CN102202673A - 包含双醋瑞因的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

公开一种双醋瑞因的每日一次控释调配物，用于治疗炎性或自身免疫性疾病或其并发症，其不良副作用减少；此外，还公开治疗这些疾病的方法。

Description

包含双醋瑞因的药物组合物
背景技术
双醋瑞因(Diacerein)(4，5-双(乙酰氧基)-9，10-二氧-2-蒽羧酸)是高度纯化的蒽醌衍生物。已知其抑制白细胞介素-1的活性，且已于数个国家中批准作为骨关节炎症候缓效性药物(Symptomatic Slow-Acting Drug in Osteoarthritis，即SYSADOA)。
双醋瑞因的log P值为2.42且几乎不溶于水。双醋瑞因在进入体偱环之前完全转化为大黄酸。大黄酸自身经由肾途径排出(20％)，或者在肝脏内共轭形成大黄酸葡糖苷酸(60％)与大黄酸硫酸盐(20％)。这些代谢产物大部分经由肾脏排出。
双醋瑞因有两种主要的不良副作用：腹泻或软粪便以及尿液呈黄棕色。腹泻的严重性为轻至中度，且于治疗的头两周内出现。尿液着色是由于双醋瑞因的代谢产物存在于尿液中导致的。体外与体内研究显示，未被吸收的双醋瑞因在结肠中代谢成为大黄酸。结肠中的大黄酸通过激发黏膜下神经元及释放乙酰胆碱与内源性前列腺素(但不通过释放组织胺或血清素)来激活氯化物的分泌，从而引发轻泻作用。
双醋瑞因口服生物利用率为约35％至56％。3年临床研究显示，多达30％的腹泻或软粪便发生在每日2次随餐服用双醋瑞因的患者身上(M.Dougados等人，Arthritis & Rheumatism，44(11)，2539-2547，2001)。虽然通过进食将双醋瑞因的生物利用率提高至43％～70％，但不完全吸收仍在结肠中导致局部效应。腹泻发病率与剂量成比例关系，反之，其它副作用则与剂量不成比例(J.P.Pelletier等人，Arthritis & Rheumatism，43(10)，2339-2348，2000)。此发现表明，通过加强结肠的吸收，尽量减少双醋瑞因暴露于结肠中可改善腹泻症状。
除治疗骨关节炎外，还可考虑将双醋瑞因用于治疗其它炎性或自身免疫性疾病，例如，I/II型糖尿病及其并发症，如肾病、视网膜病变、神经性病变或足溃疡等。非临床研究显示，双醋瑞因和大黄酸可减缓糖尿病的病情恶化及抑制糖尿病动物肾脏的代谢亢进。双醋瑞因与其代谢产物大黄酸用于降低I/II型糖尿病及其并发症进程的潜在机制包括：降低促炎症细胞因子IL-1的表现与活性；下调IL-6、TNF-α与TGF-β的表现；及抑制iNOS表现；从而降低GLUT-1的表现与功能并降低葡萄糖的吸收。
发明内容
本发明的目的之一为提供一种双醋瑞因的每日一次控释调配物，该调配物用于治疗炎性疾病、自身免疫性疾病或它们的并发症，如骨关节炎、I/II型糖尿病或糖尿病肾病，且不良副作用减少。更具体地，本发明的双醋瑞因每日一次控释调配物可为膜控调配物、基质调配物或渗透泵调配物。在优选实施例中，本发明的双醋瑞因控释调配物可进一步提供比商用速释(IR)调配物更高的生物利用率。更具体地，该方法降低由双醋瑞因引发的腹泻不良副作用。
本发明的另一目的为提供一种包含双醋瑞因与用于治疗炎性疾病、自身免疫性疾病或这些疾病的并发症的第二活性成分的每日一次控释调配物。更具体地，该第二活性成分可为血管紧缩素转化酶抑制剂或用于治疗糖尿病肾病的血管紧缩素II受体阻断剂、用于治疗I/II型糖尿病的抗高血糖药物、或用于治疗骨关节炎的非类固醇消炎药物(NSAID)。
具体实施方式
双醋瑞因的主要不良副作用为腹泻与软粪便。体外及体内研究显示，未被吸收的双醋瑞因在结肠中代谢成为大黄酸。结肠中的大黄酸通过激发黏膜下神经元及释放乙酰胆碱与内源性前列腺素(但不释放组织胺或血清素)来激活氯化物分泌，从而引发轻泻作用。
本发明提供一种双醋瑞因的每日一次控释调配物，该调配物可使双醋瑞因在结肠中的释放降至最低，从而降低这些不良副作用。当药物释放速率与吸收速率接近一致以使得由双醋瑞与结肠黏膜接触所引发的不良副作用得以降至最小时，即达到双醋瑞因释放的理想控制。控制双醋瑞因释放的技术包括、但不限于：膜控技术、基质控制技术与渗透泵技术。
本发明所利用的双醋瑞因或其它活性成分可通过单独的微粉化或借助于研磨助剂而制得。
本发明的调配物中所用的双醋瑞因可为结晶物或呈非晶形状态。
缓释调配物可含有除活性成分之外的常用添加剂和聚合物。例如，缓释药核可含有：稀释剂，如微晶纤维素、右旋葡萄糖、淀粉、蔗糖、乳糖、山梨醇、甘露醇或磷酸钙；崩解剂如滑石、羧甲基纤维素钠、L-羟丙基纤维素、交聚维酮(cropovidone)、或玉米淀粉；黏合剂如聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、或羟丙基纤维素；以及溶剂，例如水或低级醇诸如乙醇或异丙醇；及润滑剂如轻无水硅酸、滑石、硬脂酸与其锌、镁及钙的盐或聚乙二醇。此外，缓释调配物也可以含有崩解剂，如羟基乙酸淀粉钠、淀粉、海藻酸及其钠盐。
本发明的药物组合物可以调配成具有上述组分的多种口服调配物。较佳地，本发明的药物组合物可以调配成片剂或珠粒。
膜控技术
在一个实施例中，本发明的调配物可包埋于控释膜内，该控释膜可将药核与GI环境隔离，使双醋瑞因与结肠黏膜的接触降至最小。
控释膜可以含有非水溶性聚合物，其形成膜来避免双醋瑞因与结肠黏膜直接接触。非水溶性聚合物可包括乙酸纤维素、三乙酸纤维素、醋酸琼脂、直链淀粉三醋酸酯、β-葡聚糖醋酸酯、乙醛二甲基醋酸酯、醋酸纤维素胺基甲酸甲酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素二甲基胺乙酸酯、醋酸纤维素碳酸乙酯、醋酸纤维素氯乙酸酯、醋酸纤维素草酸乙酯、醋酸纤维素丙酸酯、聚(乙烯基甲醚)共聚物、醋酸纤维素磺酸丁酯、醋酸纤维素辛酸酯、醋酸纤维素月桂酸酯、醋酸纤维素对甲苯磺酸酯、刺槐豆胶的三醋酸酯、羟基化乙烯-醋酸乙烯酯、醋酸纤维素丁酸酯、乙基纤维素等。
控释膜可进一步含有增塑剂或造孔剂来获得合适的膜特性。合适的增塑剂示例为癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯与聚乙二醇(PEG)。合适的造孔剂示例为羟甲基丙基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)与羟丙基纤维素(HPC)。
双醋瑞因的药物释放速率可通过调整控释膜的增重来控制。合适的增重可为核片剂或珠粒的3-50％。
在本发明的一个实施例中，控释调配物包含活性层、缓释膜层与迟释膜层。
在本发明的一个实施例中，活性层包含介于约40.0重量％和约50.0重量％之间的微晶纤维素、介于约20.0重量％和约30.0重量％之间的双醋瑞因、介于约2.0重量％和约5.0重量％之间的聚维酮(povidone)及介于约20.0重量％和约30.0重量％之间的甘露醇。
在本发明的另一个实施例中，活性层包含约50.0重量％的微晶纤维素、约25.0重量％的双醋瑞因、约2.0重量％的聚维酮和约23.0重量％的甘露醇。
缓释膜层可包含、但不限于：乙基纤维素聚合物、聚维酮、柠檬酸三乙酯和滑石。
迟释膜层可包含、但不限于：Eudragit
Figure BPA00001355013600041
聚合物、柠檬酸三乙酯与滑石。
基质技术
在另一个实施例中，本发明的调配物可含有控释材料，如亲水性聚合物、疏水性聚合物或蜡，以形成控释基质。双醋瑞因包埋于该基质内，以避免双醋瑞因与结肠黏膜接触。
控释材料的示例包括分子量在1000至4000000之间的羟丙基甲基纤维素、分子量从2000至2000000的羟丙基纤维素、海藻酸钠、卡波姆(Carbopol
Figure BPA00001355013600042
)、羧甲基纤维素钠、黄原胶、瓜尔豆胶、刺槐豆胶、聚乙烯醋酸酯、聚乙烯醇羧乙烯聚合物、聚乙烯醇类、葡聚糖类、硬化葡聚糖类、甘露聚糖类、黄原胶类、海藻酸及其衍生物、聚酸酐类、聚胺基酸类、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基酰胺、甲基丙烯酸钾/二乙烯苯共聚物、淀粉类及它们的衍生物、β-环糊精、具有直链或支链的糊精衍生物、乙基纤维素、甲基纤维素与纤维素衍生物。
在本发明的一个实施例中，控释调配物包含约20.0重量％的双醋瑞因、介于约20.0重量％和40.0重量％之间的羟甲基丙基纤维素、介于约37.0重量％与约57.0重量％之间的甘露醇、约2.0重量％的聚维酮和约1.0重量％的硬脂酸镁。
在本发明的一个优选实施例中，控释调配物包含约20.0重量％的双醋瑞因、约20.0重量％的羟甲基丙基纤维素、约57.0重量％的甘露醇、约2.0重量％的聚维酮和约1.0重量％的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实施例中，控释调配物包含约20.0重量％的双醋瑞因、约40.0重量％的羟甲基丙基纤维素、约37.0重量％的甘露醇、约2.0重量％的聚维酮和约1.0重量％的硬脂酸镁。
在本发明的另一个优选实施例中，控释调配物包含约20.0重量％的双醋瑞因、约33.0重量％的羟甲基丙基纤维素、约46.0重量％的甘露醇及约1.0重量％的硬脂酸镁。
渗透泵系统
在另一个实施例中，双醋瑞因的释放速率可由渗透泵系统控制。含药物的核由半透膜覆盖，仅允许水通透。当通过渗透压梯度将外部水性液体经半透膜吸入该核内时，药物从膜中的通道释放。该通道可为洞孔、缝隙、锐孔、腔、经削弱区域或可腐蚀形成用于释放双醋瑞因的通道的可侵蚀组件。
本发明中用作半透膜的材料在医药业是已知的。例如，本发明可使用商用非增塑性醋酸纤维素、增塑性三醋酸纤维素、醋酸琼脂、醋酸戊糖、葡聚糖醋酸酯、醋酸纤维素胺基甲酸甲酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素胺基甲酸乙酯、醋酸纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素二甲基甘胺酸、醋酸纤维素乙烷碳酸酯、醋酸纤维素甲磺酸酯、醋酸纤维素丁磺酸酯、醋酸纤维素丙酸酯、乙烯基甲基醚聚合物、醋酸纤维素辛酸酯、醋酸纤维素月桂酸酯、醋酸纤维素对甲苯磺酸酯、乙基纤维素、刺槐豆胶三乙酸酯、具有乙酰羟乙基纤维素的醋酸纤维素、羟基化乙烯醋酸乙烯酯、环氧聚合物制成的膜材料、环氧烷-烷基缩水甘油醚、聚胺基甲酸酯、聚乙醇酸，以及已知的聚氧-聚阴离子膜。
在一个实施例中，通过渗透泵技术控制的双醋瑞因控释调配物可利用包含药物层与推进层的调配物。渗透传递剂量的推进层包含渗透聚合物。在吸收水性流体时，渗透聚合物会膨胀。渗透聚合物的示例包括分子量为30000-5000000的聚(羟烷基甲基丙烯酸酯)、分子量为10000-36000的聚(乙烯吡咯烷酮)、阴离子与阳离子水凝胶、聚电解质复合物、聚(乙烯醇)、聚环氧乙烷、N-乙烯酰胺类、分子量为4000-4500000的Carbopol
Figure BPA00001355013600051
酸性羧基聚合物、Cyanamer
Figure BPA00001355013600052
聚丙烯酰胺、交联的遇水膨胀的茚-马来酸酐聚合物、胺基果胶共聚物、Aqua-Keeps
Figure BPA00001355013600053
丙烯酸酯聚合物与多醣类。
提高生物利用率的方法
在另一个实施例中，本发明的控释调配物可进一步提供比商用即释调配物(如Arthrodar
Figure BPA00001355013600054
TRB Pharma s.a)更高的双醋瑞因生物利用率。提高生物利用率被认为有助于降低不良副作用。提高生物利用率的方法包括、但不限于：(a)添加表面活性剂；(b)形成固体分散物；(c)应用微粒化或纳米化的双醋瑞因；(d)添加酸化剂或缓冲剂以及(e)与环糊精络合。
将合适的表面活性剂添加至双醋瑞因药物组合物中可提高体外溶解速率与体内生物利用率。合适的表面活性剂包括、但不限于：十二烷基硫酸钠、聚乙烯-聚丙烯乙二醇、甘油-聚乙二醇羟基硬脂酸酯、PEG-40氢化蓖麻油和硬脂酰基聚乙二醇甘油酯(聚氧甘油酯)。
传统上已经使用固体分散物来加强药物的溶解速率，以期提高生物利用率。该药物可呈非晶形状态包埋在载体中，不需再结晶。制备固体分散物的工艺是技术人员所熟知的。
此外，认为控制双醋瑞因的粒径也有助于改进其生物利用率。双醋瑞因的优选粒径为D50小于20μm，更优选地，D50小于5μm。此外，共微粉化的双醋瑞因与亲水研磨助剂的组合有助于药物的溶解和生物利用率。合适的亲水性研磨助剂包括、但不限于：HPMC、蔗糖、乳糖、表面活性剂和超强崩解剂。此工艺可利用磨粉机或微粉器(如Aljet磨粉机)进行。经共微粉化的双醋瑞因随后可以与其它赋形剂混合或制粒。
下表出示双醋瑞因在具有不同pH值的缓冲溶液中的溶解度与稳定性。在低于4.17的pH下，双醋瑞因稳定且其溶解度相当低。在pH超过5时，包括大黄酸在内的降解产物增加。双醋瑞因在肠道环境中稳定性差会导致吸收不完全，并引起生物利用率变差且多变。此外，在肠道环境中增加的降解产物之一，即大黄酸，一直被疑为刺激结肠黏膜的主要因素并导致腹泻。因此，在胃肠道吸收期间稳定双醋瑞因的方法可改善其生物利用率及双醋瑞因的不良副作用。用于稳定双醋瑞因的方法包括添加酸化剂或缓冲剂或与环糊精络合。
表1
环境温度下48小时后双醋瑞因的溶解度与稳定性的pH概况
Figure BPA00001355013600061
表2
环境温度下1小时后双醋瑞因的溶解度与稳定性
Figure BPA00001355013600071
本发明调配物的用途
本发明的双醋瑞因药物组合物可用于治疗炎症或自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、炎性肠病，包括溃疡性结肠炎与克隆氏病，溃疡性结肠炎、多发性硬化症、牙周炎、牙龈炎、移植物抗宿主反应、牛皮癣、硬皮病、过敏性皮肤炎、哮喘、全身性红斑狼疮(SLE)、肾病与慢性阻塞性肺病(COPD)。可治疗的皮肤病况包括上述皮肤病，及牛皮癣关节炎、大疱性表皮松解症、过敏性皮肤炎与血管炎。抗血管生成活性可以治疗如老年性黄斑部病变与癌症的病况。优选地，本发明的药物组合物可用于治疗骨关节炎、I/II型糖尿病或糖尿病性肾病，且具有较少的不良副作用。
用于治疗上述疾病的双醋瑞因的合适剂量范围为5-200mg/每日，优选为20-150mg/每日。
在对已达到血浆浓度稳态的患者给药时，每日给予50mg商用IR双醋瑞因调配物两次仅维持大黄酸血浆浓度大于2mg/ml约12小时。但是，在本发明的优选实施例中：
在已达到稳定状态的患者经口服用药时，本发明的50mg双醋瑞因调配物维持人体中大黄酸血浆浓度高于1mg/ml浓度超过12小时；
在已达到稳定状态的病人经口服用药时，本发明的100mg双醋瑞因调配物维持人体中大黄酸血浆浓度高于2mg/ml浓度超过12小时；
在已达到稳定状态的病人经口服用药时，本发明的150mg双醋瑞因调配物维持人体中大黄酸血浆浓度高于3mg/ml浓度超过12小时；
以及
在已达到稳定状态的并人经口服用药时，本发明的200mg双醋瑞因调配物维持人体中大黄酸血浆浓度高于4mg/ml浓度超过12小时。
组合调配物
本发明的控释调配物可进一步包含另一种活性成分，例如血管紧缩素II受体阻断剂(ARB)、血管紧缩素转化酶抑制剂(ACEI)、抗高血糖药物或NSAID。更具体地，本发明的双醋瑞因调配物可进一步含有用于治疗糖尿病性肾病的血管紧缩素转化酶抑制剂或血管紧缩素II受体阻断剂、用于治疗I/II型糖尿病的抗高血糖药物、或用于治疗骨关节炎的非类固醇消炎药物(NSAID)。
ACEI的示例包括卡托普利(captopril)、贝那普利(benazepril)、依那普利(enalapril)、赖诺普利(lisinopril)、福辛普利(fosinopril)、雷米普利(ramipril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利(quinapril)、莫西普利(moexipril)和群多普利(trandolapril)。ARB的示例包括坎地沙坦(candesartan)、伊普罗沙坦(eprosartan)、伊贝沙坦(irbesartan)、替米沙坦(telmisartan)、缬沙坦(valsartan)和洛沙坦(losartan)。抗高血糖药的示例包括：磺酰脲类，如格列本脲(glyburide)、格列吡嗪(glipizide)和格列美脲(glimepiride)；美格列奈(meglitinides)如瑞格列奈(repaglinide)和那格列奈(nateglinide)；双胍类如二甲双胍(metformin)；噻唑烷二酮类如吡格列酮(pioglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone)；α葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖(acarbose)。NSAID的示例包括：水杨酸类如阿司匹林(aspirin)；芳基醇酸类，如乙酰胺基酚(acetaminophen)；2-芳基丙酸类如布洛芬(Ibuprofen)、酮咯酸(Ketorolac)和萘普生(Naproxen)；N-芳基邻胺苯甲酸类如甲灭酸(mefenamic acid)、甲氯灭酸(meclofenamic acid)；氧昔康类(Oxicams)如吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)；和COX-2抑制剂如塞来昔布(Celecoxib)。
第二活性成分可为控释剂量形式或即释剂量形式。
应注意，本发明实施例应视为示例性的，且本发明不限于本文所示的细节。
实施例
实施例1
制备固体分散物
表3中示出典型的固体分散物成分的可接受范围。
表3
工艺：
以合适的有机溶剂溶解双醋瑞因以形成药物溶液。随后将载体如亲水性聚合物、疏水性聚合物、表面活性剂、水溶性赋形剂或蜡类、或以上载体的组合溶解或分散于该药物溶液中。可利用喷雾干燥上述溶液来获得固体分散物，或使用流态化床将该溶液涂布于合适的赋形剂(用作第二载体的水溶性材料)上。
实施例2
与环糊精络合
表4中示出与环糊精络合的典型络合物的成分的可接受范围。
表4
Figure BPA00001355013600092
工艺：
环糊精水溶液可按不同百分比制备。将双醋瑞因添加至上述溶液以制成饱和溶液。搅拌该溶液至少72小时，随后静置，直至不可溶材料沉淀完全。上清液经过滤并经由烘箱、喷雾干燥或冷冻干燥来干燥，或利用流态化床涂布于合适的赋形剂(作为稀释液)上。
实施例3
基质系统(片剂)
表5中示出典型的片剂基质系统的成分的可接受范围。
表5
Figure BPA00001355013600101
工艺：
通过上述实施例中所述制备API部分。双醋瑞因API部分与控释材料经物理混合或造粒，随后该混合物经压制以获得基质片剂。任选地，在片剂调配物中添加酸化剂或缓冲剂。
实施例4
基质系统(片剂)
表6中示出两种典型的基质片剂调配物。
表6
Figure BPA00001355013600102
工艺：
按实施例1所述制备颗粒I的固体分散物。通过湿法造粒来制备颗粒II。颗粒I及II与润滑剂混合，随后经压制以获得基质片剂。
实施例5
基质系统(片剂)
表7中示出另一种典型的基质片剂调配物。
表7
Figure BPA00001355013600111
工艺：
通过湿法造粒，将双醋瑞因、HPMC、甘露醇、克列莫佛和酒石酸制成颗粒。颗粒与润滑剂混合并随后压制。
实施例6
基质系统(珠粒)
表8中示出典型的珠粒基质系统的成分的可接受范围。
表8
Figure BPA00001355013600112
工艺：
以合适的有机溶剂溶解双醋瑞因以形成药物溶液。随后将载体如亲水性聚合物、疏水性聚合物、表面活性剂、水可溶赋形剂、蜡或以上载体的组合溶解或分散于药物溶液中。通过流态化床将溶液喷涂于晶种上以获得基质珠粒。随后将珠粒封装入合适尺寸的胶囊中。
实施例7
基质系统(珠粒)
表9中示出典型的珠粒基质调配物。
表9
Figure BPA00001355013600121
配方D由实施例6中所述的工艺来制备。
实施例8
膜控系统(片剂)
表10中示出典型的膜控片剂调配物的成分的可接受范围。
表10
Figure BPA00001355013600122
API部分按以上实施例制备。双醋瑞因API部分与合适的稀释液和润湿剂进行物理混合或制粒，随后经压制以获得核片剂。任选地，可于核片剂调配物中添加酸化剂或缓冲剂。控释材料与造孔剂和增塑剂一起溶于有机溶剂，以获得上述核片剂的涂布溶液。然后，在片剂涂布器中涂布片剂。
实施例9
膜控系统(片剂)
表11中示出三种典型的膜控片剂调配物。
表11
Figure BPA00001355013600131
工艺：
依上述实施例所述的固体分散物方法或湿法造粒制造核片剂。随后以封层或缓释层涂布核片剂。
实施例10
膜控系统(珠粒)
表12中示出典型的珠粒膜控系统成分的可接受的范围。
表12
Figure BPA00001355013600141
工艺：
以合适的有机溶剂溶解双醋瑞因以形成药物溶液。随后在该药物溶液中溶解或分散载体，如亲水性聚合物、疏水性聚合物、表面活性剂、水溶性赋形剂、蜡或上述载体的组合。通过流态化床将此溶液喷涂于晶种上以获得核珠粒。控释材料与造孔剂和增塑剂一起溶解于有机溶剂中以获得用于核珠粒的溶液。然后，以控释膜涂布珠粒。随后将缓释珠粒封装入合适尺寸的胶囊内。
实施例11
膜控系统(珠粒)
表13中示出典型的珠粒膜控系统调配物。
表13
采用实施例10所述的工艺制备调配物H。
实施例12
渗透泵(推拉)系统
表14中示出典型的渗透泵(推拉)调配物成分可接受的范围。
表14
Figure BPA00001355013600152
上述实施例所述的API部分由双醋瑞因API部分与PEO、渗透剂、黏结剂、及抗氧化剂进行物理混合或造粒制备，随后掺合润滑剂以获得药物层。任选地，药物层调配物中可添加酸化剂或缓冲剂。推进层也经由物理混合或造粒制备。通过将醋酸纤维素与造孔剂、增塑剂一起溶解于有机溶剂中，制得半透膜，随后在片剂涂布器中进行涂布处理。通过在紧邻药物层的CA膜表面上的激光或机械式钻孔法形成通道。
实施例13
渗透泵(推拉)系统
表15示出典型的推拉渗透泵调配物。
表15
*于制备过程中蒸发
调配物I通过实施例12所述的制备工艺制备。
实施例14
渗透泵系统(原位孔)
表16中示出典型的渗透泵(原位孔)调配物成分的可接受范围。
表16
Figure BPA00001355013600171
工艺：
按照上述实施例所述制备API部分。双醋瑞因API部分与PEO、黏结剂、渗透剂和抗氧化剂进行物理混合或造粒。混合物掺合润滑剂，随后经压制以获得核片剂。任选地，可在核片剂调配物中添加酸化剂或缓冲剂。密封涂料溶液通过将亲水性聚合物、渗透剂和润滑剂溶解或分散于水中而制得，并随后在涂布器中将涂料溶液喷涂在核片剂上。半透膜由醋酸纤维素与造孔剂和增塑剂一起溶解于有机溶剂中制得，随后在涂布器中将涂料溶液喷涂于经密封涂布的核片剂上。在剂型溶解期间至少形成一个通道。
实施例15
渗透泵系统(原位孔)
表17中示出典型的渗透泵(原位孔)调配物。
表17
Figure BPA00001355013600181
*于制备过程中蒸发。
采用实例14中所述的制备工艺制备调配物J。
实施例16
缓释调配物(基质系统)
表18中示出典型的基质缓释调配物成分的可接受的范围。
表18
Figure BPA00001355013600182
工艺：
本发明的缓释调配物可采用直接压制、压实造粒、湿法造粒或挤出和搓圆法制备。
采用直接压制或湿法造粒时，缓释调配物的制法为：混合双醋瑞因、可膨胀聚合物、稀释剂、崩解剂、黏结剂和润滑剂，随后用压实造粒器(例如辊压实器)造粒，通过约20目筛网过筛并制片。
采用湿法造粒时，缓释调配物的制法为：在高剪切造粒器中，在添加水或溶剂(例如乙醇或异丙醇)的条件下，混合双醋瑞因、可膨胀聚合物、稀释剂、崩解剂和黏结剂。颗粒经过进一步干燥、研磨及与润滑剂混合并制片。
采用挤出及搓圆法时，缓释调配物制法为：于低剪切造粒器或混合器中，在添加水或溶剂(例如乙醇或异丙醇)的条件下，混合双醋瑞因、可膨胀聚合物、稀释剂、崩解剂、黏结剂和润滑剂。将此润湿物添加至单螺杆或双螺杆挤出机中，在球形造粒器中搓圆挤出物，获得缓释珠粒。
实施例17
表19中示出典型的基质缓释片剂调配物。
表19
Figure BPA00001355013600191
采用实施例16所述的工艺制备调配物K。
实施例18
膜控系统
表20中示出典型的缓释膜控系统调配物的成分的可接受的范围。
表20
Figure BPA00001355013600201
工艺：
核片剂采用直接压制、压实造粒或湿法造粒制备。核珠粒采用流化床造粒法制备。
采用直接压制或压实造粒时，片剂核的制法为：混合双醋瑞因、稀释剂、黏结剂和润滑剂，随后通过压实造粒器(例如辊压实器)造粒，通过约20目筛网过筛，并制片。
采用湿法造粒时，核片剂的制法为：在高剪切造粒器中，在添加水或溶剂(例如乙醇或异丙醇)的条件下，混合双醋瑞因、稀释剂和黏结剂。颗粒经过进一步干燥、研磨及掺合润滑剂并制锭。
制备珠粒核时，珠粒制法为：在流化床造粒器中，在添加水或溶剂(例如乙醇或异丙醇)的条件下，使双醋瑞因、稀释剂和黏结剂造粒。珠粒颗粒经过进一步干燥并通过合适筛网过筛。
控释材料与造孔剂和增塑剂一起溶解于有机溶剂中，获得用于上述核片剂或珠粒的涂料溶液。然后，在片剂涂布器或流化床涂布器上涂布片剂或珠粒。
实施例19
用于膜控系统之珠粒调配物。
表21中示出用于膜控系统的典型的珠粒调配物。
表21
实施例20
水凝胶基质调配物
表22中示出典型的水凝胶基质调配物。
表22
Figure BPA00001355013600212
双醋瑞因(Highsun)指由Taizhou Highsun Pharmaceutical Co.，Ltd制造的双醋瑞因。
双醋瑞因(TRB)指由TRB Chemedica制造的双醋瑞因。
“HPMC K4MCR”、“HPMC K100LVCR”和“HPMC E5LVCR”是由Dow Chemical Company制造的METHOCELTM羟丙基甲基纤维素产品。
实施例21
水凝胶基质调配物的溶解数据
对实例20的双醋瑞因水凝胶基质调配物进行溶解测试。溶解测试根据所谓的“网篮”法和/或“搅拌桨与沉锤”法进行。
“网篮”法
“网篮法”使用USP仪器1。其通常工作于100rpm(每分钟转数)且通常用于珠粒调配物。FDA手册含有“网篮”法的描述。
“搅拌桨与沉锤法”
“搅拌桨与沉锤”法使用USP仪器2。其通常工作于50rpm。“沉锤”可以是胶囊放入溶解容器前缠绕在胶囊上的一些线圈。FDA手册包含有“搅拌桨与沉锤”法的描述。
通常两种方法均于37℃±0.5℃温度下使用。样品通常溶解于900ml水性介质中。
表23含有对调配物DIAC-2002、DIAC-2005、DIAC-2017和DIAC-2018执行的溶解测试的结果。所有测试均利用pH6.0的PBS缓冲液进行。利用“网篮”法于100rpm下进行对调配物DIAC-2002和DIAC-2005的测试，而调配物DIAC-2017和DIAC-2018的测试利用“搅拌桨与沉锤”法于100rpm下进行。
表23
Figure BPA00001355013600221
“St.dev”表示“标准差”。
表24含有对调配物DIAC-2001、DIAC-2002、DIAC-2005和DIAC-2006执行的溶解测试的结果。所有测试均利用pH 6.8的PBS缓冲液及“网篮”法于100rpm下进行。该测试重复进行3次，下表显示这3次重复的平均值数据。
表24
Figure BPA00001355013600231
实施例22
缓释调配物
下表25-29中示出典型的缓释调配物。表25和26显示DIAC-3002、DIAC-3004、DIAC-3006、DIAC-3007、DIAC-3008、DIAC-3010、DIAC-3011和DIAC-3012调配物的活性层的组成；表27和28显示这些调配物的缓释(SR)膜层的组成；且表29显示DIAC-3007、DIAC-3008、DIAC-3011和DIAC-3012调配物的迟释(DR)膜层的组成(其它调配物不含DR膜层)。
表25
Figure BPA00001355013600232
Cellets
Figure BPA00001355013600241
350和Cellets750由Glatt Group制造，其用于控释调配物的中性起始内核。
表26
Figure BPA00001355013600243
表27
表28
Figure BPA00001355013600245
表29
Figure BPA00001355013600251
实施例23
缓释调配物的溶解数据
对实施例22的双醋瑞因缓释调配物进行溶解测试。溶解测试根据实施例21所描述的“网篮”法和/或“搅拌桨与沉锤”法进行。
表30包含有对调配物DIAC-3002、DIAC-3004、DIAC-3006和DIAC-3007进行的溶解测试的结果。所有测试均利用pH 6.0的PBS缓冲液并利用“网篮”法于100rpm下进行。
表30
Figure BPA00001355013600252
*％指在每一种受测试调配物中缓释(SR)或迟释(DR)聚合物的百分比。
表31包含有对调配物DIAC-3010与DIAC-3011进行的溶解测试的结果。所有测试均利用pH 6.0的PBS缓冲液并利用“网篮”法于100rpm下进行。
表31
Figure BPA00001355013600261
表32包含有对调配物DIAC-3004、DIAC-3006和DIAC-3007进行的溶解测试的结果。所有测试均利用pH 6.8的PBS缓冲液并利用“网篮”法于100rpm下进行。
表32
Figure BPA00001355013600262
表33包含有对DIAC-3008、DIAC-3010、DIAC-3011和DIAC-3012进行的溶解测试的结果。所有测试均利用pH 6.8的PBS缓冲液并利用“网篮”法于100rpm下进行。
表33
Figure BPA00001355013600263

Claims (25)

1.一种用于治疗炎性疾病、自身免疫性疾病或它们的并发症的双醋瑞因每日一次控释调配物，该控释调配物具有降低的不良副作用。
2.如权利要求1所述的控释调配物，其中，该调配物是膜控调配物、基质调配物或渗透泵调配物。
3.如权利要求2所述的控释调配物，其中，该调配物提供与即释调配物相比更高的生物利用率。
4.如权利要求3所述的控释调配物，其中，该调配物包含表面活性剂、酸化剂或缓冲剂。
5.如权利要求3所述的控释调配物，其中，双醋瑞因的粒径小于2000μm。
6.如权利要求3所述的控释调配物，其中，所述双醋瑞因呈非晶形状态存在于固态载体中。
7.如权利要求3所述的控释调配物，其中，所述双醋瑞因与环糊精形成络合物。
8.如权利要求3所述的控释调配物，其中，所述双醋瑞因呈结晶型。
9.如权利要求1所述的控释调配物，其中，当给已达到稳定状态的患者经口服服用时，含有50mg双醋瑞因的调配物维持人体中大黄酸血浆浓度于大1mg/ml浓度超过12小时。
10.如权利要求1所述的控释调配物，其中，当给已达到稳定状态的患者经口服服用时，含有100mg双醋瑞因的调配物维持人体中大黄酸血浆浓度大于2mg/ml浓度超过12小时。
11.如权利要求1所述的控释调配物，其中，当给已达到稳定状态的患者经口服服用时，含有150mg双醋瑞因的调配物维持人体中大黄酸血浆浓度大于3mg/ml浓度超过12小时。
12.如权利要求1所述的控释调配物，其中，当给已达到稳定状态的患者经口服服用时，含有200mg双醋瑞因的调配物维持人体中大黄酸血浆浓度大于4mg/ml浓度超过12小时。
13.一种治疗炎性疾病、自身免疫性疾病或它们的并发症的方法，包括：给有需要的对象服用如权利要求1所述的双醋瑞因每日一次控释调配物，其中，所述方法与服用双醋瑞因的即释调配物相比时产生更少的不良副作用。
14.如权利要求13所述的方法，其中，所述不良副作用为腹泻。
15.如权利要求13所述的方法，其中，服用所述控释调配物以治疗I型/II型糖尿病或骨关节炎。
16.如权利要求13所述的方法，其中，服用所述控释调配物以治疗源自I型/II型糖尿病的并发症。
17.如权利要求16所述的方法，其中，源自I型/II型糖尿病的并发症为肾病、视网膜病变、神经病变或足溃疡。
18.如权利要求1所述的每日一次控释调配物，包含第一活性成分双醋瑞因和用于治疗炎性疾病、自身免疫性疾病或它们的并发症的第二活性成分。
19.如权利要求18所述的控释调配物，所述第二活性成分为血管紧缩素转化酶抑制剂、血管紧缩素II受体阻断剂、抗高血糖药物或非类固醇消炎药物。
20.如权利要求1所述的控释调配物，包含约20.0重量％的双醋瑞因、约20.0重量％的羟甲基丙基纤维素、约57.0重量％的甘露醇、约2.0重量％的聚维酮和约1.0重量％的硬脂酸镁。
21.如权利要求1所述的控释调配物，包含约20.0重量％的双醋瑞因、约40.0重量％的羟甲基丙基纤维素、约37.0重量％的甘露醇、约2.0重量％的聚维酮和约1.0重量％的硬脂酸镁。
22.如权利要求1所述的控释调配物，包含约20.0重量％的双醋瑞因、约33.0重量％的羟甲基丙基纤维素、约46.0重量％的甘露醇和约1.0重量％之硬脂酸镁。
23.如权利要求1所述的控释调配物，包含活性层、缓释膜层和迟释膜层。
24.如权利要求23所述的控释调配物，所述活性层包含在约40.0重量％和约50.0重量％之间的微晶纤维素、在约20.0重量％和约30.0重量％之间的双醋瑞因、在约2.0重量％和约5.0重量％之间的聚维酮和在约20.0重量％和约30.0重量％之间的甘露醇。
25.如权利要求22所述的控释调配物，所述活性层包含约50.0重量％的微晶纤维素、约25.0重量％的双醋瑞因、约2.0重量％的聚维酮和约23.0重量％的甘露醇。
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