KR20190124713A - 염증성 장 질환 및 장 결장염을 치료하는데 사용하기 위한 조성물 - Google Patents

염증성 장 질환 및 장 결장염을 치료하는데 사용하기 위한 조성물 Download PDF

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KR20190124713A
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Abstract

염증성 장 질환, 결장염, 및/또는 소장결장염의 증상의 치료 및/또는 경감을 필요로 하는 대상체에서 염증성 장 질환, 결장염, 및/또는 소장결장염의 증상을 치료하고/하거나, 경감시키는데 사용하기 위한 조성물은 개시되어 있다. 조성물은 치료적 유효량의 안트라퀴논 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 포함한다. 일 실시형태에서, 조성물은 디아세레인을 포함한다. 염증성 장 질환, 결장염, 및/또는 소장결장염의 증상을 치료하고/하거나, 경감시키는데 사용하기 위한, 디아세레인, 알로에-에모딘, 에모딘 및 레인으로 이루어진 군으로부터 선택된 안트라퀴논 유도체, 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 포함하는 제1 조성물; 및 제2 메살라진, 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 조합하여 포함하는 조성물이 또한 개시되어 있다.

Description

염증성 장 질환 및 장 결장염을 치료하는데 사용하기 위한 조성물
본 발명은 일반적으로 염증성 장 질환을 치료하는데 사용하기 위한 조성물, 및 더 구체적으로 궤양성 결장염, 크론병, 급성 장 결장염, 염증 있는 항문 또는 직장을 치료하는데 사용하기 위한 디아세레인을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
염증성 장 질환(inflammatory bowel disease: IBD)은 소화관의 전부 또는 일부에서 만성 염증을 포함하는 병태이다. 대개 고통스럽고 쇠약하게, IBD는 삶을 위협하는 합병증, 및 결장암의 위험의 증가를 발생시킬 수 있다. 다른 유형의 장 결장염, 예컨대 면역요법 유도된 결장염, 면역요법 유도된 소장결장염, 면역 관련된 결장염, 화학요법 유도된 결장염, 탁산 유도된 (허혈성) 결장염 및 화학요법 유도된 호중구감소성 소장결장염은 다양한 암 및 면역 관련된 질환의 치료를 위해 약물, 예컨대 CTLA-4 저해제, PD-1/PD-L1 저해제, 및/또는 다른 생물학적 항체 등에 의해 면역요법을 받는 환자에서 보통 관찰된다. 유사한 위장 결장염은 암 환자가 탁산의 투여와 같은 단일 또는 다중 화학요법 치료를 받은 후 대개 관찰된다. IBD의 2개의 가장 흔한 형태는 궤양성 결장염 및 크론병이다. 크론병에서, 염증은 입에서 항문으로 소화관의 어디서든 생길 수 있다. 반대로, 궤양성 결장염은 대장 또는 결장의 염증을 오직 수반한다. 2개의 명확한 병태가 있지만, 증상 및 생리학의 많은 중첩이 존재한다.
100만 명만큼 많은 미국인 및 유럽인들은 IBD를 겪고, 대부분의 환자는 15세 내지 30세에 증상을 느끼기 시작하는 것으로 예상된다. 또한, 다른 유형의 상기 언급된 장 결장염을 겪는 환자의 예상된 수는 수백만큼 많을 수 있다.
IBD에 의해, 장자(소장, 대장 및 장)는 발적, 종창 및 점막 병변을 포함하여 염증이 될 수 있다. 경증 또는 중증의 범위일 수 있는 관련 증상은 중증 또는 만성 복통, 설사, 대개 출혈 있는, 갑작스런 체중 감소, 식욕의 부족 및 직장 출혈을 포함한다. IBD를 위한 치료는 환자마다 다르다. 몇몇은 코르티코스테로이드로부터 생물학적 치료제 및 항생제로의 범위일 수 있는 약제를 요할 수 있다. 예를 들어, 직장 관장, 좌제 또는 환제로서 전달되는 약물 메살라민은 소장을 열도록 작용한다. 장 결장염은 일반적으로 IBD 환자에서 관찰된 것처럼, 그러나 손상된 면역계에 의해 흔히, 유사한 증상을 발생시킨다.
IBD 및 중증 장 결장염의 병태는 치유 가능하지 않지만, 환자가 적절한 약제를 얻으면, 이들은 잘 느껴질 수 있다. 따라서, IBD 및 다른 유형의 장 결장염 둘 다의 치료를 위한 더 양호한 약제를 해결하기 위한 수요가 당해 분야에 존재한다.
일 양태에서, 본 발명은 염증성 장 질환, 결장염, 및/또는 소장결장염의 증상의 치료 및/또는 경감을 필요로 하는 대상체에서 염증성 장 질환, 결장염, 및/또는 소장결장염의 증상을 치료하고/하거나 경감시키는데 사용하기 위한,
(a) 치료적 유효량의 하기 화학식 (I)의 안트라퀴논 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
(b) 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 포함하는 조성물에 관한 것이다:
Figure pct00001
식 중,
R1은 H 또는 -O-C(=O)CH3이고;
R2는 H, -OH, -(CH2)n-OH, -C(=O)OH(n=1-8)이고;
R3은 H 또는 -C(=O)OH이고;
R4는 H 또는 -OH이고;
R5는 H 또는 -OH이고;
R6은 H이고;
R7은 H 또는 CH3이고;
R8은 H 또는 -O-C(=O)CH3이다.
본 발명의 일 실시형태에서,
R1은 H 또는 -O-C(=O)CH3이고;
R2는 H, -OH, -CH2-OH 또는 -C(=O)OH이고;
R3은 H 또는 -C(=O)OH이고;
R4는 H 또는 -OH이고;
R5는 H 또는 -OH이고;
R6은 H이고;
R7은 H 또는 CH3이고;
R8은 H 또는 -O-C(=O)CH3이다.
또 다른 실시형태에서, 증상은 체중 감소, 결장 길이 짧아짐, 결장 중량 감소, 잠혈 가능성, 무른 변 및 설사로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나이다.
또 다른 실시형태에서, 안트라퀴논 유도체는 디아세레인, 알로에-에모딘, 에모딘 및 레인으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 안트라퀴논 유도체는 디아세레인이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 조성물은 동시에 염증성 장 질환, 결장염, 및/또는 소장결장염의 증상을 치료하고/하거나 경감시키는데 사용하기 위한 치료적 유효량의 메살라진 및 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 포함하는 추가적인 또는 제2 조성물과 조합된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 조성물은 염증성 장 질환, 결장염, 및/또는 소장결장염의 증상을 치료하고/하거나 경감시키는데 사용하기 위한 치료적 유효량의 메살라진 및 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 포함하는 추가적인 또는 제2 조성물과 조합된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 조성물은 염증성 장 질환, 결장염, 및/또는 소장결장염의 증상의 치료 및/또는 경감을 필요로 하는 대상체에서 염증성 장 질환, 결장염, 및/또는 소장결장염의 증상을 치료하고/하거나 경감시키는데 사용하기 위한 치료적 유효량의 메살라진 및 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 포함하는 추가적인 또는 제2 조성물을 더 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 사용하기 위한 메살라진을 포함하는 조성물은 사용하기 위한 디아세레인을 포함하는 조성물보다 미리 사용된다.
또 다른 실시형태에서, 사용하기 위한 메살라진을 포함하는 조성물 및 사용하기 위한 디아세레인을 포함하는 조성물은 적어도 1일 떨어진다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 염증성 장 질환, 결장염, 및/또는 소장결장염의 증상의 치료 및/또는 경감을 필요로 하는 대상체에서 염증성 장 질환, 결장염, 및/또는 소장결장염의 증상을 치료하고/하거나 경감시키는데 사용하기 위한, 디아세레인, 알로에-에모딘, 에모딘 및 레인으로 이루어진 군으로부터 선택된 치료적 유효량의 안트라퀴논 유도체, 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 포함하는 제1 조성물; 및 치료적 유효량의 메살라진, 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 조합하여 포함하는 제2 조성물에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 염증성 장 질환, 결장염, 및/또는 소장결장염은 궤양성 결장염, 크론병, 급성 장 결장염, 면역요법 유도된 결장염, 면역요법 유도된 소장결장염, 면역 관련된 결장염, 화학요법 유도된 결장염, 탁산 유도된(허혈성) 결장염, 화학요법 유도된 호중구감소성 소장결장염, 및 염증 있는 항문 또는 직장으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나이다.
또 다른 실시형태에서, 결장염은 미시적 결장염, 게실증 연관된 결장염, 교원성 결장염, 림프구성 결장염 또는 베체트병으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나이다.
또 다른 실시형태에서, 메살라진의 인간 1일 용량은 100㎎/㎏ * (0.020 kg/인간 체량 ㎏) 0.33 이상이다.
또 다른 실시형태에서, 디아세레인, 알로에-에모딘, 에모딘 또는 레인의 인간 1일 용량은 30㎎/㎏ * (0.020 kg/인간 체량 ㎏) 0.33 이상이다.
대안적으로, 본 발명은,
(a) 치료적 유효량의 하기 화학식 (I)의 안트라퀴논 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
(b) 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 포함하는 조성물을 염증성 장 질환, 결장염, 및/또는 소장결장염의 증상의 치료 및/또는 경감을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 장 질환, 결장염, 및/또는 소장결장염의 증상의 치료 및/또는 경감을 필요로 하는 대상체에서 염증성 장 질환, 결장염, 및/또는 소장결장염의 증상을 치료하고/하거나 경감시키는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00002
식 중,
R1은 H 또는 -O-C(=O)CH3이고;
R2는 H, -OH, -(CH2)n-OH, -C(=O)OH(n=1-8)이고;
R3은 H 또는 -C(=O)OH이고;
R4는 H 또는 -OH이고;
R5는 H 또는 -OH이고;
R6은 H이고;
R7은 H 또는 CH3이고;
R8은 H 또는 -O-C(=O)CH3이다.
일 실시형태에서, 상기 방법은 치료적 유효량의 메살라진 및 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 포함하는 추가적인 또는 제2 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 메살라진을 포함하는 조성물을 투여하는 단계는 디아세레인을 포함하는 조성물을 투여하는 단계와 동시에 수행된다.
또 다른 실시형태에서, 메살라진을 포함하는 조성물을 투여하는 단계는 디아세레인을 포함하는 조성물을 투여하는 단계보다 미리 수행된다.
또 다른 실시형태에서, 메살라진을 포함하는 조성물을 투여하는 단계 및 디아세레인을 포함하는 조성물을 투여하는 단계는 적어도 1일 떨어져 수행된다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 디아세레인, 알로에-에모딘, 에모딘 및 레인으로 이루어진 군으로부터 선택된 안트라퀴논 유도체, 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 포함하는 제1 조성물; 및 치료적 유효량의 메살라진, 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 포함하는 제2 조성물을 염증성 장 질환, 결장염, 및/또는 소장결장염의 증상의 치료 및/또는 경감을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 염증성 장 질환, 결장염, 및/또는 소장결장염의 증상의 치료 및/또는 경감을 필요로 하는 대상체에서 염증성 장 질환, 결장염, 및/또는 소장결장염의 증상을 치료하고/하거나 경감시키는 방법에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 메살라진을 포함하는 조성물은 디아세레인을 포함하는 조성물보다 미리 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 메살라진을 포함하는 조성물은 디아세레인을 포함하는 조성물과 동시에 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다.
이들 및 다른 양태는 하기 도면과 함께 취해진 바람직한 실시형태의 하기 설명으로부터 명확해지지만, 여기서의 변경 및 변형은 본 개시내용의 새로운 개념의 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 영향을 받을 수 있다.
수반된 도면은 본 발명의 하나 이상의 실시형태를 예시하고, 서면 설명과 함께, 본 발명의 원칙을 설명하도록 작용한다. 가능할 때마다, 동일한 참조 번호는 실시형태의 동일한 또는 유사한 요소를 의미하도록 도면에 걸쳐 사용된다.
도 1은 체중 변화를 보여준다.
도 2a는 체중을 보여준다.
도 2b는 결장 길이를 보여준다.
도 2c는 결장 중량을 보여준다.
도 2d는 결장-대-체중 비율을 보여준다.
도 3a는 질환 활동 지수를 보여준다.
도 3b는 체중 점수를 보여준다.
도 3c는 설사 변 점수를 보여준다.
도 3d는 대변혈 점수를 보여준다.
도 4a는 결장 손상 점수를 보여준다.
도 4b는 궤양형성 점수를 보여준다.
도 4c는 유착 점수를 보여준다.
도 4d는 설사 점수를 보여준다.
도 4e는 두께 점수를 보여준다.
도 4f는 결장 두께의 정규화된 변화를 보여준다.
도 5a 내지 도 5c는 HE 염색된 결장 절편의 대표적인 현미경사진이다.
본 발명은 오직 예시적으로 의도된 하기 예에서 더 특히 기재되어 있는데, 여기서의 다수의 변형 및 변경이 당업자에게 명확할 것이기 때문이다. 본 발명의 다양한 실시형태는 이제 자세히 기재된다. 도면을 참조하며, 유사한 번호는 검토에 걸쳐 유사한 성분을 나타내다. 설명에 사용된 것처럼, 본 명세서에서 및 하기하는 청구항에 걸쳐, "일", "하나" 및 "이"의 의미는, 문맥이 명확히 달리 나타내지 않는 한, 복수 지시어를 포함한다. 또한, 본 명세서에서 설명에 사용된 바대로 및 하기하는 청구항에 걸쳐, "에서의"의 의미는, 문맥이 명확히 달리 나타내지 않는 한, "내의" 및 "상의"를 포함한다. 더구나, 표제 또는 하위표제는 독자의 편의를 위해 본 명세서에 사용될 수 있고, 이는 본 발명의 범위에 대한 영향을 가지지 않아야 한다. 추가적으로, 본 명세서에 사용된 몇몇 용어는 하기 더 구체적으로 정의되어 있다.
정의
본 명세서에 사용된 용어는 일반적으로 본 발명의 맥락 내에 당해 분야에서 및 각각의 용어가 사용되는 구체적인 맥락에서 이의 일상적인 의미를 갖는다. 본 발명을 기재하기 위해 사용된 소정의 용어는 본 발명의 설명에 관해 실행자에게 추가적인 가이드를 제공하도록 하기에 또는 본 명세서에서 어딘가에 기재되어 있다. 편의를 위해, 소정의 용어는 예를 들어 이탤릭체 및/또는 인용 부호를 사용하여 강조될 수 있다. 강조의 사용은 용어의 범위 및 의미에 대한 영향을 갖지 않고; 용어의 범위 및 의미는, 이것이 강조되든 또는 아니든, 동일한 맥락에서 동일하다. 하나 초과의 방식으로 동일한 것이 말해질 수 있다고 이해될 것이다. 결과적으로, 대안적인 언어 및 동의어는 본 명세서에 언급된 임의의 하나 이상의 용어에 사용될 수 있고, 용어가 본 명세서에서 기술되거나 기재되는지 또는 아닌지에 어떠한 특별한 유의성이 놓이지 않는다. 소정의 용어에 대한 동의어가 제공된다. 하나 이상의 동의어의 설명은 다른 동의어의 사용을 배제하지 않는다. 본 명세서에 기재된 임의의 용어의 예를 포함하는 본 명세서에서의 어딘가에서의 예의 사용은 오직 예시적이고, 어떤 방식으로든 본 발명의 또는 임의의 예시된 용어의 범위 및 의미를 제한하지 않는다. 마찬가지로, 본 발명은 본 명세서에 주어진 다양한 실시형태로 제한되지 않는다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 상충의 경우에, 정의를 포함하는 본 문헌이 지배할 것이다.
본 명세서에 사용된 바대로, "쯤", "약" 또는 "대략"은 일반적으로 주어진 값 또는 범위의 20% 내, 바람직하게는 10% 내, 및 더 바람직하게는 5% 내를 의미해야 한다. 본 명세서에 주어진 숫자 분량은 근사치여서, 용어 "쯤", "약" 또는 "대략"이, 명확히 기재되지 않는 경우, 추론될 수 있다는 것을 의미한다.
"유효량"은 치료된 대상체에 대한 치료학적 효과를 부여하는데 필요한 활성제의 양을 의미한다. 유효 용량은 투여 경로, 부형제 용법 및 가능하게는 다른 치료학적 치료에 의한 동시용법에 따라 당업자에 의해 인식되는 것처럼 변할 것이다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 질환, 이의 증상 또는 이에 대한 소인을 치유하거나, 완화하거나, 개선하거나, 해결하거나, 경감시키거나, 예방할 목적으로 질환, 또는 이러한 질환에 대한 증상 또는 소인을 갖는 대상체에 대한 치료제의 유효량의 투여를 의미한다.
미국 보건복지부 식품의약청이 공개한 "Guidance for Industry and Reviewers Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers"는 "인간 등가 용량"이 하기 화학식으로부터의 계산에 의해 얻어질 수 있다는 것을 개시한다:
HED = ㎎/㎏ 단위의 동물 용량 * (kg 단위의 동물 체중/㎏ 단위의 인간 중량) 0.33.
본 발명은 마우스에서의 덱스트란 나트륨 설페이트(DSS) 유도된 급성 결장염에서의 시험 물질(예컨대, 디아세레인 및 메살라진)의 약물학적 효과의 개발에 관한 것이다. 본 발명은 자극성 장 질환, 결장염, 및/또는 소장결장염의 증상의 치료 또는 경감을 필요로 하는 환자에서 자극성 장 질환, 결장염, 및/또는 소장결장염의 증상을 치료하거나 경감시키는데 사용하기 위한 디아세레인 및 이의 유사체에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 본 발명은 궤양성 결장염, 크론병, 급성 장 결장염, 면역요법 유도된 결장염, 면역요법 유도된 소장결장염, 면역 관련된 결장염, 화학요법 유도된 결장염, 탁산 유도된 (허혈성) 결장염, 화학요법 유도된 호중구감소성 소장결장염 또는 염증 있는 항문 또는 직장의 증상을 치료하거나 경감시키는데 사용하기 위한 디아세레인 단독 또는 메살라진과의 조합에 관한 것이다.
표 1에 기재된 예시된 시험 물질은 알로에-에모딘(1,8-다이하이드록시-3-(하이드록시메틸)안트라퀴논, 3-하이드록시메틸크리사진); 디아세레인(1,8-다이아세톡시-3-카복시안트라퀴논); 에모딘(1,3,8-트라이하이드록시-6-메틸-9,10-안트라센다이온, 1,3,8-트라이하이드록시-6-메틸안트라퀴논, 6-메틸-1,3,8-트라이하이드록시안트라퀴논); 레인(4,5-다이하이드록시안트라퀴논-2-카복실산, 9,10-다이하이드로-4,5-다이하이드록시-9,10-다이옥소-2-안트라센카복실산); 메살라진(5-아미노-2-하이드록시벤조산, 5-AS, 5-아미노살리실산, 메살라민)이다.
Figure pct00003
약어. DAI: 질환 활동 지수; DMSO: 다이메틸 설폭사이드; HE: 헤마톡실린 및 에오신; PO: 경구로; PEG: 폴리에틸렌 글라이콜; QD: 1일 1회; SEM: 평균의 표준 오차.
실시예
본 발명의 범위를 제한하고자 의도하지 않으면서, 본 발명의 실시형태에 따른 예시적인 기구, 장치, 방법 및 이의 관련된 결과는 하기 주어진다. 표제 또는 하위표제가 독자의 편의를 위해 실시예에 사용될 수 있고, 이는 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않아야 한다는 것에 주목한다. 더구나, 소정의 이론이 본 명세서에서 제안되고 개시되지만; 이들은, 옳든 또는 틀리든, 임의의 특정한 이론 또는 작용의 체계에 관련하지 않고 본 발명이 본 발명에 따라 실행되는 한, 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않아야 한다.
재료 및 방법
시험 물질. 디아세레인 및 메살라진은 TaiRx, Inc에 의해 제공되었다. 투약 용액을 제조하기 위해, 디아세레인 및 메살라진을 칭량하고, 비히클[2% DMSO/30% PEG400/0.5% TWEEN(등록상표) 80/물(v/v)]에 의해 현탁시켰다.
급성 결장염의 유도. 연속 5일 동안 식수 중에 2.5% DSS(MP Biomedicals)를 마우스에게 줌으로써 급성 결장염을 유도하였다. 별개의 2일에 DSS 투여를 취하고; 여기서 마우스를 DSS 투여일 전에 이의 체중에 기초하여 2개의 그룹으로 나눴다.
약물 투여 경로. 디아세레인, 메살라진 및 비히클을 5㎖/㎏의 투약 용적 중에 경구 경로를 통해 투여하였다.
치료 용량. 디아세레인을 5일 동안 1일 1회 30 및 60㎎/㎏의 2의 용량 수준에서 투여하였다. 메살라진을 5일 동안 1일 1회 20 및 100㎎/㎏의 2의 용량 수준에서 투여하였다. 디아세레인(30㎎/㎏) 및 메살라진(20㎎/㎏)의 조합을 5일 동안 1일 1회 투여하였다.
동물. 8주령 암컷 C57BL/6 마우스를 Japan SLC, Inc.(일본)로부터 얻었다. 연구에서 사용된 모든 동물을 감금하고 일본 동물 사용에 대한 약물학적 사회 가이드라인에 따라 케어하였다.
환경. 동물을 종래의 조건 하에 동물 시설에서 유지시켰다.
축산. 동물을 우리마다 최대 4마리의 마우스에 의해 TPX 우리(CLEA 일본)에서 감금하였다. 무균 Paper-Clean(일본 SLC)을 잠자리에 사용하고 1주 1회 교체하였다.
식품 및 음용수. 무균 고체 일반 식사는 우리의 상부에 금속 뚜껑에 배치되어 자유식으로 동물에 제공되었다. 순수 또는 DSS-물은 고무 스톱퍼 및 시퍼(sipper) 관이 장착된 물병으로부터 자유식으로 또한 제공되었다.
동물 및 우리 식별. 귀 펀치에 의해 마우스를 식별하였다. 각각의 우리를 특정한 확인 코드에 의해 표지하였다.
질환 활동 지수 점수의 측정. 하기 매개변수의 총계에 의해 질환 활동 지수(DAI)를 매일 계산하였다:
(ⅰ) 체중 감소(0 = 체중 감소 무; 1 = 1% 내지 5%의 체중 감소; 2 = 6% 내지 10%의 체중 감소; 3 = 11% 내지 15%의 체중 감소; 및 4 = 15% 초과의 체중 감소);
(ⅱ) 잠혈 가능성(0 = 출혈 무; 1 = 잠혈 시험(+); 2 = 잠혈 시험(++); 3 = 잠혈 시험(+++); 및 4 = 항문으로부터의 총 출혈); 및
(ⅲ) 변 점조도(0 = 정상 변; 2 = 무른 변; 4 = 설사).
결장 조직의 거시적 점수매김. 공개된 측정 기준을 이용하여 결장 손상을 점수매김하였다(Wallace et al, Gastroenterology, 1992, 102, 18-27).
조직학적 분석. HE 염색을 위해, 10% 중성 완충 포르말린(Wako Pure Chemical Industries(일본)) 중에 예비고정된 결장 조직의 파라핀 블록으로부터 절편을 절단하고, Lillie-Mayer의 헤마톡실린(Muto Pure Chemicals Co., Ltd.(일본)) 및 에오신 용액(Wako Pure Chemical Industries)에 의해 염색하였다. 각각의 그룹으로부터 관찰된 변화의 대표적인 사진을 포획하였다.
통계학적 시험. 통계학적 분석을 GraphPad Prism 6(GraphPad Software Inc.( 미국))에서 비쌍별 단측 스튜던츠 t-시험을 이용하여 수행하였다. P 값 < 0.05는 통계학적으로 유의미하다. 결과는 기하 평균 ± SEM으로서 표시된다.
실험 설계 및 치료
연구 그룹
그룹 1: 정상 샴(Normal Sham). 8마리의 정상 마우스는 4일까지 임의의 치료 없이 일반 정규 식사 및 순수한 식수를 자유식으로 공급받았다.
그룹 2: 비히클. 8마리의 DSS 유도된 결장염 마우스에 0일 내지 4일에 1일 1회 5㎖/㎏의 투약 용적에서 비히클[2% DMSO/30% PEG400/0.5% Tween 80/물, v/v]을 경구로 투여하였다.
그룹 3: 디아세레인 30㎎/㎏. 8마리의 DSS 유도된 결장염 마우스에 0일 내지 4일에 1일 1회 30㎎/㎏의 용량으로 디아세레인에 의해 보충된 비히클을 경구로 투여하였다.
그룹 4: 디아세레인 60㎎/㎏. 8마리의 DSS 유도된 결장염 마우스에 0일 내지 4일에 1일 1회 60㎎/㎏의 용량으로 디아세레인에 의해 보충된 비히클을 경구로 투여하였다.
그룹 5: 디아세레인 + 메살라진. 8마리의 DSS 유도된 결장염 마우스에 0일 내지 4일에 1일 1회 디아세레인(30㎎/㎏) 및 메살라진(20㎎/㎏)의 조합에 의해 보충된 비히클을 경구로 투여하였다.
그룹 6: 메살라진 20㎎/㎏. 8마리의 DSS 유도된 결장염 마우스에 0일 내지 4일에 1일 1회 20㎎/㎏의 용량으로 메살라진에 의해 보충된 비히클을 경구로 투여하였다.
그룹 7: 메살라진 100㎎/㎏. 8마리의 DSS 유도된 결장염 마우스에 0일 내지 4일에 1일 1회 100㎎/㎏의 용량으로 메살라진에 의해 보충된 비히클을 경구로 투여하였다.
하기 표 2는 치료 스케줄을 요약한다. 마우스의 평균 체중은 약 18 내지 22그램이다.
Figure pct00004
동물 모니터링 및 희생
생존능력, 임상 징후 및 행동을 매일 모니터링하였다. 체중을 치료 전에 기록하였다. 마우스를 각각의 투여 후 대략 60분에 독성, 빈사생태 및 사망률의 유의미한 임상 징후에 대해 관찰하였다. 마우스를 아이소플루란 마취(Pfizer Inc.) 하에 직접적인 심장 천자를 통해 방혈에 의해 희생시켰다. 맹장의 끝으로부터 항문으로 결장 길이 및 중량을 측정하였다.
알로에-에모딘, 에모딘 및 레인의 약물학적 효과를 상기 기재된 동일한 프로토콜을 이용하여 또한 각각 시험하였다.
결과
체중 변화 및 일반적인 조건(도 1)
비히클 그룹에서의 평균 급성 체중 감소는 3.6%만큼 2일에 정상 샴 그룹에서의 것보다 더 유의미하였다. 비히클 그룹에서의 평균 체중 감소(-7.7%)는 5일에 정상 샴 그룹의 것과 비교하여 유의미하여서(0일로부터의 약 1.4% 증가), DSS에 의해 유도된 후 이 동물에서의 유의미한 체중 감소를 제안한다(p=0.002).
메살라진 그룹 둘 다는 5일 치료 후 -8.5% 내지 -9.0%만큼 DSS 유도된 비히클 그룹과 유사한 유의미한 체중 감소를 보여주는 한편(p=0.003), 디아세레인 그룹은 메살라진 치료된 마우스와 비교하여 훨씬 적은 체중 감소에 의해 샴 동물과 가까운 체중을 유지시키는 것으로 나타났다.
치료 기간 동안 모든 그룹에서 죽은 동물이 없었다. 본 연구에서, 동물은 일반적인 건강 조건에서의 명확한 악화를 보여주지 않았다.
희생의 날짜에 체중(도 2a 및 표 3)
DSS 유도된 비히클 그룹은 7.7%만큼 정상 샴 그룹보다 희생의 날짜에 체중의 유의미한 감소를 보여주었다. 디아세레인 그룹 및 디아세레인 + 메살라진 그룹 둘 다는 각각 6.6% 및 6.0%만큼 DSS 유도된 비히클 그룹보다 희생의 날짜에 체중의 유의미한 증가를 보여주었다. 정상 샴 동물(약 18.1g)과 비교하여, 메살라진 20 및 100㎎/㎏ 그룹 둘 다는 DSS 유도된 비히클 그룹(16.7g)에서 관찰되는 것과 유사하게 희생의 날짜에 유의미한 체중 감소(약 16.7g)를 보여주었다.
결장 길이, 결장 중량 및 결장-대-체중 비율(도 2b 내지 도 2d 및 표 3)
DSS 유도된 비히클 그룹은 26.9%만큼 정상 샴 그룹보다 결장 길이의 유의미한 감소를 보여주었다(6.7㎝로부터 4.9㎝). 30 및 60㎎/㎏에서의 디아세레인 그룹 및 디아세레인 + 메살라진 그룹은 11% 내지 16%만큼 DSS 유도된 비히클 그룹보다 결장 길이의 유의미한 개선을 보여주었다. 메살라진 그룹 둘 다는 불과 3% 내지 9%만큼 결장 길이를 개선하는데 효과를 보여주었고, 여기서 관찰된 효과는 통계학적으로 유의미하지 않았다.
DSS 유도된 비히클 그룹은 10.2%만큼 정상 샴 그룹보다 결장 중량의 유의미한 증가를 보여주었다(197㎎으로부터 217㎎으로). 모든 치료 그룹이 DSS에 의해 증가된 결장 중량을 감소시키는데 약간의 효과(약 2.8% 내지 6.9%)를 보여주었지만, 효과는 통계학적으로 유의미하지 않았다.
그러나, 체중에 의해 정규화된, DSS 유도된 비히클 그룹은 정상 샴 그룹보다 약 19.6%의 결장-대-체중 비율의 유의미한 증가를 보여주었다. 디아세레인 + 메살라진 조합 그룹은 10.6%만큼 DSS 유도된 비히클 그룹보다 결장-대-체중 비율의 유의미한 감소를 보여주었다(p=0.049). 디아세레인 그룹 둘 다 및 메살라진 그룹 둘 다는 7% 내지 9%만큼 DSS 유도된 비히클 그룹보다 결장-대-체중 비율에 대한 약간의 더 낮은 효과를 보여주었지만, 관찰된 효과는 통계학적으로 유의미하지 않았다. 표 3은 각각의 그룹에서 체중, 결장 길이 및 결장 중량의 결과를 보여준다.
Figure pct00005
질환 활동 지수(도 3a 내지 도 3d)
DAI(도 3a)
DSS 유도된 비히클 그룹은 모든 5일 유도 기간에서 정상 샴 그룹보다 DAI의 유의미한 증가를 보여주었다. 비히클 그룹에서의 DAI 측정은 정상 샴 그룹(일반 지수 약 0.3 내지 0.5)과 비교하여 1일로부터(2.6) 4/5일(6.4/7.1)로 유의미하게 증가하였다. 디아세레인 30 및 60㎎/㎏ 그룹은 4일(약 5.1) 및 5일(약 6.3)에 관찰된 DAI의 유효한 감소를 보여주었다. 한편, 저용량 메살라진(20㎎/㎏)은 5일 치료에 걸쳐 효과를 보여주지 않았고, 고용량 메살라진(100㎎/㎏) 그룹은 4일 또는 5일에 DAI의 명확한 감소를 갖지 않지만, 2일 및 3일에 유의미한 감소를 가졌다. 디아세레인 + 메살라진 조합 치료는 2일 내지 3일에 DAI 감소의 효과를 갖지 않지만, 4일 내지 5일에 약간의 효과를 가졌다.
DAI 결과는 DSS 유도된 동물에 대한 디아세레인 및 메살라진의 치료가 둘 다 효과적이지만 아마도 상이한 발병 패턴을 나타낸다는 것을 밝혀냈다. 메살라진은 치료의 처음의 2일 내지 3일에 양호한 효과를 보여주었고, 후에 이의 활성을 점진적으로 감소시키는 한편, 디아세레인은 치료의 초기 단계보다 치료의 더 나중의 부분(4일 내지 5일)에서 더 효과적인 것으로 나타났다. 디아세레인은 더 낮은 유효 용량 수준으로 메살라진보다 더 효과적인 것 같다.
체중 점수(도 3b)
체중 점수에 대한 투약의 효과는 치료의 후기 단계에 명확해졌다(4일 및 5일). 비히클 그룹은 정상 샴(0.4 내지 0.5)과 비교하여 4/5일에 더 높은 체중 점수(1.0/1.1)를 가졌다. 디아세레인 치료 그룹은 체중 점수를 4일에 0.1 내지 0.3(p<0.05) 및 5일에 0.6 내지 0.9로 감소시킬 수 있다. 반대로, 메살라진 그룹 둘 다는 체중 점수를 DDS 유도된 동물보다 더 중증으로 4일에 1.0 내지 1.3 및 5일에 1.6 내지 1.9로 증가시켰다. 디아세레인 + 메살라진 조합 그룹은 정상 샴 동물에 가깝게 0.5 내지 0.8의 범위의 체중 점수를 유지시킬 수 있다고 나타났다.
체중 점수의 결과는 이 DDS 유도된 급성 결장염 모델에서 메살라진보다 디아세레인의 더 탁월한 효과를 나타냈다. 디아세레인은 치료에 걸쳐 정상 체중을 유지시키는 능력을 보여준 한편, 메살라진은 체중 점수를 감소시키는데 효과가 없지만, DDS 유도된 대조군 동물보다 큰 체중 점수의 증가를 발생시킨다.
설사 변 점수(도 3c)
비히클 그룹에서 측정된 설사 변 점수는 정상 샴 그룹과 비교하여 모든 5일 유도 기간에 유의미하게 더 높았다. 모든 치료 그룹 중에서, 오직 고용량 메살라진(100㎎/㎏) 그룹은 2일 및 3일에서 관찰된 설사 변 점수의 유의미한 감소를 보여주는 한편, 설사 점수의 감소에 대한 효과는 4일 및 5일에 명확히 감소하였다. 비히클 그룹과 임의의 다른 치료 그룹 사이에 설사 변 점수의 유의미한 차이가 없었다.
대변혈 점수(도 3d)
유의미한 대변혈은 DDS 유도된 결장염 동물에서 관찰되었다. DDS 유도된 비히클 그룹에서 대변혈 점수는 정상 샴 그룹과 비교하여 1일로부터 5일로 유의미하게 증가하였다. 저용량(30㎎/㎏) 디아세레인은 약간 대변혈을 감소시켰고, 여기서 고용량(60㎎/㎏) 디아세레인 그룹은 치료 동안 관찰된 비히클 그룹과 비교하여 대변혈 점수의 더 유의미한 감소를 보여주었다. 대변혈의 유사한 유의미한 감소는 디아세레인 + 메살라진 조합 그룹에서 또한 관찰되었다. 저용량 메살라진 20㎎/㎏ 그룹은 오직 1일에 관찰된 비히클 그룹과 비교하여 대변혈 점수의 유의미한 감소를 보여주었다. 고용량 메살라진 100㎎/㎏ 그룹은 1일 내지 3일에 관찰된 비히클 그룹과 비교하여 대변혈 점수의 유의미한 감소를 보여주었다. 요약하면, 디아세레인 및 메살라진 둘 다는 DDS 유도된 급성 결장염 동물에서 대변혈을 감소시키는데에 용량 비례 및 유의미한 효과를 보여주었다.
치료의 종료 시, 디아세레인 + 메살라진 조합 그룹은 5일에 14.3%만큼 DSS 유도된 비히클 그룹보다 대변혈 점수의 유의미한 감소를 보여주었다. 디아세레인 그룹 둘 다 및 메살라진 그룹 둘 다는 5일에 11.4%만큼 DSS 유도된 비히클 그룹보다 대변혈 점수에서 감소 효과를 보여주었지만, 관찰된 효과는 통계학적으로 유의미하지 않았다.
질환 활동 지수(도 4a-f 및 표 4)
결장 손상 점수(도 4a)
DSS 유도된 비히클 그룹은 780%만큼 정상 샴 그룹보다 결장 손상 점수의 유의미한 증가를 보여주었다. 디아세레인 60㎎/㎏, 메살라진 20㎎/㎏ 및 디아세레인 + 메살라진 그룹은 각각 13.6%, 20.5% 및 15.9%만큼 DSS 유도된 비히클 그룹보다 결장 손상 점수의 유의미한 감소를 보여주었다(p<0.05). 디아세레인 30㎎/㎏ 및 메살라진 100㎎/㎏ 그룹이 각각 6.8% 및 9.1%만큼 DSS 유도된 비히클 그룹보다 결장 손상 점수에 대한 더 낮은 효과를 보여주었지만, 관찰된 효과는 통계학적으로 유의미하지 않았다.
궤양형성 점수(도 4b)
DSS 유도된 비히클 그룹은 정상 샴 그룹보다 궤양형성 점수의 유의미한 증가를 보여주었다. 모든 치료 그룹이 8.7% 내지 13.0%만큼 DSS 유도된 비히클 그룹보다 궤양형성 점수에 대한 더 낮은 효과를 보여주었지만, 관찰된 효과는 통계학적으로 유의미하지 않았다. DDS에 의해 유도된 장 궤양형성에 대한 100㎎/㎏ 이하의 메살라진을 포함하는 시험 화합물의 약물학적 효과는 이 질환 모델에서 측정 불가능하다고 나타났다.
유착 점수(도 4c)
DSS 유도된 비히클 그룹은 정상 샴 그룹과 유사한 유착 점수를 보여주었다. 모든 치료 그룹은 DSS 유도된 비히클 그룹과 유사한 유착 점수를 보여주었다.
상기 궤양형성 감소 측정과 유사하게, 장 유착에 대한 메살라진을 포함하는 시험 화합물의 효과는 이 질환 모델에서 측정 불가능하였다.
설사 점수(도 4d)
DSS 유도된 비히클 그룹은 정상 샴 그룹보다 설사 점수의 유의미한 증가를 보여주었다. 메살라진 20㎎/㎏ 및 디아세레인 + 메살라진 그룹은 DSS 유도된 비히클 그룹보다 설사 점수의 유의미한 감소를 보여주었다. 디아세레인 60㎎/㎏ 그룹이 DSS 유도된 비히클 그룹보다 설사 점수에 대한 더 낮은 효과를 보여주었지만, 관찰된 효과는 통계학적으로 유의미하지 않았다. 디아세레인 30㎎/㎏ 및 메살라진 100㎎/㎏ 그룹은 DSS 유도된 비히클 그룹과 유사한 설사 점수를 보여주었다.
두께 점수(도 4e)
DSS 유도된 비히클 그룹은 100%만큼 정상 샴 그룹보다 두께 점수의 유의미한 증가를 보여주었다. 모든 치료 그룹이 -10% 내지 10%만큼 DSS 유도된 비히클 그룹보다 두께 점수에 대한 더 낮거나 더 높은 효과를 보여주었지만, 관찰된 효과는 통계학적으로 유의미하지 않았다.
체중 정규화된 두께 점수를 분석하도록 제안한다. 표 4는 결장 손상 점수를 보여준다.
Figure pct00006
조직학적 분석
HE 염색(도 5a 내지 도 5c)
HE 염색된 결장 절편의 대표적인 현미경사진은 도 5a 내지 도 5c에 도시되어 있다. 비히클 그룹으로부터의 결장 절편은 장샘(crypt) 및 상피의 소실 및 염증성 세포 침윤을 나타냈다.
도 5a는 장샘 및 상피의 적은 소실이 비히클 그룹과 비교하여 디아세레인 치료 그룹 및 디아세레인 + 메살라진 그룹에서 관찰된다는 것을 보여준다. 장 장샘 및 상피의 소실을 예방하는데 유의미한 효과가 메살라진 치료 단독에 대해 관찰되지 않았다. 결장 막에 대한 HE 염색으로부터의 결과는 메살라진보다 결장염 막 손상을 치유하는데 디아세레인의 훨씬 더 큰 효력을 나타냈다.
도 5b 내지 도 5c는 장샘 및 상피의 적은 소실이 DSS 유도된 비히클 그룹과 비교하여 메살라진 치료 그룹 및 알로에-에모딘, 레인, 레인 + 메살라진 및 디아세레인 + 메살라진 그룹에서 관찰된다는 것을 보여준다.
요약
본 연구에서, 비히클 그룹은 정상 그룹과 비교하여 DAI 및 결장 손상 점수의 유의미한 증가를 보여주었다. 또한, 결장 절편의 검사는 장샘 및 상피의 소실 및 점막에서의 염증성 세포의 염증성 세포 침윤을 보여주었다. 따라서, 마우스에서의 DSS 유도된 급성 결장염 모델은 이 연구에서 확립되었고; 사망률은 모든 DSS 유도된 마우스에서 관찰되지 않았다.
유의미한 체중 감소는 DSS 유도된 비히클 그룹 동물에 의해 관찰되었다. 디아세레인에 의한 치료는 DSS 유도에 의한 체중 감소를 방지할 수 있는 한편, 유사한 효과는 메살라진 치료된 동물에서 관찰되지 않았다.
디아세레인 그룹(30 및 60㎎/㎏) 및 디아세레인 + 메살라진 조합 그룹은 결장 길이의 유의미한 개선을 보여준 한편, 메살라진 치료 단독 그룹은 결장 길이를 개선하는데 오직 약간의 효과를 보여주었다. 디아세레인 + 메살라진 조합 치료는, 디아세레인 또는 메살라진 치료 단독보다 더 효과적인, 결장-대-체중 비율의 유의미한 감소를 보여주었다.
DSS 유도는 모든 5일 유도 기간에서 정상 샴 그룹보다 질환 활동 지수(DAI)를 유의미하게 증가시켰다. DAI 결과는 DSS 유도된 동물에 대한 디아세레인 및 메살라진의 치료가 둘 다 효과적이지만 아마도 상이한 발병 패턴을 나타낸다는 것을 밝혀냈다. 메살라진은 치료의 처음의 2일 내지 3일에 양호한 효과를 보여주었고, 후에 이의 활성을 점진적으로 감소시키는 한편, 디아세레인은 치료의 더 나중의 부분(4일 내지 5일)에서 더 효과적인 것으로 나타났다. 디아세레인은 더 낮은 유효 용량 수준으로 메살라진보다 더 효과적인 것 같다.
게다가, 디아세레인은 치료에 걸쳐 정상 체중을 유지시키는데 메살라진보다 탁월하다고 나타난 한편, 메살라진은 체중 점수를 감소시키는데 효과를 갖지 않았다. 디아세레인 및 메살라진 둘 다는 이 급성 결장염 동물에서 대변혈을 감소시키는데 유의미한 효과를 보여주었다. 고용량 디아세레인(60㎎/㎏), 저용량 메살라진(20㎎/㎏), 및 디아세레인 + 메살라진 조합은 DSS에 의해 유도된 결장 손상의 유의미한 감소를 보여주었다. 결장 손상 점수의 개선은 DSS 유도된 비히클 그룹과 비교하여 설사 점수 및 아마도 두께 점수의 기여에 기인하였다.
결장 조직의 절편의 미시적 검사의 발견은 DSS에 의해 유도된 장샘 및 상피 손상이 디아세레인 치료 및 디아세레인 + 메살라진 조합에 의해 명확히 감소하는 한편; 메살라진 단독이 장 막의 손상을 치유하는데 효과를 갖지 않는다는 것을 입증하였다.
메살라진(60㎎/㎏) 및 디아세레인 + 메살라진 조합에 의한 치료는 DSS 유도에 의해 체중 감소를 예방할 수 있는 한편, 유사한 효과는 메살라진(20㎎/㎏) 치료된 동물에서 관찰되지 않았다. 메살라진(20㎎/㎏) 및 디아세레인 + 메살라진 조합 그룹은 결장 중량의 유의미한 개선을 보여주는 한편, 메살라진(60㎎/㎏) 그룹은 DSS 유도된 비히클 그룹보다 결장 중량에 대한 더 낮은 효과를 보여주었다. 메살라진(20 및 60㎎/㎏) 치료 그룹 및 디아세레인 + 메살라진 조합 그룹은 DSS 유도된 비히클 그룹과 비교하여 결장-대-체중 비율의 유의미한 감소를 보여주었다. DSS 유도는 모든 5일 유도 기간에서 정상 샴 그룹보다 DAI를 유의미하게 증가하였다. DAI 결과는 DSS 유도된 동물에 대한 메살라진(60㎎/㎏) 및 디아세레인 + 메살라진 조합의 치료가 둘 다 효과적이라는 것을 밝혀냈다.
메살라진은 치료의 처음의 2일 내지 3일에 양호한 효과를 보여주었고, 후에 이의 활성이 점진적으로 감소하였다. 특히, 설사 변 점수 및 대변혈 점수는 2일 및 3일에 유의미하게 감소하였다. 메살라진(60㎎/㎏) 및 디아세레인 + 메살라진 조합 그룹은 이 급성 결장염 동물에서 체중 점수를 감소시키는데 유의미한 효과를 보여주었다. 결장 조직의 절편의 미시적 검사의 발견은 DSS에 의해 유도된 장샘 및 상피 손상이 메살라진 치료(20 및 60㎎/㎏) 및 디아세레인 + 메살라진 조합 치료에 의해 명확히 감소한다는 것을 입증하였다.
알로에-에모딘 및 알로에-에모딘 + 메살라진 조합에 의한 치료는 DSS 유도에 의한 체중 감소를 예방할 수 있다. 알로에-에모딘 그룹은 결장-대-체중 비율의 유의미한 개선을 보여주었다. DAI 결과는 알로에-에모딘 및 알로에-에모딘 + 메살라진의 치료가 둘 다 효과적이라는 것을 밝혀냈다. 알로에-에모딘 및 알로에-에모딘 + 메살라진 조합 둘 다는 이 급성 결장염 동물에서 체중 점수를 감소시키는데 유의미한 효과를 보여주었다. 알로에-에모딘 단독은 대변혈 점수를 감소시키는데 유의미한 효과를 보여주었다. 알로에-에모딘 + 메살라진 조합은 DSS에 의해 유도된 결장 손상의 유의미한 감소를 보여주었다. 결장 손상 점수의 개선은 DSS 유도된 비히클 그룹과 비교하여 설사 점수 및 두께 점수의 감소에 기인하였다.
결장 조직의 절편의 미시적 검사의 발견은 DSS에 의해 유도된 장샘 및 상피 손상이 알로에-에모딘 치료에 의해 명확히 감소하는 한편, 알로에-에모딘 + 메살라진 조합이 장 막의 손상을 치료하는데 효과를 갖는다는 것을 입증하였다.
에모딘 및 에모딘 + 메살라진 조합에 의한 치료는 DSS 유도에 의한 체중 감소를 예방할 수 있었다. 에모딘 그룹은 결장 중량의 유의미한 개선을 보여주었다. 에모딘 및 에모딘 + 메살라진 조합 그룹은 DSS 유도된 비히클 그룹과 비교하여 결장-대-체중 비율의 유의미한 감소를 보여주었다. DAI 결과는 에모딘 및 에모딘 + 메살라진의 치료가 둘 다 효과적이라는 것을 밝혀냈다. 에모딘 단독은 이 급성 결장염 동물에서 체중 점수, 설사 변 점수 및 대변혈 점수를 감소시키는데 유의미한 효과를 보여주었다. 에모딘 + 메살라진 조합은 또한 이 급성 결장염 동물에서 체중 점수 및 대변혈 점수를 감소시키는데 유의미한 효과를 보여주었다. 에모딘 + 메살라진 조합은 DSS에 의해 유도된 결장 손상의 유의미한 감소를 보여주었다. 결장 손상 점수의 개선은 DSS 유도된 비히클 그룹과 비교하여 두께 점수 및 아마도 설사 점수의 감소에 기인하였다.
레인 및 레인 + 메살라진 조합에 의한 치료는 DSS 유도에 의한 체중 감소를 예방할 수 있었다. 레인 그룹 단독은 결장 중량의 유의미한 개선을 보여주었다. 레인 및 레인 + 메살라진 조합 그룹은 DSS 유도된 비히클 그룹과 비교하여 결장-대-체중 비율의 유의미한 감소를 보여주었다. DAI 결과는 레인 및 레인 + 메살라진의 치료가 둘 다 효과적이라는 것을 밝혀냈다. 레인 및 레인 + 메살라진 조합 둘 다는 이 급성 결장염 동물에서 체중 점수를 감소시키는데 유의미한 효과를 보여주었다. 레인 단독은 또한 설사 변 점수를 감소시키는데 유의미한 효과를 보여주었다. 레인 + 메살라진 조합 그룹은 DSS에 의해 유도된 결장 손상의 유의미한 감소를 보여주었다. 결장 손상 점수의 개선은 DSS 유도된 비히클 그룹과 비교하여 설사 점수 및 아마도 두께 점수의 감소에 기인하였다. 결장 조직의 절편의 미시적 검사의 발견은 DSS에 의해 유도된 장샘 및 상피 손상이 레인 및 레인 + 메살라진 조합 치료에 의해 명확히 감소한다는 것을 입증하였다.
본 발명의 예시적인 실시형태의 상기 설명은 오직 예시 및 설명의 목적을 위해 제시되고, 배타적이거나 본 발명을 개시된 정확한 형태로 제한하도록 의도되지 않는다. 많은 변형 및 변경이 상기 교시의 견지에서 가능하다.
실시형태 및 실시예는, 당업자가 고려되는 특정한 사용에 맞도록 다양한 변형에 의해, 본 발명 및 다양한 실시형태를 이용하게 하도록, 본 발명의 원칙 및 이의 실제적인 적용을 설명하기 위해 선택되고 기재되어 있다. 대안적인 실시형태는 이의 정신 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 본 발명이 속하는 분야의 당업자에게 명확할 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 설명 및 여기에 기재된 예시적인 실시형태보다는 첨부된 청구항에 의해 정의된다.

Claims (15)

  1. 염증성 장 질환, 결장염, 및/또는 소장결장염의 증상의 치료 및/또는 경감을 필요로 하는 대상체에서 염증성 장 질환, 결장염, 및/또는 소장결장염의 증상을 치료하고/하거나 경감시키기 위한 약제의 제조에서의,
    (a) 치료적 유효량의 하기 화학식 (I)의 안트라퀴논 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및
    (b) 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 포함하는 조성물의 용도:
    Figure pct00007

    식 중,
    R1은 H 또는 -O-C(=O)CH3이고;
    R2는 H, -OH, -(CH2)n-OH, -C(=O)OH(n=1 내지 8)이고;
    R3은 H 또는 -C(=O)OH이고;
    R4는 H 또는 -OH이고;
    R5는 H 또는 -OH이고;
    R6은 H이고;
    R7은 H 또는 CH3이고;
    R8은 H 또는 -O-C(=O)CH3인, 용도.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 H 또는 -O-C(=O)CH3이고;
    R2는 H, -OH, -CH2-OH 또는 -C(=O)OH이고;
    R3은 H 또는 -C(=O)OH이고;
    R4는 H 또는 -OH이고;
    R5는 H 또는 -OH이고;
    R6은 H이고;
    R7은 H 또는 CH3이고;
    R8은 H 또는 -O-C(=O)CH3인, 용도.
  3. 제1항에 있어서, 상기 증상은 체중 감소, 결장 길이 짧아짐, 결장 중량 감소, 잠혈 가능성, 무른 변 및 설사로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나인, 용도.
  4. 제1항에 있어서, 상기 안트라퀴논 유도체는 디아세레인, 알로에-에모딘, 에모딘 및 레인으로 이루어진 군으로부터 선택된, 용도.
  5. 제4항에 있어서, 상기 안트라퀴논 유도체는 디아세레인인, 용도.
  6. 제5항에 있어서, 염증성 장 질환, 결장염, 및/또는 소장결장염의 증상을 경감시키기 위한 약제의 제조에서의, 치료적 유효량의 메살라진 및 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 포함하는 추가적인 또는 제2 조성물의 사용과 동시에 조합되는, 용도.
  7. 제5항에 있어서, 염증성 장 질환, 결장염, 및/또는 소장결장염의 증상을 경감시키기 위한 약제의 제조에서의, 치료적 유효량의 메살라진 및 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 포함하는 추가적인 또는 제2 조성물의 사용과 조합되는, 용도.
  8. 제5항에 있어서, 염증성 장 질환, 결장염, 및/또는 소장결장염의 증상의 경감을 필요로 하는 대상체에서 염증성 장 질환, 결장염, 및/또는 소장결장염의 증상을 경감시키기 위한 약제의 제조에서의, 치료적 유효량의 메살라진 및 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 포함하는 추가적인 또는 제2 조성물의 사용을 더 포함하는, 용도.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 메살라진을 포함하는 조성물의 사용은 디아세레인을 포함하는 조성물의 사용보다 미리 행해지는, 용도.
  10. 제7항 또는 제8항에 있어서, 메살라진을 포함하는 조성물의 사용과 디아세레인을 포함하는 조성물의 사용은 적어도 1일 떨어진, 용도.
  11. 염증성 장 질환, 결장염, 및/또는 소장결장염의 증상의 치료 및/또는 경감을 필요로 하는 대상체에서 염증성 장 질환, 결장염, 및/또는 소장결장염의 증상을 치료하고/하거나 경감시키기 위한 약제의 제조에서의, 치료적 유효량의 디아세레인, 알로에-에모딘, 에모딘 및 레인으로 이루어진 군으로부터 선택된 안트라퀴논 유도체, 및 제1 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 포함하는 제1 조성물의; 그리고 치료적 유효량의 메살라진, 및 제2 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 포함하는 제2 조성물의 사용과 조합되는, 용도.
  12. 제1항 또는 제11항에 있어서, 상기 염증성 장 질환, 결장염, 및/또는 소장결장염은 궤양성 결장염, 크론병, 급성 장 결장염, 면역요법 유도된 결장염, 면역요법 유도된 소장결장염, 면역 관련된 결장염, 화학요법 유도된 결장염, 탁산 유도된 (허혈성) 결장염, 화학요법 유도된 호중구감소성 소장결장염, 및 염증 있는 항문 또는 직장으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나인, 용도.
  13. 제1항 또는 제11항에 있어서, 상기 결장염은 미시적 결장염, 게실증 연관된 결장염, 교원성 결장염, 림프구성 결장염 또는 베체트병으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나인, 용도.
  14. 제6항 또는 제11항에 있어서, 메살라진의 인간 1일 용량은 100㎎/㎏ * (0.020 kg/인간 체량 ㎏) 0.33 이상인, 용도.
  15. 제4항 또는 제11항에 있어서, 디아세레인, 알로에-에모딘, 에모딘 또는 레인의 인간 1일 용량은 30㎎/㎏ * (0.020 kg/인간 체량 ㎏) 0.33 이상인, 용도.
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