KR20180037261A - Asc의 발현, nlrp3의 발현, 및/또는 nlrp3 인플라마솜 복합체의 형성 저해용 디아세레인 또는 이의 유사체 - Google Patents
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Abstract
디아세레인 또는 이의 유사체를 사용함으로써, ASC의 발현, NLRP3의 발현, 및/또는 NLRP3 인플라마솜 복합체의 형성을 저해하기 위한 방법 및 조성물이 제공된다. 또한, A디아세레인 또는 이의 유사체를 사용함으로써, ASC 및/ 또는 NLRP3에 의해 및/또는 NLRP3 인플라마솜 복합체의 형성에 의해 매개되는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법 및 조성물이 제공된다.
Description
본 발명은 ASC(카스파제 모집 도메인을 포함하는 세포자멸-관련 입자 유사 단백질)의 발현, NLRP3(NLR 패밀리, 피린 도메인 함유 3)의 발현, 및/또는 NLRP3 인플라마솜 복합체(inflammasome complex)의 형성을 저해하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 디아세레인 또는 이의 유사체를 사용하여 ASC 및/또는 NLRP3 및/또는 NLRP3 인플라마솜 복합체의 형성에 의해 매개되는 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다. 디아세레인 또는 이의 유사체를 포함하는 약학적 조성물도 제공된다.
핵산-결합 올리고머화 도메인-유사 수용체(NLRs)는 일반적으로 C-말단 고류신 반복(LRR) 도메인 및 N-말단 이펙터 피린 도메인(PYD) 또는 카스파제 모집 도메인(CARD)의 측면에 위치하는, 공통의 중앙 핵산 결합 및 올리고머화(NACHT) 도메인을 공유하는 삼자 구조를 가지는 진화론적으로 보존된 시토졸 수용체 군이다. 일단, 병원체 관련 분자 또는 손상 관련 분자에 의해 활성화되면, NSRs은 어댑터 단백질 ASC 및 시스테인 프로테아제 프로파스파제-1을 올리고머화하여 모집함으로써 인플라마솜 복합체를 형성하고, 자기촉매작용 및 카스파제-1의 활성을 유도한다. 활성 카스파제-1은 궁극적으로 전구체 염증전 사이토카인 pro-IL-1β 및 pro-IL-18을 성숙 분비 형태로 절단한다.
NLRs로 부터의 인프라마솜 복합체의 형성은 만성 질환 뿐만 아니라 유전적으로 승계되는 자가 염증성 상태를 포함하는 다양한 질환의 발병기전과 연관되어 있다. 특히, 알츠하이머 질환, 죽상동맥경화증, 대사증후군, 및 노인성 황반병성과 같은 질환과 관련이 있다.
상기한 메카니즘에 기초하여, NLRs 또는 ASC 및 인플라마솜 복합체의 형성 억제가 이들 단백질에 의해 매개되는 질환을 치료할 수 있는 잠재적인 방법으로 고려되었다(Ozaki et al., Journal of Inflammation Research 2015, 8:15-27).
미국 특허공보 제 2014/199320호에는 IL-1β 저해제를 비롯한 수 많은 저해제에 의해 IL-1β, NLRP3, ASC, IL-1 수용체 유형 1, 카스파제-1 또는 카텝신 B의 저해를 통한 여드름 치료 방법이 개시되어 있다. 그러나, NLRP3 및 ASC 보다는 IL-1β의 억제에 초점을 맞추고 있으므로, 어떤 저해제가 NLRP3 및 ASC에 직접적인 저해 효과를 갖는지에 대한 단서를 거의 제공하지 못한다.
뿐만 아니라, 염증성 질환을 치료하기 위하여 아나킨라(재조합 IL-1 수용체 길항제), 카나키누맙(IL-1β 항체), 릴로나셉트(용해성 유인 IL-1 수용체), IL-18 결합 단백질, 용해성 IL-18 수용체 및 항-IL-18 수용체 단일클론 항체를 포함하는 많은 IL-1β 및 IL-18(인플라마솜 활성화의 생성물) 표적 약제들이 개발되었지만, 이들 약제는 NLRP3 및 ASC가 아닌 IL-1β 또는 IL-18을 억제한다 .
그러므로, NLRs 또는 ASC의 억제 및 인플라마솜 복합체의 형성을 저해하기 위한 특별한 방법 및 화합물에 대한 당업계의 요구가 여전히 존재한다.
본 발명의 발명자들은 디아세레인 및 이의 유사체가 ASC 및 NLR(특히, NLRP3) 발현의 탁월한 저해제이며, 따라서, 인플라마솜 복합체의 형성을 감소시킬 수 있음을 발견하였다. 따라서 디아세레인 및 이의 유사체는 ASC 및 NLRs에 의해 매개되는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 주요 목적은 세포와 디아세레인, 레인, 모노아세틸레인, 이들의 염, 에스터 및 전구약물(이하, '디아세레인 또는 이의 유사체'라 한다)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 ASC 발현, NLRP3 발현 및/또는 NLRP3 인플라마솜 복합체의 형성을 저해하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 목적은 디아세레인 또는 이의 유사체를 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 상기 대상에서 ASC 발현, NLRP3 발현 및/또는 NLRP3 인플라마솜 복합체의 형성을 저해하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가적인 목적은 디아세레인 또는 이의 유사체를 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 상기 대상에서 ASC 발현 및/또는 NLRP3 발현 및/또는 NLRP3 인플라마솜 복합체의 형성에 의해 매개되는 장애의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명을 위해 구현된 상세한 기술 및 바람직한 실시예는 첨부된 도면과 함께 다음 단락에서 설명된다.
도 1은 모노소듐 우레이트(MSU) 및 다양한 투여량의 레인 처리에 의해 THP-1 세포를 자극한 후의 형광 공초점 현미경에서의 ASC 및 NLRP3의 이미지를 도시한 것이다.
도 2는 MSU 및 다양한 투여량의 레인 처리에 의해 THP-1 세포를 자극한 후의 ASC 염색 면적을 보여주는 통계적 막대 그래프이다.
도 3은 MSU 및 다양한 투여량의 레인 처리에 의해 THP-1 세포를 자극한 후의 NLRP3 염색 면적을 보여주는 통계적 막대 그래프이다.
도 2는 MSU 및 다양한 투여량의 레인 처리에 의해 THP-1 세포를 자극한 후의 ASC 염색 면적을 보여주는 통계적 막대 그래프이다.
도 3은 MSU 및 다양한 투여량의 레인 처리에 의해 THP-1 세포를 자극한 후의 NLRP3 염색 면적을 보여주는 통계적 막대 그래프이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료학적 유효량"은 질병의 1종 이상의 증상을 경감시키거나 또는 감소시키는 양을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "디아세레인 또는 이의 유사체"는 디아세레인, 레인, 모노아세틸레인, 또는 이들의 염 또는 에스터 또는 전구약물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "전구약물"은 신체 내에서 레인으로 전환될 수있고, 레인의 형태로 생리적 기능을 발휘하는 임의의 화합물을 지칭한다.
본 명세서에서 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서(특히, 이하의 청구항에서)에서 사용된 단수를 지칭하는 용어는 단수 형태 및 복수 형태 모두를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
화학적으로, 레인은 화학식 (I)의 구조를 갖는 9,10-디히드로-4,5-디히드록시-9,10-디옥소-2-안트라센 카복실산이다. 이들의 전구약물 중 하나인 디아세레인은 화학식 (II)의 구조를 갖는 5-비스(아세틸옥시)9,10-디히드로-4,5-디히드록시-9,10-디옥소-2-안트라센 카복실산이다. 디아세레인은 전신 순환계에 도달하기 전에 전부 레인으로 전환되며, 체내에서 레인의 형태로서 생리적 기능을 발휘한다.
화학식 (I)
화학식 (II)
디아세레인은 골관절염 치료에 광범위하게 사용되는 항염증제로서, 인터루킨-1(IL-1) 신호전달을 저해하는 것이 입증되었다. 현제 디아세레인 캡슐은 50 mg 강도로 제공되며, 아트50®, 아트로다® 등 다양한 국가에서 다양한 상품명으로 판매된다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 발명자들은 디아세레인 또는 이의 유사체가 ASC 발현을 저해할 수 있다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 세포를 디아세레인, 레인, 모노아세틸레인, 이들의 염, 에스터 및 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 세포에서 ASC 발현을 저해하는 방법을 제공한다.
일 실시 형태에서, 이 방법에서의 상기 세포는 인간 세포이다.
본 발명은 또한, 디아세레인 또는 이의 유사페를 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 ASC 발현을 저해하는 방법을 제공한다.
일 실시 형태에서, 상기 대상은 인간이다.
바람직하게는, 상기 ASC 발현은 디아세레인 또는 이의 유사체에 의해, 적어도 30% 이상, 보다 바람직하게는 적어도 50% 이상 저해된다.
ASC는 다양한 NLRs의 인플라마솜 복합체의 형성에 관여하기 때문에, 디아세레인 또는 이의 유사체는 ASC 발현을 감소시킴으로써 이들 인플라마솜 복합체의 형성을 억제할 수 있으며, 따라서 이들 복합체에 의해 매개되는 장애를 치료하는데에 사용될 수 있다.
현재까지, 5종의 상이한 인플라마솜 복합체, 즉 NLRP1, NLRP2, NLRP3, AIM2 및 IPAF/NLRC4가 명확하게 확인되었다. 각 인플라마솜은 다른 자극에 의해 활성화 된다. NLR 계열의 다른 구성원, 즉, LRP6, NLRP7 및 NLRP12는 특정 리간드가 여전히 알려지지 않았지만, ASC를 갖는 인플라마솜을 형성하여 카스파제-1 활성화를 유도 한다고 평가되었다.
지금까지, NLRP3 인플라마솜 복합체(예, NLRP3, ASC 및 프로카스파제-1에 의해 형성된 인플라마솜)는 가장 특징이 있는 인플라마솜이며, 만성 질환의 발병에 주요한 영향을 미치는 것으로 나타났다.
디아세레인 또는 이의 유사체는 또한, NLRP3 발현을 저해하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 또한 세포를 디아세레인 또는 이의 유사체와 접촉시키는 것을 포함하는 세포에서 NLRP3 발현 및/또는 NLRP3 인플라마솜 복합체의 형성을 저해하는 방법에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 상기 방법의 상기 세포는 인간 세포이다.
또한, 본 발명은 디아세레인 또는 이의 유사체를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 NLRP3 발현 및/또는 NLRP3 인플라마솜 복합체의 형성을 저해하는 방법에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 상기 대상은 인간이다.
바람직하게는, 상기 NLRP3 발현은 디아세레인 또는 이의 유사체에 의해, 적어도 30% 이상, 보다 바람직하게는 적어도 50% 이상 저해된다.
본 발명은 추가로, 치료적 유효량의 디아세레인 또는 이의 유사체를 치료 또는 예방이 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 ASC 발현 및/또는 NLRP3 발현 및/또는 NLRP3 인플라마솜 복합체의 형성에 의해 매개되는 장애의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다. 상기 투여는 상기 대상에서 NLRP3 발현 및/또는 NLRP3 발현을 감소시킨다.
일 실시 형태에서, 상기 대상은 인간이다.
일 실시 형태에서, 디아세레인 또는 이의 유사체는 1일 약 5 내지 500 mg의 투여량으로 투여된다.
바람직하게는, 이 방법의 장애는 통풍, 가성 통풍(pseudogout), 통풍 발작 예방(gout flare prophylaxis), 비만으로 유발된 인슐린 저항성, 제2형 당뇨병, 알츠하이머 병(AD), 노화관련 황반변성(AMD), 죽상동맥경화증, 염증성 장질환(IBD), 류마티스성 관절염, 암, 전신 홍반성 루프스(SLE), 천식, 알레르기성 천식, 접촉 과민증, 햇볕 화상, UVB-유발 피부 손상, 본태성 고혈압, 크리요피린 관련 주기적 증후군(CAPS), 머클-웰스 증후군(MWS), 가족성 한냉 자가염증성 증후군(FCAS), 신생아 발현 다발성 염증 질환/만성 영아 신경학적 피부 및 관절 증후군(NOMD/CINCA, neonatal onset multi-systemic inflammatory disease/chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome), B-세포 비호지킨 림프종, 급성 심근경색증, 심근경색증, 알러지성 비염, 비강 용종증, 자가면역 뇌척수염(EAE), 다발성 경화증(MS), 인간 전신 경화증(SSc)에서의 피부 섬유증, 고호모시스테인혈증(hHcys)-관련 사구체 경화증, 말기 신장질환(ESRD), 죽상동맥경화증, 간 섬유중, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 만성 폐 섬유증 장애, 특발성 폐 섬유증(IPF), 섬유성 폐질환, 낭포성 섬유증(CF), 심장 섬유증, 췌장 섬 섬유증, 만성 신장질환(CKD), 결정성 신병증, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 안과적 베체트 병, 방광염, 건선, 석면폐증, 규폐증, 말라리아, 댕기열, 박테리아 감염, 알러지성 피부염, 과산소성 폐손상, 결막염, 각막염, 아토피성 피부염, 건선 관절염, 백반증, 크론병, 비만 관련 대사 증후군, 염증 관련 암종, 과민성 피부염, 가족성 지중해열(FMF), 가족성 하이버니안 열(FHF), 가족성 한냉 두드러기(FCU), 화농성 무균성 관절염, 괴저성 농피증, 여드름(PAPA), 전신성 유년기 관절염, 메발로네이트 키나아제 결핍(MKD), 수포성 표피박리증(EB), 표피박리성 어린선(EI), 및 슈니츨러 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 본 발명에서의 상기 장애는 알레르기성 천식, 접촉 과민증, 햇볕 화상, UVB-유발 피부 손상, 본태성 고혈압, 크리요피린 관련 주기적 증후군(CAPS), 머클-웰스 증후군(MWS), 가족성 한냉 자가염증성 증후군(FCAS), 신생아 발현 다발성 염증 질환/만성 영아 신경학적 피부 및 관절 증후군(NOMD/CINCA), B-세포 비호지킨 림프종, 급성 심근경색증, 심근경색증, 알러지성 비염, 비강 용종증, 자가면역 뇌척수염(EAE), 다발성 경화증(MS), 인간 전신 경화증(SSc)에서의 피부 섬유증, 고호모시스테인혈증(hHcys)-관련 사구체 경화증, 말기 신장질환(ESRD), 죽상동맥경화증, 간 섬유중, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 만성 폐 섬유증 장애, 특발성 폐 섬유증(IPF), 섬유성 폐질환, 낭포성 섬유증(CF), 심장 섬유증, 췌장 섬 섬유증, 만성 신장 질환(CKD), 결정성 신병증, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 안과적 베체트 병, 방광염, 건선, 석면폐증, 규폐증, 말라리아, 댕기열, 박테리아 감염, 알러지성 피부염, 과산소성 폐손상, 결막염, 각막염, 아토피성 피부염, 건선 관절염, 백반증, 크론병, 비만 관련 대사 증후군, 염증 관련 암종, 과민성 피부염, 가족성 지중해열(FMF), 가족성 하이버니안 열(FHF), 가족성 한냉 두드러기(FCU), 화농성 무균성 관절염, 괴저성 농피증, 여드름(PAPA), 전신성 유년기 관절염, 메발로네이트 키나아제 결핍(MKD), 수포성 표피박리증(EB), 표피박리성 어린선(EI), 및 슈니츨러 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한, 개시된 메카니즘에 의해 조절되는 장애의 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학적 조성물은 치료학적으로 유효한 양의 디아세레인 또는 이의 유사체를 포함하며, 이는 이들 조성물의 투여 목적을 달성하기에 충분한 양이다. 본 발명의 약학적 조성물은 정제, 경구 용액, 주사제 및 기타 통상적으로 사용되는 투여 형태를 포함하는 임의의 적합한 투여형태일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이를 필요로 하는 대상에게 투여 될 때, 다아세레인 또는 이의 유사체는 약학적 조성물로서 제조될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해 사용하기 위한 약학적 조성물은 고체, 용액, 에멀젼, 분산액, 미셀, 리포좀 등의 형태일 수 있다. 상기 조성물은 예를 들어, 정맥 내, 국소적, 피부 내, 근육 내, 경피적, 피하 내, 비강내, 비경구적, 척추강내, 질내, 직장내, 결장 내, 경구적, 두개 내, 안구 뒤, 또는 흉골 내와 같은 당업계 공지된 임의의 방법을 사용하여 투여될 수 있다. 바람직하게는 상기 조성물은 경구 투여에 적합하다. 예를 들어, 약물은 정제, 캡슐제, 펠렛, 트로키제, 로젠지제, 용액, 분말 또는 과립제, 현탁제, 경질 또는 연질 캡슐 및 사용하기에 적합한 다른 형태의 제조를 위해, 적절한 부형제와 혼합될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 환자는 응고 인자 VIII, 응고 인자 IX, 아세트아미노펜 및 COX-2 저해제를 포함하는 비스테로이드성 소염제(NSAIDs)로 이루어진 군으로부터 선택된, 관련 장애의 치료에 적합한 1종 이상의 추가 치료제와 함께 투여된다.
NSAIDs의 예로는 이부프로펜, 케톨락 및 나프로센과 같은, 2-아릴프로피온산; 메페나믹 및 메클로페나민산과 같은 n-아릴안트라닐산; 피록시캄 및 멜록시캄과 같은 옥시캄; 디클로페낙, 에토돌락, 인도메타신, 및 설인닥과 같은 아릴알칸산을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. COX-2 저해제의 예로는 셀레콕십, 에토리콕십, 로페콕십 및 발데콕십을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 응고 인자 VIII 및 인자 IX의 예로는 헬릭세이트(Helixate), 모노클레이트-P, 베리에이트, 본픽스(BeneFix), 알프롤릭스, 인델비온, 및 릭수비스를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
일부 실시 형태에서, 디아세레인 또는 이의 유사체는 본 발명의 조성물에서의 유일한 활성제일 수 있다. 본 발명의 상기 조성물은 당업계에서 통상적으로 사용되는 약학적 부형제(즉, 비활성 화합물)을 함유할 수 있다.
적합한 부형제는 앙산화제, 겔화제, pH 조절제/완충제, 침투 증강제, 방부제, 킬레이트제, 습윤제, 계면활성제, 유화제, 증점제, 용매 및 안정화제를 포함한다. 여기서, 본 발명의 부형제/성분은 예를 들어, 하나의 부형제가 계면활성제 및/또는 안정화제 및/또는 유화제 등, 다수의 기능을 가질 수 있다.
산화 방지제의 예로는 1종 이상의 비타민 C, 비타민 A 및 알카-리포산, 아스코르빌 팔미테이트, 피로아황산나트륨, 부틸 히드록시 아니솔(BHA), 부틸 히드록시 톨루엔(BHT) 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
적합한 겔화제는 1종 이상의 구아, 크산틴, 및 카라기난 검, 음이온성, 비이온성, 양이온성 및 친유성으로 개질된 구아 검, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 셀루로오스 수지, 폴리에틸렌 글리콜, 히드록시 알킬 셀룰로오스, 카복시 알킬 셀룰로오스, 폴리알킬렌 아민 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
pH 조절제/완중제의 예로는 1종 이상의 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 수산화마그네슘, 락트산마그네슘, 글루콘산마그네슘, 수산화알루미늄, 수산화알루미늄/중탄산나트륨 공침전물, 아미노산, 글리신산알루미늄, 시트르산나트륨, 타르트산나트륨, 아세트산나트륨, 탄산나트륨, 폴리인산나트륨, 폴리인산칼륨, 피로인산나트륨, 피로인산칼륨, 인산수소이나트륨, 인산수소이칼륨, 인산삼나트륨, 인산삼칼륨, 인산나트륨, 아세트산나트륨, 메타인산칼륨, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산마그네슘, 규산마그네슘, 아세트산칼슘, 글리세로인산칼슘, 염화칼슘, 수산화칼슘, 락트산칼슘, 탄산칼슘, 중탄산칼슘 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
침투 증진제의 예로는 1종 이상의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디메틸 설폭사이드, 프로필렌글리콜, 이소프로필 미리스테이트(IPM), 칼시포트리엔, 세제, 연화제, 에톡시디글리콜, 트리아세틴, 프로필렌글리콜, 벤질알콜, 소듐라우레스설페이트, 디메틸이소소르바이드, 이소프로필미리스테이트, 중쇄 트리글리세라이드 오일(MCT Oil), 메탄올, 이스프로필 팔미테이트, 이소프로필 이소스테아레이트, 프로필렌, 레시틴, 디이소프로필 아디파이트, 디에틸 세바케이트, 올레인산, 에틸올리에이트, 우레아, 글리세릴 올레에이트, 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 폴리프로필렌글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 라우레스 4, 올레드-2, 올레드-20, 프로필렌 카보네이트, 노녹시놀-9, 2-n-노닐-l,3-디옥소란, C7 내지 C14-히드로카빌 치환 1,3-디옥소란, 1,3-디옥산, 또는 아세탈, 및 노녹시놀-15 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
방부제는 예를 들어, 벤조산나트륨, 부틸화 히드록시 톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔, 에틸렌디아민 테트라아세트산, 파라옥시벤조익산 에스터, 클로로부탄올, 벤질알콜, 페닐에틸알콜, 디히드로아세트산, 소르브산, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄,페놀, 페닐머큐릭니트레이트, 티메로살, 메틸-, 에틸-, 및/또는 프로필-파라벤 중 1종 이상일 수 있다.
적합한 용매의 예로는 1종 이상의 알콜, 피마자유, 디이소프로필 아디파이트, 에톡실화 알콜, 에틸알콜, 지방알콜 시트레이트, 글리세린, 1,2,6-헥산트리올, 엑실렌 글리콜, 이소프로필 알콜, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일, 인산, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리에틸렌 글리콜 1450, 폴리에틸렌 글리콜 8000, 폴리에틸렌 글리콜 1000 모노세틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 400 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜류, 폴리옥실 20 세토스테아릴 에테르, 폴리옥시프로필렌 15-스테아릴 에테르, 폴리소르브에이트 20, 폴리소르브에이트 40, 폴리소르브에이트 60, 폴리소르브에이트 80, 폴리소르브에이트류, 프로필렌카보네이트, 프로필렌 글리콜, 정제수, SD 알콜40, 지방산 치환 트리글리세리드 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
적합한 안정화제 또는 계면활성제는 예를 들어, 1종 이상의 이온성 폴리소르브에이트 계면활성제, 트윈 20, 트윈 40, 트윈 60, 트윈 80, 노닐페놀폴리에틸렌 글리콜 에테르, (알킬페놀히드록시폴리에틸렌), 폴리(옥소-1,2-에탄디닐), 알파-(4-노닐페놀)-오메가-히드록시-, 가지형(즉, 터지톨® NP-40 계면활성제), 노닐페놀 폴리에틸렌 글리콜 에테르 혼합물(즉, 터지톨® NP-70 (70% AQ) 계면활성제), 페녹시폴리에톡시에탄올류 및 트리톤®, 폴록사머®, 스판스®, 티록사폴®와 같은 이들의 폴리머, 상이한 등급의 브리지(Brij), 황산도데실나트륨, 세틸알콜, 스테아르산, 폴리옥시스테아레이트 등일 수 있다.
제공된 조성물의 성분이 앞에서 언급된 관련 장애의 치료 이외의 목적으로, 선행 기술의 제형에서 활성제일 수 있다 하더라도, 이 성분이 관련 장애를 효과적으로 치료하기에 충분한 양으로 존재하지 않는한, 제공된 조성물의 목적을 위한 약학적 부형제로 여겨진다.
디아세레인 또는 이의 유사제 및 추가의 치료제는 단일 제형에 함유되거나, 또는 별도의 제형으로서 함께 투여될 수 있다.
이하, 하기 실시예를 참조하여 본 발명을 추가로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 설명의 목적으로만 제공되며, 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.
[실시예 1]
세포 배양
레인 분말 20 mg을 100% 디메틸설폭사이드(DMSO) 2 mL에 용해시키고, 0.22 ㎛ 기공 필터 멤브레인으로 멸균시키고, 사용하기 전에 -20℃에서 저장하였다. 멸균된 인산완충식염수(PBS)에서 모노소듐 우레이트(MSU) 결정(10 mg/mL)을 제조하였다. 아데노신 5'-트리포스페이트 디소듐 염(ATP)을 ddH2O에 용해시키고, 0.22 ㎛ 기공 필터 멤브레인으로 멸균하였다. 인간 급성 단핵구 백혈병 세포주(ATCC® TIB-202)인 THP-1을 10% 소 태아 혈청 및 1% 항생제(페니실린-스트렙토마이신-암포테리신 B)가 첨가된 RPMI-1640 배지(GIBCO, Life Technologies, Grand Island, USA)에 현탁하였다. 대식세포 유사 분화를 위해 THP-1 세포를 24시간 동안 0.1 μM 포르볼 미리스틸 아세테이트(PMA)에서 프라임화하였다. 분화된 THP-1 세포를 6시간 동안 다양한 레인 처리 량(0, 5 또는 10 μg/mL)으로 100 μg/mL MSU 자극하에 배양하였다. 배양 상청액 및 세포 용해물을 수집하였다. 세포 생존력을 위해 Cell Counting Kit-8(CCK-8 assay, Sigma-Aldrich, St Louis, USA)으로 레인의 존재 또는 부재 하에 24시간 동안 PMA-프라임 THP-1 세포를 배양하고, 검출하였다. 세포 접착 실험을 위해 xCELLigence 실시간 세포 분석 시스템을 제조업체의 지침에 따라 수행하였다.
면역 형광 염색
PMA-프라임 THP-1 세포(1×106 세포/mL)를 밤새 0, 5 또는 10 μg / mL의 레인으로 배양하고, 100 μg/mL MSU 결정으로 6시간 동안 자극하였다. 형광 공초점 분석은 처리 후 파라포름알데히드 고정 THP-1 세포에서 인간 ASC 및 NLRP3 발현을 검출하기 위해 수행하였다. Olympus FV1000 공초점 현미경을 사용하여 이미지를 얻었다. ASC (녹색) 및 NLRP3 (적색) 염색 분포의 염색 영역을 Metamorph 분석기로 정량 분석하였다. DAPI의 핵 염색 이미지 병합(황색)은 ASC와 NLRP3의 콜로칼리제이션(colocalization)을 보여준다(스케일바, 10 μm).
염색 절편을 PMA 단독 군으로 정규화하고, 임의로 1로 설정한 미처리 대조군의 값으로 상대 접힘으로 나타내었다. 데이터는 3개의 필드(평균±표준편차)를 하나의 실험으로부터의 데이터이다. P값은 양측 꼬리 비짝 t-검정(two-tailed unpaired t-test)으로 결정되었다.
결과
NLRP3 인플라마솜 활성화 동안, NLRP3 및 ACS 도메인은 세포 내에 응집되었다. 형광 공초점 분석을 사용하여 레인 처리로 MSU-자극 THP-1 세포에서 NLRP3 및 ACS 단백질 수준을 측정하고 염색 영역을 정량화하였다. 도 1 내지 도 2에 도시된 바와 같이, 면역 형광 염색 결과는 MSU 결정이 NLRP3 및 ASC 단백질 발현을 상향 조절한다는 것을 보여준다(각각, P = 0.0023 및 0.0032). 레인 처리로 ASC 절편의 염색은 용량 의존적으로 약 64.0%와 79.0%의 영역/세포의 평균 강도로 상당히 감소되었다(각각, P=0.0011 및 0.0022). 또한, 레인은 MSU-유도 염증에서 NLRP3 수준을 약 62.5% 및 84.1%의 영역/세포의 평균 강도로 저해하였다(각각, P=0.014 및 0.0012).
이 연구는 레인이 ASC와 NLRP3의 발현을 억제함으로써, ASC 반점과 NLRP3 인플라마솜 복합체 조립의 형성을 저해한다는 것을 보여주었다.
상기 개시내용은 상세한 기술 내용 및 발명의 특징에 관힌 것이다. 이 분야의 기술자는 설명된 바와 같은 본 발명의 개시 및 제안에 기초하여 그 특성을 벗어나지 않고, 다양한 변형 및 대체를 진행할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 이러한 변형 및 대체가 상기 설명에 완전히 개시되지는 않았지만, 실질적으로 첨부된 청구범위에 포함된다.
Claims (18)
- 디아세레인, 레인, 모노아세틸레인, 이들의 염, 에스터 및 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 상기 대상에서 ASC 발현을 저해하는 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 대상이 인간인 방법. - 디아세레인, 레인, 모노아세틸레인, 이들의 염, 에스터 및 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 상기 대상에서 NLRP3 발현을 저해하는 방법.
- 제3항에 있어서,
상기 대상이 인간인 방법. - 디아세레인, 레인, 모노아세틸레인, 이들의 염, 에스터 및 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 상기 대상에서 NLRP3 인플라마솜 복합체의 형성을 저해하는 방법.
- 제5항에 있어서,
상기 대상이 인간인 방법. - 디아세레인, 레인, 모노아세틸레인, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스터 및 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 ASC 및/또는 NLRP3에 의해 매개되는 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법.
- 제7항에 있어서,
상기 장애가 통풍, 가성 통풍(pseudogout), 통풍 발작 예방(gout flare prophylaxis), 비만으로 유발된 인슐린 저항성, 제2형 당뇨병, 알츠하이머 병(AD), 노화관련 황반변성(AMD), 죽상동맥경화증, 염증성 장질환(IBD), 류마티스성 관절염, 암, 전신 홍반성 루프스(SLE), 천식, 알레르기성 천식, 접촉 과민증, 햇볕 화상, UVB-유발 피부 손상, 본태성 고혈압, 크리요피린 관련 주기적 증후군(CAPS), 머클-웰스 증후군(MWS), 가족성 한냉 자가염증성 증후군(FCAS), 신생아 발현 다발성 염증 질환/만성 영아 신경학적 피부 및 관절 증후군(NOMD/CINCA), B-세포 비호지킨 림프종, 급성 심근경색증, 심근경색증, 알러지성 비염, 비강 용종증, 자가면역 뇌척수염(EAE), 다발성 경화증(MS), 인간 전신 경화증(SSc)에서의 피부 섬유증, 고호모시스테인혈증(hHcys)-관련 사구체 경화증, 말기 신장질환(ESRD), 죽상동맥경화증, 간 섬유중, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 만성 폐 섬유증 장애, 특발성 폐 섬유증(IPF), 섬유성 폐질환, 낭포성 섬유증(CF), 심장 섬유증, 췌장 섬 섬유증, 만성 신장질환(CKD), 결정성 신병증, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 안과적 베체트 병, 방광염, 건선, 석면폐증, 규폐증, 말라리아, 댕기열, 박테리아 감염, 알러지성 피부염, 과산소성 폐손상, 결막염, 각막염, 아토피성 피부염, 건선 관절염, 백반증, 크론병, 비만 관련 대사 증후군, 염증 관련 암종, 과민성 피부염, 가족성 지중해열(FMF), 가족성 하이버니안 열(FHF), 가족성 한냉 두드러기(FCU), 화농성 무균성 관절염, 괴저성 농피증, 여드름(PAPA), 전신성 유년기 관절염, 메발로네이트 키나아제 결핍(MKD), 수포성 표피박리증(EB), 표피박리성 어린선(EI), 및 슈니츨러 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법. - 제7항에 있어서,
상기 장애가 알레르기성 천식, 접촉 과민증, 햇볕 화상, UVB-유발 피부 손상, 본태성 고혈압, 크리요피린 관련 주기적 증후군(CAPS), 머클-웰스 증후군(MWS), 가족성 한냉 자가염증성 증후군(FCAS), 신생아 발현 다발성 염증 질환/만성 영아 신경학적 피부 및 관절 증후군(NOMD/CINCA), B-세포 비호지킨 림프종, 급성 심근경색증, 심근경색증, 알러지성 비염, 비강 용종증, 자가면역 뇌척수염(EAE), 다발성 경화증(MS), 인간 전신 경화증(SSc)에서의 피부 섬유증, 고호모시스테인혈증(hHcys)-관련 사구체 경화증, 말기 신장질환(ESRD), 죽상동맥경화증, 간 섬유중, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 만성 폐 섬유증 장애, 특발성 폐 섬유증(IPF), 섬유성 폐질환, 낭포성 섬유증(CF), 심장 섬유증, 췌장 섬 섬유증, 만성 신장 질환(CKD), 결정성 신병증, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 안과적 베체트 병, 방광염, 건선, 석면폐증, 규폐증, 말라리아, 댕기열, 박테리아 감염, 알러지성 피부염, 과산소성 폐손상, 결막염, 각막염, 아토피성 피부염, 건선 관절염, 백반증, 크론병, 비만 관련 대사 증후군, 염증 관련 암종, 과민성 피부염, 가족성 지중해열(FMF), 가족성 하이버니안 열(FHF), 가족성 한냉 두드러기(FCU), 화농성 무균성 관절염, 괴저성 농피증, 여드름(PAPA), 전신성 유년기 관절염, 메발로네이트 키나아제 결핍(MKD), 수포성 표피박리증(EB), 표피박리성 어린선(EI), 및 슈니츨러 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법. - 제7항에 있어서,
상기 투여가 상기 대상에서 ASC 발현 및/또는 NLRP3 발현을 감소시키는 것인 방법. - 제7항에 있어서,
상기 화합물이 일일 약 5 내지 500 mg의 투여량으로 투여되는 것인 방법. - 제7항에 있어서,
상기 대상이 인간인 방법. - 디아세레인, 레인, 모노아세틸레인, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스터 및 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 NLRP3 인플라마솜 복합체의 형성에 의해 매개되는 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법.
- 제13항에 있어서,
상기 장애가 통풍, 가성 통풍(pseudogout), 통풍 발작 예방(gout flare prophylaxis), 비만으로 유발된 인슐린 저항성, 제2형 당뇨병, 알츠하이머 병(AD), 노화 관련 황반변성(AMD), 죽상동맥경화증, 염증성 장질환(IBD), 류마티스성 관절염, 암, 전신 홍반성 루프스(SLE), 천식, 알레르기성 천식, 접촉 과민증, 햇볕 화상, UVB-유발 피부 손상, 본태성 고혈압, 크리요피린 관련 주기적 증후군(CAPS), 머클-웰스 증후군(MWS), 가족성 한냉 자가염증성 증후군(FCAS), 신생아 발현 다발성 염증 질환/만성 영아 신경학적 피부 및 관절 증후군(NOMD/CINCA), B-세포 비호지킨 림프종, 급성 심근경색증, 심근경색증, 알러지성 비염, 비강 용종증, 자가면역 뇌척수염(EAE), 다발성 경화증(MS), 인간 전신 경화증(SSc)에서의 피부 섬유증, 고호모시스테인혈증(hHcys)-관련 사구체 경화증, 말기 신장질환(ESRD), 죽상동맥경화증, 간 섬유중, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 만성 폐 섬유증 장애, 특발성 폐 섬유증(IPF), 섬유성 폐질환, 낭포성 섬유증(CF), 심장 섬유증, 췌장 섬 섬유증, 만성 신장 질환(CKD), 결정성 신병증, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 안과적 베체트 병, 방광염, 건선, 석면폐증, 규폐증, 말라리아, 댕기열, 박테리아 감염, 알러지성 피부염, 과산소성 폐손상, 결막염, 각막염, 아토피성 피부염, 건선 관절염, 백반증, 크론병, 비만과 관련된 대사 증후군, 염증 관련 암종, 과민성 피부염, 가족성 지중해열(FMF), 가족성 하이버니안 열(FHF), 가족성 한냉 두드러기(FCU), 화농성 무균성 관절염, 괴저성 농피증, 여드름(PAPA), 전신성 유년기 관절염, 메발로네이트 키나아제 결핍(MKD), 수포성 표피박리증(EB), 표피박리성 어린선(EI), 및 슈니츨러 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법. - 제13항에 있어서,
상기 장애가 알레르기성 천식, 접촉 과민증, 햇볕 화상, UVB-유발 피부 손상, 본태성 고혈압, 크리요피린 관련 주기적 증후군(CAPS), 머클-웰스 증후군(MWS), 가족성 한냉 자가염증성 증후군(FCAS), 신생아 발현 다발성 염증 질환/만성 영아 신경학적 피부 및 관절 증후군(NOMD/CINCA), B-세포 비호지킨 림프종, 급성 심근경색증, 심근경색증, 알러지성 비염, 비강 용종증, 자가면역 뇌척수염(EAE), 다발성 경화증(MS), 인간 전신 경화증(SSc)에서의 피부 섬유증, 고호모시스테인혈증(hHcys)-관련 사구체 경화증, 말기 신장질환(ESRD), 죽상동맥경화증, 간 섬유중, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 만성 폐 섬유증 장애, 특발성 폐 섬유증(IPF), 섬유성 폐질환, 낭포성 섬유증(CF), 심장 섬유증, 췌장 섬 섬유증, 만성 신장 질환(CKD), 결정성 신병증, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 안과적 베체트 병, 방광염, 건선, 석면폐증, 규폐증, 말라리아, 댕기열, 박테리아 감염, 알러지성 피부염, 과산소성 폐손상, 결막염, 각막염, 아토피성 피부염, 건선 관절염, 백반증, 크론병, 비만 관련 대사 증후군, 염증 관련 암종, 과민성 피부염, 가족성 지중해열(FMF), 가족성 하이버니안 열(FHF), 가족성 한냉 두드러기(FCU), 화농성 무균성 관절염, 괴저성 농피증, 여드름(PAPA), 전신성 유년기 관절염, 메발로네이트 키나아제 결핍(MKD), 수포성 표피박리증(EB), 표피박리성 어린선(EI), 및 슈니츨러 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법. - 제13항에 있어서,
상기 투여가 상기 대상에서 ASC 발현 및/또는 NLRP3 발현을 감소시키는 것인 방법. - 제13항에 있어서,
상기 화합물이 일일 약 5 내지 500 mg의 투여량으로 투여되는 것인 방법. - 제13항에 있어서,
상기 대상이 인간인 방법.
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