CN115227664A

CN115227664A - 一种双醋瑞因胶囊及其制备方法与应用

Info

Publication number: CN115227664A
Application number: CN202210739554.8A
Authority: CN
Inventors: 王迪
Original assignee: Suzhou Chunghwa Chemical & Pharmaceutical Industrial Co ltd
Current assignee: Suzhou Chunghwa Chemical & Pharmaceutical Industrial Co ltd
Priority date: 2022-06-27
Filing date: 2022-06-27
Publication date: 2022-10-25

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种双醋瑞因胶囊及其制备方法与应用。本发明提供的双醋瑞因胶囊，其胶囊内容物包括双醋瑞因和特定比例的柠檬酸钠、羟丙甲纤维素酞酸酯和阿拉伯胶等药用辅料，双醋瑞因是pH依赖型药物，其在pH6.0以下较难溶解，通过将双醋瑞因与柠檬酸钠、羟丙甲纤维素酞酸酯、阿拉伯胶配合使用，有效改善了药物在体内不同pH环境下的释放，起到了协调药物在体内的运转速率的作用，提高了双醋瑞因的生物利用度，使得本发明的双醋瑞因胶囊能够与市售品安必丁达到生物等效，从而减少了药物的服用量，相应地也就降低了药物的安全性风险。

Description

一种双醋瑞因胶囊及其制备方法与应用

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种可提高双醋瑞因生物利用度的药物组合物及其制备方法与应用。

背景技术

双醋瑞因，化学名称为4,5-二乙酰-9,10-二氢-9,10-二氧-2-蒽羧酸，商品名为安必丁，是骨关节炎IL-1的重要抑制剂，可诱导软骨生成，具有止痛，抗炎及退热作用，临床上用于治疗退行性关节疾病(骨关节炎及相关疾病)。

轻度腹泻是服用双醋瑞因最常见的副反应，研究表明，该副反应的发生率直接与未吸收的双醋瑞因的量有关。因此，如何提高双醋瑞因的生物利用度，降低安全性风险，是本领域亟待解决的一个技术难题。

发明内容

鉴于此，本发明的首要目的是提供一种药用辅料，以改善pH依赖型药物在体内不同pH环境下的释放速率，协调药物在体内的运转速率，从而提高药物的生物利用度。

本发明的另一个目的是提供一种能够在体内不同pH环境下良好溶出、生物利用度高的双醋瑞因胶囊及其制备方法与应用。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一方面，本发明提供了一种药用辅料，包括如下组分：柠檬酸钠、羟丙甲纤维素酞酸酯以及阿拉伯胶；所述柠檬酸钠与所述羟丙甲纤维素酞酸酯、所述阿拉伯胶的质量比为1～5:30～50:30～50。

优选地，所述柠檬酸钠与所述羟丙甲纤维素酞酸酯、所述阿拉伯胶的质量比为3:40:40。

本发明还提供了上述的药用辅料在提高药物制剂的生物利用度中的应用。

另一方面，本发明还提供了一种双醋瑞因组合物，以质量份数计，包括如下组分：双醋瑞因8～18份和上述的药用辅料61～105份。

可选地，所述双醋瑞因组合物包括如下组分：双醋瑞因13.3份，柠檬酸钠 3份，羟丙甲纤维素酞酸酯40份以及阿拉伯胶40份。

可选地，所述双醋瑞因组合物还包括润滑剂1～3份。

本发明还提供了一种双醋瑞因胶囊，包括胶囊壳和容纳于所述胶囊壳内部的内容物，所述内容物为上述的双醋瑞因组合物。

本发明还提供了一种制备上述的双醋瑞因胶囊的方法，包括如下步骤：

S1：将处方量的双醋瑞因、柠檬酸钠、羟丙甲纤维素酞酸酯、阿拉伯胶分散于溶剂中，搅拌至完全溶解，得药液；

S2：采用喷雾干燥工艺将步骤S1制得的药液制成颗粒；

S3：将步骤S2制得的颗粒与处方量的润滑剂混合，得混粉，将所述混粉充填至胶囊壳中。

可选地，步骤S1中所述溶剂为丙酮与丙二醇的混合溶剂，所述丙酮与所述丙二醇的体积比为0.25～0.75。

可选地，步骤S2中所述喷雾干燥工艺为流化床顶喷制粒工艺，进风温度为 60～80℃，物料温度为40～50℃。

可选地，步骤S3中先将步骤S2制得的颗粒过筛整粒后再与所述润滑剂混合，优选筛网孔径为40目。

可选地，步骤S3中混合转数为60转。

本发明还提供了上述的双醋瑞因组合物或者上述的双醋瑞因胶囊或者由上述的方法制得的双醋瑞因胶囊在制备治疗关节疾病的药物中的应用。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

(1)本发明提供的药用辅料，包括特定比例的柠檬酸钠、羟丙甲纤维素酞酸酯和阿拉伯胶，发明人研究发现，柠檬酸钠和羟丙甲纤维素酞酸酯相互配合，能够改善体内不同pH环境对pH依赖型药物的影响，促进药物在体内不同pH 环境下的溶出，阿拉伯胶的作用可能是稳定药物释放速率，协调药物在体内的运转速率，上述三者协同作用，有效提高了药物的生物利用度，从而可减少药物的服用量，对于副作用与给药量呈正相关线性关系的药物而言，能够极大地降低药物的副作用，增强患者的顺应性。

(2)本发明提供的双醋瑞因胶囊，其胶囊内容物包括双醋瑞因和本发明的药用辅料，双醋瑞因是pH依赖型药物，其在pH6.0以下较难溶解，通过将双醋瑞因与柠檬酸钠、羟丙甲纤维素酞酸酯、阿拉伯胶配合使用，有效改善了药物在体内不同pH环境下的释放，起到了协调药物在体内的运转速率的作用，提高了双醋瑞因的生物利用度，使得本发明的双醋瑞因胶囊(其药物含量为 40mg/粒)能够与市售品安必丁(其药物含量为50mg/粒)达到生物等效，从而减少了药物的服用量，相应地也就降低了药物的安全性风险。

具体实施方式

提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。

实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。

本发明实施例提供了一种双醋瑞因胶囊，包括胶囊壳和容纳于胶囊壳双醋瑞因组合物。

其中，双醋瑞因组合物以质量份数计，包括以下组分：双醋瑞因8～18份、药用辅料61～105份；

其中，药用辅料为质量比为1～5:30～50:30～50的柠檬酸钠、羟丙甲纤维素酞酸酯以及阿拉伯胶。

本发明实施例还提供了一种制备双醋瑞因胶囊的方法，包括如下步骤：

S1：将处方量的双醋瑞因、柠檬酸钠、羟丙甲纤维素酞酸酯、阿拉伯胶分散于体积比为0.25～0.75的丙酮与丙二醇的混合溶剂中，搅拌至完全溶解，得药液；

S2：采用流化床顶喷制粒工艺(进风温度为60～80℃，物料温度为40～50℃) 将步骤S1制得的药液制成颗粒；

S3：将步骤S2制得的颗粒过40目筛整粒后与处方量的润滑剂混合，混合转数为60转，得混粉，将所述混粉充填至胶囊壳中，即得目标双醋瑞因胶囊。

实施例1双醋瑞因胶囊

处方：

处方组分	单位用量/mg	20000粒用量/g	处方比例
				双醋瑞因	40	800	13.6％
柠檬酸钠	9	180	3.1％
				羟丙甲纤维素酞酸酯	120	2400	40.7％
阿拉伯胶	120	2400	40.7％
				硬脂酸镁	6	120	2.0％
1号明胶空心胶囊	1粒	20000粒

制备方法如下：

(1)将处方量的双醋瑞因原料、柠檬酸钠、羟丙甲纤维素酞酸酯、阿拉伯胶分散于体积比为0.25～0.75的丙酮与丙二醇的混合溶剂中，搅拌至完全溶解得药液，备用；

(2)使用多功能制粒包衣机，采用流化床顶喷干燥工艺将步骤(1)得到的药液喷雾制粒，控制进风温度为60～80℃，物料温度为40～50℃，获得喷雾颗粒；

(3)将步骤(2)制备的喷雾颗粒过40目不锈钢筛网整粒，并使用混合机与处方量的硬脂酸镁进行混合，混合转数为60转，之后装入空胶囊壳中。

实施例2

除以下内容外，其余内容与实施例1相同。

实施例3

除以下内容外，其余内容与实施例1相同。

处方组分	单位用量/mg	20000片用量/g	处方比例
				双醋瑞因	46	920	13.4％
柠檬酸钠	12	240	3.5％
				羟丙甲纤维素酞酸酯	140	2800	40.7％
阿拉伯胶	140	2800	40.7％
				硬脂酸镁	6	120	1.7％
1号明胶空心胶囊	1粒	20000粒

对比例1

除以下内容外，其余内容与实施例1相同。

处方组分	单位用量/mg	20000片用量/g	处方比例
				双醋瑞因	40	800	13.6％
羟丙甲纤维素酞酸酯	129	2580	43.8％
				阿拉伯胶	120	2400	40.7％
硬脂酸镁	6	120	2.0％
				1号明胶空心胶囊	1粒	20000粒

对比例2

除以下内容外，其余内容与实施例1相同。

对比例3

除以下内容外，其余内容与实施例1相同。

处方组分	单位用量/mg	20000片用量/g	处方比例
				双醋瑞因	40	800	13.6％
柠檬酸钠	9	180	3.1％
				羟丙甲纤维素酞酸酯	240	4800	81.4％
硬脂酸镁	6	120	2.0％
				1号明胶空心胶囊	1粒	20000粒

试验例1

通过24例成年健康志愿者随机交叉单剂量口服试验，评价实施例1(药物规格：40mg)与参比制剂安必丁(药物规格：50mg)在人体内的生物等效性，主要药代动力学参数如表1所示：

表1

根据表1，以AUC_(0～∞)计算实施例1相对于安必丁的生物利用度为 103％，与安必丁相比，实施例1达到相当药峰浓度所需的时间更短。这说明，本发明通过采用特定比例的柠檬酸钠、羟丙甲纤维素酞酸酯和阿拉伯胶等药用辅料，能够改善体内不同pH环境对pH依赖型药物双醋瑞因的影响，促进药物在体内不同pH环境下的溶出，并稳定药物释放速率，协调药物在体内的运转速率，从而有效提高了双醋瑞因的生物利用度。

同时，跟踪本次口服健康志愿者的副反应腹泻情况为，服用实施例1制剂的健康受试者3天内有1例出现轻度腹泻；服用安必丁制剂的健康受试者3天内有3例出现了轻度腹泻。由此可知，双醋瑞因的剂量降低后，能够显著提高双醋瑞因药物的安全性。

试验例2

实施例1～3与对比例1～3、参比制剂安必丁在模拟餐后胃液(溶出方法为浆法50rpm，溶出介质体积为500mL)、肠道环境(溶出方法为浆法50rpm，溶出介质体积为1L)中的溶出效果数据如表2所示：

表2

其中，胃液模拟条件为：氯化钠13.85g、醋酸1.02g、醋酸钠2.44g、牛奶 1000mL、盐酸/氢氧化钠适量调节pH、纯化水、总量为2L，pH为5.0；

肠道环境模拟条件为：氯化钾15.2g、牛磺胆酸、卵磷脂、醋酸、氢氧化钠适量调节pH、纯化水，调节牛磺胆酸摩尔浓度为15mmol/L、卵磷脂摩尔浓度为3.75mmol/L、醋酸质量浓度为8.65g/L、总量为1L，pH为5.0。

根据表2可知，实施例1～3在模拟餐后胃液、和肠道环境中的溶出速率明显高于对比例1～3及现有市售产品安必丁。这说明，只有特定比例的柠檬酸钠、羟丙甲纤维素酞酸酯和阿拉伯胶等药用辅料的协同作用，才能有效改善双醋瑞因在不同pH环境下的溶出速率，缺少这三者中的任一，都不能达到预期效果。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims

1.一种药用辅料，其特征在于，所述药用辅料包括如下组分：柠檬酸钠、羟丙甲纤维素酞酸酯以及阿拉伯胶；所述柠檬酸钠与所述羟丙甲纤维素酞酸酯、所述阿拉伯胶的质量比为1～5:30～50:30～50；优选地，所述柠檬酸钠与所述羟丙甲纤维素酞酸酯、所述阿拉伯胶的质量比为3:40:40。

2.权利要求1所述的药用辅料在提高药物制剂的生物利用度中的应用。

3.一种双醋瑞因组合物，其特征在于，以质量份数计，所述双醋瑞因组合物包括如下组分：双醋瑞因8～18份和权利要求1所述的药用辅料61～105份。

4.根据权利要求3所述的双醋瑞因组合物，其特征在于，所述双醋瑞因组合物包括如下组分：双醋瑞因13.3份，柠檬酸钠3份，羟丙甲纤维素酞酸酯40份以及阿拉伯胶40份。

5.根据权利要求3或4所述的双醋瑞因组合物，其特征在于，还包括润滑剂1～3份。

6.一种双醋瑞因胶囊，其特征在于，包括胶囊壳和容纳于所述胶囊壳内部的内容物，所述内容物为权利要求5所述的双醋瑞因组合物。

7.一种制备权利要求6所述的双醋瑞因胶囊的方法，其特征在于，包括如下步骤：

S2：采用喷雾干燥工艺将步骤S1制得的药液制成颗粒；

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤S1中所述溶剂为丙酮与丙二醇的混合溶剂，所述丙酮与所述丙二醇的体积比为0.25～0.75。

9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤S2中所述喷雾干燥工艺为流化床顶喷制粒工艺，进风温度为60～80℃，物料温度为40～50℃；和/或

步骤S3中先将步骤S2制得的颗粒过筛整粒后再与所述润滑剂混合，优选筛网孔径为40目；和/或

步骤S3中混合转数为60转。

10.权利要求3～5任一项所述的双醋瑞因组合物或者权利要求6所述的双醋瑞因胶囊或者由权利要求7～9任一项所述的方法制得的双醋瑞因胶囊在制备治疗关节疾病的药物中的应用。