CN110177547B - 用于治疗炎症性肠病和肠结肠炎的组合物 - Google Patents
用于治疗炎症性肠病和肠结肠炎的组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110177547B CN110177547B CN201880006116.2A CN201880006116A CN110177547B CN 110177547 B CN110177547 B CN 110177547B CN 201880006116 A CN201880006116 A CN 201880006116A CN 110177547 B CN110177547 B CN 110177547B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- colitis
- diacerein
- composition
- mesalamine
- induced
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/606—Salicylic acid; Derivatives thereof having amino groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本发明公开了用于治疗及/或缓解有其需要的个体的炎症性肠病、结肠炎及/或小肠结肠炎的症状的组合物。所述组合物包含治疗有效量的蒽醌衍生物或其药学上可接受的盐;以及药学上可接受的载体。在一个实施方式中,所述组合物包含双醋瑞因。还公开了第一组合物,其包含蒽醌衍生物及第一药学上可接受的载体,该蒽醌衍生物选自双醋瑞因、芦荟大黄素、大黄素、及大黄酸中;以及第二组合物,其包含美沙拉嗪及第二药学上可接受的载体,以组合用于治疗及/或缓解发炎性肠病炎症性肠病、结肠炎及/或小肠结肠炎的症状。
Description
【技术领域】
一般而言,本发明通常涉及用于治疗炎症性肠病的组合物,以及更具体而言,涉及用于治疗溃疡性结肠炎、克罗恩病、急性肠结肠炎、肛门炎或直肠炎。
【先前技术】
炎症性肠病(IBD)为涉及于消化道全部或部分的慢性炎症的状况。通常会疼痛及衰弱,IBD可导致生命受威胁的并发症以及增加结肠炎的风险。肠结肠炎的其他类型,如免疫疗法诱发的结肠炎、免疫疗法诱发的小肠结肠炎、免疫相关的结肠炎、化学疗法诱发的结肠炎、紫杉烷诱发的(缺血性)结肠炎、以及化学疗法诱发的嗜中性白血球缺乏小肠结肠炎,常见于利用如CTLA-4抑制剂、PD-1/PD-L1抑制剂、及/或其他生物抗体的药物等,用于治疗各种炎症及免疫相关疾病的接受免疫疗法的患者。类似的胃-肠结肠炎常见于接受单一或多次化学疗法治疗如紫杉醇烷施药后的患者。IBD的二种常见形式为溃疡性结肠炎及克罗恩病。克罗恩病中,炎症可发生于消化道各处,由口至肛门。相对于此,溃疡性结肠炎仅涉及大肠或结肠的炎症。其为二种不同状况,但症状及生理多有重迭。
估计多达百万的美国人及欧洲人罹患IBD,且多数罹患始于年龄15及30之间开始感觉症状。此外,罹患上述肠结肠炎的其他类型的患者的估计数目多达数百万。
罹患IBD,肠(小肠、大肠及肠胃)会发炎,包括发红、浸润、及黏膜损伤。相关的症状,其范围包括温和或严重,包括严重或慢性腹部疼痛、腹泻、通常为带血、突然的体重损失、缺乏食欲、以及直肠出血。对于IBD的治疗因患者而异。有些需要药物,其范围包括皮质类固醇到生物疗法及抗生素。举例而言,药物美沙拉嗪,以直肠灌肠剂、栓剂或丸剂递送,作用于打开小肠。肠结肠炎通常造成类似于IBD患者所观察到的症状,但常见有受损的免疫系统。
IBD及严重的肠结肠炎的症状非可治愈,但若患者得到合适的药物,可感觉良好。因此,所属技术领域存在需要更佳的药物用于治疗IBD及肠其他类型的结肠炎。
【发明内容】
一方面,本发明涉及一种组合物,其包含:
(a)治疗有效量的式(I)的蒽醌衍生物或其药学上可接受的盐:
(b)药学上可接受的载体,
所述药物组合物用于治疗及/或缓解有其需要的个体的炎症性肠病、结肠炎、及/或小肠结肠炎,
其中:
R1为H、或-O-C(=O)CH3;
R2为H、-OH、-(CH2)n-OH、-C(=O)OH、n=1-8;
R3为H、或-C(=O)OH;
R4为H、或-OH;
R5为H、或-OH;
R6为H;
R7为H、CH3;
R8为H、或-O-C(=O)CH3。
在本发明的一个实施方式中,其中:R1为H、或-O-C(=O)CH3;
R2为H、-OH、-CH2-OH、或-C(=O)OH;
R3为H、或-C(=O)OH;
R4为H、或-OH;
R5为H、或-OH;
R6为H;
R7为H、CH3;
R8为H、或-O-C(=O)CH3。
在另一实施方式中,症状为选自体重损失、结肠长度缩短、结肠重量损失、潜血阳性、稀便、及腹泻中的至少一种。
在另一实施方式中,该蒽醌衍生物为选自双醋瑞因、芦荟大黄素、大黄素及大黄酸中。
在另一实施方式中,该蒽醌衍生物为双醋瑞因。
在另一实施方式中,根据本发明使用的组合物同时与包含治疗有效量的美沙拉嗪及药学上可接受的载体的额外或第二组合物组合,用于治疗及/或缓解炎症性肠病、结肠炎、及/或小肠结肠炎的症状。
在另一实施方式中,根据本发明使用的组合物与包含治疗有效量的美沙拉嗪及药学上可接受的载体的额外或第二组合物组合,用于治疗及/或缓解炎症性肠病、结肠炎、及/或小肠结肠炎的症状。
在另一实施方式中,根据本发明使用的组合物进一步包含:包含治疗有效量的美沙拉嗪及药学上可接受的载体的额外或第二组合物,用于治疗及/或缓解有其需要的个体的炎症性肠病、结肠炎、及/或小肠结肠炎的症状。
在另一实施方式中,所使用的包含美沙拉嗪的组合物在所使用的包含双醋瑞因的组合物之前。
在另一实施方式中,所使用的包含美沙拉嗪的组合物及所使用的包含双醋瑞因的组合物为相隔至少一日。
在另一方面,本发明涉及第一组合物,其包含治疗有效量的蒽醌衍生物及第一药学上可接受的载体,该蒽醌衍生物选自双醋瑞因、芦荟大黄素、大黄素、及大黄酸中;以及第二组合物,其包含治疗有效量的美沙拉嗪及第二药学上可接受的载体,以组合使用用以治疗及/或缓解有其需要的个体的炎症性肠病、结肠炎、及/或小肠结肠炎的症状。
在一个实施方式中,该炎症性肠病、结肠炎、及/或小肠结肠炎为选自溃疡性结肠炎、克罗恩病、急性肠结肠炎、免疫疗法诱发的结肠炎、免疫疗法诱发的小肠结肠炎、免疫相关的结肠炎、化学疗法诱发的结肠炎、紫杉烷诱发的(缺血性)结肠炎、化学疗法诱发的中性粒细胞减少性小肠结肠炎、及肛门炎或直肠炎中的至少一种。
在另一实施方式中,美沙拉嗪的人类每日剂量为不少于100mg/kg×(0.020kg/人类体重kg)0.33。
在另一实施方式中,双醋瑞因、芦荟大黄素、大黄素、或大黄酸的人类每日剂量为不少于30mg/kg×(0.020kg/人类体重kg)0.33。
或者,本发明涉及一种治疗及/或缓解有其需要的个体的炎症性肠病、结肠炎、及/或小肠结肠炎的症状的方法,包含对有此需要的个体施用组合物的步骤,该组合物包含:
(a)治疗有效量的式(I)的蒽醌衍生物或其药学上可接受的盐:
(b)药学上可接受的载体,
其中:
R1为H、或-O-C(=O)CH3;
R2为H、-OH,-(CH2)n-OH、或-C(=O)OH,n=1-8;
R3为H、或-C(=O)OH;
R4为H、或-OH;
R5为H、或-OH;
R6为H;
R7为H、或CH3;
R8为H、或-O-C(=O)CH3。
在一个实施方式中,该方法进一步包含下列步骤:对有此需要的个体施用额外或第二组合物,该额外或第二组合物包含治疗有效量的美沙拉嗪及药学上可接受的载体。
在另一实施方式中,施用包含美沙拉嗪的组合物的步骤与施用包含双醋瑞因的组合物的步骤同时实施。
在另一实施方式中,施用包含美沙拉嗪的组合物的步骤在施用包含双醋瑞因的组合物的步骤之前实施。
在另一实施方式中,施用包含美沙拉嗪的组合物的步骤与施用包含双醋瑞因的组合物的步骤相隔至少一日。
本发明也涉及一种治疗及/或缓解有其需要的个体的炎症性肠病、结肠炎、及/或小肠结肠炎的症状的方法,该方法包括:
对有其需要的个体施用:第一组合物,该第一组合物包含治疗有效量的蒽醌衍生物及第一药学上可接受的载体,该蒽醌衍生物选自双醋瑞因、芦荟大黄素、大黄素、及大黄酸中;以及第二组合物,该第二组合物包含治疗有效量的美沙拉嗪及第二药学上可接受的载体。
在一个实施方式中,包含美沙拉嗪的组合物在包含双醋瑞因的组合物之前施用给有其需要的个体。
在另一实施方式中,包含美沙拉嗪的组合物与包含双醋瑞因的组合物同时施用给有其需要的个体。
这些和其它方面将由下述优选实施方式的叙述结合下述附图而明确,然而在不背离本公开的新颖概念的实质与范围下可进行各种变化及修改。
随附图与说明书叙述说明本发明的一个或多个实施方式。尽可能的情况下,相同的参照数字使用于所有附图以指示实施方式的相同或类似组件。
【附图说明】
图1显示体重变化。
图2A显示体重。
图2B显示结肠长度。
图2C显示结肠重量。
图2D显示结肠-对-体重之比例。
图3A显示疾病活性指数。
图3B显示体重分数。
图3C显示腹泻稀便分数。
图3D显示便血分数。
图4A显示结肠损伤分数。
图4B显示溃疡分数。
图4C显示沾黏分数。
图4D显示腹泻分数。
图4E显示厚度分数。
图4F显示标准化的结肠厚度的变化。
图5A至5C为HS-染色结肠段的代表性显微照片。
【具体实施方式】
本发明更具体描述下述实例,这些实例仅意图作为说明,其中的多种修改及变化为所述技术领域技术人员所明确可知。现详细说明本发明的多种实施方式。参照附图,在所有视图中相同的数字表示相同的组件。如本说明书及后续通篇权利要求书中所使用的,除非前后文清楚指明,否则“一”、“一者”、及“所述”的意义包括多数参照。再者,如本说明书及后续通篇权利要求书中所使用的,除非前后文清楚指明,否则“中”的意义包括“中”及“上”。再者,使用于本说明书的标题及次标题是为了阅读者的便利,其对于本发明的范围不具有影响。此外,本说明书使用的某些用语更具体地定义于下文。
定义
本说明书所使用的术语通常具有所属技术领域中所具有的意义,各术语使用于本发明的全文中,以及特定的前后文中。用于叙述本发明某些术语在下文或本说明书的其他处讨论,以对于本说明书的叙述相关的实施者提供额外的准则。为方便起见,某些术语可能予以突出,例如使用斜体及/或引号。突出的使用对于术语意义的范围没有影响:相同前后文中,不论有无突出,术语的范围及意义相同。应理解相同的事项可能以多于一种的方式叙述。后续地,替代的语言及同意词可用于本文所讨论的术语的任何一者或多者,而无任何特殊的意义去替换本文是否详尽说明或讨论的术语。对于某些术语提供同意词。一个或多个同意词的详细叙述不排除其他同意词的使用。包括本文讨论的任何术语的实例的本说明书中任何地方的实例的使用仅是说明性的,并且绝不限制本发明或任何示例性术语的范围和含义。同样地,本发明不局限于本说明书所提供的各种实施方式。
除非另行定义,本文所使用的所有技术及科学术语具有所属技术领域中常规技术人员对于本发明所属技术领域所通常理解的意义。在冲突的情况下,本文件包括的定义将受到调控。
如本文中所使用的,“大约”、“约”或“接近”通常应意指给定数值或范围的20%以内,优选为10%以内,以及更优选为5%以内。接近本文所给定的数值量,无叙述性表示则意指可衍生为“大约”、“约”或“接近”。
“有效量”意指对于治疗的个体赋予治疗功效所需要的活性药剂的量。如同所属技术领域中常规技术人员所辨识,有效剂量依据施用途径、赋形剂使用、及与其他治疗处理共同使用的可能而变化。
术语“治疗”或“医疗”意指对个体施用有效量的治疗剂,该个体罹患疾病,或症状或倾向于罹患疾病,而以治愈、缓解、减轻、补救、改善或预防该疾病、其症状或倾向于罹患疾病为目的。
由美国卫生与公众服务部门食品及药物管理局所公开的“工业及评估者对于成人健康受试者的临床试验中的安全起始剂量的估算的准则”披露了“人类等效剂量”可由下述公式计算获得:
HED=动物剂量mg/kg×(动物体重kg/人类体重kg)0.33。
本发明涉及测试物质(如双醋瑞因和美沙拉嗪)于葡聚糖硫酸钠(DSS)诱发的急性结肠炎小鼠中的医药功效的发现。本发明涉及双醋瑞因及其类似物用以用于治疗或缓解有其需要的患者的肠易激症、结肠炎、及/或小肠结肠炎的症状。在一个实施方式中,本发明涉及双醋瑞因单独或与美沙拉嗪组合使用用以治疗或缓解溃疡性结肠炎、克罗恩病、急性肠结肠炎、免疫疗法诱发的结肠炎、免疫疗法诱发的小肠结肠炎、免疫相关的结肠炎、化学疗法诱发的结肠炎、紫杉烷诱发的(缺血性)结肠炎、化学疗法诱发的中性粒细胞减少性小肠结肠炎、及肛门炎或直肠炎的症状。
示于表1的例示性测试物质为:芦荟大黄素(1,8-二羟基-3-(羟基甲基)蒽醌,3-羟基甲基柯嗪(Hydroxymethylchrysazine));双醋瑞因(1,8-二乙酰氧基-3-羧基蒽醌);大黄素(1,3,8-三羟基-6-甲基-9,10-蒽二酮,1,3,8-三羟基-6-甲基蒽醌,6-甲基-1,3,8-三羟基蒽醌);大黄酸(4,5-二羟基蒽醌-2-羧酸,9,10-二氢-4,5-二羟基-9,10-二氧代-2-蒽羧酸);美沙拉嗪(5-胺基-2-羟基苯甲酸,5-AS,5-胺基水杨酸,美色拉明(Mesalamine))。
表1
简称DAI:疾病活性指数;DMSO:二甲基亚砜;HE:苏木精及伊红;PO:经口;PEG:聚乙二醇;QD:每日一次;SEM:平均的标准偏差。
实施例
不意欲限制本发明的范围,下文提供根据本发明实施方式的例示性仪器、装置、方法及其相关结果。应注意的是,实施例中可使用标题及次标题以便于阅读者,其不为任何方式限制本发明的范围。再者,本文提出及公开了某些理论;然而,不论其正确与否,皆不以任何方式限制本发明的范围,只要本发明是根据本发明而实施则与任何特定理论或作用方案相关。
材料与方法
诱发急性结肠炎.急性结肠炎是由以2.5%DSS(MP Biomedicals)于饮用水中连续5日给予小鼠而诱发。DSS施用发生于二个不同日数;其中小鼠于DSS施用日前根据其体重分为二群。
药物施用途径.双醋瑞因、美沙拉嗪、及载体是经由口途径以用剂量体积5mL/kg予以施用。
治疗剂量.双醋瑞因以30及60mg/kg的2剂量浓度,每日一次施用5日。美沙拉嗪以20及100mg/kg的2剂量浓度,每日一次施用5日。双醋瑞因(30mg/kg)及美沙拉嗪(20mg/kg)的组合,每日一次施用5日。
动物.八周龄雌性C57BL/6小鼠是从Japan SLC,Inc.(日本)取得。使用于本发明的所有动物皆根据对于动物使用的日本医药协会准则予以安置及照顾。
环境.动物均在便利的条件下维持在动物设备中。
动物畜牧.动物皆安置在TPX笼(CLEA Japan),最多每笼4只小鼠。使用无菌纸-洁净(Sterilized Paper-Clean)(Japan SLC)作为褥垫且每周更换一次。
食物及饮水.将无菌固体正常膳食放置于笼顶部的金属盖中以自由摄取的方式提供给动物。由配备有橡皮塞及吸管的水瓶提供纯水或DSS-水且为自由摄取。
动物及笼的鉴定.小鼠由耳标识别。各笼以具体的识别码予以标示。
疾病活性指数分数的测量.疾病活性指数(DAI)是每日由总结以下参数予以计算:
(i)体重损失(0=无体重损失;1=1–5%体重损失;2=6–10%体重损失;3=11–15%体重损失;以及4=>15%体重损失);
(ii)潜血阳性(0=无出血;1=潜血测试(+);2=潜血测试((++);3=潜血测试((+++);以及4=由肛门大出血);以及
(iii)粪便一致性(0=正常粪便;2=稀便;4=腹泻)。
结肠组织的宏观给分.结肠损伤是使用公开的测量评比(Wallace et al,Gastroenterology,1992,102,18-27)给分。
组织学分析.对于HE染色,由预先固定于10%缓冲福尔马林(Wako Pure ChemicalIndustries,Japan)的结肠组织的石蜡块切出小段且以Lillie-Mayer’s苏木精(Muto PureChemicals Co.,Ltd.,Japan)及伊红溶液(Wako Pure Chemical Industries)染色。由各组撷取观察到的变化的代表性照片。
统计学测试.统计学分析是使用GraphPad Prism 6(GraphPad Software Inc.,USA)上的未配对单尾Student’s t-test进行。P值<0.05被认为统计上显著。结果表示为几何平均值±SEM。
试验设计及治疗
研究群
组1:正常对照.八只正常小鼠以正常常规膳食及纯饮用水摄食且为自由摄取而无任何治疗直到第4日。
组2:载体.八只DSS诱发结肠炎的小鼠以用剂量体积5mL/kg每日一次由第0日至第4日经口施用载体[2%DMSO/30%PEG400/0.5%Tween80/water,v/v]。
组3:双醋瑞因30mg/kg.八只DSS诱发结肠炎的小鼠以补充有双醋瑞因剂量30mg/kg的载体每日一次由第0日至第4日经口施用。
组4:双醋瑞因60mg/kg.八只DSS诱发结肠炎的小鼠以补充有双醋瑞因剂量60mg/kg的载体每日一次由第0日至第4日经口施用。
组5:双醋瑞因+美沙拉嗪.八只DSS诱发结肠炎的小鼠以补充有双醋瑞因(30mg/kg)及美沙拉嗪(20mg/kg)的载体每日一次由第0日至第4日经口施用。
组6:美沙拉嗪20mg/kg.八只DSS诱发结肠炎的小鼠以补充有美沙拉嗪剂量20mg/kg的载体每日一次由第0日至第4日经口施用。
组7:美沙拉嗪100mg/kg.八只DSS诱发结肠炎的小鼠以补充有美沙拉嗪剂量100mg/kg的载体每日一次由第0日至第4日经口施用。
下文表2总结了治疗方案。小鼠的平均体重约18至22克。
表2
动物监控及处死
每日监控存活率、临床征兆及行为。治疗前纪录体重。各次施药后接近60分钟观察小鼠的毒性、濒死及死亡的临床征兆。小鼠是在异氟醚麻醉(Pfizer Inc.)下经由直接心脏穿刺藉由放血而处死。由盲肠末端至肛门测量大肠长度及重量。
芦荟大黄素、大黄素、及大黄酸的医药功效使用上述相同操作方式分别测试。
结果
体重变化及一般状况(图1)
在第2日,载体组的平均急性体重损失相较于正常对照组的平均急性体重显著减少3.6%。在第5日,相较于正常对照组的平均体重损失(由第0日增加~1.4%)载体组的平均体重损失显著(-7.7%),这说明这些动物由DSS诱发后体重损失显著(p=0.002)。
在第5日治疗后,二个美沙拉嗪组的体重损失显示出与有DSS诱发的载体组相似的显著体重损失--8.5%--9.0%%(p=0.003),而双醋瑞因组显现维持接近对照动物的体重,相较于美沙拉嗪治疗的小鼠,体重损失大幅减少。
在治疗期间的所有组中没有死亡动物。本发明中,没有动物显示明显的一般健康状况恶化。
处死日的体重(图2A及表3)
DSS诱发的载体组在处死日的体重相较于正常对照组显示7.7%的显著降低。双醋瑞因组及双醋瑞因+美沙拉嗪组在处死日的体重相较于DSS诱发的载体组分别显示6.6%及6.0%的显著增加。当与正常对照组(~18.1g)相比,美沙拉嗪20及100mg/kg两组在处死日显示显著的体重损失(~16.7g),这类似于DSS诱发的载体组所观察到的(16.7g)。
结肠长度、结肠重量及结肠-对-体重的比例(图2B至2D及表3)
DSS诱发的载体组相较于正常对照组对于结肠长度显示26.9%的显著减少(由6.7减少至4.9cm)。双醋瑞因30及60mg/kg组以及双醋瑞因+美沙拉嗪组相较于DSS诱发的载体组对于结肠长度显示11至16%的显著改善。二个美沙拉嗪组对于结肠长度皆仅显示3至9%的改善效果,而所观察到的效果无统计学上显著意义。
DSS诱发的载体组相较于正常对照组对于结肠重量显示10.2%的显著增加(由197增加至217毫克)。虽然所有治疗组显示出降低由DSS引起的结肠重量增加的一些效果(~2.8-6.9%),但该效果无统计学上显著意义。
然而,由体重标准化,DSS诱发的载体组相较于正常对照组对于结肠-对-体重的比例显示~19.6%的显著增加。双醋瑞因+美沙拉嗪组合组相较于DSS诱发的载体组对于结肠-对-体重的比例显示10.6%(p=0.049)的显著减低。二个双醋瑞因组及二个美沙拉嗪组相较于DSS诱发的载体组对于结肠-对-体重的比例显示7至9%的些微较低效果,但所观察到的效果无非统计学上显著意义。表3显示了各组的体重、结肠长度及结肠重量的结果。
表3*
*参数是测量的及数据以几何平均值±SEM表示。每组有8只小鼠(n=8)。BW:体重(克);结肠长度(cm);结肠重量(毫克);结肠-对-BW的比例:结肠-对-体重的比例(%)。
疾病活性指数(图3A至3D)
DAI(图3A)
在所有5-日诱发期间,DSS诱发的载体组相较于正常对照组对于DAI显示显著的增加。载体组的DAI测量相较于正常对照组(正常指数~0.3-0.5)系显著增加由第1日(2.6)至第4/5日(6.4/7.1)。双醋瑞因30及60mg/kg组的DAI显示有效的降低在第4日(~5.1)及第5日(~6.3)。然而,低剂量的美沙拉嗪(20mg/kg)经5-日治疗显示无效果,以及高剂量的美沙拉嗪(100mg/kg)的DAI在第4日或第5日无明显的降低,但在第2日及第3日为显著降低。双醋瑞因+美沙拉嗪组合治疗的DAI降低在第2至3日无效果,但在第4至5日有一些效果。
DAI的结果展示对于DSS诱发的动物,双醋瑞因及美沙拉嗪的治疗皆有效果但具有不同的起效模式。美沙拉嗪在治疗的前期第2至3日显示良好的效果而且之后其活性逐渐减弱,而双醋瑞因相较于治疗的早期阶段在治疗的后期部分(第4至5日)更有效果。双醋瑞因似乎以较低的有效剂量浓度相较于美沙拉嗪更有效果。
体重分数(图3B)
剂量功效对于体重分数在治疗的后期阶段(第4及5日)变得清楚。当相较于正常对照组(0.4-0.5),载体组在第4/5日具有较高的体重分数(1.0/1.1)。双醋瑞因治疗组在第4日能降低体重分数至0.1-0.3(p<0.05)以及在第5日降低体重分数至0.6-0.9。相对于此,二个美沙拉嗪组在第4日增加体重分数至1.0-1.3及在第5日增加体重分数至1.6-1.9,比DSS诱发的动物更严重。
双醋瑞因+美沙拉嗪组合组显示能维持体重分数在0.5-0.8的范围,接近正常对照动物。
体重分数的结果指示在DSS诱发的急性结肠炎模型中双醋瑞因对美沙拉嗪的效果优异。双醋瑞因显示于治疗期间维持正常体重的能力,而美沙拉嗪对降低体重分数无效果但相较于DSS诱发的对照动物引起体重分数增加。
腹泻大便分数(图3C)
在载体组中测量的腹泻大便分数在所有5-日诱发期间相较于正常对照组明显较高。所有治疗组中,只有高剂量的美沙拉嗪(100mg/kg)组在第2日及第3日显示观察到腹泻大便分数显著降低;而对于降低腹泻分数的效果在第4日及第5日明显减低。载体组与任何其他治疗组之间的腹泻大便分数没有显著差异。
便血分数(图3D)
在DSS诱发的结肠炎动物中观察到显著的便血。当相较于正常对照组,在DSS诱发的载体组中所测量的便血分数从第1至第5日显著地增加。低剂量的双醋瑞因(30mg/kg)稍微减少便血,而高剂量的双醋瑞因(60mg/kg)在治疗期间对于便血分数相较于载体组所观察的显示更为显著的降低。类似的显著便血降低亦可见于双醋瑞因+美沙拉嗪组合组中。低剂量的美沙拉嗪20mg/kg组仅在第1日观察到相较于载体组对于便血分数显示显著的降低。高剂量的美沙拉嗪100mg/kg组在第1日至第3日观察到相较于载体组对于便血分数显示显著的降低。总结而言,双醋瑞因及美沙拉嗪二者于DSS诱发的急性结肠炎动物中对于降低便血显示剂量相关及显著的效果。
治疗终点后,双醋瑞因+美沙拉嗪在第5日相较于DSS诱发的载体组对于便血分数显示14.3%的显著降低。二个双醋瑞因组及二个美沙拉嗪组在第5日相较于DSS诱发的载体组对于便血分数显示11.4%的显著降低,但所观察到的效果无统计学上的显著意义。
疾病活性指数(图4A至4F及表4)
结肠损伤分数(图4A)
DSS诱发的载体组相较于正常对照组对于结肠损伤分数显示780%的显著增加。双醋瑞因60mg/kg组、美沙拉嗪20mg/kg组及双醋瑞因+美沙拉嗪组相较于DSS诱发的载体组对于结肠损伤分数分别显示13.6%、20.5%及15.9%(p<0.05)的显著减少。虽然双醋瑞因30mg/kg组及美沙拉嗪100mg/kg组相较于DSS诱发的载体组对于结肠损伤分数分别显示6.8%及9.1%的较低效果,但所观察到的效果无统计学上的显著意义。
溃疡分数(图4B)
DSS诱发的载体组相较于正常对照组对于溃疡分数显示显著的增加。虽然所有治疗组相较于DSS诱发的载体组对于溃疡分数显示8.7至13.0%的较低功效,但所观察到的功效无统计上的显著意义。测试化合物的药学效果,包括美沙拉嗪高达100mg/kg,对于由DSS诱发的肠溃疡于此疾病模型显视为非可侦测的。
沾黏分数(图4C)
DSS诱发的载体组如同正常对照组显示类似的沾黏分数。所有治疗组如同DSS诱发的载体组,显示类似的沾黏分数。
类似于上述溃疡减低测量,包括美沙拉嗪的测试化合物对于肠沾黏的效果在此动物模型中为非可侦测的。
腹泻分数(图4D)
DSS诱发的载体组相较于正常对照组对于腹泻分数显示显著的增加。美沙拉嗪20mg/kg组及双醋瑞因+美沙拉嗪组相较于DSS诱发的载体组对于腹泻分数显示显著的减低。虽然双醋瑞因60mg/kg组相较于DSS诱发的载体组对于腹泻分数显示较低效果,但所观察到的效果无统计学上的显著意义。双醋瑞因30mg/kg组及美沙拉嗪100mg/kg组如同DSS诱发的载体组显示类似的腹泻分数。
厚度分数(图4E)
DSS诱发的载体组相较于正常对照组对于厚度分数显示100%的显著增加。虽然所有治疗组相较于DSS诱发的载体组对于厚度分数显示-10至10%的较低或较高效果,但所观察到的效果无统计学上的显著意义。
建议分析体重标准化厚度评分。表4显示了结肠损伤评分。
表4*
*:NC:未计算;测量各参数且结果以分数呈现。
组织学分析
HE染色(图5A至5C)
HE染色的结肠段的代表性显微照片显示于图5A至5C。得自载体组的结肠段展现肠隐窝及上皮组织的损失以及炎症性细胞浸润。
图5A显示相较于载体组,于双醋瑞因治疗组及双醋瑞因+美沙拉嗪组观察到肠隐窝及上皮组织的较少损失。美沙拉嗪单独治疗没有观察到对于预防肠隐窝及上皮组织损失的显著效果。来自结肠膜的HE染色的发现指示双醋瑞因对于治愈结肠炎膜损伤较美沙拉嗪有更大潜能。
图5B至5C显示相较于DSS诱发的载体组,美沙拉嗪治疗组及芦荟大黄素组、大黄酸组、大黄酸+美沙拉嗪组及双醋瑞因+美沙拉嗪组观察到肠隐窝及上皮组织的较少损失。
本发明中,相较于正常组,载体组对于DAI及结肠损伤分数显示显著增加。此外,结肠段的检查显示肠隐窝及上皮组织的损失以及黏膜中炎症性细胞的炎症性细胞浸润。因此,此研究中建立于小鼠中的DSS诱发的急性结肠炎模型;所有DSS诱发的小鼠中观察到没有死亡。
于DSS诱发的载体组动物观察到显著的体重损失。以双醋瑞因治疗能预防因DSS诱发所致的体重损失,然而类似的效果在美沙拉嗪治疗动物中未观察到。
双醋瑞因组(30及60mg/kg)及双醋瑞因+美沙拉嗪组合组对于结肠长度显示显著的改良,然而美沙拉嗪单独治疗组对于结肠长度仅显示些微效果。双醋瑞因+美沙拉嗪组合治疗对于结肠-对-体重的比例显示显著降低,相较于双醋瑞因或美沙拉嗪单独治疗更有效。
相较于正常对照组,在所有5-日期间DSS诱发显著地增加疾病活性指数(DAI)。DAI结果展现双醋瑞因及美沙拉嗪二者的治疗对于DSS诱发的动物皆有效但似乎显现不同的起效模式。美沙拉嗪在治疗的前期第2及3日显示良好效果且之后逐渐地消减其活性,而双醋瑞因在治疗的较晚期部分(第4至5日)显现为更有效。以较低有效剂量程度,双醋瑞因似乎比美沙拉嗪更有效。
再者,对于整个治疗期间维持正常体重,双醋瑞因显示比美沙拉嗪更优异,而美沙拉嗪对于降低体重分数没有效果。双醋瑞因及美沙拉嗪二者皆对于在这些急性结肠炎动物中降低便血显示显著功效。高剂量的双醋瑞因(60mg/kg)、低剂量的美沙拉嗪(20mg/kg)、及双醋瑞因+美沙拉嗪组合对于DSS诱发的结肠损伤显示显著降低。相较于DSS诱发的载体组,结肠损伤分数的改良有助于降低腹泻分数以及同样的厚度分数。
结肠组织段的显微镜检查的发现证明DSS诱发的肠隐窝及上皮组织的损伤以双醋瑞因治疗及双醋瑞因+美沙拉嗪组合而清楚降低;然而单独美沙拉嗪对于治愈肠膜损伤无效果。
以美沙拉嗪(60mg/kg)及双醋瑞因+美沙拉嗪组合的治疗能预防DSS诱发的体重损失,然而类似的效果未见于美沙拉嗪(20mg/kg)治疗动物。美沙拉嗪(20mg/kg)组及双醋瑞因+美沙拉嗪组合组对于结肠重量显示显著的改良,然而美沙拉嗪(60mg/kg)组相较于DSS诱发的载体组对于结肠重量显示较低功效。相较于DSS诱导的载体组,美沙拉嗪(20及60mg/kg)治疗组和双醋瑞因+美沙拉嗪组合组对于结肠-对-体重的比例显示显著降低。DSS诱发相较于正常对照组在所有5-日期间对于DAI显示显著的增加。DAI结果展示美沙拉嗪(60mg/kg)及双醋瑞因+美沙拉嗪组合的治疗对于DSS诱发的动物皆为有效。
美沙拉嗪在治疗的前期第2及3日显示良好效果且之后逐渐地消减其活性。特别地,腹泻粪便分数及便血分数在第2日及第3日显著减少。美沙拉嗪(60mg/kg)组及双醋瑞因+美沙拉嗪组合组在对于这些急性结肠炎动物中的体重分数显示显著的效果。结肠组织段的显微镜检查的发现证明DSS诱发的肠隐窝及上皮组织损伤以美沙拉嗪治疗(20及60mg/kg)及双醋瑞因+美沙拉嗪组合治疗而清楚地降低。
以芦荟大黄素治疗及芦荟大黄素+美沙拉嗪组合的治疗能预防由DSS诱发的体重损失。芦荟大黄素组对于结肠-对-体重的比例显示显著的改良。DAI结果展示芦荟大黄素治疗及芦荟大黄素+美沙拉嗪的治疗二者皆有效。芦荟大黄素及芦荟大黄素+美沙拉嗪组合对于这些急性结肠炎动物中降低体重分数显示显著功效。单独芦荟大黄素对于降低便血分数显示显著功效。芦荟大黄素+美沙拉嗪组合对于DSS诱发的结肠损伤显示显著减少。相较于DSS诱发的载体组,结肠损伤分数的改良有助于减少腹泻分数及厚度分数。结肠组织段的显微镜检查的发现证明DSS诱发的肠隐窝及上皮组织损伤以芦荟大黄素治疗清楚地降低,然而芦荟大黄素+美沙拉嗪组合对于治愈肠膜损伤无效果。
以大黄素治疗及大黄素+美沙拉嗪组合的治疗能预防DSS诱发的体重损失。大黄素组对于结肠重量显示显著的改良。大黄素组及大黄素+美沙拉嗪联合组相较于DSS诱发的载体组对于结肠-对-体重的比例显示显著的降低。DAI结果展现大黄素治疗及大黄素+美沙拉嗪治疗二者皆有效。单独大黄素对于这些急性结肠炎动物中降低体重分数、腹泻大便分数及便血分数显示显著功效。大黄素+美沙拉嗪组合对于这些急性结肠炎动物中降低体重分数及便血分数也显示显著效果。大黄素+美沙拉嗪组合对于DSS诱发的结肠损伤显示显著的减少。相较于DSS诱发的载体组,结肠损伤分数的改善有助于减少厚度分数以及同样的腹泻分数。
以大黄酸治疗及大黄酸+美沙拉嗪组合治疗能预防DSS诱发的体重损失。单独大黄酸组对于结肠重量也显示显著改善。大黄酸组及大黄酸+美沙拉嗪组合组相较于DSS诱发的载体组对于结肠-对-体重的比例显示显著降低。DAI结果展现大黄酸治疗及大黄酸+美沙拉嗪治疗皆为有效。大黄酸及大黄酸+美沙拉嗪组合二者对于这些急性结肠炎动物中降低体重分数显示显著效果。单独大黄酸对于降低腹泻大便分数也显示显著效果。大黄酸+美沙拉嗪组合组对于DSS诱发的结肠损伤显示显著减少。相较于DSS诱发的载体组,结肠损伤分数的改善有助于减少腹泻分数及同样的厚度分数。结肠组织段的显微镜检查的发现证明DSS诱发的肠隐窝及上皮组织损伤以大黄酸治疗及大黄酸+美沙拉嗪组合治疗清楚地降低。
仅出于说明与描述的目的呈现了本发明的例示性实施方式的前述描述,且不意图穷举或限制本发明于所公开的明确型态。基于上述教导可为许多修改及变化。
所选择及叙述的实施方式与实施例是用于解释本发明的要旨,以及其实际应用以使所属技术领域的其他技术人员利用本发明以及各种实施方式以及适合于预期的特定用途的各种修改。在不脱离本发明的实质和范围的情况下,替代实施方式对于本发明所属技术领域的技术人员来说将变得显而易见。因此,本发明的范围由所附权利要求限定,而不是前面的描述和其中描述的示例性实施方式。
Claims (15)
1.一种组合物在制备用于治疗及缓解有其需要的个体的炎症性肠病、结肠炎、及小肠结肠炎的体重损失、结肠长度缩短、及潜血阳性的症状的药物中的用途,所述组合物包括:
(a)治疗有效量的蒽醌衍生物或其药学上可接受的盐,其中,所述蒽醌衍生物选自双醋瑞因、芦荟大黄素、大黄素及大黄酸;以及
(b)药学上可接受的载体。
2.如权利要求1所述的用途,其中,所述蒽醌衍生物为双醋瑞因。
3.如权利要求2所述的用途,其与包含治疗有效量的美沙拉嗪及药学上可接受的载体的额外或第二组合物组合使用,用以制备治疗及缓解有其需要的个体的炎症性肠病、结肠炎、及小肠结肠炎的体重损失、结肠长度缩短、及潜血阳性的症状的药物。
4.如权利要求2所述的用途,其进一步包括使用包含治疗有效量的美沙拉嗪及药学上可接受的载体的额外或第二组合物,用以制备治疗及缓解有其需要的个体的炎症性肠病、结肠炎、及小肠结肠炎的体重损失、结肠长度缩短、及潜血阳性的症状的药物。
5.如权利要求3或4所述的用途,其中,包含美沙拉嗪的组合物的使用在包含双醋瑞因的组合物的使用之前。
6.如权利要求3或4所述的用途,其中,包含美沙拉嗪的组合物的使用与包含双醋瑞因的组合物的使用同时实施。
7.如权利要求3或4所述的用途,其中,包含美沙拉嗪的组合物的使用及包含双醋瑞因的组合物的使用相隔至少一日。
8.第一组合物,其包含治疗有效量的蒽醌衍生物及第一药学上可接受的载体,该蒽醌衍生物选自双醋瑞因、芦荟大黄素、大黄素、及大黄酸;以及组合使用的第二组合物,其包含治疗有效量的美沙拉嗪及第二药学上可接受的载体,在制备用于治疗及缓解有其需要的个体的炎症性肠病、结肠炎、及小肠结肠炎的体重损失、结肠长度缩短、及潜血阳性的症状的药物中的用途。
9.如权利要求1或8所述的用途,其中,所述炎症性肠病、结肠炎、及小肠结肠炎为选自溃疡性结肠炎、克罗恩病、急性肠结肠炎、免疫疗法诱发的结肠炎、免疫疗法诱发的小肠结肠炎、免疫相关的结肠炎、化学疗法诱发的结肠炎、紫杉烷诱发的缺血性结肠炎、化学疗法诱发的中性粒细胞减少性小肠结肠炎、及肛门炎或直肠炎中的至少一种。
10.如权利要求1或8所述的用途,其中,所述结肠炎为选自显微镜下结肠炎、憩室病相关性结肠炎、胶原蛋白性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、及白塞病中的至少一种。
11.如权利要求8所述的用途,其中,所述蒽醌衍生物为双醋瑞因。
12.如权利要求11所述的用途,其中,包含美沙拉嗪的组合物的使用在包含双醋瑞因的组合物的使用之前。
13.如权利要求11所述的用途,其中,包含美沙拉嗪的组合物的使用与包含双醋瑞因的组合物的使用同时实施。
14.如权利要求3、4或8所述的用途,其中,美沙拉嗪的人类每日剂量的范围在20mg/kg-100mg/kg×(0.02kg/人类体重kg)0.33。
15.如权利要求3、4或8所述的用途,其中,双醋瑞因、芦荟大黄素、大黄素、或大黄酸的人类每日剂量的范围在30mg/kg-60mg/kg×(0.020kg/人类体重kg)0.33。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762447892P | 2017-01-18 | 2017-01-18 | |
US62/447,892 | 2017-01-18 | ||
US201762567889P | 2017-10-04 | 2017-10-04 | |
US62/567,889 | 2017-10-04 | ||
PCT/US2018/013035 WO2018136266A1 (en) | 2017-01-18 | 2018-01-09 | Compositions for use in treating inflammatory bowel diseases and intestinal colitis |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN110177547A CN110177547A (zh) | 2019-08-27 |
CN110177547B true CN110177547B (zh) | 2022-09-27 |
Family
ID=62838452
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201880006116.2A Active CN110177547B (zh) | 2017-01-18 | 2018-01-09 | 用于治疗炎症性肠病和肠结肠炎的组合物 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10130605B2 (zh) |
EP (1) | EP3570825B1 (zh) |
JP (1) | JP7084930B2 (zh) |
KR (1) | KR102471786B1 (zh) |
CN (1) | CN110177547B (zh) |
AU (1) | AU2018210771B2 (zh) |
BR (1) | BR112019014761A2 (zh) |
CA (1) | CA3049125C (zh) |
TW (1) | TWI766931B (zh) |
WO (1) | WO2018136266A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201903696B (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT202000004939A1 (it) * | 2020-03-09 | 2021-09-09 | Palu Giorgio | Impieghi di 1,8-diidrossi-3-[idrossimetil]-antrachinone e suoi derivati |
WO2023090313A1 (ja) * | 2021-11-16 | 2023-05-25 | 京都府公立大学法人 | 摂食量亢進用及び/又は食欲不振改善用組成物並びに一過性受容器電位アンキリン1を活性化するための組成物 |
CN115192559A (zh) * | 2022-07-20 | 2022-10-18 | 昆明理工大学 | 甲基异茜草素在制备治疗肠黏膜损伤药物中的应用 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050090553A1 (en) * | 1992-06-30 | 2005-04-28 | Shapiro Howard K. | Compositions and method for treatment of chronic inflammatory diseases |
EP0759750A4 (en) * | 1994-05-11 | 1998-05-27 | Howard K Shapiro | PREPARATIONS FOR TREATING CHRONIC FLAMMABLE DISEASES |
US20020128317A1 (en) * | 2001-01-23 | 2002-09-12 | Laboratories Negma | Treatment of pathological conditions characterized by an increased IL-1 level |
EP1806147B1 (en) * | 2004-10-21 | 2014-04-30 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Use of immunesuppressant receptor |
TW200816983A (en) | 2006-04-07 | 2008-04-16 | Sunten Phytotech Co Ltd | Anthracenedione compounds |
RU2485945C2 (ru) * | 2006-11-17 | 2013-06-27 | Шир Девелопмент Инк. | Способ лечения воспалительных заболеваний кишечника |
WO2009047801A1 (en) * | 2007-10-10 | 2009-04-16 | Lupin Limited | Therapeutic combinations and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
TWI473610B (zh) * | 2008-10-28 | 2015-02-21 | Twi Biotechnology Inc | 包含雙醋瑞因(diacerein)之醫藥組合物 |
CN105748655A (zh) * | 2014-12-31 | 2016-07-13 | 陈深源 | 用于增加巴戟天属代谢物的产量的方法 |
TWI743047B (zh) | 2015-08-17 | 2021-10-21 | 安成生物科技股份有限公司 | 使用雙醋瑞因或其類似物抑制asc表現、nlrp3表現、以及/或nlrp3發炎體複合物的形成之方法 |
-
2018
- 2018-01-09 WO PCT/US2018/013035 patent/WO2018136266A1/en unknown
- 2018-01-09 JP JP2019534758A patent/JP7084930B2/ja active Active
- 2018-01-09 CA CA3049125A patent/CA3049125C/en active Active
- 2018-01-09 AU AU2018210771A patent/AU2018210771B2/en active Active
- 2018-01-09 KR KR1020197024116A patent/KR102471786B1/ko active IP Right Grant
- 2018-01-09 CN CN201880006116.2A patent/CN110177547B/zh active Active
- 2018-01-09 BR BR112019014761-6A patent/BR112019014761A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2018-01-09 EP EP18741911.4A patent/EP3570825B1/en active Active
- 2018-01-10 US US15/867,201 patent/US10130605B2/en active Active
- 2018-01-12 TW TW107101346A patent/TWI766931B/zh active
-
2019
- 2019-06-10 ZA ZA2019/03696A patent/ZA201903696B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3049125C (en) | 2021-11-16 |
BR112019014761A2 (pt) | 2020-03-03 |
TWI766931B (zh) | 2022-06-11 |
JP7084930B2 (ja) | 2022-06-15 |
CN110177547A (zh) | 2019-08-27 |
US20180200217A1 (en) | 2018-07-19 |
CA3049125A1 (en) | 2018-07-26 |
EP3570825B1 (en) | 2024-07-31 |
WO2018136266A1 (en) | 2018-07-26 |
EP3570825A1 (en) | 2019-11-27 |
KR102471786B1 (ko) | 2022-11-28 |
JP2020504118A (ja) | 2020-02-06 |
ZA201903696B (en) | 2021-09-29 |
AU2018210771B2 (en) | 2020-04-02 |
KR20190124713A (ko) | 2019-11-05 |
TW201827044A (zh) | 2018-08-01 |
EP3570825A4 (en) | 2020-10-14 |
US10130605B2 (en) | 2018-11-20 |
AU2018210771A1 (en) | 2019-06-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Date et al. | Mucus-penetrating budesonide nanosuspension enema for local treatment of inflammatory bowel disease | |
CN110177547B (zh) | 用于治疗炎症性肠病和肠结肠炎的组合物 | |
Turck et al. | Comparison of racecadotril and loperamide in children with acute diarrhoea | |
JP2009537547A (ja) | 生物学的治療組成物およびその使用 | |
JP2009503044A (ja) | 炎症症状を処置するための炭の使用 | |
JP5850518B2 (ja) | 高分子化環状ニトロキシドラジカル化合物の潰瘍性消化管の炎症の処置剤 | |
Rose et al. | Dietary supplementation with resveratrol protects against striatal dopaminergic deficits produced by in utero LPS exposure | |
Dalirani et al. | Role of vitamin A in preventing renal scarring after acute pyelonephritis | |
Bai et al. | Tanshinone IIA ameliorates trinitrobenzene sulfonic acid (TNBS)-induced murine colitis | |
US10548873B2 (en) | Plant phenols and their use in the treatment or prevention of eosinophilic esophagitis | |
KR101320945B1 (ko) | 에스-알릴-엘-시스테인을 유효성분으로 포함하는 대장염 예방 또는 치료용 조성물 및 이를 포함하는 의약제제 | |
RU2406506C1 (ru) | Фармацевтическая композиция холин альфосцерата в форме раствора для инъекций (холитилин®), обладающая ноотропной активностью и холиномиметическим действием, способ лечения/профилактики заболеваний цнс и последствий черепно-мозговых травм | |
WILLERT et al. | Association of prune belly syndrome and gastroschisis | |
CN114585380A (zh) | 胃肠健康组合物 | |
EP4420660A1 (en) | Use of edaravone in treatment of autism spectrum disorder | |
Wei et al. | Therapeutic efficacy of a combination of mesalazine and Bifid Triple Viable Capsules (BTVCs) on ulcerative colitis patients, and its effect on inflammation and oxidative stress | |
da Silva et al. | Potential use of nanoencapsulated cannabinoids for the treatment of inflammatory bowel diseases: a systematic review | |
KR102405111B1 (ko) | 쇼가올을 이용한 철 항상성 유지 방법 | |
Borysewicz-Sańczyk et al. | Bloom syndrome in 7-year-old girl diagnosed with short stature | |
CN118542859A (zh) | 异荭草苷在治疗炎症性肠病中的用途 | |
EP1941874A1 (en) | Colonic delivery-type therapeutic agent for inflammatory bowel disease | |
CN114652746A (zh) | 纳米钨或氧化钨在制备胃肠道炎症的药物中的应用 | |
CN117427056A (zh) | 4,5,2'-三羟基-2,5'-二溴二苯甲酮在治疗炎症性肠病药物中的应用 | |
CN117883452A (zh) | 羽扇豆酮在制备预防和治疗肠黏膜损伤制品中的应用 | |
JPH0769895A (ja) | 炎症性腸疾患治療剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |