BR112012000410B1

BR112012000410B1 - uso de benzidamina ou dos sais de adição de ácido, e, composição farmacêutica

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Publication number: BR112012000410B1
Application number: BR112012000410A
Authority: BR
Inventors: Guglielmotti Angelo; Mangano Giorgina; Biondi Giuseppe
Original assignee: Aziende Chimiche Riunite Agelini Francesco A C R A F S P A
Priority date: 2009-07-08
Filing date: 2010-06-23
Publication date: 2019-12-31
Also published as: DK2451452T3; EA022862B1; SG176686A1; HRP20151393T1; AU2010270425B2; GEP20146156B; CN102470125A; PL2451452T3; KR20120052201A; WO2011003737A1; EP2451452B1; SG10201403088XA; CN102470125B; JP5753843B2; IL216717A; IL216717A0; PT2451452E; CA2760176A1; ES2554332T3; CA2760176C

Abstract

uso de benzidamina ou dos sais de adição de ácido, e, composição farmacêutica uso de benzidamina no tratamento de doenças inflamatórias, em particular, de doença de crohn, artrite reumatoide, artrite psoriática e psoríase causadas por uma expressão ou superexpressão da subunidade p40 da citocina.

Description

USO DE BENZIDAMINA OU DOS SAIS DE ADIÇÃO DE ÁCIDO, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA

CAMPO DA INVENÇÃO [0001] A presente invenção refere-se ao uso de benzidamina no tratamento de doenças dependentes de p40.

[0002] Mais em particular, a presente invenção refere-se ao uso de benzidamina no tratamento de doenças inflamatórias causadas por uma expressão ou superexpressão da subunidade p40 da citocina.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [0003] A benzidamina (The Merck Index, 9^a. ed., 1976, página 147 n°. 1136) foi descrita pela primeira vez na patente US 3.318.905, que se refere a um grupo de substâncias que possuem atividade analgésica, anti-inflamatória e relaxante muscular.

[0004] A benzidamina tem sido amplamente usado na prática de tratamento humano como sal cloridrato. Pela via sistêmica ela é usada principalmente como um antiflogístico e analgésico. Topicamente, no entanto, ela é usada principalmente para aquelas doenças que envolvem inflamação local tais como, por exemplo, mialgia, tendinite, vulvovaginite, gengivite, estomatite, mucosite da cavidade oral etc.. Além disso, o salicilato de benzidamina tem sido usado em distúrbios reumáticos.

[0005] A EP 195749 descreve o uso de benzidamina no tratamento das infecções pelo Trichomonas vaginalisis e pela Gardnerella vaginalis. O Trichomonas vaginalis é um protozoário que causa infecções do trato geniturinário tanto no homem como na mulher. O Gardnerella vaginalis é um bacilo gram-variável, pequeno, pleomorfo, que forma colônias de 0,25 - 0,44 mm de diâmetro.

[0006] A EP 812193 descreve uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade anti-inflamatória de benzidamina e uma

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2/17 quantidade antimicrobianamente eficaz de um agente antimicrobiano. A combinação de benzidamina com um agente antimicrobiano aumenta a atividade do agente antimicrobiano sem comprometer a atividade da benzidamina, de modo a fornecer um tratamento antisséptico, antiinflamatório e analgésico eficaz para infecções microbianas especialmente das gengivas, da boca e da garganta.

[0007] A US 5932589 descreve uma composição farmacêutica oral antitussígena que permite um contato significativo de seus componentes com as membranas da mucosa da cavidade bucal e compreende um antitussígeno de ação central e benzidamina. Foi demonstrado que a benzidamina é capaz de abreviar o tempo do início da ação de antitussígenos que agem centralmente sobre o estímulo periférico da tosse em particular, as patologias comparadas ao antitussígeno sozinho.

[0008] A US 6300358 descreve o uso de benzidamina para a preparação de um medicamento para o tratamento de condições patológicas causadas por TNF, um polipeptídeo não glicosilado, também conhecido como alfa TNF ou caquetina. O TNF pertence à família das citocinas e como tal representa um papel na estimulação das respostas imunológicas para defender o organismo contra ataques externos. Por outro lado, uma ação excessiva pelo TNF pode, por si mesma, tornar-se uma causa patogênica real dada a toxicidade considerável do TNF. Exemplos típicos das condições patológicas causadas por TNF que são citados para tirar vantagem do tratamento com benzidamina são choque séptico, caquexia, infecções virais ou bacterianas crônicas tais como tuberculose ou AIDS ou doenças degenerativas tais como esclerose múltipla ou colite ulcerativa.

[0009] No entanto, a ação da benzidamina é realizada, em relação ao TNF, a dosagens mais altas do que aquelas administradas para se conseguir um efeito anti-inflamatório. Subsequentemente, foram relatadas que são necessária doses de 20 mg/kg e tão altas quanto 40 mg/kg em camundongos

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3/17 para possuir um efeito inibidor significativo na produção de TNF (M.Sironi e outros, Inhibition of inflammatory cytokine production and protection against endotoxin toxicity by benzydamine, Cytokine, Volume 8, Publicação 9, setembro de 1996, Páginas 710-716 e A. Guglielmotti e outros, Benzydamine protection in a mouse model of endotoxemia, Journal Inflammation Research, Volume 46, Número 9, setembro de 1997, Páginas 332-335). Recentemente, o uso de compostos capazes de interferir no TNF tal como etanercept, infliximab e adalimumab foram desenvolvidos e testados clinicamente para o tratamento de doença de Crohn, artrite reumatoide, artrite psoriática, psoríase e espondilite anquilosante.

[0010] No entanto, o uso de compostos capazes de interferir no TNF, embora por mecanismos diferentes, foi bastante limitado por questões de segurança. De fato, devido ao papel fundamental do TNF na atividade imunológica, experimentos clínicos e prática clínica demonstraram que o uso de agentes anti-TNF está frequentemente associado ao surgimento de seqüelas imunossupressoras típicas tais como infecções, malignidade ou distúrbios autoimunes.

[0011] Até mesmo mais recentemente, diversos trabalhos científicos indicaram que a subunidade p40 da citocina pode representar um papel fundamental na patogênese da psoríase (M. Cargill, A large-scale genetic association study confirms IL12B and leads to the identification of IL23R as psoriasis-risk genes, American journal of human genetics, Vol. 80, Publicação 2, Pg. 273-90, fevereiro de 2007).

[0012] A subunidade p40 da citocina é um componente tanto da interleucina-12 (IL-12) como da interleucina-23 (IL-23). A subunidade p40 da citocina se liga à subunidade p35 da citocina por meio de uma ligação de dissulfeto para formar a IL-12 e à subunidade p19 da citocina para formar a IL-23. A IL-12 e a IL-23 são membros de uma pequena familia de citocinas heterodiméricas pró inflamatórias. O receptor para IL-12 é constituído pelas

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4/17 subunidades IL-12RP1 e IL-12R32, ao passo que o receptor para IL-23 é constituído pelas subunidades IL-12R31 e IL-23R.

[0013] A IL-12 e a IL-23 são expressas principalmente pelas células dendríticas ativas e pelos fagócitos. Os receptores para as duas citocinas são expressos nas células T e NK e nas células NK T, porém baixos níveis de complexos do receptor para IL-23 também estão presentes em monócitos, macrófagos e células dendríticas.

[0014] Apesar destas similaridades, há grandes provas para sugerir que a IL-12 e a IL-23 controlam diferentes circuitos imunológicos. De fato, enquanto a IL-12 controla o desenvolvimento das células Th1, que são capazes de produzir interferon gama (IFN-γ) e aumenta a resposta citotóxica, antimicrobiana e antitumoral, a IL-23 regula um circuito que leva à geração de células CD4+, que são capazes de produzir a IL-17. A indução de métodos dependentes da IL-23 leva à mobilização de vários tipos de célula inflamatória, por exemplo, TH-17 e foi demonstrado como sendo crucial para a patogênese de numerosas patologias inflamatórias mediadas por respostas imunológicas.

[0015] Exemplos típicos de patologias associadas com a expressão de p40 são doenças inflamatórias crônicas do aparelho articular (por exemplo, artrite reumatoide), do aparelho dermatológico (por exemplo, psoríase) e do aparelho gastrintestinal (por exemplo, doença de Crohn). No entanto, a IL-23 também exerce um papel na promoção da incidência e do crescimento do tumor. Na verdade, a IL-23 regula uma série de circuitos no microambiente tumoral, estimulando a angiogênese e a produção de mediadores de inflamação.

[0016] A psoríase é uma doença de pele inflamatória crônica que afeta 3 % da população mundial (Koo J. Dermatol. Clin. 1996; 14: 485-96; Schon MP. e outros, N. Engl. J. Med. 2005; 352: 1899-912). Uma resposta imunológica A anormal do tipo-1 tem sido correlacionada com a patogênese

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5/17 da psoríase e as citocinas que induzem esta resposta, tais como a IL-12 a IL23, podem representar objetivos terapêuticos adequados. A expressão de IL12 e IL-23, que compartilham a subunidade p40, é significativamente aumentada em placas de psoríase e estudos pré clínicos demonstraram um papel destas citocinas na patogênese da psoríase. Mais recentemente, foi provado que o tratamento de anticorpos monoclonais anti- IL-12 e IL-23 de pacientes que sofrem de psoríase é eficaz na melhoria dos sinais de progressão e gravidade da doença e subsequentemente reforçou o papel da IL12 e da IL-23 na fisiopatologia da psoríase.

[0017] A doença de Crohn é uma patologia inflamatória crônica do aparelho digestivo e pode afetar qualquer região do mesmo - desde a boca até o ânus. Ela aflige tipicamente o trato terminal do íleo e as áreas bem definidas do intestino grosso. Ela é frequentemente associada com os distúrbios sistêmicos autoimunes, tais como úlceras da boca e artrite reumatoide. A doença de Crohn afeta mais de 500.000 pessoas na Europa e 600.000 pessoas nos Estados Unidos.

[0018] A doença de Crohn é uma patologia associada com uma atividade excessiva mediada pela célula Th1 das citocinas. A IL-12 é uma citocina fundamental no início da resposta inflamatória mediada pelas células Th1. A doença de Crohn é caracterizada pela maior produção de IL-12 por células que apresentam o antígeno no tecido intestinal e de interferon gama (IFN-γ) e TNF-α por linfócitos e macrófagos intestinais. Estas citocinas induzem e suportam o método inflamatório e o espessamento da parede do intestino, que são sinais característicos da patologia. Provas pré clínicas e clínicas demonstraram que a inibição de IL-12 é eficaz no controle da resposta inflamatória em modelos de inflamação intestinal e/ou em pacientes que sofrem da doença de Crohn.

[0019] A relação entre câncer e inflamação é agora um fato estabelecido. Muitas formas de tumores se originam de locais de inflamação e

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6/17 frequentemente são produzidos mediadores de inflamação nos tumores. [0020] A IL-23 foi identificada como uma citocina associada a câncer e, em particular, a expressão de IL-23 é significativamente alta em amostras de carcinomas humanos quando comparados com tecidos normais adjacentes. Além disso, a ausência de uma expressão significativa de IL-23 nos tecidos normais adjacentes sugere uma super regulação da IL-23 em tumores, reforçando o seu papel na gênese do tumor.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0021] Percebeu-se que ainda há a necessidade de se desenvolver um medicamento para um tratamento mais seguro e mais barato de doenças inflamatórias crônicas, tais como a doença de Crohn, a artrite reumatoide, a artrite psoriática e a psoríase, evitando os diversos efeitos adversos e os altos custos envolvidos com os tratamentos relatados até agora.

[0022] Atualmente, verificou-se surpreendentemente que a benzidamina é capaz de inibir a expressão e a superexpressão da subunidade p40 de citocinas. Além disso, verificou-se surpreendentemente que a benzidamina é ativa sobre a subunidade p40 da citocina a menores concentrações em relação àquelas relatadas anteriormente pela sua atividade sobre o TNF.

[0023] Verificou-se surpreendentemente que a benzidamina pode ser usada para o tratamento de doenças inflamatórias causadas por uma expressão ou uma superexpressão da subunidade p40 da citocina, tais como, por exemplo, Doença de Crohn, artrite reumatoide, artrite psoriática e psoríase.

[0024] Consequentemente, a presente invenção refere-se ao uso de benzidamina ou dos sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis da mesma na fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças inflamatórias com base na expressão da subunidade p40 de citocina.

[0025] De preferência, a presente invenção refere-se ao uso de benzidamina ou dos sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis da mesma na fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças

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7/17 inflamatórias selecionado do grupo que consiste em doença de Crohn, artrite reumatoide, artrite psoriática e psoríase.

[0026] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um método de produção para o tratamento de doenças inflamatórias com base na expressão da subunidade p40 de citocina em um paciente que necessite o mesmo que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de benzidamina ou dos sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis da mesma.

[0027] Vantajosamente, verificou-se que o uso de benzidamina ou dos sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis da mesma no tratamento de doença de Crohn, de artrite reumatoide, de artrite psoriática e de psoríase fornece melhores resultados em relação ao tratamento presentemente conhecido com os compostos capazes de interferir com o TNF.

[0028] Além disso, verificou-se também que o uso de benzidamina ou dos sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis da mesma de acordo com a presente invenção possui menos efeitos adversos em relação ao tratamento terapêutico conhecido com compostos capazes de interferir com o TNF.

[0029] Adicionalmente, verificou-se também que o uso de benzidamina ou dos sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis da mesma de acordo com a presente invenção permite fornecer um tratamento terapêutico menos oneroso em relação ao tratamento terapêutico com compostos capazes de interferir com o TNF.

[0030] Por último, porém não menos importante, verificou-se que a benzidamina ou os sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis da mesma podem ser usados a uma dosagem que é inferior à dosagem conhecida anteriormente para a inibição da produção de TNF.

[0031] Consequentemente, uma modalidade preferida da presente invenção refere-se ao uso de benzidamina ou dos sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis da mesma na fabricação de um medicamento para

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8/17 o tratamento por administração sistêmica ou tópica de doenças inflamatórias com base na expressão da subunidade p40 da citocina.

[0032] Vantajosamente, o medicamento da presente invenção para administração sistêmica compreende uma quantidade de desde 1 mg até 100 mg, mais preferivelmente desde 5 mg até 50 mg, de benzidamina, expressos como a base livre.

[0033] Vantajosamente, o medicamento da presente invenção para administração tópica compreende uma quantidade de desde 1 % até 20 %, mais preferivelmente de desde 1 % até 10 %, em peso de benzidamina, expressos como base livre, com base no peso total do medicamento.

[0034] Em uma modalidade mais preferida, a presente invenção referese a um método para o tratamento de doenças inflamatórias com base na expressão de subunidade p40 de citocina em um paciente que necessite o mesmo que compreende a administração de benzidamina ou dos sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis da mesma a uma dosagem diária de desde 50 mg/kg até 0,1 mg/kg de benzidamina, expressos como base livre.

[0035] De referência, o método da presente invenção compreende a administração sistêmica ou tópica.

[0036] Vantajosamente, o método da presente invenção compreende a administração sistêmica de benzidamina ou dos sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis da mesma a uma dosagem diária de desde 5 mg/kg até 0,1 mg/kg de benzidamina, expressos como base livre.

[0037] Vantajosamente, o método da presente invenção compreende a administração tópica de benzidamina ou dos sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis da mesma a uma dosagem diária de desde 50 mg/kg até 1 mg/kg de benzidamina, expressos como base livre.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0038] Com a finalidade da presente invenção, a benzidamina ou os sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis da mesma pode ser

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9/17 administrada como tal.

[0039] Vantajosamente, a benzidamina ou os sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis da mesma pode ser administrada na forma de preparações farmacêuticas para uma administração sistêmica ou tópica.

[0040] A benzidamina pode formar sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis com ácidos orgânicos ou minerais fisiologicamente aceitáveis. Exemplos típicos ácidos minerais fisiologicamente aceitáveis são ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido nítrico. Exemplos típicos de ácidos orgânicos fisiologicamente aceitáveis adequados são ácido acético, ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido maléico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico, ácido para-toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido succínico, ácido tânico e ácido tartárico.

[0041] Quando usado por via sistêmica, as preparações farmacêuticas podem ser sólidas, como tabletes, drágeas, cápsulas, pós e fórmulas de liberação lenta ou líquidas, tais como soluções estéreis para injeções intramusculares ou intravenosas, suspensões e emulsões.

[0042] As preparações farmacêuticas para uso tópico podem ser formas de dosagem vaginal como soluções para lavagens, cremes e espumas, formas de dosagem para tratamento da cavidade bucal como colutórios e sprays, assim como formas de dosagem para o nariz e para o ouvido tais como pomadas, pastas, cremes, espumas, géis, soluções e pós.

[0043] Além dos excipientes convencionais, as preparações da presente invenção podem compreender outros aditivos farmacêuticos adequados tais como conservantes, estabilizadores, emulsificantes, sais para regular a pressão osmótica, tamponadores, agentes colorantes e flavorizantes.

[0044] Quando necessário por terapias em particular, as preparações da presente invenção também podem compreender outros ingredientes ativos compatíveis cuja administração simultânea é de grande auxílio.

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10/17 [0045] Vantajosamente, as preparações farmacêuticas da presente invenção para administração sistêmica compreendem uma quantidade de desde 1 mg até 100 mg, mais preferivelmente de desde 5 mg até 50 mg, de benzidamina, expressos como base livre.

[0046] Vantajosamente, as preparações farmacêuticas da presente invenção para administração tópica compreendem uma quantidade de desde 1 % até 20 %, mais preferivelmente de desde 1 % até 10 %, em peso de benzidamina, expressos como base livre, com base no peso total do medicamento.

[0047] Para usos práticos em terapia a quantidade eficaz benzidamina ou dos sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis da mesma pode variar em uma faixa bastante ampla dependendo de fatores conhecidos, tal como o tratamento específico necessário, a preparação farmacêutica selecionada e a via de administração, assim como da idade, do peso e da resposta do paciente em particular. No entanto, a quantidade ótima e o intervalo de dosagem podem ser facilmente realizadas pelo médico encarregado do caso de acordo com simples procedimentos de rotina.

[0048] Em geral, a dosagem diária será de preferência menor do que 50 mg/kg, mesmo mais preferivelmente menor do que 10 mg/kg e até mais preferivelmente menor do que 5 mg/kg de base livre de benzidamina.

[0049] Por outro lado, a dosagem diária de preferência será mais alta do que 0,1 mg/kg, de preferência mais alta do que 0,5 mg/kg e até mesmo mais preferivelmente mais alta do que 1 mg/kg de base livre de benzidamina.

[0050] Evidentemente, no caso de um sal de adição ácida da mesma, será administrada uma quantidade correspondente à quantidade mencionada antes de base livre de benzidamina.

[0051] Vantajosamente, no caso de administração sistêmica, uma dosagem diária será de preferência de desde 5 mg/kg até 0,1 mg/kg de benzidamina, expressa como base livre.

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11/17 [0052] Vantajosamente, no caso de administração tópica, a dosagem diária será de preferência de desde 50 mg/kg até 1 mg/kg de benzidamina, expressos como base livre.

[0053] As preparações farmacêuticas da presente invenção podem ser obtidas seguindo as técnicas convencionais do químico farmacêutico que envolvem misturação, granulação e compressão quando necessário ou misturação variada e dissolução dos ingredientes quando apropriado para fornecer o resultado desejado.

[0054] Os exemplos a seguir irão ilustrar pelo menos uma maneira de realizar a invenção, sem que, todavia, de maneira alguma restringir a matéria para a qual é procurada proteção que é definida pelas reivindicações anexas.

EXEMPLO 1

Efeito de benzidamina sobre a expressão de p40 de íon de mRNA in vitro. [0055] Foi avaliada a capacidade que possui a benzidamina inibir a expressão de p40 por células de MonoMac6 estimuladas por lipossacarídeo (LPS).

[0056] As células foram colocadas em placas com 96 poços a uma concentração de 50 000 células/poço. O composto foi testado à concentração de 75 μΜ e incubado durante 1 hora. As células foram então estimuladas com LPS (100 ng/ml) durante 4 horas.

[0057] O RNA total foi extraído da pelota da célula usando o mini kit RNeasy (Qiagen), reverso-transcrito com o kit de síntese dos reagentes de transcrição Reversa TaqMan (Applied Biosystems) e o cDNA obtido foi usado durante o tempo real da reação de PCR.

[0058] A amplificação foi obtida em 96 placas de poços usando-se o sistema de detecção de sequência de ABI Prism 7000 (Applied Biosystems), por aplicação do seguinte perfil de temperatura: 50 °C durante 2 minutos, 95 °C durante 10 minutos e 45 ciclos a 95 °C durante 15 segundos e 60 °C durante 1 minuto. Para a amplificação, foi usado um conjunto de iniciadores e

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12/17 sonda específica para p40 humano (Applied Biosystems, RefSeq NM_002187.2).

[0059] Foi usado um conjunto de iniciadores e sonda para β-actina em poços separados como um controle interno das amostras para as finalidades de normalização. Uma vez ocorrida a reação, os dados de fluorescência foram analisados usando-se o programa de computador ABI Prism 7000 SDS, calculando-se o ciclo limite (Ct) para cada amostra e subsequentemente realizado uma avaliação quantitativa relativa pelo método AACt.

[0060] Os resultados obtidos, expressos como uma percentagem de inibição, estão combinados na Tabela 1 a seguir.

TABELA 1

Benzidamina [μΜ]	% de inibição
75	80

[0061] Como apresentado pelos resultados obtidos e fornecidos na Tabela 1, a benzidamina foi capaz de inibir significativamente a expressão induzida por LPS de p40 em uma linhagem de monócitos humanos, que apresenta 80 % de redução nos níveis de mRNA específico.

EXEMPLO 2

Efeito de benzidamina sobre a produção de proteína p40 in vitro.

[0062] Foi avaliada a capacidade que possui o composto de inibir a produção da proteína p40 por PBMCs (células mononucleares de sangue periférico) humanas estimuladas anti-CD3.

[0063] As células foram colocadas em placas de 96 poços a uma concentração de 2 x 105 células/poço. O composto foi testado em uma curva de dose de 6 pontos 4-log (na faixa de 0,3 - 100 μΜ) e incubado durante 1 hora. As células foram então estimuladas com anti-CD3 (4 μg/ml) durante 48 horas.

[0064] A quantidade de p40 produzida foi medida nos sobrenadantes, adequadamente diluída com solução tamponadora, utilizando-se o sistema Luminex 100.

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13/17 [0065] Os resultados obtidos são apresentados na Tabela 2 a seguir. TABELA 2

Benzidamina [μΜ]	% de inibição
100	99
30	97
10	44
3	24
1	23
0	0

[0066] Como demonstrado pelos resultados obtidos e fornecidos na Tabela 1, o composto foi capaz de inibir significativamente a produção de p40 induzida por anti-CD3 em PBMCs humanas, que apresentam uma inibição na faixa de 23 - 99 % e que resultam em uma IC50 de 10,1 μΜ.

EXEMPLO 3

Efeito da benzidamina sobre o TNF in vitro.

[0067] Foi avaliada a capacidade que possui o composto de inibir a expressão da proteína TNF por PBMCs (células mononucleares de sangue periférico) humanas estimuladas anti-CD3.

[0068] As células foram colocadas em placas de 96 poços a uma concentração de 2 x 105 células/poço. O composto foi testado em uma curva de dose de 6 pontos log (na faixa de 0,3 - 100 μΜ) e incubado durante 1 hora. As células foram então estimuladas com anti-CD3 (4 μg/ml) durante 48 horas.

[0069] A quantidade de TNF produzida foi medida produzida foi medida nos sobrenadantes, adequadamente diluída com solução tamponadora, utilizando-se o sistema Luminex 100.

[0070] Os resultados obtidos são apresentados na Tabela 3 a seguir.

TABELA 3

Benzidamina [μΜ]	% de inibição
100	70
30	44
10	22
3	12
1	8
0	7

[0071] Como apresentado pelos resultados obtidos e fornecidos na

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Tabela 3, o composto foi capaz de inibir a produção de TNF induzida por anti-CD3 em PBMCs humanas na faixa de 8 - 70 %, resultando em uma IC50 de 43, gM que é aproximadamente 4 vezes maior do que obtida com p40.

EXEMPLO 4

Efeito da benzidamina sobre a psoríase em placas [0072] Dada a falta de modelos animais experimentais para psoríase (Lowes MA e outros, Nature 2007; 445:866-73) e levando em conta a experiência duradoura com a benzidamina em seres humanos, a sua baixa exposição sistêmica após a administração tópica e o excelente de segurança, a benzidamina foi testada como um creme a 5 % (correspondente à formulação da tabela 8 a seguir 8) em um pequeno grupo de pacientes afetados pela psoríase.

[0073] O creme foi testado em sete pacientes afetados por formas brandas a moderadas de psoríase em placas (PASI < 10). O PASI (Índice de Gravidade da Área da Psoríase) é uma medida validada de gravidade média das lesões da pele, avaliadas como vermelhidão, espessamento e formação de cascas, pesada por cento de área envolvida e localização das lesões. O creme foi aplicado, massageado levemente na área afetada até ser absorvido pela pele, uma vez por dia durante 30 dias consecutivos.

[0074] O tratamento com creme de benzidamina a 5 % resultou eficaz em 4 dos 7 pacientes tratados apresentando uma redução significativa > 50 % em PASI.

EXEMPLO 5 [0075] As tabelas 4 a 9 a seguir apresentam exemplos específicos de preparações farmacêuticas de acordo com a presente invenção.

TABELA 4

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15/17

Tablete de benzidamina revestido 50 mg

	Quantidade (mg)
Substância ativa
Benzidamina Cloridrato	50
Excipientes
Amido	18,95
Celulose microcristalina	65,25
Fosfato de cálcio dibásico	28
Talco	5
Estearato de magnésio	1
Dióxido de silício coloidal	1,8
Hypromellose	1,5
PEG 600	2,85
Acácia	1,5
Dióxido de titânio	0,8
Sacarose	103
Cera branca	0,105
Cera de carnaúba	0,015

TABELA 5

Benzidamina a 3 % gotas por via oral

	Quantidade (g)
Substância ativa
Benzidamina Cloridrato	3
Excipientes
p-hidroxibenzoato de metila	0,18
p-hidroxibenzoato de propila	0,02
Sacarina	0,258
Bicarbonato de sódio	0,118
Sabor de menta	0,5
Água purificada q.s. até 100 ml

TABELA 6

Benzidamina ampolas de 25 mg

	Quantidade (g)
Substância ativa
Benzidamina Cloridrato	25
Excipientes
Água estéril para injeção q.s. até 5 ml

TABELA 7

Petição 870190103092, de 14/10/2019, pág. 30/36

16/17

Benzidamina a 3 % creme

	Quantidade (g)
Substância ativa
Benzidamina Cloridrato	3
Excipientes
Parafina mole branca	15
Álcool cetílico	10
Propileno glicol	10
Polysorbato 60	3
Sorbitano estearato 60	3
Água estéril para injeção q.s. até 100 g

TABELA 8

Benzidamina creme a 5 %

	Quantidade (g)
Substância ativa
Benzidamina Cloridrato	5
Excipientes
Glicerila e palmitoestearato de polioxietilenoglicol	18
Oleato de decila	5
Propileno glicol	5
Macrogolglicerídeos de lauroíla	3
Silicone fluido	1
Perfume	0,2
Parahidroxibenzoato de metila	0,18
Parahidroxibenzoato de propila	0,02
Água estéril para injeção q.s. até 100 g

TABELA 9

Benzidamina gel a 5 %

	Quantidade (g)
Substância ativa
Benzidamina Cloridrato	5
Excipientes
Álcool isopropílico	20
Glicerol	2
Hidroxietilcelulose	1,8
Perfume	0,2
Água purificada q.s. até 100 g

Petição 870190103092, de 14/10/2019, pág. 31/36

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Uso de benzidamina ou dos sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis da mesma, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença inflamatória causada pela expressão da subunidade p40 de citocina, em que a dita doença inflamatória é selecionada do grupo que consiste em Doença de Crohn, artrite reumatoide, artrite psoriática e psoríase.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito sal de adição de ácido fisiologicamente aceitável de benzidamina é cloridrato de benzidamina.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o dito medicamento é formulado para a administração sistêmica ou tópica.
4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o dito medicamento para administração sistêmica compreende uma quantidade de desde 1 mg até 100 mg, mais preferivelmente de desde 5 mg até 50 mg, de benzidamina ou dos sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis da mesma, expressados como base livre.
5. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o dito medicamento para administração tópica compreende uma quantidade de desde 1% até 20%, mais preferivelmente desde 1% até 10%, em peso de benzidamina ou os sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis da mesma, expressos como base livre, com base no peso total do medicamento.
6. Composição farmacêutica para o tratamento de uma doença inflamatória causada pela expressão da subunidade p40 de citocina por uma administração sistêmica ou tópica, caracterizada pelo fato de que a dita composição farmacêutica compreende benzidamina ou os sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis da mesma, e em que a dita doença

Petição 870190103092, de 14/10/2019, pág. 32/36

2/2 inflamatória é selecionada do grupo consistindo de Doença de Crohn, artrite reumatoide, artrite psoriática e psoríase.
7. Composição farmacêutica para administração sistêmica de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a dita composição farmacêutica compreende uma quantidade de desde 1 mg até 100 mg, mais preferivelmente de desde 5 mg até 50 mg, de benzidamina ou dos sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis da mesma, expressos como base livre.
8. Composição farmacêutica para administração tópica de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a dita composição farmacêutica compreende desde 1% até 20%, mais preferivelmente desde 1% até 10%, em peso de benzidamina ou dos sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis da mesma, expressos como base livre, com base no peso total da composição.
9. Composição farmacêutica para administração sistêmica ou tópica de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizada pelo fato de que o dito sal de adição de ácido de benzidina fisiologicamente aceitável é cloridrato de benzidamina.