ES2901389T3 - Aplicación de 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo en la preparación de medicamentos para el tratamiento de la psoriasis y el vitíligo - Google Patents
Aplicación de 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo en la preparación de medicamentos para el tratamiento de la psoriasis y el vitíligo Download PDFInfo
- Publication number
- ES2901389T3 ES2901389T3 ES17819284T ES17819284T ES2901389T3 ES 2901389 T3 ES2901389 T3 ES 2901389T3 ES 17819284 T ES17819284 T ES 17819284T ES 17819284 T ES17819284 T ES 17819284T ES 2901389 T3 ES2901389 T3 ES 2901389T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- hydroxybutyrate
- methyl
- psoriasis
- aminopuryl
- mice
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims abstract description 44
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 title claims abstract description 43
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 31
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 16
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 16
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 16
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 16
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 37
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 20
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 13
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 13
- 108020002202 Adenosylhomocysteinase Proteins 0.000 description 11
- 102100020925 Adenosylhomocysteinase Human genes 0.000 description 10
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 10
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 8
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 8
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 8
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- DDMCDMDOHABRHD-BYPYZUCNSA-N methyl (2s)-2-hydroxybutanoate Chemical compound CC[C@H](O)C(=O)OC DDMCDMDOHABRHD-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 3
- ZJUKTBDSGOFHSH-WFMPWKQPSA-N S-Adenosylhomocysteine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CSCC[C@H](N)C(O)=O)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZJUKTBDSGOFHSH-WFMPWKQPSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 2
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 2
- 229940124036 Hydrolase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- 206010040867 Skin hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-UHFFFAOYSA-N ara-adenosine Natural products Nc1ncnc2n(cnc12)C1OC(CO)C(O)C1O OIRDTQYFTABQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000035614 depigmentation Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 2
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 2
- 239000004093 hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- NAWIFPQLACUTSO-MXGDDHKLSA-N (2r,3s,4s,5z)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-(fluoromethylidene)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O\C(=C/F)[C@@H](O)[C@@H]1O NAWIFPQLACUTSO-MXGDDHKLSA-N 0.000 description 1
- -1 (s)-methyl hydroxybutyrate Chemical compound 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- 102000005234 Adenosylhomocysteinase Human genes 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N cortisol 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 229960001524 hydrocortisone butyrate Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 1
- 239000013038 irreversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- HNKGMGPCSSJYOT-LURJTMIESA-N methyl (2s)-4-(6-aminopurin-9-yl)-2-hydroxybutanoate Chemical compound N1=CN=C2N(CC[C@H](O)C(=O)OC)C=NC2=C1N HNKGMGPCSSJYOT-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- HNKGMGPCSSJYOT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(6-aminopurin-9-yl)-2-hydroxybutanoate Chemical compound N1=CN=C2N(CCC(O)C(=O)OC)C=NC2=C1N HNKGMGPCSSJYOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 210000004296 naive t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000751 protein extraction Methods 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Un medicamento que comprende un 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo para usar en un tratamiento de psoriasis y/o vitíligo.
Description
DESCRIPCIÓN
Aplicación de 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo en la preparación de medicamentos para el tratamiento de la psoriasis y el vitíligo
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo uso del 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo, más específicamente, a un medicamento que comprende 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo para su uso en el tratamiento de la psoriasis y el vitíligo.
Antecedentes de la invención
La psoriasis es una dermatosis inflamatoria recidivante crónica común con síntomas clínicos típicos de eritema con bordes delimitados, erupción, placa y escamas, cuya patogenia es complicada y se desconoce la etiología. En la actualidad, los principales tratamientos de la psoriasis son tópicos y se aplican ampliamente hormonas esteroides, tales como el butirato de hidrocortisona, furoato de mometasona, etc. Sin embargo, la amplia aplicación de hormonas esteroideas está restringida debido a sus efectos secundarios de uso prolongado. La aplicación clínica de tacrolimus, calcipotriol y similares también está restringida por su alto precio.
El vitíligo es una dermatosis pigmentada múltiple común con una incidencia de 0.1% a 2%, y se caracteriza por manchas blancas producidas por despigmentación localizada o generalizada y que resulta ser un trastorno cutáneo adquirido de despigmentación localizada o generalizada. Su etiología es complicada y puede estar relacionada con factores genéticos, autoinmunitarios y neurales, y la patogénesis está relacionada con la inmunidad celular, inmunidad humoral y citocinas relevantes. Numerosos experimentos han demostrado que los pacientes con vitíligo presentan anomalías en los niveles de anticuerpos inmunitarios y del complemento, lo que sugiere que el desequilibrio inmunitario juega un papel importante en la patogenia del vitíligo.
La S-adenosil-L-homocisteína hidrolasa (SAHH) es una enzima ubicua que cataliza la hidrólisis de la S-adenosil-L-homocisteína (AdoHcy) a adenosina y homocisteína (Hcy). Se sabe que la inhibición de la SAHH da como resultado la acumulación de niveles intracelulares de AdoHcy, lo que inhibe las reacciones de transmetilación de la SAHH. Según los diferentes mecanismos de inhibición de las enzimas, los inhibidores de SAHH se clasifican en tres tipos. La inhibición de la actividad enzimática con inhibidores de SAHH de tipo I y II es irreversible, lo que provocaría efectos secundarios tóxicos debido a la presencia extendida de SAHH en las células. Los efectos secundarios tóxicos de los inhibidores irreversibles de SAHH limitan el desarrollo posterior de estos inhibidores como fármacos inmunosupresores. La inhibición de la actividad enzimática con inhibidores de SAHH de tipo III es reversible y la actividad enzimática podría restaurarse a medida que disminuye la actividad del fármaco, por lo que su toxicidad es menor. El 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo es un inhibidor de SAHH de tipo III con baja citotoxicidad y muestra un buen efecto terapéutico sobre la encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE), el lupus eritematoso sistémico (LES) y otras enfermedades en modelos animales. El 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo tiene la siguiente fórmula estructural:
En la actualidad, no existen solicitudes ni informes sobre los tratamientos para la psoriasis y el vitíligo con 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo, y la presente invención encontró primeramente el medicamento que comprende 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato para usar en el tratamiento de la psoriasis y el vitíligo.
Se atrae la atención además a PALLER AMYS ET AL: "Z-4',5'-Didehydro-5'-deoxy-5'-fluoroadenosine (MDL 28842), an irreversible inhibitor of S-adenosylhomocysteine hydrolase, suppresses proliferation of cultured keratinocytes and squamous carcinoma cell lines", Cancer Research, American Association For Cancer Research, EE. UU., Vol. 53, n° 24, 15 de diciembre de 1993 (1993-12-15), páginas 6058-6060, que describen que la actividad antiproliferativa de MDL 28,842 contra células de carcinoma escamoso y queratinocitos sugiere un papel potencial para MDL 28,842 como un nuevo agente terapéutico para trastornos neoplásicos e hiperproliferativos de la piel.
En el documento EP2230239 se presenta un método para preparar y purificar el éster metílico del ácido 4-(6-aminopurin-9-il)-2(S)-hidroxi-butírico.
El documento CN101456860 describe un método para preparar y purificar el 4-[9-(grupo 6-aminopurina)]-2(S)-hidroxilbutirato de metilo.
También se presta atención a HE, SHIJUN ET AL.: "Therapeutic effect of reversible S-adenosine homocysteine
hydrolase inhibitor DZ2002 on NZB/WF1 mouse lupus model and its regulation mechanism on dendritic cells", 8° Congreso De La Sociedad China De Inmunología, 31 de agosto de 2015 (2015- 08-31), China, páginas 124-125.
Además, se presta atención a LIN, ZEMIN ET AL.: "The Study of the Reversible S-Adenosine Homocysteine Hydrolase Inhibitor DZ 2002 on the Therapeutic Effects and Mechanism of Psoriasis", Chinese Journal of Pharmacology and Toxicology, vol. 30, no. 10, 30 de octubre de 2016 (30/10/2016), página 1089.
Sumario de la invención
Para resolver los problemas mencionados anteriormente, la presente invención proporciona un medicamento según la reivindicación 1. Además, la presente invención encuentra que el presente medicamento para uso en el tratamiento de la psoriasis y el vitíligo es más eficaz y conveniente mediante tratamientos tópicos, con menos reacciones adversas.
El presente medicamento para tratar la psoriasis y/o el vitíligo puede ser en pomadas, formulaciones de gelatina u oral.
La presente invención describe en primer lugar la inhibición de la aparición y desarrollo de psoriasis y vitíligo con el presente medicamento en modelos de ratón.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 ilustra la remisión de lesiones cutáneas con 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo en ratones con psoriasis. Se aplica cada día 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo para tratar externamente la psoriasis inducida por imiquimod en ratones BALB/c, y los ratones se puntúan según el índice de gravedad y extensión de la psoriasis (PASI). Los grupos de la Fig. 1 son el grupo de control normal, grupo de control de modelo, grupo de control de crema de calcipotriol y grupo de tratamiento con pomada, n = 10/grupo. ***P<0,001, n = 10. La Fig. 1A, 1B, 1C y 1D son los histogramas de las puntuaciones de eritema, escamas, engrosamiento de la piel y puntuaciones totales, sucesivamente.
La Fig. 2 ilustra la inhibición de la inflamación del bazo y la activación de los linfocitos T en el bazo inducida por imiquimod con el 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo en ratones. Los modelos de ratones se pesan (Fig. 2A) y se sacrifican el día 7 de la modelización de psoriasis inducida por imiquimod, y los bazos de los ratones se pesaron para calcular el índice de bazo (Fig. 2B); se detectan las relaciones de linfocitos T na'íve (CD3+CD4+CD44-CD62L+) (FIG 2C, 2D) y la relación de linfocitos T activos (CD3+CD4+CD44+CD62L-) (Fig. 2C, 2E). *P<0,05, ***P<0,001, n > 5. Los grupos de la Fig. 2 son el grupo de control normal, grupo de control de modelo y grupo de tratamiento con pomada. La Fig. 2C es para linfocitos T CD3+CD4+ y la FIG. 2D y 2E muestran la relación de linfocitos T CD3+CD4+ en todos los linfocitos del bazo.
La Fig. 3 ilustra la inhibición del nivel de IL-17 en lesiones psoriásicas inducidas por imiquimod con el 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo en ratones. La piel de las lesiones se toma el día 7 de la modelización de psoriasis inducida por imiquimod y se detecta su contenido de IL-17 por ELISA. *P<0,05, n>5. Los grupos de la Fig. 3 son el grupo de control normal, grupo de control de modelo y grupo de tratamiento con pomada.
La Fig.4 ilustra la remisión de las lesiones cutáneas con una pomada de 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo en ratones con psoriasis. Es un diagrama representativo típico, que muestra las lesiones cutáneas del grupo de control normal, el grupo de control de modelo, el grupo de control de pomada de calcipotriol y el grupo de tratamiento con la pomada de 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo en ratones con psoriasis inducida por imiquimod el día 7.
La Fig. 5 ilustra la remisión de las lesiones cutáneas con una formulación oral de 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo en ratones con psoriasis. Es un diagrama representativo típico, que muestra las lesiones cutáneas del grupo de control normal, el grupo de control de modelo y el grupo de tratamiento con la pomada de 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo en ratones con psoriasis inducida por imiquimod el día 7.
La Fig. 6 ilustra la remisión de lesiones cutáneas con una formulación de gelatina de 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo en ratones con psoriasis. Es un diagrama representativo típico, que muestra las lesiones cutáneas del grupo de control de modelo y del grupo de tratamiento con la formulación de gelatina de 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo en ratones con psoriasis inducida por imiquimod el día 6.
La Fig. 7 ilustra la remisión de las lesiones cutáneas con una pomada de 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo en un caso de vitíligo.
Descripción detallada de las realizaciones
La invención se ilustrará adicionalmente mediante los siguientes ejemplos de la invención.
Ejemplo 1. Preparación de una base de pomada de 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo
1) 15 partes de parafina líquida, 50 partes de vaselina, 50 partes de monoestearato de glicerilo y 100 partes de monoestearato se mezclaron y calentaron a 70°C para obtener una fase oleosa A;
2) 100 partes de glicerina, 2 partes de trietanolamina, 2 partes de lauril-sulfato de sodio y 1 parte de etilparabeno se disolvieron en 450 partes de agua purificada y se calentaron a 70°C para obtener una fase acuosa B;
3) La fase oleosa A se añadió lentamente a la fase acuosa B con agitación continua para fabricar una base de pomada, y la base de pomada se dejó reposar y se enfrió.
Ejemplo 2. Preparación de una pomada de 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo
1) 15 partes de parafina líquida, 50 partes de vaselina, 50 partes de monoestearato de glicerilo y 100 partes de monoestearato se mezclaron y calentaron a 70°C para obtener una fase oleosa A;
2) 100 partes de glicerina, 2 partes de trietanolamina, 2 partes de lauril-sulfato de sodio y 1 parte de etilparabeno se disolvieron en 450 partes de agua purificada y se calentaron a 70°C, luego se añadieron 15 partes de 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo para obtener una fase acuosa B; la fase acuosa B se agitó rápidamente para que se disolviera; la fase oleosa A se añadió lentamente a la fase acuosa B con agitación continua para fabricar una pomada de 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo, y la pomada se dejó reposar y se enfrió.
Las especificaciones de la pomada se pueden seleccionar de acuerdo con las necesidades reales, normalmente se emplean 20 g, 30 g, 40 g y otras dosis unitarias. La concentración de la pomada de 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo era 0.125% en peso - 8% en peso.
Ejemplo 3. Efecto terapéutico de una pomada de 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo en modelos animales con psoriasis
Materiales de ensayo: la base de pomada del Ejemplo 1; la pomada de 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo del ejemplo 2, y cada 10 g de pomada contienen 0,2 g de 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo.
Fármaco de la modelización: Crema de imiquimod producida por SICHUAN MED-SHINE PHARMACEUTICAL CO., LTD.; Número de licencia de la SDA (Administración Estatal de Medicamentos): GUOYAOZHUNZ1 H20030128; N° de lote: 15060139.
Fármaco de control positivo: Pomada de calcipotriol producida por CHONGQING HUAPONT PHARM CO., LTD., SDA (Administración Estatal de Medicamentos) Número de licencia: GUOYAOZHUNZI H20113541; N° de Lote: 2015002.
Animales experimentales: ratones hembra balb/c con peso corporal de 18-22 g, proporcionados por SHANGHAI SLAC LABORATORY ANIMAL CO., LTD.
Método experimental:
Construcción de modelos animales con psoriasis: grupo de control normal, grupo de control de modelo, grupo de control de pomada de calcipotriol, grupo de tratamiento con pomada, n = 10/grupo. Después de eliminar el pelo dorsal de los ratones, en la piel dorsal de los ratones del grupo de control de modelo, grupo de control de fármaco positivo y grupo de tratamiento con pomada se aplicaron 62,5 mg de crema de imiquimod cada día. La aplicación era a las 7:30 cada día y continuó durante 7 o 15 días.
Tratamiento: en la piel dorsal de los ratones del grupo de control normal y del grupo de control de modelo se aplicaron 62,5 mg de pomada base del ejemplo 1 cada día, y en la piel dorsal de los ratones del grupo de control de calcipotriol se aplicaron 62,5 mg de pomada de calcipotriol cada día, y en la piel dorsal de los ratones del grupo de tratamiento con pomada se aplicaron 62,5 mg de una pomada de 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo. La aplicación era a las 18:30 cada día y continuó durante 7 o 15 días. Los cambios en las lesiones cutáneas de los ratones de cada grupo se observaron todos los días durante 15 días. Basándose en el sistema de puntuación PASI, se puntuaron (0 4) el eritema (Fig. 1A), las escamas (Fig. 1B) y el engrosamiento de la piel (Fig. 1C) de la piel dorsal. La suma de las tres puntuaciones del índice era la puntuación total de la gravedad de la lesión cutánea (Fig. 1D). Los resultados mostraban que el 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo alivió la psoriasis inducida por imiquimod en ratones de manera eficaz.
Los ratones se pesaron cuando la psoriasis era más grave después de 7 días de tratamiento; los ratones se sacrificaron y se extrajeron y pesaron los bazos de cada grupo. Como se muestra en la Fig. 2A y 2B, los resultados mostraron que el tratamiento con 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo mejoró significativamente la inflamación del bazo en ratones con psoriasis inducida por imiquimod. La proporción de células T na'íve (CD3+CD4+CD44-CD62L+) y su proporción en los linfocitos del bazo se midió por citometría de flujo (Fig. 2C, 2D); y también se midió la proporción de células T activas (CD3+CD4+CD44+CD62L-) y su proporción en los linfocitos del bazo (Fig. 2C, 2E). Los resultados mostraron que el 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo inhibía la activación de linfocitos T en ratones con psoriasis inducida por imiquimod. Se pesó la piel dañada de cada grupo y se mezcló con el reactivo de extracción de proteínas de tejidos T-PER, en una proporción de 1:20 (p/v, g ml). Se homogeneizó cada muestra mezclada y luego se separó el precipitado por centrifugación. El factor inflamatorio (IL-17) del extracto se detectó por ELISA (Fig. 3). Los resultados mostraron que el 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo inhibió el nivel de IL-17 en la piel dañada.
Los ratones de cada grupo se fotografiaron el día 7 del tratamiento y se observó el efecto terapéutico de la pomada
de 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo en los modelos animales con psoriasis.
Los resultados mostraron que la pomada de 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo alivió la psoriasis inducida por imiquimod en ratones de manera eficaz (Fig. 4).
Ejemplo 4. Efecto terapéutico de una formulación oral de 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo en modelos animales con psoriasis
Materiales de ensayo: se disolvieron 5 mg de 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo en 1 ml de agua purificada para obtener una formulación oral de 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo con una concentración de 5 mg/ml (p/v).
Fármaco de la modelización: Crema de imiquimod producida por SICHUAN MED-SHINE PHARMACEUTICAL CO., LTD; Número de licencia de la SDA (Administración Estatal de Medicamentos): GUOYAOZHUNZ1H20030128; N° de lote: 15060139.
Animales experimentales: SHANGHAI SLAC LABORATORY ANIMAL CO., LTD. proporcionó ratones hembra balb/c con peso corporal de 18-22 g.
Método experimental:
Construcción de modelos animales con psoriasis: grupo de control normal, grupo de control de modelo, grupo de tratamiento oral, n = 10/grupo. Después de eliminar el pelo dorsal de los ratones, en la piel dorsal del grupo de control de modelo, el grupo de control de fármaco positivo y el grupo de tratamiento con pomada de calcipotriol se aplicaron 62,5 mg de crema de imiquimod cada día. La aplicación era a las 7:30 cada día y continuó durante 7 días.
Tratamiento: los ratones del grupo de control normal y del grupo de control de modelo recibieron 0,2 ml de agua por vía oral cada día, y a los ratones del grupo de tratamiento se les administró por vía oral 0,2 ml de la formulación oral de 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo con concentración de 5 mg/ml cada día. Se continuó durante 7 días. Los ratones de cada grupo se fotografiaron el día 7 del tratamiento y se observó el efecto terapéutico de la formulación oral de 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo en modelos animales con psoriasis.
Los resultados mostraron que la formulación oral de 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo alivió la psoriasis inducida por imiquimod en ratones de manera eficaz (Figura 5).
Ejemplo 5. Efecto terapéutico de una formulación de gelatina de 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo en modelos animales con psoriasis
Materiales de ensayo:
Preparación de una formulación de gelatina de 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo con una concentración de 2%: 2 partes de 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo se disolvieron en 96 partes de agua purificada para obtener la solución A; se añadieron 3 partes de carboximetilcelulosa de sodio y 1 parte de glicerina a la solución A, y se agitó para obtener la formulación de gelatina de 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo con una concentración de 2%.
Preparación de la base de gelatina: se añadieron 3 partes de carboximetilcelulosa de sodio y 1 parte de glicerina en 96 partes de agua purificada y se agitaron para obtener la base de gelatina.
Fármaco de la modelización: Crema de imiquimod producida por SICHUAN MED-SHINE PHARMACEUTICAL CO., LTD; Número de licencia de la SDA (Administración Estatal de Medicamentos): GUOYAOZHUNZ1H20030128; N° de lote: 15060139.
Animales experimentales: ratones hembra balb/c con peso corporal de 18-22 g proporcionados por SHANGHAI SLAC LABORATORY ANIMAL CO., LTD.
Método experimental:
Construcción de modelos animales con psoriasis: grupo de control de modelo, grupo de tratamiento con gelatina, n = 10/grupo. Después de eliminar el pelo dorsal de los ratones, en la piel dorsal del grupo de control de modelo y del grupo de tratamiento con gelatina se aplicaron 62,5 mg de crema de imiquimod cada día. La aplicación era a las 7:30 cada día y continuó durante 6 días.
Tratamiento: en la piel dorsal de los ratones del grupo de control de modelo se aplicaron 62,5 mg de la base de gelatina cada día, y en la piel dorsal de los ratones del grupo de tratamiento se aplicaron 62,5 mg de formulación de gelatina de 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo cada día. La aplicación era a las 18:30 cada día y continuó durante 6 días.
Los ratones de cada grupo se fotografiaron el día 6 del tratamiento y se observó el efecto terapéutico de la formulación
de gelatina del 4-[9-(6-am¡nopuril)]-2(s)-h¡drox¡but¡rato de metilo en modelos animales con psoriasis.
Los resultados mostraron que la formulación de gelatina de 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo alivió la psoriasis inducida por imiquimod en ratones de manera eficaz (Fig. 6).
Ejemplo 6. Efecto terapéutico de una pomada de 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo en un paciente con vitÍligo
Chen, mujer, 54 años; la paciente había tenido una enfermedad durante 4 años, con lesiones en la cara, el área total era de aproximadamente 4 cm2, siendo diagnosticada de vitÍligo. En el área afectada se aplicó la pomada de 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo del Ejemplo 2 por la mañana y por la noche cada día, y la aplicación cubrió toda el área afectada. La piel de la parte afectada comenzó a tornarse rosa después de 11 días de tratamiento, la afección se controló y se produjo gradualmente la pigmentación en las lesiones, como se muestra en la Fig. 7.
Claims (2)
1. Un medicamento que comprende un 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo para usar en un tratamiento de psoriasis y/o vitíligo.
2. El medicamento para uso según la reivindicación 1, en donde la forma farmacéutica del medicamento es una pomada, una formulación de gelatina o una formulación oral.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610510528.2A CN107550913B (zh) | 2016-06-30 | 2016-06-30 | 4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(s)-羟基丁酸甲酯在制备治疗银屑病及白癜风药物中的应用 |
| PCT/CN2017/090684 WO2018001287A1 (zh) | 2016-06-30 | 2017-06-29 | 4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(s)-羟基丁酸甲酯在制备治疗银屑病及白癜风药物中的应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2901389T3 true ES2901389T3 (es) | 2022-03-22 |
Family
ID=60785929
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES17819284T Active ES2901389T3 (es) | 2016-06-30 | 2017-06-29 | Aplicación de 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo en la preparación de medicamentos para el tratamiento de la psoriasis y el vitíligo |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11045475B2 (es) |
| EP (1) | EP3479826B1 (es) |
| JP (1) | JP6850883B2 (es) |
| CN (1) | CN107550913B (es) |
| AU (1) | AU2017287461B2 (es) |
| CA (1) | CA3028828C (es) |
| ES (1) | ES2901389T3 (es) |
| WO (1) | WO2018001287A1 (es) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112472703B (zh) * | 2019-09-12 | 2023-04-18 | 中国科学院上海药物研究所 | 4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(s)-羟基丁酸甲酯用于制备眼科制剂的用途 |
| KR102883634B1 (ko) * | 2021-05-26 | 2025-11-10 | 경북대학교 산학협력단 | S-아데노실 호모시스테인 하이드롤라제 억제제의 탈색소성 질환 예방 또는 치료 용도 |
| WO2026051067A1 (zh) * | 2024-09-09 | 2026-03-12 | 宁波紫园药业有限责任公司 | 一种化合物的晶型及其制备方法和应用 |
| WO2026051074A1 (zh) * | 2024-09-09 | 2026-03-12 | 宁波紫园药业有限责任公司 | 一种化合物的晶型及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100345545C (zh) * | 2003-06-18 | 2007-10-31 | 中国科学院上海药物研究所 | 6－氨基－α(R)－羟基－9H－嘌呤－9－丁酸乙酯的免疫抑制作用 |
| WO2008025069A1 (en) * | 2006-08-28 | 2008-03-06 | The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research | Methods of modulating cellular activity and compositions therefor |
| CN101456860B (zh) * | 2007-12-10 | 2011-02-16 | 中国科学院上海药物研究所 | 4-[9-(6-氨基嘌呤基)]-2(s)-羟基丁酸甲酯的制备方法 |
-
2016
- 2016-06-30 CN CN201610510528.2A patent/CN107550913B/zh active Active
-
2017
- 2017-06-29 US US16/314,024 patent/US11045475B2/en active Active
- 2017-06-29 JP JP2019520193A patent/JP6850883B2/ja active Active
- 2017-06-29 CA CA3028828A patent/CA3028828C/en active Active
- 2017-06-29 AU AU2017287461A patent/AU2017287461B2/en active Active
- 2017-06-29 ES ES17819284T patent/ES2901389T3/es active Active
- 2017-06-29 EP EP17819284.5A patent/EP3479826B1/en active Active
- 2017-06-29 WO PCT/CN2017/090684 patent/WO2018001287A1/zh not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA3028828A1 (en) | 2018-01-04 |
| EP3479826A4 (en) | 2020-02-19 |
| CN107550913A (zh) | 2018-01-09 |
| US11045475B2 (en) | 2021-06-29 |
| AU2017287461A1 (en) | 2019-01-17 |
| EP3479826A1 (en) | 2019-05-08 |
| CN107550913B (zh) | 2021-02-26 |
| JP6850883B2 (ja) | 2021-03-31 |
| JP2019518801A (ja) | 2019-07-04 |
| EP3479826B1 (en) | 2021-10-20 |
| WO2018001287A1 (zh) | 2018-01-04 |
| CA3028828C (en) | 2020-06-23 |
| AU2017287461B2 (en) | 2019-09-19 |
| US20190216817A1 (en) | 2019-07-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP4512472A2 (en) | Topical formulations comprising cannabidiol, method of preparing the composition and use thereof | |
| ES2901389T3 (es) | Aplicación de 4-[9-(6-aminopuril)]-2(s)-hidroxibutirato de metilo en la preparación de medicamentos para el tratamiento de la psoriasis y el vitíligo | |
| BR112015006790B1 (pt) | Composição tópica e uso de cetoprofeno | |
| CN113274342B (zh) | 一种秋水仙碱外用组合物 | |
| JP5891651B2 (ja) | 角層細胞分化正常化用皮膚外用剤 | |
| US11878008B2 (en) | Composition for preventing or treating atopic dermatitis | |
| EA016082B1 (ru) | Применение r-сальбутамола для местного лечения накожных форм красной волчанки | |
| JP6185575B2 (ja) | 皮膚炎症性疾患の治療方法 | |
| BR112020013976A2 (pt) | Composições farmacêuticas para pele tópicas que contêm cerdulatinibe e usos das mesmas | |
| CN102648908A (zh) | 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮与龙脑组合物的新应用 | |
| Maduri et al. | Formulation of colchicine ointment for the treatment of acute gout | |
| CN111821295A (zh) | (5r)-5-羟基雷公藤内酯醇在制备治疗和/或预防皮肤炎症药物中的应用 | |
| CN106074677A (zh) | 一种防治皮肤病变老化的中药组合物及其应用 | |
| Thomas et al. | Safety and efficacy of kunzea oil‐containing formulations for the management of psoriasis: a randomized, controlled trial | |
| CN114028442A (zh) | 乳苣在制备用于抑制特异性皮炎的药物中的应用 | |
| US20110207807A1 (en) | New use for homoisoflavone or a salt thereof | |
| JP2017088558A (ja) | セラミド合成促進剤 | |
| WO2021036537A1 (zh) | 钩吻素子在制备用于治疗炎症性肠病的药物中的用途 | |
| CN117338717A (zh) | 一种黄芩素外用制剂及其在特应性皮炎治疗中的应用 | |
| Sarango-Granda et al. | The Impact of Vehicle Occlusivity on Skin Delivery and Activity of a Janus Kinase Inhibitor: Comparison of Oil-Based Formulations | |
| WO2017079644A1 (en) | Methods of treatment of acne vulgaris using topical dapsone compositions | |
| EP3199151B1 (en) | Use of chlorogenic acid in preparation of drug treating psoriasis | |
| CN114366732A (zh) | 泰妙菌素在制备用于治疗银屑病的药物中的应用 | |
| CN118059095A (zh) | 一种香草木宁碱在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的应用 | |
| WO2021007330A1 (en) | Cerdulatinib-containing topical skin pharmaceutical compositions and uses thereof |