоты, фумаровой кислоты или янтарной кислоты соответственно) в IPAc (125 мл изопропилацетата). Суспензию нагревали по меньшей мере до 60°C (до неполного растворения) и затем давали медленно охладиться до комнатной температуры.
Первая партия налмефена гидромалоната содержала избыток свободного основания, а первая партия налмефена гидрофумарата содержала избыток фумаровой кислоты, как это видно из XRPD. Эти две партии затем перекристаллизовывали из IPA.
Пример 2. Получение бензолсульфоната, гидромалеата и салицилата налмефена.
Бензолсульфонат.
Смесь свободного основания налмефена (5,0 г) и 1 мол.экв. бензолсульфокислоты в 25 мл EtOH нагревали с обратным холодильником до полного растворения. Смеси давали медленно охладиться до комнатной температуры. Поскольку через 1 ч выпадения осадка не наблюдали, то создавали затравку путем добавления нескольких капель IPAc к суммарному объему раствора, равному 1 мл, в маленькой пробирке. Это привело к выпадению осадка, который затем добавляли к реакционной смеси, вызывая последующую кристаллизацию. Смесь перемешивали при комнатной температуре 2-3 ч. Полученную соль отделяли фильтрованием и промывали небольшим количеством этанола и сушили под вакуумом при 50°C в течение ночи. Полученная соль представляла собой сольват. Ее затем суспендировали в воде путем перемешивания в течение нескольких часов и вслед за этим отфильтровывали и сушили под вакуумом. Было обнаружено, что этот осадок не содержит растворителя.
Малеат и салицилат.
Смесь свободного основания налмефена (5,0) и одного молярного эквивалента соответствующей кислоты (малеиновой кислоты или салициловой кислоты) в изопропилацетате (50 мл) нагревали с обратным холодильником, и затем давали медленно охладиться до комнатной температуры. Наблюдали выпадение осадка и смесь перемешивали при комнатной температуре 2-3 ч. Осадок отделяли фильтрованием, промывали небольшим количеством изопропилацетата и сушили под вакуумом при 50°C в течение ночи. Гидромалеат продемонстрировал несколько дополнительных углов отражения в XRPD и дополнительные эндотермические эффекты в ДСК. После перемешивания в воде (с целью определения растворимости в воде) эти дополнительные углы отражения/эндотермические эффекты исчезли.
Пример 3. Характеризация с помощью XRPD.
Рентгеновские порошковые дифрактограммы (XRPD) измеряли на рентгеновском дифрактометре PANalytical X'Pert PRO, используя CuKa1 излучение. Измерения на образцах проводили в режиме отражения в интервале значений 2θ, составляющем 2-40°, используя детектор X'celerator. Картины XRPD гидроадипата, гидромалоната, L-лактата, гидрофумарата и гидросукцината, бензолсульфоната, гидромалеата и салицилата налмефена показаны на фиг. 1-8, а основные характеристические пики приведены в табл. 1.
Таблица 1
Характеристические XRPD солей налмефена, полученные с использованием CuKa1 излучения (λ= 1,5406 А), показали пики при следующих углах 2θ
Соль Основные характеристические пики (выражены в градусах угла дифракции 20)
Г идроадипат 7,66, 11,40, 12,92, 14,90, 15,63, 16,21, 18,22, 18,64, 20,48, 21,18
Г идромалонат 10,48, 10,74, 11,31, 11,92, 12,14, 14,40, 15,43, 15,61, 16,63, 21,03
L-лактат Г идрофумарат Г идросукцинат Бензолсульфонат Г идромалеат Салицилат 10,41, 11,16, 11,80, 12,46, 15,23, 15,85, 16,64, 19,23, 19,71, 20,11 8,00, 10,90, 13,04, 13,70, 14,90, 16,95, 17,68, 18,34, 18,85, 20,77 8,03, 10,72, 10,90, 11,52, 13,00, 13,70, 14,79, 16,86, 17,72, 18,26 7,07, 10,77, 13,42, 13,62, 14,98, 16,34, 17,06, 17,79, 19,64, 20,39 7,64, 10,59, 11,03, 11,81, 12,94, 14,92, 15,32, 15,92, 16,13, 16,86 8,44, 9,78, 11,08, 12,16, 13,21, 14,40, 16,24, 16,71, 17,43, 19,62
- 10 031747
Пример 4. Термический анализ.
Измерения методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) проводили, используя прибор DSC-Q2000 от ТА-Instruments, откалиброванный при скорости нагревания 5°/мин давать точку плавления, как значение температуры начала эффекта. Примерно 2 мг образца нагревали со скоростью 5°/мин в токе азота в закрытотигле с микроотверстием в крышке. Термогравиметрический анализ (ТГА) выполняли, используя прибор TGA-Q500 от TA-instruments. 1-10 мг образца нагревали со скоростью 10°/мин в открытом тигле в токе азота. Термограммы ТГА и ДСК гидроадипата, гидромалоната, L-лактата, гидрофумарата и гидросукцината, бензолсульфоната, гидромалеата и салицилата налмефена показаны на фиг. 9-16, а данные ДСК приведены в табл. 2.
Таблица 2
Данные ДСК солей налмефена
Соль Начало эндотермического эффекта ДСК (°C) Эндотермический пик ДСК (°C) dH (Дж/г)
Г идроадипат 179,4 179,8 124
Г идромалонат 191,1 191,5 256
L-лактат 182,5 187,4 72
Г идрофумарат 254,0 254,4 157
Г идросукцинат 188,4 188,4 108
Бензолсульфонат 222,0 223,0 75
Г идромалеат 213,4 215,7 167
Салицилат 195,6 196,2 107
Эксперименты DVS.
Пример 5.
Эксперименты по динамической сорбции паров (DVS) проводили, используя прибор SMS DVS advantage 01, увеличивая относительную влажность (RH) от 30-40% до 90-95% с шагом в 10%. Данные приведены в табл. 3.
Таблица 3
Сорбция воды при относительной влажности 90%,
Пример 6. Определение растворимости в воде и попытка образовать гидраты.
Термодинамическую растворимость гидроадипата, гидромалоната, L-лактата, гидрофумарата, гидросукцината, бензолсульфоната, гидромалеата и салицилата измеряли путем встряхивания избыточного количества восьми солей налмефена в чистой воде в закрытом контейнере при постоянной температуре при комнатной температуре (23±2°C). После достижения равновесного состояния образец вынимали и твердое вещество отфильтровывали или центрифугировали, а прозрачный фильтрат/надосадочную жидкость разбавляли и анализировали, используя ВЭЖХ. Эксперименты с гидросукцинатом и L-лактатом привели к полному растворению при первом определении. Эти растворы оставили для испарения воды, что привело к образованию масла. Эти эксперименты впоследствии повторили с использованием большего количества твердого вещества. За исключением L-лактата все выпавшие в осадок твердые вещества были такими же, как и исходные, таким образом, образования гидратов не наблюдали. В случае L-лактата осадок имел XRPD, отличающуюся от таковой исходного соединения, а ТГА показал потерю массы 4,0% до 135°C, что соответствует моногидрату.
Растворимость солей налмефена в воде приведена в табл. 4. Все значения растворимости нормализовали к относительной растворимости свободного основания налмефена.
- 11 031747
Таблица 4
Растворимость солей налмефена в воде при 23±2°C
Пример 7. Определение растворимости в органических растворителях и попытка образовать сольваты.
Растворимость гидроадипата, гидромалоната, L-лактата, гидрофумарата и гидросукцината, бензолсульфоната, гидромалеата и салицилата налмефена определяли в следующих органических растворителях: EtOH, MeOH, IPA, EtOAc, ацетоне, ACN, THF, MIBK, толуоле и 2,2,2-трифторэтаноле. Суспензии нагревали с целью получения полного растворения, а затем охлаждали до комнатной температуры и оставляли для достижения равновесного состояния. Прозрачную надосадочную жидкость разбавляли и анализировали с помощью ВЭЖХ. Все выпавшие в осадок твердые вещества анализировали, используя XRPD. За исключением гидромалоната в МеОН, бензолсульфоната в EtOH и THF, гидрофумарата и гидросукцината в 2,2,2-трифторэтаноле и салицилата в IPA, все выпавшие в осадок твердые вещества имели такую же кристаллическую форму, что и исходные материалы, таким образом, образования сольватов не наблюдали.
Для сравнения исследовали также образование сольватов из налмефена гидрохлорида. Было показано, что гидрохлоридная соль образовывала сольваты из всех органических растворителей (EtOH, MeOH, IPA, EtOAc, ацетона, ACN, THF, MIBK, толуола и 2,2,2-трифторэтанола). Растворимость солей налмефена в органических растворителях приведена в табл. 5. Все значения растворимости нормализовали к относительной растворимости свободного основания налмефена.
Таблица 5
Растворимость солей налмефена в органических растворителях при 23±2°C (мг основания/мл)
Соль EtOH MeOH IPA EtOAc ацетон ACN
Г идроадипат 27 143 8,3 2,1 6,0 1,85
Г идромалонат 26 167* 11 0,7 2,7 10
L-лактат 143 299 31 5,3 11,9 9,2
Г идрофумарат 16 73 2,5 3,6 0,67 0,22
Г идросукцинат 51 237 11 1,6 6,84 4,7
Бензолсульфонат 13* 152 3,1 0,14 2,5 26
Г идромалеат 48 121 3,4 0,55 3,7 12
Салицилат 19 91 0,5* 2,0 9,7 8,2
- 12 031747
Соль THF MIBK толуол 2,2,2-трифтор- EtOH
Г идроадипат 65 2,6 0,21 236
Гидромалонат 4,9 0,73 0,13 325
L-лактат 44,5 5,2 0,43 >370
Г идрофумарат 6,6 0,1 0,01 24*
Г идросукцинат 29 1,6 0,13 154*
Бензолсульфонат 0,35 0,19 нд 314
Г идромалеат 2,1 0,64 НД 248
Салицилат 35 2,9 нд 120
* Осаждение в виде сольвата.
НД: не доступно. НО: не определено.
ВЭЖХ анализ растворимости образцов примеров 6 и 7 проводили на колонке X-bridge С-18, используя 25 мМ фосфатный буфер с рН 6,0/МеОН 50/50 в качестве подвижной фазы и УФ-определение при 230 нм.

Claims (14)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соль соединения формулы [I] [I] где указанная соль выбрана из гидроадипата, гидромалоната, лактата, гидрофумарата, гидросукцината, бензолсульфоната, гидромалеата и салицилата.
2. Соль по п.1, где указанная соль представляет собой гидроадипат.
3. Соль по п.1, где указанная соль представляет собой гидромалонат.
4. Соль по п.1, где указанная соль представляет собой лактат.
5. Соль по п.1, где указанная соль представляет собой гидрофумарат.
6. Соль по п.1, где указанная соль представляет собой гидросукцинат.
7. Соль по п.1, где указанная соль представляет собой бензолсульфонат.
8. Соль по п.1, где указанная соль представляет собой гидромалеат.
9. Соль по п.1, где указанная соль представляет собой салицилат.
10. Фармацевтическая композиция для снижения потребления алкоголя пациентом с алкогольной зависимостью, содержащая соль по любому из пп.1-9.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что указанную композицию получают способом, включающим одну или несколько стадий, выбранных из влажного гранулирования, обработки в кипящем слое, сушки при повышенной температуре, такой как температура выше комнатной температуры, сушки распылением состава на водной основе, нанесения на гранулы, пилюли или таблетки покрытия на водной основе, перемалывания при повышенной температуре.
12. Применение соли по любому из пп.1-9 для снижения потребления алкоголя пациентом с алкогольной зависимостью.
- 13 031747
13. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.10, 11 для снижения потребления алкоголя пациентом с алкогольной зависимостью.
- 14 031747
EA201592228A 2013-07-11 2014-07-10 Соли налмефена в качестве лекарственных средств, предназначенных снижать потребление алкоголя или предотвращать избыточное потребление алкоголя EA031747B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA201300421 2013-07-11
PCT/EP2014/064819 WO2015004240A1 (en) 2013-07-11 2014-07-10 Nalmefene salts as medicaments for reducing alcohol consumption or for preventing excessive alcohol consumption

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201592228A1 EA201592228A1 (ru) 2016-05-31
EA031747B1 true EA031747B1 (ru) 2019-02-28

Family

ID=51177066

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201592228A EA031747B1 (ru) 2013-07-11 2014-07-10 Соли налмефена в качестве лекарственных средств, предназначенных снижать потребление алкоголя или предотвращать избыточное потребление алкоголя

Country Status (27)

Country Link
US (2) US9725458B2 (ru)
EP (1) EP3019500B1 (ru)
JP (1) JP6491653B2 (ru)
KR (1) KR20160030130A (ru)
CN (1) CN105377854B (ru)
AR (1) AR096851A1 (ru)
AU (1) AU2014289182B2 (ru)
CA (1) CA2917576C (ru)
CL (1) CL2015003736A1 (ru)
CY (1) CY1122099T1 (ru)
DK (1) DK3019500T3 (ru)
EA (1) EA031747B1 (ru)
ES (1) ES2749614T3 (ru)
HR (1) HRP20191764T1 (ru)
HU (1) HUE046904T2 (ru)
IL (1) IL243243B (ru)
LT (1) LT3019500T (ru)
ME (1) ME03504B (ru)
MX (1) MX2016000006A (ru)
PH (1) PH12016500052A1 (ru)
PL (1) PL3019500T3 (ru)
PT (1) PT3019500T (ru)
RS (1) RS59349B1 (ru)
SG (1) SG11201600116VA (ru)
SI (1) SI3019500T1 (ru)
TW (1) TW201536288A (ru)
WO (1) WO2015004240A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR096851A1 (es) 2013-07-11 2016-02-03 H Lundbeck As Sales que no forman hidratos ni solvatos de nalmefeno

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010013044A1 (en) * 2008-07-31 2010-02-04 Serentis Limited Nalmefene and derivatives thereof for the treatment of skin disorders
WO2010063292A1 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 H. Lundbeck A/S Nalmefene hydrochloride dihydrate

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU196376B (en) * 1985-05-23 1988-11-28 Sandoz Ag Process for preparing morphinane derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
US20030153590A1 (en) 2001-08-14 2003-08-14 Oy Contral Pharma Ltd Method of treating alcoholism or alcohol abuse
KR101598138B1 (ko) * 2008-04-24 2016-02-29 얀센 파마슈티카 엔.브이. 날메펜 디에스테르 프로드럭
RS54599B1 (en) * 2009-05-25 2016-08-31 H. Lundbeck A/S PREPARATION OF NALMEPHEN HYDROCHLORIDE FROM NALTREXONE
EP2635586B1 (en) 2010-11-05 2017-02-08 H. Lundbeck A/S Method for the manufacturing of naltrexone
CN103012416B (zh) 2011-09-28 2015-07-01 辽宁海思科制药有限公司 一种盐酸纳美芬的制备方法
AR096851A1 (es) 2013-07-11 2016-02-03 H Lundbeck As Sales que no forman hidratos ni solvatos de nalmefeno

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010013044A1 (en) * 2008-07-31 2010-02-04 Serentis Limited Nalmefene and derivatives thereof for the treatment of skin disorders
WO2010063292A1 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 H. Lundbeck A/S Nalmefene hydrochloride dihydrate

Also Published As

Publication number Publication date
SI3019500T1 (sl) 2019-11-29
RS59349B1 (sr) 2019-10-31
DK3019500T3 (da) 2019-10-14
IL243243B (en) 2018-12-31
PH12016500052B1 (en) 2016-03-28
TW201536288A (zh) 2015-10-01
PT3019500T (pt) 2019-10-25
CN105377854A (zh) 2016-03-02
AU2014289182B2 (en) 2018-02-22
NZ715200A (en) 2021-02-26
CY1122099T1 (el) 2020-11-25
MX2016000006A (es) 2016-03-09
CA2917576C (en) 2022-05-31
KR20160030130A (ko) 2016-03-16
EP3019500A1 (en) 2016-05-18
JP6491653B2 (ja) 2019-03-27
EP3019500B1 (en) 2019-09-11
CN105377854B (zh) 2018-08-31
AR096851A1 (es) 2016-02-03
JP2016523949A (ja) 2016-08-12
WO2015004240A1 (en) 2015-01-15
PL3019500T3 (pl) 2020-01-31
CA2917576A1 (en) 2015-01-15
LT3019500T (lt) 2019-10-25
CL2015003736A1 (es) 2016-08-19
ME03504B (me) 2020-04-20
EA201592228A1 (ru) 2016-05-31
PH12016500052A1 (en) 2016-03-28
AU2014289182A1 (en) 2016-01-21
US9725458B2 (en) 2017-08-08
US9938286B2 (en) 2018-04-10
SG11201600116VA (en) 2016-02-26
HUE046904T2 (hu) 2020-03-30
US20160152625A1 (en) 2016-06-02
HRP20191764T1 (hr) 2019-12-27
ES2749614T3 (es) 2020-03-23
US20170275294A1 (en) 2017-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103298819B (zh) 6,7-不饱和-7-氨基甲酰基吗啡喃衍生物的晶体及其制备方法
EP1713792B1 (en) SALT OF 4-(4-METHYLPIPERAZIN-1-YLMETHYL)-n- 4-METHYL-3 -(4-PYRIDIN-3-YL)PYRIMIDIN-2-YLAMINO)PHENYL-BENZAMIDE MALONATE
JP6034789B2 (ja) 結晶性ナロキソール−ｐｅｇ接合体
WO2008077871A1 (en) Salts of tegaserod
JP7301209B2 (ja) ２，４，６－トリフルオロ－ｎ－［６－（１－メチル－ピペリジン－４－カルボニル）－ピリジン－２－イル］－ベンズアミドヘミコハク酸塩の大規模調製のためのプロセスおよび中間体、ならびに２，４，６－トリフルオロ－ｎ－［６－（１－メチル－ピペリジン－４－カルボニル）－ピリジン－２－イル］－ベンズアミド酢酸塩の調製
EP2631234A1 (en) Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation
JP7168447B2 (ja) ビラスチンの結晶形態及びそれらの調製方法
CA2887056A1 (en) Monohydrate crystal of fimasartan potassium salt, method for preparing same, and pharmacological composition comprising same
AU2011325563B2 (en) Method for the manufacturing of naltrexone
JP2012512145A (ja) フリバンセリンの結晶性の塩形態
KR20170061493A (ko) 피마살탄의 신규 염
WO2011047767A1 (en) Novel polymorphic forms of (s)-2-[-4-(3-fluoro-benzyloxy)-benzylamino]-propionamide mesylate salt and processes of manufacturing thereof
CZ2003140A3 (cs) Nová forma (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu
US9938286B2 (en) Nalmefene salts as medicaments for reducing alcohol consumption or for preventing excessive alcohol consumption
WO2016127962A1 (en) An amorphous solid form of suvorexant with sulphuric acid
EA045247B1 (ru) Способы и промежуточное соединение для крупномасштабного получения гемисукцината 2,4,6-трифтор-n-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамида, а также получение ацетата 2,4,6-трифтор-n-[6-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиридин-2-ил]бензамида
WO2014117863A1 (en) Salt polymorph of thioxanthene - 9 - ylidene - 1 - methyl piperidine acid addition salts as antimigraine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM