JP2014058570A - 炎症性腸疾患および／または過敏性腸管症候群に対する処置としてのｐｈｙ９０６の使用 - Google Patents

Abstract

【課題】炎症性腸疾患および／または過敏性腸管症候群に対する処置としてのＰＨＹ９０６の使用の提供。
【解決手段】一実施形態において、本発明は、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ、Ｚｉｚｉｐｈｕｓ、およびＰａｅｏｎｉａを有する薬草調製物を含む組成物の治療有効量を、処置を必要とする患者に投与する工程を含む、腸管障害を処置する方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、δ−オピオイドレセプターおよびタキキニンＮＫ−１レセプターを、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ、Ｚｉｚｉｐｈｕｓ、およびＰａｅｏｎｉａを有する薬草調製物を含む組成物に接触させることにより、δ−オピオイドレセプターまたはタキキニンＮＫ−１レセプターを阻害する方法を提供する。
【選択図】図３

Description

（関連する特許および出願）
本願は、２００７年１０月２５日に出願された「Ｕｓｅ ｏｆ ＰＨＹ９０６ ａｓ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅ
ａｎｄ／ｏｒ Ｉｒｒｉｔａｂｌｅ Ｂｏｗｅｌ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ」と題する米国仮特許出願第６０／９８２，６０８号に対する利益を主張する。米国仮特許出願第６０／９８２，６０８号は、その全体が本明細書中に参照として援用される。

本願は、２０００年３月９日に出願されそして放棄された「Ｈｅｒｂａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ＰＨＹ−９０６ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｕｓｅ ｉｎ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」と題する米国特許出願第０９／５２２，０５５号；２００１年３月８日に出願され、国際公開第２００１／６６１２３号パンフレットとして公開された「Ｈｅｒｂａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ＰＨＹ９０６ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｕｓｅ ｉｎ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」と題する国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／０７３５３号；２００４年１１月９日にされた「Ｈｅｒｂａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ＰＨＹ−９０６ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｕｓｅ ｉｎ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」と題する米国仮特許出願第６０／６２５，９４３号；２００５年４月７日に出願され、Ｕ．Ｓ．２００５／０１９６４７３Ａ１として公開された「Ｈｅｒｂａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ＰＨＹ９０６ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｕｓｅ ｉｎ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」と題する米国特許出願第１１／１００，４３３号、２００５年１１月９日に出願され国際公開第２００６／５３０４９号パンフレットとして公開された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０５／４０６０５号；および２００６年４月１１日に発行された「Ｈｅｒｂａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ＰＨＹ９０６ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｕｓｅ ｉｎ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」と題する米国特許第７，０２５，９９３号に関連し、それらの全ては、その全体が本明細書中に参照として援用される。

本発明は、例えば炎症性腸疾患（ＩＢＤ：ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ）および過敏性腸管症候群（ＩＢＳ：ｉｒｒｉｔａｂｌｅ ｂｏｗｅｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）などの腸管障害を処置するためのＰＨＹ９０６の使用に関する。

１．炎症性腸疾患
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、大腸、場合によっては小腸、の炎症を示す状態の群を包含する。ＩＢＤの２つの主な形態は、クローン病および潰瘍性大腸炎（ＵＣ：ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ）である。ＩＢＤの他のあまり一般的ではない症状は、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット症候群、感染性大腸炎、および不確定大腸炎である。診断は、一般的に、病変の生体組織検査を伴う大腸内視鏡検査によって行われる。

米国では、２００１年において、クローン病およびＵＣの流行は、それぞれ、１００，０００人あたり１６２症例および２４６症例であった^（１）。ＩＢＤによる死亡率は低いが、２００２年において、入院は合計で１６９，０００件（クローン病は６２％）であり、１９９９年〜２０００年の外来治療の来院は、年間およそ５９０万人であった^{（２、３）}。１９９０年代前半には、米国において、ＩＢＤを患っている１６０，０００人以上が、身体障害を有していると考えられた^（４）。

クローン病の症例の大部分は、回腸終端部において発症するが、それは、胃腸管の任意の部分に影響を及ぼし得る。対照的に、ＵＣは結腸に限定される。微視的観点では、クローン病が腸壁全体に影響を及ぼすのに対し、ＵＣは腸の上皮層に限定される。ＵＣおよびクローン病の両方が、腸管外症状、例えば、肝臓疾患、関節炎、眼疾患、皮膚症状などを示し、それらは、各疾患において異なる比率で生じる。

ＩＢＤに対するほとんどの医学的処置は、進行中の炎症を抑制することを目的としており、寛解の達成および維持を目指している。患者によって、症状、疾患の経過、および予後が異なるので、ＩＢＤに対する標準的な処置法というものは存在しない。通常、正確な診断は、内視鏡検査、放射線検査、および病理検査を用いることによって達成され、正しい処置方法を計画するためには当該診断が必須である。現在、ＩＢＤに対して使用される医薬品の主な５つの分類は、アミノサリチレート、コルチコステロイド、免疫調整剤、抗生物質、および生物製剤である^（５）。
アミノサリチレート：
アミノサリチレートは、ＩＢＤの軽度〜中程度の症例の処置、並びに再発の予防および寛解の維持において有効である。当該製剤は、通常、経口または直腸内投与される。スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））は、ＩＢＤに対して広く使用される第一のアミノサリチレートであり、軽度〜中程度の疾患を有する人々において寛解の達成および維持に対して有効である。当該製剤は、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ：５−ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ）を腸管に送達するが、患者によっては、頭痛、吐気、食欲不振、嘔吐、発疹、発熱、および白血球数の減少などの好ましくない副作用を伴う場合がある。スルファサラジンは、服用の際に、男性の精子産生および生殖機能を減少させ得る。それは、まれな症例において膵臓炎に関連している。当該頭痛、吐気、および発疹は、腸管に５−ＡＳＡを送達するために必要なスルファピリジン部分の放出に起因していると考えられる。

さらに、５−ＡＳＡの他の誘導体も合成されている。それら誘導体としては、メサラミン（Ａｓａｃｏｌ（登録商標）、Ｐｅｎｔａｓａ（登録商標））、オルサラジン（Ｄｉｐｅｎｔｕｍ（登録商標））、およびバルサラザイド（Ｃｏｌａｚａｌ（商標））が挙げられる。局所メサラミン調製物は、早めの消化を避けるために胃を通り抜けて、腸管の炎症を起こしている部分の近くで放出する。Ｐｅｎｔａｓａ（登録商標）およびＡｓａｃｏｌ（登録商標）などの経口遅延放出調製物は、それぞれ、小腸および結腸に、あるいは回腸および／または結腸に、５−ＡＳＡを直接放出することができる。メサラミンの浣腸用処方物であるＲｏｗａｓａ（登録商標）は、薬を直接左結腸に適用することを可能にする。Ｒｏｗａｓａ（登録商標）は、結腸の左側だけに影響を及ぼす軽度〜中程度の結腸炎を有する患者の８０％において有効である。直腸からＳ字結腸までに薬剤を直接送達するメサラミン坐剤（Ｃａｎａｓａ（登録商標））は、直腸および結腸の下端部までに限定されるＵＣを有する患者の大部分に有効である。オサラジンの経口遅延放出調製物であるＤｉｐｅｎｔｕｍ（登録商標）は、結腸のみに５−ＡＳＡを直接送達する。
コルチコステロイド：
速効性の抗炎症剤および免疫抑制剤として、コルチコステロイドは、５０年間以上もの間、ＩＢＤの急性再燃を処置するために使用されてきた。以来、これらの強力な薬剤は、疾患に対する主要な処置であった。ほとんどの患者が、コルチコステロイドを使い始めた数日のうちに、症状の改善に気付く^（６）。この群の医薬品は、経口内、直腸内、および静脈内（ＩＶ：ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ）形態において利用され得る。コルチコステロイドは再燃の予防には有効でなく、したがって、ＩＢＤにおける維持療法にはほとんど使用されない。長期間の使用は、結果として副作用を生じるので、これらの薬剤は、寛解を達成するための短期間での使用に対してのみ推奨されるが、後者の症例にはあまり使用されない。中程度〜重度の活動性疾患を有する人々に対しては、経口コルチコステロイドとして、プレドニゾン（Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標））、メチルプレドニゾロン（Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標））、およびヒドロコルチゾンが挙げられる。多くの場合、コルチコステロイドと共にアミノサリチレートが投与される。

経口コルチコステロイドであるブデソニド（Ｅｎｔｏｃｏｒｔ（登録商標））は、小腸終端部および／または大腸の最初の部分にかかわる軽度〜中程度のクローン病を処置するために使用される。この非全身性ステロイドは、全身ではなく腸管を標的とする。コルチコステロイドはさらに、浣腸剤（ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾン、Ｃｏｒｔｅｎｅｍａ（登録商標））、フォーム（酢酸ヒドロコルチゾン、ＰｒｏｃｔｏＦｏａｍ−ＨＣ（登録商標））、および坐剤として直腸に投与してもよい。このような調製物は、直腸または結腸の下部に限定される軽度〜中程度の潰瘍性結腸炎に使用される。他の療法と組み合わせて使用される場合、これらの薬剤は、直腸に始まるより広範囲の疾患に対しても有効である。メチルプレドニゾンおよびヒドロコルチゾンは、多くの場合、重症および広範囲の疾患を有する患者に対してＩＶ注入により投与される。急性ＩＢＤは、症例の２０〜３０％がコルチコステロイド療法に応答せず、並びに中程度〜重度の疾患の症例の３０〜４０％においては、コルチコステロイドの使用を中止にすると疾患の再燃が生じる。
免疫調整剤：
ＩＢＤは免疫系の過剰反応によって引き起こされると考えられるため、免疫調整剤は、この疾患の処置において重要な役割を果たしている^（７）。これらの薬剤は、以下の特徴：（ａ）コルチコステロイド処置による副作用、（ｂ）ステロイド依存性疾患、（ｃ）アミノサリチレート、抗生物質、またはコルチコステロイドに応答しない、（ｄ）抗生物質に応答しない会陰疾患、および（ｅ）寛解の維持が必要、の１つを有する場合に使用される。これらの薬剤は、疾患の活動的な再燃の際の応答を速めるためにコルチコステロイドと組み合わせてもよい。

アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標）、Ａｚａｓａｎ（登録商標））および６−メルカプトプリン（６−ＭＰ：６−ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））は、クローン病およびＵＣにおいて寛解を維持するために使用される経口免疫調整剤である。これらの薬剤は作用の開始が遅いため、通常は、別のより速く作用する薬剤、例えばコルチコステロイドなど、と共に投与される。ＩＢＤに使用される他の免疫調整剤は、サイクロスポリンＡ（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）、Ｎｅｏｒａｌ（登録商標））およびタクロリムス（Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標））である。これらの薬剤では、サイクロスポリンＡの作用開始が最も速い。ＩＶにより高用量を投与する場合、活動的なクローン病に対しては、サイクロスポリンＡが有用である。この薬剤は、タクロリムスと同様に、重度のＵＣに対して有効である。後者の薬剤は、コルチコステロイドが有効でない場合または瘻孔が発症している場合に、クローン病に対して使用することができる。口腔または会陰部のクローン病を処置するために、タクロリムスを局所的に適用してもよい。クローン病を有するが他の処置に応答せず並びに他の免疫抑制剤を許容できない人々のための選択肢としては、ＩＶ投与されるメトトレキサート（ＭＴＸ：Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ、Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）、Ｍｅｘａｔｅ（登録商標））が挙げられる。
抗生物質：
ＩＢＤの原因として特定されている特定の伝染性物質はないが、抗生物質が、一次処置として頻繁に使用される^（８）。抗生物質は、瘻孔（例えば、腸管のループの間、または腸管と隣接する器官、例えば皮膚、との間において）または肛門近くの再発性膿瘍を有するクローン病患者の長期療法として有効である。抗生物質によって首尾よく処置される活動性の疾患を有する患者は、維持療法としてこれらの治療を継続してもよい。一般的に、抗生物質は、中毒性巨大結腸症を例外として、ＵＣを患っている患者に対して有用であるとは考えられていない。

ＩＢＤに対して最も頻繁に処方されている広域スペクトル抗生物質は、メトロニダゾール（Ｆｌａｇｙｌ（登録商標））およびシプロフロキサシン（Ｃｉｐｒｏ（登録商標））である。メトロニダゾールは、活動的なクローン病に対する一次療法であり、回腸切除手術後の最初の３ヶ月間においてクローン病の再発を減少させることが示されている。この薬剤は、５０％を超える症例において、会陰クローン病の管理に有効である。メトロニダゾールよりはるかに安全なシプロフロキサシンは、活動的なクローン病を処置するために一般的に使用される。経口およびＩＶの両方のメトロニダゾールおよびシプロフロキサシンが、ＩＢＤ処置に使用される。
生物製剤：
生物製剤がＩＢＤにおける身体の炎症反応に干渉し得るための可能な標的としては、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α：ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ）、インターロイキン、接着分子、コロニー刺激性因子、および他のものが挙げられる^（９）。生物学的療法は、これらのメカニズムを標的とするために、ＩＢＤ処置において異なる利点を提供する。免疫系全体を抑圧し、その結果、主な副作用を生じる傾向のあるコルチコステロイドとは異なり、生物学的薬剤は、選択的に作用する。生物製剤は、ＩＢＤを有する人または大腸炎の動物モデルにおいて、不完全、欠損、または過剰であることが既にわかっている特定の酵素およびタンパク質を標的にする。

抗ＴＮＦ薬剤は、クローン病およびＵＣの両方において使用されている。キメラモノクローナル抗体であるインフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））は、ＵＣと同様に、クローン病並びに瘻孔を伴うクローン病に対して承認されている。それは、ＩＶ点滴注入により、他の療法に十分に応答しない中程度〜重度の活動的な疾患を有する人々に対して使用される。注射によって投与される完全ヒトモノクローナル抗体であるアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））は、中程度〜重度の活動的なクローン病を有する、他の療法に十分に応答しない人々、並びにインフリキシマブに応答しないかまたはインフリキシマブを許容できない人々に対して使用される。セルトリズマブ ペゴル（現在、Ｃｉｍｚｉａ（商標）として知られている）は、クローン病に対する使用について現在調査されている。

接着分子阻害剤は、ＩＢＤ療法として評価中である。これらの薬剤は、炎症において重要な役割を果たしている血流中の特定の細胞に結合することによって機能する。複数の硬化症に対して既に承認されているナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））は、クローン病の処置に対して現在調査中の接着分子阻害剤である。

活性Ｔ細胞上のＣＤ３レセプターを対象とするヒト化モノクローナル抗体であるビジリズマブ（Ｎｕｖｉｏｎ（登録商標））並びに（腸炎において重要な役割を果たす）ＩＣＡＭ−１を阻害する薬剤であるアリカホルセンは、ＵＣに対する可能な処置として現在調査中である。他の可能性のあるＩＢＤ薬剤としては、サリドマイド、インターロイキンＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、およびＩＬ−１２、インターフェロンγ、並びに顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ：ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ−ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）が挙げられる。
手術：
ＩＢＤのための上記の薬物療法の選択肢にもかかわらず、クローン病患者の６６〜７５％およびＵＣ患者の２５〜４０％が、結局、手術を受けるだろう^{（１０、１１）}。クローン病に対する手術は、疾患の位置に応じて変わる。それが小腸にある場合、病変部腸管の領域を正常な腸管の領域と交替することができる。活動的な疾患の領域は、狭まって、消化された食物の通過を遮断し得る狭窄症を形成する場合がある。病巣を切除する場合には、狭窄形成術がしばしば用いられる。この場合、狭窄した領域を広げて小腸を温存する。狭穿が長いか、またはお互いの近くに複数の狭窄がある場合は、切除および吻合が必要な場合もある。切除により数年は鎮静し得るが、吻合の部位またはその近くで疾患が再発する可能性がある。結腸に重度のクローン病を有する患者では、結腸切除が行われる場合がある。直腸が影響を受けていない場合、回腸の終端を直腸に再び接続してもよく、したがって、大便は正常に通過し得る。結腸および直腸の両方が影響を受けている場合には、直腸結腸切除術とそれに続く回腸造瘻術とを実施してもよい。クローン病患者の約２５％が、結局、瘻孔および／または膿瘍を発症する。瘻孔が医薬品に無応答の場合には、影響を受けている腸管を切除することによってそれらを除去し、それに続いて吻合を行う。膿瘍は排膿しなければならず、場合によっては切除が必要である。長い間、ＵＣに対する標準的な手術は、回腸造瘻術を伴う直腸結腸切除術であった。現在、最も一般的な手法は、肛門温存大腸切除術であり、これにより、患者は、術後も大便を肛門まで通すことが可能となる。手術後に再発し得るクローン病とは異なり、ＵＣは、一度結腸を取り除くと「治癒する」。
２．過敏性腸管症候群
過敏性腸管症候群（ＩＢＳ、痙攣性結腸）は、腹痛および排便習慣の変化を特徴とする機能性腸管障害である。ＩＢＤと異なり、ＩＢＳは臨床試験で確認される異常に関連していない。ＩＢＳの最も頻繁な症状は、排便習慣の変化に関連する下腹部痛および腹部膨満、並びに排便によって軽減される腹部不快感である。ＩＢＳは、下痢型（ＩＢＳ−Ｄ）、便秘型（ＩＢＳ−Ｃ）、または交互に大便パターンが入れ替わる（ＩＢＳ−Ａ）として分類され得る。時に、ＩＢＳは、以下の症状：発熱、嘔吐、急性下痢、および便培養検査陽性、の二つ以上を特徴とする感染症の後に急性の兆候を有し発症する場合があり、感染後ＩＢＳ（ＩＢＳ−ＰＩ：ｐｏｓｔ−ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ ＩＢＳ）と呼ばれるこの形態は、ＩＢＳ−Ｄが大半を占める。

米国の約２０パーセントの人々は、ＩＢＳの症状を有しており、これらの症状は、症例の約５０パーセントが３５歳前に発症している^（１２）。すべての患者の約１／３が、ＩＢＳ−Ｄを患っている。ＩＢＳによる死亡率は非常に低いが、２００２年における入院は合計で１９０，０００件であり、外来治療の来院は、１９９９〜２０００年では年間で合計１３０万件であり、１９９０〜１９９２年では、ＩＢＳを患っている４万６０００人の患者が、障害を有していると考えられた^{（２〜４）}。１９８５年には、年間２２０万の処方箋がＩＢＳのために書かれている^（１３）。一般的にＩＢＳ、および特にＩＢＳ−Ｄは、この状態を患う多くの人々の生活の質（ＱＯＬ：ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ）に著しく負の影響を及ぼし、それによって、数日間働けず、並びに在宅、社会、およびレジャーにおける活動に支障をきたし得る。

ＩＢＳ処置は、疾患が生命に危険を及ぼさない旨を患者に伝えて安心させ、食事療法を指導し、医薬品を処方することを伴う。いくつかの食物に対する免疫反応は、場合によって、ＩＢＳ症状の軽減または排除において、ある役割を果す場合がある^{（１４、１５）}。ＩＢＳ患者は、脂肪、不溶性の繊維、カフェイン、炭酸飽和、アルコール、フルクトース、ＩｇＧ４抗体のレベル上昇を伴う食物、および結腸の収縮を増加させ得る食物に対して感応する^{（１５〜２０）}。

ＩＢＳ−Ｃ患者のための医薬品としては、便柔軟剤および緩下剤が挙げられる。ＩＢＳ−Ｄ患者のための医薬品は、止瀉薬、例えば、オピオイドまたはオピオイド類似体（ロペラミド、Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）；ジフェノキシレート；ジフェノキシレートおよびアトロピン、Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））から成る。重度の場合は、コデインまたはプロポキシフェン（Ｄａｒｖｏｎ（登録商標））によって処置してもよく、並びに難治の場合は、鎮痛剤または、さらにモルヒネによって処置してもよい。低用量の三環系および選択的セロトニン再取込み阻害性抗うつ剤は、それぞれ、痛みおよび下痢の軽減のために広く処方される。選択的５−ＨＴ３アンタゴニストであるアロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））は、米国において、ＩＢＳ−Ｄのみを有する女性に対して使用することができる。別の選択的５−ＨＴ３アンタゴニストであるシランセトロン（Ｃａｌｍａｃｔｉｎ（登録商標））は、現在、男女の両方のＩＢＳ−Ｄの処置に対して欧州において臨床実験中である。２００５年に、シランセトロンの治験依頼者は、「非承認見込」通知に基づいて、米国ＦＤＡへの承認申請を引き下げた（追加臨床試験は要求した）。ＩＢＳ−Ｃに対する選択的５−ＨＴ４アンタゴニストであるテガセロッド（Ｚｅｌｎｏｒｍ（登録商標））は、米国において女性の便秘、腹痛、および腹部膨満の処置に対して承認された唯一の薬剤であるが、ＥＵにおいては承認されていない。リファキシミンが腹部膨満および鼓腸に対する効果的な処置であることを示唆する最近の研究よって、ＩＢＳを患っている何人かの患者において細菌異常増殖の潜在的役割が示唆されている^{（２１、２２）}。

ＩＢＳに対する代替処置としては、プロバイオティクス（人間の腸において発見された潜在的に有益な細菌および酵母の菌種、例えば、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎａｒｉｕｍ ＬＰ２９９ＶおよびＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｆａｎｔｉｓ ３５６２５）が挙げられる^{（２３、２４）}。プロバイオティクスによる臨床試験が、現在、米国において実施されている^{（２５〜２９）}。
３．腸管障害を処置するための伝統的中医学
植物抽出物の混合物は、疾患の管理のために世界中で広く使用されており、西側諸国においても徐々に受け入れられるようになってきている^{（３５〜３８）}。薬草の伝統的中医学（ＴＣＭ：Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）の使用は、複数の分子標的および細胞機序を通じて相互作用しかつ同時に作用する薬草調製物中の多くの化学成分に基づいている。これら複数の成分は様々な機能を果たし、あるものは有効性を担い、一方で、他のものは毒性を軽減したりまたはバイオアベイラビリティを増加させたりし得る。中国薬草処方物は、おそらく最もよく知られている植物薬であり、何千年にもわたる人類の経験的観察に由来している。所定の中医学調製物の主張される適応症は、単一よりもむしろ複数である。これは驚くべきことではなく、処方物中の多くの植物化学成分が、複数の標的および生物学的経路において作用を及ぼし得る。

さらに、鍼治療および生薬を含めて、伝統的中医学（ＴＣＭ）の態様が、可能なＩＢＳ処置として調べられた。ＩＢＳの処置に対する鍼治療の恩恵は、確証的には立証されていない^（３０）。多くの研究が適切なサイズでなく、および／または非コントロールであるかまたはコントロールが不十分であった。４３人のＩＢＳ患者における十分にコントロールされた研究において、ＴＣＭの法則に基づく鍼治療の有効性が、にせ（プラセボ）の鍼治療と比較され、２つの群の間に有意差は認められなかった^（３１）。ＩＢＳに対する鍼治療の効果に関する２つの臨床試験が、最近、米国において完了したが、結果はまだ発表されていない^（３２）。

中国におけるいくつかの臨床試験から、ＩＢＳの処置におけるＴＣＭ薬草処方の可能性が示唆されているが、これらは、適切な試験設計を欠いており、無作為化の技術も不十分であり、および／または盲検比較試験欠いていた^（３３）。無作為化プラセボ対照試験において、１１６人の患者を、プラセボ、２０種の薬草による「標準的」処方物、または「個別の」薬草処方物により処置したところ、薬草の処方物によって処置した患者は、プラセボ対照によって処置した患者より症状が改善した^（３３）。対照的に、ＩＢＳ−Ｄを患っている１１９人の患者をプラセボまたは１１種の薬草ＴＣＭ処方物のいずれかによって処置した無作為化二重盲検プラセボ対照試験においては、全体的な症状改善の観点からは、当該２つの群の間に有意差は認められなかった^（３４）。

要約すると、ＩＢＤおよびＩＢＳは、非常に深刻で衰弱性であり得る複数の症状を伴う一般的な慢性疾患である。ＩＢＤおよびＩＢＳに対する数多くの処置が開発されているが、それらの処置のほとんどが望ましい効力を有していないか、あるいは単一の症状に対する療法である。

一実施形態において、本発明は、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ、Ｚｉｚｉｐｈｕｓ、およびＰａｅｏｎｉａを有する薬草調製物を含む組成物の治療有効量を、処置を必要とする患者に投与する工程を含む、腸管障害を処置する方法を提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ、Ｚｉｚｉｐｈｕｓ、およびＰａｅｏｎｉａを有する薬草調製物を含む組成物の治療有効量を、処置を必要とする患者に投与する工程を含む、腸管障害を処置する方法。
（項目２）
前記腸管障害の複数の症状を処置する、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記複数の症状が、内臓痛、腸管運動、炎症、下腹部痛、排便習慣の変化に関連する腹部膨満、排便によって軽減され得る腹部不快感、発熱、嘔吐、急性下痢、便培養検査陽性、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される２つ以上の症状を含む、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記腸管障害が、炎症性腸疾患（ＩＢＤ：ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ）または過敏性腸管症候群（ＩＢＳ：ｉｒｒｉｔａｂｌｅ ｂｏｗｅｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）である、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記炎症性腸疾患が、クローン病、潰瘍性大腸炎（ＵＣ：ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ）、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置結腸炎、ベーチェット症候群、感染性大腸炎、不確定大腸炎、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される状態を含む、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記過敏性腸管症候群が、下痢型ＩＢＳ、便秘型ＩＢＳ、交互に大便パターンが入れ替わるＩＢＳ、感染後ＩＢＳ、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される状態を含む、項目４に記載の方法。
（項目７）
少なくとも１種のさらなる活性薬剤の治療有効量を、処置を必要とする前記患者に共投与する工程をさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記さらなる活性薬剤が、アミノサリチレート、コルチコステロイド、免疫調整剤、抗生物質、生物製剤、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記さらなる活性薬剤が、便柔軟剤、緩下剤、止痢剤、オピオイドまたはオピオイド類似体、三環系、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、プロバイオティクス、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、項目７に記載の方法。
（項目１０）
さらに鍼治療または手術を含む、項目１に記載の方法。
（項目１１）
δ−オピオイドレセプターおよびタキキニンＮＫ−１レセプターを、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ、Ｚｉｚｉｐｈｕｓ、およびＰａｅｏｎｉａを有する薬草調製物を含む組成物に接触させることにより、前記δ−オピオイドレセプターまたはタキキニンＮＫ−１レセプターを阻害する方法。
（項目１２）
δ−オピオイドレセプターおよびタキキニンＮＫ−１レセプターの両方の阻害を含む、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
調節不能なδ−オピオイドレセプターまたはタキキニンＮＫ−１レセプターに関連する疾患または状態を処置する方法であって、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ、Ｚｉｚｉｐｈｕｓ、およびＰａｅｏｎｉａを有する薬草調製物を含む組成物の治療有効量を、処置を必要とする患者に投与する工程を含む方法。
（項目１４）
核内因子−カッパＢ（ＮＦ−κＢ）を、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ、Ｚｉｚｉｐｈｕｓ、およびＰａｅｏｎｉａを有する薬草調製物を含む組成物に接触させることによって前記ＮＦ−κＢを阻害する方法。
（項目１５）
前記ＮＦ−κＢが、ＮＦ−κＢの内在型または活性型である、項目１４に記載の方法。（項目１６）
調節不能なＮＦ−κＢに関連する疾患または状態を処置する方法であって、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ、Ｚｉｚｉｐｈｕｓ、およびＰａｅｏｎｉａを有する薬草調製物を含む組成物の治療有効量を、処置を必要とする患者に投与する工程を含む方法。
（項目１７）
前記薬草調製物が、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ、Ｚｉｚｉｐｈｕｓ、およびＰａｅｏｎｉａから実質的に成る、項目１〜１６のいずれか１項に記載の方法。

別の実施形態において、本発明は、δ−オピオイドレセプターおよびタキキニンＮＫ−１レセプターを、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ、Ｚｉｚｉｐｈｕｓ、およびＰａｅｏｎｉａを有する薬草調製物を含む組成物に接触させることにより、δ−オピオイドレセプターまたはタキキニンＮＫ−１レセプターを阻害する方法を提供する。

別の実施形態において、本発明は、核内因子−カッパＢ（ＮＦ−κＢ：ｎｕｃｌｅａｒ
ｆａｃｔｏｒ−ｋａｐｐａ Ｂ）を、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ、Ｚｉｚｉｐｈｕｓ、およびＰａｅｏｎｉａを有する薬草調製物を含む組成物に接触させることにより、ＮＦ−κＢを阻害する方法を提供する。

図１Ａは、ＣＰＴ−１１処置の様々な日数後における初期腫瘍サイズの変化を示すグラフであり、したがって、ＰＨＹ９０６およびＣＰＴ−１１の組み合わせの抗腫瘍効果を示している。方法：マウス結腸３８腫瘍を有するＢＤＦ（登録商標）−１マウスに対し、ＰＨＹ９０６（５００ｍｇ／ｋｇ）投与の３０分後である０日目に、ＣＰＴ−１１の単回ボーラス投与量（３６０ｍｇ／ｋｇ）を投与した。ＰＨＹ９０６投与は、ｂｉｄで４日間継続した。処置群は、それぞれ５匹のマウスで構成された。図１Ａは、抗腫瘍効果を示している。垂直線は、＋（上）または−（下）１標準偏差（ＳＤ）を示す。

図１Ｂは、ＣＰＴ−１１処置の様々な日数後における体重の変化を示すグラフであり、したがって、ＰＨＹ９０６によるＣＰＴ−１１の毒性の低減を示している。方法：マウス結腸３８腫瘍を有するＢＤＦ（登録商標）−１マウスに対し、ＰＨＹ９０６（５００ｍｇ／ｋｇ）投与の３０分後である０日目に、ＣＰＴ−１１の単回ボーラス投与量（３６０ｍｇ／ｋｇ）を投与した。ＰＨＹ９０６投与は、ｂｉｄで４日間継続した。処置群は、それぞれ５匹のマウスで構成された。図１Ｂは体重を示している。垂直線は、＋（上）または−（下）１標準偏差（ＳＤ）を示す。
ＰＨＹ９０６による毒性ＣＰＴ−１１毒性の低減を表すカプラン−マイヤー生存曲線である。方法：マウス結腸３８腫瘍を有するＢＤＦ（登録商標）−１マウスに対し、ＰＨＹ９０６（５００ｍｇ／ｋｇ）投与の３０分後である０日目に、ＣＰＴ−１１の単回ボーラス投与量（３６０ｍｇ／ｋｇ）を投与した。ＰＨＹ９０６投与は、ｂｉｄで４日間継続した。処置群は、それぞれ５匹のマウスで構成された。 内在性およびＴＮＦ誘発性ＮＦ−ｋＢの両方に対するＰＨＹ９０６の阻害作用を示すグラフである。

現代の癌化学療法に関連する症状と同様の症状を処置するために使用されてきた中医学処方物についての文献調査の際に見出されたいくつかの処方物の中から、ＰＨＹ９０６を選択した。４種の薬草の混合物の煎じ薬であるＰＨＹ９０６は、下痢、腹筋痙攣、発熱、頭痛、嘔吐、吐気、極度の口渇、および噴門下部の膨張に対する処置のために１５００年以上前に確立されていた^（３９）。

ＰＨＹ９０６は、一般的に、Ｓｃｕｔｅ、Ｌｉｃｏｒｉｃｅ、Ｐｅｏｎｙ Ａｌｂａ、およびＺｉｚｉｐｈｉ Ｆｒｕｉｔとして知られる少なくとも４種の薬草を含む（表３）。したがって、本発明の所望の薬草組成物を製造するために、一つの植物種を、表３に提供される４つの植物群の各１つから選択する。好ましいＰＨＹ９０６処方物の例として、一覧された植物種の特定の組み合せを提供するが、本発明の組成物および方法は、植物種が表３の４つの群の各１つから選択される、４つの植物種の任意の組み合わせを包含する。本発明は、本明細書において説明されているようなＰＨＹ９０６による生物学的活性または所望の作用の少なくとも１つを有するような薬草の任意の組み合せを包含する。

一実施形態において、ＰＨＹ９０６は、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ Ｇｅｏｒｇｉ（オウゴン根）、Ｐａｅｏｎｉａ ｌａｃｔｉｆｌｏｒａ Ｐａｌｌ（シャクヤク根）、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ ｕｒａｌｅｎｓｉｓ Ｆｉｓｃｈ（カンゾウ根）およびＺｉｚｉｐｈｕｓ ｊｕｊｕｂｅ Ｍｉｌｌ（ナツメヤシ果実）を含み、それぞれ、１．５：１：１：１の重量比で混合されている。ＰＨＹ９０６の４種の各薬草は、異なる薬理学的特性を有することが報告されており、これらの薬理学的特性としては、抗癌性および抗ウイルス活性、血液学的および免疫学的刺激、鎮痛活性、肝臓保護、および食欲増進が挙げられる^（４０）。ＰＨＹ９０６の代替処方物は、薬草Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ、Ｚｉｚｉｐｈｕｓ、およびＰａｅｏｎｉａを、それぞれ４／１４：３／１４：４／１４：３／１４の相対配合比において有する。

ＰＨＹ９０６の薬草の特定の比率が例として提供されているが、本発明の組成物および方法は、本明細書において説明したような所望の生物学的活性を有する、任意の比率の４種の薬草成分を包含する。

一実施形態において、ＰＨＹ９０６は、以下において説明するようなプロセスによって製造することができる。最初に、適切な割合の薬草原料の成分を、ジャケット付き反応器に入れ、一定の高温で水と混合して抽出する。当該割合は、マスター処方記録（Ｍａｓｔｅｒ Ｆｏｒｍｕｌａ Ｒｅｃｏｒｄ）より複写された製造指示書に記載されている。次いで、１２０メッシュのスクリーンにより当該液体から固体材料を除去する。濾液を収集し、減圧下で水を蒸発除去することにより濃縮した。当該濃縮した液体を高温で噴霧乾燥し、乾燥粉末を得て、これを加工して、顆粒状粉末を製造する。次いで、このバルク物質を、所望の投与剤形に製剤化する。

工程管理を用いて、当該生成物の均質性および完全性を確保する。そのような工程管理としては、これに限定されるものではないが、プロセス液体の容積のチェック、原料の同一性を確認するための化学物質フィンガープリント法を確立するＨＰＬＣ測定、並びに中間体および最終生産物の検査および試験が挙げられる。実施された各分析に対して、並びに製造の各工程および生産管理に対して、合格品質基準（ＡＱＬ：Ａｃｃｅｐｔｅｄ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｌｅｖｅｌ）限界を確立する。製造プロセスで使用されるすべての成分に対し、製造指示記録において特定のロット番号を割り当てる。バッチをリリースする前に、品質管理記録を確認する。原料並びに薬草物質の識別および品質管理のために、精製されたマーカー物質を使用する。表２に、ＰＨＹ９０６薬草物質の調製において使用される各原料のマーカー物質を一覧する。

本発明の組成物は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、または口腔経路により投与することができる。代替として、あるいは同時に、経口経路により投与してもよい。投与される用量は、受容体の年齢、健康状態、および体重、もしあるならば同時処置の種類、処置の頻度、並びに所望の効果の性質に応じて変わるであろう。

本発明による全身投与のための製剤処方物は、腸内、非経口、または局所投与用に製剤化され得る。実際に、３つ全てのタイプの処方物を同時に使用して、活性成分の全身投与を達成してもよい。個々の必要性は変わっても、各成分の有効量の最適範囲の判断は、当該技術の範囲内である。

薬学的に活性な薬剤に加えて、本発明の組成物は、作用部位への送達のために薬学的に使用することができる調製物へと活性化合物を加工することを容易にする賦形剤および助剤を含む、好適な薬学的に許容される担体を含有してもよい。

ＰＨＹ９０６は、医薬調製物の形態、例えば、固体、半固体、または液体形態、において使用することができ、これらは、外用、腸内用、または非経口用用途に好適な有機または無機の担体または賦形剤との混合物において、活性成分としてのＰＨＹ９０６を含有する。例えば、当該活性成分は、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、座薬、溶液、エマルション、懸濁液、並びに使用に好適な他の任意の形態のために、通常は非毒性の薬学的に許容される担体と共にコンパウンドされ得る。

本発明の処方物は、タルク、水、グルコース、ラクトース、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプン糊、三ケイ酸マグネシウム、コーンスターチ、ケラチン、コロイドシリカ、ジャガイモデンプン、尿素、並びに調製物を固体、半固体、または液体状態に製造する際の使用に好適な他の担体などを包含し、加えて、助剤、安定化剤、増粘剤、着色剤、および香料を使用することができる。

錠剤またはカプセル剤などの固体組成物を調製するために、ＰＨＹ９０６を、薬学的担体（例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、またはガムなどの従来の錠剤化の成分）および他の薬学的希釈剤（例えば、水）と混合して、ＰＨＹ９０６もしくはその薬学的に許容される非毒性の塩の実質的に均質な混合物を含有する固体予備処方組成物を形成する。予備処方組成物について、実質的に均質であると言及する場合、それは、当該組成物を錠剤、丸剤、またはカプセル剤などの等しく有効な単位用量形へと容易に細分割できるように、活性成分が組成物全体に均一に分散されていることを意味する。

次いで、この固体予備処方組成物を、本発明の組成物の有効量を含有する上記のタイプの単位用量形、好ましくはカプセル剤、へと細分割する。

ＰＨＹ９０６を含有する錠剤または丸剤は、コーティングするか、さもなくば、持続作用の利点が得られる投与剤形を得るためにコンパウンドすることができる。例えば、錠剤または丸剤は、内部用量成分および外部用量成分を含んでいてもよく、後者は、前者上を覆う外皮の形態であり得る。当該２つの成分は、腸溶性層によって分離することができ、当該層は、胃中での崩壊を防ぐのに役立ち、内部成分を十二指腸まで通過させ得るかあるいは内部成分の放出を遅らせ得る。そのような腸溶性層またはコーティングのために、様々な原料を使用することができ、そのような原料は、数多くのポリマー性酸、並びにポリマー性酸と、シェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物を含む。

経口投与または注射による投与のためにＰＨＹ９０６を含ませ得る液体形態としては、水溶液、好適に風味をつけたシロップ剤、水性または油性懸濁液、並びに綿実油、胡麻油、椰子油または落花生油のような食用油風味をつけたエマルション、並びにエリキシル剤および同様の薬学的ビヒクルが挙げられる。水性懸濁液のための好適な分散剤または懸濁化剤としては、トラガカントゴム、アカシアなどの合成天然ゴム、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはゼラチンが挙げられる。

経口投与用の液体調製物は、例えば溶液、シロップ剤、または懸濁液の形態であってもよく、あるいは、使用前に水または他の好適なビヒクルによって再構成される乾燥生成物として存在してもよい。そのような液体調製物は、薬学的に許容される添加剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、または水素化された食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（例えば、アーモンドオイル、油性のエステル、またはエチルアルコール）、防腐剤（例えば、メチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、またはソルビン酸）、並びに人工または天然の色素および／または甘味料など、と共に従来の手段によって調製することができる。

口腔内投与では、本発明の組成物は、従来の方式で製剤化された錠剤またはトローチ剤の形態であってもよい。

ＰＨＹ９０６はさらに、注射による非経口投与のために製剤化されるが、それは、従来のカテーテル挿入技術または注入投与法の使用を含む。注射用の処方物は、添加された保存剤と共に、単回投与量剤形において例えばアンプル中に存在してもよく、あるいは、複数回投与量容器中に存在してもよい。当該組成物は、油性または水性ビヒクルにおいて懸濁液、溶液、またはエマルションのような形態を取り得、並びに懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤のような製剤化剤を含有し得る。あるいは、活性成分は、好適なビヒクル、例えば無菌かつ発熱物質を含有しない水、により使用前に再構成されるような粉末形態であってもよい。

非経口投与に好適な処方物としては、水溶性の形態、例えば水溶性塩、における活性化合物の水溶液が挙げられる。加えて、適切な油性注射用懸濁液としての活性化合物の懸濁液を投与してもよい。好適な親油性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油、例えば胡麻油など、または合成の脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなど、が挙げられる。水性の注射用懸濁液は、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキストランなどの、懸濁液の粘性を増加させる物質を含んでもよい。必要に応じて、当該懸濁液は安定化剤も含有していてもよい。

さらに、リポソームを用いて、細胞への送達のために薬剤をカプセル化することもできる。

本発明の方法を実施する際に、ＰＨＹ９０６は、単独で使用してもよいし、または他の治療薬剤または診断剤と組み合わせて使用してもよい。特定の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般的に認められた臨床に従って癌化学療法のために通常処方される他の化合物と共に共投与してもよい。本発明の化合物は、通常は、哺乳動物、例えば、ヒト、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット、およびマウスにおいてインビボで利用することができるし、あるいはインビトロにおいて利用することもできる。

投与可能な組成物を調製する実際の方法並びに対象への投与のために必要な調整は、公知であるか、または当業者にとって明らかであり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１７ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１９８５）に、より詳細に記載されており、なお、当該刊行物は、参照により本明細書に組み入れられるものとする。

ＰＨＹ９０６は、ＣＰＴ−１１（イリノテカン、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））などの様々な抗癌剤の治療指数を高めることにおいて有効であることがわかっている。ＣＰＴ−１１は、カンプトテシン（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃａ ａｃｕｍｉｎａｔａから単離された抗腫瘍アルカロイド）の水溶性誘導体であり、ＤＮＡトポイソメラーゼＩに対するその阻害性により抗腫瘍活性の広域スペクトルを示す^（４１）。ＣＰＴ−１１は、結腸直腸癌に対して最も広く使用されているいくつかの化学療法処置計画（例えば、「Ｓａｌｔｚ」投薬計画［ＣＰＴ−１１および５−フルオロウラシル／ロイコボリン］、ＩＦＬ、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＡＩＯ）の成分である^{（４２、４３）}。下痢は、長い間、投与スケジュールに関係なく、ＣＰＴ−１１の使用に関連する最も一般的な限定的副作用の１つとして認識されてきた^{（４４〜４６）}。それは、２つのタイプの下痢：（ａ）ＣＰＴ−１１投与のすぐ後に生じる初期の急性下痢、および（ｂ）通常は平均６日後に生じる晩期発症型の下痢、の原因となる。約４０％の患者において、この副作用は、国立癌研究所の共通毒性基準に従ってグレード３（重症）またはグレード４（生命を脅かす）に分類される^（４７）。高投与量のロペラミドは、欧州および米国においてＣＰＴ−１１によって誘発された下痢の標準的な治療法であると考えられているが、このアプローチの成功は限定的である^（４８）。

ＣＰＴ−１１は、肝臓カルボキシルエステラーゼによって、（抗癌剤として）活性な代謝物質であるＳＮ−３８へと加水分解される^（４９）。この代謝物質は、次いで、ＵＤＰ−グルクロニルトランスフェラーゼによってＳＮ−３８グルクロニド（ＳＮ−３８Ｇ、不活性代謝物質）に結合体化され得る^（５０）。ＣＰＴ−１１、ＳＮ−３８、およびＳＮ−３８Ｇは、胆汁中に排出される^（５０）。ＳＮ−３８Ｇは、一度腸管中において、盲のうおよび結腸の細菌性βーグルクロニダーゼによってＳＮ−３８へと脱結合体化され得る^（５１）。ＳＮ−３８は、ＣＰＴ−１１処置に関連する下痢の原因であると考えられている^（５２）。

前臨床研究では、ＰＨＹ９０６は、結腸３８腫瘍を有するマウスにおいて、ＣＰＴ−１１と組み合わせて使用される場合、当該組み合わせの抗腫瘍効果は、ＣＰＴ−１１単独の抗腫瘍効果よりも優れており（図１Ａ）、ＰＨＹ９０６＋ＣＰＴ−１１の場合の毒性（体重減少および死亡率によって測定される）は、ＣＰＴ−１１単独の場合よりも減少した（図１Ｂ）^（５３）。当該組み合わせの毒性が減少していることはカプラン−マイヤー生存曲線によっても示され、これは、ＣＰＴ−１１単独の場合に対して組み合わせた場合の死亡率が減少していることを表している（図２）。ＣＰＴによって誘発された下痢に対するＰＨＹ９０６の効果は、直接測定されないが、ＣＰＴ−１１によって誘発された体重減少の、ＰＨＹ９０６による軽減は、下痢軽減に対する「代理」マーカーとしての機能を果たす。結腸３８腫瘍を有し、かつ高用量のＣＰＴ−１１により処置されたマウスにおいて、ＰＨＹ９０６は、ロペラミド並びに中国薬草処方物ＴＪ−１４ＳＴ、ＴＪ−１５、およびＰＨＹ９１５などの他の「止痢剤」よりも、体重減少の低減において、はるかに効果的であることがわかった^（５４）。

ＣＰＴ−１１によって誘発された下痢のＰＨＹ９０６による軽減は、細菌性β−グルクロニダーゼ（ＳＮ−３８Ｇを、ＣＰＴ−１１の毒性形態であるＳＮ−３８へと脱結合体化する）に対する強力な阻害作用によるものであり得る^（５４）。Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ
ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ Ｇｅｏｒｇｉ（ＰＨＹ９０６の構成薬草の１つ）において見出されるバイカレインは、βーグルクロニダーゼのフィードバック阻害因子である^（５５）。さらに、ＰＨＹ９０６は、β−グルクロニダーゼに対する代替基質である化合物を含み、これらが、酵素への結合に対してＳＮ−３８Ｇと競合し得る。

上記および他の前臨床研究に基づいて、クロスオーバー投与量増加によるＦＤＡ承認のフェーズＩ／ＩＩａ多施設無作為化二重盲検プラセボ対照安全試験が、２００２年に、進行型の難治性結腸直腸癌を有する患者において開始された。当該研究において、ＰＨＹ９０６またはプラセボを補充されたＣＰＴ−１１および５−フルオロウラシル／ロイコボリン（５−ＦＵ／ＬＶ）の組み合わせが、第一線処置として用いられた。ＰＨＹ９０６は、治験薬によると考えられる重篤有害事象（ＳＡＥ：ｓｅｒｉｏｕｓ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔ）が無く、安全であることが示された。ＰＨＹ９０６は、コントロールされた代謝性試験（薬物動力学研究）において、ＣＰＴ−１１または５−ＦＵの新陳代謝に関してあまり効果がないことがわかった。処置された１７人の患者のうちの１５人は、２つの処置経過の後、部分的応答または安定した疾病のどちらかを示した。ＣＰＴ−１１処置によって誘発された下痢／吐気／嘔吐の軽減が、クロスオーバー内部患者対照において確認された。ＰＨＹ９０６により、ＣＰＴ−１１によって誘発された下痢の処置に必要なロペラミドの量が減少した。１．２ｇ／日の用量において、ＰＨＹ９０６は、下痢の重症度を１グレード引き下げ、２．４ｇ／日の用量において、吐気／嘔吐を１グレード引き下げた^{（５６、５７）}。

一実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者において化学療法化合物の副作用を軽減する方法であって、ＰＨＹ９０６を含む組成物を当該患者に投与する工程を含む方法を提供する。

別の実施形態において、本発明は、例えばＩＢＤおよびＩＢＳなどの腸管障害を処置する方法であって、処置を必要とする患者に、Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａ、Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ、Ｚｉｚｉｐｈｕｓ、およびＰａｅｏｎｉａを有する薬草調製物を含む組成物の治療有効量を投与する工程を含む方法を提供する。好ましい一実施形態において、本発明は、腸管障害に対する複数の症状（マルチ症状）の処置を提供する。例えば、本発明の処置は、腸管障害の少なくとも２つ以上の症状を処置または軽減することができる。例示的症状としては、これらに限定されるものではないが、内臓痛、腸管運動、炎症、下腹部痛、排便習慣の変化に関連する腹部膨満、排便によって軽減され得る腹部不快感、発熱、嘔吐、急性下痢、便培養検査陽性、並びにそれらの組み合わせが挙げられる。

本明細書で使用される場合、「患者」なる用語は、哺乳動物、好ましくはヒト、を含む。「治療有効量」は、疾患を処置するためにＰＨＹ９０６または他の活性薬剤（単数または複数）を患者に投与する場合に、疾患のそのような処置の達成または疾患の症状の軽減のために十分な量を意味する。「治療有効量」は、処置される患者の年齢、体重、および症状の重症度に応じて変わるだろう。

別の実施形態では、腸管障害の処置のために、１種以上のさらなる活性薬剤を患者に対して共投与する。当該さらなる活性薬剤は、腸管障害の処置に有効な任意の化合物または生物製剤であり得る。さらなる薬剤の例としては、これらに限定されるものではないが、本出願の背景技術の項に記載された化合物および生物製剤が挙げられる。「共投与」は、ＰＨＹ９０６およびさらなる活性薬剤を、連携的または相乗的な治療効果を達成するような方法において、同時にまたは連続して投与することを意味する。

オピオイドレセプターは、疼痛知覚に関係していることがかなり以前から知られているが、それらはさらに、他の重要な役割も果たしている。腸内において、（オピエート薬物によって）腸壁におけるオピオイドレセプターが活性化することにより、結果として通過時間が短くなる^（５８）。環状筋収縮性は、腸における分節運動および蠕動において主要な役割を果たしている^（５９）。μ−オピオイドレセプターおよびδ−オピオイドレセプターの両方が、神経因性環状筋収縮に関係しており、これらのレセプターが活性化されると、そのような収縮が阻害される^（６０）。一実施形態において、３００μｇ／ｍｌの用量のＰＨＹ９０６が、インビトロアッセイにおいてδ−オピオイドレセプターを著しく阻害することが示された。

ＩＢＳおよびＩＢＤの一般的症状としては、内臓痛および／または不快感が挙げられる^（６１）。タキキニンＮＫ−１レセプターは、そのような内臓痛の知覚の媒介において重要な役割を果たすと考えられている^（６２）。さらに、タキキニンＮＫ−１レセプターは、ＩＢＤを有するネズミの腸固有層においてアップレギュレートされ、その結果、腸管においてＩＢＤの病変を引き起こし維持する炎症カスケードに関係している^（６３）。表３によって示されているように、ＰＨＹ９０６の４つの異なるバッチがタキキニンＮＫ−１を阻害することが、ヒト組み換えＣＨＯ細胞による放射性リガンド結合アッセイを用いることにより示された。

タキキニンＮＫ−１アッセイのための方法：
ヒト組み換え型ＣＨＯ細胞を、１ｍＭのＭｎＣｌ_２および０．０１％のウシ血清アルブミンを含む２０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．４においてインキュベートし、ＰａｔａｃｃｈｉｎｉおよびＭａｇｇｉの方法に従ってリガンド０．２５ｎＭ［^３Ｈ］ＳＲ−１４０３３３と反応させた^（７０）。非特異的リガンドは、２μＭのＬ−７０３６０６であった。ＩＣ５０値は、Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｔｏｏｌｂｏｘ（商標） ＭＤＬ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓａｎ Ｌｅａｎｄｒｏ，ＣＡ）を使用して、非線形最小二乗回帰分析により特定した。Ｋ_ｉ値は、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆの式に従って計算した^（７１）。

一実施形態において、本発明は、δ−オピオイドレセプターおよびタキキニンＮＫ−１レセプターを、ＰＨＹ９０６を含む組成物に接触させることにより、δ−オピオイドレセプターおよび／またはタキキニンＮＫ−１レセプターを阻害する方法を提供する。当該δ−オピオイドレセプターおよび／またはタキキニンＮＫ−１レセプターは、細胞、組織、または有機体中に存在し得る。別の実施形態において、本発明は、調節不能なδ−オピオイドレセプターまたはタキキニンＮＫ−１レセプターに関連する疾患または状態を処置する方法であって、ＰＨＹ９０６を含む組成物の治療有効量を、処置を必要とする患者に投与する工程を含む方法を提供する。

腸内の上皮系細胞、粘膜リンパ球、およびマクロファージによる調節不全サイトカイン生成およびシグナリング機構は、クローン病およびＵＣの両方の発症原因に関係している^（６４）。クローン病のモデルにおいて、転写因子核内因子κＢ（ＮＦ−κＢ）によってレギュレートされるプロモーターを有する、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ：ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−γ）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などの大量のサイトカインの産生は、炎症の主要な特徴である^{（６５、６６）}。したがって、ＮＦ−κＢ活性のダウンレギュレーションは、慢性的腸炎の抑制における潜在的重要事象であると考えられる^（６７）。ＮＦ−κＢ活性の阻害は、慢性的腸炎を処置するために使用されるグルココルチコイドの消炎作用の主要成分として示唆されている^{（６８、６９）}。図３に示されているように、ＰＨＹ９０６は、内在性およびＴＮＦ活性化ＮＦ−κＢの両方に対して阻害活性を有し、このことは、ＰＨＹ９０６も消炎作用を有し、ＩＢＤを特徴付ける慢性的腸炎に対する処置として有用であることを意味している。

一実施形態において、本発明は、核内因子−カッパＢ（ＮＦ−κＢ）を、ＰＨＹ９０６を含む組成物に接触させることによって、ＮＦ−κＢを阻害する方法を提供する。ＮＦ−κＢは、細胞、組織、または有機体中に存在し得る。別の実施形態において、本発明は、調節不能なＮＦ−κＢに関連する疾患または状態を処置する方法であって、ＰＨＹ９０６を含む組成物の治療有効量を、処置を必要とする患者に投与する工程を含む方法を提供する。

本発明は、その好ましい実施形態を特に示し説明してきたが、当業者であれば、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく、形態および詳細についての先述および他の変更を成すことができることは理解されるであろう。したがって、本発明は、説明し図示された厳密な形態および詳細に限定されるものではないが、添付された特許請求の範囲内にあることが意図される。

さらに、本明細書において引用されたすべての刊行物は、それぞれ個々の刊行物が、参照により本明細書に組み込まれることが具体的にかつ個別に示された場合と同程度に、それらの全体が参照により本明細書中に組み込まれるものとする。

Claims (1)

1. 本願明細書に記載された発明。
   
   

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