KR101718347B1 - 디아세레인 함유 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 유해 부작용이 감소된, 염증성 또는 자가면역 질환 또는 이들의 합병증 치료를 위한 디아세레인의 1일 1회 제어 방출 제형, 및 당해 질환의 치료방법에 관한 것이다.

Description

디아세레인 함유 약제학적 조성물 {Pharmaceutical compositions containing diacerein}
디아세레인(4,5-비스(아세틸옥시)-9,10-디옥소-2-안트라센 카복실산)은 고도로 정제된 안트라퀴논 유도체이다. 이는 인터류킨-1 활성을 억제하는 것으로 공지되어 있으며, 몇몇 나라에서는 골관절염의 지효성 증상 개선제(Symptomatic Slow-Acting Drug in Osteoarthritis)(SYSADOA)으로서 승인된 바 있다.
디아세레인은 log P 값이 2.42이고 실질적으로 수 불용성이다. 디아세레인은 전신 순환에 이르기 전에 레인(rhein)으로 전체적으로 전환된다. 레인 자체는 신장 경로에 의해 제거되거나(20%) 간에서 레인 글루쿠로나이드(60%) 및 레인 설페이트(20%)로 결합된다. 이러한 대사물은 신장에 의해 주로 제거된다.
디아세레인에는 2가지의 주요 유해 부작용, 설사 또는 무른 변 및 뇨의 황갈변이 존재한다. 설사의 중증도는 경증 내지는 중간 정도이며, 치료 후 최초 2주 이내에 발생한다. 뇨의 변색은 뇨에 존재하는 디아세레인의 대사 산물로 인한 것이다. 시험관내 및 생체내 연구로부터, 흡수되지 않은 디아세레인이 결장의 레인으로 대사작용되는 것으로 밝혀졌다. 결장의 레인은 점막하 뉴런의 여기 및 아세틸콜린 및 내인성 프로스타글란딘의 방출에 의해서 뿐만 아니라, 히스타민 또는 세로토닌의 방출에 의한 염화물 분비의 활성화를 통하여 완하 효과를 유도한다.
디아세레인의 경구 생체이용률은 약 35 내지 56%이다. 3년간의 임상 연구에서 30% 이하의 설사 또는 무른 변이 디아세레인을 1일 2회 식사와 함께 복용한 환자에서 발생한다고 나타났다(참조: M. Dougados et al., Arthritis & Rheumatism, 44(11), 2539-2547, 2001). 급식으로 디아세레인의 생체이용률이 43 내지 70%로 증가하지만, 여전히 불완전한 흡수로 인해 결장에서의 국소적 효과가 발생한다. 설사의 발생률은 다른 부작용들의 용량 불균형 특성과는 대조적으로, 용량 비례하였다(참조: J, P. Pelletier et al., Arthritis & Rheumatism, 43(1O), 2339-2348, 2000). 이러한 발견은, 결장에 대한 디아세레인의 노출을 최소화시키면 장에서의 흡수를 강화시킴으로써 설사 증상이 개선될 수 있음을 암시한다.
골관절염 치료 이외에도, 디아세레인은 기타 염증성 또는 자가면역 질환, 예를 들면, I형/II형 당뇨병 및 이의 합병증, 예를 들면, 신증, 망막증, 신경병증 또는 족부 궤양 등의 치료에 사용하는 데 대하여 고려될 수 있다. 디아세레인 및 레인이 당뇨병의 질병 진행을 감속시키고 당뇨병 동물의 신장의 대사과다증을 억제함을 나타내는 비임상적 연구가 존재한다. I형/II형 당뇨병 및 이의 합병증의 진행을 감소시키는 디아세레인과 이의 대사물, 레인의 잠재적 메카니즘은, 전염증성 사이토킨, IL-1의 발현 및 활성을 감소시키고; IL-6, TNF-α 및 TGF-β의 발현을 하향조절하고; iNOS 발현을 억제하고; 이에 따라 GLUT-1의 발현 및 작용을 감소시키고 글루코스 흡수를 감소시키는 것을 수반한다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 유해 부작용이 감소된, 염증, 자가면역 질환 또는 이들의 합병증, 예를 들면, 골관절염, I형/II형 당뇨병 또는 당뇨병성 신증 치료를 위한 디아세레인의 1일 1회 제어 방출 제형(once-daily controlled release formulation of diacerein)을 제공하는 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 디아세레인의 1일 1회 제어 방출 제형은 막-제어 제형(membrane-controlled formulation), 매트릭스 제형 또는 삼투 펌프 제형일 수 있을 것이다. 바람직한 가지 양태에서, 본 발명의 디아세레인의 제어 방출 제형은 시판중인 속방형(IR) 제형에 비해 증가된 생체이용률을 추가로 제공할 수 있을 것이다. 보다 구체적으로, 당해 방법은 디아세레인에 의해 발생된 설사의 유해 부작용을 감소시킨다.
본 발명의 또 다른 목적은 염증성, 자가면역 질환 또는 이들의 합병증 치료를 위한 디아세레인과 제2 활성 성분을 포함하는, 1일 1회 제어 방출 제형을 제공하는 것이다. 보다 구체적으로, 제2 활성 성분은 안지오텐신 전환 효소 억제제 또는 당뇨병성 신증 치료를 위한 안지오텐신 II 수용체 차단제, I형/II형 당뇨병 치료를 위한 항고혈당증 약제 또는 골관절염 치료를 위한 비스테로이드성 소염 약제(NSAID)일 수 있을 것이다.
디아세레인의 주요 유해 부작용은 설사 및 무른 변이다. 시험관내 및 생체내 연구로, 비흡수된 디아세레인이 결장에서 레인으로 대사작용한다는 것이 밝혀졌다. 결장의 레인은, 점막하 뉴런의 여기 및 아세틸콜린과 내인성 프로스타글란딘의 방출 뿐만 아니라 히스타민 또는 세로토닌의 방출에 의한 클로라이드 분비 활성화를 통하여 완하 효과를 유도한다.
본 발명은, 결장에서의 디아세레인의 방출을 최소화시켜 이러한 유해 부작용을 감소시킬 수 있는, 디아세레인의 1일 1회 제어 방출 제형을 제공한다. 디아세레인 방출의 이상적인 제어는, 상기 약제 방출 속도 및 흡수 속도가 동일하도록 근접하여 디아세레인과 결장 점막의 접촉에 의해 유발된 유해 부작용이 최소화될 수 있는 경우이다. 디아세레인의 방출 제어에 대한 기술은, 막-제어 기술, 매트릭스-제어 기술 및 삼투 펌프 기술을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
디아세레인 또는 본 발명에 이용된 기타 활성 성분은 미분화(micronization)를 통해 단독으로 제조하거나 또는 밀링 보조제와 함께 제조할 수 있다.
본 발명의 제형에 이용된 디아세레인은 결정질 또는 비정질 상태일 수 있다.
지속 방출형 제형(sustained-release formulation)은 활성 성분 및 중합체 이외에도 일반적인 첨가제들을 포함할 수 있다. 예를 들면, 지속 방출형 코어는 미세결정질 셀룰로스, 덱스트로스, 전분, 수크로스, 락토스, 소르비톨, 만니톨 또는 인산칼슘과 같은 희석제; 탈크, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, L-하이드록시프로필셀룰로스, 크로스포비돈 또는 옥수수 전분과 같은 붕해제; 폴리비닐피롤리돈, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스 또는 하이드록시프로필셀룰로스와 같은 결합제; 및 물, 또는 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 저급 알코올과 같은 용매; 및 경질 무수 규산, 탈크, 스테아르산 및 이의 아연, 마그네슘 또는 칼슘 염 또는 폴리에틸렌글리콜과 같은 윤활제를 포함할 수 있다. 또한, 상기 지속 방출형 제형은 또한 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분, 알긴산 또는 이의 나트륨 염과 같은 붕해제를 포함할 수도 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 위에서 기재한 조성을 갖는 각종 타입의 경구 제형으로서 제형화시킬 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물은 정제 또는 비드로서 제형화시킬 수 있다.
막-제어 기술
한 가지 양태에서, 본 발명의 제형은 약제 코어를 GI 환경으로부터 분리하여 디아세레인과 결장 점막과의 직접적인 접촉을 최소화시킬 수 있는 제어 방출 필름에 의해 둘러싸일 수 있다.
상기 제어 방출 필름은 막을 형성하는 수 불용성 중합체를 함유하여 디아세레인과 결장 점막의 직접 접촉을 피할 수 있다. 상기 수 불용성 중합체는 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 트리아세테이트, 아가 아세테이트, 아밀로스 트리아세테이트, 베타 글루칸 아세테이트, 아세트알데히드 디메틸 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 메틸 카바메이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 셀룰로스 아세테이트 디메틸아미노 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 에틸 카보네이트, 셀룰로스 아세테이트 클로로아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 에틸 옥살레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 폴리(비닐메틸에테르) 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 부틸 설포네이트, 셀룰로스 아세테이트 옥테이트, 셀룰로스 아세테이트 라우레이트, 셀룰로스 아세테이트 p-톨루엔 설포네이트, 로커스트 빈 검의 트리아세테이트, 하이드록시화 에틸렌-비닐 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 에틸 셀룰로스 등을 포함할 수 있다.
상기 제어 방출 필름은 가소제 또는 기공 형성제를 추가로 함유하여 적합한 필름 특성을 수득할 수 있다. 적합한 가소제의 예는 디부틸 세바케이트, 트리에틸 시트레이트 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이다. 적합한 기공 형성제의 예는 하이드록시메틸프로필셀룰로스(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 하이드록시프로필셀룰로스(HPC)이다.
디아세레인의 약제 방출 속도는 제어 방출 필름의 중량 증가를 조정함으로써 제어할 수 있다. 적합한 중량 증가는 코어 정제 또는 비드의 3 내지 50%일 수 있을 것이다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 상기 제어 방출 제형은 활성 층, 지속 방출형 필름 층 및 지연 방출형 필름 층을 포함한다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 상기 활성 층은 미세결정질 셀룰로스 약 40.0 내지 약 50.0중량%, 디아세레인 약 20.0 내지 약 30.0중량%, 포비돈 약 2.0 내지 약 5.0중량%, 및 만니톨 약 20.0 내지 약 30.0중량%를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 상기 활성 층은 미세결정질 셀룰로스 약 50.0중량%, 디아세레인 약 25.0중량%, 포비돈 약 2.0중량%, 및 만니톨 약 23.0중량%를 포함한다.
지속 방출형 필름 층은 에틸 셀룰로스 중합체, 포비돈, 트리에틸 시트레이트 및 탈크를 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
지연 방출형 필름 층은 Eudragit® 중합체, 트리에틸 시트레이트 및 탈크를 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
매트릭스 기술
또 다른 양태에서, 본 발명의 제형은 친수성 중합체, 소수성 중합체 또는 왁스와 같은 제어 방출 물질을 함유하여 제어 방출 매트릭스를 형성할 수 있다. 디아세레인은 매트릭스에 포획되어 디아세레인과 결장 점막의 접촉을 피한다.
제어 방출 물질의 예는 분자량이 1,000 내지 4,000,000인 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 분자량이 2,000 내지 2,000,000인 하이드록시프로필 셀룰로스, 알긴산나트륨, Carbopol®, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 크산탄 검, 구아 검, 로커스트 빈 검, 폴리 비닐 아세테이트, 폴리비닐 알코올 카복시비닐 중합체, 폴리비닐 알코올, 글루칸, 스클레로글루칸, 만난, 크산탄, 알긴산 및 이의 유도체, 폴리안하이드라이드, 폴리아미노산, 카복시메틸 셀룰로스, 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 카복시메틸아미드, 칼륨 메타크릴레이트/디비닐벤젠 공중합체, 전분 및 이의 유도체, β-사이클로덱스트린, 선형 또는 분지 쇄를 갖는 덱스트린 유도체, 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체를 포함한다.
본 발명의 한 가지 양태에서, 상기 제어 방출 제형은 디아세레인 약 20.0중량%, 하이드록시메틸프로필셀룰로스 약 20.0 내지 40.0중량%, 만니톨 약 37.0 내지 약 57.0중량%, 포비돈 약 2.0중량%, 및 마그네슘 스테아레이트 약 1.0중량%를 포함한다.
본 발명의 바람직한 가지 양태에서, 상기 제어 방출 제형은 디아세레인 약 20.0중량%, 하이드록시메틸프로필셀룰로스 약 20.0중량%, 만니톨 약 57.0중량%, 포비돈 약 2.0중량%, 및 마그네슘 스테아레이트 약 1.0중량%를 포함한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 가지 양태에서, 상기 제어 방출 제형은 디아세레인 약 20.0중량%, 하이드록시메틸프로필셀룰로스 약 40.0중량%, 만니톨 약 37.0중량%, 포비돈 약 2.0중량%, 및 마그네슘 스테아레이트 약 1.0중량%를 포함한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 가지 양태에서, 상기 제어 방출 제형은 디아세레인 약 20.0중량%, 하이드록시메틸프로필셀룰로스 약 33.0중량%, 만니톨 약 46.0중량%, 및 마그네슘 스테아레이트 약 1.0중량%를 포함한다.
삼투 펌프 시스템
또 다른 양태에서, 디아세레인의 방출 속도는 삼투 펌프 시스템에 의해 제어될 수 있다. 약제 함유 코어는 반투막에 의해 덮여져 있어서, 물만을 투과시킨다. 외부 수성 유체가 삼투압 구배에 의해 반투막을 통하여 코어로 흡수되는 경우, 약제는 막의 통로로부터 방출된다. 당해 통로는 홀(hole), 공극(aperture), 오리피스(orifice), 보어(bore), 약화된 영역 또는 침식하여 디아세레인의 방출용 통로를 형성하는 침식성 요소일 수 있다.
본 발명에서 반투막에 사용되는 물질은 약제 산업에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 시판중인 비가소화 셀룰로스 아세테이트, 가소화 셀룰로스 트리아세테이트, 아가 아세테이트, 펜타글루코스 아세테이트, 덱스트란 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 메틸우레탄, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 에틸우레탄, 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 셀룰로스 아세테이트 디메틸글리신, 셀룰로스 아세테이트 에탄카보네이트, 셀룰로스 아세테이트 메탄설포네이트, 셀룰로스 아세테이트 부탄설포네이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 비닐 메틸 에테르 중합체, 셀룰로스 아세테이트 코옥타노에이트, 셀룰로스 아세테이트 라우레이트, 셀룰로스 아세테이트 p-톨루엔설포네이트, 에틸 셀룰로스, 로커스트 빈 검 트리아세테이트, 아세틸 하이드록시에틸셀룰로스를 갖는 셀룰로스 아세테이트, 하이드록시화(hydroxation) 에틸렌 비닐 아세테이트, 에폭시 중합체로 제조된 막 물질, 알킬리덴 옥사이드-알킬 글리시딜 에테르, 폴리우레탄, 폴리글리콜산 및 익히 공지된 폴리옥시젠-다가음이온성 막이 본 발명에 사용될 수 있다.
한 가지 양태에서, 삼투 펌프 기술에 의해 제어되는 디아세레인의 제어 방출 제형은 약제 층 및 푸쉬 층(push layer)를 포함하는 제형을 이용할 수 있다. 삼투 전달 투여량의 푸쉬 층은 삼투중합체(osmopolymer)를 포함한다. 상기 삼투중합체는 수성 액체가 흡수되는 경우 팽윤한다. 삼투중합체의 예는 분자량 30,000 내지 5,000,000의 폴리(하이드록시알킬메타크릴레이트), 분자량 10,000 내지 36,000의 폴리(비닐피롤리돈), 음이온 및 양이온 하이드로겔, 고분자전해질 복합물, 폴리(비닐 알코올), 폴리에틸렌 옥사이드, N-비닐 락탐, 분자량 4,000 내지 4,500,000의 Carbopol® 산성 카복시 중합체, Cyanamer® 폴리아크릴아미드, 가교결합된 수 팽윤성 인덴-말레산 무수물 중합체, 아미노펙틴 공중합체, Aqua-Keeps® 아크릴레이트 중합체 및 다당류를 포함한다.
생체이용률 개선 방법
또 다른 양태에서, 본 발명의 제어 방출 제형은 시판중인 속방형 제형(예: Arthrodar®, TRB Pharma s.a.)과 비교시 디아세레인의 증가된 생체이용률을 추가로 제공한다. 생체이용률의 증가는 상기 유해 부작용들의 감소를 도울 수 있는 것으로 사료된다. 생체이용률을 증가시키기 위한 방법은 (a) 계면활성제의 첨가; (b) 고체 분산물의 형성; (c) 미분화 또는 나노화 디아세레인의 이용, (d) 산성화제 또는 완충제 첨가의 및 (e) 사이클로덱스트린에 의한 착화를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
적합한 계면활성제를 디아세레인의 약제학적 조성물에 첨가하는 것은 시험관내 용해 속도 및 생체내 생체이용률을 증대시킬 수 있다. 적합한 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤-폴리에틸렌 글리콜 옥시스테아레이트, PEG-40 수소화 피마자유 및 스테아로일 마크로골글리세라이드(폴리옥시글리세라이드)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
고체 분산물은 생체이용률을 개선시키기 위해, 약제의 용해 속도를 증대시키는 데 전통적으로 사용되어 왔다. 상기 약제는 재결정화시키지 않고 비정질 형태로 담체 속에서 포획시킬 수 있다. 고체 분산물을 제조하는 공정은 당업자에 의해 익히 공지되어 있다.
디아세레인의 입자 크기를 제어하는 것 또한 이의 생체이용률의 개선에 도움이 되는 것으로 여겨진다. 디아세레인의 바람직한 입자 크기는 D50 20㎛ 미만, 보다 바람직하게는 D50 5㎛ 미만이다. 또한, 공미분화(co-micronization) 디아세레인과 친수성 밀링 보조제와의 배합이, 약제 용해 및 생체이용률을 가속화시킬 수 있다. 적합한 친수성 밀링 보조제는 HPMC, 수크로스, 락토스, 계면활성제 및 초붕해제(superdisintegrant)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 당해 공정은 밀(mill) 또는 미분화기, 예를 들면, 알젯 밀(Aljet mill)을 이용하여 실행할 수 있다. 공미분화 디아세레인은 이어서 기타 부형제들과 혼합하거나 과립화시킬 수 있다.
아래의 표는 상이한 pH 값을 갖는 완충 용액 중의 디아세레인의 용해도 및 안정성을 나타낸다. pH 4.17 미만에서, 디아세레인은 안정하고 이의 용해도는 비교적 낮다. 레인을 포함하는 분해 생성물은 pH 5 초과에서 증가한다. 내부 환경에서의 디아세레인의 불량한 안정성은 불완전한 흡수를 발생시키고 불량하고 변동성인 생체이용률을 유발할 수 있다. 더욱이, 내부 환경하의 증가된 분해물 중의 하나인 레인은 결장 점막을 자극하는 데 있어서 주요 인자로 짐작되어 왔으며, 설사를 발생시킨다. 따라서, 위장내 흡수 동안 디아세레인을 안정화시키는 방법은 이의 생체이용률 뿐만 아니라 설사 부작용을 개선시킬 것이다. 디아세레인과 사용하기 위한 안정화 방법은 산성화제 또는 완충제의 첨가 또는 사이클로덱스트린을 사용한 착화를 포함할 수 있다.
Figure 112011039898968-pct00001
Figure 112011039898968-pct00002
본 발명의 제형의 용도
본 발명의 디아세레인의 약제학적 조성물은 염증성 또는 자가면역 질환, 예를 들면, 류머티스성 관절염, 골관절염, 골다공증, 궤양성 대장염과 크론병을 포함하는 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 치주염, 치주치은염, 이식편 대 숙주 반응, 건선, 경피증, 아토피성 피부염, 천식, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 신증 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하는 데 사용될 수 있다. 치료될 수 있는 피부 상태는 위에서 제시된 것과, 또한 건선성 관절염, 수포성 표피박리증, 아토피성 피부염 및 맥관염을 포함한다. 항혈관형성 활성은 노인성 황반 변성 및 암과 같은 상태의 치료를 가능하게 할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물은 골관절염, I형/II형 당뇨병 또는 당뇨병성 신증을 보다 적은 유해 부작용으로 치료하는 데 사용된다.
위의 질환을 치료하는 데 적합한 디아세레인의 용량은 5 내지 200㎎/day, 바람직하게는 20 내지 150㎎/day의 범위이다.
정상 상태의 혈장 농도에 도달한 환자에게 투여시, 1일 2회 투여된 50㎎의 시판중인 IR 디아세레인 제형은 약 12시간 동안 레인의 혈장 농도를 2㎎/ℓ를 초과하도록 유지할 뿐이다. 그러나, 본 발명의 바람직한 가지 양태에서는:
본 발명의 디아세레인 제형 50㎎은 정상 상태 조건에 도달한 사람 환자에게 경구 투여시 사람에 있어서 12시간을 초과하는 시간 동안 레인의 혈장 농도를 1㎎/ℓ를 초과하는 농도로 유지시키고;
본 발명의 디아세레인 제형 100㎎은 정상 상태 조건에 도달한 사람 환자에게 경구 투여시 사람에 있어서 12시간을 초과하는 시간 동안 레인의 혈장 농도를 2㎎/ℓ를 초과하는 농도로 유지시키고;
본 발명의 디아세레인 제형 150㎎은 정상 상태 조건에 도달한 사람 환자에게 경구 투여시 사람에 있어서 12시간을 초과하는 시간 동안 레인의 혈장 농도를 3㎎/ℓ를 초과하는 농도로 유지시키고;
본 발명의 디아세레인 제형 200㎎은 정상 상태 조건에 도달한 사람 환자에게 경구 투여시 사람에 있어서 12시간을 초과하는 시간 동안 레인의 혈장 농도를 4㎎/ℓ를 초과하는 농도로 유지시킨다.
콤보 제형
본 발명의 제어 방출 제형은 또 다른 활성 성분, 예를 들면, 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB), 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEI), 항고혈당증제 또는 NSAID를 추가로 포함할 수 있다. 보다 특히, 본 발명에 따르는 디아세레인의 제형은 당뇨병성 신증 치료를 위한 안지오텐신 전환 효소 억제제 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제, I형/II형 당뇨병 치료를 위한 항고혈당증 약제 또는 골관절염 치료를 위한 비스테로이드성 소염 약제(NSAID)를 추가로 함유할 수 있다.
ACEI의 예는 캅토프릴, 베나제프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 포시노프릴, 라미프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 모엑시프릴 및 트란돌라프릴을 포함한다. ARB의 예는 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄 및 로사르탄을 포함한다. 항고혈당증제의 예는 설포닐우레아, 예를 들면, 글리부리드, 글리피지드 및 글리메프리드; 메글리티니드, 예를 들면, 레파글리니드 및 나테글리니드; 비구아니드, 예를 들면, 메트포르민; 티아졸리딘디온, 예를 들면, 피오글리타존 및 로시글리타존; 알파 글루코시다제 억제제, 예를 들면, 아카보스를 포함한다. NSAID의 예는 살리실레이트, 예를 들면, 아스피린; 아릴알칸산, 예를 들면, 아세트아미노펜; 2-아릴프로피온산, 예를 들면, 이부프로펜, 케토롤락 및 나프록센; N-아릴안트라닐산, 예를 들면, 메페남산, 메클로페남산; 옥시캄, 예를 들면, 피록시캄, 멜록시캄; 및 COX-2 억제제, 예를 들면, 셀레콕시브를 포함한다.
제2 활성 성분은 제어 방출 투여형 또는 속방형 투여형일 수 있다.
당해 양태는 예시적인 것으로 고려되어야 하며 본 발명은 본원에 제시된 세부 사항으로 제한하지 않음을 주목하여야 한다.
실시예
실시예 1
고체 분산물의 제조
대표적인 고체 분산물의 성분들에 대한 허용 범위를 표 3에 나타낸다.
Figure 112011039898968-pct00003
공정:
디아세레인을 적합한 유기 용매로 용해시켜 약제 용액을 형성할 수 있다. 이어서, 친수성 중합체, 소수성 중합체, 계면활성제, 수용성 부형제 또는 왁스와 같은 담체, 또는 위의 담체들의 배합물을 약제 용액에 용해시키거나 분산시킨다. 위의 용액의 분무 건조를 사용하여 고체 분산물을 수득할 수 있거나, 유동 상(fluidized bed)을 사용하여 상기 용액을 적합한 부형제(제2 담체로서 작용하는 수용성 물질)로 피복할 수 있다.
실시예 2
사이클로덱스트린과의 착화
사이클로덱스트린과의 대표적 착물의 성분에 대한 허용 범위를 표 4에 나타낸다.
Figure 112011039898968-pct00004
공정:
사이클로덱스트린의 수용액을 다양한 백분율로 제조할 수 있다. 디아세레인을 위의 용액에 첨가하여 포화 용액을 수득한다. 상기 용액을 72시간 이상 동안 교반한 다음, 미용해 물질이 모두 침전될 때까지 방치한다. 상청액 용액을 여과하고, 오븐, 분무 건조 또는 냉동 건조에 의해 건조시키거나, 유동 상을 사용하여 적합한 부형제(희석제로서 작용함) 위로 피복한다.
실시예 3
매트릭스 시스템 (정제)
대표적인 정제 매트릭스 시스템의 성분들에 대한 허용 범위를 표 5에 나타낸다.
Figure 112011039898968-pct00005
공정:
API 부분은 위의 실시예에서 기재한 바와 같이 제조한다. 디아세레인 API 부분을 물리적으로 혼합하거나 제어 방출 물질과 과립화시킨 다음, 상기 혼합물을 압축시켜 매트릭스 정제를 수득한다. 임의로, 산성화제 또는 완충제를 상기 정제 제형에 포함시킬 수 있다.
실시예 4
매트릭스 시스템 (정제)
2가지 대표적인 매트릭스 정제 제형을 표 6에 나타낸다.
Figure 112011039898968-pct00006
공정:
과립 I의 고체 분산물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 과립 II는 습윤 과립화에 의해 제조하였다. 과립 I과 과립 II를 윤활제와 혼합한 다음 압축시켜 매트릭스 정제를 수득하였다.
실시예 5
매트릭스 시스템 (정제)
추가의 대표적인 매트릭스 정제 제형을 표 7에 나타낸다.
Figure 112011039898968-pct00007
공정:
디아세레인, HPMC, 만니톨, 크레모퍼 및 타르타르산을 습윤 과립화에 의해 과립화시켰다. 상기 과립을 윤활제와 혼합한 다음, 압축시켰다.
실시예 6
매트릭스 시스템 ( 비드 )
대표적인 비드 매트릭스 시스템의 성분들에 대한 허용 범위를 표 8에 나타낸다.
Figure 112011039898968-pct00008
공정:
디아세레인을 적합한 유기 용매로 용해시켜 약제 용액을 형성한다. 이어서, 친수성 중합체, 소수성 중합체, 계면활성제, 수용성 부형제, 왁스와 같은 담체 또는 위의 담체들의 배합물을 약제 용액에 용해시키거나 분산시킨다. 상기 용액을 유동 상에 의해 씨드 위로 분무하여 매트릭스 비드를 수득한다. 이어서, 비드를 적합한 크기를 갖는 캡슐에 캡슐화시킨다.
실시예 7
매트릭스 시스템 ( 비드 )
대표적인 비드 매트릭스 제형을 표 9에 나타낸다.
Figure 112011039898968-pct00009
제형 D를 실시예 6에 기재된 공정에 의해 제조하였다.
실시예 8
막-제어 시스템 (정제)
대표적인 막-제어 정제 제형의 성분들에 대한 허용 범위를 표 10에 나타낸다.
Figure 112011039898968-pct00010
위의 실시예에 기재한 바와 같이 API 부분을 제조한다. 디아세레인 API 부분을 적합한 희석제 및 윤활제와 물리적으로 혼합 또는 과립화시킨 다음 압축시켜 코어 정제를 수득한다. 임의로, 산성화제 또는 완충제를 코어 정제 제형에 포함시킬 수 있다. 제어 방출 물질을 코어 형성제 및 가소제와 함께 유기 용매에 용해시켜, 위의 코어 정제에 대한 피복 용액을 수득한다. 이어서, 상기 정제를 정제 피복기에서 피복한다.
실시예 9
막-제어 시스템 (정제)
3가지 대표적인 막-제어 정제 제형을 표 11에 나타낸다.
Figure 112011039898968-pct00011
공정:
코어 정제를 위의 실시예에 기재된 고체 분산 방법에 의해 또는 습윤 과립화 방법에 의해 제조하였다. 이어서, 코어 정제를 씰 코트 및 지연 방출형 코트로 피복하였다.
실시예 10
막-제어 시스템 ( 비드 )
대표적인 비드 막-제어 시스템의 성분들에 대한 허용 범위를 표 12에 나타낸다.
Figure 112011039898968-pct00012
공정:
디아세레인을 적합한 유기 용매로 용해시켜 약제 용액을 형성한다. 이어서, 담체, 예를 들면, 친수성 중합체, 소수성 중합체, 계면활성제, 수용성 부형제, 왁스 또는 위의 담체들의 배합물을 약제 용액에 용해시키거나 분산시킨다. 상기 용액을 유동 상에 의해 씨드 위로 분무하여 코어 비드를 수득한다. 제어 방출 물질을 기공 형성제 및 가소제와 함께 유기 용매에 용해시켜 코어 비드에 대한 피복 용액을 수득한다. 이어서, 비드를 제어 방출 막으로 피복한다. 이어서, 연장 방출형 비드를 적합한 크기를 갖는 캡슐에 캡슐화시킨다.
실시예 11
막-제어 시스템 (비드)
대표적인 비드 막-제어 시스템 제형을 표 13에 나타낸다.
Figure 112011039898968-pct00013
제형 H를 실시예 10에 기재된 공정에 의해 제조하였다.
실시예 12
삼투 펌프( 푸쉬 풀( push pull )) 시스템
대표적인 삼투 펌프(푸쉬 풀) 제형의 성분들에 대한 허용 범위를 표 14에 나타낸다.
Figure 112011039898968-pct00014
위의 실시예에 기재된 API 부분을, 디아세레인 API 부분을 PEO, 삼투제, 결합제, 산화방지제와 물리적으로 혼합 또는 과립화시킨 다음, 윤활제와 블렌딩하여 약제 층을 수득함으로써 제조한다. 임의로, 산성화제 또는 완충제를 상기 약제 층 제형에 포함시킬 수 있다. 푸쉬 층을 또한 물리적 혼합 또는 과립화에 의해 제조한다. 셀룰로스 아세테이트를 기공 형성제 및 가소제와 함께 유기 용매에 용해시킨 다음 정제 피복기에서 피복 공정을 수행함으로써, 반투막을 도입한다. 약제 층 다음의 CA 필름의 표면에 레이저 또는 기계적 드릴링에 의해 통로가 형성된다.
실시예 13
삼투 펌프(푸쉬 풀) 시스템
대표적인 푸쉬 풀 삼투 펌프 제형을 표 15에 나타낸다.
Figure 112011039898968-pct00015
제형 I를 실시예 12에 기재된 공정에 의해 제조하였다.
실시예 14
삼투 펌프 시스템 ( 반응계내 홀)
대표적인 삼투 펌프(반응계내 홀) 제형의 성분들에 대한 허용 범위를 표 16에 나타낸다.
Figure 112011039898968-pct00016
공정:
API 부분을 위의 실시예에 기재된 바와 같이 제조한다. 디아세레인 API 부분을 PEO, 결합제, 삼투제 및 산화방지제와 물리적으로 혼합하거나 과립화시킨다. 상기 혼합물을 윤활제와 블렌딩한 다음 압축시켜 코어 정제를 수득한다. 임의로, 산성화제 또는 완충제를 코어 정제 제형에 포함시킬 수 있다. 씰 피복 용액을, 친수성 중합체, 삼투제 및 윤활제를 물에 용해시키거나 분산시킨 다음 상기 피복 용액을 피복기에서 피복 정제로 분무함으로써 제조한다. 반투성 코팅을, 셀룰로스 아세테이트를 기공 형성제 및 가소제와 함께 유기 용매에 용해시킨 다음 상기 피복 용액을 피복기에서 씰 피복된 정제로 분무함으로써 제조한다. 하나 이상의 통로가 투여형의 용해 과정에서 형성된다.
실시예 15
삼투 펌프 시스템 ( 반응계내 홀)
대표적인 삼투 펌프(반응계내 홀) 제형을 표 17에 나타낸다.
Figure 112011039898968-pct00017
제형 J를 실시예 14에 기재된 공정에 의해 제조하였다.
실시예 16
지속 방출형 제형 (매트릭스 시스템)
대표적인 매트릭스 지속 방출형 제형의 성분들에 대한 허용 범위를 표 18에 나타낸다.
Figure 112011039898968-pct00018
공정:
본 발명의 지속 방출형 제형은 직접 압축, 압축-과립화, 습윤 과립화 또는 압출 및 구형화(spheronization)에 의해 제조할 수 있다.
직접 압축 또는 압축-과립화를 사용하는 경우, 지속 방출형 제형은 디아세레인, 팽윤성 중합체, 희석제, 붕해제, 결합제 및 윤활제가 혼합된 다음, 압축 과립화기(예: 롤러 압축기)로 과립화시키고, 약 20-메쉬 스크린을 통하여 스크리닝하고, 정제화(tabletting)하는 방식으로 제조할 수 있다.
습윤 과립화의 경우, 지속 방출형 제형은, 디아세레인, 팽윤성 중합체, 희석제, 붕해제 및 결합제를 고전단 과립화기에서 물 또는 용매(예: 에탄올 또는 이소프로필 알코올)를 첨가하여 혼합하는 방식으로 제조할 수 있다. 상기 과립은 추가로 건조시키고, 밀링하고, 윤활제와 혼합하고, 정제화시킨다.
압출 및 구형화를 사용하는 경우, 지속 방출형 제형은, 디아세레인, 팽윤성 중합체, 희석제, 붕해제, 결합제 및 윤활제를 저전단 과립화기 또는 혼합기에서 물 또는 용매(예: 에탄올 또는 이소프로필 알코올)를 첨가하여 혼합하는 방식으로 제조할 수 있다. 습윤 매스를 싱글 스크류 또는 트윈 스크류 압출기에 첨가하고, 압출물을 마루머라이저(marumerizer)에서 구형화시켜 지속 방출형 비드를 수득한다.
실시예 17
대표적인 매트릭스 지속 방출형 정제 제형을 표 19에 나타낸다.
Figure 112011039898968-pct00019
제형 K를 실시예 16에 기재된 공정에 의해 제조하였다.
실시예 18
막-제어 시스템
대표적인 지속 방출형 막-제어 시스템 제형의 성분들에 대한 허용 범위를 표 20에 나타낸다.
Figure 112011039898968-pct00020
공정:
직접 압축, 압축-과립화 또는 습윤 과립화에 의해 코어 정제를 제조한다. 코어 비드를 유체 상 과립화에 의해 제조한다.
직접 압축 또는 압축 과립화를 사용하는 경우, 정제 코어를, 디아세레인, 희석제, 결합제 및 윤활제를 혼합한 다음, 압축 과립화기(예: 롤러 압축기)로 과립화시키고, 약 20-메쉬 스크린을 통하여 스크리닝하고, 정제화시키는 방식으로 제조할 수 있다.
습윤 과립화를 사용하는 경우, 코어 정제를, 디아세레인, 희석제 및 결합제를 고전단 과립화기에서 추가의 물 또는 용매(예: 에탄올 또는 이소프로필 알코올)와 혼합하는 방식으로 제조할 수 있다. 과립을 추가로 건조시키고, 밀링하고, 윤활제와 블렌딩하고, 정제화시킨다.
비드 코어 제조를 위해, 비드를, 디아세레인, 희석제 및 결합제를 유체 상 과립화기에서 물 또는 용매(예: 에탄올 또는 이소프로필 알코올)를 첨가하여 과립화시키는 방식으로 제조할 수 있다. 비드 과립을 추가로 건조시키고, 적합한 메쉬를 통하여 씨빙한다.
제어 방출 물질을 기공 형성제 및 가소제와 함께 유기 용매에 용해시켜, 위의 코어 정제 또는 비드에 대한 피복 용액을 수득한다. 이어서, 정제 또는 비드를 정제 피복기 또는 유체 상 피복기에서 피복한다.
실시예 19
막-제어 시스템에 대한 비드 제형
막-제어 시스템에 대한 대표적인 비드 제형을 표 21에 나타낸다.
Figure 112011039898968-pct00021
실시예 20
하이드로겔 매트릭스 제형
대표적인 하이드로겔 매트릭스 제형을 표 22에 나타낸다.
Figure 112011039898968-pct00022
디아세레인(Highsun)은 타이조우 하이선 파마슈티컬 캄파니 리미티드(Taizhou Highsun Pharmaceutical Co., Ltd.)에 의해 제조된 디아세레인이다.
디아세레인(TRB)은 TRB 케메디카(Chemedica)에 의해 제조된 디아세레인이다.
"HPMC K4MCR," "HPMC K100LVCR," 및 "HPMC E5LVCR"은 더 다우 케미칼 캄파니(the Dow Chemical Company)에 의해 제조된 다양한 METHOCEL™ 하이프로멜로스 제품이다.
실시예 21
하이드로겔 매트릭스 제형에 대한 용해 데이터
용해 시험을 실시예 20의 디아세레인 하이드로겔 제형에 대하여 수행하였다. 소위 "바스켓(basket)" 방법 및/또는 "패들 및 씽커(paddle and sinker)" 방법에 따라 용해 시험을 수행하였다.
"바스켓" 방법
"바스켓" 방법은 USP 장치 1을 사용한다. 이는 통상적으로 100rpm(분당 회전수)에서 작동시키고, 통상적으로 비드 제형에 대하여 사용한다. FDA 안내서에 "바스켓" 방법의 설명이 포함되어 있다.
"패들 및 씽커" 방법
"패들 및 씽커" 방법은 USP 장치 2를 사용한다. 이는 통상적으로 50rpm에서 작동시킨다. "씽커"는 캡슐을 용해 용기로 넣기 전에 캡슐 주위에 권치된 몇 가지 와이어일 수 있다. FDA 안내서에 "패들 및 씽커" 방법의 설명이 포함되어 있다.
두 방법 모두 통상적으로 37±5℃에서 사용한다. 샘플은 통상적으로 수성 매질 900㎖에 용해시킨다.
표 23은 제형 DIAC-2002, DIAC-2005, DIAC-2017 및 DIAC-2018에서 수행된 용해 시험의 결과를 포함한다. 모든 시험은 pH 6.0 PBS 완충액을 이용하여 수행하였다. DIAC-2002 및 DIAC-2005 제형에 대한 시험을 100rpm에서 "바스켓" 방법을 이용하여 수행하고, DIAC-2017 및 DIAC-2018 제형에 대한 시험을 100rpm에서 "패들 및 씽커" 방법을 이용하여 수행하였다.
Figure 112011039898968-pct00023
표 24는 제형 DIAC-2001, DIAC-2002, DIAC-2005 및 DIAC-2006에 대하여 수행된 용해 시험의 결과를 포함한다. 모든 시험은 100rpm에서 pH 6.8 PBS 완충액 및 "바스켓" 방법을 사용하여 수행하였다. 상기 시험을 3회 수행하고, 표는 이러한 3회 시험의 평균에 대한 데이터를 나타낸다.
Figure 112011039898968-pct00024
실시예 22
지속 방출형 제형
대표적인 지속 방출형 제형을 다음과 같이 표 25 내지 표 29에 나타낸다. 표 25 및 표 26은 제형 DIAC-3002, DIAC-3004, DIAC-3006, DlAC-3007, DIAC-3008, DIAC-3010, D1AC-3011 및 DIAC-3012의 활성 층의 조성을 나타내고, 표 27 및 표 28은 당해 제형의 지속 방출형(SR) 필름 층의 조성을 나타내고, 표 29는 제형 DIAC-3007, DIAC-3008, DlAC-3011 및 DIAC-3012(기타 제형은 DR 필름 층을 함유하지 않음)의 지연 방출형(DR) 필름 층의 조성을 나타낸다.
Figure 112011039898968-pct00025
Cellets® 350 및 Cellets® 750은 글랏 그룹(Glatt Group)에 의해 제조된 제어 방출 제형에 대한 중성의 스타터 코어이다.
Figure 112011039898968-pct00026
Figure 112011039898968-pct00027
Figure 112011039898968-pct00028
Figure 112011039898968-pct00029
실시예 23
지속 방출형 제형에 대한 용해 데이터
실시예 22의 디아세레인 지속 방출형 제형에 대하여 용해 시험을 수행하였다. 용해 시험은 실시예 21에 기재된 "바스킷" 방법 및/또는 "패들 및 씽커" 방법에 따라 수행하였다.
표 30은 DIAC-3002, DIAC-3004, DlAC-3006 및 DIAC-3007 제형에 대하여 수행한 용해 시험의 결과를 포함한다. 모든 시험은 pH 6.0 PBS 완충액 및 100rpm에서의 "바스킷" 방법을 이용하여 수행하였다.
Figure 112011039898968-pct00030
표 31은 제형 DIAC-3010 및 DIAC-3011에 대하여 수행된 용해 시험의 결과를 포함한다. 모든 시험은 pH 6.0 PBS 완충액 및 100rpm에서의 "바스킷" 방법을 이용하여 수행하였다.
Figure 112011039898968-pct00031
표 32는 DIAC-3004, DIAC-3006 및 DIAC-3007 제형에 대하여 수행된 용해 시험의 결과를 포함한다. 모든 시험은 pH 6.8 PBS 완충액 및 100rpm에서의 "바스킷" 방법을 이용하여 수행하였다.
Figure 112011039898968-pct00032
표 33은 DIAC-3008, DIAC-3010, DlAC-3011 및 DIAC-3012 제형에 대하여 수행된 용해 시험의 결과를 포함한다. 모든 시험은 pH 6.8 PBS 완충액 및 100rpm에서의 "바스킷" 방법을 이용하여 수행하였다.
Figure 112011039898968-pct00033

Claims (25)

  1. 유해 부작용이 감소된, 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 이들의 합병증 치료를 위한 디아세레인의 1일 1회 제어 방출 제형으로서, 상기 제어 방출 제형은 활성 층, 지속 방출형 필름 층 및 지연 방출형 필름 층을 포함하고, 여기서, 상기 지속 방출형 필름 층은 에틸 셀룰로즈 중합체, 포비돈, 트리에틸 시트레이트 및 탈크를 포함하고, 상기 지연 방출형 필름 층은 Eudragit® 중합체, 트리에틸 시트레이트 및 탈크를 포함하는, 제어 방출 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제형이 막-제어 제형(membrane-controlled formulation)인, 제어 방출 제형.
  3. 제2항에 있어서, 상기 제형이 속방형 제형과 비교시 증가된 생체이용률을 제공하는, 제어 방출 제형.
  4. 제3항에 있어서, 상기 제형이 계면활성제, 산성화제 또는 완충제를 포함하는, 제어 방출 제형.
  5. 제3항에 있어서, 상기 디아세레인의 입자 크기가 20㎛ 미만인, 제어 방출 제형.
  6. 제3항에 있어서, 상기 디아세레인이 고체 담체 중의 비정질 상태로서 존재하는, 제어 방출 제형.
  7. 제3항에 있어서, 상기 디아세레인이 사이클로덱스트린과의 착물로서 형성되는, 제어 방출 제형.
  8. 제3항에 있어서, 상기 디아세레인이 결정질인, 제어 방출 제형.
  9. 제1항에 있어서, 디아세레인 50㎎을 함유하는 제형이, 정상 상태 조건에 도달한 사람 환자에게 경구 투여시, 사람에 있어서 12시간을 초과하는 시간 동안 레인(rhein)의 혈장 농도를 1㎎/ℓ의 농도 초과로 유지시키는, 제어 방출 제형.
  10. 제1항에 있어서, 디아세레인 100㎎을 함유하는 제형이, 정상 상태 조건에 도달한 사람 환자에게 경구 투여시, 사람에 있어서 12시간을 초과하는 시간 동안 레인의 혈장 농도를 2㎎/ℓ의 농도 초과로 유지시키는, 제어 방출 제형.
  11. 제1항에 있어서, 디아세레인 150㎎을 함유하는 제형이, 정상 상태 조건에 도달한 사람 환자에게 경구 투여시, 사람에 있어서 12시간을 초과하는 시간 동안 레인의 혈장 농도를 3㎎/ℓ의 농도 초과로 유지시키는, 제어 방출 제형.
  12. 제1항에 있어서, 디아세레인 200㎎을 함유하는 제형이, 정상 상태 조건에 도달한 사람 환자에게 경구 투여시, 사람에 있어서 12시간을 초과하는 시간 동안 레인의 혈장 농도를 4㎎/ℓ의 농도 초과로 유지시키는, 제어 방출 제형.
  13. 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 이들의 합병증을 치료하기 위한, 제1항에 따르는 디아세레인의 1일 1회 제어 방출 제형으로서, 속방형 디아세레인 제형 투여시와 비교하여 유해 부작용이 감소되는, 제어 방출 제형.
  14. 제13항에 있어서, 상기 유해 부작용이 설사인, 제어 방출 제형.
  15. 제13항에 있어서, 상기 제어 방출 제형이 I형/II형 당뇨병 또는 골관절염을 치료하기 위한, 제어 방출 제형.
  16. 제13항에 있어서, 상기 제어 방출 제형이 I형/II형 당뇨병으로부터의 합병증을 치료하기 위한, 제어 방출 제형.
  17. 제16항에 있어서, I형/II형 당뇨병으로부터의 상기 합병증이 신증, 망막증, 신경병증 또는 족부 궤양인, 제어 방출 제형.
  18. 염증 질환, 자가면역 질환 또는 이들의 합병증을 치료하기 위한 제1 활성 성분인 디아세레인 및 제2 활성 성분을 포함하는, 제1항에 따르는 1일 1회 제어 방출 제형.
  19. 제18항에 있어서, 상기 제2 활성 성분이 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 항고혈당증 약제 또는 비스테로이드성 소염 약제인, 제어 방출 제형.
  20. 제1항에 있어서, 디아세레인 20.0중량%, 하이드록시메틸프로필셀룰로스 20.0중량%, 만니톨 57.0중량%, 포비돈 2.0중량%, 및 마그네슘 스테아레이트 1.0중량%를 포함하는, 제어 방출 제형.
  21. 제1항에 있어서, 디아세레인 20.0중량%, 하이드록시메틸프로필셀룰로스 40.0중량%, 만니톨 37.0중량%, 포비돈 2.0중량%, 및 마그네슘 스테아레이트 1.0중량%를 포함하는, 제어 방출 제형.
  22. 제1항에 있어서, 디아세레인 20.0중량%, 하이드록시메틸프로필셀룰로스 33.0중량%, 만니톨 46.0중량%, 및 마그네슘 스테아레이트 1.0중량%를 포함하는, 제어 방출 제형.
  23. 제1항에 있어서, 상기 활성 층이 미세결정질 셀룰로스 40.0 내지 50.0중량%, 디아세레인 20.0 내지 30.0중량%, 포비돈 2.0 내지 5.0중량%, 및 만니톨 20.0 내지 30.0중량%를 포함하는, 제어 방출 제형.
  24. 제1항에 있어서, 상기 활성 층이 미세결정질 셀룰로스 50.0중량%, 디아세레인 25.0중량%, 포비돈 2.0중량%, 및 만니톨 23.0중량%를 포함하는, 제어 방출 제형.
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