JP7387299B2 - ニコチン酸および/またはニコチンアミドを含む、腸内微生物叢を改変することにより血中脂質レベルに有益に影響を及ぼすための医薬組成物 - Google Patents
ニコチン酸および/またはニコチンアミドを含む、腸内微生物叢を改変することにより血中脂質レベルに有益に影響を及ぼすための医薬組成物 Download PDFInfo
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Description
Clin.Immunol.128:646;Iebbaら、2011、Dig.Dis.29:531;Abrahamssonら、2012、J.Allergy Clin.Immunol.129:434;Candelaら、2012、BMC Microbiol.12:95;Olszakら、2012、Science 336:489を参照)、および炎症性要素を伴う代謝性疾患、たとえば、結果として冠状動脈性心疾患、脂肪症または糖尿病につながる動脈硬化症が含まれる(Ottら、2006、Circulation 113:929;Korenら、2011、PNAS 108、補完1:4592;概説には、Caesarら、2010、J.Intern.Med.268:320;およびVriseら、2010、Diabetologia 53:606を参照)。
重症度と無関係であることが多い。NAFLDは肝硬変の主因となっており、したがって肝臓移植および肝細胞癌腫の主因となっている。現在、どの処方薬にも、NAFLD/NASHを特に処置する適応がない。
HDLレベルも大幅に上昇させることができることが見出されたのは興味深い(Takahashiら、2004、Kidney Int.65:1099;Chengら、2008、Clin.J.Am.Soc.Nephrol.3:1131;Shahbazianら、2011、Nefrologia 31:58)。末期腎疾患におけるニコチン酸およびニコチンアミドの治療上の利点は、最近、Rennickら、2013(Pharmacotherapy 33:683)によって概説された。ニコチン酸とは対照的に、非常に良好な副作用のプロファイルを有するニコチンアミドは、遅延放出または制御放出の製剤なしで容易に用いることができる(Takahashiら、2004、Kidney Int.65:1099;Chengら、2008、Clin.J.Am.Soc.Nephrol.3:1131;Shahbazianら、2011、Nefrologia 31:58)。しかし、最先端の製剤はすべて、ニコチン酸および/またはニコチンアミドを、定量的に血中に送達し、よって全身性に曝露することを目的とする。
Federal Institute for Risk Assessment)記載番号018/2012)。全身性の取込みを円滑にし、副作用をもたらす高いピーク濃度を避けるために、NAは、遅延または長時間放出製剤において(たとえば、Niaspan(登録商標))、またはアセチルサリチル酸もしくはラロピプラント(laropiprant)と組み合わせて(たとえば、Tredaptive(登録商標))投与することが好ましかった。製剤化していないNAでは十分な量を投与することができないため、かかるNA製剤は、専売薬をもたらす主要な知的財産でもあった。しかし、これらの薬物は、大部分は全身性のアベイラビリティによる著しい副作用に起因する好ましくないリスク-ベネフィット比のため、Tredaptive(登録商標)の場合はラロピプラントを加えたため、最近、欧州市場から撤回された。NAとは対照的に、NAMの副作用プロファイルははるかに良好であり、遅延放出または制御放出製剤なしで用いることができる(Takahashiら、2004、Kidney Int.65:1099;Chengら、2008、Clin.J.Am.Soc.Nephrol.3:1131;Shahbazianら、2011、Nefrologia 31:58)。これは、成人に対して最高900mg/日の推奨最大栄養用量(recommended maximum nutritional dose)に反映される(SCF/CS/NUT/UPPLEV/39)。しかし、全身性の取込みが急速であるため、十分量の薬物が下部小腸(好ましくは、回腸終末部)および/または結腸へ提供されず、ゆえに微生物叢に対するNA/NAMの効果を、制御放出製剤によって最大にする必要がある。
.Oncol.48:123;Menonら、2007、Int.J.Clin.Pharmacol.Ther.45:448;Reicheら、2011、Nephrol.Dial.Transplant.26:276)。ニコチン酸は、少なくとも2つの別々の経路で、広範で急速な飽和性の初回通過代謝を受けるため、ニコチン酸に対するベースラインの血漿レベルは決定するのが困難である(Reicheら、2011、Nephrol.Dial.Transplant.26:276;Villinesら、2012、Curr.Atheroscler.Rep.14:49)。長時間放出のニコチン酸を投与した後、血漿Cmaxは、健常志願者で2g用量後9.3μg/mL(Menonら、2007、Int.J.Clin.Pharmacol.Ther.45:448)、または慢性腎疾患患者で1.5g用量後4.22μg/mLであった(Reicheら、2011、Nephrol.Dial.Transplant.26:276)。ニコチンアミド補充なしの健常志願者におけるベースラインのニコチンアミドレベルを、健常志願者30名のコホートにおいて0.008~0.052μg/mLの範囲で測定した(German reference laboratory:Medizinisches Labor Bremen、www.mlhb.de、2002におけるキャリブレーション試験)。健常ヒト志願者における全身性の薬物動態比較試験により、血漿Cmaxは2.1μg/mL(500mg用量後)であり、持続性放出ニコチンアミド製剤であるEndur-Amide(登録商標)では16.2μg/mL(2g用量後)であることが報告された(Petleyら、1995、Diabetes 44:152)。放射線治療におけるNicobion(登録商標)での高用量試験は、6g用量でもおよそ142μg/mLのピーク血漿濃度をもたらした(Bernierら、1998、Radiother.Oncol.48:123)。肝毒性の懸念から、かかる高用量は本発明の範囲外である。
たは本明細書にさらに詳しく記載する、医薬組成物または処置もしくは防止レジメンによって解決される。好ましい実施形態において、ニコチン酸および/またはニコチンアミドを投与して、腸粘膜および腸内微生物叢に局所的に影響を及ぼす。たとえば、活性物質を製剤化して、下部小腸および/または結腸において、好ましくは改変しようとする腸内微生物叢が位置する回腸終端部および/または結腸において、選択的に、たとえば、少なくとも部分的に局部的に有効であるように投与する。動物の体内(たとえば、人の体内)でニコチン酸および/またはニコチンアミドに変換される他の活性物質も、本発明が企図するものである。
うに活性物質を放出する。
Cardiology)および/もしくは欧州アテローム性動脈硬化学会(European Atherosclerosis Society)の現在のガイドライン(2011、Eur.Heart J.32:1769)、ならびに/または米国臨床内分泌学会(American Association of Clinical Endocrinologists)の現在のガイドライン(Jellingerら、2012、Endocr.Pract.18 Suppl.1:1;Jellingerら、2012、Endocr.Pract.18:269)において規定される、少なくとも1つの脂質パラメータに大幅に、かつ有益に影響を及ぼすことを意味するのが好ましい。
物の血液および/または血漿および/または血清レベルが、投薬前の同じヒトにおいて測定されたレベルよりも2ケタ高いレベルを超えると規定する。したがって、低全身曝露は、活性物質および/または代謝産物の血液および/または血漿および/または血清レベルが、投薬前の同じヒトにおいて測定したレベルよりも2ケタ高いレベルを超えないと規定する。よって、先行技術と対照的に、本発明は、消化管の微生物叢、および微生物叢の腸との相互作用を、たとえば、下部小腸、好ましくは回腸終末部、および/または結腸において局所的に改変することにより、間接的に血液および/または血漿および/または血清脂質レベルを有益に改変する一方で、全身曝露を特に示さず、または低く示すことにより、局部的に有効であるように設計される。
garicus)、およびサーモフィルス菌(Streptococcus thermophilus)の混合物)が、限られた数の臨床研究において使用され、成功している。しかし、IBDおよび他の多くの適応症におけるプロバイオティクスの薬物開発は、大部分が臨床上有効であることを証明できなかった。異脂肪血症におけるプロバイオティクスに対して、効果サイズは小さいながらも有望なデータはいくつかあり(たとえば、Jonesら、2012、Br.J.Nutr.107:1505)、乳酸桿菌は肥満における血中コレステロールレベルを低下することができるが、メカニズムは依然として完全に明らかではない(Caesarら、2010、J.Intern.Med.268:320による概説)。
a)脂質代謝障害の治療および/または予防、
b)異脂肪血症の治療および/または予防、
c)好ましくは、肝臓脂肪含量を低減し、かつ/または血液および/もしくは血漿および/もしくは血清脂質レベルに有益に影響を及ぼすことによる、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)の治療および/または予防、
d)好ましくは、肝臓脂肪含量を低減し、かつ/または血液および/もしくは血漿および/もしくは血清脂質レベルに有益に影響を及ぼすことによる、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の治療および/または予防、
e)心血管疾患の治療および/または予防、
f)動脈硬化症の治療および/または予防、
g)アテローム性動脈硬化症の治療および/または予防、
h)代謝症候群の治療および/または予防、
i)肥満の治療および/または予防、
j)腸内微生物叢における好ましくないもしくは異常な変化もしくは不均衡、および/または腸内微生物叢と腸との間の相互作用の低下に部分的に、または全体的に起因する、好ましくない、または異常な、または不均衡な血液および/または血漿および/または血清脂質レベルを特徴とする他の疾患の治療および/または予防。
たは2以上において使用するためである。
固定用量の組合せなど、本発明の活性物質の組合せ調製物も含む。本明細書に記載する組合せは、同時に、または逐次的に投与してもよい、同じまたは別の剤形において存在し得る。
0~5000mgの範囲のニコチン酸およびニコチンアミドの合計を含むことができる。適切な高用量製剤は、3750~4250mgの範囲、たとえば4000mgである。高用量製剤では、望ましくない全身性の高曝露をもたらさないように、制御放出および/または遅延放出製剤が構成されるように注意を払わなければならない。
または血漿および/または血清脂質レベルに関連し、かつ/またはこれを伴う疾患および/または症候群の治療および/または予防のための、活性物質を制御放出および/または遅延放出する経口投与のための医薬組成物が好ましく、ならびに/あるいはかかる疾患は、脂質代謝障害、異脂肪血症、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)であって、好ましくは肝臓脂肪含量を低減し、かつ/または血液および/もしくは血漿および/もしくは血清脂質レベルに有益に影響を及ぼすことによるものであるNAFLDおよび/またはNASH、心血管疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、代謝症候群、肥満からなる群から選択され、ならびに/あるいは、腸内微生物叢における好ましくないもしくは異常な変化もしくは不均衡、および/または腸内微生物叢と腸との相互作用の低下に部分的に、または完全に起因する、好ましくない、または異常な、または不釣合いな血液および/または血漿脂質レベルを特徴とする他の疾患および/または医学的状態の治療および/または予防のためである。
(メタクリル酸およびアクリル酸エチルをベースとする陰イオン性コポリマーを含む)、Eudragit(登録商標)L100またはL12,5またはS100またはS12,5(メタクリル酸およびメタクリル酸メチルをベースとする陰イオンコポリマー)、またはEudragit(登録商標)FS30D(アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、およびメタクリル酸をベースとする陰イオンコポリマーの水性分散液);Evonik Industries AG、Essen、Germany)、ならびに/または水不溶性セルロース(たとえば、メチルセルロース、エチルセルロース)]。適宜、水溶性ポリマー(たとえば、ポリビニルピロリドン)、水溶性セルロース(たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはヒドロキシプロピルセルロース)、乳化剤および安定化剤(たとえば、ポリソルベート80)、ポリエチレングリコール(PEG)、ラクトース、またはマンニトールも、コーティング材にやはり含まれ得る。
び/または腸内微生物叢と腸との間の相互作用の低下に部分的に、または完全に起因する、好ましくない、または異常な、または不釣合いな血液および/または血漿および/または血清脂質レベルを特徴とする他の疾患および/または医学的状態の治療および/または予防のためである。直腸適用を行う医薬組成物は、結腸における微生物叢の局所的な改変のためである。
a)脂質代謝障害の治療および/または予防、
b)異脂肪血症の治療および/または予防、
c)好ましくは、肝臓脂肪含量を低減し、かつ/または血液および/もしくは血漿および/もしくは血清脂質レベルに有益に影響を及ぼすことにより、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)の治療および/または予防、
d)好ましくは、肝臓脂肪含量を低減し、かつ/または血液および/もしくは血漿および/もしくは血清脂質レベルに有益に影響を及ぼすことにより、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の治療および/または予防、
e)心血管疾患の治療および/または予防、
f)動脈硬化症の治療および/または予防、
g)アテローム性動脈硬化症の治療および/または予防、
h)代謝症候群の治療および/または予防、
i)肥満の治療および/または予防、
j)腸内微生物叢における好ましくない、または異常な変化、または不均衡、および/または腸内微生物叢と腸との間の相互作用の低下に部分的に、または完全に起因する、好ましくない、または異常な、または不均衡な血液および/または血漿および/または血清脂質レベルを特徴とする他の疾患の治療および/または予防。
通りの疾患もしくは障害、またはこれらの1もしくは2以上の症状発現の抑制、緩和、遅延、またはそれらの進行の抑制を指す。一部の実施形態では、処置は、1または2以上の症状が発症してから施してもよい。他の実施形態では、処置は、症状がなくても施してもよい。たとえば、処置は、感受性のある個体に、症状が発現する前に(たとえば、症状の経歴に照らして、かつ/または遺伝的もしくは他の感受性因子を考慮して)施してもよい。処置は、症状が回復した後に、たとえばその再発の防止または遅延のために継続することもできる。
Povidone K30 5%の顆粒剤として製剤化し、これを時間依存的に放出するようにエチルセルロース7でフィルムコーティングする。
クター10.66から22.68)。
of tryptophan as a biomarker for patient selection,dosing and therapy monitoring for pharmaceutical compositions targeting the intestinal microbiota in disease
s featuring tryptophan deficiency」という表題のEP13197278.8を参照)。したがって、トリプトファン(代謝産物)低減下で慢性大腸炎に曝露されたマウスにおける脂質レベルの調査は、腸内微生物叢の改変により媒介される脂質レベル変化のメカニズムを支持するための重要なポイントであった。
)のフィルムでコーティングした。コーティング製剤は次の通りであった:Kollicoat SR 20 D(49.9%)、モノステアリン酸グリセリン60(0.743%)、プロピレングリコール(0.743%)、赤色酸化鉄(0.4%)、ポリソルベート80(0.314%)、および水を100%まで。
物1%)を、トリプトファン0.28%、およびニコチン酸を含むビタミン予混合物1%を含む正常食と3:1の比で混合することにより生成したものであった。特注の食餌は両方ともSsniff(Soest、Germany)により製造され、粉末として供給されたものであり、これを用いてミニ錠剤(対照)なし、またはNAMミニ錠剤なしいずれかと、食餌ペレットを調製した。ミニ錠剤を低Trp/Nia/NAM食餌粉末と均一に混合し、長さおよそ2cmおよびおよそ直径1cmのペレットを最小量の滅菌水で形成させ、単回使用のアリコートにおいて、貯蔵用に-20℃で凍結させ、マウスに与えるために毎日新たに解凍した。マウスに2週間、変更した低Trp/Nia/NAM食餌を与えた後、大腸炎誘発の第1ステップを行った。
- グループ1:ミニ錠剤なしの低Trp/Nia/NAM食餌(対照)。
- グループ2:制御放出NAMミニ錠剤を食餌中に均一に分散させた(最終用量:マウス1匹1日あたり2.5gの食餌摂取に基づいて約60mg/kg体重)。
12~13週齢)にツニカマイシン(TM;2μg/g体重)を腹腔内注射した。48時間後、マウスを堵殺し、以前に記載されている通りNAFLD/NASHの徴候の組織学的分析用に肝臓組織を採取した(Leeら、2012、Toxicol.Lett.211:29)。TM負荷2日前から実験の終わりまで、マウス6匹中3匹にNAMを飲料水中に投与した。およそ60mg/kg/日に対応する、NAMを0.4g/lで投与した(一般的な平均からの仮定:マウスの体重:20g;水摂取量:3mL/マウス/日;NAM1.2mgに含まれる濃度0.4g/Lを3mLにより、およそ60mg/kg/日の用量となる)。
実現可能である。NAの放出は、pHの上昇によって誘発され、pH6.8で始まり、pH7.4でバーストする。トレハロースを含むクエン酸など、種々の種類のサブコーティングを適用することにより、バーストはより高pH値またはより低pH値に移行し得、よって調節することができる。
Claims (14)
- ニコチン酸;
ニコチンアミド;
ニコチン酸エステル、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADP)から選択される、動物または人の体内でニコチン酸またはニコチンアミドに変換される化合物;
N-ホルミルキヌレニン、L-キヌレニン、3-ヒドロキシ-L-キヌレニン、3-ヒドロキシアントラニル酸、2-アミノ-3-カルボキシムコン酸セミアルデヒド、キノリネート、およびベータ-ニコチネートD-リボヌクレオチドから選択される、NADまたはNADPの生合成における中間体;
またはこれらの組合せ
から選択される活性物質を含み、
改変しようとする腸内微生物叢が位置する、下部小腸、回腸終末部、および/または結腸において局部的に有効であるように活性物質を放出し、回腸終末部、および/または結腸で最大活性物質濃度を実現するように製剤化され、
腸内微生物叢を有益に改変することにより、異脂肪血症の状態の血液、血漿または血清における脂質レベルを、HDLレベルが基準レベル未満である場合はHDLを増大し、LDLレベルが基準レベルを超える場合はLDLを低減し、トリグリセリドレベルが基準レベルを超える場合はトリグリセリドを低減し、かつ/または総コレステロールレベルが基準レベルを超える場合は総コレステロールを低減するための組成物。 - ニコチン酸、ニコチンアミド、ニコチン酸エステル、またはこれらの組合せから選択される活性物質を含み、
改変しようとする腸内微生物叢が位置する、下部小腸、回腸終末部、および/または結腸において局部的に有効であるように活性物質を放出するように製剤化された、請求項1に記載の組成物。 - 改変しようとする腸内微生物叢が位置する、下部小腸、回腸終末部、および/または結腸において特定の局所に有効であるように活性成分を制御放出および/または遅延放出する、経口投与のために製剤化された、請求項1または2に記載の組成物。
- ニコチン酸および/またはニコチンアミドを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- 制御および/または遅延活性物質放出による経口投与のために製剤化された、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
- 血液、血漿または血清における、異常な脂質レベルを伴う、疾患または症候群の、治療または予防であって、
前記の疾患または症候群は、脂質代謝障害、異脂肪血症、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、心血管疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、代謝症候群、肥満からなる群から選択されものである治療または予防、
に用いられる、請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。 - 1または2以上の活性物質に対して最終剤形あたり各1~3000mgの活性物質含量での経口適用用に製剤化されていることを特徴とする、請求項5または6に記載の組成物。
- ニコチン酸および/またはニコチンアミドに加えて、アセチルサリチル酸および/またはプロスタグランジンD2拮抗薬および/またはスタチンが含まれることを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物。
- 下部小腸、回腸終末部、および/または結腸において特定の局所に有効であるように活性物質を放出するように製剤化されることで、活性物質が循環系に侵入しないまたは低度にしか侵入せず、したがって
活性物質の血液および/または血漿および/または血清レベルは、投薬前に測定したレベルより2ケタ高いレベルを超えない、
請求項1から8のいずれか一項に記載の組成物。 - 下部小腸、回腸終末部、および/または結腸において特定の局所に有効であるように活性物質を放出するように製剤化されることで、活性物質が循環系に侵入しないまたは低度にしか侵入せず、したがって
活性物質の血液および/または血漿および/または血清レベルは、投薬前に測定したレベルより1ケタ高いレベルを超えない、
請求項9に記載の組成物。 - ニコチン酸もしくはニコチンアミド単独の制御放出および/もしくは遅延放出製剤である、またはニコチン酸の制御放出および/もしくは遅延放出製剤の、ニコチンアミドの制御放出および/もしくは遅延放出製剤との、可変用量の組合せもしくは固定用量の組合せである、請求項1から10のいずれか一項に記載の組成物。
- 高密度リポタンパク質(HDL)の血液レベルを増大するための治療および/または予防、ならびに/あるいは、
異脂肪血症、NAFLD、および/またはNASHからなる群から選択される1または2以上の治療および/または予防、
に用いるために、ニコチン酸および/またはニコチンアミドが製剤化されている、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物。 - ニコチン酸および/またはニコチンアミドが、単独で、および/またはそれらの可変用量の組合せもしくは固定用量の組合せで、スタチンとの可変用量の組合せまたは固定用量の組合せにおいて用いられる、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物。
- スタチンが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンからなる群から選択される、請求項13に記載の組成物。
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