ES2882880T3 - Procedimiento para tratar enfermedades intestinales que presentan al menos un componente inflamatorio - Google Patents

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Abstract

Un medicamento que comprende una combinación de una primera y una segunda composición para uso simultáneo, separado o secuencial para tratar la colitis ulcerosa en un paciente, dicha primera composición comprende ácido 5-aminosalicílico, estando dicha composición en forma de un comprimido único que comprende: (1) un núcleo de comprimido que comprende: a) 9 mg de budesonida; b) al menos un excipiente lipófilo; c) al menos un excipiente anfífilo; y d) al menos un excipiente hidrófilo; y (2) un recubrimiento sobre dicho núcleo de comprimido, comprendiendo dicho recubrimiento una película gastrorresistente; donde el paciente es tratado con la primera composición previamente a la segunda composición; y donde dicho paciente tiene una puntuación UCDAI mayor o igual a 4 antes de que se administre dicha segunda composición a dicho paciente.

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para tratar enfermedades intestinales que presentan al menos un componente inflamatorio
La presente descripción se refiere a medicamentos para su uso en procedimientos para tratar enfermedades intestinales que presentan al menos un componente inflamatorio, tal como la enfermedad intestinal inflamatoria y/o mantener la remisión de enfermedades intestinales que presentan al menos un componente inflamatorio tal como la enfermedad intestinal inflamatoria (EII) mediante el uso de composiciones de budesonida MMX.
Los corticosteroides sistémicos (CS) son eficaces para la inducción a corto plazo de la remisión en la enfermedad intestinal inflamatoria activa (EII), incluida la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn. Sin embargo, los efectos secundarios son frecuentes y los riesgos asociados con el tratamiento a largo plazo superan los beneficios del tratamiento de mantenimiento. Por lo tanto, se necesitan agentes alternativos con menos efectos secundarios. La budesonida, un corticosteroide no sistémico (CNS) con un alto metabolismo de primer paso, combinado con la tecnología MMX®, que está diseñada para administrar el principio activo al colon, puede ser una opción terapéutica viable.
Las formas de dosificación oral de budesonida que utilizan la tecnología del sistema de matriz múltiple MMX® están diseñadas para proporcionar una liberación y distribución controladas de budesonida a lo largo del colon. La tecnología del sistema multimatriz MMX se describe en las patentes de los Estados Unidos núm. 7.431.943, 7.410.651, RE43.799, y 8.293.273, y la publicación de la solicitud de patente de los Estados Unidos núm.
2012/0021052, todas las cuales se incorporan de este modo por referencia en sus totalidades para todo lo que describen. Las formas de dosificación tienen actividad antiinflamatoria tópica y debido a un efecto de primer paso prolongado, tienen menos absorción sistémica que otros corticosteroides.
TURSI A y col. informaron "Long-term treatment with mesalazine and rifaximin versus rifaximin alone for patients with recurrent attacks of acute diverticulitis of colon", DIGESTIVE AND LIVER DISEASE, vol. 34, no. 7.
El documento EP1607087 se refiere a una preparación oral medicinal que se administra al intestino grueso que comprende un núcleo que contiene un ingrediente farmacológicamente activo, una capa interna que contiene uno o más polímeros catiónicos y una capa externa que contiene uno o más polímeros aniónicos por lo que se recubre el núcleo, el cual está diseñado para que, en una prueba de desintegración que consiste sucesivamente en un movimiento vertical durante 2 horas en una primera solución de pH 1,2, un movimiento vertical durante 2 horas en una segunda solución de pH 7,4 y un movimiento vertical en una tercera solución de pH 6,4, el punto medio de inicio de la desintegración y el punto medio de finalización de la desintegración caen cada uno dentro de un período de 35 minutos a 130 minutos después de comenzar el movimiento vertical en la tercera solución.
El documento CA2274943 se refiere a nuevas composiciones para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal, preferiblemente se describen proctitis ulcerosa, colitis ulcerosa, colitis de Crohn, proctitis por radiación y reservoritis. Composiciones que comprenden más de un agente activo tales como: 5-ASA; un esteroide tópico tal como budesonida o un epímero R del mismo; y opcionalmente también se describe el metronidazol, que son más eficaces que el uso de cualquiera de estos agentes solos.
Se proporcionan en esta solicitud medicamentos para su uso en procedimientos para tratar una enfermedad intestinal que presenta al menos un componente inflamatorio y/o mantener la remisión de una enfermedad intestinal que presenta el menos un componente inflamatorio en un paciente al que se le administra previa o simultáneamente una primera composición para el tratamiento de dicha enfermedad.
Los medicamentos son como se define en las reivindicaciones. La invención, tal como se define en las reivindicaciones, proporciona un medicamento que comprende en combinación una primera y una segunda composición para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de la colitis ulcerosa en un paciente, comprendiendo dicha primera composición ácido 5-aminosalicílico, estando dicha segunda composición en forma de un solo comprimido que comprende:
(1) un núcleo de comprimido que comprende:
a) 9 mg de budesonida;
b) al menos un excipiente lipófilo;
c) al menos un excipiente anfífilo; y
d) al menos un excipiente hidrófilo; y
(2) un recubrimiento sobre dicho núcleo de comprimido, comprendiendo dicho recubrimiento una película gastrorresistente;
donde el paciente es tratado con la primera composición previamente a la segunda composición; y donde dicho paciente tiene una puntuación UCDAI mayor o igual a 4 antes de que se administre dicha segunda composición a dicho paciente.
Normalmente, dicho paciente está experimentando un brote de colitis ulcerosa antes de que se administre dicha segunda composición a dicho paciente.
Normalmente, la segunda composición se administra durante hasta 8 semanas.
Normalmente, después de dicho tratamiento, dicha puntuación UCDAI para dicho paciente es menor o igual a 1. La invención también proporciona un medicamento que comprende en combinación una primera y una segunda composición para su uso en el tratamiento de la colitis ulcerosa en un paciente, comprendiendo dicha primera composición ácido 5-aminosalicílico, estando dicha segunda composición en forma de un solo comprimido que comprende:
1) un núcleo de comprimido que comprende:
a) 9 mg de budesonida;
b) al menos un excipiente lipófilo;
c) al menos un excipiente anfífilo; y
c) al menos un excipiente hidrófilo; y
(2) un recubrimiento sobre dicho núcleo de comprimido, comprendiendo dicho recubrimiento una película gastrorresistente;
donde dicha segunda composición se administra a dicho paciente una vez al día durante hasta 8 semanas o una parte de estas, donde dicha colitis ulcerosa en dicho paciente está en remisión después de dicho tratamiento, y donde dicho paciente tiene una puntuación UCDAI mayor o igual a 4 antes de que se administre dicha segunda composición a dicho paciente.
Normalmente, la segunda composición se administra durante hasta 8 semanas.
Normalmente, después de dicho tratamiento, dicha puntuación UCDAI para dicho paciente es menor o igual a 1. Normalmente, el paciente está experimentando un brote de colitis ulcerosa antes de que se le administre dicha segunda composición a dicho paciente.
La primera y la segunda composiciones se pueden administrar a dicho paciente simultáneamente.
La invención también proporciona un medicamento que comprende en combinación una primera y una segunda composición para su uso para tratar la colitis ulcerosa en un paciente, habiéndosele administrado previamente a dicho paciente una composición que comprende ácido 5-aminosalicílico, donde dicha primera composición comprende ácido 5-aminosalicílico, dicha segunda composición está en forma de un único comprimido que comprende:
1) un núcleo de comprimido que comprende:
a) 9 mg de budesonida;
b) al menos un excipiente lipófilo;
c) al menos un excipiente anfífilo; y
d) al menos un excipiente hidrófilo; y
(2) un revestimiento sobre dicho núcleo de comprimido, comprendiendo dicho recubrimiento una película gastrorresistente;
donde dicha segunda composición se administra a dicho paciente una vez al día durante hasta 8 semanas o una parte de estas, donde dicha colitis ulcerosa en dicho paciente está en remisión después de dicho tratamiento, y donde dicho paciente tiene una puntuación UCDAI mayor o igual a 4 antes de que se administre dicha segunda composición a dicho paciente.
Normalmente, la segunda composición se administra a dicho paciente durante 8 semanas.
Normalmente, después del tratamiento, la puntuación UCDAI para dicho paciente es menor o igual a 1.
Normalmente, el paciente está experimentando un brote de colitis ulcerosa antes de que se le administre dicha segunda composición a dicho paciente.
La primera composición y la segunda composición se pueden administrar a dicho paciente simultáneamente.
DEFINICIONES
A menos que se defina de otro modo, todos los términos de la técnica, notaciones y otra terminología científica empleada en esta invención tienen los significados entendidos habitualmente por los expertos en la materia a la que pertenece esta descripción. En algunos casos, los términos con los significados entendidos habitualmente se definen en esta solicitud a fin de clarificar y/o facilitar las referencias, y la inclusión de tales definiciones en esta invención no se debe interpretar que representa una diferencia sustancial con respecto a lo que se entiende generalmente en la técnica.
El término "administración tópica" en esta solicitud se refiere al hecho de que ciertas composiciones pueden administrarse por vía oral a un sujeto y el o los principios activos de las composiciones pueden liberarse de tal manera que el o los principios activos puedan alcanzar el órgano deseado en el momento y la extensión adecuados para que pueda ejercer su actividad farmacológica típica, en nuestro caso representada por algunas zonas del tracto gastrointestinal. El principio activo es budesonida. La composición comprende aproximadamente 9 mg de budesonida. Los términos "5-ASA" y "mesalamina" usados en esta solicitud se refieren al ácido 5-aminosalicílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El término "remisión" utilizado en esta solicitud generalmente se refiere a una reducción de los síntomas de un paciente que padece EII, como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. En algunos casos, la remisión puede medirse como una reducción en la puntuación UCDAI de un paciente individual, que es bien conocida y puede medirse mediante el uso de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. UCDAI es una escala de cuatro componentes (puntuación total de 0 a 12) que abarca las evaluaciones clínicas de la frecuencia de las deposiciones, el sangrado rectal, apariencia de la mucosa y calificación de la actividad de la enfermedad por parte del médico (puntuación de 0 a 3 para cada uno de los componentes). En algunas realizaciones, la remisión se define como la reducción en la puntuación UCDAI de un paciente de más de 1 a una puntuación UCDAI de < 1, con subpuntuaciones de 0 para sangrado rectal, frecuencia de las deposiciones y apariencia de la mucosa y con una reducción > 1 punto en una puntuación solo de endoscopia. En otros casos, la remisión se puede medir como una reducción en el Índice de Actividad Clínica (IAC), que es bien conocido y se puede medir usando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. En algunas realizaciones, la remisión se define en una puntuación de IAC de un paciente de más de 4 hasta una puntuación de IAC de no más de 4.
La expresión "enfermedad intestinal que presenta al menos un componente inflamatorio" utilizada en esta solicitud se refiere a enfermedades o afecciones conocidas por los expertos en la técnica como enfermedades intestinales que incluyen inflamación. Ejemplos de componentes inflamatorios son enrojecimiento, hinchazón, exudación, friabilidad, hemorragia, ulceración. La enfermedad intestinal puede ser crónica o, en algunos casos, aguda. Un ejemplo de una enfermedad intestinal crónica que presenta al menos un componente inflamatorio es la enfermedad intestinal inflamatoria. Un ejemplo de una enfermedad intestinal aguda que presenta al menos un componente inflamatorio es la diverticulitis aguda.
Los términos "EII" y "enfermedad intestinal inflamatoria" utilizados en esta solicitud se refieren a afecciones conocidas por los expertos en la técnica como enfermedad inflamatoria del intestino, como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. La enfermedad intestinal inflamatoria es colitis ulcerosa. En algunas realizaciones, la colitis ulcerosa puede ser una colitis ulcerosa activa de leve a media. En cualquiera de las realizaciones descritas en esta solicitud que describen el tratamiento y/o el mantenimiento de la remisión de una enfermedad intestinal crónica se entiende como el tratamiento y/o mantenimiento de la remisión de la colitis ulcerosa, colitis ulcerosa activa de leve a media.
La expresión «CU» utilizado en esta solicitud se refiere a colitis ulcerosa.
El término «matriz» utilizado en esta solicitud se refiere a una estructura macroscópicamente homogénea en todo su volumen.
La expresión «"excipiente formador de matriz» utilizado en esta solicitud se refiere a un excipiente que tiene características físico-químicas, como lipofilia, anfifilia, hidrofilia o propiedades de hinchamiento con respecto a la matriz hidrófila, que un experto en la técnica reconocería que proporciona propiedades útiles en la preparación y uso de las composiciones descritas en esta solicitud. Uno o más excipientes formadores de matriz pueden comprender una matriz. Por tanto, una matriz puede comprender un excipiente formador de matriz o más de un excipiente formador de matriz. Por ejemplo, una matriz lipófila puede comprender un ácido graso, o puede comprender uno o más ácidos grasos o un ácido graso y una cera. Opcionalmente, se pueden agregar otros excipientes fisiológicamente aceptables (por ejemplo, sustancia activa o lubricantes) al excipiente formador de matriz o a una mezcla de estos compuestos para formar y conferir las características deseadas a las composiciones descritas en esta solicitud, tales como una matriz lipófila, y/o una matriz anfílila y/o una matriz hidrófila. Un experto en la técnica reconocerá que un excipiente que comprende las composiciones descritas en esta solicitud puede poseer más de una característica que es útil para preparar y usar las composiciones descritas en esta solicitud. Por ejemplo, un excipiente, como estearato de magnesio o ácido esteárico, puede funcionar como material formador de matriz y como lubricante. Además, un experto en la técnica reconocerá que no hay una cantidad particular de un excipiente que deba estar presente en las composiciones descritas en esta solicitud para que dicho excipiente funcione como excipiente formador de matriz.
La expresión «administración simultánea, separada o secuencial» en esta invención se refiere a la administración de la primera y la segunda composiciones al mismo tiempo o de tal manera que las dos composiciones actúen en el cuerpo del paciente al mismo tiempo o la administración de una composición después de otra composición de tal manera que proporcionen un efecto terapéutico. En algunas realizaciones, las composiciones se toman con una comida. En otras realizaciones, las composiciones se toman después de una comida, tal como 30 minutos o 60 minutos después de una comida. En algunas realizaciones, un compuesto se administra a un paciente durante un período de tiempo seguido de la administración de la otra composición.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA DESCRIPCIÓN
Se proporcionan medicamentos para su uso en procedimientos para tratar la colitis ulcerosa en un paciente que necesita dicho tratamiento, habiéndose administrado previamente a dicho paciente una composición que comprende ácido 5-aminosalicílico, comprendiendo dicho procedimiento administrar a dicho paciente una segunda composición en forma de un solo comprimido que comprende aproximadamente 9 mg de budesonida.
También se proporciona una segunda composición para tratar la colitis ulcerosa en un paciente que necesita tal tratamiento, habiendo sido tratado previamente dicho paciente con una composición que comprende ácido 5-aminosalicílico. En una realización, la segunda composición está en forma de un solo comprimido que comprende aproximadamente 9 mg de budesonida.
También se proporcionan procedimientos para tratar la colitis ulcerosa en un paciente que necesita dicho tratamiento, comprendiendo dicho procedimiento administrar a dicho paciente una primera y una segunda composición, comprendiendo dicha primera composición ácido 5-aminosalicílico y dicha segunda composición está en forma de un solo comprimido que comprende aproximadamente 9 mg de budesonida.
También se proporciona una primera composición y una segunda composición para tratar la colitis ulcerosa en un paciente que necesita tal tratamiento. En una realización, la primera composición comprende ácido 5-aminosalicílico. También se proporcionan procedimientos para tratar la colitis ulcerosa en un paciente que necesita dicho tratamiento, habiéndosele administrado previamente a dicho paciente una composición que comprende ácido 5-aminosalicílico, comprendiendo dicho procedimiento administrar a dicho paciente una primera y una segunda composición, comprendiendo dicha primera composición ácido 5-aminosalicílico y dicha segunda composición está en forma de un solo comprimido que comprende aproximadamente 9 mg de budesonida.
También se proporciona una primera composición y una segunda composición para tratar la colitis ulcerosa en un paciente que necesita tal tratamiento, habiendo sido tratado previamente dicho paciente con una composición que comprende ácido 5-aminosalicílico. En una realización, la primera composición comprende ácido 5-aminosalicílico.
En una realización, la segunda composición está en forma de un solo comprimido que comprende aproximadamente 9 mg de budesonida.
También se proporciona un medicamento en combinación con una primera y una segunda composición para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad intestinal que presenta al menos un componente inflamatorio y/o remisión de una enfermedad intestinal que presenta al menos un componente inflamatorio en un paciente, dicha primera composición comprende al menos un compuesto para tratar dicha enfermedad, dicha segunda composición comprende:
(1) un núcleo de comprimido que comprende:
a) budesonida en una cantidad eficaz para tratar o mantener la remisión de una enfermedad intestinal que presenta al menos un componente inflamatorio,
b) al menos un excipiente lipófilo;
c) al menos un excipiente anfífilo; y
d) al menos un excipiente hidrófilo; y
(2) un recubrimiento sobre dicho núcleo de comprimido, comprendiendo dicho recubrimiento una película.
Primera composición
La primera composición puede comprender al menos un compuesto elegido entre corticosteroides sistémicos y corticosteroides no sistémicos. En algunas realizaciones, la primera composición comprende una dosis de un compuesto para tratar la enfermedad intestinal inflamatoria (EII), como la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn. La primera composición es una dosis de una composición oral que comprende 5-ASA, también conocida como mesalamina, (por ejemplo, ASACOL®, ASACOL® HD, LIALDA®, PENTAsA® y DELZICOL™), o un profármaco de mesalamina, por ejemplo, sulfasalazina (por ejemplo, AZULFIDINE®), olsalazina (por ejemplo, DIPENTUM®) y balsalazida (COLAZAL®, COLAZIDE®). Para la mesalamina, una dosis diaria puede ser, por ejemplo, al menos 0,5 g, o al menos 0,8 g, o al menos 1,6 g, o al menos 2 g, o al menos 2,4 g, o al menos 3 g, o al menos 3,2 g, o al menos 3,8 g, o al menos 4,2 g, o al menos 4,6 g, o al menos 4,8 g. En algunas realizaciones, la primera composición comprende al menos 2,4 g de mesalamina. En otras realizaciones, la primera composición comprende aproximadamente 2,4 g de mesalamina. Para la sulfasalazina, una dosis puede ser, por ejemplo, al menos 2 g, o al menos 4 g. En un tratamiento complementario en el que el paciente ha sido tratado previamente para EII con una primera composición, el paciente puede haber sido tratado con una primera composición durante un período de al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 4 semanas, al menos 8 semanas, al menos 16 semanas o al menos 1 año, o cualquier período de tiempo deseable para inducir o mantener la remisión de la EII.
En un tratamiento complementario en el que el paciente ha sido tratado previamente para una enfermedad intestinal que presenta al menos un componente inflamatorio con una primera composición, el paciente puede haber sido tratado con una primera composición durante un período de al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 4 semanas, al menos 8 semanas, al menos 16 semanas o al menos 1 año, o cualquier período de tiempo deseable para inducir o mantener la remisión de una enfermedad intestinal que presenta al menos un componente inflamatorio.
Segunda composición
La segunda composición puede comprender un comprimido que comprende budesonida. En una realización, el comprimido puede comprender budesonida en una cantidad eficaz para tratar la enfermedad intestinal inflamatoria y/o mantener la remisión de la enfermedad intestinal inflamatoria, 9 mg de budesonida. El comprimido puede comprender budesonida, al menos un excipiente lipófilo, al menos un excipiente anfífilo y al menos un excipiente hidrófilo.
La segunda composición puede comprender un núcleo de comprimido y un recubrimiento sobre el núcleo de comprimido. El núcleo del comprimido puede comprender budesonida en una cantidad eficaz para tratar la enfermedad intestinal inflamatoria y/o mantener la remisión de la enfermedad intestinal inflamatoria, al menos un excipiente lipófilo, al menos un excipiente anfífilo, y al menos un excipiente hidrófilo.
La segunda composición comprende 9 mg budesonida, al menos un excipiente lipófilo, al menos un excipiente anfífilo y al menos un excipiente hidrófilo. En algunas realizaciones, el comprimido puede ser un comprimido de matriz múltiple. En una realización, al menos un excipiente lipófilo es un excipiente formador de matriz lipófila. En otra realización, al menos un excipiente anfífilo es un excipiente formador de matriz anfílila. En otra realización, al menos un excipiente hidrófilo es un excipiente formador de matriz hidrófila.
La segunda composición comprende aproximadamente 9 mg de budesonida como una dosis única o como una dosis dividida. La segunda composición puede comprender un núcleo del comprimido y un recubrimiento sobre el núcleo del comprimido. El núcleo del comprimido puede comprender budesonida en una cantidad eficaz para tratar una enfermedad intestinal que presenta al menos un componente inflamatorio y/o mantener la remisión de una enfermedad intestinal que presenta al menos un componente inflamatorio, al menos un excipiente lipófilo, al menos un excipiente anfífilo, y al menos un excipiente hidrófilo. En algunas realizaciones, el núcleo de comprimido puede ser un núcleo de comprimido de matriz múltiple. En una realización, al menos un excipiente lipófilo es un excipiente formador de matriz lipófila. En otra realización, al menos un excipiente anfífilo es un excipiente formador de matriz anfílila. En otra realización, al menos un excipiente hidrófilo es un excipiente formador de matriz hidrófila.
El núcleo del comprimido comprende aproximadamente 9 mg de budesonida. En algunas realizaciones, el al menos un excipiente lipófilo o el al menos un excipiente formador de matriz lipófila se puede elegir entre alcoholes o ácidos grasos insaturados o hidrogenados, sales, ésteres o amidas de los mismos, ácidos grasos mono, di o triglicéridos, los derivados polietoxilados de los mismos, ceras, ceramidas, derivados del colesterol o mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el al menos un excipiente lipófilo o el al menos un excipiente lipófilo formador de matriz puede tener un punto de fusión dentro del intervalo de 40 a 90 °C, por ejemplo, de 50 a 80 °C, o de 60 a 70 °C. En algunas realizaciones, el al menos un excipiente lipófilo o el al menos un excipiente formador de matriz lipófila puede seleccionarse de ácidos grasos saturados o insaturados, tales como ácidos palmítico, esteárico, mirístico, láurico, laurílico u oleico o mezclas de los mismos con otros ácidos grasos de cadena más corta. En algunas realizaciones, el al menos un excipiente lipófilo o el al menos un excipiente formador de matriz lipófila puede ser ácido esteárico. Si se desea, se puede incorporar una sal de calcio de ácido graso en al menos un excipiente lipófilo o en al menos un excipiente formador de matriz lipófila. En algunas realizaciones y si se desea, se puede incorporar una sal fisiológicamente aceptable de un ácido graso, tal como sales de sodio, calcio o magnesio, en al menos un excipiente lipófilo o en el al menos un excipiente formador de matriz lipófila.
En algunas realizaciones, el al menos un excipiente anfífilo o el al menos un excipiente formador de matriz anfílila se puede elegir entre los lípidos polares de tipo I o II (lecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina), ceramidas, glicol alquil éteres tales como dietilenglicol monometil éter (por ejemplo, TRANSCUTOL®). En algunas realizaciones, el al menos un excipiente anfífilo o el al menos un excipiente formador de matriz anfílila puede ser lecitina.
En algunas realizaciones, el al menos un excipiente hidrófilo o el al menos un excipiente formador de matriz hidrófila se puede elegir de hidrogeles, es decir, sustancias que al pasar del estado seco al hidratado, experimentan la denominada «relajación macromolecular», a saber, un aumento notable de masa y peso tras la coordinación de un gran número de moléculas de agua por los grupos polares presentes en las cadenas poliméricas de los propios excipientes. Los ejemplos de hidrogeles incluyen, de modo no taxativo, polímeros o copolímeros de ácido acrílico o metacrílico, polímeros de alquilvinilo, hidroxialquilcelulosas, carboxialquilcelulosas, polisacáridos, dextrinas, pectinas, almidones y derivados, gomas naturales o sintéticas y ácido algínico. En algunas realizaciones, el al menos un excipiente hidrófilo o el al menos un excipiente formador de matriz hidrófila se puede elegir entre polialcoholes tales como xilitol, maltitol y manitol. En algunas realizaciones, el al menos un excipiente hidrófilo o el al menos un excipiente formador de matriz hidrófila puede seleccionarse de hidroxialquilcelulosas. En algunas realizaciones, el al menos un excipiente hidrófilo o el al menos un excipiente formador de matriz hidrófila puede ser hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, un derivado de alquilcelulosa o un derivado de hidroxialquilcelulosa o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, el excipiente hidrófilo o el excipiente formador de matriz hidrófila puede ser hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, el excipiente hidrófilo o el excipiente formador de matriz hidrófila puede ser hidroxipropilcelulosa. En algunas realizaciones, el excipiente hidrófilo o el excipiente hidrófilo formador de matriz puede ser hidroxipropilmetilcelulosa. En algunas realizaciones, el excipiente hidrófilo no es una goma natural o sintética. En algunas realizaciones, el excipiente hidrófilo no es una goma natural. En algunas realizaciones, el excipiente hidrófilo no es una goma sintética. En algunas realizaciones, el excipiente hidrófilo no es una goma guar.
El recubrimiento de dicho núcleo de comprimido puede comprender una película gastrorresistente. La película gastrorresistente se puede elegir entre polímeros o copolímeros de ácidos acrílicos y/o metacrílicos (EUDRAGIT® R o S/L) o derivados de celulosa, tales como acetoftalato/s de celulosa. En algunas realizaciones, la película gastrorresistente se puede elegir entre al menos un polímero o copolímero de ácido metacrílico o una mezcla de polímeros o copolímeros de ácido metacrílico. En algunas realizaciones, la película gastrorresistente puede ser una mezcla de copolímeros de acrílico y/o metacrílico de tipo A y/o tipo B (por ejemplo, EUDRAGIT® S100 y/o EUDRAGIT® L100 o EUDRAGIT® RS). En algunas realizaciones, la película gastrorresistente puede ser copolímero de ácido metacrílico de tipos A y B.
En algunas realizaciones, la segunda composición puede comprender además al menos otro excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el al menos otro excipiente farmacéuticamente aceptable se puede elegir de celulosa microcristalina, lactosa, dióxido de silicio (sílice), estearato de magnesio, talco, trietilcitrato y dióxido de titanio.
En algunas realizaciones, la segunda composición puede comprender aproximadamente 9 mg de budesonida, ácido esteárico, lecitina, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, lactosa, dióxido de silicio, estearato de magnesio, copolímero de ácido metacrílico de tipos A y B, talco, trietilcitrato y dióxido de titanio.
Las realizaciones ejemplares no limitantes de la segunda composición y las realizaciones no limitantes para preparar la segunda composición pueden encontrarse en la patente de los Estados Unidos núm. 7.431.943, 7.410.651, RE43.799, 8.293.273, y la publicación de patente de los Estados Unidos núm. 2012/0021052.,
La segunda composición puede administrarse a un paciente que necesite tratamiento para la EII de leve a moderada. En algunas realizaciones, el paciente puede necesitar mantener la remisión de la EII. La EII puede ser una colitis ulcerosa activa de leve a moderada (también conocida como colitis ulcerosa activa de leve a moderada). En algunas realizaciones, la segunda composición comprende budesonida y se administra a pacientes para la inducción de la remisión en pacientes con colitis ulcerosa activa de leve a moderada. La segunda composición comprende aproximadamente 9 mg de budesonida. La segunda composición se puede administrar a un paciente que necesita tratamiento de una enfermedad intestinal que presenta al menos un componente inflamatorio. En algunas realizaciones, el paciente puede necesitar mantener la remisión de la enfermedad intestinal que presenta al menos un componente inflamatorio. La enfermedad que presenta al menos un componente inflamatorio es una enfermedad crónica o una EII aguda o en fase aguda. La EII es colitis ulcerosa o la EII puede ser colitis ulcerosa activa de leve a moderada (también conocida como colitis ulcerosa activa de leve a moderada). En algunas realizaciones, la segunda composición comprende budesonida y se administra a pacientes para la inducción de la remisión en pacientes con colitis ulcerosa activa de leve a moderada. En otra realización, la segunda composición comprende budesonida y se administra a pacientes para la inducción de la remisión en pacientes con colitis ulcerosa activa de leve a moderada con una respuesta inadecuada a la administración de una primera composición que comprende mesalamina. La segunda composición comprende aproximadamente 9 mg de budesonida.
En algunas realizaciones, la segunda composición se puede administrar durante un período de tiempo de al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 4 semanas, al menos 8 semanas, al menos 16 semanas, al menos 6 meses, al menos 9 meses, al menos 12 meses, o al menos 24 meses, o cualquier período de tiempo deseable para inducir o mantener la remisión de la EII. En una realización, la EII es colitis ulcerosa. En algunas realizaciones, la segunda composición se puede administrar durante un período de tiempo de al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 4 semanas, al menos 8 semanas, al menos 16 semanas, al menos 6 meses, al menos 9 meses, al menos 12 meses, o al menos 24 meses, o cualquier período de tiempo deseable para inducir o mantener la remisión de una enfermedad intestinal que presenta al menos un componente inflamatorio.
En otra realización, la segunda composición comprende 9 mg de budesonida y se administra a un paciente una vez al día por la mañana con o sin alimentos durante hasta 8 semanas. En otra realización, la segunda composición comprende un comprimido de liberación prolongada y extendida que comprende aproximadamente 9 mg de budesonida y se administra al paciente una vez al día con o sin comida durante hasta 8 semanas. En algunas realizaciones, la cantidad de budesonida en la segunda composición es de 9 mg.
En algunas realizaciones, la segunda composición comprende comprimidos que deben tragarse enteros con agua y no masticarse, triturarse ni romperse. En otra realización, se debe advertir a los pacientes a los que se administra la segunda composición que eviten el consumo de zumo de pomelo durante el tiempo durante el cual se les administra la segunda composición.
En algunas realizaciones, la primera composición comprende aproximadamente 0,5 g a aproximadamente 4,8 g de ácido 5-aminosalicílico y la segunda composición comprende aproximadamente 9 mg de budesonida, tal como aproximadamente 0,8 g de ácido 5-aminosalicíclico y aproximadamente 9 mg de budesonida, o aproximadamente 2 g de ácido 5-aminosalicíclico y aproximadamente 9 mg de budesonida, o aproximadamente 2,4 g de ácido 5-aminosalicíclico y aproximadamente 9 mg de budesonida, o aproximadamente 4,2 g de ácido 5-aminosalicíclico y aproximadamente 9 mg de budesonida.
EJEMPLOS
Los ejemplos descritos a continuación pueden modificarse mediante el uso de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica para preparar comprimidos, cada uno de los cuales aproximadamente 9 mg de budesonida. A menos que se indique lo contrario, la prueba de disolución descrita en esta solicitud se realiza introduciendo comprimidos individuales en un recipiente que contiene de 500 a 1000 ml de una solución tamponada ajustada a pH 7,2, de modo que se deben reproducir las condiciones de pH del intestino grueso. Para simular las condiciones del cuerpo humano, la prueba se realiza a una temperatura de 37 °C ± 2 °C y en períodos de tiempo predeterminados se extraen muestras del medio de disolución para detectar el porcentaje de principio activo disuelto en el tiempo. EJEMPLO 1
Composición de budesonida MMX®
Se mezclan 2,7 kg de budesonida, 3,0 kg de lecitina (excipiente anfífilo) y 3,0 kg de ácido esteárico (excipiente lipófilo) después de tamizar hasta obtener una mezcla homogénea. A continuación, se añaden 39,0 kg de excipientes funcionales inertes y 9,0 kg de hidroxipropilcelulosa de baja viscosidad (aglutinante) y se mezclan durante 10 minutos antes de añadir agua purificada y amasar hasta obtener una consistencia adecuada. A continuación, se hace pasar el granulado a través de un granulador giratorio equipado con la pantalla adecuada y se transfiere el granulado al secador de lecho fluidizado para reducir el contenido de humedad residual por debajo de 3%. Después de un nuevo tamizado del granulado seco, se añaden 9,0 kg de hidroxipropilcelulosa (excipiente hidrófilo) y la cantidad adecuada de excipientes funcionales (en particular, celulosa microcristalina, lactosa y dióxido de silicio) y, después de 15 minutos de mezclado, se añade estearato de magnesio en una cantidad adecuada para actuar como lubricante.
Después de una mezcla final, se generan comprimidos de aproximadamente 300 mg de peso unitario.
A continuación, se recubre el núcleo con una suspensión obtenida introduciendo en un recipiente de acero inoxidable 5,8 kg de Eudragit ™ (copolímeros de metacrilato), 0,6 kg de trietilcitrato y 3,0 kg de colorantes y talco, utilizando alcohol como disolvente.
El porcentaje medio de disolución (como promedio de seis o más comprimidos) obtenido con esta formulación de comprimido fue de aproximadamente 10 a 20% en el muestreo en la segunda hora, en el intervalo de 25% a 65% en la cuarta hora y se alcanzó una disolución mayor que 80% en la 8.a hora de muestreo.
EJEMPLO 2
Composición de budesonida MMX®
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
El recubrimiento de comprimidos a escala industrial del lote MV084 contenía 8,0 mg de Eudragit L100 y 8,0 mg de Eudragit S100 (en lugar de 14,0 mg y 12,0 mg, respectivamente) con un peso individual de aproximadamente 330 mg.
Según la presente descripción, se obtienen comprimidos recubiertos que pesan individualmente aproximadamente 330 mg o aproximadamente 340 mg.
La prueba de disolución descrita anteriormente se realiza en los comprimidos del Ejemplo 2. Los resultados son los siguientes (indicados como valor promedio):
Figure imgf000010_0002
EJEMPLO 2A
Composición de budesonida MMX®
Se prepararon comprimidos que comprendían 9 mg de budesonida y que tenían la siguiente composición con un peso indivi l r xim m n m .
Figure imgf000010_0003
Figure imgf000011_0001
Se obtuvieron comprimidos recubiertos que pesaban individualmente aproximadamente 330 mg.
EJEMPLO DE REFERENCIA 2B
Composición de budesonida MMX®
Se prepararon comprimidos que comprendían 6 mg de budesonida y que tenían la siguiente composición con un peso indivi l r xim m n m .
Figure imgf000011_0002
Se obtuvieron comprimidos recubiertos que pesaban individualmente aproximadamente 330 mg.
EJEMPLO 3
Composición de budesonida MMX®
Se mezcla budesonida (3,0 kg) con lecitina de soja (5,0 kg) hasta obtener una mezcla homogénea. A continuación, se añade cera de carnauba (2,0 kg) y ácido esteárico (2,0 kg) tamizados a través de un tamiz fino. Después de mezclar, se añaden polvos con otros excipientes funcionales y se amasan con una solución aglutinante obtenida disolviendo polivinilpirrolidona de viscosidad media en agua. Después de secar en un lecho fluidizado y triturar a través de un tamiz adecuado, se añaden hidroxipropilmetilcelulosa (35,0 kg) y otros excipientes, incluido estearato de magnesio como lubricante, en una cantidad adecuada y la mezcla se mezcla hasta obtener una dispersión de polvo homogénea.
La mezcla de polvo se somete a compresión en una máquina de fabricación de comprimidos giratoria y los comprimidos así obtenidos se recubren en un tambor de recubrimiento con una composición gastrorresistente que contiene Eudragit ™, plastificantes, tintes y pigmentos.
Según el presente ejemplo, se obtienen comprimidos recubiertos que pesan individualmente aproximadamente 105 mg.
Los resultados de la prueba de disolución descrita anteriormente son los siguientes (indicados como valor promedio de al menos seis com rimidos :
Figure imgf000012_0001
EJEMPLO 4
Composición de budesonida MMX®
Se distribuyen homogéneamente 50 g de dietilenglicol monoetiléter sobre 500 g de celulosa microcristalina; a continuación se añaden 100 g de budesonida, mezclando hasta completar la homogeneización. A esta mezcla se le añaden además 400 g de budesonida, a continuación se dispersa en una licuadora que contiene 100 g de cera de carnauba y 100 g de ácido esteárico precalentado a una temperatura de 60 °C.Después de amasar durante 5 minutos, la mezcla se enfría a temperatura ambiente y se extruye en gránulos de un tamaño menor que 1 mm. Se carga un mezclador adecuado con los gránulos de matriz preparados como anteriormente y se añaden las siguientes cantidades de excipientes hidrófilos: 1500 g de hidroxipropilmetilcelulosa y 500 g de Policarbophil ™. Los componentes se mezclan hasta la dispersión homogénea de las matrices, a continuación se añaden 2450 g de celulosa microcristalina, 400 g de lactosa, 100 g de sílice coloidal y 50 g de estearato de magnesio. Después de otros 5 minutos de mezcla, la mezcla se comprime hasta un peso unitario de 250 mg/comprimido.
A continuación, los comprimidos se someten a recubrimiento mediante el uso de una suspensión que contiene copolímeros de poliacrilato y polimetacrilato además de tintes, plastificantes y agentes colorantes en disolvente (alcohol etílico).
Los resultados de la prueba de disolución descrita anteriormente son los siguientes (indicados como valor promedio de al menos seis comprimidos):
Figure imgf000012_0002
EJEMPLO 5
Budesonida MMX® para el mantenimiento de la remisión en pacientes con colitis ulcerosa (CU)
Se ha demostrado que los comprimidos de budesonida MMX (budesonida MMX) de 9 mg que tienen la composición del Ejemplo 2A administrados una vez al día son bien tolerados y eficaces para inducir la remisión clínica y endoscópica con resolución de los síntomas en pacientes con CU de leve a moderada después de 8 semanas de tratamiento. Para evaluar la eficacia y seguridad potenciales del tratamiento a largo plazo para el mantenimiento de la remisión con budesonida MMX, se realizó un estudio de seguridad y uso prolongado controlado con placebo (placebo) de fase III de 12 meses de duración.
Análisis de eficacia
Evaluar la eficacia de los comprimidos de budesonida MMX de 6 mg que tienen la composición del Ejemplo 2B, durante un período de hasta 12 meses para el mantenimiento de la remisión clínica (es decir, hemorragia rectal (HR)=0 y frecuencia de las deposiciones (FD)=0 basado en la puntuación UCDAI), 122 pacientes, que estaban en remisión clínica y endoscópica después de dos estudios de fase 3 o un estudio abierto, fueron aleatorizados (1:1) a budesonida MMX 6 mg q.d. o placebo. La evaluación exploratoria de eficacia incluyó la parte de pacientes en remisión clínica (criterio de valoración principal) después de 1, 3, 6, 9, 12 meses y/o finalización del estudio/visita de retirada temprana. El criterio de valoración secundario fue el tiempo transcurrido hasta la recaída clínica (el tiempo en días hasta la recurrencia de la HR y/o FD > 1-2 deposiciones/día por encima de lo normal para el paciente). Potencialmente debido a una capacidad estadística insuficiente, el análisis de eficacia no mostró diferencias significativas entre la budesonida MMX 6 mg y el placebo para el criterio de valoración principal (el valor de p fue mayor que 0,05). La probabilidad de recaída clínica a los 12 meses se redujo con budesonida MMX 6 mg en comparación con placebo. Además, la mediana del tiempo hasta la recaída clínica fue más prolongada y estadísticamente significativa en la población destinada a tratar (DAT) en el grupo de budesonida MMX en comparación con el placebo (Tabla 1). Tratamiento Los eventos adversos emergentes (EA) fueron similares entre los grupos de tratamiento (21,0%) y placebo (21,3%).
En este estudio de uso prolongado de 12 meses, la probabilidad de recaída clínica fue menos probable con budesonida MMX 6 mg q.d. que con placebo. La budesonida MMX 6 mg prolongó la mediana del tiempo hasta la recaída clínica frente al placebo. Por lo tanto, el uso prolongado de budesonida-MMX 6 mg es una opción para el tratamiento a largo plazo para el mantenimiento de la remisión en pacientes con CU.
TABLA 1
Figure imgf000013_0001
Análisis de Seguridad
El análisis de seguridad incluyó a 123 pacientes, que estaban en remisión clínica y endoscópica después de dos estudios de fase 3 o un estudio abierto con comprimidos de budesonida MMX de 9 mg que tenían la composición del Ejemplo 2A. Todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de comprimidos de budesonida m Mx de 6 mg que tenían la composición del Ejemplo 2B o placebo se incluyeron en el análisis de seguridad. Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) a budesonida MMX 6 mg q.d. o placebo. Todos los pacientes La evaluación de la seguridad se realizó en el punto de partida, 1, 3, 6, 9, 12 meses de tratamiento y/o a la finalización del estudio/visita de retirada temprana.
Como se muestra en la Tabla 2, los efectos potenciales de los glucocorticoides ocurrieron a tasas similares entre los grupos de tratamiento. Los EA relacionados con el tratamiento (budesonida MMX 6 mg (21.0%) y placebo (21.3%)) fueron similares entre los grupos. Los niveles medios de cortisol matutino se mantuvieron dentro del intervalo normal para todas las visitas de tratamiento. Se informaron EAG con poca frecuencia (un paciente (1.6%) en cada grupo) y ninguno estaba relacionado con el fármaco del estudio. No se produjeron muertes ni eventos potencialmente mortales durante el estudio. Este estudio de uso extendido mostró que las tasas de efectos potenciales de los glucocorticoides, TEAE y TREA fueron similares a las del placebo para el mantenimiento a largo plazo del tratamiento de remisión. Por tanto, la budesonida MMX 6 mg administrada una vez al día durante un máximo de 12 meses fue bien tolerada en pacientes con CU y con un perfil de seguridad comparable al del placebo.
TABLA 2
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Efecto del uso prolongado de budesonida MMX sobre la densidad de la médula ósea
Aunque los corticosteroides sistémicos (CS) son eficaces para la inducción a corto plazo de la remisión en la CU activa, el uso a largo plazo puede provocar efectos secundarios inaceptables, como una reducción de la densidad mineral ósea (DMO). La budesonida es un corticosteroide no sistémico (CNS), y se ha demostrado que los comprimidos de budesonida MMX (budesonida MMX) de 9 mg que tienen la composición como en el Ejemplo 2A, administrados una vez al día, son bien tolerados en pacientes con CU de leve a moderada después de 8 semanas de tratamiento. En este estudio de uso prolongado, se evaluó la DMO después de un tratamiento a largo plazo con comprimidos de budesonida MMX de 6 mg que tenían la composición como en el Ejemplo 2B a lo largo de 12 meses. La DMO se evaluó en el punto de partida y a los 12 meses o a la finalización del estudio/visita de retirada temprana por escáner de absorciometría de rayos X de energía dual (DEXA) o procedimientos radiológicos alternativos si DEXA no estaba disponible. Se exigió que los pacientes recibieran tratamiento durante al menos 6 meses para ser incluidos en la evaluación de la DMO.
Se obtuvieron exploraciones de la DMO basal de los 123 pacientes en el punto de partida del estudio a largo plazo.
74 pacientes fueron elegibles para su inclusión en el análisis de DMO (con fármaco durante 6 meses) (N=39; placebo y N=35; budesonida MMX 6 mg). Al final del estudio, a 66 pacientes se les había realizado una exploración de la DMO en el punto de partida y al final del estudio para comparación.
Como se muestra en la Tabla 3, se observó una DMO normal en el 74% (placebo) y el 78% (budesonida MMX 6 mg) a los 12 meses. La DMO se mantuvo sin cambios en comparación con el punto de partida en el 77% (placebo) y el 86% (budesonida MMX 6 mg). Se observó un empeoramiento de la DMO en 3 puntos (7,7%) en placebo y 2 puntos (5,7%) en budesonida MMX 6 mg. (Tabla 3). En general, no hubo diferencias clínicamente importantes entre el placebo y la budesonida MMX 6 mg al final del estudio. Ninguno de los grupos informó de fracturas óseas durante el estudio. Por tanto, el efecto del uso prolongado de budesonida MMX 6 mg sobre la densidad mineral ósea parece ser comparable al del placebo.
TABLA 3
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Efecto del uso prolongado de budesonida MMX en el eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (HPS) Aunque los corticosteroides sistémicos (CS) son eficaces para la inducción a corto plazo de la remisión en la colitis ulcerosa activa (CU), el uso a largo plazo puede conducir a la supresión de la función de la glándula suprarrenal, lo que da como resultado una reducción del cortisol circulante. La supresión suprarrenal significativa a largo plazo puede causar una crisis suprarrenal durante una enfermedad aguda, trauma, cirugía u otro tipo de estrés. En el estudio de 12 meses, se evaluaron los niveles de cortisol y las pruebas de estimulación de la hormona adrenocorticotrópica durante el tratamiento prolongado con comprimidos de budesonida MMX de 6 mg que tenían la composición del Ejemplo 2B.
Para evaluar la función de la glándula suprarrenal, se realizaron los niveles de cortisol plasmático matutino (CPM) y las evaluaciones de seguridad en el punto de partida, a los1, 3, 6, 9 y 12 meses y/o a la finalización del estudio/visita de retirada temprana. La prueba de estimulación de la hormona adrenocorticotrópica se realizó a los 12 meses y/o a la finalización del estudio/visita de retirada temprana.
En cada visita, los valores medios de CPM se mantuvieron dentro de los límites normales (138 a 690 nmol/L) para ambos grupos de tratamiento. Como se muestra en la Tabla 4, se observó una ligera reducción de CPM dentro de 1 mes de tratamiento con budesonida MMX pero permaneció dentro de los límites normales (138 a 690 nmol/L) y no mostró ninguna disminución adicional durante 12 meses. Los niveles medios de cortisol matutino a los 12 meses (nmol/L ± DE) fueron 287,4 ± 160,9 para budesonida MMX 6 mg y 359,7 ± 113,4 para placebo, que se encontraban dentro de los límites normales. En el mes 12/visita final, la prueba de estimulación de la hormona adrenocorticotrópica mostró que más pacientes tenían valores normales en el placebo [82% (28/34)] que el grupo de budesonida MMX 6 mg [70% (23/33)] (p=0,22). Esto es similar a otras formulaciones de budesonida aprobadas para el tratamiento de la EII, como se informa en la literatura. Los efectos potenciales de los glucocorticoides (11,5% de placebo y 14,5% de budesonida MMX) y los EA relacionados con el tratamiento (21,3% de placebo y 21,0% de budesonida MMX) no difirieron entre los grupos de tratamiento. En el estudio, no se observaron tendencias clínicamente significativas en EA (incluida la insuficiencia suprarrenal aguda). Por tanto, la budesonida MMX 6 mg se toleró bien y los efectos de los glucocorticoides se comparan con el placebo.
TABLA 4
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EJEMPLO 6
Budesonida MMX® para tratamiento complementario en pacientes con colitis ulcerosa (CU)
Para establecer el beneficio incremental de budesonida MMX cuando se añade al tratamiento oral actual, se lleva a cabo un estudio clínico de fase 3b aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de comprimidos de budesonida MMX de 9 mg que tienen la composición del Ejemplo 2a, en pacientes con colitis ulcerosa activa (CU) de leve o moderada que no se controlan adecuadamente con el tratamiento de base con 5-ASA oral.
El estudio de fase 3b evalúa a pacientes con colitis ulcerosa activa de leve a moderada que continúan usando su régimen de tratamiento actual con 5-ASA y durante un período de 8 semanas agregan budesonida MMX 9 mg o placebo administrado una vez al día. Se inscribieron aproximadamente 500 pacientes, 250 en cada grupo de tratamiento. Los pacientes recibieron una dosis terapéutica de su 5-ASA oral (definido en este estudio como mesalamina > 2,4 g/día, o dosis equivalente de otro 5-ASA aprobado (Tabla 5)) durante un mínimo de 6 semanas antes de la aleatorización, y presentan signos y síntomas de Cu activa, de leve a moderada (puntuación UCDAI > 4 y < 10 con una puntuación de apariencia de la mucosa > 1) a pesar de su tratamiento de base. El estudio compara los dos grupos de tratamiento durante 56 días (8 semanas). Los pacientes permanecen con la misma preparación y concentración de dosis de su 5-ASA oral durante la duración del estudio. Los pacientes elegibles se asignan al azar a uno de los dos grupos de tratamiento siguientes: 1. Budesonida MMX 9 mg (un comprimido); 2. Placebo (comprimido indistinguible del comprimido de budesonida MMX de 9 mg). Los fármacos del estudio asignados se toman cada mañana después del desayuno. Se programan seis visitas al centro clínico: una en el cribado, cuatro durante el período de tratamiento doble ciego (día 1, día 14, día 28 y día 56) y una visita de seguimiento de seguridad a los 28 días (4 semanas) después la visita del día 56. En el cribado y la visita 5 (día 56), los pacientes deben someterse a una sigmoidoscopia flexible (o colonoscopia, si está clínicamente indicada) con una fotografía y tres biopsias de la mucosa tomadas de la región o regiones del colon más gravemente afectadas visualizadas durante el procedimiento de endoscopía. Los pacientes que se retiran del estudio antes del día 56 deben visitar el centro del estudio lo antes posible para que se puedan realizar las evaluaciones finales.
El criterio de valoración principal del estudio es la remisión en la semana 8, definida como una puntuación del Índice de actividad de la enfermedad de la colitis ulcerosa (UCDAI) menor o igual a 1, con una puntuación de cero para el sangrado rectal, la frecuencia de las deposiciones y el aspecto de la mucosa.
Los pacientes que reciben 9 mg de budesonida MMX experimentarán una mayor tasa de remisión de la CU que los pacientes que reciben placebo.
TABLA 5
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EJEMPLO 7
Inducción de la remisión con comprimidos de budesonida MMX® (9 mg) en pacientes con colitis ulcerosa activa, de leve a moderada: un estudio multicéntrico, abierto, de eficacia y seguridad
Evaluar la seguridad y eficacia de 8 semanas de tratamiento abierto con comprimidos de liberación prolongada de budesonida MMX 9 mg oral que tienen la composición del Ejemplo 2A, en pacientes con CU activa, de leve a moderada, que no lograron alcanzar resultados clínicos y remisión endoscópica en un estudio de inducción de 8 semanas de fase 3 anterior, pacientes de un estudio de fase 3 anterior (estudio principal) que completaron 8 semanas de tratamiento de inducción en cualquier grupo de tratamiento (budesonida MMX 9 mg; budesonida MMX 6 mg; Asacol® [mesalamina] 2400 mg; o placebo), y quienes no estaban en remisión fueron elegibles para inscribirse en el presente estudio para recibir un tratamiento abierto de 8 semanas con budesonida MMX 9 mg. Por lo tanto, los pacientes que recibieron tratamiento previo con budesonida MMX (9 mg o 6 mg) en el estudio de fase 3 anterior recibirían 8 semanas adicionales de tratamiento con budesonida MMX 9 mg, por una duración total de 16 semanas. El criterio de valoración principal fue la inducción de la remisión clínica y endoscópica, definida por criterios estrictos con una puntuación UCDAI <1 después de 8 semanas, con puntuaciones de 0 para el sangrado rectal y la frecuencia de las deposiciones, sin friabilidad de la mucosa después de la colonoscopia y reducción >1 punto desde el punto de partida en la puntuación del índice endoscópico. La mejoría clínica (reducción de >3 puntos en UCDAI), la mejoría endoscópica (reducción de >1 punto en el subpuntaje de apariencia de la mucosa de UCDAI) y la resolución de síntomas (puntuación de 0 para sangrado rectal y frecuencia de deposiciones de UCDAI) también se evaluaron al final del tratamiento.
Las variables de seguridad fueron los eventos adversos (EA), los resultados de las pruebas de laboratorio, el análisis de orina, los signos vitales y los hallazgos del examen físico. En particular, los niveles plasmáticos de cortisol y los posibles efectos relacionados con los glucocorticoides fueron parámetros clínicamente relevantes para esta evaluación, ya que los pacientes previamente aleatorizados a budesonida MMX 6 o 9 mg en el estudio de origen recibirían tratamiento con budesonida MMX durante hasta 16 semanas. Se resumirán todos los criterios de valoración mediante el uso de estadísticas descriptivas. Los resultados se presentaron como tasas generales de remisión, mejoría clínica, mejoría endoscópica y resolución de los síntomas.
A sesenta pacientes se les administraron dosis de 9 mg de budesonida MMX. Cincuenta y dos (86,7%) completaron el estudio. Las tasas generales de remisión clínica y endoscópica, mejoría clínica, mejoría endoscópica y resolución de síntomas fueron 25,0%, 26,7%, 40,0%, y 33,3%, respectivamente.
Los niveles medios de cortisol plasmático matutino (CPM) permanecieron dentro de los límites normales (138 a 690 nmol/L) independientemente del tratamiento previo (228,1 nmol/L y 167,4 nmol/L en el punto de partida y en la semana 8/visita final, respectivamente). Entre los 28 pacientes previamente expuestos a 8 semanas de tratamiento con budesonida MMX, las 8 semanas adicionales abiertas de budesonida m Mx 9 mg mostraron una disminución mínima de CPM con respecto al punto de partida (media A= -4,0 nmol/L, SD= 149,47).
Las frecuencias generales de EA emergentes del tratamiento (EAET) fueron similares en todos los grupos de tratamiento. Los EAET más comúnmente informados (>5%) fueron disminución del cortisol en sangre, infección del tracto urinario y cushingoide. Los efectos potenciales relacionados con los glucocorticoides (Tabla 6) y los EA relacionados con el tratamiento fueron poco frecuentes y ocurrieron en un grado similar por grupos de tratamiento (Tabla 7).
Aproximadamente el 25% de los pacientes logró la remisión clínica y endoscópica y el 33,3% logró la resolución completa de los síntomas con una budesonida MMX 9 mg abierta de 8 semanas después de que la asignación inicial al tratamiento en un ensayo controlado con placebo no logró inducir la remisión. Un curso de 8 semanas de budesonida MMX 9 mg en pacientes previamente expuestos al tratamiento con budesonida MMX (9 mg o 6 mg) no afecta significativamente el CPM en la semana 16/visita final. Por lo tanto, el tratamiento con budesonida MMX durante hasta 16 semanas consecutivas fue bien tolerado.
TABLA 6
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TABLA 7
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EJEMPLO 8
Inducción de la remisión con comprimidos de budesonida MMX® (9 mg) en pacientes con colitis ulcerosa activa, de leve a moderada
Se realizaron dos estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo de diseño similar en un total de 970 pacientes adultos con colitis ulcerosa (CU) activa, de leve a moderada, que se definió como un Índice de actividad de la enfermedad de la colitis ulcerosa (UCDAI de > 4 y < 10). Ochocientos noventa y nueve de estos pacientes tenían histología compatible con CU activa; esta se consideró la población de análisis principal. El UCDAl es una escala de cuatro componentes (puntuación total de 0 a 12) que abarca las evaluaciones clínicas de la frecuencia de las deposiciones, el sangrado rectal, la apariencia mucosa y la calificación de la actividad de la enfermedad por parte del médico (puntuación de 0 a 3 para cada uno de los componentes).
La puntuación UCDAI media en el punto de partida en ambos estudios fue de 7.
En el Estudio 1, el 56% de los pacientes eran hombres y la mediana de edad fue de 42 años. En el Estudio 2, el 57% de los pacientes eran hombres y la mediana de edad fue de 44 años. En el Estudio 1, el 50% de los pacientes eran caucásicos, el 7% eran afroamericanos y el 34% eran asiáticos. En el Estudio 2, más del 99% eran caucásicos.
Ambos estudios compararon 9 mg y 6 mg de budesonida MMX, con composiciones como en los Ejemplos 2A y 2B respectivamente, con placebo e incluyeron un grupo de referencia activo (una mesalamina de 2,4 g en el Estudio 1; y una budesonida* 9 mg no aprobada para el tratamiento de la CU en el Estudio 2). El criterio de valoración principal fue la inducción de la remisión después de 8 semanas de tratamiento. La remisión se definió como una puntuación UCDAI de < 1, con subpuntuaciones de 0 para sangrado rectal, frecuencia de las deposiciones y apariencia de la mucosa y con una reducción de > 1 punto en una puntuación solo de endoscopia.
En ambos estudios, los comprimidos de liberación prolongada de 9 mg que tenían la composición del Ejemplo 2A demostraron superioridad sobre el placebo para inducir la remisión (Tabla 8).
TABLA 8
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Se debe interpretar que el uso de los términos «un», «uno», «una» y «el» y «la» y referentes similares en el contexto de la descripción de la invención (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) cubre tanto el singular como el plural, salvo que se indique otra cosa en esta solicitud o que el contexto lo contradiga claramente. Se debe considerar que las expresiones «que comprende», «que tiene», «que incluye» y «que contiene» son expresiones abiertas (es decir, que significan "que incluye, de modo no taxativo"), a menos que se indique lo contrario. Se pretende que la mención de intervalos de valores en la presente solicitud sirva solamente como un procedimiento abreviado para referirse individualmente a cada valor independiente comprendido en el intervalo, a menos que se indique otra cosa en esta solicitud, y cada valor separado se incorpora a la memoria descriptiva como si se mencionara individualmente en esta solicitud. Por ejemplo, si se describe el intervalo 10 y 15, entonces también se describen 11, 12, 13, y 14. Todos los procedimientos descritos en esta solicitud se pueden realizar en cualquier orden adecuado, a menos que se indique otra cosa en esta solicitud o que el contexto lo contradiga claramente. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o un lenguaje ejemplar (por ejemplo, "tal como") proporcionado en esta solicitud se limita a ilustrar mejor la invención.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un medicamento que comprende una combinación de una primera y una segunda composición para uso simultáneo, separado o secuencial para tratar la colitis ulcerosa en un paciente, dicha primera composición comprende ácido 5-aminosalicílico, estando dicha composición en forma de un comprimido único que comprende: (1) un núcleo de comprimido que comprende:
a) 9 mg de budesonida;
b) al menos un excipiente lipófilo;
c) al menos un excipiente anfífilo; y
d) al menos un excipiente hidrófilo; y
(2) un recubrimiento sobre dicho núcleo de comprimido, comprendiendo dicho recubrimiento una película gastrorresistente;
donde el paciente es tratado con la primera composición previamente a la segunda composición; y donde dicho paciente tiene una puntuación UCDAI mayor o igual a 4 antes de que se administre dicha segunda composición a dicho paciente.
2. El medicamento para uso según la reivindicación 1, donde dicho paciente está experimentando un brote de colitis ulcerosa antes de que se administre dicha segunda composición a dicho paciente.
3. El medicamento para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde la segunda composición se administra durante hasta 8 semanas.
4. El medicamento para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde después de dicho tratamiento, dicha puntuación UCDAI para dicho paciente es menor o igual a 1.
5. Un medicamento que comprende una combinación de una primera y una segunda composición para su uso en el tratamiento de la colitis ulcerosa en un paciente, dicha primera composición comprende ácido 5-aminosalicílico, estando dicha composición en forma de un comprimido único que comprende:
1) un núcleo de comprimido que comprende:
a) 9 mg de budesonida;
b) al menos un excipiente lipófilo;
c) al menos un excipiente anfífilo; y
d) al menos un excipiente hidrófilo; y
(2) un recubrimiento sobre dicho núcleo de comprimido, comprendiendo dicho recubrimiento una película gastrorresistente;
donde dicha segunda composición se administra a dicho paciente una vez al día durante hasta 8 semanas o una parte de estas, donde dicha colitis ulcerosa en dicho paciente está en remisión después de dicho tratamiento, y donde dicho paciente tiene una puntuación UCDAI mayor o igual a 4 antes de que se administre dicha segunda composición a dicho paciente.
6. El medicamento para su uso según la reivindicación 5, donde dicha segunda composición se administra a dicho paciente durante 8 semanas.
7. El medicamento para su uso según la reivindicación 5, donde después de dicho tratamiento, dicha puntuación UCDAI para dicho paciente es menor o igual a 1.
8. El medicamento para su uso según la reivindicación 5, donde dicho paciente está experimentando un brote de colitis ulcerosa antes de que se administre dicha segunda composición a dicho paciente.
9. El medicamento para su según la reivindicación 5, donde dicha primera y segunda composiciones se administran a dicho paciente simultáneamente.
10. Un medicamento que comprende en combinación una primera y una segunda composición para su uso para tratar la colitis ulcerosa en un paciente, habiéndosele administrado previamente a dicho paciente una composición que comprende ácido 5-aminosalicílico, donde dicha primera composición comprende ácido 5­ aminosalicílico, dicha segunda composición está en forma de un comprimido único que comprende:
1) un núcleo de comprimido que comprende:
a) 9 mg de budesonida;
b) al menos un excipiente lipófilo;
c) al menos un excipiente anfífilo; y
d) al menos un excipiente hidrófilo; y
(2) un recubrimiento sobre dicho núcleo de comprimido, comprendiendo dicho recubrimiento una película gastrorresistente;
donde dicha segunda composición se administra a dicho paciente una vez al día durante hasta 8 semanas o una parte de estas, donde dicha colitis ulcerosa en dicho paciente está en remisión después de dicho tratamiento, y donde dicho paciente tiene una puntuación UCDAI mayor o igual a 4 antes de que se administre dicha segunda composición a dicho paciente.
11. El medicamento según la reivindicación 10, donde la segunda composición se administra a dicho paciente durante 8 semanas.
12. El medicamento según la reivindicación 10, donde después de dicho tratamiento, dicha puntuación UCDAI para dicho paciente es menor o igual a 1.
13. El medicamento según la reivindicación 10, donde dicho paciente está experimentando un brote de colitis ulcerosa antes de que se administre dicha segunda composición a dicho paciente.
14. El medicamento según la reivindicación 10, donde dicha primera composición y dicha segunda composición se administran a dicho paciente simultáneamente.
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