CN101918017B - Phy906用于治疗炎性肠病和/或肠易激综合征的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明包括一种使用PHY906来治疗肠紊乱的方法，该紊乱包括炎性肠病和肠易激综合征。具体的是，本发明提供了一种针对肠紊乱的多发症状治疗。

Description

PHY906用于治疗炎性肠病和/或肠易激综合征的用途
相关专利和申请
本申请要求2007年10月25日提交的标题为“Use of PHY906 asTreatment for Inflammatory Bowel Disease and/or Irritable Bowel Syndrome”的美国临时专利申请60/982,608的优先权，将其全部内容通过引用的方式并入本文。
本申请涉及以下文献：2000年3月9日提交并被放弃的标题为“HerbalComposition PHY-906and Its Use in Chemotherapy”的美国专利申请09/522,055；2001年3月8日提交并以WO 2001/66123形式公开的标题为“Herbal Composition PHY906 and Its Use in Chemotherapy”的国际申请PCT/US0I/07353；2004年11月9日提交的标题为“Herbal CompositionPHY-906and Its Use in Chemotherapy”的美国临时专利申请60/625,943；2005年4月7日提交并以U.S.2005/0196473A1形式公开的标题为“HerbalComposition PHY906 and Its Use in Chemotherapy”的美国专利申请No.11/100,433；2005年11月9日提交并以WO 2006/53049形式公开的国际申请PCT/US05/40605；和2006年4月11日授权的标题为“Herbal CompositionPHY906 and Its Use in Chemotherapy”的美国专利7,025,993；将以上所有文献的全部内容通过引用的方式并入本文。
技术领域
本发明涉及PHY906用于治疗肠紊乱(bowel disorder)的用途，该肠紊乱为例如炎性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)和肠易激综合征(irritablebowel syndrome，IBS)。
背景技术
1.炎性肠病
炎性肠病(IBD)包括一组病症，该病症表现为大肠炎症，并在一些情况下，表现为大肠炎症和小肠炎症。IBD的两种主要形式是克罗恩病(Crohn’sdisease)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)。IBD的其他不常见的表现形式有胶原性结肠炎(collagenous colitis)、淋巴细胞性结肠炎(lymphocyticcolitis)、缺血性结肠炎(ischaemic colitis)、改道性结肠炎(diversion colitis)、贝切特综合征(Behcet’s syndrome)、感染性结肠炎(infective colitis)和未定类的结肠炎(indeterminate colitis)。通常利用结肠镜检查术，通过对病理损伤的活组织检查进行诊断。
在美国，克罗恩病和UC在2001年的患病率分别是每100,000人162例和246例(1)。尽管IBD的死亡率是低的，但是2002年的住院治疗总数是169,000人(克罗恩病占62％)，且1999年至2000年的非卧床护理就诊人数为约每年590万(2，3)。在90年代早期，美国有超过160,000患有IBD的病人被视为残疾(4)。
大部分克罗恩病病例开始于回肠末端，但是其可以影响胃肠道的任何部位。相反地，UC限于结肠。从微观视角来看，克罗恩病影响整个肠壁，而UC限于肠的粘膜上皮。UC和克罗恩病均具有肠外表现，例如肝脏问题、关节炎、眼部问题、皮肤表现，它们在每种疾病中占有不同比例。
对IBD的大多数医药治疗旨在控制炎症进行，且涉及实现和保持缓解。因为症状、病程和预后因病人而异，所以没有针对IBD的标准治疗。精确的诊断通常通过使用内窥镜检查、放射学检查和病理学检查来实现，其对于设计出适当的疗程是必要的。目前，就IBD所使用的五种主要类别的药物治疗是：氨基水杨酸类(aminosalicylate)、皮质激素、免疫调节剂、抗生素和生物制品(5)。
氨基水杨酸类：
氨基水杨酸类对于治疗轻度到中度IBD病例及预防复发和保持缓解是有效的。它们通常口服或者直肠给药。柳氮磺吡啶(即
Figure BPA00001167860400021
)作为广泛用于IBD的第一个氨基水杨酸类，对于患有轻度到中度疾病的病人具有实现和保持缓解的有效作用。其将5-氨基水杨酸(5-ASA)递送至肠部，但在一些病人中产生不适的副作用，例如头痛、恶心、食欲不振、呕吐、出疹、发热和白细胞计数减少。柳氮磺吡啶在发挥药效的同时可以减少精子产生和降低男性功能。其在极少病例中伴有胰腺炎。认为头痛、恶心和出疹是由磺胺吡啶部分的释放所致，该释放过程对于将5-ASA递送至肠部是必要的。
还已经合成了5-ASA的其他衍生物。这些衍生物包括美沙拉秦(即
Figure BPA00001167860400031
或
Figure BPA00001167860400032
)、奥沙拉嗪(即
Figure BPA00001167860400033
)和巴柳氮(即ColazalTM)。局部用美沙拉秦制剂绕过胃部从而避免早期消化，然后在肠部的发炎部位附近释放。口服缓释制剂例如
Figure BPA00001167860400034
和
Figure BPA00001167860400035
可以直接释放5-ASA至小肠和结肠，或者直接释放5-ASA至回肠和/或结肠。美沙拉秦的一种灌肠剂，允许将药物直接施用至左结肠。对于80％患有轻度到中度结肠炎的病人是有效的，其仅影响左侧结肠。美沙拉秦栓剂(即
Figure BPA00001167860400038
)将药物直接从直肠向上递送至乙状结肠，其对于UC限于直肠和结肠下端的大部分病人是有效的。
Figure BPA00001167860400039
奥沙拉嗪的一种口服缓释制剂，仅将5-ASA直接递送至结肠。
皮质激素：
作为速效的抗炎药和免疫抑制剂，皮质激素用于治疗急性突发的IBD已超过50年。从那时起，这些强效药物就作为治疗疾病的主要手段。大多数病人在使用皮质激素几天内有了症状改善(6)。这类药物治疗可按口服给药形式、直肠给药形式和静脉内给药(IV)形式得到。皮质激素对于预防突发不是有效的，因此很少用于IBD的维持疗法。由于长期使用导致副作用，这些药物仅被推荐用于实现缓解的短期使用，但是它们没有在后一情况下经常使用。对于患有中度至重度活动性疾病的病人，口服的皮质激素包括泼尼松(即
Figure BPA000011678604000310
)、甲泼尼龙(即)和氢化可的松。氨基水杨酸类经常与皮质激素联用。
布地奈德(即)，一种口服的皮质激素，用于治疗涉及小肠末端和/或大肠首部的轻度到中度克罗恩病。该非全身性类固醇靶向于肠部而非全身。皮质激素也可按以下形式来直肠给药：灌肠剂(氢化可的松、甲基强的松、
Figure BPA000011678604000313
)、泡沫剂(醋酸氢化可的松、
Figure BPA000011678604000314
)和栓剂。所述制剂用于限于直肠或者结肠下部的轻度到中度溃疡性结肠炎。当与其他治疗联用时，这些药物对于始于直肠的更广布的疾病同样有效。甲基强的松和氢化可的松通常通过静脉内输注来给药至患有重度和广泛性疾病的病人。在20-30％的病例中皮质激素治疗对急性IBD不起效，且在30-40％患有中度至重度疾病的病例中，皮质激素不可能在不发生疾病突发的情况下而突然中断。
免疫调节剂：
由于IBD似乎由过度活动的免疫系统所致，免疫调节剂在该疾病的治疗中发挥重要作用(7)。这些药物用于具有以下特征之一的那些情况：(a)皮质激素治疗产生的副作用；(b)甾类依赖性疾病；(c)氨基水杨酸类、抗生素或者皮质激素不起效；(d)抗生素不起效的会阴疾病；和(e)需要维持缓解。在疾病突发过程中这些药物可以与皮质激素联用以提高应答速度。
硫唑嘌呤(即
Figure BPA00001167860400041
或
Figure BPA00001167860400042
)和6-巯基嘌呤(6-MP，即
Figure BPA00001167860400043
)是口服的免疫调节剂，其用于维持克罗恩病和UC的缓解。由于这些药物起效慢，它们通常与另一种速效药物例如皮质激素联用。针对IBD的其他免疫调节剂有环胞素A(即或
Figure BPA00001167860400045
)和他克莫司(即
Figure BPA00001167860400046
)。在这些药物中，环胞素A起效最快。当静脉内给药高剂量的环胞素A时，其可用于对抗活动性克罗恩病。对重度UC有效的药物是他克莫司。当皮质激素无效或者形成瘘管时，后一药物可以用于对抗克罗恩病。他克莫司可以局部施用以治疗口部或者会阴部位的克罗恩病。对于对其他治疗不应答和对其他免疫抑制剂不耐受的患有克罗恩病的病人，可以选择静脉内给药的甲氨喋呤(MTX，即
Figure BPA00001167860400047
或
Figure BPA00001167860400048
)。
抗生素：
尽管没有特定的传染原被鉴定为IBD的起因，抗生素经常被用作初步治疗(8)。对于患有克罗恩病并具有瘘管(位于肠袢(loop of intestine)之间或者位于肠与邻近器官例如皮肤之间)或者在肛门附近具有复发性脓肿的病人，抗生素作为长期疗法是有效的。对于活动性疾病用抗生素成功治疗的病人，可以继续使用这些抗生素作为维持疗法。一般情况下，抗生素被认为对患有UC的病人无效；中毒性巨结肠除外。
针对IBD的最常使用的广谱抗生素是甲硝唑(即
Figure BPA00001167860400049
)和环丙沙星(即
Figure BPA000011678604000410
)。甲硝唑是活动性克罗恩病的初步治疗，且在回肠切除手术后的前三个月内可以减少克罗恩病的复发。在超过50％的病例中，该药物可以有效控制会阴部位的克罗恩病。环丙沙星比甲硝唑更安全，其经常用于治疗活动性克罗恩病。口服给药和静脉内给药的甲硝唑和环丙沙星都用于治疗IBD。
生物制品：
在IBD中生物制品干扰身体炎症应答所经由的可能靶标包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素、粘附分子、集落刺激因子和其他物质(9)。由于其机理是靶向的，生物制品疗法对于IBD的治疗有独特的优势。与皮质激素倾向于抑制整个免疫系统从而产生较多副作用不同，生物制品药物选择性地发挥作用。生物制品靶向于特定的酶和蛋白质，已经证实这些特定的酶和蛋白质在患有IBD的病人或者结肠炎的动物模型中是缺陷、不足或者过度的。
抗TNF药物已经用于克罗恩病和UC。嵌合单克隆抗体英夫利昔单抗(即
Figure BPA00001167860400051
)被批准用于克罗恩病和形成瘘管的克罗恩病以及UC。通过静脉内滴注给药，其用于患有中度至重度活动性疾病且对其他治疗应答不当的病人。阿达木单抗(即
Figure BPA00001167860400052
)是通过注射给药的一种完全人单克隆抗体，其用于患有中度至重度活动性克罗恩病且对其他治疗应答不当并对英夫利昔单抗失去应答或者无法耐受的病人。目前正在研究Certolizumab pegol(目前称为CimziaTM)用于克罗恩病。
正在评估粘附分子抑制剂作为IBD的治疗。这些药物通过与血流中的特定细胞结合来发挥作用，所述特定细胞在炎症中起重要作用。已经被批准用于多发性硬化症的那他珠单抗(即)是目前正在被研究用于治疗克罗恩病的一种粘附分子抑制剂。
Visilizumab(即
Figure BPA00001167860400054
)是直接作用于活化的T细胞上的CD3受体的一种人单克隆抗体，同时Alicaforsen是一种抑制细胞间粘附分子-I(在肠部炎症中起关键作用)的药物，两者目前正在被研究作为UC的可能治疗。其他潜在的IBD药物包括沙立度胺、白介素IL-6、IL-10、IL-11和IL-12、干扰素γ和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。
手术：
尽管可以选择以上药物用于IBD，66-75％的克罗恩病病人和25-40％的UC病人最终需要进行手术(10，11)。针对克罗恩病的手术视疾病部位而定。当其位于小肠时，患病的肠部区域可能与正常的肠部区域交替。活动性疾病的区域可能变窄，形成狭窄，其可能阻碍消化的食物通过。当分离病灶时，经常使用狭窄整复术。在此，变窄的区域被阔宽且小肠免受伤害。当狭窄是长的或者出现彼此接近的多个狭窄时，需要进行切除术和吻合术。尽管切除术可以提供几年的缓解，疾病可能在吻合术位点或者在吻合术位点附近复发。在患有结肠重度克罗恩病的病人中，可以进行结肠切除术。当直肠不受影响时，回肠末端可以与直肠再结合；因此，粪便可以正常通过。当同时涉及结肠和直肠时，可以实施直肠与结肠切除术以及后续的回肠造口术。约25％的患有克罗恩病的病人最终发展出瘘管和/或脓肿。当瘘管对药物治疗无应答时，其可通过对受影响的肠部进行切除术然后进行吻合术来移除。必须对脓肿进行引流；在某些病例中，其需要切除术。多年以来，针对UC的标准手术为直肠与结肠切除术结合回肠造口术。现在最常用的操作是修复性直肠与结肠切除术；其允许病人继续通过肛门排便。与术后可复发的克罗恩病不同，一旦结肠被移除，UC就可以治愈。
2.肠易激综合征
肠易激综合征(IBS)(痉挛性结肠)是一种功能性肠紊乱，其特征在于腹痛和肠排便习惯改变。与IBD不同，IBS不伴有在临床试验中观察到的异常。IBS的最普遍的症状是小腹痛和伴有肠排便习惯改变的胃胀气及可通过排便来缓解的腹部不适。IBS可以分为腹泻主导的IBS(IBS-D)、便秘主导的IBS(IBS-C)或者伴有便样改变的IBS(IBS-A)。有时，IBS可在以下感染性疾病后出现急性发病和发展，所述感染性疾病的特征在于以下症状中的两种或者更多种：发热、呕吐、急性腹泻和粪便培养阳性；该形式称为感染后的IBS(IBS-PI)，其主要包括IBS-D。
在美国，约有20％的人口具有IBS的症状，且约有50％的病例在35岁前出现这些症状(12)。所有病人中的约三分之一患有IBS-D。尽管IBS的死亡率很低，但是2002年的住院治疗总数是190,000，1999年至2000年的非卧床护理就诊总数为约每年130万，且在1990年至1992年，46,000名患有IBS的病人被视为残疾(2-4)。在1985年，就IBS所开具的处方为每年220万份(13)。普通的IBS和特殊的IBS-D对许多患有此病症的病人的生活质量(QOL)有显著的消极影响；其导致无法正常工作且显著干扰家庭、社会和休闲活动。
对IBS的治疗包括使病人确信他们的疾病对生命无威胁、给予饮食建议和开具药物。对某些食物的免疫应答在某些病例中起到减少或者消除IBS症状的作用(14，15)。IBS病人敏感于脂肪、不溶性纤维、咖啡因、碳酸化物、酒精、果糖、含有高水平IgG4抗体的食物和可以增加结肠收缩的食物(15-20)。
对于IBS-C病人，药物治疗包括软便药和缓泻药。对于IBS-D患者，药物治疗包括止泻药，例如阿片样物质或者阿片样物质类似物(洛哌丁胺，即
Figure BPA00001167860400061
地芬诺酯；地芬诺酯+阿托品，即
Figure BPA00001167860400062
)。可以用可待因或者丙氧芬(即)治疗重度病例，且可以用鸦片樟脑酊或者甚至吗啡治疗顽固病例。低剂量的三环类抗抑郁药和选择性的抑制5-羟色胺重摄取的抗抑郁药分别广泛用于缓解疼痛和痢疾。阿洛司琼(即
Figure BPA00001167860400072
)是一种选择性的5-HT3拮抗剂，其在美国用于治疗仅患有IBS-D的女性。西兰司琼(即
Figure BPA00001167860400073
)是另一种选择性的5-HT3拮抗剂，其目前在欧洲进行关于在男性和女性中治疗IBS-D的临床试验。在2005年，西兰司琼的提供商基于“不可批准的(non-approvable)”信件(需要额外的临床试验)而从美国食品与药品监督管理局撤回了其待批准的申请。替加色罗(即
Figure BPA00001167860400074
)是一种用于IBS-C的选择性的5-HT4拮抗剂，其在美国是被批准用于在女性中治疗便秘、腹痛和气胀的唯一药物；然而其在欧洲未被批准。最新的研究表明了细菌的过度生长在患有IBS的某些病人中的潜在作用，所述研究建议利福昔明是腹部气胀和肠胃气胀的有效治疗(21，22)。
针对IBS的选择性治疗包括益生菌(probiotic)(在人体消化道中发现的潜在有益的菌株和酵母，例如Lactobacillus planarium LP299V和婴儿双岐杆菌(Bifidobacterium infantis)35625)(23，24)。目前在美国正在用益生菌进行临床试验(25-29)。
3.治疗肠紊乱的中药
植物提取物的混合物已经在世界范围内广泛用于疾病的控制并且越来越被西方国家所接受(35-38)。草本中药(TCM)的使用是基于草药制剂中的多种化学成分，其通过多种分子靶点和细胞机制而相互作用并且同时发挥作用。所述多种成分具有不同的功能；某些可以发挥有效性，而另外一些可以减少毒性或者提高生物利用度。中草药配方可能是最众所周知的植物药物，其得自人类上千年的经验观察。给定中药制剂的指定适应症是多重而非单一的。这并不奇怪；配方中的多种植物化学成分能够通过多重靶点和生物学途径来发挥作用。
中药(TCM)的范畴包括针灸和草药，其也已被检验是可能的IBS治疗方法。针灸用于治疗IBS的益处还没有被最终证实(30)。许多研究没有合适的样本大小并且/或者没有对照或者对照不当。在对照得当的对43名IBS病人进行的研究中，将符合TCM规则的针灸的功效和假(安慰)针灸的功效进行比较，显示两组间存在非显著性的差异(31)。近期在美国完成了有关针灸对IBS的效果的两项临床研究，但是结果还未公开(32)。
在中国的一些临床研究表明了TCM草药配方在IBS治疗中的可能性，但是其缺少适当试验设计，缺少随机抽样技术，且/或缺少盲法试验(33)。在一项随机的安慰剂对照试验中，有116名病人用安慰剂、含20种草药的“标准”配方或者“个体化”草药配方治疗，其结果显示，用草药配方治疗的病人与安慰剂对照组相比症状有较大的改进(33)。相反地，在一项随机的双盲的安慰剂对照试验中，有119名患有IBS-D的病人用安慰剂或者含11种草药(eleven-herb)的中药配方治疗，其结果显示，在两组之间就整体症状改进而言没有观察到显著性差异(34)。
概括来说，IBD和IBS是常见的具有多种症状的慢性疾病，其可能非常严重且导致虚弱。已经开发出多种用于IBD和IBS的治疗，但是这些治疗中的大多数不具有理想的效果或者是用于单一症状的治疗。
发明内容
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗肠紊乱的方法，其包括给予需要治疗的病人治疗有效量的组合物，该组合物包含草药制剂(herbalpreparation)，该制剂含有黄芩(Scutellaria)、甘草(Glycyrrhiza)、枣(Ziziphus)和芍药(Paeonia)。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于抑制δ-阿片样受体或者速激肽NK-I受体的方法，其包括使δ-阿片样受体和速激肽NK-I受体与一种组合物进行接触，该组合物包含草药制剂，该草药制剂含有黄芩、甘草、枣和芍药。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于抑制核因子-κB(NF-κB)的方法，其包括使NF-κB与一种组合物进行接触，该组合物包含草药制剂，该草药制剂含有黄芩、甘草、枣和芍药。
附图说明
图1A显示了在用CPT-11治疗数天后原始肿瘤大小的变化图，从而证明了PHY906与CPT-11联用的抗肿瘤效果。方法：在第0天在PHY906给药(500mg/kg)30分钟后对荷鼠结肠38瘤(murine Colon 38 tumor)的BDF-1小鼠给予单一快速推注剂量(single bolus dose)(360mg/kg)的CPT-11。PHY906继续给药4天，每天两次。治疗组每组5只小鼠。图1A显示了抗肿瘤效果。垂直线代表+(向上)或者-(向下)单侧标准偏差(SD)。
图1B显示了在用CPT-11治疗数天后体重的变化图，从而证明了PHY906使CPT-11毒性减少。方法：在第0天在PHY906给药(500mg/kg)30分钟后对荷鼠结肠38瘤的BDF-1小鼠给予单一快速推注剂量(360mg/kg)的CPT-11。PHY906继续给药4天，每天两次。治疗组每组5只小鼠。图1B显示了体重。垂直线代表+(向上)或者-(向下)单侧标准偏差(SD)。
图2是卡普兰-迈耶(Kaplan-Meyer)生存曲线图，其证明了PHY906使CPT-11毒性减少。方法：在第0天在PHY906给药(500mg/kg)30分钟后对荷鼠结肠38瘤的BDF-1小鼠给予单一快速推注剂量(360mg/kg)的CPT-11。PHY906继续给药4天，每天两次。给药组每组5只小鼠。
图3证明了PHY906对固有的和TNF诱导的NF-κB具有抑制作用。
具体实施方式
在文献检索用于对与现代肿瘤化疗相关症状相似的症状进行治疗的中药配方的过程中，从所发现的几种配方中选择出PHY906。PHY906，一种含有4种草药的混合物的汤剂，在1500多年以前就确定用于治疗腹泻、腹部痉挛、发热、头痛、呕吐、恶心、大渴引饮和心下膨胀(subcardialdistention)(39)。
PHY906包括至少4种众所周知的草药：黄芩、甘草、芍药和枣(表3)。因此，从表3所提供的4组植物中的每一组中选择出一种植物种，以制备所需的本发明的草药组合物。虽然提供了所列植物种的具体组合作为优选PHY906配方的实例，但是本发明的组合物和方法包括四种植物种的任意组合，其中一种植物种选自表3的四组中的每一组。本发明包括这些草药的任意这样组合，其具有至少一种本文描述的归因于PHY906的生物活性或者所需作用。
表1：可用于制备PHY906的四种属的具体种的实例
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在一个实施方案中，PHY906包括拉丁名为Scutellaria baicalensis Georgi的黄芩(scute baical skullcap root)、拉丁名为Paeonia lactifiora Pall.的芍药(white peony root)、拉丁名为Glycyrrhiza uralensis Fisch.的甘草(licorice root)和拉丁名为Ziziphus jujube Mill.的枣(date fruit)；其按照重量比相应为1.5∶1∶1∶1进行混合。报道了PHY906中四种草药中的每种都具有独特的药理学性质；这些性质包括抗肿瘤和抗病毒活性、血液和免疫刺激作用、止痛活性、保肝作用和提高食欲作用(40)。PHY906的可选择配方含有以下草药：黄芩、甘草、枣和芍药，其相对比例相应是4/14∶3/14∶4/14∶3/14。
尽管提供了PHY906中草药的具体比率作为实例，但是本发明的组合物和方法包括所述四种草药组分的具有本文描述的所需生物活性的任意比率。
在一个实施方案中，PHY906可以通过下述过程来制备。首先，将适当比例的草药原料成分置于夹层反应器中，在混合的同时于恒定的高温用水进行提取。所述比例参见由标准处方记录(Master Formula Record)复制的生产说明(Manufacturing Instruction)。然后用120目筛将固体物质从液体中分离。收集滤液，然后通过在减压条件下蒸发水来浓缩。在高温将浓缩液喷雾干燥以产生干燥粉末，然后对所述干燥粉末进行加工以产生颗粒状粉末。然后将该未分装的物质配制成所需的剂型。
过程控制的使用确保了产物的统一性和完整性。这样的过程控制包括但不限于检查过程中的液体体积、利用HPLC测定来建立化学指纹图谱从而确认原料的鉴定以及对中间体和终产物进行检验和试验。针对所进行的每种分析及制造和生产控制的每个步骤建立了可接受的质量水平(AQL)限度。在生产过程中所用到的所有组分都在生产说明记录(ProductionInstruction Record)中指定了专属的批号。在分批前对质量控制记录进行再检。纯化的标志性物质(marker substance)用于对原料及草药物质进行鉴定和质量控制。表2列出了在制备PHY906草药物质中所用到的每种原料的标志性物质。
表2：PHY906的草药成分的标志性物质
  草药   草药原产地  标志性物质
  拉丁名为Scutellaria baicalensis Georgi.的黄芩   中国山西  黄芩苷(Baicalin)
  拉丁名为Glycyrrhiza uralensis Fisch.的甘草   中国内蒙古  甘草甜素(Glycyrrhizin)
  拉丁名为Ziziphus jujuba Mill.的枣   中国河北/山东  白屈菜酸(Chelidonic Acid)
  拉丁名为Paeonia lactiflora Pall.的芍药   中国安徽  芍药苷(Paeoniflorin)
本发明的组合物可以通过肠外途径、皮下途径、静脉内途径、肌内途径、腹膜内途径、经皮途径或者口腔途径来给药。可选择地或者同时地，给药可以通过口腔来进行。给药剂量将取决于受试者的年龄、健康状态和体重、共同治疗的类型(如果存在)、治疗的频率和所需作用的性质。
根据本发明用于全身给药的药物制剂可被配制成用于肠内、肠外或者局部给药。实际上，所有三种类型的制剂可以同时使用从而实现活性成分的全身给药。尽管就个体而言需要变化，但是各组分的有效量的最佳范围的确定在本领域技术人员的知识范围内。
除药理活性剂外，本发明的组合物还可含有适当的可药用载体，其包括这样的辅料和助剂，所述辅料和助剂有助于将活性化合物加工成可用于将药物递送至作用位点的制剂。
PHY906可以按药物制剂的形式使用，例如固体形式、半固体形式或者液体形式，其包含作为活性成分的PHY906及适于外部、肠内或者肠外应用的有机或无机载体或者辅料。活性成分可以例如与用于以下剂型的常用无毒可药用载体复合：片剂、小丸剂、胶囊剂、栓剂、溶液剂、乳剂、混悬剂和任意其他适于使用的剂型。
本发明的制剂包括那些含有以下物质的制剂：滑石、水、葡萄糖、乳糖、阿拉伯胶、明胶、甘露醇、淀粉浆、三硅酸镁、玉米淀粉、角质素、胶体硅、土豆淀粉、尿素和其他适用于制备固体形式、半固体形式或者液体形式制剂的载体，另外还可以使用辅助剂、稳定剂、增厚剂、着色剂和香料。
为制备如片剂或者胶囊剂那样的固体组合物，对PHY906与药物载体(例如常规片剂成分，诸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或者树胶)和其他药物稀释剂(例如水)进行混合，从而形成固体制剂前组合物，该组合物含有PHY906或者其无毒可药用盐的基本均质混合物。当提到制剂前组合物为基本均质时，这是指活性成分在该组合物中分散均匀，因此可容易地将该组合物细分为等效的单位剂量形式，例如片剂、丸剂和胶囊剂。
然后将该固体制剂前组合物细分为上述类型的单位剂量形式，其含有有效量的本发明的组合物，优选的是胶囊剂。
可以对含有PHY906的片剂或者丸剂进行包衣或者以其它方式进行复合以提供具有作用延长优点的剂型。例如，该片剂或者丸剂可包含内部和外部药物成分，后者呈包覆前者的形式。两种成分可以被肠溶层分离，该肠溶层可以对抗胃中的分解作用且使内部成分完整地进到十二指肠中或者延缓释放。许多材料可以用于该肠溶层或者包衣，这样的材料包括许多聚合物酸和聚合物酸的混合物，其中这样的材料为例如虫胶、十六醇和乙酸纤维素。
可将PHY906并入到液体剂型中用于口服或者注射给药，其包括水性溶液剂、经适当矫味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和含有食用油和类似药物载体的经矫味的乳剂及酏剂，所述食用油包括棉子油、麻油、椰子油或者花生油。适于水性混悬剂的分散剂或者助悬剂包括合成的/天然的树胶，例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或者明胶。
用于口服给药的液体制剂可呈例如溶液剂、糖浆剂或者混悬剂的形式，或者它们可以按干燥产品的形式来提供从而在使用前用水或者其他适当载体进行复溶。这样的液体制剂可通过常规方法用可药用添加剂来制备，所述添加剂为例如助悬剂(例如山梨醇糖浆、甲基纤维素或者氢化食用脂)；乳化剂(例如卵磷脂或者阿拉伯胶)；非水载体(例如杏仁油、油性酯类或者乙醇)；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或者山梨酸)；和人造或者天然色素和/或者甜味剂。
对于口腔给药，本发明的组合物可呈片剂或者锭剂形式，其按常规方法来配制。
也可以将PHY906配制成用于通过注射来肠外给药，其包括使用常规导管插入技术或者输注。注射剂可以按加有防腐剂的单位剂量形式来提供，例如在安瓿瓶中或者在多剂量容器中。所述组合物可呈如在油性或水性载体中的混悬剂、溶液剂或者乳剂那样的形式，且可含有制剂物质，如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可选择地，活性成分可呈粉末形式从而在使用前用适当的载体(例如灭菌无热原水)进行复溶。
适于肠外给药的制剂包括活性化合物的水溶性形式例如水溶性盐的水性溶液剂。另外，可以给药活性化合物的混悬剂，如适当的油性注射用混悬剂。适当的亲脂性溶剂或者载体包括脂肪油，例如麻油，或者合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或者甘油三酯。水性注射用混悬剂可含有能增加混悬剂粘性的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖。任选地，混悬剂也可以含有稳定剂。
也可以使用脂质体对药物进行包封从而递送到细胞内。
在实施本发明的方法中，PHY906可以单独或者组合使用，或者与其他治疗药物或诊断药物联用。在某些优选的实施方案中，根据普遍接受的医疗实践，本发明的组合物可以与其他通常用于肿瘤化疗的处方组合物共同给药。本发明的组合物可以在体内(通常在哺乳动物例如人类、羊、马、牛、猪、狗、猫、大鼠和小鼠中)使用或者在体外使用。
用于制备给药组合物的实际方法和就受试者给药而言所必要的调整是本领域技术人员所知晓和明了的，且更详细地描述在例如Remington’sPharmaceutical Science，17th Ed.，Mack Publishing Company，Easton，Pa.(1985)中，将其通过引用的方式并入本文。
已证实PHY906可以有效地提高许多抗肿瘤药物的治疗指数，这些药物包括CPT-11(依立替康(irinotecan)，即
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)。CPT-11是喜树碱(从喜树(Camptotheca acuminata)中分离到的一种抗肿瘤生物碱)的一种水溶性衍生物，其具有广谱的抗肿瘤活性，这是因为其具有抑制DNA拓扑异构酶I的作用(41)。CPT-11是某些使用最广的用于结肠直肠癌的化疗方案(例如“Saltz”方案[CPT-11加5-氟尿嘧啶/亚叶酸]、IFL、FOLFIRI、AIO)中的一种成分(42，43)。无论给药计划如何，腹泻长期以来被认为是与使用CPT-11相关的最普遍的限制性副作用(44-46)。其产生两种类型的腹泻：(a)在CPT-11给药后不久发生的早期急性腹泻；和(b)通常在平均6天后发生的迟发腹泻。在约40％的病人中，根据National Cancer Institute Common Toxicity标准(47)将该副作用归为三级(重度的)或者四级(威胁生命的)。在欧洲和美国，高剂量的氯苯哌酰胺被认为是针对CPT-11所诱导的腹泻的标准治疗方法，但是该方法的成功性是有限的(48)。
CPT-11被肝羧酸酯酶水解为其活性(作为一种抗肿瘤药物)代谢产物即SN-38(49)。然后该代谢产物可通过尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸基转移酶而接合成SN-38葡糖苷酸(SN-38G，一种无活性代谢产物)(50)。CPT-11、SN-38和SN-38G被排泄到胆汁中(50)。一旦进入肠内，SN-38G就可以在盲肠与结肠部位通过细菌的β-葡糖苷酸酶而解离成SN-38(51)。认为SN-38引起与CPT-11治疗相关的腹泻(52)。
在临床前研究中，当PHY906在荷结肠38瘤小鼠中与CPT-11联用时，联用的抗肿瘤效果比单独的CPT-11强(图1A)，且就PHY906+CPT-11所观察到的毒性(通过体重减轻和死亡率来测量)与就单独的CPT-11所观察到的毒性相比是减弱的(图1B)(53)。在卡普兰-迈耶生存曲线(图2)中也显示了该联用引起的毒性减弱，该生存曲线描绘了该联用的死亡率与单独的CPT-11相比是降低的。尽管没有直接测量PHY906对CPT所诱导的腹泻的作用，但是PHY906对CPT-11所诱导的体重减轻的降低作用可以作为针对腹泻减轻的“代用”标志。在荷结肠38瘤并用高剂量CPT-11治疗的小鼠中，PHY906被证实具有远强于其他“止泻药”的降低体重减轻的有效作用，所述“止泻药”包括氯苯哌酰胺和中草药配方TJ-14ST、TJ-15和PHY915(54)。
PHY906引起的对CPT-11所诱导的腹泻的缓解作用是由于其对细菌的β-葡糖苷酸酶(可将SN-38G解离为SN-38即CPT-11的毒性形式)的强效抑制作用(54)。黄芩素(baicalein)，存在于拉丁名为Scutellaria baicalensis Georgi的黄芩(PHY906中的一种草药成分)中，是β-葡糖苷酸酶的一种反馈抑制剂(55)。另外，PHY906含有β-葡糖苷酸酶的可选择的底物；其可以与SN-38G竞争性地与该酶结合。
在上述和其他临床前研究的基础上，于2002年在患有进行性顽固性结肠直肠癌的病人中进行了FDA所批准的I期/IIa期多中心的且随机化双盲法安慰剂对照的带有交叉剂量扩大的安全性研究。在该研究中，补充有PHY906的CPT-11加5-氟尿嘧啶/亚叶酸(5-FU/LV)的组合或者补充有安慰剂的CPT-11加5-氟尿嘧啶/亚叶酸(5-FU/LV)的组合作为一线治疗来使用。结果显示PHY906是安全的同时无研究药物所致的严重不良事件(SAEs)。在对照代谢试验(药物代谢动力学研究)中，未发现PHY906对CPT-11或者5-FU的代谢具有可察觉到的作用。在两个疗程后，17名病人中的15名显示出部分的应答或者稳定的病情。经由交叉的内部的病人对照组发现CPT-11治疗所诱导的腹泻/恶心/呕吐是减轻的。PHY906减少了氯苯哌酰胺对于治疗CPT-11所诱导的腹泻所必要的量。在剂量为每天1.2克时，PHY906使腹泻严重程度降低一个级别，且在剂量为每天2.4克时，其使恶心/呕吐降低一个级别(56，57)。
在一个实施方案中，本发明提供了一种在需要缓解化疗化合物副作用的病人中缓解化疗化合物副作用的方法，其包括给予病人含有PHY906的组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗肠紊乱例如IBD和IBS的方法，其包括给予需要治疗的病人治疗有效量的组合物，该组合物包含草药制剂，该草药制剂含有黄芩、甘草、枣和芍药。在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种用于肠紊乱的多种症状治疗方法。例如，该治疗方法可以治疗或者缓解肠紊乱的至少两种或者更多种症状。示例性的症状包括但不限于内脏痛(visceral pain)、肠运动性(intestinal motility)、发炎、小腹痛(lower abdominal pain)、气胀伴有肠排便习惯改变(bloating associatedwith alternation of bowel habits)、可通过排便来缓解的腹部不适(abdominaldiscomfort relievable by defecation)、发热、呕吐、急性腹泻、粪便培养阳性(positive stool culture)及它们的组合。
在此使用的术语“病人”包括哺乳动物，优选的是人类。“治疗有效量，，是指PHY906或者其他活性药物的量，当对需要治疗疾病的病人给药时，该量足以实现治疗该疾病或者缓解该疾病的症状。“治疗有效量”可以基于待治疗的病人的年龄、体重和病症严重度而改变。
在另一个实施方案中，将一种或者多种额外活性剂联合给药至病人以治疗肠紊乱。所述额外活性剂可以是任意的具有治疗肠紊乱效果的化合物或者生物制品。所述额外活性剂的实例包括但不限于在本申请的背景技术部分描述的化合物和生物制品。“联合给药”是指将PHY906和所述额外活性剂以实现协调或者协同治疗效果的方式同时或者相继给药。
早已知道在痛觉中涉及阿片样受体，但其还发挥其他重要的作用。在肠部，肠壁中的阿片样受体的激活(通过阿片制剂药物)导致过渡期(transittime)的减少(58)。环状肌收缩性在肠部的分节运动和蠕动中起主导作用(59)。在神经性环状肌收缩中既涉及μ-阿片样受体也涉及δ-阿片样受体；当这些受体被激活时，这样的收缩被抑制(60)。在一个实施方案中，PHY906在剂量为300μg/ml时，在体外测定中显示出对δ-阿片样受体的显著抑制作用。
IBS和IBD的常见症状包括内脏痛和/或不适(61)。速激肽NK-1受体被认为在上述内脏痛的感知介导中起重要作用(62)。另外，速激肽NK-1受体在患有IBD的小鼠的肠固有层中被上调，因此在触发并保持IBD肠损伤的炎症级联中起作用(63)。如表3所示，用人重组CHO细胞进行放射性配体结合测定，由此显示了四种不同批次的PHY906对速激肽NK-1的抑制作用。
表3：PHY906对速激肽NK-1的抑制作用
  批号 半数抑制浓度(IC50(μg/ml))   抑制常数(Ki(μg/ml))
  906-6 263   144
  906-7 247   135
  906-8 486   265
  906-9 430   235
速激肽NK-1测定方法：
将人重组CHO细胞在浓度为20mM的pH为7.4的含有lmM MnCl2和0.01％牛血清白蛋白的HEPES缓冲液中孵育，并根据Patacchini和Maggi的方法使其与配体0.25nM[3H]SR-140333反应(70)。非特异性配体是2μML-703606。半数抑制浓度(IC50)值通过使用Data Analysis ToolboxTM MDLInformation Systems(San Leandro，CA)的非线性最小二乘法回归分析来确定。抑制常数(Ki)值根据Cheng和Prusoff的方程来计算(71)。
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于抑制δ-阿片样受体和/或速激肽NK-I受体的方法，其包括使δ-阿片样受体和速激肽NK-I受体与含有PHY906的组合物接触。δ-阿片样受体和/或速激肽NK-I受体可以存在于细胞、组织或者有机体中。在另一个实施方案中，本发明提供了一种对与δ-阿片样受体失调或者速激肽NK-I受体失调相关的疾病或者病症进行治疗的方法，该方法包括给予需要治疗的病人治疗有效量的含有PHY906的组合物。
在克罗恩病和UC的病因中涉及肠中的上皮细胞、粘膜淋巴细胞和巨噬细胞所致的细胞因子产生和信号传导机制的失调(64)。在克罗恩病的模型中，大量细胞因子(例如其启动子受转录因子核因子κB(NF-κB)调节的干扰素-γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子(TNF))的产生是炎症的主要特征(65，66)。因此，NF-κB活性的下调在对慢性肠炎的控制中似乎是潜在的关键事件(67)。NF-κB活性的抑制被认为是用于治疗慢性肠炎的糖皮质激素的抗炎活性的主要组成(68，69)。如图3所示，PHY906对固有的和TNF活化的NF-κB具有抑制活性；其意味着PHY906也具有抗炎活性且可以用于治疗以IBD为特征的慢性肠炎症。
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于抑制核因子-κB(NF-κB)的方法，其包括使NF-κB与含有PHY906的组合物接触。NF-κB可存在于细胞、组织或有机体中。在另一个实施方案中，本发明提供了一种对与NF-κB失调相关的疾病或者病症进行治疗的方法，该方法包括给予需要治疗的病人治疗有效量的含有PHY906的组合物。
尽管已经就其优选的实施方案具体显示和描述了本发明，但本领域技术人员应该理解的是，在不脱离本发明的主旨和范围的情况下可以在形式和细节方面进行前述和其它改变。因此，本发明不限于所描述和说明的确切形式和细节，而是落入所附权利要求书的范围内。
此外，将在此引用的所有出版物完整并入本文作为参考，其程度有如专门且单独地指明各篇出版物被并入本文作为参考。
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Claims (10)

1.组合物在制备用于治疗克罗恩病的固体药物中的用途，该组合物包含草药制剂，该草药制剂含有黄芩、甘草、枣和芍药，其重量比为1.5∶1∶1∶1，或其重量比为4/14∶3/14∶4/14∶3/14。
2.权利要求1的用途，其中所述药物用于治疗克罗恩病的多种症状。
3.权利要求2的用途，其中所述多种症状包括两种或更多种选自以下的症状：内脏痛、肠运动性、发炎、小腹痛、气胀伴有肠排便习惯改变、可通过排便来缓解的腹部不适、发热、呕吐、急性腹泻、粪便培养阳性及它们的组合。
4.权利要求1的用途，其中所述药物还与至少一种额外活性剂联合。
5.权利要求4的用途，其中所述额外活性剂选自氨基水杨酸类、皮质激素、免疫调节剂、抗生素、生物制品及它们的组合。
6.权利要求4的用途，其中所述额外活性剂选自软便药、缓泻药、止泻药、阿片样物质或者阿片样物质类似物、三环类物质、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂、益生菌及它们的组合。
7.权利要求1的用途，其中所述药物还与针灸或者手术联用。
8.权利要求1至7中任一项的用途，其中该草药制剂基本由黄芩、甘草、枣和芍药组成。
9.权利要求1至7中任一项的用途，其中所述药物呈粉末或片剂形式。
10.权利要求1至7中任一项的用途，其中所述药物通过以下方法来制备，所述方法包括：
(a)制备黄芩、甘草、枣和芍药的水提取物；
(b)对提取物进行蒸发浓缩；和
(c)对经浓缩的提取物进行喷雾干燥以得到干燥粉末。
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