CN108135873A - 眼科药物的定量眶周应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过向患者的眶周皮肤施用药物来降低患有升高的眼压或青光眼的患者的眼压以及治疗眼部疾病的方法。

Description

眼科药物的定量眶周应用
技术领域
本发明涉及用于治疗升高的眼压(“IOP”)和青光眼的施用的化合物、组合物和方法，其由IOP降低药物的单次施用和/或多次施用来提供长持续时间的IOP降低。本发明还涉及通过将治疗剂施加至眼球周围的眶周皮肤表面来治疗眼科疾病的新方法。本发明还涉及通过眶周皮肤向眼睛施用药物的新型装置。
背景技术
传统上通过将来自药物溶液或其他媒介物的局部滴剂自行施加至眼睛表面来治疗眼睛的眼前段和眼表面的疾病。然而，由于滴眼剂必须每日一次或每日多次自行施用以有效地治疗疾病或病况，因此将滴眼剂自行施用于眼睛是不方便且低效的，特别是对于老年和儿科患者。许多患者不喜欢自行施用局部滴眼剂。在药物为悬浮液或乳剂形式的情况下，常常由于施用而导致暂时性视力模糊。局部施加的药物也可能导致不必要的眼部副作用如全身不适、“灼热”、“刺痛”、眼表面发红、充血和异物感。所有这些因素均导致在眼部药物治疗中缺乏对局部滴眼剂的依从性，特别是在治疗性干预为终生且持续的青光眼的情况下。
数据显示，许多患者不能自行施用滴眼剂以有效地治疗他们的疾病或病况，特别是老年和儿科患者。Hennessy A.L等人.“A Video Study of Drop Instillation in BothGlaucoma and Retina Patients with Visual Impairment.”Am.J.Ophthalmol.2011；152(6):982-988。患者问卷已表明，患者不能有效地自我给药并按照医师的规定准确地施用滴眼剂。Robin等人.“Adherence in glaucoma:objective measurements of once-dailyand adjunctive medication use.”Am.J.Ophthalmol.2007；144(4):533-540。这些研究还表明，204名青光眼患者中只有71％能够正确地将滴剂施用至眼睛中，而只有39％的患者能够在没有将瓶接触到眼睛表面的情况下正确地将滴剂施用至眼睛中。Hennessy A.L等人.“A Video Study of Drop Instillation in Both Glaucoma and Retina Patients withVisualImpairment.”Am.J.Ophthalmol.2011；152(6):982-98。
当眼内压高于正常值时，会发生高眼压或IOP升高。眼压通常以毫米汞柱(mm Hg)或kPa表示。通常认为正常眼压为12-21mm Hg，该“正常值”上限可以在患者群体中变化至22mm Hg。在健康的眼睛中，称为房水的清澈流体在眼睛的前部(30，参见图1A、1C)内部循环。为了维持恒定的健康眼压，眼睛持续产生少量房水，而等量的这种流体流出眼睛。流体通过称为排水角的区域中的细胞和组织的复合网络流出眼睛。这些包括小梁网和施莱姆氏管(Schlemm’s canal)的内皮细胞，其共同控制压力依赖性房水流出(参见图1C的22)。用于房水流出的压力无关的途径位于睫状肌的前部(参见图1C的24)。如果房水没有恰当地流过房角，流体压力就会在眼内产生，导致高眼压或IOP升高。如果眼睛产生过多的房水，也可导致高眼压。眼睛受伤也可引起高眼压，某些眼部疾病一样也可引起高眼压。最容易患高眼压的人群是具有高眼压或青光眼家族史的患者、糖尿病患者、四十岁以上的患者、具有非洲血统的人和近视患者。
高眼压或升高的IOP与青光眼不同。青光眼是指通常由高眼压引起的一系列眼部疾病。然而，患者可能具有升高的IOP，但不患有青光眼。青光眼一般分为开角型青光眼和闭角型青光眼。开角型慢性青光眼更为常见，其通常是无痛的，并且随着时间的推移而缓慢发展，而且在疾病进展显著之前通常没有症状。开角型青光眼通常用青光眼药物进行治疗以降低眼压。闭角型青光眼包括由眼压突然升高而引起的突然眼痛，并被视为医疗紧急情况。青光眼可以永久性损害受感染的眼睛的视力，首先通过降低周边视力，并且随后如果未经治疗可能导致失明。
升高的眼压(21mmHg或2.8kPa以上)对于青光眼而言是最重要也是唯一可改变的危险因素。术语“低眼压性”或“正常眼压性青光眼”是指患有视神经损伤和相关的视野损失，但具有正常或低眼压的患者。青光眼被称为“无声的视力窃贼”，因为视力的丧失通常在很长一段时间内逐渐发生，但症状通常只在疾病严重恶化时才会发生。一旦丧失，视力通常无法恢复，因此治疗的目的在于防止进一步的损失。在世界范围内，青光眼是继白内障之后失明的第二大原因。
高眼压和青光眼通常用局部滴眼剂每日施用一次或两次进行治疗以控制升高的IOP。这些滴眼剂通常由化合物诸如α激动剂、β阻断剂、胆碱能剂、前列腺素类似物以及这些化合物的组合组成。虽然这些化合物在降低IOP方面是有效的，但这些化合物具有必须通过每日一次或两次自行施用于眼睛的前部(30，图1A和图1C)来局部施加的缺点。伴随着显著的患者依从性问题，这类化合物的每日使用通常会导致诸如表面充血或眼睛发红的副作用，这使得患者停止使用药物。通过药物治疗，IOP的最大降低通常为升高的IOP的至多30％的降低。
眼内植入物是降低升高的IOP的另一种方法。眼内植入物通过手术植入眼中，并在通常为三至六个月的时间段内连续释放IOP降低药物，随后必须更换植入物。
眼内植入物的优点是一旦插入眼睛中，就会自动施用药物。眼内植入物的缺点在于其是手术侵入性的并且需要每3个月至6个月更换一次，这就意味着额外的手术。许多患者也不喜欢将眼内植入物注入他们的眼睛而更喜欢局部滴剂。
已经显示出降低IOP的另一类化合物为前列腺素类EP2激动剂。虽然许多前列腺素类EP2激动剂在降低患有升高的IOP和青光眼的患者的IOP方面是有效的，但存在阻止它们用作日常施用药物的与EP2激动剂相关的显著副作用，如角膜上皮增厚和细胞浸润至房水。当每天且连续地将EP2激动剂局部施加至眼睛时，这些副作用将频繁发生。如果可以克服这些副作用问题，则使用EP2激动剂作为IOP降低药物将是其他市售化合物的有吸引力的替代品。
发明内容
本发明涉及用于降低IOP或治疗青光眼的作为EP2激动剂的化合物。本发明的EP激动剂具有以下含有二氟联苯部分的通用结构：
其中R可以选自：
其中R可以是可能稍微不稳定的Cl或Br，非常稳定的CF3、烷基和H；
其中R为甲基、异丁基，
本发明的一些化合物可包括：
以及它们的盐。
更具体地，本发明涉及以下EP2激动剂，其游离酸、酯和盐，及其向眶周皮肤的施用，该施用导致IOP长期持续降低。所述EP2激动剂为3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯：
其游离酸为：
可能的盐为：
+Na、+K和
当通过眼睛的眶周皮肤(10，参见图1A-1C)施加至眼睛而不是局部施加至眼睛的表面(30)或眼睛的眼睑(12或26)(参见图1A-1C)时，已经证明上述化合物的制剂在单次施用时和/或在一系列单次施用(至多每日五次连续或持续施用，并在此后每周一次)后有效地降低IOP至多7至14天。结果是具有充分的IOP降低效果，而没有每日一次将IOP降低剂局部施加至眼睛的前部(30)的不必要的副作用，并且也没有局部施用EP2激动剂所见的副作用如角膜上皮增厚、细胞浸润和充血。
本发明的化合物在施加至眶周组织时充当特级IOP降低药物，其中单次剂量降低IOP至多和超过七天的时间，从而允许每周一次施用而不需要使用每日一次或每日多次施用。
本发明还涉及通过在眼睛的眶周组织上施加药物来治疗眼部疾病的方法。
本发明还涉及将眼部药物递送至眼睛的眶周表面的各种机制。
本发明的一些实施方案包括但不限于：
1)一种降低患有升高的眼压或青光眼的患者的眼压的方法，所述方法包括向所述患者的每只眼睛的眶周皮肤施用包含EP2激动剂的组合物。
2)根据实施方案1所述的方法，其中所述EP2激动剂为3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯。
3)根据实施方案1和2所述的方法，其中每一天、两天、三天、四天、五天、六天、七天、八天、九天、十天、十一天、十二天、十三天、十四天、十五天、十六天、十七天、十八天、十九天、二十天、二十一天、二十二天、二十三天、二十四天、二十五天、二十六天、二十七天、二十八天、二十九天或三十天一次将包含3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯的组合物施加至所述患者的每只眼睛的眶周皮肤，以有效地降低眼压或治疗青光眼。
4)根据实施方案1和2所述的方法，其中所述包含3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯的组合物为选自溶液、乳剂、悬浮液和分散体中的一种的形式，并且由装置局部施加至眼睛的眶周皮肤，该装置以特定剂量将所述组合物施用于所述患者的眶周皮肤上。
5)根据实施方案4所述的方法，其中所述装置至少一次、两次或三次追踪眶周皮肤上的区域，以便递送药物。
6)根据实施方案1和2所述的方法，其中所述组合物为选自局部乳膏、凝胶、水凝胶、有机凝胶、干凝胶、洗剂、纳米复合水凝胶、泡沫和在有机溶剂中的溶液中的一种的形式。
7)根据实施方案6所述的方法，其中将所述组合物施加在每只眼睛的上眶周皮肤和下眶周皮肤上，而不施加至上眼睑或下眼睑或眼睑边缘。
8)根据实施方案6所述的方法，其中在睡觉之前将所述组合物施加在每只眼睛的上眶周皮肤和下眶周皮肤上。
9)根据实施方案4所述的方法，其中所述包含3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯的组合物为溶液或乳剂。
10)根据实施方案1和2所述的方法，其中将所述包含3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯的组合物至多连续五天施加至眶周皮肤，并在此后每周一次，并且所述组合物在剂量之间将升高的眼压降低至正常水平达一周。
11)根据实施方案1和2所述的方法，其中将所述包含3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯的组合物施加一次，并且在单次施用的情况下降低升高的眼压至多七天至十四天。
12)根据实施方案2所述的方法，其中将所述包含3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯的组合物施加至上眼睑的眶周皮肤。
13)根据实施方案2所述的方法，其中将所述包含3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯的组合物施加至上眼睑和下眼睑的眶周皮肤。
14)根据实施方案4所述的方法，其中所述组合物从装置中施用，该装置以近似均匀的方式将预先选择的剂量释放到眶周皮肤上。
15)根据实施方案14所述的方法，其中所述组合物以勾画出眶周皮肤的轮廓的椭圆形线递送。
16)根据实施方案1和2所述的方法，其中所述组合物每5天、6天或7天给药一次，并且由此所述患者的IOP维持在12-22mm Hg或12-21mm Hg之间。
17)根据实施方案1和2所述的方法，其中所述组合物每5天给药一次，并且由此所述患者的IOP维持在12-22mm Hg或12-21mm Hg之间。
18)根据实施方案1和2所述的方法，其中所述组合物每6天给药一次，并且由此所述患者的IOP维持在12-22mm Hg或12-21mm Hg之间。
19)根据实施方案1和2所述的方法，其中所述组合物每7天给药一次，并且由此所述患者的IOP维持在12-22mm Hg或12-21mm Hg之间。
20)根据实施方案1和2所述的方法，其中所述EP1激动剂以选自以下浓度的浓度存在于所述组合物中：0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.10％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％和10％w/v或w/w。
21)根据实施方案1和2所述的方法，其中所述组合物相比于通过局部施用以相同的施用剂量和频率直接施加至眼睛的前部的相同组合物具有更少的副作用。
22)根据实施方案1或2所述的方法，其中所述组合物用于治疗升高的IOP。
23)根据实施方案1或2所述的方法，其中所述组合物用于治疗青光眼。
24)根据实施方案1或2所述的方法，其中所述组合物相比于通过局部施用以相同的施用剂量和频率局部施加至眼睛的前部的相同组合物导致显著更少的充血。
25)根据实施方案1和2所述的方法，其中所述组合物相比于通过局部施用以相同的施用剂量和频率局部施加至眼睛的前部的相同组合物导致更少的角膜增厚。
26)根据实施方案1和2所述的方法，其中将所述组合物施加至上眶周皮肤和下眶周皮肤至少一次以进行单次施用。
27)根据实施方案1和2所述的方法，其中将所述组合物施加至眼睛的上眶周皮肤和下眶周皮肤至少两次以进行单次施用。
28)根据实施方案1和2所述的方法，其中将所述组合物施加至眼睛的上眶周皮肤和下眶周皮肤至少三次以进行单次施用。
29)根据实施方案1和2所述的方法，其中将所述组合物施加至眼睛的上眶周皮肤和下眶周皮肤至少四次以进行单次施用。
30)根据实施方案1和2所述的方法，其中将所述组合物施加至眼睛的上眶周皮肤和下眶周皮肤五次以进行单次施用。
31)用于治疗升高的IOP或青光眼的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯，其包括每五天、六天或七天一次将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯施用于每只眼睛的眼睑的上方和下方的眶周皮肤的步骤。
32)3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯用于制备用于治疗升高的IOP或青光眼的药物的用途，其中所述药物被制备成每五天、六天或七天一次施用于眼睛的眼睑的上方和下方的眶周皮肤，以维持IOP处于正常水平。
33)根据实施方案31或32所述的用途，其中所述患者的IOP在剂量之间维持在正常水平。
34)实施方案31、32或33，其中3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯在选自溶液、悬浮液、分散体、乳剂、乳膏、凝胶、水凝胶、有机凝胶、干凝胶、洗剂、纳米复合水凝胶、泡沫和在有机溶剂中的溶液的组合物中。
35)3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯用于制备用于治疗升高的IOP或青光眼的药物的用途，其中所述药物每一天、两天、三天、四天、五天、六天、七天、八天、九天、十天、十一天、十二天、十三天、十四天、十五天、十六天、十七天、十八天、十九天、二十天、二十一天、二十二天、二十三天、二十四天、二十五天、二十六天、二十七天、二十八天、二十九天或三十天至少一次施加至每只眼睛的眶周皮肤，并且导致IOP降低至正常水平。
36)一种眼部药物递送以及通过药物的眶周施用在眼表面和眼前段组织处实现治疗效果的方法。
37)一种治疗眼部疾病的方法，所述方法通过选自辊/储器装置、刷子或涂药器中的一种将药物施加至围绕眼窝的眶周皮肤。
38)根据实施方案36和37所述的方法，其中所述药物旨在治疗干眼症。
39)根据实施方案38所述的方法，其中所述药物为环孢菌素。
40)根据实施方案38所述的方法，其中所述药物选自环孢菌素、其异构体、类似物和衍生物(包括前药)。
41)根据实施方案36和37所述的方法，其中所述药物旨在治疗眼部变态反应。
42)根据实施方案36和37所述的方法，其中所述药物旨在治疗感染性结膜炎。
43)根据实施方案36和37所述的方法，其中所述药物旨在治疗选自眼部不适、疼痛、瘙痒和相关感觉形态中的至少一种。
44)根据实施方案36和37所述的方法，其中所述药物为手术辅助物。
45)根据实施方案36和37所述的方法，其中所述药物旨在通过减少眼睛的眶周区域中的脂肪沉积和/或流体积聚来治疗“浮肿”眼睛。“浮肿”的出现也可以通过结缔组织的修复来治疗。
46)根据实施方案36和37所述的方法，其中所述药物具有抗炎性和/或免疫抑制性质。
47)根据实施方案6所述的方法，其中所述媒介物为有机疏水性实体、乳膏、乳剂，或是水基的并且含有足够的药物化合物以发挥所期望的作用。
48)根据实施方案6所述的方法，其中所述制剂含有选自油醇、和聚乙二醇的渗透促进剂。
49)一种辊/储器装置，其中所述储器被分级为监测特定的药物/组合物递送量并将该特定的药物/组合物递送量递送至眶周皮肤。
50)根据实施方案49所述的装置，其中所述药物组合物包含在装有旋转或垂直棘轮的储器中以向眶周皮肤提供测量的剂量递送。
51)根据实施方案49和50所述的装置，其中所述眶周皮肤递送装置接口是借助于适于与所选择的储器设计相匹配的纤维尖头、毡尖或专用刷装置实现的。
52)一种局部递送至眶周皮肤的方法，该方法允许含有100％有机溶剂的制剂与或不与防腐剂一起使用。
53)一种局部递送至眶周皮肤以治疗眼部疾病的方法，其没有与将滴剂直接施用于眼球相关的灼热/刺痛感、畏光和其他不必要的副作用。
54)根据实施方案36和37所述的方法，其中所述药物为类二十烷酸。
55)根据实施方案1和36所述的方法，其中所述药物为前列腺素类EP2受体激动剂。
56)根据实施方案36所述的方法，其中所述药物为泪腺刺激剂/促分泌素。
57)根据实施方案36和37所述的方法，其中所述药物为免疫调节剂。
58)根据实施方案36和37所述的方法，其中所述药物为糖皮质激素。
59)根据实施方案36和37所述的方法，其中所述药物为抗组胺剂。
60)根据实施方案36和37所述的方法，其中所述药物为类肾上腺素能药物。
61)根据实施方案36和37所述的方法，其中所述药物为肥大细胞稳定剂。
62)根据实施方案36和37所述的方法，其中所述药物为抗生素。
63)根据实施方案36和37所述的方法，其中所述药物为抗病毒剂。
64)根据实施方案36和37所述的方法，其中所述药物为非甾体抗炎剂或前列腺素类EP2受体激动剂。
65)根据实施方案36和37所述的方法，其中所述药物为前列腺素受体拮抗剂。
66)根据实施方案36和37所述的方法，其中所述药物为前列腺素类或前列腺酰胺(prostamide)。
67)根据实施方案36和37所述的方法，其中所述药物为抗肿瘤剂。
68)根据实施方案36和37所述的方法，其中减少了眼表面和前房副作用。
69)根据实施方案36、37和59所述的方法，其中所述药物为抗过敏药物，并且选自阿卡他定、色甘酸、地塞米松、二氟泼尼酯、氟米龙、氯替泼诺、利美索龙、氮卓斯汀、依匹斯汀、富马酸依美斯汀、奥洛他定、色甘酸眼用药(cromolyn ophthalmic)、洛度沙胺、奈多罗米、溴芬酸、双氯芬酸、氟比洛芬、酮咯酸、奈帕芬胺、氯雷他定(loradatine)、羟嗪、苯海拉明、氯苯那敏、盐酸氮卓斯汀溴苯那敏(azelastinehydrochloride brompheniramine)、赛庚啶、特非那定、氯马斯汀、左卡巴斯汀、曲普利啶、卡比沙明、二苯拉林、苯茚胺、阿扎他定、曲吡那敏、右氯苯那敏、右溴苯那敏、甲地嗪和trimprazine doxylamine、非尼拉敏、美吡拉敏、吡嘧司特、chiorcyclizine、松齐拉敏和/或上述至少两种的混合物。
70)根据实施方案36、37和67所述的方法，其中所述药物为抗肿瘤剂，并且选自顺铂、依托泊苷、干扰素、喜树碱及其衍生物、苯芥胆甾醇(phenesterine)、紫杉醇及其衍生物、多西他赛及其衍生物、长春花碱、长春新碱、他莫西芬、依托泊苷、哌泊舒凡、环磷酰胺、氟他胺、阿霉素、环磷酰胺、放线菌素、博来霉素、道诺霉素(duanorubicin)、多柔比星、表柔比星、丝裂霉素、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡铂、卡莫司汀(BCNU)和甲基-CCNU和/或上述至少两种的混合物。
71)根据实施方案36、37和62所述的方法，其中所述药物为抗生素，并且选自氨苄西林(ampicillin)、阿莫西林、环己西林、氨苄西林、头孢唑啉、头孢拉啶、头孢克洛、头孢匹林、头孢唑肟、头孢哌酮、头孢替坦、头孢呋辛(cefutoxime)、头孢噻肟、头孢羟氨苄、头孢他啶、头孢氨苄、头孢菌素、头孢孟多、头孢西丁、头孢尼西、头孢雷特、头孢曲松、头孢羟氨苄、头孢拉啶、头孢呋辛、环孢霉素、庆大霉素、妥布霉素、贝西沙星、环丙沙星、加替沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星、阿奇霉素、红霉素、杆菌肽、杆菌肽/多粘菌素、纳他霉素、新霉素/多粘菌素B/杆菌肽、新霉素/多粘菌素B/短杆菌肽、多粘菌素B/甲氧苄啶、青霉素G、青霉素V钾、哌拉西林、苯唑西林、巴氨西林、氯唑西林、替卡西林、阿洛西林、羧苄青霉素、甲氧西林、萘夫西林、红霉素、四环素、多西环素(doxycycline)、米诺环素、氨曲南、氯霉素、盐酸环丙沙星、克林霉素、甲硝唑、庆大霉素、林可霉素、妥布霉素、万古霉素、硫酸多粘菌素B、甲磺酸粘菌素(colistimethate)、粘菌素、阿奇霉素、奥格门汀(augmentin)、磺胺甲噁唑和甲氧苄啶和/或上述至少两种的混合物。
72)根据实施方案36和37所述的方法，其中所述药物为β-肾上腺素能受体阻断剂，并且选自醋丁洛尔、阿替洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、马来酸噻吗洛尔和/或上述至少两种的混合物。
73)根据实施方案36和37所述的方法，其中所述药物为抗炎剂，包括类固醇、NSAID(非甾体抗炎药)、COX抑制剂或阻断单个或多个受体的前列腺素类受体抑制剂；Corticoand，如可的松、泼尼松龙、氟米龙(flurometholone)、地塞米松、甲羟松、氯替泼诺、氟扎可松、氢化可的松、泼尼松、倍他米松、甲基泼尼松龙、曲安西龙己内酯(riamcinolonehexacatonide)、醋酸帕拉米松、二氟拉松、醋酸氟轻松、氟轻松和曲安西龙；非甾体抗炎剂如阿司匹林、双氯芬酸、罗非昔布、布洛芬、吲哚美辛；PG拮抗剂和/或上述至少两种的混合物。
74)根据实施方案36、37和57所述的方法，其中所述免疫调节剂选自环孢菌素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和他克莫司和/或上述至少两种的混合物。
75)根据实施方案36、37和63所述的方法，其中所述抗病毒剂选自干扰素γ、齐多夫定、盐酸金刚烷胺、利巴韦林、阿昔洛韦、伐昔洛韦(valciclovir)、双脱氧胞苷、膦酰甲酸(phosphonoformic acid)、更昔洛韦和/或上述至少两种的混合物。
76)根据实施方案36和37所述的方法，其中所述药物选自酚妥拉明、睾酮、地塞米松、比马前列素、拉坦前列素、曲伏前列素、他氟前列素、毛果芸香碱、酒石酸溴莫尼定和/或上述至少两种的混合物。
77)根据实施方案36和37所述的方法，其中所述患者患有选自下列的疾病或病况：年龄相关性黄斑变性、变态反应、弱视、瞳孔大小不等(aniscoria)、散光、细菌性角膜炎、睑炎、视网膜分支静脉阻塞、白内障、睑板腺囊肿(chalazia)、脉络膜新生血管膜生长(chordial neovascular membrane growth)、结膜炎、角膜擦伤(corneal abrasion)、角膜裂伤、角膜溃疡、巨细胞病毒性视网膜炎、糖尿病视网膜病、玻璃膜疣、干眼症、眼癌、眼淋巴瘤、远视、富克斯营养不良(Fuchs’dystrophy)、真菌性角膜炎、青光眼、Gravis病、疱疹性角膜炎(herpes keratitis)、组织胞浆菌病/眼组织胞浆菌病综合征、HIV/AIDS、hyplema虹膜角膜综合征(hyplema iridocorneal syndrome)、缺血性视神经病变、幼年期黄斑状变性(juvenile macular degeneration)、角膜炎、圆锥角膜(kertaconus)、低视力、黄斑水肿、黄斑裂孔、黄斑毛细血管扩张(macular telangiectasia)、微血管颅神经麻痹、夜盲症或夜间视力不良、重症肌无力、痣(nevus)、眼球震颤、眼黑素瘤、视神经炎、眼痛、光性角膜炎(photokeratitis)、色素播散综合征(pigment dispersion syndrome)、结膜黄斑、老花眼、上睑下垂、色素性视网膜炎、成视网膜细胞瘤、早产儿视网膜病变(retinopathy ofpremturitis)、巩膜炎、带状疱疹、Stargart病、斜视、结膜下出血(subjunctivalhemorrhage)、视网膜撕裂、trachoma trichosis、Usher综合征、葡萄膜炎和维生素A缺乏症。
78)一种降低患有升高的眼压或青光眼的患者的眼压的方法，所述方法包括将包含3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯的局部组合物通过局部滴剂施用于所述患者的眼睛的前部或者以眼植入物施用于眼睛的后部。
79)一种通过向眶周皮肤施用透明质酸、芦荟、维生素C和视黄醇来治疗眼部浮肿或眶周浮肿的方法。另外还有一种通过施用以下药剂来治疗眼部浮肿的方法：拟交感神经药如交感神经药(Sympathomkimetics)苯丙醇胺、麻黄碱、甲氧非那明、育亨宾、酪氨酸、多巴胺、咖啡因、可可碱、罂粟碱、反苯环丙胺、阿米替林、伊普吲哚、茶碱、安非他明、伪麻黄碱、去甲伪麻黄碱、安非拉酮、苄非他明、苯甲曲秦、芬美曲秦、芬特明、氯苯丁胺(chorphentermine)、阿米雷司；α-肾上腺素能激动剂如去甲肾上腺素、可乐定(clonidine)、右美托咪定(dexmetdetomidine)、安普乐定(apraclonidine)、替扎尼定、溴莫尼定、赛洛唑啉、四氢唑啉、羟甲唑啉、胍法辛、胍那苄、甲苯噻嗪、莫索尼定、利美尼定、B-HT 933、B-HT；β-肾上腺素能激动剂如肾上腺素、班布特罗、比托特罗、溴沙特罗、卡布特罗、卡莫特罗、克仑特罗、异丁特罗(ibuterol)、磺酰特罗、异丙肾上腺素(isoproterenol)、特美奎诺(trimetoquinol)、福莫特罗、desformoterol、海索那林、异丁特罗、茚达特罗、异他林、喘息定(isoprenaline)、异丙肾上腺素、左旋沙丁胺醇、奥西那林、吡库特罗、吡布特罗、丙卡特罗、瑞普特罗、利米特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、磺酰特罗、特布他林、特美奎诺、妥洛特罗、TA-2005(8-羟基-5-((1R)-1-羟基-2-(N-((1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基-)氨基)乙基)-喹诺酮盐酸盐)、QAB-149(Novartis)、TA-2005、GSK-159797或GSK-642444、LBHT920、米伐折醇、奥克巴胺(octopamine)、替托尼定(tizanidine)。
80)一种治疗眶周线的方法，所述方法包括向眶周皮肤施用α-肾上腺素能药如去甲肾上腺素和溴莫尼定和β-肾上腺素能药如肾上腺素、去甲肾上腺素、沙丁胺醇和沙美特罗以及透明质酸、芦荟、维生素C和视黄醇。
附图说明
图1A-1C示出了药物眶周施用于人眼的部位；以及
图2示出了在五次剂量的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯后长期的IOP降低。
具体实施方式
术语“约”、“近似”和“大约”在本文中用于修饰数值并表示关于该值的限定范围。如果“X”为该值，则“约X”或“大约等于X”通常表示0.90X至1.10X的值。任何关于“约X”的引用最低限度地表示至少X、0.90X、0.91X、0.92X、0.93X、0.94X、0.95X、0.96X、0.97X、0.98X、0.99X、1.01X、1.02X、1.03X、1.04X、1.05X、1.06X、1.07X、1.08X、1.09X和1.10X的值。因此，“约X”旨在公开例如“0.98X”。当“约”应用于数字范围的开始时，其适用于范围的两端。因此，“约6至8.5”等同于“约6至约8.5”。当“约”应用于一组值的第一个值时，其适用于该组中的所有值。因此，“约7、9或11％”等同于“约7％、约9％或约11％”。约还可以指接近所引用数字的数字，其将导致根据监管机构如FDA或EMEA的生物等效的治疗效果。
术语“活性”、“活性剂”、“活性药物成分”、“API”和“药物”是指组合物的活性成分。API通常为化学物质或化学物质的混合物。这样的物质旨在在眼部疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或预防中提供药理活性或其他直接作用。
术语“每日”意指每天，并且可以指每天一次或每天多次如BID或TID给药。
术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指有效治疗升高的IOP或青光眼或其他眼部疾病(包括一系列效果，从可检测量的改善到症状的实质缓解/改善或疾病或病况的治愈)的活性剂的量。结果可以是减少和/或减轻疾病的体征、症状或病因，或生物系统的任何其他所需的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”为提供眼部疾病的临床显著降低所需的包含如本文所述的药剂的组合物的量。例如，对于给定方面(例如，发病长度)，治疗有效量将显示出至少5％、10％、15％、20％、25％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或100％的增加或减少。治疗疗效也可以表示为“倍数”增加或减少。例如，与对照相比，治疗有效量可以具有至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或更多倍的效果。在任何个别情况下合适的“有效”量可以采用技术如剂量递增研究来确定。
“升高的眼压”应指高于21-22mm Hg的眼压。
“乳剂”意指但不限于水包油乳剂、油包水乳剂、涉及10-9的颗粒大小的微乳剂。
“EP2激动剂”应指前列腺素E2受体的激动剂。
“制剂”和“组合物”是等同的，并且是指适用于医药用途(即，产生治疗效果以及具有可接受的药代动力学和毒理学性质)的物质的组合物。
“眶周施用”包括向如图1A-1C所示的眶周皮肤(10)的施用。，并且明确地排除向上眼睑(12)、下眼睑(26)和眼睑边缘(28)的施用。
“药学上可接受的”用作等同于生理上可接受的。在某些实施方案中，药学上可接受的组合物或制剂将包括用于储存中的缓冲和保存的试剂，并且根据施用途径可以包括用于适当递送的缓冲剂和载体。
“预先选择的剂量”应指在施用之前选择的剂量。
如本文所用的术语“预防”和“治疗”并不是绝对术语。治疗可以指发作的任何延迟，例如降低症状的频率或严重程度、改善症状、提高患者的舒适度、降低IOP、治疗青光眼等。可以将治疗的效果与没有接受给定治疗的个体或个体群相比较或与在停止治疗之前或之后的同一患者进行比较。
术语“受试者”、“患者”、“个体”并不是限制性的，并且通常可以互换。也就是说，被描述为“患者”的个体不一定患有给定的疾病，而可能仅仅是寻求医学建议。如本文所用的术语“受试者”包括倾向于患有所示病症的动物界的所有成员。在一些方面，所述受试者是哺乳动物，而在一些方面，所述受试者是人。
如本文所用的“治疗”包括在受试者的病况中获得有益或期望的结果(包括临床效果)的任何方法。有益或期望的临床效果可以包括但不限于减轻或改善一种或多种症状或病况，降低疾病的程度，使疾病状态稳定(即不恶化)，延缓或减缓疾病进展，改善、减少疾病复发。治疗可以防止疾病发生；缓解疾病的症状、完全或部分去除疾病的根本原因、缩短疾病的持续时间或实现上述的组合。
如本文所用的“治疗”还可以包括预防性治疗。治疗方法包括向受试者施用治疗有效量的活性剂。施用步骤可以由单次施用组成，或者可以包括一系列施用。治疗期的长度取决于多种因素，如病况的严重程度、患者的年龄、活性剂的浓度、治疗中使用的组合物的活性或其组合。还应理解，用于治疗或预防的药剂的有效剂量可以在特定治疗或预防方案的过程中增加或减少。通过本领域已知的标准诊断测定，剂量的变化可以发生并且变得明显。在一些情况下，可能需要长期施用。例如，将组合物以足以治疗患者的量和持续时间施用于受试者。
如本文所用的“局部”、“局部施加”和“局部施用”在本文中可互换使用，并且包括向受试者眼睛的前部施用。局部施加或施用可导致活性剂递送至眼睛。
“局部制剂”和“局部药物组合物”在本文中可互换使用，并且包括适用于局部施加至眼睛的制剂。局部制剂可例如用于赋予其使用者治疗益处。
如本文所用的短语“药学上可接受的盐”是指具有与活性化合物相同的药理学活性并且既不是生物学上不期望的也不是其他方面不期望的活性化合物的盐。盐可以用例如有机酸或无机酸形成。合适的酸的非限制性实例包括乙酸、乙酰水杨酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、bisulfic acid、硼酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、碳酸、柠檬酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸(digluconic acid)、十二烷基硫酸(dodecylsulfic acid)、乙磺酸、甲酸、富马酸、甘油酸、甘油磷酸、甘氨酸、葡庚糖酸(glucoheptanoic acid)、葡糖酸、谷氨酸、戊二酸、乙醇酸、半硫酸(hemisulfic acid)、庚酸、己酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸(naphthylanesulfonic acid)、萘酸(naphthylic acid)、烟酸、亚硝酸、草酸、壬酸、磷酸、丙酸、糖精、水杨酸、山梨酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、巯基乙酸、硫代硫酸、甲苯磺酸(tosylic acid)、十一碳烯酸、天然和合成衍生的氨基酸。
碱盐的非限制性实例包括铵盐；碱金属盐，如钠盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；与有机碱形成的盐，如二环己基胺盐；甲基-D-葡糖胺；以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。另外，碱性含氮基团可以用如下列的试剂进行季铵化：低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物以及碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰氯化物、溴化物和碘化物；哮喘卤化物如苄基和苯乙基溴化物；以及其他。
组合物可以在升高的IOP或青光眼或任何其他眼部疾病或病况发展之前、同时和/或之后施用。组合物可以以每周一次至两次施用实现期望的效果所需的时间段(可能是几天至几个月或连续的)。根据期望的效果，组合物可以每天一次或多次(2、3、4次或更多次)施用。在某些实施方案中，组合物可以每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30天施用一次。在另一个实施方案中，组合物可以每1、2、3或4周施用一次或多次。施用可以每月一次或每两个月一次进行。此外，组合物可以施用1、2、3、6、9或12个月或连续施用。在某些实施方案中，组合物可以持续施用以维持期望的效果。组合物可以每天一次、每天两次、每天三次和每天至多四次施用。
如本文所用的“载体”、“可接受的载体”和“媒介物”可以互换使用，并且是指可以与目前公开的化合物组合以提供所需组合物的载体。根据一个实施方案，组合物包含眼科上可接受的媒介物或载体。可用于制备组合物的媒介物可以包括例如水溶液、分散体、乳剂、悬浮液或软膏。
根据本发明，本发明的眼用组合物可以任选地包含一种或多种试剂，例如但不限于乳化剂、润湿剂、张力调节剂、防腐剂、缓冲剂、抗氧化剂和类黄酮。用于本发明的药物组合物的张力调节剂包括但不限于盐诸如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、甘露醇或甘油和其他药学上可接受的张力调节剂。用于本文所述药物组合物的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞、和硝酸苯汞。可用于制备药物组合物的用于调节pH的各种缓冲液和方法包括但不限于乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和硼酸盐缓冲液。类似地，用于药物组合物的抗氧化剂是本领域公知的，并且包括例如焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基羟基茴香醚和丁基羟基甲苯。类黄酮是在植物中发现的化合物，众所周知其具有多种有益的生物化学和抗氧化作用。类黄酮的子类别包括：黄酮、黄酮醇、黄烷酮(flavanonse)和二氢黄酮醇。类黄酮的实例包括：木犀草素、芹菜素、柑橘黄酮、槲皮素、山奈酚、杨梅黄酮、非瑟酮、异鼠李素、霍香黄酮醇(pachypodol)、鼠李金(rhamnazin)、橙皮素、柚皮素、圣草酚、高圣草酚、花旗松素、二氢槲皮素、二氢山柰酚、单宁酸、鞣质、浓缩的鞣质和可水解的鞣质。
本文所述的化合物和组合物可以至少以达到期望的治疗效果所需的最小剂量施用。通常，这样的剂量可以在50-100μ1/天的范围内或每次给药约0.005mg/天至约1mg/天。在另一个示例性实施方案中，所述化合物或活性剂可以以约50-1000μ1/周或0.005-10mg/周的范围存在于组合物或制剂中。然而，在任何给定情况下，待施用的化合物的实际量将由医师考虑相关情况而确定，该相关情况例如患者的年龄和体重，患者的一般身体状况，升高的IOP、青光眼或其他眼部病况或疾病的严重程度。在一些情况下，给药是根据具体情况进行评估的。
为了实现向眶周皮肤表面的方便递送，可以使用辊/储器装置来分配药物组合物。而不是将头部向后倾斜，迫使眼睛打开，并且随后挤压瓶子以滴到眼表面上，辊施加具有许多过分简单化的优点。辊施加允许简单地与眶周皮肤接触。眼睛应保持闭合，这为患者提供了更多的便利：不会强迫眼睛打开，不会反射性地关闭药物溶液的滴注。不会发生角膜或结膜的不必要的伤害性感觉。通过包含药物制剂的储器上的棘轮装置/机构，可以施用测量的剂量。“滴入眼睛”的常见问题是笨拙的自我施用、流失、在接触时眼睛闭合，与之相比，该施用方法是有利于精确施用的。作为滚球或圆柱形装置的替代，眶周皮肤接触也可以通过纤维尖头、毡尖和刷装置来实现。
许多患者不希望在眼部药物中使用防腐剂。滴眼液是水性的，并且通常含有防腐剂。对于辊/储器装置施加，不需要水溶液或悬浮液。增溶物质可以选自基于水性、部分水性或100％有机溶剂。在100％的有机药物溶液的情况下，可能不需要抗感染的防腐剂。药物物质的应用及其应用于眶周皮肤的固有优势尚未被重视。眶周药物施加作为降低眼压并从而治疗青光眼的有效方法是特别令人惊讶的，而滴眼剂已经用于治疗青光眼和其他眼部疾病超过一个世纪。向眶周皮肤的药物递送还允许使用大范围的增溶剂和赋形剂，并且允许采用对于直接施加于眼表面不可接受的浓度。简言之，应用于眶周皮肤允许使用更广泛的药物溶剂和载体。
所公开的组合物的pH可以为约3至约8.0，或约6.5至约7.5。在某些实施方案中，所述制剂的pH为约7.0至约7.4，或约7.1至约7.3。
另外，可以将组合物设计为在给定的时间段内延迟化合物的释放，或者仔细控制在治疗过程中的给定时间释放的化合物的量。
表I列出了3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯溶液形式的可能的水性媒介物制剂，但旨在可以包括说明书中提及的任何药物(“活性剂”)：
表I
用于表1和表II的媒介物以及在整个申请中所述的组合物中的渗透促进剂可以用以下物质代替：
醇类：乙醇；1-丙醇；1-丁醇；1-戊醇；1-己醇；1-庚醇；1-辛醇；1-壬醇；1-十一烷醇；油醇；2-己醇；3-己醇；2-庚醇；3-庚醇；4-庚醇；2-辛醇；3-辛醇；4-辛醇；2-壬醇；3-壬醇；4-壬醇；5-壬醇；顺式-3-戊烯-1-醇；顺式-3-己烯-1-醇；顺式-3-辛烯-1-醇；顺式-3-壬烯-1-醇；和反式-3-己烯-1-醇；
酰胺类：反式-羟脯氨酸-癸酰胺；C-乙酰胺；N,N-二甲基己酰胺；N,N-二甲基庚酰胺；N,N-二甲基辛酰胺；和N,N-二甲基壬酰胺；
芳香环醇：苄醇；2-苯氧基乙醇；和2-苯基乙醇；芳香环苯甲酸酯：帕地马酯O；
芳香环：羟基茴香醚；丁基羟基茴香醚；和羟基茴香醚；
芳香环水杨酸酯：2-乙基己基水杨酸酯；水杨醛水杨酸酯；
氮酮：1-丁基-2-氮杂环庚酮；1-己基-2-氮杂环庚酮；1-辛基-2-氮杂环庚酮；月桂氮酮(氮酮)；
二醇：1,2-己二醇；1,2-辛二醇；和1-2-癸二醇；
二氧戊环(Dioxalane)：2-(1-丁基)-2-甲基-1,3-二氧戊环；和2-(1-己基)-2-甲基-1,3-二氧戊环；
酯：肉豆蔻酸异丙酯；
脂肪酸：癸酸；十一烷酸；月桂酸；十三烷酸；肉豆蔻酸；十五烷酸；棕榈酸；硬脂酸；亚油酸；亚麻酸；油酸；和蓖麻油酸；
葡萄糖苷：1-辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷；和1-癸基-β-D-吡喃葡萄糖苷；
单甘油酯：12-二羟基丙基辛酸酯；和1,2-二羟基丙基癸酸酯；
哌啶酮：1-丁基-2-哌啶酮；1-己基-2-哌啶酮；和1-辛基-2-哌啶酮；
吡咯烷酮：1-乙基-2-吡咯烷酮；1-丁基-2-吡咯烷酮；1-己基-2-吡咯烷酮；1-辛基-2-吡咯烷酮；1-癸基-2-吡咯烷酮；和1-十二烷基-2-吡咯烷酮；
萜烯：百里酚；薄荷醇；薄荷酮；香芹酚；和桉树脑；
三醇：123-壬三醇；
渗透促进剂还可以包括油如袅莉油(niaouli oil)、桉树油、alpinia oxyphyllaoil、松节油、甜罗勒油、罗勒油(tulsi oil)、小豆蔻油、薄荷油、茴香油、黑小茴香油、D-柠檬烯、薄荷醇、香芹酮、香叶醇、(桉叶油)、DMSO、丙二醇、聚乙二醇、克列莫佛RH-40(cremophor RH-40)、鱼油、磷脂、油酸、肉豆蔻酸异丙酯、奥昔布宁和单月桂酸酯、壳聚糖、芦荟、辣椒素和维生素E。
表I和II中的媒介物的防腐剂以及在整个申请中的组合物中的防腐剂可以用以％w/v或％w/w表示的以下防腐剂代替：
硼酸钠/硼酸1.5％-1.9％；
聚六亚甲基双胍(PHMB)0.0001％-0.02％；
尼泊金(对羟基苯甲酸衍生物)；
硝酸苯汞；
苯扎氯铵0.004％-0.02％；
苄索氯铵(benzelthonium chloride)至多0.01％；
氯己定0.005％至0.01％；
氯丁醇至多0.5％；
尼泊金甲酯0.03-0.1％；
苯乙醇至多0.5％；
醋酸苯汞0.002-0.004％；
硝酸苯汞0.002-0.004％；
尼泊金丙酯至多0.01％；
硫柳汞(thimerosol)至多0.01％。
表II列出了用于眶周施用的乳膏和凝胶的可能组合物。表II列出了3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯的乳膏或凝胶形式的可能的媒介物组合物，但旨在可以包括说明书中提及的任何药物(“活性剂”)：
表II
可以是说明书中提及的任何药物的活性剂可以以下列浓度存在：约0.01至约0.15、约0.02至约0.15、约0.03至约0.15、约0.04至约0.15、约0.05至约0.15、约0.06至约0.15、约0.07至约0.15、约0.08至约0.15、约0.09至约0.15、约0.1至约0.15、约0.11至约0.15、约0.115至约0.15、约0.120至约0.15、以及约0.125至约0.15、约0.125至约0.145、约0.125至约0.14、约0.02至约0.08、约0.03至约0.08、约0.04至约0.08、约0.05至约0.08、约0.06至约0.08、约0.07至约0.08、约0.02至约0.07、约0.03至约0.07、约0.04至约0.07、约0.05至约0.07、约0.06至约0.07、约0.02至约0.06、约0.03至约0.06、约0.04至约0.06、约0.05至约0.06、约0.02至约0.05、约0.03至约0.05、约0.04至约0.05、约0.02至约0.04、约0.03至约0.04、或约0.02至约0.03(％w/v或％w/w)。在其他实施方案中，活性剂可以以下列浓度存在：约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、或0.1、0.11、0.12、0.121、0.122、0.125、0.13、0.135、0.140、0.145、0.150、0.155、0.160、0.165、0.170、0.175、0.180、0.185、0.190、0.195、0.2、0.25、0.30、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5和10.0(％w/v)或(％w/w)。
图1A为睁开的眼睛的正面的示意图。交叉影线区域10代表眶周药物施加的区域。上眼睑由12表示。泪腺由14表示。眼睛的表面由30表示。图1B为闭合的眼睛的正面的示意图。交叉影线区域10代表眶周药物施加的区域。上眼睑由阴影线区域12表示。上眼睑与眶周组织之间的近似分界区域由32表示。泪腺由14表示。上眼睑边缘和下眼睑分别由28和26表示。图1C为眼睛正面的侧视图的示意图。眶周施加区域由部分10表示。上眼睑施加区域由部分12表示。下眼睑施加区域由部分26表示。通常施加眼部药物的眼表面由30表示，泪腺由14表示。通过其发生压力依赖性房水流出的房角由22表示。通过其发生压力无关的房水流出的睫状体的前部由24表示。
如图1A-1C所示，可以将组合物以循环的方式施加至眶周皮肤。或者分别施加至上眼睑上方和下眼睑下方的眶周皮肤(10，图1A-1C)。为了递送抗青光眼药剂，化合物制剂应以勾画出眶周区域的轮廓的椭圆形线(10，图1A-1C)递送。小梁网和施莱姆氏管(22，图1C)是允许房水从眼睛排出的关键结构并且它们位于前段房角。巩膜位于睫状体前部(图1C中的24)的上方，该部位是药物如许多前列腺素的作用部位，其不依赖于葡萄膜巩膜流出而增加压力(Richter等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.44:4419-4426,2003)。为了靶向葡萄膜巩膜流出路径，将药物溶液或乳膏/凝胶施加在描绘覆盖在眼窝上的皮肤的外部界限的椭圆形轨道中(参见图1A-1B)。
如下提供了对眼眶施加的过分简单化的指导。当闭合时，上眼睑终止于角膜顶部处，其可视为下层结构(例如虹膜和瞳孔)的顶部。同样的分界线适用于下眼睑。区分眼睑和眶周区域的实用方法是采用垂直于眼睛的约1厘米宽的钝棒(例如食指)。如果在闭合的眼睛上运行食指并且只能在其手指(棒)的尖端处感觉到眼球，则其在眼睑区域中。保持该棒或食指垂直，如果它向上、向下和向两边移动，当在棒的一侧感觉到骨头时，则该棒的尖端在眶周区域中。
由于根据本发明抗青光眼药物不直接施加至眼表面，因此将减少或完全避免伤害性副作用、眼表面发红、角膜变薄或增厚以及与滴眼剂相关的炎症。就角膜而言，在治疗眼部疾病如青光眼和干眼症时，不需要在眼睑上不必要地施加药物(12，图1B-1C)。
3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸在降低IOP中的确切作用机理尚不清楚。在将药物施加至眶周皮肤时，药物将会以典型的用于皮肤病学中药物局部施加的方式穿过皮肤。因此，会立即与角质层接触并迅速移动到表皮中。此后，将达到真皮。眼窝周围的眶周皮肤是“松散的”，并且不连续地附连到眼球，从而在眼球和眶周皮肤之间形成空间。这可以增强药物溶液从眶周皮肤直接进入下方眼球的通道。大多数其他身体区域中的皮肤连续地附连到下方组织，例如骨骼肌、皮下脂肪和腹膜的下方组织。
除了治疗青光眼疾病之外，眼前段和表面的其他疾病(参见实施方案77)可以通过局部施加至覆盖眶周皮肤区域来治疗。“眶周”与“眼周”形成对照，后者是指眼球内和眼球周围。在干眼症和相关病况的情况下，药物可以特别地引导至产生泪液的泪腺上(14，图1A-1C)。因此，通过在覆盖眼窝的眶周皮肤(10，图1B)的右眼上的12:00至2:00钟位置和左眼上的10:00至12:00钟位置(如镜子所看到的)之间施加药物组合物，药物可到达两个泪腺(14，图1A-1C)。两个泪腺(14)均与上眼眶相关联，并且位于上眶周皮肤的下方。睑板腺功能障碍也可以通过将药物制剂施加至覆盖的眼眶皮肤，即上眼睑边缘来治疗。睑板腺分泌含有脂质的润滑液，并且其功能障碍与干眼症和相关症状有关，并且已经被认为导致睑缘炎。在不同的治疗意义中，来自眶周脂肪沉积和/或水肿以及眶周发红和外观不佳的“浮肿眼睛”可通过至覆盖扩大和/或受影响的组织区域的区域的眶周皮肤(10)施加来治疗。这些旨在作为眼眶周递送的非限制性实例。除眼部施加之外，通过使用径向或垂直操作的棘轮，计量/测量的药物局部递送可延伸至其他区域以治疗病况如周围神经元病况以及用于减少颏下脂肪和脂肪团。
已经采用或建议将药物施加至上眼睑(12)表面作为治疗眼睑疾病的方法(US专利7655625B2、US专利8900626B2、EP申请2720748)。已经建议将含有肌束震颤剂和血管活性化合物的组合物用于药物的持续释放以治疗眼部疾病和其他涉及局部和全身生物利用度的疾病(US专利8685439、EP申请2056809、EP申请2493475)。施加至在眼球上闭合的上眼睑(12)对于将药物递送至眼球表面或眼前段组织而言不是最佳的。施加到上眼睑将有利于递送至角膜和结膜，伴随产生副作用的可能性更大。眼睑(12)可以被视为与上眼睑不同的独立结构(WO申请201445300 A2)。
在整个说明书中对专利和印刷出版物的任何引用均通过引用以其全文单独地并入本文。应该理解，本文公开的本发明的实施方案是对本发明原理的说明。在本发明的范围内可以采用其他修改。因此，举例说明而非限制，根据本文的教导可以使用本发明的替代配置。因此，本发明不限于精确地如所示和所描述的方案。
实施例I
实验方案如下：
第1天；将8只食蟹猴(其为用于青光眼研究的青睐动物模型)分配给本研究。测量双眼的眼压。选择6只眼压最高的动物进行研究。
编号 动物ID 物种 性别 年龄(年) B.W.(Kg)
1 052267 食蟹猴 雌性 10 5.6
2 082272 食蟹猴 雌性 7 3.4
3 082150 食蟹猴 雌性 7 6.6
4 072270 食蟹猴 雌性 8 4.7
5 072271 食蟹猴 雌性 8 4.5
6 052268 食蟹猴 雌性 10 3.8
所有食蟹猴实验均遵循针对动物在眼科和视觉研究中的应用的ARVO声明并按照“实验动物护理和使用指南(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)”的建议。
第2天，测量6只所选择的动物的双眼眼压。在对猴子给药之前，通过沿固体表面(例如玻璃或塑料)滚动直到液体从滚球中自由流动，检查媒介物(聚乙二醇400)和化合物3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯从滚球涂药器瓶中的递送。之后通过围绕每只猴子的左眼窝周围的皮肤缓慢地滚动滚球，立即施加3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯的制剂。对于每只猴子均围绕该区域滚动滚球5次。对于媒介物(聚乙二醇400)对每只猴子的右眼窝进行相同的药物施加程序。在药物和媒介物施加后3小时测量双眼眼压并且在药物和媒介物施加后5小时再次测量双眼眼压。在每日实验期结束时检查双眼结膜的发红情况。
第3天；重复第2天的操作。
第4天；重复第2天的操作。
第5天；重复第2天的操作。
第6天和第7天，不施用药物。
第8天；测量双眼眼压，并且检查结膜的发红/充血情况。
第15天；测量双眼眼压，并且检查结膜的发红/充血情况。
数据表明，IOP从正常基线水平有效降低到显著较低水平，并且在施用药物后几天内IOP保持低水平(参见图2)。这是非常不寻常的，因为大多数IOP降低药物是每天施用以持续降低IOP。获得了以下的结果并在以下图表中提供。所述药物实现了眼压的统计学显著降低(表III和图2)。
表III.眼压的影响(左眼)
表IV：眼表面充血评估
注释：
如表IV中所示，除了两只猴子在第7天有极轻微的发红外，在任何食蟹猴中几乎都没有表面充血。
实施例II
一名55岁的非洲裔美国男性患有高眼压，并且患者的眼科医师担心如果患者的升高的眼压不降低至正常水平，他的病情可能会发展为青光眼。患者通过对每只眼睛使用辊装置涂药器将0.1％w/v的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯(式5，表I)溶液施加至每只眼周围的眶周皮肤，持续三天。第2天后，患者的IOP将开始下降至正常水平。在第3天后，患者在随后将每周一次向患者的每只眼睛周围的眶周皮肤施用所述药物。只要患者持续每周一次施用所述溶液，患者的IOP将降至正常水平并保持在正常水平。
实施例III
一名72岁的白种人女性患有开角型青光眼并伴有IOP升高。在眼睛检查之后，患者的眼科医师开出包含0.2％w/w的3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯的乳膏(组合物4，表II)。患者将每周一次在她的双眼的眶周皮肤周围施加乳膏，并且在第一次施加后24小时，患者的IOP下降低至正常水平。只要患者持续每周一次施用该组合物，患者的IOP将保持在正常水平。
实施例IV
一名41岁的亚洲男性被诊断为IOP升高到接近27mm Hg。患者将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯的0.2％w/w乳膏(组合物2，表II)施加至双眼的上眼睑上方和下眼睑下方的眶周皮肤。患者使用分配装置施加该乳膏，该分配装置将预定剂量的组合物分配到眶周皮肤。患者将持续每周一次施加乳剂以控制IOP。
实施例V
一名61岁的白种人男性患有不能用β受体阻断剂单一治疗控制的升高的IOP。患者通过从分配器(该分配器在每只眼睛周围分配约50μg乳膏)中分配乳膏将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯的0.3％w/w乳膏(组合物3，表II)施用于两只眼睛的眶周皮肤。这通过在第一次和第二次施用之间等待5分钟后，向每只眼睛的眶周皮肤施用乳膏两次来实现。随后患者每天一次施加该乳膏，持续四天，并且之后每周一次。患者的IOP恢复到正常水平，并且只要每周施加乳膏一次患者的IOP就会保持在正常水平。
实施例VI
一名患有异常高的IOP和青光眼症状的72岁非洲裔美国女性将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯的0.03％w/v溶液(式3，表I)施加至双眼的眶周皮肤，并且在24小时内，其IOP将恢复到接近正常水平。一周后，患者施加另一剂量到她的眶周皮肤并且其IOP降低至正常水平。
实施例VII
一名27岁的白种人女性患有对人工泪液治疗不响应的干眼症。患者每周一次将0.1％w/w环孢菌素的乳膏(组合物6，表II)施加至双眼的眶周皮肤，这减轻了干眼症症状。
实施例VIII
一名7岁的亚洲小儿患者在其右眼中患有细菌性结膜炎。每天向右眼的眶周皮肤加入0.3％w/w的环丙沙星乳膏(组合物3，表II)，直至细菌感染消失。
实施例IX
一名73岁的非洲裔美国男性在白内障手术后患有眼炎症/疼痛炎症。患者每天一次向双眼的眶周皮肤施加泼尼松龙(式5，表1)的0.1％w/v溶液，持续五天，这减轻了疼痛和炎症。
实施例X
一名八十岁白种人男性患有青光眼和升高的眼压，并每周一次将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯的0.02％w/v滴剂施加至双眼的眶周皮肤，用于治疗青光眼和升高的眼压。两天后，患者的眼压恢复到正常水平。

Claims (20)

1.一种降低患有升高的眼压的患者的眼压的方法，所述方法包括向所述患者的眼睛的眶周皮肤施用包含前列腺素类EP2激动剂的组合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述EP2激动剂为3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯。
3.根据权利要求1所述的方法，其中将包含3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯的组合物每七天一次施加至所述患者的每只眼睛的眶周皮肤，以有效地降低眼压。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述包含3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯的组合物为溶液。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述包含3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯的组合物为乳剂。
6.根据权利要求2所述的方法，其中所述包含3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯的组合物为乳膏。
7.根据权利要求2所述的方法，其中所述包含3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯的组合物在单次施用的情况下降低升高的眼压至多十四天。
8.根据权利要求2所述的方法，其中所述组合物从装置中施用，该装置以近似均匀的方式将预先选择的剂量释放到所述患者的眶周皮肤上。
9.根据权利要求2所述的方法，其中将3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯施用于个体的至少一只眼睛的眶周皮肤。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述方法包括将所述化合物施用于上眼睑上方和下眼睑下方的眶周皮肤。
11.一种降低患有青光眼的患者的眼压的方法，所述方法包括向所述患者的眼睛的眶周皮肤施用包含3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯的组合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中将所述组合物每日一次施加至所述患者的眶周皮肤至多五天，并在此后每七天一次，由此将IOP降低至正常水平。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述组合物为选自溶液、乳剂、分散体和悬浮液中的一种的形式。
14.根据权利要求11所述的方法，其中通过使用递送装置将所述组合物施加至眼睛的眶周皮肤，其中作为单次施用，所述患者将所述组合物施加至每只眼睛的眶周皮肤至少一次。
15.根据权利要求11所述的方法，其中通过使用递送装置将所述组合物施加至眼睛的眶周皮肤，其中作为单次施用，所述患者将所述组合物施加至每只眼睛的眶周皮肤至少两次。
16.根据权利要求11所述的方法，其中所述组合物为选自局部乳膏、凝胶、水凝胶、有机凝胶、干凝胶、洗剂、纳米复合水凝胶、泡沫和在有机溶剂中的溶液中的一种的形式。
17.根据权利要求16所述的方法，其中将所述组合物每日一次施加至所述患者的眶周皮肤至多五天，并在此后每七天一次，由此将IOP降低至正常水平。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述组合物为乳膏，并且作为单次施用施加至眶周皮肤。
19.根据权利要求18所述的方法，其中每五天、六天或七天一次，在晚上睡觉之前将所述乳膏施加至双眼的眶周皮肤。
20.一种将患有升高的眼压的患者的眼压降低至正常水平的方法，所述方法包括向所述患者的眼睛的眶周皮肤施用包含3-[(3’-氟-4-氟联苯-3-羰基)氨基]苯氧乙酸异丙酯的组合物。
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