WO2021080257A1 - 설글리코타이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

설글리코타이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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WO2021080257A1
WO2021080257A1 PCT/KR2020/014167 KR2020014167W WO2021080257A1 WO 2021080257 A1 WO2021080257 A1 WO 2021080257A1 KR 2020014167 W KR2020014167 W KR 2020014167W WO 2021080257 A1 WO2021080257 A1 WO 2021080257A1
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acid
sulglycotide
inflammatory bowel
bowel disease
preventing
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PCT/KR2020/014167
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정상욱
이선희
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삼일제약주식회사
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to a composition for preventing or treating inflammatory bowel disease comprising sulglycotide as an active ingredient.
  • IBD Inflammatory bowel disease
  • Ulcerative colitis is characterized by inflammation only in the mucous membrane and submucosal tissue, and no inflammation in the muscle layer and the serous layer, which are tissues below it. It usually occurs in the anus and rectum, and symptoms include squeezing abdominal pain, anal bleeding, and discharge of pus or abnormal mucus in the stool. If this persists for a long time, it may lead to colon cancer. Since the method of curing ulcerative colitis is not yet known, the current medical treatment methods are to calm inflammatory reactions, heal damage to tissues, and relieve symptoms such as diarrhea, bloody stool, and abdominal pain. For this, it is first necessary to accurately evaluate the area and extent of ulcerative colitis and the degree of inflammation before starting treatment, and the effect of treatment is determined based on the condition before treatment.
  • ulcerative colitis Although the cause of ulcerative colitis has not been identified yet, some knowledge has been accumulated about the development process, and various drugs have been developed and used based on this. Treatments for ulcerative colitis, which are widely used, can be classified into anti-inflammatory drugs, corticosteroid drugs, immunosuppressants, and antibiotics.
  • anti-inflammatory drugs corticosteroid drugs
  • immunosuppressants and antibiotics.
  • sulfasalazine and mesalazine are known as anti-inflammatory agents
  • prednisone, prednisolone, hydrocortisone and entocort (budesonide) are known as adrenal corticosteroids.
  • Immuran, 6-MP, cyclosporine, and methotrexate are known as immunosuppressants
  • metronidazole and ciprobay are known as antibiotics
  • short-chain as a lumen converter
  • Fatty acids and glutamine are known
  • allopurinol and dimethyl sulfoxide are known as antioxidants
  • lidocaine is known as a local anesthetic
  • nicotine, heparin, kedotifen, thalidomide as other drugs.
  • Colony stimulating factors and epidermal growth factors are known.
  • Crohn's disease can occur in any part of the digestive tract, but among them, it is an inflammatory bowel disease that occurs at the distal end of the large intestine that is mainly connected to the membranous intestine. Symptoms include complex symptoms such as anemia, malnutrition, musculoskeletal and renal dysfunction, and ophthalmic symptoms. Complications such as bowel stricture, bowel abscess, and bowel fistula can occur, and in rare cases, bowel cancer can be caused. Inflammation of the intestine is chronic, the recurrence rate is high, and it invades deep in the colon wall to form granulomas. It is common among young people in their 20s and 30s, and the exact cause is not yet known.
  • Treatment should be differentiated from other infectious bowel disease, ischemic bowel disease, ulcerative colitis, tuberculosis bowel disease, etc., and conservative treatment such as fluid therapy and drug therapy should be performed after a positive diagnosis through intestinal endoscopic biopsy and radiographic angiography. Use together to treat. Medication is the principle, but in severe cases, steroids are administered, and when symptoms are relieved, sulfasalazine or mesalazine is administered. To reduce complications and recurrence rates, medications should be taken for almost life. If complications arise and are not controlled by drugs, surgery may be performed, but it is not cured and may recur after surgery.
  • Sulfasalazine used as an anti-inflammatory agent for the treatment of ulcerative colitis and Crohn's disease, is a drug that combines sulfapyridine molecule, a sulfa-based antibiotic, and 5-ASA (5-aminosalicylic acid) molecule similar to aspirin. By separating the bond between these two molecules, 5-ASA, which exhibits anti-inflammatory action, is released. Sulfasalazine is effective against ulcerative colitis and Crohn's disease and Behcet's disease that invade the large intestine. In ulcerative colitis, this drug is prescribed to prevent remission (relapse) from remission (with symptoms completely gone). In disease, the effect of preventing re-enactment has not been clearly proven. As side effects of sulfasalazine, skin rash, nausea, abdominal pain, liver failure, and, rarely, bone marrow decline can occur.
  • mesalazine (also called mesalamine) is a drug that eliminates the sulfapyridine molecule and contains only the 5-ASA molecule. If 5-ASA is taken as it is, it is absorbed in the small intestine without the disease and does not reach the part where the drug is needed. Therefore, 5-ASA was specially treated in various ways to reach the diseased part.
  • Mesalazine is sulfasalazine. The effect is similar to that, but the side effects are somewhat less.
  • Mesalazine may be administered orally, and may be administered as a suppository or enema.
  • the suppository and enema are effective when the rectum or left colon is inflamed, respectively, and can also be used for the purpose of maintaining remission.
  • Oral mesalamine has recently been shown to be effective for active ulcerative colitis, Crohn's disease and Behcet's disease, as well as maintaining remission of these diseases.
  • Various types of mesalazine formulations have been developed and marketed to deliver 5-ASA to the tip of the small intestine or to the large intestine. Molecular collazide and ipsalazide, pentasa and azalan adsorbed to cellulose or resin so that 5-ASA is slowly released, and acidity (pH) in the intestine is alkalized.
  • Examples are asacol, rowasa, and salofalk (claversal, mesasal), which are packaged to free 5-ASA. Sulfasalazine and dipentum are effective in inflammation of the large intestine, while asacol, salofalk, and pentasa are effective in inflammation of the small intestine.
  • mesalazine preparations are widely used for the treatment of inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis or Crohn's disease, but they are still hypersensitive reactions such as allergic skin rash, drug-induced hyperthermia, bronchospasm and lupus erythematosus. There is a problem that it can cause side effects such as nausea, vomiting, and headache. Therefore, research on a new composition that has a preventive or ameliorating effect on inflammatory bowel disease and does not accompany side effects is being actively conducted.
  • Korean Patent No. 1820519 As a technology related to sulglycotide, the use of sulglycotide to promote skin wound healing and an external composition comprising the same are disclosed in Korean Patent No. 1820519, and sulglycotide or its pharmaceutical composition is disclosed in Korean Patent No. 1819709.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating dry eye syndrome containing an acceptable salt has been disclosed, but no composition for preventing or treating inflammatory bowel disease comprising the sulglycotide of the present invention as an active ingredient has been disclosed.
  • the present invention is derived from the above requirements, the present invention provides a composition for preventing or treating inflammatory bowel disease comprising sulglycotide as an active ingredient, and administering sulglycotide, an active ingredient of the present invention.
  • the group had a relatively low colitis score compared to the control group that caused colitis, the degree of inflammation was also low in the optical image, and the sulglycotide of the present invention was administered compared to the colon length of the control group reduced by inflammation. By confirming that the length of the large intestine is longer, the present invention was completed.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating inflammatory bowel disease comprising sulglycotide or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to a composition for preventing or treating inflammatory bowel disease comprising sulglycotide as an active ingredient.
  • the group to which sulglycotide, an active ingredient of the present invention was administered had a relatively low colitis score compared to the control group that caused colitis, the degree of inflammation was low even in optical images, and the large intestine of the control group decreased by inflammation.
  • the composition of the present invention can be usefully used as a medicine for inflammatory bowel disease.
  • 1 is a graph showing the colitis scores confirmed through fecal and anal examinations of the sterile drinking water administration group (G1) and the sulglycotide administration group (G2) by day.
  • FIG. 2 is a result of measuring an in vivo optical image to determine the degree of inflammation in the sterile drinking water administration group (G1) and the sulglycotide administration group (G2) according to an embodiment of the present invention.
  • 3 is a result of measuring the long length of the sterile drinking water administration group (G1) and the sulglycotide administration group (G2) according to an embodiment of the present invention.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating inflammatory bowel disease comprising sulglycotide or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the sulglycotide may be used in the form of a non-salt form or a pharmaceutically acceptable salt of sulglycotide, which may be appropriately prepared by a person skilled in the art.
  • sulglycotide or a pharmaceutically acceptable salt thereof based on the total weight of the composition, more preferably 20 to 60% by weight, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutically acceptable salt is any one organic acid selected from oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid and benzoic acid; Or, it is preferable that it is in the form of an acid addition salt formed by any one inorganic acid selected from hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and hydrobromic acid, but is not limited thereto.
  • prevention' in the present invention refers to any action that suppresses or delays the onset of inflammatory bowel disease by administration of the pharmaceutical composition according to the present invention
  • treatment' refers to the treatment of inflammatory bowel disease by administration of the pharmaceutical composition. It refers to any action in which symptoms of suspected and affected individuals are improved or beneficially altered.
  • the route of administration for the effective administration of the pharmaceutical composition according to the present invention is not particularly limited, and an appropriate route of administration may be adopted to be used for a patient.
  • an appropriate route of administration may be adopted to be used for a patient.
  • oral, rectal, transdermal, parenteral (subcutaneous, muscle, vascular), dural, local, inhalation and other methods of administration may be used.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition according to the present invention can be administered through various formulations according to conventional methods known in the field of pharmaceuticals.
  • Preferred examples include powders, granules, tablets, troches, dispersants, suspensions, and solutions.
  • Capsules, emulsions, syrups, aerosols and other oral dosage forms, external preparations, suppositories, injections, patches, and other suitable dosage forms may be used.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include suitable carriers, excipients, and diluents commonly used in the preparation of pharmaceutical compositions.
  • Carriers, excipients, and diluents that may be included in the pharmaceutical composition include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, gum acacia, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose , Methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, and such solid preparations include at least one excipient, such as starch, calcium carbonate, in the strain or the endoplasmic reticulum derived from the strain. , Sucrose (sucrose) or lactose (lactose), gelatin, etc. are mixed and prepared. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc are also used.
  • Liquid preparations for oral use include suspensions, liquid solutions, emulsions, syrups, etc. In addition to water and liquid paraffin, which are commonly used simple diluents, various excipients such as humectants, sweeteners, fragrances, and preservatives may be included. .
  • Formulations for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, lyophilized formulations, and suppositories.
  • the non-aqueous solvent and suspending agent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, and injectable ester such as ethyl oleate may be used.
  • As a base for suppositories witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin paper, glycerogelatin, and the like may be used.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered in a pharmaceutically effective amount, and the term'pharmaceutically effective amount' of the present invention is sufficient to prevent or treat a disease at a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical prophylaxis or treatment. It means an amount, and the effective dose level is the severity of the disease, the activity of the drug, the age, weight, health, sex, sensitivity of the patient to the drug, the time of administration of the composition of the present invention used, the route of administration and the rate of excretion, treatment The duration, factors including drugs used in combination or co-use with the composition of the present invention used, and other factors well known in the medical field.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or administered in combination with other therapeutic agents, and may be administered sequentially or simultaneously with a conventional therapeutic agent. And can be administered single or multiple. It is important to administer an amount capable of obtaining the maximum effect in a minimum amount without side effects taking into account all the above factors.
  • the frequency of administration of the composition of the present invention is not particularly limited thereto, but may be administered once a day or several times by dividing the dose, and the dosage may be the patient's age, weight, sex, dosage form, health condition, and degree of disease. According to a preferred example, based on an adult patient weighing 70 kg, the dosage is 0.1 to 300 mg/day, more preferably 0.5 to 100 mg/day, even more preferably 1 Although it may be in the range of -60 mg/day, it does not limit the scope of the present invention in any way.
  • Example 1 Induction of inflammatory bowel disease by DSS (Dextran sodium sulfate) and confirmation of the treatment effect of colitis by sulglycotide
  • the animal model was divided into two groups of 5 animals each, and a drug (sulglycotide) was supplied to one group (G2) for 3 weeks, and sterile drinking water was supplied to the other group (G1). I did.
  • inflammatory bowel disease was induced with 4% dextran sodium sulfate (4% DSS), but no death or moribund animals were observed on the day of the inflammation induction, and drinking water mixed with 4% DSS was used for 7 days. From the first day of feeding drinking water mixed with 4% DSS, the anus and feces of the mice were checked daily to confirm the occurrence of inflammatory bowel disease.
  • 4% DSS dextran sodium sulfate
  • Colitis score ⁇ (reference value of feces 1 + reference value of feces 2 + ... + reference value of feces n) + (reference value of anal examination 1 + reference value of anal examination 2 + ... + reference value of anal examination n) ⁇ / (Number of animals)
  • Colitis scores confirmed through fecal and anal examination of sterile drinking water administration group (G1) and sulglycotide administration group (G2) by day One 2 3 4 5 Colitis score 1 day Sterilization Drinking water Feces 0 0 0 0 0 0.0 anus 0 0 0 0 0 0 Sulglycotide Feces 0 0 0 0 0 0.0 anus 0 0 0 0 0 2 days Sterilization Drinking water Feces One One One 2 One 1.8 anus One One One One One 0 0 Sulglycotide Feces 0 0 0 0 0.0 anus 0 0 0 0 0 3 days Sterilization Drinking water Feces One One 2 One 2 2.4 anus One One One One One One Sulglycotide Feces 0 One One One 0 0.6 anus 0 0 0 0 0 4 days Sterilization Drinking water Feces 2 2 2 One One 3.0 anus One One One 2

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Abstract

본 발명은 설글리코타이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 유효성분인 설글리코타이드를 투여한 군은 대장염을 유발시킨 대조군 대비, 대장염 스코어(colitis score)가 상대적으로 낮고, 광학영상에서도 염증의 정도가 낮으며, 염증에 의해 감소된 대조군의 대장 길이 대비 본 발명의 설글리코타이드를 투여한 군에서의 대장길이가 더 길어진 효과가 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 염증성 장질환에 대한 의약품으로 유용하게 사용할 수 있다.

Description

설글리코타이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 조성물
본 발명은 설글리코타이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
염증성 장질환(Inflammatory bowel disease, IBD)은 장관 내에 비정상적인 만성 염증이 호전과 재발을 반복하는 질환으로, 궤양성 대장염과 크론병이 대표적으로 알려져 있지만, 아직까지 명확한 발명 기전은 밝혀지지 않았다. 유전적, 면역학적 이상과, 스트레스 또는 약물 등과 같은 환경적 요인 등이 관련이 있는 것으로 알려져 있으며, 주로 청년층부터 발병하며, 복통, 발혈, 설사, 하혈 등의 증상을 수반한다.
상기한 바와 같이, 궤양성 대장염(ulcerative colitis)과 크론병(crohn's disease)은 원인과 병태생리가 명확히 밝혀져 있지 않아 치료가 어렵다는 문제가 있는데, 생활환경이 서구화되면서 궤양성 대장염, 크론병 등이 점차로 늘어나고 있는 추세이다.
궤양성 대장염은 점막과 점막하 조직에만 염증이 생기고, 그 이하의 조직인 근육층과 장막층에는 염증이 없는 것이 특징이다. 대개 항문과 직장에 호발하며, 쥐어짜는 듯한 복통과 항문출혈, 대변 속에 고름이나 이상한 점액의 배출 등이 증상으로 나타난다. 이것이 오래 지속이 될 경우에는 대장암으로 이행될 수도 있다. 궤양성 대장염을 완치시키는 방법은 아직까지 알려져 있지 않으므로, 염증 반응을 가라앉히고, 조직의 손상이 치유되도록 하며, 설사, 혈변 및 복통 등의 증상을 완화시키는 것이 현재의 내과적 치료방법이다. 이를 위해서는 치료를 시작하기 전에 궤양성 대장염이 있는 부위와 범위 및 염증의 정도를 정확하게 평가하는 것이 우선적으로 필요하며 치료의 효과는 치료 전의 상태를 토대로 판정하게 된다.
궤양성 대장염의 원인은 아직까지 밝혀지지 않았으나 발생과정에 대해서는 어느 정도의 지식이 축적되었고 이를 토대로 여러 가지의 약제가 개발되어 사용되고 있다. 많이 사용되고 있는 궤양성 대장염의 치료제는 항염증제, 부신피질 호르몬제, 면역억제제, 항생제 등으로 분류할 수 있다. 예를 들어, 항염증제로서는 설파살라진(sulfasalazine) 및 메살라진(mesalazine)이 알려져 있고, 부신피질호르몬제로서는 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 하이드로코르티손(hydrocortisone) 및 엔토코트(entocort, budesonide)가 알려져 있으며, 면역억제제로서는 이뮤란(immuran), 6-MP, 사이클로스포린(cyclosporine) 및 메토트렉세이트(methotrexate)가 알려져 있고, 항생제로서는 메트로니다졸(metronidazole) 및 시프로베이(ciprobay)가 알려져 있으며, 내강 변환제로서는 단쇄 지방산 및 글루타민이 알려져 있고, 항산화제로서는 알로퓨리놀(allopurinol) 및 디메틸 설폭사이드 가 알려져 있으며, 국소 마취제로서는 리도카인(lidocaine)이 알려져 있고 기타 약제로서 니코틴, 헤파린, 케도티펜(ketotifen), 탈리도마이드(thalidomide), 콜로니 자극 인자(colony stimulating factor), 표피성장인자(epidermal growth factors)가 알려져 있다.
한편, 크론병은 소화기관 어느 부분에서나 생길 수 있으나, 이 중 주로 막창자와 연결되는 큰창자의 말단부에 생기는 염증성 장질환으로 설사, 체중감소, 하복통, 발열 및 직장출혈 등의 장관 증상이 나타나며, 장관 외 증상으로 빈혈, 영양결핍, 근골격계 및 신장기능 이상 및 안과적 증상 등 복합적인 증상이 따른다. 장협착, 장농양, 장누공 등의 합병증이 생길 수 있으며 드물게는 장암을 유발하기도 한다. 창자의 염증이 만성적이고, 재발률이 높으며, 대장벽 깊숙이 침범하여 육아종을 형성하는 것이 특징이다. 20~30대의 젊은층에게 많이 생기며, 정확한 원인은 아직 밝혀지지 않았다. 치료는 다른 감염성 장질환이나 허혈성 장질환, 궤양성 대장염, 결핵성 장질환 등과 구분해서 해야 하며 장내시경적 조직검사와 방사선적 조영술 등으로 확실히 진단한 뒤에 수액요법 등의 보존적인 치료와 약물요법 등을 함께 사용해서 치료한다. 약물치료를 원칙으로 하는데, 심한 경우에는 스테로이드를 투여하고 증상이 완화되면 설파살라진이나 메살라진 등을 투여한다. 합병증 및 재발률을 줄이기 위해서는 거의 평생 동안 약을 복용해야 한다. 합병증이 생겨서 약물로도 조절되지 않는 경우에는 수술을 할 수도 있지만 완치되지는 않으며 수술 후에도 재발할 수 있다.
궤양성 대장염 및 크론병의 치료를 위해 항염증제로서 사용되는 설파살라진은 설파계 항생제인 설파피리딘 분자와 아스피린과 비슷한 5-ASA(5-aminosalicylic acid) 분자가 결합된 약제로서, 이 약을 복용하면 장내 세균이 이 두 분자 사이의 결합을 분리하여 항염증 작용을 나타내는 5-ASA가 유리된다. 설파살라진은 궤양성 대장염과 대장을 침범하는 크론병 및 베체트병에 효과가 있으며, 궤양성 대장염에서는 관해(증상이 완전히 없어진 상태)에서 다시 나빠지는 것(재연)을 예방하기 위하여 이 약을 처방하지만 크론병에서는 재연 예방 효과가 확실하게 증명되어 있지는 않다. 설파살라진의 부작용으로 피부발진, 오심, 복부 통증, 간기능 이상, 드물게 골수기능 저하가 발생할 수 있다.
설파살라진의 부작용은 대부분 설파피리딘 분자에 기인하므로 설파피리딘 분자는 없애고 5-ASA 분자만 갖도록 만든 약이 메살라진(또는 메살라민(mesalamine)이라고도 함)이다. 5-ASA를 그냥 복용하면 병이 없는 소장에서 모두 흡수되어 정작 약이 필요한 부분에는 도달하지 않으므로 5-ASA를 여러 가지의 방법으로 특수 처리하여 병이 있는 부분까지 도달하도록 만들었는데, 메살라진은 설파살라진과 효과는 비슷하지만 부작용이 다소 적다. 메살라진은 경구 복용을 위한 약제도 있고, 좌약 또는 관장으로 투여할 수도 있는데, 좌약과 관장은 각각 직장 또는 왼쪽 대장까지 염증이 있는 경우 유효하며, 관해를 유지하기 위한 목적으로도 사용할 수 있다. 경구용 메살라민은 활동성인 궤양성 대장염, 크론병 및 베체트병에 효과가 있을 뿐 아니라 이들 질환의 관해를 유지하는 데에도 유효한 것으로 최근 밝혀졌다. 소장의 끝 부분 또는 대장에 5-ASA를 전달하기 위하여 다양한 형태의 메살라진 제제가 개발되어 시판되고 있는데, 5-ASA 두 분자를 결합시킨 다이펜툼(dipentum, olsalazine), 설파피리딘 대신 독성이 없는 다른 분자를 사용한 콜라자이드(colazide)와 입살라자이드(ipsalazide), 5-ASA가 서서히 유리되도록 셀룰로즈 또는 레진에 흡착시킨 펜타사(pentasa) 및 아자란(azalan), 장내의 산성도(pH)가 알카리화 되면 5-ASA가 유리되도록 포장한 아사콜(asacol), 로와사(rowasa) 및 살로팔크(salofalk, claversal, mesasal) 등이 그 예이다. 설파살라진과 다이펜툼은 대장의 염증에 유효한 반면 아사콜, 살로팔크 및 펜타사는 소장의 염증에도 효과를 나타낸다.
현재 궤양성 대장염 또는 크론병 등의 염증성 대장 질환의 치료를 위해 메살라진 제제들이 널리 이용되고 있지만, 이들은 여전히 알레르기성 피부발진, 약물로 인한 이상 고열증, 기관지경련 및 홍반성낭창증후군과 같은 과민반응이나, 구역, 구토, 두통 등의 부작용을 일으킬 수 있다는 문제가 있다. 따라서 염증성 대장 질환에 대한 예방 또는 개선 효과가 있으면서 부작용을 동반하지 않는 새로운 조성물에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있다.
한편, 설글리코타이드 관련 기술로는 한국등록특허 제1820519호에 설글리코타이드의 피부 상처 치유 촉진 용도, 및 이를 포함하는 외용제 조성물이 개시되어 있고, 한국등록특허 제1819709호에 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료용 약학 조성물이 개시되어 있으나, 본 발명의 설글리코타이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 조성물에 대해서는 개시된 바 없다.
본 발명은 상기와 같은 요구에 의해 도출된 것으로서, 본 발명은 설글리코타이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하고, 본 발명의 유효성분인 설글리코타이드를 투여한 군은 대장염을 유발시킨 대조군 대비, 대장염 스코어(colitis score)가 상대적으로 낮고, 광학영상에서도 염증의 정도가 낮으며, 염증에 의해 감소된 대조군의 대장 길이 대비 본 발명의 설글리코타이드를 투여한 군에서의 대장길이가 더 길다는 것을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 설글리코타이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 유효성분인 설글리코타이드를 투여한 군은 대장염을 유발시킨 대조군 대비, 대장염 스코어(colitis score)가 상대적으로 낮고, 광학영상에서도 염증의 정도가 낮으며, 염증에 의해 감소된 대조군의 대장 길이 대비 본 발명의 설글리코타이드를 투여한 군에서의 대장길이가 더 길어진 효과가 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 염증성 장질환에 대한 의약품으로 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 일자별로 멸균 음용수 투여군(G1) 및 설글리코타이드 투여군(G2)의 분변과 항문 검사를 통해 확인한 대장염 스코어를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 멸균 음용수 투여군(G1) 및 설글리코타이드 투여군(G2)의 염증 정도를 확인하기 위하여 in vivo 광학영상을 측정한 결과이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 멸균 음용수 투여군(G1) 및 설글리코타이드 투여군(G2)의 장길이를 측정한 결과이다.
본 발명은 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
상기 설글리코타이드는 비-염의 형태(non-salt form) 또는 설글리코타이드의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있는데, 이는 당업자에 의해 적절히 제조될 수 있다.
상기 조성물 총 중량에 대하여, 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 0.01~80중량% 포함하는 것이 바람직하며, 더 바람직하게는 20~60중량%를 포함하는 것이지만 이에 한정하는 것은 아니다.
상기 약학적으로 허용가능한 염은 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산 및 벤조산 중에서 선택된 어느 하나의 유기산이거나; 또는 염산, 황산, 인산 및 브롬화수소산 중에서 선택된 어느 하나의 무기산에 의해 형성되는 산부가염의 형태인 것이 바람직하지만 이에 한정하는 것은 아니다.
본 발명에서의 용어 '예방'이란 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여에 의해 염증성 장질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하고, '치료'란 상기 약학 조성물의 투여에 의해 염증성 장질환의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 따른 상기 약학 조성물의 효과적 투여를 위한 투약 경로는 특별히 제한하지 않고, 적절하게 투약 경로를 채택하여 환자에게 사용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 경피, 비경구(피하, 근육, 혈관), 경막, 국부, 흡입 및 기타의 투여방법이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 약학 조성물의 투여 형태로는 제제학 분야에 알려진 통상의 방법에 따라 다양한 제형을 통해서 투여할 수 있는데, 바람직한 일례로는 산제, 과립제, 정제, 트로키제, 분산제, 현탁제, 액제, 캡슐제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제, 주사제, 패치제 및 기타 적당한 제형이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함한 다양한 화합물 혹은 혼합물을 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 균주 또는 상기 균주 유래 소포체에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있는데, 본 발명의 용어 '약학적으로 유효한 양'이란 의학적 예방 또는 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 예방 또는 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 질환의 중증도, 약물의 활성, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 사용된 본 발명 조성물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 사용된 본 발명의 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하다.
본 발명의 조성물의 투여 빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있고, 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 바람직한 일례로는 몸무게가 70㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 상기 투여량은 0.1∼300㎎/일, 더 바람직하게는 0.5∼100㎎/일, 더욱더 바람직하게는 1∼60㎎/일의 범위일 수 있으나, 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
이하, 실시예를 이용하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되지 않는다는 것은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 자명한 것이다.
실시예 1. DSS(Dextran sodium sulfate)에 의한 염증성 장질환 유도 및 설글리코타이드(sulglycotide)에 의한 대장염 치료 효과 확인
염증성 장질환에 대한 치료효과를 확인하기 위하여, 동물모델을 5마리씩 두군으로 분류하여 3주 동안 한 군(G2)에는 약물(설글리코타이드)을 급여하였고, 다른 군(G1)에는 멸균 음용수를 급여하였다.
설글리코타이드에 의한 대장염 치료효과 확인하기 위한 실험 조건
시험군 질환유발물질 시험물질 투여용량 동물 수
G1 4% DSS 멸균음용수 - 5
G2 4% DSS 설글리코타이드 125mg/kg 5
이후 4% 덱스트란 소듐 설페이트(4% Dextran sodium sulfate; 4% DSS)로 염증성 장질환을 유도하였는데, 상기 염증 유도 당일에는 사망 또는 빈사동물이 관찰되지 않았고, 4% DSS가 섞인 음용수를 7일 동안 자율 섭취하도록 제공하였다.4% DSS가 섞인 음용수를 급여하는 1일째부터 매일 마우스의 항문 및 분변 확인을 통해 염증성 대장 질환의 발생 여부를 확인하였다.
그 결과, 도 1에 개시한 바와 같이, 일자별 대장염 스코어(Colitis score)가멸균 음용수 투여군(G1) 대비 설글리코타이드 투여군(G2)에서 현저하게 낮다는 것을 확인하였다.
상기 대장염 스코어는 멸균 음용수 투여군(G1)과 설글리코타이드 투여군(G2)의 분변과 항문 검사를 통해 대변의 상태와 장출혈 여부를 확인하여 상대적인 기준 값을 각 동물 모델에 부여한 후, 각 동물의 값을 더하여 총합을 구하고, 그 값을 각 군의 동물 수(n=5)로 나누어 준 것이다.
대장염 스코어={(분변의 기준값 1 + 분변의 기준값 2 + ... + 분변의 기준값 n) + (항문검사의 기준값 1 + 항문검사의 기준값 2 + ... + 항문검사의 기준값 n)}/(동물 수)
일자별 멸균 음용수 투여군(G1) 및 설글리코타이드 투여군(G2)의 분변과 항문 검사를 통해 확인한 대장염 스코어
1 2 3 4 5 대장염 스코어
1일 멸균
음용수		 분변 0 0 0 0 0 0.0
항문 0 0 0 0 0
설글리코타이드 분변 0 0 0 0 0 0.0
항문 0 0 0 0 0
2일 멸균
음용수		 분변 1 1 1 2 1 1.8
항문 1 1 1 0 0
설글리코타이드 분변 0 0 0 0 0 0.0
항문 0 0 0 0 0
3일 멸균
음용수		 분변 1 1 2 1 2 2.4
항문 1 1 1 1 1
설글리코타이드 분변 0 1 1 1 0 0.6
항문 0 0 0 0 0
4일 멸균
음용수		 분변 2 2 2 1 1 3.0
항문 1 1 2 1 2
설글리코타이드 분변 1 1 1 1 1 1.6
항문 0 1 0 1 1
5일 멸균
음용수		 분변 2 2 2 2 2 4.0
항문 2 2 2 2 2
설글리코타이드 분변 1 1 1 2 1 2.4
항문 1 1 1 1 2
6일 멸균
음용수		 분변 2 2 2 2 2 4.0
항문 2 2 2 2 2
설글리코타이드 분변 1 2 1 1 1 2.2
항문 1 1 1 1 1
7일 멸균
음용수		 분변 1 2 1 2 2 4.2
항문 1 3 3 3 3
설글리코타이드 분변 1 1 1 1 1 2.6
항문 1 1 1 2 3

분변상태 및 장출혈에 대한 상대적 분석을 위한 기준값
기준값 분변 항문(장출혈 여부 확인)
0 정상 음성 잠혈(negative hemoccult)
1 묽은 변이지만 형태는 유지 양성 잠혈(positive hemoccult)
2 매우 묽은 변 대변에서 혈액 흔적이 육안으로 관찰됨
3 설사 직장 출혈
한편, 4% DSS 처리 7일째에 무작위로 채택한 멸균 음용수군 2마리와 약물 처리군 2마리에 대하여, 염증 특이 probe인 NpFlamma ® MMP-2, MMP-9 675 probe를 꼬리 미정맥 주사하고, 12시간 후에 in vivo 광학영상을 확인하였다.
그 결과, 멸균 음용수군보다 약물 처리군에서 염증이 감소된 것을 확인하였다(도 2).
또한, 광학영상 평가 후에, 동물모델 10마리를 모두 희생시켜, 장을 적출하였다. 적출된 장을 saline으로 약 3초 동안 세척하고 물기를 제거한 후 장 길이를 측정하였다.
그 결과, 도 3에 개시한 바와 같이, 멸균 음용수 투여군에 비해 설글리코타이드 투여군의 장 길이가 통계적으로 유의미하게 증가하였다는 것을 확인하였다.

Claims (5)

  1. 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 염증성 장질환은 궤양성 대장염, 허혈성 대장염, 크론병, 장관형 베체트병, 출혈성 직장 궤양 및 회장낭염(pouchitis)으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물 총 중량에 대하여, 설글리코타이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 0.01~80중량% 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산 및 벤조산 중에서 선택된 어느 하나의 유기산이거나; 또는 염산, 황산, 인산 및 브롬화수소산 중에서 선택된 어느 하나의 무기산에 의해 형성되는 산부가염의 형태인 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 유효성분 이외에 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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