JP7398836B2 - R-ケタミンおよびその塩の医薬品としての応用 - Google Patents

R-ケタミンおよびその塩の医薬品としての応用 Download PDF

Info

Publication number
JP7398836B2
JP7398836B2 JP2022188797A JP2022188797A JP7398836B2 JP 7398836 B2 JP7398836 B2 JP 7398836B2 JP 2022188797 A JP2022188797 A JP 2022188797A JP 2022188797 A JP2022188797 A JP 2022188797A JP 7398836 B2 JP7398836 B2 JP 7398836B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ketamine
pharmacologically acceptable
acceptable salt
administration
pharmacological composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2022188797A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2023011027A (ja
Inventor
謙二 橋本
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chiba University NUC
Original Assignee
Chiba University NUC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chiba University NUC filed Critical Chiba University NUC
Publication of JP2023011027A publication Critical patent/JP2023011027A/ja
Priority to JP2023200421A priority Critical patent/JP2024009274A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7398836B2 publication Critical patent/JP7398836B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13Amines
    • A61K31/135Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20Hypnotics; Sedatives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22Anxiolytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

本発明は、精神疾患、好ましくはうつ症状を示す疾患の予防および/または治療のための医薬に関する。さらに詳しくは、本発明は、R-ケタミンまたはその薬学的に許容し得る塩からなる抗うつ剤、並びにR-ケタミンまたはその薬学的に許容し得る塩を含有し、S-ケタミンまたはその薬学的に許容し得る塩を実質的に含まない、うつ症状を示す疾患の予防および/または治療用医薬組成物に関する。
社会生活様式の変化や社会の高齢化に伴い、精神疾患や神経疾患などの様々な疾患は、全体として増加する傾向にある。例えば、代表的な精神疾患であるうつ病や統合失調症は発症率が高く、医療経済という点からも大きな問題となっている。また、強迫性障害は、強迫観念と強迫行動からなる不安障害の一つである。うつ病、統合失調症、不安障害、および自閉症スペクトラム障害(autism spectrum disorder)などの精神疾患の治療には、薬物治療が不可欠であり、抗うつ薬(三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、およびセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬など)や抗精神病薬(フェノチアジン系化合物、ブチロフェノン系化合物、ベンズアミド系化合物、イミノジベンジル系化合物、チエピン系化合物、インドール系化合物およびセロトニン・ドーパミン受容体遮断薬など)などが投与されている。しかしながら、臨床の場で実際に使用されているこれらの薬剤は、一部の患者や一部の症状には有効であるが、これらの薬剤では効果が無い、いわゆる治療抵抗性の患者が存在することも知られており、新しい治療薬の開発が切望されている。既存の薬物では、これらの精神疾患に対する十分な治療効果が出ているとは言い難く、現実的には有効な予防法や治療法はほとんど無いのが現状である。
うつ病治療における主要な問題の一つは、抗うつ薬の効果とさらにその補強療法の効果に限界があることである。現在の抗うつ薬の薬効発現には数週間以上を要し、またこれらの抗うつ薬に奏功しない治療抵抗性患者が存在する。そのため、うつ病患者のわずか50%しか寛解に至らないとも言われている。また、寛解を求めて抗うつ薬の用量を上げていけば、患者は多くの副作用に悩まされることになる。さらにうつ病は自殺の原因の一つである。また、 高齢者のうつ病がアルツハイマー病や脳血管性痴呆などの認知症の危険因子であることが報告されている(非特許文献1)
最近の研究では、うつ病や双極性障害などの気分障害の病態生理にグルタミン酸の伝達障害、特にN-メチル-D-アスパラギン酸(以下、NMDAと略称する)受容体を介したグルタミン酸神経伝達が関連しており、神経生物学においても大うつ病性障害(major depressive disorder;以下、MDDと略称する)の治療においても主要な役割を果たしていることを示唆する証拠が次々と挙がってきている(非特許文献2)。
NMDA受容体アンタゴニストであるケタミンが、治療抵抗性MDD患者および治療抵抗性双極性障害のうつ症状に即効性かつ強力な抗うつ効果を示すことが報告されている(非特許文献3-5)。またケタミンは治療抵抗性の強迫性障害および治療抵抗性心的外傷後ストレス障害(Posttraumatic stress disorder;以下、PTSDと略称する)にも有効であることが報告された(非特許文献6-8)。さらに、ケタミンは、うつ病患者の自殺念慮を抑制する作用があることが報告されている(非特許文献9)。加えて、ケタミンによる自閉症スペクトラム障害の治療に関する報告がある(非特許文献10)。ケタミンは、1962年に麻酔薬として開発された化合物であり、1965年から臨床応用が開始されたが、幻覚や妄想などの精神症状および依存性が問題となり、規制薬物に指定されている。現在では、臨床現場では、麻酔薬および慢性疼痛の治療として使用されている。
ケタミンの臨床的抗うつ効果は、その単回投与後の数時間後から、1~2日という短期間の持続であるという報告がある一方、2週間以上にわたって持続できるかもしれないといった報告がある(非特許文献3、4、11)。また、ケタミンには精神病症状惹起作用という副作用があり、ケタミンの抗うつ効果は、その副作用が消失するまで発現しなかったことが報告されている(非特許文献3、4)。
ケタミン(またはRS(±)-ケタミンとも称する)は、ラセミ体混合物であり、R(-)-ケタミンとS(+)-ケタミンとを等量含む。R(-)-ケタミンおよびS(+)-ケタミンはそれぞれ、ケタミンのR-異性体およびS-異性体ともいう。S(+)-ケタミンはNMDA受容体に対する親和性がR-異性体より約4倍高い(非特許文献12)。さらに、S(+)-ケタミンはR-異性体と比較して、麻酔効果が約3-4倍強く、そして、精神病症状惹起性の副作用も強い(非特許文献12)。このように、ケタミンの精神病症状惹起作用の強度はNMDA受容体の遮断強度と相関する(非特許文献12)。健常ボランティアのポジトロン断層法(PET)試験では、精神病症状惹起作用量のS(+)-ケタミン、すなわち15mgの静脈内注入を5分間、ついで0.014-0.02mg/kg/分の用量の注入を53分間行うことにより、前頭皮質および視床でのグルコースの脳代謝速度(cerebral metabolic rate of glucose;以下、CMRgluと略称する)が顕著に上昇することが証明された(非特許文献13)。対照的に、等分子用量のR(-)-ケタミンは脳領域に亘ってCMRgluを減少させる傾向を示し、リラックス状態および幸福感を生じたが、精神病症状を引き起こさなかった(非特許文献13)。
このように、ケタミンの鎮痛作用および精神病症状惹起作用はいずれも、主としてNMDA受容体の遮断により媒介されていると一般的に理解されており、S-異性体のNMDA受容体への親和性が高いことから、ケタミンのこれらの作用は、主にS-異性体により引き起こされると考えられている。
現在、ケタミンは治療抵抗性MDD患者、治療抵抗性双極性障害のうつ症状、治療抵抗性強迫性障害、および治療抵抗性PTSDの治療に注目されている薬剤の1つである(非特許文献5-12)。これまでの症例報告では治療抵抗性MDD患者におけるS(+)-ケタミン(0.25mg/kg、静脈内投与)の抗うつ効果はRS(±)-ケタミン(0.5mg/kg、静脈内投与)の該効果よりも弱いことが報告されている(非特許文献14)。さらに、非盲検試験(非特許文献15)および症例報告(非特許文献16)で、うつ病患者での有効経口用量のRS(±)-ケタミンおよびS(+)-ケタミンがそれぞれ0.5mg/kgおよび1.25mg/kgであることが示されている。また、ケタミンの鼻腔内投与による治療抵抗性MDD患者の治療効果も報告されている(特許文献1、非特許文献17)。
国際公開第2007/111880号パンフレット 米国特許第6040479号明細書
Diniz BD, Butters MA, Albert SM, Dew MA and Reynolds CF (2013) Late-life depression and risk of vascular dementia and Alzheimer's disease: systematic review and meta-analysis of community-based cohort studies. B. J. Psychiatry 202: 329-335. Hashimoto K (2009) Emerging role of glutamate in the pathophysiology of major depressive disorder. Brain Res. Rev. 61:105-23. Berman RM, Cappiello A, Anand A, Oren DA, Heninger GR, Charney DS, Krystal JH (2000) Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biol. Psychiatry 47:351-4. Zarate CA, Jr, Singh JB, Carlson PJ, Brutsche NE, Ameli R, Luckenbaugh DA, Charney DS, Manji HK (2006) A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression. Arch. Gen. Psychiatry 63:856-64. Diazgranados N, Ibrahim L, Brutsche NE, Newberg A, Kronstein P, Khalife S, Kammerer WA, Quezado Z, Luckenbaugh DA, Salvadore G, Machado-Vieira R, Manji HK, Zarate CA Jr. (2010) A randomized add-on trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant bipolar depression. Arch. Gen. Psychiatry 67:793-802. Bloch MH, Wasylink S, Landeros-Weisenberger A, Panza KE, Billingslea E, Leckman JF, Krystal JH, Bhagwagar Z, Sanacora G, Pittenger C (2012) Effects of ketamine in treatment-refractory obsessive-compulsive disorder. Biol. Psychiatry 72(11):964-970. Rodriguez CI, Kegeles LS, Levinson A, Feng T, Marcus SM, Vermes D, Flood P, Simpson HB (2013) Randomized Controlled Crossover Trial of Ketamine in Obsessive-Compulsive Disorder: Proof-of-Concept. Neuropsychopharmacology Jun 19. doi: 10.1038/npp.2013.150. [Epub ahead of print] Feder A, Parides MK, Murrough JW, Perez AM, Morgan JE, Saxena S, Kirkwood K, Aan Het Rot M, Lapidus KA, Wan LB, Iosifescu D, Charney DS (2014) Efficacy of intravenous ketamine for treatment of chronic posttraumatic stress disorder: a randomized clinical trial. JAMA Psychiatry 71: 681-688. DiazGranados N, Ibrahim LA, Brutsche NE, Ameli R, Henter ID, Luckenbaugh DA, Machado-Vieira R, Zarate CA Jr (2010) Rapid resolution of suicidal ideation after a single infusion of an N-methyl-D-aspartate antagonist in patients with treatment-resistant major depressive disorder. J Clin. Psychiatry 71(12):1605-11. Wink LK1, O'Melia AM, Shaffer RC, Pedapati E, Friedmann K, Schaefer T, Erickson CA (2014) Intranasal ketamine treatment in an adult with autism spectrum disorder. J Clin. Psychiatry 75(8):835-6. doi: 10.4088/JCP.13cr08917. Krystal JH, Sanacora G, Duman RS (2013) Rapid-acting glutamatergic antidepressants: the path to ketamine and beyond. Biol. Psychiatry 73:1133-41. Domino EF (2010) Taming the ketamine tiger. 1965. Anesthesiology 113:678-86. Vollenweider FX, Leenders KL, OEye I, Hell D, Angst J (1997) Differential psychopathology and patterns of cerebral glucose utilization produced by (S)- and (R)-ketamine in healthy volunteers using positron emission tomography (PET). Eur. Neuropsychopharmacol. 7: 25-38. Paul R, Schaaff N, Padberg F, Moeller HJ, Frodl T (2009) Comparison of racemic ketamine and S-ketamine in treatment-resistant major depression: report from two cases. World J. Biol. Psychiatry 10: 241-244. Paslakis G, Gilles M, Meyer-Lindenberg A, Deuschle M (2010) Oral administration of the NMDA receptor antagonist S-ketamine as add-on therapy of depression: a case series. Pharmacopsychiatry 43: 33-35. Irwin SA, Iglewicz A, Nelesen RA, Lo JY, Carr CH, Romero SD, Lloyd LS (2013) Daily oral ketamine for the treatment of depression and anxiety in patients receiving hospice care: A 28-day open-label proof-of-concept trial. J. Palliat. Med. 16: 958-965. Lapidus KA, Levitch CF, Perez AM, Brallier JW, Parides MK, Soleimani L, Feder A, Iosifescu DV, Charney DS, Murrough JW (2014) A randomized controlled trial of intranasal ketamine in major depressive disorder. Biol. Psychiatry 2014 Apr 3. pii: S0006-3223(14)00227-3. doi: 10.1016/j.biopsych.2014.03.026. [Epub ahead of print] Li SX, Fujita Y, Zhang JC, Ren Q, Ishima T, Wu J, Hashimoto K (2014) Role of the NMDA receptor in cognitive deficits, anxiety and depressive-like behavior in jevenile and adult mice after neonatal dexamethasone exposure. Neurobiol. Dis. 62: 124-134. Golden SA, Covington HE, III, Berton O, Russo SJ (2011) A standardized protocol for repeated social defeat stress in mice. Nat. Protoc. 6: 1183-1191.
NMDA受容体アンタゴニストであるケタミンが、治療抵抗性うつ病患者で即効性の抗うつ効果を示すことが報告されている。うつ病にはNMDA受容体を介したグルタミン酸神経伝達が関与すると考えられること、および、ケタミンにはS-異性体およびR-異性体の光学異性体が存在し、S-異性体のNMDA受容体親和性はR-異性体より高いことから、ケタミンによるうつ病治療の研究にはS-異性体やラセミ体混合物が使用されてきた。しかしながら、ケタミンは、幻覚や妄想などの精神症状および依存性などの副作用が問題となり、麻薬指定されているため、臨床的実用化には困難がある。
本発明の課題は、うつ病、双極性障害、強迫性障害、PTSD、および自閉症スペクトラム障害などの、うつ症状を示す疾患に対して即効性かつ長期持続性の治療効果を有する新たな化合物を提供することにある。
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討を行う中で、ケタミンの抗うつ効果の研究にこれまで使用されていなかったR(-)-ケタミンに着目した。そして、うつ様症状を示すモデルマウスを用いた研究において、幼若期の該マウスのうつ様症状に対し、R(-)-ケタミンの方がS(+)-ケタミンより強い抗うつ効果を示し、さらにその効果の持続期間も長いことを発見した。加えて、社会敗北ストレスモデルマウスにおいても同様に、R(-)-ケタミンの方がS(+)-ケタミンより強い抗うつ効果を示し、さらにその効果の持続期間も長いことを見出した。また、S(+)-ケタミンの投与により認められた副作用、例えば運動量亢進作用、プレパルス抑制障害、依存性形成などが、R(-)-ケタミンの投与では認められなかった。R-異性体のNMDA受容体への親和性はS-異性体と比較して低いことから、副作用である精神病症状惹起作用が少なく、また、薬物依存を形成しにくいと考えている。本発明は、これら知見に基づいて達成した。
すなわち、本発明は、R(-)-ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩からなるうつ症状の予防および/または治療用薬剤に関する。
また本発明は、うつ症状が、小児うつ病または成人うつ病におけるうつ症状である、前記薬剤に関する。
さらに本発明は、R(-)-ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩をうつ症状の軽減に有効な量を含有し、S(+)-ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、うつ症状の予防および/または治療用医薬組成物に関する。
さらにまた本発明は、うつ症状が、小児うつ病または成人うつ病におけるうつ症状である、前記用医薬組成物に関する。
また本発明は、R(-)-ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を強迫性障害におけるうつ症状の軽減に有効な量含有し、S(+)-ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、強迫性障害の予防および/または治療用医薬組成物に関する。
さらに本発明は、R(-)-ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩をPTSDにおけるうつ症状の軽減に有効な量含有し、S(+)-ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、PTSDの予防および/または治療用医薬組成物に関する。
R(-)-ケタミンまたはその薬学的に許容し得る塩は、即効性かつ長期持続可能な抗うつ効果を有し、かつ副作用が少ないため、うつ症状を示す精神疾患の予防および/または治療に有効である。したがって、R(-)-ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩からなる薬剤、並びに、R(-)-ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を含み、S(+)-ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない医薬組成物は、うつ症状を示す精神疾患の予防および/または治療の分野における新規医薬品として有用である。
R(-)-およびS(+)-ケタミン塩酸塩(Ketamine HCL)を、D(-)-およびL(+)-酒石酸(Tartaric acid)をそれぞれ使用して、RS(±)-ケタミンから調製したことを説明する図である。 R(-)-およびS(+)-ケタミンの抗うつ効果を検討した試験計画を説明する図である。試験は、新生仔期にデキサメタゾンで処理したマウス(以下、DEX処理マウスと称する)をうつ病の新規動物モデルとして使用して実施した。図中、DEXはデキサメタゾン、LMTは自発運動試験、TSTは尾懸垂試験、FSTは強制水泳試験、SPTは1%ショ糖嗜好性試験を意味する。(実施例1) DEX処理マウスにおけるR(-)-およびS(+)-ケタミンの抗うつ効果を、ケタミン投与の翌日にLMTにより検討した結果を示す図である。図中、R-KetおよびS-KetはそれぞれR(-)-ケタミンおよびS(+)-ケタミンを投与したDEX処理マウス群、Salineは生理食塩水を投与したDEX処理マウス群、Contは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。図の縦軸は、自発運動量(カウント/60分間)を表す。(実施例1) DEX処理マウスにおけるR(-)-およびS(+)-ケタミンの抗うつ効果を、ケタミン投与の翌日(27時間後)にTSTにより検討した結果を示す図である。図中、R-KetおよびS-KetはそれぞれR(-)-ケタミンおよびS(+)-ケタミンを投与したDEX処理マウス群、Salineは生理食塩水を投与したDEX処理マウス群、Contは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。図の縦軸は、TSTにおける無動時間(秒)を示す。(実施例1) DEX処理マウスにおけるR(-)-およびS(+)-ケタミンの抗うつ効果を、ケタミン投与の翌日(29時間後)にFSTにより検討した結果を示す図である。図中、R-KetおよびS-KetはそれぞれR(-)-ケタミンおよびS(+)-ケタミンを投与したDEX処理マウス群、Salineは生理食塩水を投与したDEX処理マウス群、Contは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。図の縦軸は、FSTにおける無動時間(秒)を示す。(実施例1) DEX処理マウスにおけるR(-)-およびS(+)-ケタミンの抗うつ効果を、ケタミン投与の2日後にSPTにより検討した結果を示す図である。図中、R-KetおよびS-KetはそれぞれR(-)-ケタミンおよびS(+)-ケタミンを投与したDEX処理マウス群、Salineは生理食塩水を投与したDEX処理マウス群、Contは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。図の縦軸は、SPTにおけるショ糖嗜好性(%)を示す。(実施例1) DEX処理マウスにおけるR(-)-およびS(+)-ケタミンの抗うつ効果を、ケタミン投与の7日後にTSTにより検討した結果を示す図である。図中、R-KetおよびS-KetはそれぞれR(-)-ケタミンおよびS(+)-ケタミンを投与したDEX処理マウス群、Salineは生理食塩水を投与したDEX処理マウス群、Contは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。図の縦軸は、TSTにおける無動時間(秒)を示す。(実施例1) DEX処理マウスにおけるR(-)-およびS(+)-ケタミンの抗うつ効果を、ケタミン投与の7日後にFSTにより検討した結果を示す図である。図中、R-KetおよびS-KetはそれぞれR(-)-ケタミンおよびS(+)-ケタミンを投与したDEX処理マウス群、Salineは生理食塩水を投与したDEX処理マウス群、Contは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。図の縦軸は、FSTにおける無動時間(秒)を示す。(実施例1) 社会的敗北(Social defeat)ストレスマウスにおいてR(-)-およびS(+)-ケタミンの抗うつ効果を検討した試験計画を説明する図である。社会的敗北ストレスマウスは、C57/B6雄性マウスをICR雄性マウスと10日間(D1~10)連続で接触させることにより作成した。その後、R(-)-ケタミンおよびS(+)-ケタミンのいずれかを投与し、投与後1日目、2日目、6日目、および7日目(P1、P2、P6、およびP7)に各種試験を実施した。図中、R-KetおよびS-KetはそれぞれR(-)-ケタミンおよびS(+)-ケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウス群、Salineは生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス群を示す。図中、LMTは自発運動試験、TSTは尾懸垂試験、FSTは強制水泳試験、SPTは1%ショ糖嗜好性試験を意味する。(実施例2) 社会的敗北ストレスマウスにおけるR(-)-およびS(+)-ケタミンの抗うつ効果を、ケタミン投与1日後(P1)にSPTで検討した結果を示す図である。図中、R-KetおよびS-KetはそれぞれR(-)-ケタミンおよびS(+)-ケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウス群、Salineは生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス群、Controlは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。図の縦軸は、SPTにおけるショ糖嗜好性(%)を示す。(実施例2) 社会的敗北ストレスマウスにおけるR(-)-およびS(+)-ケタミンの抗うつ効果を、ケタミン投与2日後(P2)にLMTで検討した結果を示す図である。図中、R-KetおよびS-KetはそれぞれR(-)-ケタミンおよびS(+)-ケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウス群、Salineは生理食塩水を投与した社会敗北ストレスマウス群、Controlは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。図の縦軸は、LMTにおける自発運動(カウント/60分間)を示す。(実施例2) 社会的敗北ストレスマウスにおけるR(-)-およびS(+)-ケタミンの抗うつ効果を、ケタミン投与2日後(P2)にTSTで検討した結果を示す図である。図中、R-KetおよびS-KetはそれぞれR(-)-ケタミンおよびS(+)-ケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウス群、Salineは生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス群、Controlは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。図の縦軸は、TSTにおける無働時間(秒)を示す。(実施例2) 社会的敗北ストレスマウスにおけるR(-)-およびS(+)-ケタミンの抗うつ効果を、ケタミン投与2日後(P2)にFSTを検討した結果を示す図である。図中、R-KetおよびS-KetはそれぞれR(-)-ケタミンおよびS(+)-ケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウス群、Salineは生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス群、Controlは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。図の縦軸は、FSTにおける無働時間(秒)を示す。(実施例2) 社会的敗北ストレスマウスにおけるR(-)-およびS(+)-ケタミンの抗うつ効果を、ケタミン投与6日後(P6)SPTを検討した結果を示す図である。図中、R-KetおよびS-KetはそれぞれR(-)-ケタミンおよびS(+)-ケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウス群、Salineは生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス群、Controlは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。図の縦軸は、SPTにおけるショ糖嗜好性(%)を示す。(実施例2) 社会的敗北ストレスマウスにおけるR(-)-およびS(+)-ケタミンの抗うつ効果を、ケタミン投与7日後(P7)にTSTを検討した結果を示す図である。図中、R-KetおよびS-KetはそれぞれR(-)-ケタミンおよびS(+)-ケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウス群、Salineは生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス群、Controlは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。図の縦軸は、TSTにおける無働時間(秒)を示す。(実施例2) 社会的敗北ストレスマウスにおけるR(-)-およびS(+)-ケタミンの抗うつ効果を、ケタミン投与7日後(P7)にFSTを検討した結果を示す図である。図中、R-KetおよびS-KetはそれぞれR(-)-ケタミンおよびS(+)-ケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウス群、Salineは生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス群、Controlは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。図の縦軸は、FSTにおける無働時間(秒)を示す。(実施例2) 社会的敗北ストレスマウスの前頭皮質のスパイン密度におけるR(-)-およびS(+)-ケタミンの効果を、ケタミン投与8日後に検討した結果を示す図である。図中、R-KetおよびS-KetはそれぞれR(-)-ケタミンおよびS(+)-ケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウス群、Salineは生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス群、Controlは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。また、mPFCは内側前頭前皮質(medial prefrontal cortex)を意味する。(実施例2) 社会的敗北ストレスマウスの海馬歯状回(Dentate Gyrus)のスパイン密度におけるR(-)-およびS(+)-ケタミンの効果を、ケタミン投与8日後に検討した結果を示す図である。図中、R-KetおよびS-KetはそれぞれR(-)-ケタミンおよびS(+)-ケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウス群、Salineは生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス群、Controlは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。(実施例2) 社会的敗北ストレスマウスの海馬CA1領域のスパイン密度におけるR(-)-およびS(+)-ケタミンの効果を、ケタミン投与8日後に検討した結果を示す図である。図中、R-KetおよびS-KetはそれぞれR(-)-ケタミンおよびS(+)-ケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウス群、Salineは生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス群、Controlは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。(実施例2) 社会的敗北ストレスマウスの海馬CA3領域のスパイン密度におけるR(-)-およびS(+)-ケタミンの効果を、ケタミン投与8日後に検討した結果を示す図である。図中、R-KetおよびS-KetはそれぞれR(-)-ケタミンおよびS(+)-ケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウス群、Salineは生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス群、Controlは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。(実施例2) 社会的敗北ストレスマウスの側坐核(Nucleus accumbens)のスパイン密度におけるR(-)-およびS(+)-ケタミンの効果を、ケタミン投与8日後に検討した結果を示す図である。図中、R-KetおよびS-KetはそれぞれR(-)-ケタミンおよびS(+)-ケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウス群、Salineは生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス群、Controlは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。(実施例2) 社会的敗北ストレスマウスの線条体(Striatum)のスパイン密度におけるR(-)-およびS(+)-ケタミンの効果を、ケタミン投与8日後に検討した結果を示す図である。図中、R-KetおよびS-KetはそれぞれR(-)-ケタミンおよびS(+)-ケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウス群、Salineは生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス群、Controlは生理食塩水を投与した正常マウス群を示す。(実施例2) R(-)-およびS(+)-ケタミンの投与後の運動量の経時的変化を示す図である。図中、R-Ket、S-Ket、およびSalineはそれぞれR(-)-ケタミン、S(+)-ケタミン、および生理食塩水を投与した群である。図の縦軸は、自発運動(カウント/10分間)を示す。(実施例3) R(-)-ケタミンの投与後のプレパルス抑制の変化を示す図である。図中、R-KetおよびSalineはそれぞれR(-)-ケタミンおよび生理食塩水を投与した群である。PP69、PP73、PP77、およびPP81は、20ミリ秒超の69、73、77、及び81dBの刺激を、110dBパルスの100ミリ秒前に提示したことを意味する。データの解析は、多変量分散分析法であるウィルクスのラムダにより実施した。(実施例3) S(+)-ケタミンの投与後のプレパルス抑制の変化を示す図である。図中、S-KetおよびSalineはそれぞれS(+)-ケタミンおよび生理食塩水を投与した群である。PP69、PP73、PP77、およびPP81は、20ミリ秒超の69、73、77、及び81dBの刺激を、110dBパルスの100ミリ秒前に提示したことを意味する。データの解析は、多変量分散分析法であるウィルクスのラムダにより実施した。(実施例3) R(-)-、S(+)-ケタミン、RS(±)-ケタミンの報酬効果を、条件付け場所嗜好性試験を用いて検討した試験計画を説明する図である。15分間の馴化(Habituation)を3日間行い、次いで4日目~10日目まで30分間の条件付けを行い、11日目に行動評価試験を行った。生理食塩水は5日目、7日目、および9日目に投与した。図中、R-Ket、S-Ket、およびRS-KetはそれぞれR(-)-、S(+)-ケタミン、およびRS(±)-ケタミンを投与した群意味し、いずれも4日目、6日目、および8日目の3回投与を実施した。Salineは生理食塩水を投与した群を意味し、5日目、7日目、および9日目の3回投与を実施した。(実施例3) R(-)-ケタミンの報酬効果を、条件付け場所嗜好性試験を用いて検討した結果を示す図である。図中、R-KetおよびSalineは、それぞれR(-)-ケタミンおよび生理食塩水を投与した群である。図の縦軸は、条件付け場所嗜好性試験スコア(CPP scores)を示す。(実施例3) S(+)-ケタミンの報酬効果を、条件付け場所嗜好性試験を用いて検討した結果を示す図である。図中、S-KetおよびSalineは、それぞれS(+)-ケタミンおよび生理食塩水を投与した群である。図の縦軸は、条件付け場所嗜好性試験スコア(実施例3) RS(±)-ケタミンの報酬効果を、条件付け場所嗜好性試験を用いて検討した結果を示す図である。図中、RS-KetamineおよびSalineは、それぞれRS(±)-ケタミンおよび生理食塩水を投与した群である。図の縦軸は、条件付け場所嗜好性試験スコア(実施例3)
本発明は、R(-)-ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩からなるうつ症状の予防および/または治療用薬剤に関する。また本発明は、R(-)-ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩をうつ症状の軽減に有効な量を含有し、S(+)-ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、うつ症状の予防および/または治療用医薬組成物に関する。用語「S(+)-ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない」とは、S(+)-ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を全く含まないこと、あるいは、S(+)-ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩をその効果や副作用が発生しない程度の量で含んでいてもよいこと、あるいは、その製造上不可避的に混入した程度の不純物として含んでいてもよいことを意味する。
本発明において、R(-)-ケタミンが即効性かつ長期持続性の抗うつ効果を有することを、うつ病の新規動物モデルを使用して証明した。この動物モデルは、本願発明者らが、新生仔期にDEX暴露したマウスでは、その幼若期および成体期でうつ様行動が認められることを見出したことに基づいて作成したものである(非特許文献18;実施例1参照)。本動物モデルは幼若期でもうつ様行動を示すことから、成人におけるうつ病のみならず、小児うつ病の動物モデルとして有用である。
本発明ではさらに、R(-)-ケタミンが社会的敗北ストレスモデルにおいても抗うつ効果を有することを明らかにした。社会的敗北ストレスモデルは、世界中で使用されている代表的なうつ病の動物モデルである(非特許文献19)。
R(-)-ケタミンは、単回投与により、上記新生仔期DEX暴露後の幼若マウスおよび社会的敗北ストレスモデルマウスにおいて、そのうつ様行動に対して即効性かつ長期持続的な抗うつ効果を示した(実施例1および実施例2参照)。一方、副作用の評価系である運動量亢進作用、プレパルス抑制障害、条件付け場所嗜好性試験を用いた依存性試験において、S(+)-ケタミンにより有意な変化が認められたが、R(-)-ケタミンではそのような副作用は認められなかった(実施例4、5、および6参照)。また、条件付け場所嗜好性試験において、RS(±)-ケタミンにより条件付け場所嗜好(CPP)スコアが増加し、依存の形成が認められた。さらに、R(-)-ケタミンは、NMDA受容体親和性がS(+)-ケタミンと比較して低く、精神病症状惹起作用などの副作用が少ないと考えられることから、S(+)-ケタミンやRS(±)-ケタミンと比較して有望で安全な抗うつ薬になり得る。
R(-)-ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩は、抗うつ剤として、気分の抑うつ、意欲の低下、不安およびそれらに伴う不眠、食欲不振などのうつ症状、自殺念慮の治療および/または予防に用いる薬剤として使用することができる。
本発明に係る薬剤および医薬組成物は、うつ症状を示す疾患、例えばMDDや小児うつ病などのうつ病や、うつ症状とその対極の症状である躁症状とを繰り返す双極性障害に好ましく適用することができ、さらに小児うつ病および成人うつ病により好ましく適用することができる。また、ケタミンは治療抵抗性強迫性障害および治療抵抗性PTSDにも有効であることが報告されていること(非特許文献6、7、8)から、本発明に係る薬剤および医薬組成物は、強迫性障害およびPTSDに好ましく適用することができる。強迫性障害は、不安障害の一型で、その病態は、強迫観念と強迫行動に特徴づけられる疾患であるが、うつ病と関連していると考えられており、うつ病を併発して、強迫観念と強迫行動に加えてうつ症状を示す症例が極めて多い。PTSDの患者は、うつ症状を示す症例が多く、実際、SSRIなどの抗うつ薬が、PTSDの治療薬として使用されているが、治療効果が弱い。本発明の範囲には、R(-)-ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を強迫性障害およびPTSDの症状軽減に有効な量を含有し、S(+)-ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、強迫性障害およびPTSDの予防および/または治療用医薬組成物が包含される。さらに、ケタミンによる自閉症スペクトラム障害の治療に関する報告があること(非特許文献10)から、本発明に係る薬剤および医薬組成物は、自閉症スペクトラム障害に好ましく適用することができる。また、 高齢者のうつ病がアルツハイマー病や脳血管性痴呆などの認知症の危険因子であることが報告されていること(非特許文献1)から、認知症の予防薬・治療薬としても有用である。
本発明に係る薬剤および医薬組成物は、経口的または非経口的に投与することができる。経口投与には、錠剤、カプセル、コーティング錠、トローチ、溶液または懸濁液などの液剤といった既知の投与用剤形を用いることができる。また、非経口投与は、注射による静脈内、筋肉内、または皮下への投与、スプレーやエアロゾルなどを用いた経鼻腔や口腔などの経粘膜投与、坐剤などを用いた直腸投与、パッチやリニメントやゲルなどを用いた経皮投与などを挙げることができる。好ましくは経口投与、経鼻腔投与、または注射による静脈内投与を挙げることができる。
R(-)-ケタミンは遊離塩基、またはその薬学的に許容し得る塩の両方の形態で用いることができる。薬学的に許容し得る塩としては、薬学的に許容し得る酸の付加塩が好ましく、より好ましくは塩酸塩である。
R(-)-ケタミン塩酸塩の化学構造式を下式(I)に示す。
Figure 0007398836000001
R(-)-ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩は、その改変、例えば置換基の塩素分子の他のハロゲン分子への置換および/またはメチル基である置換基の他のアルキル基への置換を行うことで、誘導体を製造することができ、より好ましい作用を有する化合物が得られる可能性がある。
さらに、上記本発明に係る化合物に、同位元素標識を、例えば安定性同位体である13Cや2H(D)により行うことで、本化合物の生体内動態や脳内のNMDA受容体への定量的親和性測定などが実施できる。
本発明に係る医薬組成物は、R(-)-ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩に加え、うつ症状に効果のある他の薬効成分であって、S(+)-ケタミン以外の成分を含有していてもよい。また、これら薬効成分の他に、適宜、投与形態などに応じて、当業者によく知られた適切な薬学的に許容される担体を含有していてもよい。薬学的に許容される担体としては、抗酸化剤、安定剤、防腐剤、矯味剤、着色料、溶解剤、可溶化剤、界面活性剤、乳化剤、消泡剤、粘度調整剤、ゲル化剤、吸収促進剤、分散剤、賦形剤、およびpH調整剤などを例示できる。
本発明に係る薬剤および医薬組成物を注射用製剤として調製する場合は、溶液剤または懸濁剤の製剤の形態が好ましく、経鼻腔や口腔などの経粘膜投与用の場合は、粉末、滴剤、またはエアロゾル剤の製剤の形態が好ましい。また、直腸投与用の場合は、クリ-ムまたは坐薬のような半固形剤の製剤の形態が好ましい。これらの製剤はいずれも、例えばレミントンの製薬科学(マック・パブリッシング・カンパニー、イーストン、PA、1970年)に記載されているような製薬技術上当業者に知られているいずれかの方法によって調製することができる。注射用製剤は担体として、例えば、アルブミンなどの血漿由来タンパク、グリシンなどのアミノ酸、およびマンニトールなどの糖を加えることができ、さらに緩衝剤、溶解補助剤、および等張剤などを添加することもできる。また、水溶製剤または凍結乾燥製剤として使用する場合、凝集を防ぐためにTween(登録商標)80、Tween(登録商標)20などの界面活性剤を添加するのが好ましい。さらに、注射用製剤以外の非経口投与剤形は、蒸留水または生理食塩液、ポリエチレングリコ-ルのようなポリアルキレングリコ-ル、植物起源の油、および水素化したナフタレンなどを含有してもよい。例えば、坐薬のような直腸投与用の製剤は、一般的な賦形剤として、例えば、ポリアルキレングリコ-ル、ワセリン、およびカカオ油脂などを含有する。膣用製剤では、胆汁塩、エチレンジアミン塩、およびクエン酸塩などの吸収促進剤を含有してもよい。吸入用製剤は固体でもよく、賦形剤として、例えば、ラクト-スを含有してもよく、さらに、経鼻腔滴剤は水または油溶液であってもよい。
本発明に係る薬剤および医薬組成物の正確な投与量および投与計画は、個々の治療対象毎の所要量、治療方法、疾病または必要性の程度などに依存して調整できる。投与量は、具体的には年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組合せ、および患者の病状などに応じて決めることができ、さらに、その他の要因を考慮して決定してもよい。本発明に係る医薬組成物を、うつ病、双極性障害、強迫性障害などの、うつ症状を示す疾患に投与する場合は、該医薬組成物中に含まれる有効成分は、うつ病、双極性障害、強迫性障害などの各疾患の症状、好ましくは各疾患のうつ症状の軽減に有効な量を含有することが好ましい。R(-)-ケタミン、またはその薬学的に許容しうる塩は、S(+)-ケタミンやRS(±)-ケタミンに認められる副作用が少ないため、安全に使用することができ、その1日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、例えば、有効成分量として、非経口投与の場合は、約0.01~1000mg/人/日、好ましくは0.1~500mg/人/日で投与され、また、経口の場合は約0.01~500mg/人/日、好ましくは0.1~100mg/人/日で投与されることが望ましい。
以下、実施例にて、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこの実施例に限定されない。また、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲で種々の変更が可能である。
うつ病の新規動物モデル(非特許文献18)を使用し、該モデル動物のうつ様行動に対する、R(-)-およびS(+)-ケタミンの抗うつ効果を検討した。全ての試験は千葉大学動物実験委員会の許諾の下に実施した。
1.材料および方法
R(-)-およびS(+)-ケタミン塩酸塩は、RS(±)-ケタミン(Ketalar(登録商標)、ケタミン塩酸塩、第一三共株式会社、東京、日本)から、D(-)-およびL(+)-酒石酸をそれぞれ使用して、既報(特許文献2)に記載の方法で調製した(図1)。これら異性体の純度は、高速液体クロマトグラフィー(CHIRALPAK(登録商標) IA、カラムサイズ:250×4.6mm、移動相;n-ヘキサン/ジクロロメタン/ジエチルアミン(75/25/0.1)、S(+)-ケタミンの保持時間=6.99分、R(-)-ケタミンの保持時間=10.56分、株式会社ダイセル、東京、日本)により確認した。
うつ病の新規動物モデルは、マウスの新生仔期にデキサメタゾン(以下、DEXと略称する)を暴露することにより作成した。新生仔期のDEX暴露により、幼若期および成体期のいずれのマウスでもうつ様行動が観察され、このことから、このマウスがうつ病の新規動物モデルとなり得ることが示唆された。本モデルマウスは、本願発明者およびその協力者が作成したもので、ごく最近、報告を行っている(非特許文献18)。具体的には、新生仔期DEX暴露幼若マウス、および、新生仔期DEX暴露成体マウスは、正常マウスと比較して、新奇物体認識試験(Novel Object Recognition test)で新奇物体を探索する時間の有意な減少を示し、このことから社会学習性の低下が示唆された。また、ソーシャル メモリー テストでは、刺激対象を追跡する時間の有意な減少を示し、このことから、社会認識能力の低下が示唆された。オープンフィールドテストでは、フィールド中央で過ごす時間が有意に減少し、このことから、自発活動性の低下が示唆された。明暗箱テストでは、白色箱で過ごす時間が有意に減少し、このことから、不安様行動が惹起されたことが示唆された。尾懸垂試験(tail suspension test;TST)および強制水泳試験(forced swimming test;FST)では、いずれでも無動時間の増加が認められたことから、抑うつ様行動が惹起されたことが示唆された。一方、自発運動試験(locomotion test;LMT)では、DEX暴露マウスと正常マウスとの間で自発運動量に差異はなかった。さらに、新生仔期DEX暴露後のマウス脳内ではアミノ酸レベル(例えば、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、D-セリン、L-セリン)に変化が認められた(非特許文献18)。これらアミノ酸がNMDA受容体を介する神経伝達に関連することが知られていることから、新生仔期DEX暴露後のNMDA受容体を介したグルタミン酸伝達の変化が、幼若期および成体期におけるうつ様行動に関与している可能性があると考えられる(非特許文献18)。
上記うつ病モデル動物の作成、および薬剤の投与は、具体的には次に記載するように実施した(図2A)。マウスは、雄性および雌性のICRマウス(9週齢、日本SLC株式会社、浜松、日本)を使用した。マウスには水および飼料を自由に摂取させた。繁殖は、3匹または4匹のメスと1匹のオスとを14日間同居させることにより行った。この期間の最終日にメスを隔離し、出産予定日のあたりで毎日チェックを行った。誕生の日を第0日とし、生理食塩水に溶解したDEX(和光純薬株式会社、東京、日本)を、第1日目、第2日目、および第3日目に、それぞれ0.5mg/kg体重、0.3mg/kg体重、および0.1mg/kg体重の用量で腹腔内投与した。また、正常対照には、同容量(10ml/kg)の生理食塩水を投与した。誕生から第36日目に、雄性幼若マウスに、10mg/kg体重の用量のR(-)-またはS(+)-ケタミン、あるいは媒体(生理食塩水10ml/kg)を腹腔内投与した。
薬剤の抗うつ効果の検討は、TST、FST、LMT、および1%ショ糖嗜好性試験(1% sucrose preference test;SPT)などの行動試験により、いずれもマウスの幼若期で実施した(図2A)。TSTおよびFSTはいずれも、ケタミン投与の翌日(それぞれ27時間後および29時間後)並びに7日後の2回実施し、LMTおよびSPTはそれぞれ、ケタミン投与の翌日および2日後に実施した。TSTは次のように行った。まず、マウスをケージから取り出し、そしてその尾の先端からおよそ2cmの部分に接着テープの小片を貼り付けた。該小片に小さい穴を開け、マウスをそれぞれフックに吊り下げた。各マウスの無動時間を10分間記録した。マウスが無抵抗かつ完全静止であるときのみを無動であると判断した。うつ状態では無動時間が増加する。FSTは次のように行った。まず、シリンダー(径:23cm、高さ:31cm)に水を15cmまで満たして23±1℃に維持し、各シリンダーにそれぞれマウスを入れた。マウスは、自動強制水泳装置(automated forced-swimming apparatus)中で、SCANET MV-40(有限会社メルクエスト、富山、日本)を使用して試験した。無動時間は、合計時間から活性時間を減じた値として、該装置の解析ソフトウエアを使用して算出した。累積無動時間は、試験期間中、6分間にわたって記録を取った。LMTは次のように行った。まず、マウスを実験ケージ(長さ×横幅×高さ:560×560×330mm)に入れた。マウスの自発運動活性をSCANETMV-40により計数し、累積運動を60分間記録した。ケージは試験と次の試験の間に洗浄した。うつ状態では無動時間が増加する。SPTは、通常の飲料水と1%ショ糖溶液とを用意して自由に摂取させ、ショ糖溶液の消費量の割合を測定することにより実施した。うつ状態では報酬反応であるショ糖溶液の消費が低減する。
統計分析は、一元配置分散分析(one-way ANOVA)およびそれに続いて最小有意差検定(LSD test)を行うことにより実施した。データは、平均±標準誤差(n=8-12マウス/群)で表す。p<0.05、**p<0.01、***p<0.001は生理食塩水を投与したDEX処理マウス群と比較した有意差、p<0.05、##p<0.01はS(+)-ケタミンを投与したDEX処理マウス群と比較した有意差を示す。
2.結果
新生仔期にDEX暴露したマウスでは、正常マウスと比較して、TSTおよびFSTにおける無動時間に有意な増加が認められ、また、SPTにおいてショ糖消費嗜好性の低下が認められた。一方、LMTでは、DEX処理マウスと正常マウスの間で自発運動量に差異はなかった。
両ケタミン異性体の投与の翌日に行ったLMTでは、正常マウス、生理食塩水を投与したDEX処理マウス、R(-)-またはS(+)-ケタミンを投与したDEX処理マウスの間で、自発運動量に差異はなかった(図2B)。
両ケタミン異性体の投与の翌日に行ったTSTおよびFSTにおいて、生理食塩水を投与したDEX処理マウスでは正常マウスと比較して無動時間の有意な増加が認められた。両ケタミン異性体はいずれも、それらの投与後27時間または29時間のDEX処理マウスにおいて増加した無動時間を著しく低下させた(図2Cおよび2D)。R(-)-ケタミンは、S(+)-ケタミンと比較して、有意差は認められなかったものの、少し高い抗うつ効果を示した。
両ケタミン異性体の投与の2日後に行ったSPTにおいて、生理食塩水を投与したDEX処理マウスでは正常マウスと比較してショ糖消費嗜好性の低下が認められた。ケタミンの両異性体は、それらの投与後48時間のDEX処理マウスで、低下したショ糖消費嗜好性を有意に回復させた(図2E)。
両ケタミン異性体の投与の7日後に行ったTSTおよびFSTにおいて、生理食塩水を投与したDEX処理マウスでは正常マウスと比較して無動時間の有意な増加が認められた。また、R(-)-ケタミンは、DEX処理マウスにおいて増加した無動時間を有意に低下させたが、S(+)-ケタミンは低下させなかった。R(-)-ケタミンとS(+)-ケタミンとのこの相違には統計的有意差が認められた(図2Fおよび2G)。
上記結果から、10mg/kg用量のR(-)-およびS(+)-ケタミンが、新生仔期DEX暴露(第1-3日目)後の幼若期のマウスにおいて、抗うつ効果を示すことが明らかになった。TSTおよびFSTでは、ケタミン両異性体の抗うつ効果は単回投与の27-29時間後に認められた。注目すべきことに、TSTおよびFSTでは、R(-)-ケタミンの抗うつ効果が、単回投与7日後にも検出できたが、S(+)-ケタミンではできなかったことである。この結果は、R(-)-ケタミンがS(+)-異性体よりも、より長期持続性の抗うつ効果を有することを示すものである。ケタミンの両異性体は体内でのクリアランスが速いことが知られている。R(-)-ケタミンは、その単回投与7日後には体内に存在しないと考えられるにも関わらず、抗うつ効果が認められた。このことからケタミンの両異性体の投与7日後における効果の相違が、薬理動態の相違に起因するものではないと考える。
うつ病の社会的敗北ストレスモデル(非特許文献19)を使用し、該モデル動物のうつ様行動に対する、R(-)-およびS(+)-ケタミンの抗うつ効果を検討した。全ての試験は千葉大学動物実験委員会の許諾の下に実施した。
1.材料および方法
R(-)-およびS(+)-ケタミン塩酸塩は、RS(±)-ケタミン(Ketalar(登録商標)、ケタミン塩酸塩、第一三共株式会社、東京、日本)から、D(-)-およびL(+)-酒石酸をそれぞれ使用して、既報(特許文献2)に記載の方法で調製した(図1)。これら異性体の純度は、高速液体クロマトグラフィー(CHIRALPAK(登録商標) IA、カラムサイズ:250×4.6mm、移動相;n-ヘキサン/ジクロロメタン/ジエチルアミン(75/25/0.1)、S(+)-ケタミンの保持時間=6.99分、R(-)-ケタミンの保持時間=10.56分、株式会社ダイセル、東京、日本)により確認した。
うつ病の社会的敗北ストレスモデルは、既報(非特許文献19)に従い、C57/B6雄性マウスをICR雄性マウス(体の大きい攻撃的なマウス)と10日間連続で接触させて「社会的敗北ストレス」と呼ばれるストレスを与えることにより作成した。社会的敗北ストレスを受けたマウスは、うつ様行動が観察された。具体的には、尾懸垂試験(tail suspension test;TST)および強制水泳試験(forced swimming test;FST)では、いずれでも無動時間の増加が認められた。また1%ショ糖嗜好性試験ではショ糖水を飲む割合が有意に低下したことから、抑うつ様行動が惹起されたことが示唆された。一方、自発運動試験(locomotion test;LMT)では、社会的敗北ストレスマウスと正常マウスとの間で自発運動量に差異はなかった。
上記うつ病モデル動物の作成、および薬剤の投与は、具体的には次に記載するように実施した(図3A)。マウスは、雄性のC57/B6マウス(7週齢、日本SLC株式会社、浜松、日本)およびICRマウス(9週齢、日本SLC株式会社、浜松、日本)を使用した。マウスには水および飼料を自由に摂取させた。社会的敗北ストレス負荷は、1匹のC57/B6マウスと1匹のICRマウスを10日間同居させることにより行った。11日目に社会的相互作用の試験を実施し、うつ症状を呈するマウスを選び、次の行動評価に用いた。コントロールマウスには媒体(生理食塩水10ml/kg)を、うつ症状を呈したマウスに、10mg/kg体重の用量のR(-)-またはS(+)-ケタミン、あるいは媒体(生理食塩水10ml/kg)を腹腔内投与した。
薬剤の抗うつ効果の検討は、TST、FST、LMT、および1%ショ糖嗜好性試験(1% sucrose preference test;SPT)などの行動試験により実施した(図3A)。1%ショ糖嗜好性試験(1% sucrose preference test;SPT)は、ケタミン投与1日後および6日後に実施した。TSTおよびFSTはいずれも、ケタミン投与の2日後、並びに7日後に実施した。TSTは次のように行った。まず、マウスをケージから取り出し、そしてその尾の先端からおよそ2cmの部分に接着テープの小片を貼り付けた。該小片に小さい穴を開け、マウスをそれぞれフックに吊り下げた。各マウスの無動時間を10分間記録した。マウスが無抵抗かつ完全静止であるときのみを無動であると判断した。うつ状態では無動時間が増加する。FSTは次のように行った。まず、シリンダー(径:23cm、高さ:31cm)に水を15cmまで満たして23±1℃に維持し、各シリンダーにそれぞれマウスを入れた。マウスは、自動強制水泳装置(automated forced-swimming apparatus)中で、SCANET MV-40(有限会社メルクエスト、富山、日本)を使用して試験した。無動時間は、合計時間から活性時間を減じた値として、該装置の解析ソフトウエアを使用して算出した。累積無動時間は、試験期間中、6分間にわたって記録を取った。LMTは次のように行った。まず、マウスを実験ケージ(長さ×横幅×高さ:560×560×330mm)に入れた。マウスの自発運動活性をSCANETMV-40により計数し、累積運動を60分間記録した。ケージは試験と次の試験の間に洗浄した。うつ状態では無動時間が増加する。SPTは、通常の飲料水と1%ショ糖溶液とを用意して自由に摂取させ、ショ糖溶液の消費量の割合を測定することにより実施した。うつ状態では報酬反応であるショ糖溶液の消費が低減する。ケタミン投与5日後に、マウスを断頭、すばやく脳を取り出し、ゴルジ染色を行った。スパイン密度は、キーエンス顕微鏡(BZ-9000、大阪、日本)で観察し、定量評価した。
社会的敗北ストレスモデルの結果の統計分析は、一元配置分散分析(one-way ANOVA)およびそれに続いて最小有意差検定(LSD test)を行うことにより実施した。データは、平均±標準誤差(n=8-11マウス/群)で表す。*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001は生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス群と比較した有意差、#p<0.05はS(+)-ケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウス群と比較した有意差を示す。
2.結果
社会的敗北ストレスマウスでは、正常マウスと比較して、TSTおよびFSTにおける無動時間に有意な増加が認められ、また、SPTにおいてショ糖消費嗜好性の有意な低下が認められた。一方、LMTでは、社会的敗北ストレスマウスと正常マウスの間で自発運動量に差異はなかった。
両ケタミン異性体の投与の1日後に行ったSPTでは、社会的敗北ストレスマウスではショ糖消費嗜好性がコントロール群と比較して有意に減少し、うつ症状を呈した。R(-)-またはS(+)-ケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウス群は、生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス群と比べて有意に増加し、うつ症状が改善された。またR(-)-ケタミンの抗うつ効果は、S(+)-ケタミンより強かった(図3B)。
両ケタミン異性体の投与の2日後に行ったLMTでは、正常マウス、生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウス、R(-)-またはS(+)-ケタミンを投与した社会的敗北ストレスマウスの間で、自発運動量に差異はなかった(図3C)。
両ケタミン異性体の投与の2日後に行ったTSTおよびFSTにおいて、生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウスでは正常マウスと比較して無動時間の有意な増加が認められた。両ケタミン異性体はいずれも、それらの投与後2日後の社会的敗北ストレスマウスにおいて増加した無動時間を著しく低下させた(図3Dおよび3E)。R(-)-ケタミンは、S(+)-ケタミンと比較して、有意に高い抗うつ効果を示した(図3Dおよび3E)。
両ケタミン異性体の投与の6日後に行ったSPTにおいて、生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウスでは正常マウスと比較してショ糖消費嗜好性の低下が認められた。ケタミンの両異性体は、それらの投与6日後の社会的敗北ストレスマウスで、低下したショ糖消費嗜好性を有意に回復させた。R(-)-ケタミンとS(+)-ケタミンとのこの相違には統計的有意差が認められた(図3F)。
両ケタミン異性体の投与の7日後に行ったTSTおよびFSTにおいて、生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウスでは正常マウスと比較して無動時間の有意な増加が認められた。両ケタミン異性体はいずれも、それらの投与後7日後の社会的敗北ストレスマウスにおいて増加した無動時間を有意に低下させた(図3Gおよび3H)。R(-)-ケタミンは、S(+)-ケタミンと比較して、有意に高い抗うつ効果を示した(図3Gおよび3H)。
両ケタミン異性体の投与の8日後に行ったゴルジ染色において、生理食塩水を投与した社会的敗北ストレスマウスの前頭皮質および海馬歯状回では正常マウスと比較してスパイン密度の有意な減少が認められた。両ケタミン異性体はいずれも、それらの投与後8日後の社会的敗北ストレスマウスにおいて減少したスパイン密度を有意に増加させた(図3Iおよび3J)。海馬歯状回においては、R(-)-ケタミンは、S(+)-ケタミンと比較して、より有意な改善を示した(図3J)。海馬CA1領域および線条体では、スパイン密度の変化は無かったが(図3K、図3N)。海馬CA3領域では社会的敗北ストレスによるスパイン密度が低下し、R(-)-ケタミンおよびS(+)-ケタミンは該低下を有意に改善した(図3L)。側坐核では、社会的敗北ストレスにより、有意にスパイン密度の上昇がみられ、R(-)-ケタミンおよびS(+)-ケタミンは該上昇を有意に改善した(図3M)。
上記結果から、10mg/kg用量のR(-)-およびS(+)-ケタミンが、社会的敗北ストレスマウスにおいて、抗うつ効果を示すことが明らかになった。注目すべきことに、SPT、TSTおよびFSTでは、R(-)-ケタミンの抗うつ効果が、S(+)-ケタミンの効果と比べて有意に強かった。この結果は、実施例1に示した結果と同様に、R(-)-ケタミンがS(+)-異性体よりも、より長期持続性の抗うつ効果を有することを示すものである。ケタミンの両異性体は体内でのクリアランスが速いことが知られている。R(-)-ケタミンは、その単回投与7日後には体内に存在しないと考えられるにも関わらず、抗うつ効果が認められた。このことからケタミンの両異性体の投与7日後における効果の相違が、薬理動態の相違に起因するものではないと考える。
雄性のC57/B6マウス(7週齢、日本SLC株式会社、浜松、日本)を用いて、R(-)-およびS(+)-ケタミンの副作用の検討を行った。全ての試験は千葉大学動物実験委員会の許諾の下に実施した。
1.材料および方法
R(-)-およびS(+)-ケタミン塩酸塩の調製および純度の確認は、実施例2に記載の方法で実施した。
R(-)-およびS(+)-ケタミンの副作用の検討は、副作用の評価系である運動量亢進作用、プレパルス抑制障害、および条件付け場所嗜好性試験を用いた依存性試験により実施した。
マウスの運動量に及ぼすケタミンの効果は、SCANET MV-40(有限会社メルクエスト、富山、日本)を使用して試験した。具体的には、投与前60分から投与後120分間の合計180分間を測定し、10分間ごとの運動量として算出した。運動量の結果の統計分析は、繰り返しの一元配置分散分析(Repeated one-way ANOVA)およびそれに続いて最小有意差検定(LSD test)を行うことにより実施した。データは、平均±標準誤差(n=7あるいは8マウス/群)で表す。**p<0.01、***p<0.001は生理食塩水を投与した群と比較した有意差を示す。
プレパルス抑制試験は、驚愕反応装置(SR-LAB、San Diego Instruments、San Diego、CA,USA)を使用して試験した。プレパルス抑制に関する結果の解析は、多変量分散分析(Multivariate Analysis of Variance、MANOVA)およびそれに続いて最小有意差検定(LSD test)を行うことにより実施した。データは、平均±標準誤差(n=10-12マウス/群)で表す。*p<0.05、**p<0.01は生理食塩水を投与した群と比較した有意差を示す。
条件付け場所嗜好性試験は、条件付け場所嗜好性試験装置(ブレンサイエンスイデア株式会社、大阪、日本)を使用して試験した。条件付け場所嗜好性試験に関する結果の解析は、一元配置分散分析(one-way ANOVA)およびそれに続いて最小有意差検定(LSD test)を行うことにより実施した。データは、平均±標準誤差(n=9あるいは10マウス/群)で表す。*p<0.05、**p<0.01は生理食塩水を投与した群と比較した有意差を示す。
2.結果
両ケタミン異性体の投与後の運動量測定において、S(+)-ケタミン(10mg/kg、20mg/kg)を投与したマウスは、生理食塩水を投与した正常マウスと比較して運動量の有意な増加が投与10分および20分後に認められた。S(+)-ケタミン(10mg/kg、20mg/kg)の運動量亢進は、一過性で、投与30分後には正常値まで戻った。一方、R(-)-ケタミン(5、10、20mg/kg)の投与は、運動量には影響を与えなかった(図4)。
両ケタミン異性体の投与後のプレパルス抑制試験において、S(+)-ケタミン(5、10mg/kg、20mg/kg)を投与は、用量依存的にプレパルス抑制障害を生じた(図5B)。一方、R(-)-ケタミン(5、10、20mg/kg)の投与は、プレパルス抑制障害を起こさなかった(図5A)。
両ケタミン異性体、ラセミ体の投与後の条件付け場所嗜好試験において、S(+)-ケタミン(5、10mg/kg、20mg/kg)を投与は、用量依存的にCPPスコアを増加し依存を生じることが判った(図6C)。一方、R(-)-ケタミン(5、10、20mg/kg)の投与は、CPPスコアを増加させなかった(図6B)。また、RS(±)-ケタミン(10mg/kg)の投与は、CPPスコアを有意に増加させ、依存を形成することが判った(図6D)。
上記のように、副作用の観点からすると、S(+)-ケタミンの投与は、運動量亢進作用、プレパルス抑制障害、依存性形成を有することが判明した。またRS(±)-ケタミンの投与も、同様に依存を形成することが示唆された。一方、R(-)-ケタミンは、運動量亢進作用、プレパルス抑制障害、依存などを示さないことから、現在、臨床に使用されているRS(±)-ケタミンおよびS(+)-ケタミンと比較して、安全性の高い薬剤である。
本発明は、以下を含む。
1.R(-)-ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩、及び薬理学的に許容される担体を含む、双極性障害の予防若しくは治療用薬理学的組成物であって、該組成物がS(+)-ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、組成物。
2.前記双極性障害は、成人における双極性障害である、前項1に記載の組成物。
3.非経口投与のために製剤化されてなる、前項1に記載の組成物。
4.静脈投与、筋肉投与、皮下投与、経鼻投与、経口投与、直腸投与、若しくは経皮投与のために製剤化されてなる、前項1に記載の組成物。
5.静脈投与、経鼻投与、又は経口投与のために製剤化されてなる、前項4に記載の組成物。
6.液体、溶液、懸濁液、粉末、錠剤、コーテイング錠、カプセル、トローチ、クリーム、座薬、塗布薬(リニメント)、パッチ薬、噴霧剤、若しくはゲルの剤型である、前項1に記載の組成物。
7.該非経口投与は、約0.01~約1000mg/人/日または約0.1~約500mg/人/日のR(-)-ケタミン若しくはその薬理学的に許容される塩を含む、前項3に記載の組成物。
8.前記経口投与は、約0.01~約500mg/人/日または約0.1~約100mg/人/日のR(-)-ケタミン若しくはその薬理学的に許容される塩を含む、前項4に記載の組成物。
9.R(-)-ケタミンの薬理学的に許容される塩が、R(-)-ケタミン塩酸塩である、前項1に記載の組成物。
10.S(+)-ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない組成物が、S(+)-ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を含まない、前項1に記載の組成物。
11.S(+)-ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない組成物が、S(+)-ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩の副作用が生じないような量を含む、前項1に記載の組成物。
12.前記副作用が、精神錯覚的作用である、前項11に記載の組成物。
13.R(-)-ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を含む、双極性障害の治療用薬理学的組成物であって、該組成物がS(+)-ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まず、該治療がその必要する対象に治療的有効量の組成物を投与することを含む、組成物。
14.その必要する対象が、大人である、前項13に記載の組成物。
15.その必要する対象が、憂鬱若しくは鬱症状と診断された対象である、前項13に記載の組成物。
16.S(+)-ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない組成物が、S(+)-ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を含まない、前項13に記載の組成物。
17.S(+)-ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない組成物が、S(+)-ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩の副作用が生じないような量を含む、前項13に記載の組成物。
18.前記副作用が、精神錯覚的作用である、前項20に記載の組成物。
19.非経口投与のために製剤化されてなる、前項13に記載の組成物。
20.該非経口投与は、約0.01~約1000mg/人/日または約0.1~約500mg/人/日のR(-)-ケタミン若しくはその薬理学的に許容される塩を含む、前項19に記載の組成物。
21.経口投与のために製剤化されてなる、前項13に記載の組成物。
22.前記経口投与は、約0.01~約500mg/人/日または約0.1~約100mg/人/日のR(-)-ケタミン若しくはその薬理学的に許容される塩を含む、前項21に記載の組成物。
23.R(-)-ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩が、対象への投与後24時間治療的に有効である、前項13に記載の組成物。
24.R(-)-ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩が、対象への投与後48時間治療的に有効である、前項13に記載の組成物。
25.R(-)-ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩が、対象への投与後少なくとも6日間治療的に有効である、前項13に記載の組成物。
26.R(-)-ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩が、対象への投与後少なくとも7日間治療的に有効である、前項13に記載の組成物。
27.R(-)-ケタミンまたはその薬理学的に許容される塩が、さらに、薬理学的に許容される担体を含む、薬理学的組成物として投与される、前項13に記載の組成物。
本発明は、以下を含む。
1.R(-)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩、及び薬理学的に許容される担体を含む、認知症の抑うつ症状の予防若しくは治療用薬理学的組成物であって、該薬理学的組成物がS(+)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、薬理学的組成物。
2.前記認知症は、アルツハイマー病又は脳血管性痴呆を含む、前項1に記載の薬理学的組成物。
3.非経口投与のために製剤化されてなる、前項1又は2に記載の薬理学的組成物。
4.静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経鼻投与、経口投与、直腸投与、若しくは経皮投与のために製剤化されてなる、前項1又は2に記載の薬理学的組成物。
5.静脈内投与、経鼻投与、又は経口投与のために製剤化されてなる、前項1又は2に記載の薬理学的組成物。
6.液体、溶液、懸濁液、粉末、錠剤、コーテイング錠、カプセル、トローチ、クリーム、坐薬、塗布薬(リニメント)、パッチ薬、噴霧剤、若しくはゲルの剤型である、前項1又は2に記載の薬理学的組成物。
7.該非経口投与は、約0.01~約1000mg/人/日又は約0.1~約500mg/人/日のR(-)-ケタミン若しくはその薬理学的に許容される塩を含む、前項3に記載の薬理学的組成物。
8.前記経口投与は、約0.01~約500mg/人/日又は約0.1~約100mg/人/日のR(-)-ケタミン若しくはその薬理学的に許容される塩を含む、前項5に記載の薬理学的組成物。
9.R(-)-ケタミンの薬理学的に許容される塩が、R(-)-ケタミン塩酸塩である、前項1に記載の薬理学的組成物。
10.S(+)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない薬理学的組成物が、S(+)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩を含まない、前項1又は2に記載の薬理学的組成物。
11.S(+)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない薬理学的組成物が、S(+)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩の副作用が生じないような量を含む、前項1に記載の薬理学的組成物。
12.R(-)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩を含む、認知症の抑うつ症状の治療用薬理学的組成物であって、該薬理学的組成物がS(+)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩を実質的に含まず、該治療が対象に治療的有効量の薬理学的組成物を投与することを含む、薬理学的組成物。
13.前記認知症は、アルツハイマー病又は脳血管性痴呆を含む、前項12に記載の薬理学的組成物。
14.前記対象が、憂鬱若しくは鬱症状と診断された対象である、前項12又は13に記載の薬理学的組成物。
15.S(+)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない薬理学的組成物が、S(+)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩を含まない、前項12又は13に記載の薬理学的組成物。
16.S(+)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない薬理学的組成物が、S(+)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩の副作用が生じないような量を含む、前項12又は13に記載の薬理学的組成物。
17.非経口投与のために製剤化されてなる、前項12又は13に記載の薬理学的組成物。
18.前記非経口投与は、約0.01~約1000mg/人/日又は約0.1~約500mg/人/日のR(-)-ケタミン若しくはその薬理学的に許容される塩を含む、前項17に記載の薬理学的組成物。
19.経口投与のために製剤化されてなる、前項12又は13に記載の薬理学的組成物。
20.前記経口投与は、約0.01~約500mg/人/日又は約0.1~約100mg/人/日のR(-)-ケタミン若しくはその薬理学的に許容される塩を含む、前項19に記載の薬理学的組成物。
21.R(-)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩が、対象への投与後24時間治療的に有効である、前項12又は13に記載の薬理学的組成物。
22.R(-)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩が、対象への投与後48時間治療的に有効である、前項12又は13に記載の薬理学的組成物。
23.R(-)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩が、対象への投与後少なくとも6日間治療的に有効である、前項12又は13に記載の薬理学的組成物。
24.R(-)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩が、対象への投与後少なくとも7日間治療的に有効である、前項12又は13に記載の薬理学的組成物。
25.R(-)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩が、さらに、薬理学的に許容される担体を含む、薬理学的組成物として投与される、前項12又は13に記載の薬理学的組成物
本発明は、さらに、以下を含む。
1.R(-)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩、及び薬理学的に許容される担体を含む、治療抵抗性うつ病のうつ症状の治療用薬理学的組成物であって、該薬理学的組成物がS(+)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、薬理学的組成物。
2.非経口投与のために製剤化されてなる、前項1に記載の薬理学的組成物。
3.静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経鼻投与、経口投与、直腸投与、若しくは経皮投与のために製剤化されてなる、前項1に記載の薬理学的組成物。
4.静脈内投与、経鼻投与、又は経口投与のために製剤化されてなる、前項1に記載の薬理学的組成物。
5.液体、溶液、懸濁液、粉末、錠剤、コーテイング錠、カプセル、トローチ、クリーム、坐薬、塗布薬(リニメント)、パッチ薬、噴霧剤、若しくはゲルの剤型である、前項1に記載の薬理学的組成物。
6.前記非経口投与は、約0.01~約1000mg/人/日又は約0.1~約500mg/人/日のR(-)-ケタミン若しくはその薬理学的に許容される塩を含む、前項2に記載の薬理学的組成物。
7.前記経口投与は、約0.01~約500mg/人/日又は約0.1~約100mg/人/日のR(-)-ケタミン若しくはその薬理学的に許容される塩を含む、前項4に記載の薬理学的組成物。
8.R(-)-ケタミンの薬理学的に許容される塩が、R(-)-ケタミン塩酸塩である、前項1に記載の薬理学的組成物。
9.S(+)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない薬理学的組成物が、S(+)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩を含まない、前項1に記載の薬理学的組成物。
10.S(+)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない薬理学的組成物が、S(+)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩の副作用が生じないような量を含む、前項1に記載の薬理学的組成物。
11.R(-)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩を含む、治療抵抗性うつ病のうつ症状の治療用薬理学的組成物であって、該薬理学的組成物がS(+)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩を実質的に含まず、該治療が対象に治療的有効量の薬理学的組成物を投与することを含む、薬理学的組成物。
12.前記対象が、憂鬱若しくは鬱症状と診断された対象である、前項11に記載の薬理学的組成物。
13.S(+)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない薬理学的組成物が、S(+)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩を含まない、前項11に記載の薬理学的組成物。
14.S(+)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない薬理学的組成物が、S(+)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩の副作用が生じないような量を含む、前項11に記載の薬理学的組成物。
15.非経口投与のために製剤化されてなる、前項11に記載の薬理学的組成物。
16.前記非経口投与は、約0.01~約1000mg/人/日又は約0.1~約500mg/人/日のR(-)-ケタミン若しくはその薬理学的に許容される塩を含む、前項15に記載の薬理学的組成物。
17.経口投与のために製剤化されてなる、前項11に記載の薬理学的組成物。
18.前記経口投与は、約0.01~約500mg/人/日又は約0.1~約100mg/人/日のR(-)-ケタミン若しくはその薬理学的に許容される塩を含む、前項17に記載の薬理学的組成物。
19.R(-)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩が、対象への投与後24時間治療的に有効である、前項11に記載の薬理学的組成物。
20.R(-)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩が、対象への投与後48時間治療的に有効である、前項11に記載の薬理学的組成物。
21.R(-)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩が、対象への投与後少なくとも6日間治療的に有効である、前項11に記載の薬理学的組成物。
22.R(-)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩が、対象への投与後少なくとも7日間治療的に有効である、前項11に記載の薬理学的組成物。
23.R(-)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩が、さらに、薬理学的に許容される担体を含む、薬理学的組成物として投与される、前項11に記載の薬理学的組成物。
上記説明のとおり、本発明に係るうつ症状の予防および/または治療用の薬剤および医薬組成物は、即効性かつ長期持続可能な抗うつ効果を有し、また、精神病症状惹起作用などの副作用が少ないため、うつ症状を示す精神疾患の予防および/または治療の分野における新規医薬品として有用である。

Claims (23)

  1. R(-)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩、及び薬理学的に許容される担体を含む、治療抵抗性うつ病のうつ症状の治療用薬理学的組成物であって、該薬理学的組成物がS(+)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない、薬理学的組成物。
  2. 非経口投与のために製剤化されてなる、請求項1に記載の薬理学的組成物。
  3. 静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経鼻投与、経口投与、直腸投与、若しくは経皮投与のために製剤化されてなる、請求項1に記載の薬理学的組成物。
  4. 静脈内投与、経鼻投与、又は経口投与のために製剤化されてなる、請求項1に記載の薬理学的組成物。
  5. 液体、溶液、懸濁液、粉末、錠剤、コーテイング錠、カプセル、トローチ、クリーム、坐薬、塗布薬(リニメント)、パッチ薬、噴霧剤、若しくはゲルの剤型である、請求項1に記載の薬理学的組成物。
  6. 前記非経口投与は、約0.01~約1000mg/人/日又は約0.1~約500mg/人/日のR(-)-ケタミン若しくはその薬理学的に許容される塩を含む、請求項2に記載の薬理学的組成物。
  7. 前記経口投与は、約0.01~約500mg/人/日又は約0.1~約100mg/人/日のR(-)-ケタミン若しくはその薬理学的に許容される塩を含む、請求項4に記載の薬理学的組成物。
  8. R(-)-ケタミンの薬理学的に許容される塩が、R(-)-ケタミン塩酸塩である、請求項1に記載の薬理学的組成物。
  9. S(+)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない薬理学的組成物が、S(+)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩を含まない、請求項1に記載の薬理学的組成物。
  10. S(+)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない薬理学的組成物が、S(+)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩の副作用が生じないような量を含む、請求項1に記載の薬理学的組成物。
  11. R(-)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩を含む、治療抵抗性うつ病のうつ症状の治療用薬理学的組成物であって、該薬理学的組成物がS(+)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩を実質的に含まず、該治療が対象に治療的有効量の薬理学的組成物を投与することを含む、薬理学的組成物。
  12. 前記対象が、憂鬱若しくは鬱症状と診断された対象である、請求項11に記載の薬理学的組成物。
  13. S(+)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない薬理学的組成物が、S(+)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩を含まない、請求項11に記載の薬理学的組成物。
  14. S(+)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩を実質的に含まない薬理学的組成物が、S(+)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩の副作用が生じないような量を含む、請求項11に記載の薬理学的組成物。
  15. 非経口投与のために製剤化されてなる、請求項11に記載の薬理学的組成物。
  16. 前記非経口投与は、約0.01~約1000mg/人/日又は約0.1~約500mg/人/日のR(-)-ケタミン若しくはその薬理学的に許容される塩を含む、請求項15に記載の薬理学的組成物。
  17. 経口投与のために製剤化されてなる、請求項11に記載の薬理学的組成物。
  18. 前記経口投与は、約0.01~約500mg/人/日又は約0.1~約100mg/人/日のR(-)-ケタミン若しくはその薬理学的に許容される塩を含む、請求項17に記載の薬理学的組成物。
  19. R(-)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩が、対象への投与後24時間治療的に有効である、請求項11に記載の薬理学的組成物。
  20. R(-)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩が、対象への投与後48時間治療的に有効である、請求項11に記載の薬理学的組成物。
  21. R(-)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩が、対象への投与後少なくとも6日間治療的に有効である、請求項11に記載の薬理学的組成物。
  22. R(-)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩が、対象への投与後少なくとも7日間治療的に有効である、請求項11に記載の薬理学的組成物。
  23. R(-)-ケタミン又はその薬理学的に許容される塩が、さらに、薬理学的に許容される担体を含む、薬理学的組成物として投与される、請求項11に記載の薬理学的組成物。
JP2022188797A 2013-09-13 2022-11-27 R-ケタミンおよびその塩の医薬品としての応用 Active JP7398836B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2023200421A JP2024009274A (ja) 2013-09-13 2023-11-28 R-ケタミンおよびその塩の医薬品としての応用

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013190066 2013-09-13
JP2013190066 2013-09-13
JP2021020280A JP2021073310A (ja) 2013-09-13 2021-02-11 R−ケタミンおよびその塩の医薬品としての応用

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021020280A Division JP2021073310A (ja) 2013-09-13 2021-02-11 R−ケタミンおよびその塩の医薬品としての応用

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023200421A Division JP2024009274A (ja) 2013-09-13 2023-11-28 R-ケタミンおよびその塩の医薬品としての応用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023011027A JP2023011027A (ja) 2023-01-20
JP7398836B2 true JP7398836B2 (ja) 2023-12-15

Family

ID=51846870

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014186056A Active JP6366439B2 (ja) 2013-09-13 2014-09-12 R−ケタミンおよびその塩の医薬品としての応用
JP2018126684A Active JP6615277B2 (ja) 2013-09-13 2018-07-03 R−ケタミンおよびその塩の医薬品としての応用
JP2019199496A Active JP6842206B2 (ja) 2013-09-13 2019-11-01 R−ケタミンおよびその塩の医薬品としての応用
JP2021020280A Pending JP2021073310A (ja) 2013-09-13 2021-02-11 R−ケタミンおよびその塩の医薬品としての応用
JP2022188797A Active JP7398836B2 (ja) 2013-09-13 2022-11-27 R-ケタミンおよびその塩の医薬品としての応用
JP2023200421A Pending JP2024009274A (ja) 2013-09-13 2023-11-28 R-ケタミンおよびその塩の医薬品としての応用

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014186056A Active JP6366439B2 (ja) 2013-09-13 2014-09-12 R−ケタミンおよびその塩の医薬品としての応用
JP2018126684A Active JP6615277B2 (ja) 2013-09-13 2018-07-03 R−ケタミンおよびその塩の医薬品としての応用
JP2019199496A Active JP6842206B2 (ja) 2013-09-13 2019-11-01 R−ケタミンおよびその塩の医薬品としての応用
JP2021020280A Pending JP2021073310A (ja) 2013-09-13 2021-02-11 R−ケタミンおよびその塩の医薬品としての応用

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023200421A Pending JP2024009274A (ja) 2013-09-13 2023-11-28 R-ケタミンおよびその塩の医薬品としての応用

Country Status (15)

Country Link
US (4) US9872841B2 (ja)
EP (2) EP3964203A1 (ja)
JP (6) JP6366439B2 (ja)
CA (2) CA3143962A1 (ja)
CY (1) CY1125290T1 (ja)
DK (1) DK3043785T3 (ja)
ES (1) ES2897453T3 (ja)
HR (1) HRP20211629T1 (ja)
HU (1) HUE056378T2 (ja)
LT (1) LT3043785T (ja)
PL (1) PL3043785T3 (ja)
PT (1) PT3043785T (ja)
RS (1) RS62516B1 (ja)
SI (1) SI3043785T1 (ja)
WO (1) WO2015037248A1 (ja)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102217616B1 (ko) 2013-03-15 2021-02-19 얀센 파마슈티카 엔.브이. S-케타민 하이드로클로라이드의 약제학적 조성물
RS62516B1 (sr) * 2013-09-13 2021-11-30 Univ Chiba Nat Univ Corp Primena r-ketamina i njegove soli kao farmaceutskih proizvoda
EP3193853A1 (en) 2014-09-15 2017-07-26 Janssen Pharmaceutica NV VAL66MET (SNP rs6265) GENOTYPE SPECIFIC DOSING REGIMENS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF DEPRESSION
US20160332962A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Janssen Pharmaceutica Nv (s)-csa salt of s-ketamine, (r)-csa salt of s-ketamine and processes for the preparation of s-ketamine
EP3297620A4 (en) 2015-06-27 2019-01-09 Shenox Pharmaceuticals, LLC TRANSDERMAL DELIVERY SYSTEM FOR KETAMINE
US11110070B2 (en) 2015-11-17 2021-09-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Pharmacological prophylactics against stress-induced affective disorders and their associated symptoms
WO2018079693A1 (ja) 2016-10-27 2018-05-03 国立大学法人 千葉大学 (s)-ノルケタミンおよびその塩の医薬品としての応用
JP2021003001A (ja) * 2017-09-07 2021-01-14 国立大学法人千葉大学 うつ症状の検査方法、及び治療薬のスクリーニング方法
US20200009081A1 (en) 2017-09-13 2020-01-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Delivery Of Esketamine For The Treatment Of Depression
EP3689340A4 (en) * 2017-09-27 2021-07-21 National University Corporation Chiba University R-KETAMINE AND DERIVATIVES THEREOF AS A PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC AGENT FOR NEURODEGENERATIONAL DISEASE OR DETECTIVE DISTANCES
US11622948B2 (en) 2017-11-09 2023-04-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Biomarkers for efficacy of prophylactic treatments against stress-induced affective disorders
CN117531017A (zh) 2017-12-22 2024-02-09 詹森药业有限公司 用于治疗抑郁症的艾司氯胺酮
EP3753557A4 (en) * 2018-02-15 2021-12-01 National University Corporation Chiba University PREVENTIVE OR THERAPEUTIC AGENT AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR INFLAMMATORY DISEASES OR BONE DISEASES
MX2020011653A (es) * 2018-05-04 2021-02-09 Perception Neuroscience Inc Métodos de tratamiento para el abuso de sustancias.
US11154537B2 (en) 2018-08-10 2021-10-26 Eleusis Therapeutics Us, Inc. Method of treatment for ketamine infusion
US20220110889A1 (en) * 2018-12-27 2022-04-14 National University Corporation Chiba University R-ketamine and derivative thereof as prophylactic or therapeutic agent for neurodevelopmental disorder
MA55218A (fr) 2019-03-05 2022-01-12 Janssen Pharmaceuticals Inc Eskétamine pour le traitement de la dépression
CN112125816A (zh) * 2020-03-17 2020-12-25 国药集团工业有限公司 一种氯胺酮、其衍生物或其盐的消旋化方法
US20210299065A1 (en) * 2020-03-27 2021-09-30 Homeostasis Therapeutics, Limited Methods of treatment for anorexia nervosa, bulimia and related clinical syndromes
CN114306219B (zh) * 2020-09-30 2023-09-26 四川普锐特药业有限公司 稳定的r-氯胺酮药物组合物
WO2022118783A1 (ja) * 2020-12-04 2022-06-09 国立大学法人大阪大学 治療抵抗性うつ病または緊急性を有するうつ病の症状を治療するための組成物
CN118647595A (zh) 2021-10-12 2024-09-13 感知神经科学公司 R-氯胺酮盐及其使用方法
WO2023178039A1 (en) 2022-03-14 2023-09-21 Perception Neuroscience, Inc. Pharmaceutical formulations of r-ketamine
CN115006375A (zh) * 2022-06-24 2022-09-06 华中科技大学 艾司氯胺酮用于制备治疗社交障碍药物的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011020061A2 (en) 2009-08-14 2011-02-17 Demitri Papalos Compositions and methods of for treating bipolar disorder
US20120225949A1 (en) 2009-08-14 2012-09-06 Demitri Papalos Compositions and methods for treating bipolar disorder

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3254124A (en) 1962-06-29 1966-05-31 Parke Davis & Co Aminoketones and methods for their production
CH535201A (de) 1969-12-19 1973-03-31 Bristol Myers Co Verfahren zur Spaltung von racemischen 2-(o-Chlorphenyl)-2-methylaminocyclohexanon in die optisch-aktiven Isomeren
US4670459A (en) 1984-10-03 1987-06-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of alleviating withdrawal symptoms
US5679714A (en) 1995-06-07 1997-10-21 Weg; Stuart L. Administration of ketamine for detoxification and treatment of tobacco addiction
US5543434A (en) 1994-02-25 1996-08-06 Weg; Stuart L. Nasal administration of ketamine to manage pain
DE19619665C2 (de) 1996-05-15 2001-03-08 Goedecke Ag Racemattrennung von Ketamin
US7001609B1 (en) 1998-10-02 2006-02-21 Regents Of The University Of Minnesota Mucosal originated drug delivery systems and animal applications
US6382204B1 (en) 1999-10-14 2002-05-07 Becton Dickinson And Company Drug delivery system including holder and drug container
US6962151B1 (en) 1999-11-05 2005-11-08 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Inhalation nebulizer
DE60134459D1 (de) 2000-02-23 2008-07-31 Amgen Inc Antagonistische selektive bindungsagenzien des osteoprotegerin-bindungsproteins
BRPI0002693B8 (pt) 2000-06-19 2021-05-25 Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda processo de obtenção dos enantiômeros da cetamina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis
US7090830B2 (en) 2001-05-24 2006-08-15 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Drug condensation aerosols and kits
AU2003268026A1 (en) 2002-07-30 2004-02-16 Peter Migaly Combination therapy for depression, prevention of suicide, and varous medical and psychiatric conditions
US7273889B2 (en) 2002-09-25 2007-09-25 Innovative Drug Delivery Systems, Inc. NMDA receptor antagonist formulation with reduced neurotoxicity
EP2027854A1 (en) 2002-11-18 2009-02-25 Yaupon Therapeutics, Inc. Analgesic uses of norketamine and ketamine/norketamine prodrugs
US7713440B2 (en) 2003-10-08 2010-05-11 Lyotropic Therapeutics, Inc. Stabilized uncoated particles of reversed liquid crystalline phase materials
NZ566062A (en) 2005-09-28 2009-08-28 Auris Medical Ag Pharmaceutical compositions for the treatment of inner ear disorders comprising an arylcycloalkylamine such as ketamine and a biocompatible polymer
EP2012762A4 (en) 2006-03-22 2010-03-10 Sinai School Medicine INTRANASAL ADMINISTRATION OF KETAMINE FOR THE TREATMENT OF DEPRESSION
MX2014010939A (es) 2012-03-12 2014-11-13 Janssen Pharmaceutica Nv Esketamina para el tratamiento de la depresion refractaria al tratamiento o resistente al tratamiento.
AU2013305580A1 (en) 2012-08-23 2015-04-09 Stuart L. Weg Anxiolytic composition, formulation and method of use
EP4309735A3 (en) 2013-03-15 2024-04-17 JANSSEN Pharmaceutica NV Pharmaceutical composition of s-ketamine hydrochloride
KR102217616B1 (ko) 2013-03-15 2021-02-19 얀센 파마슈티카 엔.브이. S-케타민 하이드로클로라이드의 약제학적 조성물
NZ713300A (en) 2013-04-12 2020-05-29 Icahn School Med Mount Sinai Method for treating post-traumatic stress disorder
RS62516B1 (sr) * 2013-09-13 2021-11-30 Univ Chiba Nat Univ Corp Primena r-ketamina i njegove soli kao farmaceutskih proizvoda
WO2015108985A1 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Children's Hospital Medical Center Compositions comprising ketamine for treating an autism spectrum disorder
JP6545788B2 (ja) 2014-08-13 2019-07-17 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. うつ病の治療方法
EP3085366A1 (en) 2015-04-22 2016-10-26 Institut du Cerveau et de la Moelle Epiniere-ICM Nmda antagonists for the treatment of mental disorders with occurrence of aggressive and/or impulsive behavior
US11426366B2 (en) 2015-05-15 2022-08-30 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The Universsity Of Arizona Compositions and methods for treating motor disorders
US11110070B2 (en) 2015-11-17 2021-09-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Pharmacological prophylactics against stress-induced affective disorders and their associated symptoms
EP3689340A4 (en) 2017-09-27 2021-07-21 National University Corporation Chiba University R-KETAMINE AND DERIVATIVES THEREOF AS A PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC AGENT FOR NEURODEGENERATIONAL DISEASE OR DETECTIVE DISTANCES
EP3753557A4 (en) 2018-02-15 2021-12-01 National University Corporation Chiba University PREVENTIVE OR THERAPEUTIC AGENT AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR INFLAMMATORY DISEASES OR BONE DISEASES
MX2020011653A (es) 2018-05-04 2021-02-09 Perception Neuroscience Inc Métodos de tratamiento para el abuso de sustancias.
US20220110889A1 (en) 2018-12-27 2022-04-14 National University Corporation Chiba University R-ketamine and derivative thereof as prophylactic or therapeutic agent for neurodevelopmental disorder
EP3968979A4 (en) 2019-05-15 2023-03-01 Bexson Biomedical, Inc. KETAMINE FORMULATION FOR SUBCUTANEOUS INJECTION

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011020061A2 (en) 2009-08-14 2011-02-17 Demitri Papalos Compositions and methods of for treating bipolar disorder
US20120225949A1 (en) 2009-08-14 2012-09-06 Demitri Papalos Compositions and methods for treating bipolar disorder

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ACTA ANAESTHESIOLOGICA SCANDINAVICA,2005年,Vol.49,pp.1436-1442,DOI:10.1111/j.1399-6576.2005.00838.x
ANNA Jounal,2013年04月,Vol.81, No.2,pp.118-119
Journal of Palliative Mecdicine,2013年08月,Vol.16, No.8,pp.958-965,DOI:10.1089/jpm.2012.0617
Pharmacology, Biochemistry and Behavior,2014年,Vol.116,pp.137-141
The World Journal of Biological Psychiatry,2009年,Vol.10, No.3,pp.241-244,DOI:10.1080/15622970701714370.

Also Published As

Publication number Publication date
EP3964203A1 (en) 2022-03-09
JP2020015766A (ja) 2020-01-30
JP2015078181A (ja) 2015-04-23
LT3043785T (lt) 2021-12-10
SI3043785T1 (sl) 2022-02-28
US11207279B2 (en) 2021-12-28
RS62516B1 (sr) 2021-11-30
US9872841B2 (en) 2018-01-23
US20180177745A1 (en) 2018-06-28
WO2015037248A1 (en) 2015-03-19
JP2018145207A (ja) 2018-09-20
US10406121B2 (en) 2019-09-10
HRP20211629T1 (hr) 2022-02-04
JP6366439B2 (ja) 2018-08-01
CA2923685A1 (en) 2015-03-19
JP2023011027A (ja) 2023-01-20
DK3043785T3 (da) 2021-11-15
ES2897453T3 (es) 2022-03-01
JP2024009274A (ja) 2024-01-19
JP6615277B2 (ja) 2019-12-04
US20190343781A1 (en) 2019-11-14
HUE056378T2 (hu) 2022-02-28
CA2923685C (en) 2022-03-08
EP3043785B1 (en) 2021-08-25
JP6842206B2 (ja) 2021-03-17
EP3043785A1 (en) 2016-07-20
US20220071929A1 (en) 2022-03-10
PL3043785T3 (pl) 2022-02-28
CY1125290T1 (el) 2023-03-24
CA3143962A1 (en) 2015-03-19
US20160220513A1 (en) 2016-08-04
PT3043785T (pt) 2021-11-05
JP2021073310A (ja) 2021-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7398836B2 (ja) R-ケタミンおよびその塩の医薬品としての応用
JP2024038066A (ja) (s)-ノルケタミンおよびその塩の医薬品としての応用
Yang et al. Comparison of R-ketamine and rapastinel antidepressant effects in the social defeat stress model of depression
JP2021523228A (ja) 物質乱用の治療方法
JP7265990B2 (ja) 神経変性疾患あるいは認知機能障害の予防または治療剤としてのr-ケタミンおよびその誘導体
EP3655036B1 (en) Compositions for treating stress-related disorders
ES2805448T3 (es) Benzazepinas fusionadas para el tratamiento de la tartamudez
ES2390225T3 (es) Combinación del analéptico modafinilo y de un antidepresivo para el tratamiento de la depresión
JP6448990B2 (ja) 薬物依存症の治療薬としてのTrkB受容体拮抗薬
WO2021010348A1 (ja) うつ病またはうつ症状の予防または治療剤としてのトランスフォーミング増殖因子β1
JP6216913B1 (ja) 医薬組成物
JP2009545573A (ja) サレデュタントとおよびセロトニン再取込みの選択的阻害剤またはセロトニン/ノルエピネフリン再取込みの阻害剤とを組み合わせて含有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20221127

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20231003

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20231018

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20231128

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7398836

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150