RU2485945C2 - Способ лечения воспалительных заболеваний кишечника - Google Patents
Способ лечения воспалительных заболеваний кишечника Download PDFInfo
- Publication number
- RU2485945C2 RU2485945C2 RU2009119258/15A RU2009119258A RU2485945C2 RU 2485945 C2 RU2485945 C2 RU 2485945C2 RU 2009119258/15 A RU2009119258/15 A RU 2009119258/15A RU 2009119258 A RU2009119258 A RU 2009119258A RU 2485945 C2 RU2485945 C2 RU 2485945C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- day
- asa
- dose
- patient
- administered
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 title abstract 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 title abstract 2
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 100
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 claims abstract description 88
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 21
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 21
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 13
- 238000002579 sigmoidoscopy Methods 0.000 claims description 10
- 206010038063 Rectal haemorrhage Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061298 Mucosal haemorrhage Diseases 0.000 claims 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 229940072224 asacol Drugs 0.000 description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229940013926 lialda Drugs 0.000 description 4
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 4
- 241000124033 Salix Species 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 3
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 229960004168 balsalazide Drugs 0.000 description 2
- IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N balsalazide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCC(=O)O)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940072223 pentasa Drugs 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 5-ASA ester salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000005956 Cosmos caudatus Nutrition 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940113720 aminosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 229940058287 salicylic acid derivative anticestodals Drugs 0.000 description 1
- 150000003872 salicylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000001599 sigmoid colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
- G06Q—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES; SYSTEMS OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- G06Q30/00—Commerce
- G06Q30/06—Buying, selling or leasing transactions
- G06Q30/0601—Electronic shopping [e-shopping]
- G06Q30/0613—Third-party assisted
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- G—PHYSICS
- G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
- G06Q—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES; SYSTEMS OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR ADMINISTRATIVE, COMMERCIAL, FINANCIAL, MANAGERIAL OR SUPERVISORY PURPOSES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- G06Q50/00—Information and communication technology [ICT] specially adapted for implementation of business processes of specific business sectors, e.g. utilities or tourism
- G06Q50/10—Services
- G06Q50/16—Real estate
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H20/00—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance
- G16H20/10—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance relating to drugs or medications, e.g. for ensuring correct administration to patients
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
- G16H50/30—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for calculating health indices; for individual health risk assessment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Business, Economics & Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Marketing (AREA)
- Theoretical Computer Science (AREA)
- Tourism & Hospitality (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- General Business, Economics & Management (AREA)
- Accounting & Taxation (AREA)
- Finance (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Economics (AREA)
- Strategic Management (AREA)
- Primary Health Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Human Resources & Organizations (AREA)
- Development Economics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Data Mining & Analysis (AREA)
- Databases & Information Systems (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии, и может быть использовано для лечения пациента, страдающего от воспалительного заболевания кишечника. Для этого вводят 5-аминосалициловую кислоту (5-ASA) в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением. Причем введение включает: введение суточной дозировки, которая составляет примерно 4,8 г 5-ASA в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением, которую вводят дозами, составляющими примерно 2,4 г 5-ASA, два раза в сутки в течение 8 недель или более короткого периода времени, достаточного для достижения благоприятного эффекта от лечения. Причем пациент представляет собой пациента, у которого не была достигнута ремиссия после лечения в течение примерно 4-8 недель с использованием первоначальной дозировки, которая включает введение примерно 2,4 г 5-ASA в виде дозы примерно в 1,2 г, которую вводят дважды в сутки, в виде дозы примерно в 2,4 г, которую вводят один раз в сутки или в виде дозы примерно в 0,8 г, которую вводят трижды в сутки; или введение примерно 4,8 г 5-ASA, которую вводят один раз в сутки в виде дозы, равной примерно 4,8 г. Изобретение обеспечивает ремиссию заболевания у пациента после неудачи первоначального курса лечения 5-ASA за счет продления терапии и использования дозы 5-ASA в форме контролируемого высвобождения. 2 ил., 2 табл., 2 пр.
Description
Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки США - No.60/866401, поданной 17 ноября 2006 г., полное содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Уровень техники
Термин «воспалительное заболевание кишечника» (IBD) используют для обозначения таких заболеваний кишечника, как язвенный колит (ЯК), синдром раздраженного кишечника, синдром раздраженной толстой кишки и болезнь Крона (БК). В случае многих из этих заболеваний, особенно в случае БК, этиология болезни (бактериальная, вирусная, генетическая или аутоиммунная) не установлена. Для лечения воспалительных заболеваний кишечника, таких как БК или ЯК, ранее использовали производные салициловой кислоты (такие как 5-аминосалициловая кислота, также известная как 5-ASA, мезаламин или мезалазин, соли эфиров 5-ASA и пролекарства 5-ASA, такие как сульфасалазин). 5-ASA используют в качестве средства терапии первой очереди для лечения язвенного колита в легкой и средней форме.
Известно, что дозы 5-ASA >2 г/сутки не обладают большей эффективностью, чем более низкие дозы в отношении обеспечения ремиссии у пациентов с ЯК (Travis S, Nature Clinical Practice Gastroenterology & Hepatology (2005) 2, 564-565). При пероральном применении 5-ASA оказывает локальное воздействие с люминальной стороны воспаленного кишечника после абсорбирования слизистыми подвздошной, а также ободочной и толстой кишок, и первично ацетилируется с образованием своего главного метаболита N-ацетил-5-ASA (Ac-5-ASA) в стенках кишечника и в печени. Имеющиеся в настоящее время рекомендации по лечению активного язвенного колита в легкой и средней форме предусматривают пероральное назначение 5-ASA, как в виде монотерапии, так и в сочетании с лекарственной формой для местного применения в течение примерно 4-6 недель, для достижения ремиссии (Carter MJ, et al. Gut 2004;53:V1-16 and Kornbluth A, et al. Am J Gastroenterol 2004; 99:1371-85).
Однако если ремиссии у пациента в этой фазе лечения достичь не удается, нет никаких оснований считать, что продолжение применения 5-ASA в этих условиях приведет к наступлению ремиссии. Поэтому лечащий врач должен принять решение о следующем подходящем этапе в схеме лечения, общеизвестном как терапия «повышения» или «эскалация» терапии. Следующей «ступенью» этой схемы обычно является кортикостероидная терапия, часто плохо переносимая пациентами из-за ее побочных эффектов.
Пациентов, у которых наблюдают ремиссию активного язвенного колита в легкой и средней форме, обычно поддерживают в состоянии ремиссии, продолжая терапию 5-ASA (аминосалицилата) (Kornbluth A, et al. Am J Gastroenterol 2004; 99:1371-85).
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу лечения пациентов, страдающих от воспалительного заболевания кишечника, такого как язвенный колит (ЯК), который включает назначение первоначальной суточной дозы, равной примерно 2,4-4,8 г 5-ASA в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением, и в случае отсутствия ремиссии после указанного лечения в течение примерно 4-8 недель, изменения указанной первоначальной дозы на дозу равную или большую чем примерно 4 г 5-ASA в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением на период, достаточный для достижения реакции на лечение.
Один вариант реализации настоящего изобретения предусматривает лечение, направленное на достижение ремиссии у пациента, страдающего от воспалительного заболевания кишечника в случае отсутствия ремиссии после перорального приема суточной дозы, равной 2,4 г в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением, которую вводят перорально дважды в день по 1,2 г, один раз в день в виде дозы 2,4 г, либо трижды в день по 0,8 г, согласно которому суточную дозу изменяют до 4,8 г однократно в сутки на период, равный или менее 8 недель до наступления ремиссии у проходящего лечение пациента.
Альтернативный вариант реализации настоящего изобретения относится к способу лечения пациента, страдающего от язвенного колита или другого воспалительного заболевания кишечника, у которого отсутствует ремиссия после однократно перорального приема суточной дозы 5-ASA в 4,8 г в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением, согласно которому указанному пациенту перорально вводят суточную дозу, равную в 4,8 г в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением в течение 8 или менее недель до наступления ремиссии у указанного пациента.
Лекарственные формы, которые применяют в способе лечения согласно настоящему изобретению, после однократного введения имеют профиль концентрации в плазме крови in vivo по существу сходный с представленным на Фиг.1 и доставляют 5-ASA в форме контролируемого высвобождения.
Краткое описание фигур
На Фиг.1 приведены среднеарифметические значения (±SD) концентрации и 5-ASA в плазме крови после однократного (1 сутки, период 1) и множественных (14 сутки, период 2) приема дозы мезаламина ММХ®, составляющей 2,4 г/сутки ежедневно у здоровых пациентов. Заштрихованные квадраты соответствуют данным 1 дня (период 1), незаштрихованные квадраты соответствуют данным 14 дня (период 2). Линия с точками представляет собой нижнюю количественную границу (5,00 нг/мл). По оси X отложено время после приема дозы в часах, и по оси Y - концентрация в плазме крови в нг/мл.
На Фиг.2 приведены концентрации лекарственных форм 5-ASA с контролируемым высвобождением в плазме крови. Незаштрихованные кружки соответствуют Asacol® (Norwich Eaton and Procter & Gamble), 800 мг 5-ASA; незаштрихованные квадраты соответствуют Asacol® (Norwich Eaton and Procter & Gamble), 800 мг 5-ASA; незаштрихованные прямоугольники соответствуют Colazol, бальсалазид 2250 мг (Salix) (800 мг 5-ASA); незаштрихованные треугольники соответствуют Pentasa®, 1000 мг (Shire Pharmaceuticals) 5-ASA; незаштрихованные перевернутые треугольники соответствуют Salazopyrin-EN, сульфасалазин 2000 мг (Watson Laboratories) (800 мг 5-ASA); заштрихованные кружки соответствуют ММХ® 5-ASA (Lialda®, 2400 мг 5-ASA) (Cosmo S.p.A. of Milan); и заштрихованные квадраты соответствуют ММХ® (Lialda®, 4800 мг 5-ASA) (Cosmo S.p.A. of Milan). По оси X отложено время после приема дозы в часах, и по оси Y - концентрация в плазме крови в нг/мл. Все уровни концентраций соответствуют лишь однократному применению лекарства (т.е. только после 1 суток применения).
Подробное описание изобретения
Определения
При использовании в данном описании нижеприведенное термины имеют следующие значения:
Термин «Субъект» или «пациент» относятся к млекопитающему, страдающему от воспалительного заболеваний кишечника, включая человека, но не ограничиваясь им.
Термин «воспалительное заболевание кишечника» относится к заболеваниям кишечника, которые включают язвенный колит (ЯК) (включая язвенный колит от мягкой до средней формы, с показателем активности язвенного колита (UC-DAI) в диапазоне 4-10, при значении сигмоидоскопии ≥4 и значении Physician's Global Assessment (PGA)≥2), синдром раздраженной толстой кишки и болезнь Крона.
Термин «лекарственная форма 5-ASA с контролируемым высвобождением, включает любую дозированную форму, которую можно назначить перорально и которая имеет профиль концентрации в плазме крови in vivo, по существу сходный с профилем, приведенным на Рис.1, и осуществляет доставку 5-ASA в форме контролируемого высвобождения. В данной области известны различные дозированные формы с контролируемым высвобождением, включая Asacol® (Norwich Eaton and Procter & Gamble), Colazol (Salix), Balsalazide (Salix), Pentasa® (Shire Pharmaceuticals), Salazopysin-EN sulphasalazine (Watson Laboratories) и MMX® Lialda® (Cosmo S.p.A., Милан).
Формой мезаламина с контролируемым высвобождением, используемой в примерах, является мезаламин MMX Multi Matrix System® (MMX®) (Lialda™, также известный как Mezavant™ XL в Великобритании и Ирландии и Mezavant™ в других местах), описанный в патенте США (US patent 6773720 to Villa et al.), содержание которого включено в данное описание посредством ссылки. Поскольку ММХ® мезаламин не требует конкретной дозировки, в примерах применют ММХ® мезаламин в форме пероральной фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением, содержащей в качестве активного ингредиента 1,2 г 5-ASA, который представляет собой мултиматричную сердцевину, состоящую из лиофильной и гидрофильной матриц, в которых распределен активный ингредиент. В форме, используемой в примерах, активный ингредиент присутствует в количестве свыше 80%, обычно - 80-95 массовых % от всей композиции.
В качестве примера форма с контролируемым высвобождением может представлять собой: a) внутреннюю лиофильную матрицу из ненасыщенной и/или гидрогенированной жирной кислоты, ее солей, эфиров или амидов, моно-, ди- или триглицеридов жирных кислот, восков, керамидов и производных холестерола с температурой плавления ниже 90°C, в которой активный ингредиент распределен как в лиофильной, так и в гидрофильной матрицах; b) внешнюю гидрофильную матрицу, в которой распределена лиофильная матрица, и где внешняя гидрофильная матрица представляет собой полимер акриловой или метакриловой кислот, алкилвиниловый полимер, гидроксиалкилцеллюлозу, карбоксиалкилцеллюлозу, полисахарид, декстрин, пектин, крахмал или производное крахмала, альгиновую кислоту или натуральную, либо синтетическую резину и с) возможно, другие наполнители.
Одобренные методики лечения воспалительных заболеваний кишечника с помощью 5-ASA предусматривают суточные дозы от 2,4 до 4,8 г в виде дозированных форм с контролируемым высвобождением. Как указано выше, если такие методики не позволяют достичь ремиссии, в соответствии с настоящим изобретением назначают форму 5-ASA с контролируемым высвобождением с суточной дозировкой, равной или более 4 г, предпочтительно около 4-5 г, обычно в течение периода примерно в 4-8 недель с целью достижения ремиссии. В соответствии с приведенными в заявке предпочтительными вариантами реализации настоящего изобретения лечение согласно настоящему изобретению проводят с применением одобренных в настоящее время режимов контролируемого выделения для лечения воспалительных заболеваний кишечника, а именно в виде суточной дозы в 2,4 г (назначают в равных количествах однократно, дважды и трижды в сутки) или в виде суточной дозы, равной 4,8 г (принимается однократно в сутки) в случае отсутствия ремиссии после примерно 4-8 недель такого лечения. Используя одобренные на сегодняшний день дозировочные формы контролируемого выделения, лечение по настоящему изобретению обычно проводят при суточной дозировке, равной 4,8 г, предпочтительно принимаемыми один раз в сутки в дозировочной форме с необходимым контролируемым высвобождением, с целью достижения ремиссии.
Согласно настоящей заявке ремиссию фиксируют при помощи обычных маркеров, применяемых в клинической практике для оценки степени воспалительных заболеваний кишечника. Например, считают, что у пациента наступила ремиссия язвенного колита, если достигнуто значение показателя UC-DAI≤1, при прекращении ректального кровотечения и значении показателя стула 0 и снижении показателя сигмоидоскопии, как минимум, на один пункт от базового уровня. Ремиссия также подразумевает значение показателя Physician's Global Assessment (PGA)≤1 и отсутствия изменений (рыхлости) слизистой. В некоторых случаях клиническую реакцию, при которой присутствует один или более из выше перечисленных критериев, считают значительным ответом больного. Такие реакции хотя и не свидетельствуют о полной ремиссии, но являются показателями положительного эффекта от лечения.
Подразумевают, что лечение в соответствии с настоящим изобретением может не привести к достижению полной ремиссии у некоторых или у всех пациентов, получающих такое лечение, степень ремиссии при этом зависит от природы и тяжести заболевания у каждого конкретного пациента.
В одном варианте реализации настоящего изобретения лечение согласно изобретению с целью достижения ремиссии у пациентов, страдающих от язвенного колита, у которых применение 5-ASA не дало результатов, приводит к достижению уровня 5-ASA Cmax выше чем примерно 2800 нг/мл и площади под кривой (AUC) больше чем примерно 21000 нг час/мл на период примерно от 6 до 18 недель или до достижения пациентом значения показателя UC-DAI≤1.
Лекарственные формы, которые можно применять при лечении в соответствии с настоящим изобретением, имеют профиль концентрации в плазме крови in vivo после однократного введения, по существу такой же, как на Фиг.1. На этой фигуре приведен профиль концентрации в плазме крови, среднеарифметическое значение ±SD (для выборки из более, чем примерно 100 пациентов), полученный при введении 5-ASA, в составе ММХ® мезаламина, нормальными, здоровыми пациентами. Лекарственные формы согласно настоящему изобретению должны обеспечивать получение по существу таких же кривых для средней концентрации в плазме крови, как приведенные на Фиг.1 и в Таблице 2 ниже. Термин «по существу» такой же «профиль» в контексте данной заявки означает, что две кривые имеют по существу одинаковую площадь под кривой (AUC - area under the curve) и одинаковые значения Cmax, например, эти параметры для каждой кривой отличаются не более чем на ±20% или еще меньше - на ±10%, ±5%, ±2% и т.д., при этом указанные параметры определяют стандартным способом. См., например, Fundamentals of Clinical Pharmacokinetics. J.G.Wagner, Drug Intelligence Publications, Inc., Hamilton, III., 1975; Guidance for Industry, Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products-General Considerations, FDA, CDER. October 2000.
Примеры
Пример 1
Достижение ремиссии у пациентов с язвенным колитом в слабой и средней форме при проведении терапии мезаламином ММХ® при дозировке 2,4 г/сутки один или два раза в сутки (QD или BID) (4,8 г/сутки при приеме один раз в сутки-QD) оценивали в ходе двух плацебо-контролируемых, рандомизированных исследований фазы III (SPD476-301 and -302). Исследование 302 также включало группу пациентов для активной внутренней референции (Asacol® 2,4 г/сутки принимался по три раза в сутки).
Ремиссию фиксировали в указанных исследованиях с использованием жестких критериев, таких как достижение значения модифицированного показателя UC-DAI≤1 при прекращении ректального кровотечения и значении показателя стула 0, значение объединенных показателя Physician's Global Assessment (PGA) и показателя сигмоидоскопии ≤1, отсутствие рыхлости слизистой и снижение показателя сигмоидоскопии как минимум на 1 пункт от базового уровня. Пациенты, у которых ремиссия не наступала в исследованиях 301 или 302, могли выбрать получение дополнительной терапии в течение 8 недель (с дозой 4,8 г/сутки принимаемых по 2,4 г BID) в рамках открытого исследования (SPD476-303). Эта часть исследования называлась Острой фазой или Добавочной фазой.
Показатель UC-DAI включал в себя ректальное кровотечение, показатели частоты стула и сигмоидоскопии и PGA. Каждый из этих параметров оценивали по 3-х балльной шкале, при этом 3 был показателем самой сильной степени. Сумма показателей этих четырех параметров определяла значение показателя UC-DAI. Оценку картины сигмоидоскопии осуществляли по наиболее воспаленному участку прямой кишки или сигмоидной кишки, если прямая кишка не была воспалена. Оценку проводили по одному и тому же участку в течение всего исследования. И сигмоидоскопию и PGA производил один и тот же исследователь/эндоскопист.
Пациентов отбирали для участия в Острой (Добавочной) фазе (Исследование 303), если у них не наступала ремиссия (не выполнялись критерии ремиссии UC-DAI по окончанию исследований 301 или 302). Пациенты в Острой (Добавочной) фазе получали 4,8 г/сутки мезаламина ММХ® (по 2,4 г дважды в сутки BID) в течение 8 недель. Эти пациенты посещали клинику три раза в течение 2 месяцев.
На восьмой неделе исследований 301 и 302 ремиссия наступила у значительно большего числа пациентов из принимавших по 2,4 г/сутки мезаламин ММХ® по сравнению с группой, принимавшей плацебо (37,2% против 17,5% [P<0,001]). Из пациентов, принимавших мезаламин ММХ® по 4,8 г/сутки, также значительно больше пациентов достигло ремиссии по сравнению с группой, принимавшей плацебо. Однако у части пациентов ремиссия не наступила. Применив дальнейшее лечение в соответствии с настоящим изобретением, добились того, что более чем у 50% из тех, у кого не наступила ремиссия после 8 недель приема по 2,4 г/сутки (по 1,2 г дважды в день (BID) либо по 0,8 г трижды в день (TID)) или по 4,8 г/сутки (4,8 г QD), ремиссия наступила через следующие 8 недель приема по 4,8 г/сутки 5-ASA (2,4 г BID).
В частности, как это видно из приведенной ниже Таблицы 1, достигли ремиссии 61,9% пациентов из исследования 301, из тех, у кого ремиссия не наступила после 8 недель терапии, включавшей прием по 2,4 г/сутки 5-ASA (по 1,2 г ММХ мезаламина BID), и которые затем в течение дополнительных 8 недель проходили курс терапии 5-ASA (4,8 г/сутки по 2,4 г BID мезаламина ММХ®).
Также, как показано в Таблице 1, у 69,6% пациентов из исследования 301, не достигших ремиссии после 8 недель приема мезаламина по 4,8 г/сутки (4,8 г QD), но затем получавших дополнительную 8-недельную терапию 5-ASA по 4,8 г/сутки (2,4 г BID мезаламина ММХ®), наступила ремиссия.
Аналогично, как видно из Таблицы 1, у 66,7% пациентов из исследования 302 не достигших ремиссии после 8 недель приема мезаламина по 4,8 г/сутки (4,8 г QD), но затем получавших дополнительную 8-недельную терапию 5-ASA по 4,8 г/сутки (2,4 г BID мезаламина ММХ®), наступила ремиссия.
Кроме того, как видно из Таблицы 1, у 71,4% пациентов из исследования 302, не достигших ремиссии после 8 недель терапии 5-ASA (2,4 г QD мезаламина ММХ QD), но затем получавших дополнительную 8-недельную терапию 5-ASA по 4,8 г/сутки (2,4 г BID мезаламина ММХ®), наступила ремиссия.
Как показано ниже в Таблице 1, у 68,2% пациентов из исследования 302, не достигших ремиссии после 8 недель терапии 5-ASA (0,8 г TID Asacol®), но затем получавших дополнительную 8-недельную терапию мезаламина (4,8 г/сутки, принимаемые по 2,4 г BID мезаламина ММХ®), наступила ремиссия.
| Таблица 1 | |||||||
| Процент пациентов, у которых наступила ремиссия в результате Острой фазы лечения мезаламином ММХ® | |||||||
| Исходное лечение (Исследованиее 301) | Исходное лечение (Исследование 302) | ||||||
| 2,4 г/сутки ММХ (1,2 BID) | 4,8 г/сутки ММХ (4,8 QD) | 2,4 г/сутки ММХ (2,4 QD) | 4,8 г/сутки ММХ (4,8 QD) | 2,4 г/сутки Asacol (0,8 TID) | |||
| Иссл. 303 | |||||||
| 4,8 г/сутки (2,4 г BID) | 61,9% | 69,6% | 71,4% | 66,7% | 68,2% | ||
| N= | 21 | 23 | 21 | 15 | 22 | ||
Результаты, приведенные в Таблице 1, показывают процент пациентов, которые, не достигнув ремиссии в начальных базовых исследованиях 301 и 302 (т.е. в исследованиях с обеспеченной безопасностью и эффективностью), достигли ремиссии по завершении дополнительных 8 недель лечения (Острая фаза исследования 303). В ходе Острой (Добавочной) фазы пациенты получали терапию на основе высокой дозы ММХ® мезаламина (4,8 г/сутки, принимаемые по 2,4 г BID) в течение дополнительных 8 недель, что на 8 недель дольше, чем обычный курс лечения 5-ASA. Эти высокие показатели ремиссии были достигнуты у пациентов, у которых поначалу ремиссия не наступила и которых обычно подвергли бы лечению стероидами или другому виду повышающей терапии, такому как кортикостероиды или другие иммунологические способы. Было также обнаружено, что высокие дозы 5-ASA, используемые в исследованиях, не приводили к росту каких-либо серьезных побочных эффектов, который мог бы ожидаться при увеличении дозировки активного агента 5-ASA.
Настоящие данные показывают, что дополнительная терапия с применением более высокой дозы ММХ® мезаламина (4,8 г/сутки, принимаемые по 2,4 г BID) может помочь достичь ремиссии у большинства пациентов, включая тех, на которых не подействовало исходное лечение с применением 5-ASA. Настоящие результаты демонстрируют, что «агрессивная» 5-ASA терапия может вызвать ремиссию у пациентов, которые иначе оказались бы невосприимчивыми и для которых бы понадобилась бы альтернативные виды терапии.
Пример 2
Введение одинарных и множественных доз мезаламина ММХ® у нормальных здоровых людей-пациентов показывало профили зависимости «концентрация в плазме - время», приведенные на Фиг.1. Профили 5-ASA, наблюдавшиеся после доз 2,4 г/сутки или 4,8 г/сутки, схожи по форме и отличаются, как это можно и было ожидать, по величине из-за различия в дозировке (см. фиг.1 и 2).
| Таблица 2 | ||||||
| a) Средние ±SD 5-ASA фармакокинетические параметры для одинарных доз мезаламина ММХ® | ||||||
| Дозировка | tlag * | tmax * | Cmax | AUC0-t | AUC0-∞ | t1/2 |
| г QD | ч | ч | нг/мл | нг.ч/мл | нг.ч/мл | ч |
| 2,4 | 4,00 (1,99-18,0) | 8,04 (4,00-48,0) | 2932±2957 | 18573±10969 | 19852±11740 | 7,41±4,65 |
| 4,8 | 4,00 (2,00-16,0) | 8,04 (6,00-32,1) | 4385±3033 | 47785±22421 | 48141±25627 | 6,28±5,31 |
| * Средний (интервал) | ||||||
| b) Средние ±SD 5-ASA фармакокинетические параметры в устойчивом состоянии для множественных доз мезаламина ММХ® | ||||||
| Дозировка | tlag * | tmax * | Cssmax | Cssmin | AUCss | |
| г QD | ч | ч | нг/мл | нг/мл | нг.ч/мл | |
| 2,4 | 0 (0-0) | 8,00 (0-22,0) | 2918±2164 | 660±528 | 22319±13697 | |
| 4,8 | 0 (0-4,0) | 8,50 (6,00-22,0) | 5280±3146 | 1424±1261 | 49559±23780 | |
| * Средний (интервал) | ||||||
Подразумевается, что в вышеописанных вариантах осуществления можно производить различные изменения без выхода за рамки настоящего изобретения, область которого определена нижеследующей формулой 5 изобретения.
Claims (10)
1. Способ лечения пациента, страдающего от воспалительного заболевания кишечника, который включает введение 5-аминосалициловой кислоты в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением, причем введение включает
введение суточной дозировки, которая составляет примерно 4,8 г 5-аминосалициловой кислоты в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением, которую вводят дозами, составляющими примерно 2,4 г 5-аминосалициловой кислоты, два раза в сутки в течение 8 недель или более короткого периода времени, достаточного для достижения благоприятного эффекта от лечения,
причем пациент представляет собой пациента, у которого не была достигнута ремиссия после лечения в течение примерно 4-8 недель с использованием первоначальной дозировки, которая включает
(а) введение примерно 2,4 г 5-аминосалициловой кислоты в виде дозы примерно в 1,2 г, которую вводят дважды в сутки, в виде дозы примерно в 2,4 г, которую вводят один раз в сутки, или в виде дозы примерно в 0,8 г, которую вводят трижды в сутки; или
(б) введение примерно 4,8 г 5-аминосалициловой кислоты, которую вводят один раз в сутки в виде дозы, равной примерно 4,8 г.
введение суточной дозировки, которая составляет примерно 4,8 г 5-аминосалициловой кислоты в виде лекарственной формы с контролируемым высвобождением, которую вводят дозами, составляющими примерно 2,4 г 5-аминосалициловой кислоты, два раза в сутки в течение 8 недель или более короткого периода времени, достаточного для достижения благоприятного эффекта от лечения,
причем пациент представляет собой пациента, у которого не была достигнута ремиссия после лечения в течение примерно 4-8 недель с использованием первоначальной дозировки, которая включает
(а) введение примерно 2,4 г 5-аминосалициловой кислоты в виде дозы примерно в 1,2 г, которую вводят дважды в сутки, в виде дозы примерно в 2,4 г, которую вводят один раз в сутки, или в виде дозы примерно в 0,8 г, которую вводят трижды в сутки; или
(б) введение примерно 4,8 г 5-аминосалициловой кислоты, которую вводят один раз в сутки в виде дозы, равной примерно 4,8 г.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что воспалительное заболевание кишечника представляет собой язвенный колит.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что язвенный колит представляет собой язвенный колит в легкой или средней форме.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что лекарственная форма с контролируемым высвобождением 5-ASA представляет собой мезаламин «Multi Malrix System».
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанную измененную суточную дозу вводят в течение, примерно, 8 недель.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанную измененную суточную дозу продолжают вводить до тех пор, пока у пациента не будет достигнуто значение показателя активности язвенного колита (UC-DAI), равное или меньшее 1.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанную измененную суточную дозу продолжают вводить до тех пор, пока у пациента не будет достигнуто значение показателя сигмоидоскопии, равное или меньшее единицы.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанную измененную суточную дозу продолжают вводить до тех пор, пока у пациента не будет достигнуто значение показателя оценки общей активности болезни врачом Physician's Global Assessment (PGA), равное или меньшее единицы.
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанную измененную суточную дозу продолжают вводить до тех пор, пока у пациента не будет достигнуто значение показателя UC-DAI, равное 1 или меньше, не будет достигнуто значение показателя ректального кровотечения и частоты стула, равное 0, и у пациента не будет наблюдаться снижение значения показателя сигмоидоскопии по крайней мере на одну единицу.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что введение модифицированной суточной дозы продолжают до тех пор, пока не будет достигнуто объединенное значение показателя общей оценки активности врачом Physician's Global Assessment показателя сигмоидоскопии, равное примерно 1 или менее, и у пациента не перестанут наблюдать кровоточивость слизистой.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86640106P | 2006-11-17 | 2006-11-17 | |
| US60/866,401 | 2006-11-17 | ||
| PCT/US2007/079739 WO2008063746A1 (en) | 2006-11-17 | 2007-09-27 | Method of treatment for inflammatory bowel disease |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2009119258A RU2009119258A (ru) | 2010-12-27 |
| RU2485945C2 true RU2485945C2 (ru) | 2013-06-27 |
Family
ID=39430036
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009119258/15A RU2485945C2 (ru) | 2006-11-17 | 2007-09-27 | Способ лечения воспалительных заболеваний кишечника |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20100035850A1 (ru) |
| EP (2) | EP2476416A1 (ru) |
| JP (1) | JP2010510229A (ru) |
| CN (1) | CN101557808A (ru) |
| AU (1) | AU2007321906A1 (ru) |
| CA (1) | CA2669229A1 (ru) |
| DK (1) | DK2099446T3 (ru) |
| ES (1) | ES2398254T3 (ru) |
| MX (1) | MX2009005245A (ru) |
| NZ (1) | NZ576830A (ru) |
| PT (1) | PT2099446E (ru) |
| RU (1) | RU2485945C2 (ru) |
| WO (1) | WO2008063746A1 (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2359812C (en) | 2000-11-20 | 2004-02-10 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form with multiple coatings for reduced impact of coating fractures |
| EP2334178A4 (en) * | 2008-10-03 | 2012-04-11 | Falk Pharma Gmbh | COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING THERAPEUTIC DISEASES WITH GRANULATED MESALAMINE |
| CN102939391A (zh) * | 2010-03-01 | 2013-02-20 | 国家农艺研究院 | 炎症性肠病的诊断方法 |
| US9995752B2 (en) * | 2013-05-14 | 2018-06-12 | Children's Hospital Medical Center | Methods and compositions for determining and treating relapse in inflammatory bowel disease |
| US20150127488A1 (en) * | 2013-11-06 | 2015-05-07 | William Cutler | Methods and systems for matching real estate agents and clients |
| MA41271A (fr) * | 2014-12-26 | 2017-10-31 | Celgene Alpine Invest Company Ii Llc | Méthodes d'utilisation d'oligonucléotides antisens ciblant smad7 |
| US20170287067A1 (en) * | 2016-03-30 | 2017-10-05 | Agentsdeal Inc. | System and method for improving brokerage transactions |
| JP7084930B2 (ja) * | 2017-01-18 | 2022-06-15 | タイレックス， インコーポレーテッド | 炎症性腸疾患及び腸管大腸炎を処置するのに使用するための組成物 |
| CN109523305A (zh) * | 2018-10-23 | 2019-03-26 | 上海舍汇信息技术有限公司 | 购房咨询处理装置 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2165758C1 (ru) * | 2000-09-04 | 2001-04-27 | Андрей Эдуардович Дорофеев | Способ лечения язвенного колита |
| EP1547601A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-06-29 | Ferring B.V. | Coating method |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI991316A1 (it) | 1999-06-14 | 2000-12-14 | Cip Ninety Two 92 S A | Composizioni farmaceutiche orali a rilascio modificato di mesalazina |
-
2007
- 2007-09-27 US US12/514,183 patent/US20100035850A1/en not_active Abandoned
- 2007-09-27 CA CA 2669229 patent/CA2669229A1/en not_active Abandoned
- 2007-09-27 CN CNA2007800450073A patent/CN101557808A/zh active Pending
- 2007-09-27 DK DK07843369T patent/DK2099446T3/da active
- 2007-09-27 WO PCT/US2007/079739 patent/WO2008063746A1/en active Application Filing
- 2007-09-27 MX MX2009005245A patent/MX2009005245A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-09-27 AU AU2007321906A patent/AU2007321906A1/en not_active Abandoned
- 2007-09-27 EP EP20120156951 patent/EP2476416A1/en not_active Withdrawn
- 2007-09-27 PT PT07843369T patent/PT2099446E/pt unknown
- 2007-09-27 ES ES07843369T patent/ES2398254T3/es active Active
- 2007-09-27 JP JP2009537254A patent/JP2010510229A/ja active Pending
- 2007-09-27 RU RU2009119258/15A patent/RU2485945C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-09-27 NZ NZ576830A patent/NZ576830A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-09-27 EP EP20070843369 patent/EP2099446B1/en not_active Revoked
-
2014
- 2014-09-29 US US14/499,848 patent/US20150019378A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2165758C1 (ru) * | 2000-09-04 | 2001-04-27 | Андрей Эдуардович Дорофеев | Способ лечения язвенного колита |
| EP1547601A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-06-29 | Ferring B.V. | Coating method |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| D'HAENS G. et al. Once daily MMX mesalazine for the treatment of mild-to-moderate ulcerative colitis: a phase II, dose-ranging study. Aliment. Pharmacol. Ther. 2006 Oct 1; 24(7), p.1087-1097, особ. табл.2. * |
| КАММ М.А. et al. MMX mezalazine, a novel, high-strength 5-ASA formulation induces remission of active, mild-to-moderaet ulcerative colitis in patients who are changed from low-dose oral 5-ASA therapy or are 5-ASA-naive or discontinued: an analysis of pooled data from two. UEGW 2006 [найдено из Интернет 25.07.2011] [найдено на сайте http://www.uegf. org/publications/abstracts2006/abstract-detail.php?aId=1514&n av * |
| СЕКАЧЕВА М.И. Лекарственная терапия воспалительных заболеваний кишечника: что выбрать практическому врачу. Русский медицинский журнал, 2005, т.7, N1 [найдено из Интернет 19.09.2011] [найдено на сайте http://www.rmj.ru/articles-5422.htm]. * |
| СЕКАЧЕВА М.И. Лекарственная терапия воспалительных заболеваний кишечника: что выбрать практическому врачу. Русский медицинский журнал, 2005, т.7, N1 [найдено из Интернет 19.09.2011] [найдено на сайте http://www.rmj.ru/articles-5422.htm]. КАММ М.А. et al. MMX mezalazine, a novel, high-strength 5-ASA formulation induces remission of active, mild-to-moderaet ulcerative colitis in patients who are changed from low-dose oral 5-ASA therapy or are 5-ASA-naive or discontinued: an analysis of pooled data from two. UEGW 2006 [найдено из Интернет 25.07.2011] [найдено на сайте http://www.uegf. org/publications/abstracts2006/abstract-detail.php?aId=1514&n avId=103>], опубликовано 23.10.2006. FRIERI G. et al. Long-term oral plus topical mesalazine in frequently relapsing ulcerative colitis. Dig. Liver Dis. 2005 Feb; 37(2), p.92-96, abstract. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2099446B1 (en) | 2012-11-28 |
| WO2008063746A1 (en) | 2008-05-29 |
| EP2476416A1 (en) | 2012-07-18 |
| EP2099446A1 (en) | 2009-09-16 |
| US20150019378A1 (en) | 2015-01-15 |
| JP2010510229A (ja) | 2010-04-02 |
| CA2669229A1 (en) | 2008-05-29 |
| EP2099446A4 (en) | 2009-12-23 |
| CN101557808A (zh) | 2009-10-14 |
| RU2009119258A (ru) | 2010-12-27 |
| WO2008063746A8 (en) | 2009-06-18 |
| PT2099446E (pt) | 2013-02-13 |
| DK2099446T3 (da) | 2013-02-11 |
| AU2007321906A1 (en) | 2008-05-29 |
| US20100035850A1 (en) | 2010-02-11 |
| MX2009005245A (es) | 2009-07-02 |
| NZ576830A (en) | 2011-03-31 |
| ES2398254T3 (es) | 2013-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2485945C2 (ru) | Способ лечения воспалительных заболеваний кишечника | |
| EP0893998B1 (en) | Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease | |
| US20130259906A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising one or more fumaric acid esters | |
| EP3592337B1 (en) | Pharmaceutical formulations of phloroglucinol and trimethylphloroglucinol | |
| JP2012531409A (ja) | Ｎｓａｉｄ関連潰瘍を発症するリスクがある患者の処置方法 | |
| US20120213910A1 (en) | Tablets with Site- and Time- Controlled Gastrointestinal Release of Active Ingredient | |
| JPH11509523A (ja) | オメガ−３ポリ不飽和酸の経口投与剤を用いた炎症性腸疾患の治療方法 | |
| JP2009543885A (ja) | イブプロフェンの投与のための方法および医薬 | |
| US20060083783A1 (en) | Treating metabolic syndrome with fenofibrate | |
| JP2009545546A (ja) | リウマチ性疾患の遅延放出型グルココルチコイド治療 | |
| CN112996490A (zh) | 治疗原发性硬化性胆管炎的方法 | |
| CN111328279B (zh) | 口服利福霉素sv组合物 | |
| EP2809305B1 (en) | Bilayer tablet formulations of flurbiprofen and glucosamin | |
| US20160000734A1 (en) | Method and compositions of civamide to treat disease of the intestines | |
| US20150224056A1 (en) | Pharmaceutical compositions of ibuprofen and famotidine | |
| US20140243296A1 (en) | Organic Compounds | |
| US20220387467A1 (en) | Use of sglt2 inhibitors to treat primary billiary cholangitis | |
| US20240226024A1 (en) | Synergistic effects on weight loss, improved quality of life and reduced gastro-intestinal side effects with a composition of orlistat and acarbose | |
| RU2690372C2 (ru) | Лекарственные средства, содержащие диацереин, и способы снижения уровней мочевой кислоты в крови с его использованием | |
| US20140322313A1 (en) | Pharmaceutical compositions of ibuprofen and an h2 receptor antagonist | |
| CA2912011A1 (en) | Use of a thiazolo pyrimidinone for the treatment of inflammatory bowel disease | |
| US20130236538A1 (en) | Pharmaceutical compositions of ibuprofen and famotidine | |
| UA146735U (uk) | Фармацевтичний препарат для лікування болю та запалення | |
| UA145355U (uk) | Спосіб лікування болю та запалення |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190928 |