JP6023204B2 - p3iMAPキナーゼ阻害剤としてのl−ピラゾリル−3−(4−((2−アニリノピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素 - Google Patents
p3iMAPキナーゼ阻害剤としてのl−ピラゾリル−3−(4−((2−アニリノピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6023204B2 JP6023204B2 JP2014532481A JP2014532481A JP6023204B2 JP 6023204 B2 JP6023204 B2 JP 6023204B2 JP 2014532481 A JP2014532481 A JP 2014532481A JP 2014532481 A JP2014532481 A JP 2014532481A JP 6023204 B2 JP6023204 B2 JP 6023204B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- urea
- butyl
- naphthalen
- oxy
- tert
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- GKYFJLQHMCSEBP-CIIODKQPSA-N C/C(/N)=C\C=C/C(O)=C Chemical compound C/C(/N)=C\C=C/C(O)=C GKYFJLQHMCSEBP-CIIODKQPSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
イトカインにより活性化されること、ならびにその活性化が付加的な炎症前サイトカインの補充および放出をもたらすことを示す豊富な文献が存在する。事実、いくつかの臨床研究からのデータは、p38 MAPキナーゼ阻害剤での処置中の患者における疾患活動性の有益な変化を示している。例えば、SmithはヒトPBMCからのTNFα(しかしIL−8でない)放出に対するp38 MAPキナーゼ阻害剤の阻害効果を記述している。
許文献19)。また、この多数のデータと矛盾しないのは、ライノウイルスを包含する呼吸器ウイルス感染が小児の肺移植レシピエントでの12か月生存率と逆相関する独立した危険因子を表すという知見である(非特許文献20)。
ナーゼとしてのc−Srcにより制御されることが報告されている(非特許文献33)。細胞のSrc(Src1若しくはp60−Src)またはSrcファミリーキナーゼの活性化をウイルスへの感染に結び付ける少数の研究が出現した。これらは、アデノウイルスがc−Src依存性の機序によりAktのPI3キナーゼ媒介性の活性化を導き出すという報告を包含する。上皮細胞におけるライノウイルス39誘発性のIL−8産生がSrcキナーゼ活性化に依存することもまた示唆されている(非特許文献34)。最後に、Srcキナーゼの活性化が上皮細胞および粘膜下腺中のライノウイルス14によるムチン産生の誘導に関与していることが提案されている(非特許文献35)。
ような新規化合物を提供することである。
従って、本発明の一局面において、その全部の立体異性体および互変異性体を包含する式(I)の化合物:
R1はC1-10アルキル、C3-10シクロアルキル若しくはハロ置換C1-10アルキルを表し、
R2は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-6アルキル若しくはC1-6アルコキシを表し、
R3は、ヒドロキシル、ハロゲン、C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシから独立に選択される1ないし3置換基で場合によっては置換されているフェニルを表す、
またはその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物
が提供される。
本明細書で使用されるところのアルキルは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、n−ブチルおよびtert−ブチルを制限なしに挙げることができる直鎖若しくは分枝状鎖アルキルを指す。一態様において、アルキルは直鎖アルキルを指す。
のようなメチル若しくはメトキシを表す。
それらの全部の立体異性体および互変異性体を包含する、
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−(2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((3−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((2−フルオロフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((2−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((2−クロロフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−
3−(4−((2−((2,4−ジメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(p−トリルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(m−トリルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((3−クロロフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((3−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((3−フルオロフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((4−クロロフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((4−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((4−クロロ−2−メチルフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((2−クロロフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((2−イソプロピルフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(o−トリルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((4−エトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((4−フルオロフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((3−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((3,4−ジメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((3−クロロ−4−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((2−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((2,4−ジヒドロキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;および
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
ならびにそれらのいずれか1種の製薬学的に許容できる塩および溶媒和物
よりなる群から選択される。
、本明細書の実施例に記述されるところのライノウイルス誘発性IL−8アッセイを使用してin vitroで試験しうる。
式(I)の化合物は、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、慢性関節リウマチ若しくは変形性関節症に二次的な炎症部関節を包含する、局所(topical)若しくは局所(local)治療により処置しうる1種若しくはそれ以上の状態の処置でもまた有用でありうる。
剤(例えばレシチン、ソルビタントリオレエートなど)を包含する賦形剤を含みうる。エアゾル製剤はキャニスターに包装され、そして適する用量が計量バルブ(例えばBespak、Valois若しくは3Mにより供給されるところの)によって送達される。
本明細書で使用される略語を下に定義する(表1)。定義されないいずれの略語もそれらの一般に許容される意味するところを伝えることを意図している。
AcOH 氷酢酸
aq 水性
ATP アデノシン−5’−三リン酸
BALF 気管支肺胞洗浄液
br broad
BSA ウシ血清アルブミン
CatCart(R) 触媒カートリッジ
CDI 1,1−カルボニル−ジイミダゾール
COPD 慢性閉塞性肺疾患
d 二重項
DCM ジクロロメタン
DMSO ジメチルスルホキシド
d−U937細胞 PMA分化U−937細胞
(ES+) 電子スプレーイオン化、正モード
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
FCS ウシ胎児血清
FRET 蛍光共鳴エネルギー転移
GSK3α グリコーゲン合成酵素キナーゼ3α
HBEC 初代ヒト気管支上皮細胞
hr 時間(1若しくは複数)
HRP ワサビペルオキシダーゼ
HRV ヒトライノウイルス
ICAM−1 細胞間接着分子1
JNK c−Jun N末端キナーゼ
LPS リポ多糖
(M+H)+ プロトン化分子イオン
MAPK マイトジェンタンパク質活性化タンパク質キナーゼ
MAPKAP−K2 マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナ
ーゼ−2
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MHz メガヘルツ
MMAD 平均空気力学粒子径
MOI 感染多重度
min 分(1若しくは複数)
MTT 臭化3−(4,5−ジメチルチアゾル−2−イル)−2,5−
ジフェニルテトラゾリウム
m/z: 質量対電荷比
NMR 核磁気共鳴(分光法)
PBMC 末梢血単核細胞
PBS リン酸緩衝生理的食塩液
Ph フェニル
PHA フィトヘマグルチニン
PMA ホルボールミリステートアセテート
pTSA 4−メチルベンゼンスルホン酸
q 四重項
RT 室温
RP HPLC 逆相高速液体クロマトグラフィー
RSV RSウイルス
s 一重項
sat 飽和
SCX 固体担持陽イオン交換(樹脂)
SDS ドデシル硫酸ナトリウム
SNAr 親核芳香族置換
t 三重項
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
TCID50 50%組織培養物感染用量
THF テトラヒドロフラン
TNFα 腫瘍壊死因子α
全部の出発原料および溶媒は商業的供給源から得たか若しくは文献の引用に従って製造したかのいずれかであった。別の方法で述べられない限り全部の反応は攪拌した。有機溶液は無水硫酸マグネシウムで慣例に乾燥した。水素化は述べられる条件下でThales
H−cube流通式反応器で実施した。
逆相高速液体クロマトグラフィー:(方法1):Agilent ScalarカラムC18、5μm(4.6×50mm)若しくはWaters XBridge C18、5μm(4.6×50mm)215および254nmでのUV検出を使用する7minにわたる0.1%v/vギ酸(方法1 酸性)若しくはNH3(方法1 塩基性)いずれかを含有するH2O−MeCN勾配を用いて溶出する流速2.5mL min-1。勾配情報:0.0〜0.1min、95%H2O−5%MeCN;0.1〜5.0min、95%H2O−5%MeCNから5%H2O−95%MeCNまで傾斜;5.0〜5.5min、5%H2O−95%MeCNで保持;5.5〜5.6min、5%H2O−95%MeCNで保持、流速3.5mL min-1に増加;5.6〜6.6min、5%H2O−95%MeCNで保持、流速3.5mL min-1;6.6〜6.75min、95%H2O−5%MeCNに戻す、流速3.5mL min-1;6.75〜6.9min、95%H2O−5%MeCNで保持、流速3.5mL min-1;6.9〜7.0min、95%H2O−5%MeCNで保持、流速を2.5mL min-1に減少。
C18カラム、1.8μm(4.6×30mm);254nmでのUV検出を使用する4minにわたる0.1%v/vギ酸を含有するH2O−MeCN勾配を用いて溶出する流速2.5〜4.5mL min-1。勾配情報:0.0〜3.00min、95%H2O−5%MeCNから5%H2O−95%MeCNまで傾斜;3.00〜3.01min、5%H2O−95%MeCNで保持、流速を4.5mL min-1に増加;3.01 3.50min、5%H2O−95%MeCNで保持;3.50〜3.60min、95%H2O−5%MeCNに戻す、流速3.50mL min-1に減少;3.60〜3.90min、95%H2O−5%MeCNで保持;3.90〜4.00min、95%H2O−5%MeCNで保持、流速を2.5mL min-1に減少。
熱し、その時間の間にそれは沈殿物を形成した。該混合物をRTに冷却しかつTHF(200mL)で希釈した。沈殿物を濾過により収集し、THF(2×100mL)で洗浄しかつその後DCM(600mL)およびaq.NaOH(2M、200mL)の不均質な混合物に懸濁しかつ1hr活発に攪拌し、その時間の間に懸濁された固形物が溶解した。層を分離しかつaq層をDCM(200mL)で抽出した。DCM抽出液を合わせ、乾燥しかつ真空中で蒸発させた。残渣をエーテル(150mL)とともに摩砕し、そして生じる固形物をエーテル(2×50mL)で洗浄して中間体B1を灰白色固形物(26g、43%);Rt 1.95min(方法2);m/z 329(M+H)+(ES+)として提供した。
)、水(20×20mL)および塩水(2×20mL)で順次洗浄し、そしてその後乾燥しかつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、40g、イソヘキサン中EtOAc、0〜100%、勾配溶出)により精製し、そしてそのように得られた部分的に精製された生成物をIPAとともに摩砕して、表題化合物、実施例2を灰白色固形物(56mg、32%);Rt 2.52min(方法2);m/z 600(M+H)+(ES+);1H NMR(400MHz、DMSO−d6)a:1.29(9H、s)、2.40(3H、s)、6.24(1H、dd)、6.41(1H、s)、6.47(1H、d)、6.74(1H、br t)、6.82(1H、br d)、6.99(1H、brs)、7.38−7.39(3H、重なるm)、7.46(2H、d)、7.56(1H、dt)、7.62(1H、dt)、7.81(1H、dd)、7.92(1H、d)、8.07(1H、d)、8.35(1H、d)、8.74(1H、s)、9.12(2H、s)、9.36(1H、s)として提供した。
法2);m/z 586(M+H)+(ES+);1H NMR(400MHz、DMSO−d6)a:1.28(9H、s)、6.38(1H、s)、6.57(1H、d)、6.77(1H、t)、6.94−6.96(4H、重なるm)、7.26−7.28(2H、重なるm)、7.35(2H、d)、7.39(1H、d)、7.55(1H、dt)、7.62(1H、dt)、7.80(1H、d)、7.94(1H、d)、8.08(1H、d)、8.38(1H、d)、8.67(1H、s)、9.16(1H、s)、9.51(1H、s)、9.81(1H、s)として提供した。
酵素阻害アッセイ
本明細書に開示される化合物のキナーゼ酵素結合活性を、固定されたリガンドへの活性部位に向けられた競合結合を測定する特許のアッセイ(Fabian,M.A.ら、Nature Biotechnol.、2005、23:329−336)を使用して測定
した。これらのアッセイはDiscoverX(以前はAmbit;カリフォルニア州サンディエゴ)により実施された。Kd値(解離定数値)を各キナーゼに対する化合物の親和性の指標として計算した。
本明細書に開示される化合物の酵素阻害活性は、ドナーおよびアクセプター双方のフルオロフォアで標識された合成ペプチドを使用するFRETにより測定した(Z−LYTE、Invitrogen Ltd.、英国ペイズリー)。
p38 MAPKαアイソフォーム(MAPK14:Invitrogen)に対する試験化合物の阻害活性を、下流の分子MAPKAP−K2の活性化/リン酸化のレベルを測定することにより間接的に評価した。p38 MAPKαタンパク質(80ng/mL、2.5μL)を試験化合物(4μg/mL、0.4μg/mL、0.04μg/mL若しくは0.004μg/mLのいずれか2.5μL)とRTで2hr混合した。p38αの不活性標的MAPKAP−K2(Invitrogen、600ng/mL)およびFRETペプチド(8μM;MAPKAP−K2のリン酸化標的)の混合溶液(2.5μL)をその後添加し、そしてキナーゼ反応をATP(40μM、2.5μL)を添加することにより開始した。該混合物をRTで1hrインキュベートした。発色試薬(プロテアーゼ、5μL)を蛍光マイクロプレートリーダー(Varioskan(R) Flash、ThermoFisher Scientific)での検出前に1hr添加した。
p38MAPKγ(MAPK12:Invitrogen)に対する本発明の化合物の阻害活性を上述されたものと同様の様式で評価した。酵素(800ng/mL、2.5μL)を試験化合物(4μg/mL、0.4μg/mL、0.04μg/mL若しくは0.004μg/mLのいずれか2.5μL)とRTで2hrインキュベートした。FRETペプチド(8μM、2.5μL)および適切なATP溶液(2.5μL、400μM)をその後酵素/化合物の混合物に添加しそして1hrインキュベートした。発色試薬(プロテアーゼ、5μL)を蛍光マイクロプレートリーダー(Varioskan(R) Flash、Thermo Scientific)での検出前に1hr添加した。
c−SrcおよびSyk酵素(Invitrogen)に対する本発明の化合物の阻害活性を上述されたものと同様の様式で評価した。適切な酵素(それぞれ3000ng/mL若しくは2000ng/mL、2.5μL)を試験化合物(4μg/mL、0.4μg/mL、0.04μg/mL若しくは0.004μg/mLのいずれか、各2.5μL)とRTで2hrインキュベートした。FRETペプチド(8μM、2.5μL)および適切なATP溶液(2.5μL、c−Srcについて800μM、およびSykについて60μMのATP)をその後酵素/化合物の混合物に添加しそして1hrインキュベートした。発色試薬(プロテアーゼ、5μL)を蛍光マイクロプレートリーダー(Varioskan(R) Flash、ThermoFisher Scientific)での検出前に1hr添加した。
GSK 3α酵素アイソフォーム(Invitrogen)に対する試験化合物の阻害活性を、標的ペプチドの活性化/リン酸化のレベルを測定することにより評価した。GSK3−αタンパク質(500ng/mL、2.5μL)を、試験化合物(4μg/mL、0.4μg/mL、0.04μg/mL若しくは0.004μg/mLのいずれか2.5μL)とRTで2hr混合した。GSK3αのリン酸化標的であるFRETペプチド(8
μM、2.5μL)およびATP(40μM、2.5μL)をその後、酵素/化合物の混合物に添加し、そして生じる混合物を1hrインキュベートした。発色試薬(プロテアーゼ、5μL)を蛍光マイクロプレートリーダー(Varioskan(R) Flash、ThermoFisher Scientific)での検出前に1hr添加した。
d−U937細胞におけるLPS誘発性TNFα/IL−8放出
ヒト単球細胞株U937細胞を、PMA(100ng/mL)との48ないし72hrのインキュベーションによりマクロファージ型細胞に分化させた。細胞を最終濃度の試験化合物と2hrプレインキュベートし、そしてその後LPS(0.1μg/mL;大腸菌(E.Coli):O111:B4から、Sigma)で4hr刺激した。上清を、サンドイッチELISA(Duo−set、R&D systems)によるTNFαおよびIL−8濃度の測定のため収集した。TNFα産生の阻害を、ベヒクル対照との比較により各濃度の試験化合物で10μg/mLのBIRB796により達成されたもののパーセンテージとして計算した。相対50%有効濃度(REC50)を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。IL−8産生の阻害をベヒクル対照との比較により各濃度の試験化合物で計算した。50%阻害濃度(IC50)を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。
ヒト単球細胞株THP−1細胞を3μg/mLのLPS(大腸菌(E.Coli):0111:B4から、Sigma)で4hr刺激し、そして上清をサンドイッチELISA(Duo−set、R&D systems)によるTNFα濃度の測定のため収集した。TNFα産生の阻害をベヒクル対照との比較により各濃度で計算した。50%阻害濃度(IC50)を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。
ポリI:Cをこれらの研究で単純なRNAウイルス模倣物として使用した。ポリI:CとOligofectamineの混合物(1μg/mLのポリI:C、±2%のOligofectamine、25μL;それぞれInvitrogen Ltd.、カリフォルニア州サンディエゴおよびInvitrogen、カリフォルニア州カールズバッド)をBEAS2B細胞(ヒト気管支上皮細胞、ATCC)にトランスフェクトした。細胞を最終濃度の試験化合物と2hrプレインキュベートし、そして細胞表面上のICAM−1発現のレベルを細胞に基づくELISAにより測定した。ポリI:Cトランスフェクション後18hrの時点で、細胞をPBS中4%ホルムアルデヒド(100μL)で固定し、そしてその後、内因性ペルオキシダーゼを、0.1%アジ化ナトリウムおよび1%過酸化水素を含有する洗浄緩衝液(100μL、PBS中0.05%Tween:PBS−Tween)の添加によりクエンチした。細胞を洗浄緩衝液(3×200μL)で洗浄し、そしてウェルをPBS−Tween中5%乳(100μL)で1hrブロッキングした後、細胞を1%BSA PBS中抗ヒトICAM−1抗体(50μL;Cell Signaling Technology、マサチューセッツ州ダンバーズ)と4℃で一夜インキュベートした。
健康被験者からの末梢血単核球(PBMC)を密度勾配(Histopaque(R)−1077、Sigma−Aldrich、英国プール)を使用して全血(Quintiles、英国ロンドン)から分離した。PBMC(サンプルあたり300万細胞)をその後2%PHA(Sigma−Aldrich、英国プール)で48hr処理し、次いで変動する濃度の試験化合物に20hr曝露した。収集前2hrにPBMCをデメコルチン(0.1μg/mL;Invitrogen、英国ペイズリー)で処理して細胞を中期で停止した。有糸分裂細胞を観察するため、PBMCを透過処理し、そしてIntraprep(50μL;Beckman Coulter、フランス)を添加することにより固定し、そして以前に記述された(Muehlbauer P.A.とSchuler M.J.、Mutation Research、2003、537:117−130)とおり抗ホスホヒストン3(0.26ng/L;#9701;Cell Signalling、マサチューセッツ州ダンバーズ)およびヨウ化プロピジウム(1mg/mL;Sigma−Aldrich、英国プール)で染色した。蛍光をATTUNEフローサイトメーター(Invitrogen、英国ペイズリー)を使用して観察しリンパ球についてゲーティングした。有糸分裂の阻害パーセンテージを、ベヒクル(0.5%DMSO)処理に関して各処理について計算した。
ヒトライノウイルスRV16をAmerican Type Culture Collection(バージニア州マナサス)から得た。ウイルスストックは、Hela細胞を細胞の80%が細胞変性となるまでHRVに感染させることにより生成した。
ること、および分光光度計を使用して655nmの参照波長を用い450nmで読み取ることにより検出した。ウェルをその後PBS−Tweenで洗浄し、そして各ウェル中の総細胞数を、クリスタルバイオレット染色および1%SDS溶液による溶出後に595nmの吸光度を読み取ることにより決定した。測定されたOD450-655示度は各ウェル中のOD595示度で除算することにより細胞数について補正した。化合物はHRV感染2hr前および感染されないHRVを洗い落とした感染2hr後に添加した。
MRC−5細胞を、5%FCSおよび1.5mM MgCl2を含有するDMEM中1のMOIでHRV16に感染させ、次いで吸着を促進するため33℃で1hrインキュベートした。上清を吸引し、そしてその後新鮮培地を添加し、次いで4日間インキュベートした。適切な場合は細胞を化合物若しくはDMSOと2hrプレインキュベートし、そして化合物およびDMSOをウイルスの洗い落とし後に再度添加した。
96ウェルプレート中で増殖された正常ヒト気管支上皮細胞(NHBEC)を、15mM塩化マグネシウムを含有するLHC8培地:RPMI−1640(50:50)中0.001のMOIでRSV A2(株A2、HPA、英国ソールズベリー)に感染させ、そして吸着のため37℃で1hrインキュベートした。細胞をその後PBS(3×200μL)で洗浄し、新鮮培地(200μL)を添加しそしてインキュベーションを4日間継続した。適切な場合、細胞を化合物若しくはDMSOと2hrプレインキュベートし、そしてその後ウイルスの洗い落とし後に再度添加した。
とにより細胞数について補正した。各ウェルの阻害パーセンテージを計算し、そしてIC50値を化合物の連続希釈から生成される濃度反応曲線から計算した。
分化されたU937細胞を、2種のプロトコル、すなわち、第一は5%FCS RPMI1640培地中4hr、および第二は10%FCS RPMI1640培地中24hrで、各試験化合物(下で示される培地200μL中最終濃度1μg/mL若しくは10μg/mL)とプレインキュベートした。上清を新たな培地(200μL)で置き換え、そしてMTTストック溶液(10μL、5mg/mL)を各ウェルに添加した。1hrインキュベーション後に培地を除去し、DMSO(200μL)を各ウェルに添加し、そしてプレートを550nmの吸光度を読み取る前に1hr軽く振とうした。細胞生存率の減少パーセンテージをベヒクル(0.5%DMSO)処理に関して各ウェルについて計算した。結果、ベヒクルに関する薬物処理の細胞生存率の明らかな増加を負のパーセンテージとして表にする。
COPDを伴う患者は、5minの換気呼吸を伴い超音波ネブライザー(Devilbiss、ミズーリ州カーセジ)を使用して3%(w/v)高張食塩水の霧状にされた溶液で吸入された。この手順を十分な喀痰が得られるまで最大3回反復した。喀痰サンプルを均質化しそして0.02%v/vのジチオスレイトール(DTT)溶液中でボルテックスミキサーを使用して活発に混合した。サンプルをPBS(40mL)に再懸濁し、次いで4℃で1500rpmで10min遠心分離して喀痰細胞ペレットを得た。ペレットをPBS(40mL)で2回洗浄した。喀痰細胞をその後、20U/mLペニシリン、0.02mg/mLストレプトマイシンおよび5μg/mLアムホテリシンBを含有するマクロファージ無血清培地(macrophage−SFM、Life technologies、英国ペイズリー;24ウェルプレート中2×106/ウェルを達成するため)に再懸濁し、そして高結合型96ウェルプレート上に播種し、次いで37℃および5%CO2で2hrインキュベートして、マクロファージをプレートの底部に付着させた。プレート上の細胞を新鮮macrophage−SFM(200μL/ウェル)で洗浄して好中球および他の汚染された細胞を除去した。プレート上の接着細胞(主に喀痰マクロファージ)をさらなる分析に使用した。喀痰の誘導および単離はGuys HospitalのQuintiles Drug Research Unitで実施し、そして倫理承認および文書でのインフォームド・コンセントはQuintilesにより得られた。
を使用して濃度阻害曲線から決定した。
COPDを伴う患者から得られた初代気道上皮細胞をAsterand(英国ロイストン)から購入し、そして、LHC9(Invitrogen)(500mL)および3μLのレチノイン酸溶液(未希釈DMSO中5mg/mL)とLHC8(Invitrogen)(500mL)を一緒に混合することにより調製した気管支上皮細胞増殖培地中で維持した。培地を吸引により除去しそして新鮮BEGM(200μL)を各ウェルに添加した。適切な場合、規定された濃度(state concentrations)の試験化合物の溶液1μL若しくはベヒクル対照としての1μLのDMSOを添加し、そして細胞を2hrインキュベートした。細胞をTNFα(50μL;最終濃度50ng/mL)で刺激しそしてその後37℃および5%CO2で4hrインキュベートした。上清をその後収集しかつ−20℃で保管した。
マウスにおけるLPS誘発性の好中球蓄積
非絶食Balb/cマウスに、LPS攻撃の適用による炎症応答の刺激前にベヒクル若しくは試験物質いずれかを指定された時点(範囲2〜8hr内)に気管内経路により投与した。T=0にマウスを曝露チャンバーに入れそしてLPS(7.0mL、PBS中0.5mg/mL溶液)に30min曝露した。さらなる8hr後に動物を麻酔し、それらの気管にカニューレ挿入し、そしてBALFを、1.0mLのPBSを気管カテーテルを介して注入しかつその後それらの肺から抜き出すことにより抽出した。BALFサンプル中の全白血球数および白血球百分率をNeubaur血球計算器を使用して測定した。BALFサンプルのサイトスピンスメアを、200rpmでRTで5minの遠心分離により調製しかつDiffQuik染色系(Dade Behring)を使用して染色した。細胞は油浸顕微鏡検査を使用して計数した。BAL中の好中球数のデータを平均±S.E.M.(平均の標準誤差)として示す。好中球蓄積の阻害パーセンテージを各処置についてベヒクル処置に関して計算した。
A/Jマウス(雄性、5週齢)を、小動物用たばこ煙吸入実験装置(SIS−CS型;柴田科学株式会社、東京)を使用して11日間30min/日たばこ煙(4%たばこ煙、空気で希釈された)に曝露した。試験物質は最終たばこ煙曝露後3日間1日1回鼻内で(50%DMSO/PBS中溶液35μL)投与した。最終投与後12hrに動物のそれぞれを麻酔し、気管にカニューレ挿入しそして気管支肺胞洗浄液(BALF)を収集した。肺胞マクロファージおよび好中球の数を抗マウスMOMA2抗体(マクロファージ)若しくは抗マウス7/4抗体(好中球)を使用するFACS分析(EPICS(R)ALTRA
II、Beckman Coulter,Inc.、米国カリフォルニア州フラートン)により測定した。BALFを遠心分離しかつ上清を収集した。BALF中のケラチノサイト化学誘引物質(KC;CXC1)の濃度をQuentikine(R)マウスKC ELISAキット(R&D systems,Inc.、米国ミネソタ州ミネアポリス)を使用して定量した。
上述されたプロトコルを使用して決定されるところの本明細書に開示される本発明の化合物のin vitroプロファイルを、抗ウイルス活性をもつ強力な抗炎症薬として以前に記述されている(Ito,K.ら、第WO 2010/112936号明細書、第PCT/GB2010/050575号明細書、2010年10月7日、およびIto,K.ら、第WO 2010/067130号明細書、第PCT/GB2009/051702号明細書、2010年7月17日)、N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾル−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミドである構造的に関係する参照化合物と比較して下(表3a−h)に提示する。
本発明の例示的一製薬学的製剤は、0.4重量%の実施例1(固体の結晶形の無水遊離塩基として)、98.6重量%の乳糖一水和物(吸入等級)および1.0重量%のステアリン酸マグネシウムよりなることができ、ここで、全成分の重量%は乾燥製薬学的製剤の重量に基づく。
でなる(comprise)」という語、ならびに「含んでなる(comprises)」および「含んでなること(comprising)」のような変形は、述べられる整数、段階、整数の群若しくは段階の群の包含を意味すると理解されることができるが、しかしいかなる他の整数、段階、整数の群若しくは段階の群の排除と理解されないことができる。
Claims (18)
- R1がt−ブチルを表す、請求項1に記載の化合物。
- R2がメタ若しくはパラ置換基である、請求項2に記載の化合物。
- R 2 がパラ置換基である、請求項3に記載の化合物。
- R2が水素、メチル、メトキシ若しくはヒドロキシルを表す、請求項1ないし4のいずれか1つに記載の化合物。
- R 2 がメチル若しくはメトキシを表す、請求項5に記載の化合物。
- R 2 がメチルを表す、請求項6に記載の化合物。
- R3が未置換フェニルを表す、請求項1ないし7のいずれか1つに記載の化合物。
- R3が、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ若しくはクロロから独立に選択される1ないし3置換基を担持するフェニルを表す、請求項1ないし8のいずれか1つに記載の化合物。
- R3のフェニルが、パラ位に水素を有するか、またはそれがパラ位に1置換基を担持する場合前記置換基がメチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ若しくはクロロから選択されるかのいずれかである、請求項1ないし9のいずれか1つに記載の化合物。
- その全部の立体異性体および互変異性体を包含する、
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−(2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((3−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((2−フルオロフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((2−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((2−クロロフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(フェニルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((2,4−ジメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((2,5−ジメチルフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(p−トリルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(m−トリルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((3−クロロフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((3−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((3−フルオロフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((4−クロロフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((4−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((4−クロロ−2−メチルフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((2−クロロフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((2−イソプロピルフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−(o−トリルアミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((4−エトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((4−フルオロフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((3−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((3,4−ジメトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((3−クロロ−4−メトキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((2−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((2,4−ジヒドロキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;および
1−(3−(tert−ブチル)−1−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾル−5−イル)−3−(4−((2−((4−ヒドロキシフェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素;
ならびにそれらのいずれか1つの製薬学的に許容できる塩
よりなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 1種若しくはそれ以上の製薬学的に許容できる希釈剤若しくは担体と組合せられた請求項1ないし11のいずれか1つに記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
- 医薬品としての使用のための請求項1ないし11のいずれか1つに記載の式(I)の化合物。
- COPD(慢性気管支炎および肺気腫を包含する)、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、慢性関節リウマチ若しくは変形性関節症に二次的な炎症部関節、慢性関節リウマチ、膵炎、悪液質から選択される状態の処置若しくは予防、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性メラノーマを包含する腫瘍の増殖および転移の阻害における使用のための、請求項12に記載の製薬学的組成物。
- COPD(慢性気管支炎および肺気腫を包含する)、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、肺高血圧症、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、慢性関節リウマチ若しくは変形性関節症に二次的な炎症部関節、慢性関節リウマチ、膵炎、悪液質から選択される状態の処置若しくは予防、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性メラノーマを包含する腫瘍の増殖および転移の阻害のための医薬品の製造のための、請求項12に記載の製薬学的組成物の使用。
- うっ血性心不全、糖尿病および癌からなる群から選択される慢性状態を伴う患者、若しくは免疫抑制された患者における、呼吸器ウイルス感染症の処置若しくは予防における使用のための、抗ウイルス治療と組合せの、請求項12に記載の製薬学的組成物。
- うっ血性心不全、糖尿病および癌からなる群から選択される慢性状態を伴う患者、若しくは免疫抑制された患者における、呼吸器ウイルス感染症の処置若しくは予防における使用のための、請求項12に記載の製薬学的組成物。
- ステロイド、β刺激薬、キサンチン、抗コリン薬および抗ウイルス薬:から選択される 1またはそれ以上の他の有効成分との組み合わせでの呼吸障害の処置における使用のため の、請求項12に記載の製薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11183688.8A EP2578582A1 (en) | 2011-10-03 | 2011-10-03 | 1-Pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl)oxy)napththalen-1-yl)ureas as p38 MAP kinase inhibitors |
EP11183688.8 | 2011-10-03 | ||
PCT/GB2012/052444 WO2013050756A1 (en) | 2011-10-03 | 2012-10-03 | L-pyrazolyl-3- (4- ( (2 -anilinopyrimidin- 4 - yl) oxy) napththalen- 1 - yl) ureas as p3i map kinase inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014528403A JP2014528403A (ja) | 2014-10-27 |
JP2014528403A5 JP2014528403A5 (ja) | 2015-10-08 |
JP6023204B2 true JP6023204B2 (ja) | 2016-11-09 |
Family
ID=47018246
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014532481A Active JP6023204B2 (ja) | 2011-10-03 | 2012-10-03 | p3iMAPキナーゼ阻害剤としてのl−ピラゾリル−3−(4−((2−アニリノピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US9475796B2 (ja) |
EP (2) | EP2578582A1 (ja) |
JP (1) | JP6023204B2 (ja) |
WO (1) | WO2013050756A1 (ja) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2229391B1 (en) | 2007-12-19 | 2014-08-06 | Cancer Research Technology Limited | Pyrido[2,3-b]pyrazine-8-substituted compounds and their use |
PL2531502T3 (pl) | 2010-02-01 | 2014-08-29 | Cancer Research Tech Ltd | 1-(5-tert-Butylo-2-fenylo-2H-pirazol-3-ilo)-3-[2-fluoro-4-(1-metylo-2-okso-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pirydyn-7-yloksy)-fenylo]-mocznik i związki pokrewne oraz ich zastosowanie w terapii |
EP2578582A1 (en) | 2011-10-03 | 2013-04-10 | Respivert Limited | 1-Pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl)oxy)napththalen-1-yl)ureas as p38 MAP kinase inhibitors |
MY167798A (en) | 2011-10-03 | 2018-09-26 | Respivert Ltd | 1-pyrazolyl-3- (4- ( (2 -anilinopyrimidin- 4 - yl) oxy) napththalen- 1 - yl) ureas as p38 map kinase inhibitors |
GB201214750D0 (en) * | 2012-08-17 | 2012-10-03 | Respivert Ltd | Compounds |
GB201215357D0 (en) * | 2012-08-29 | 2012-10-10 | Respivert Ltd | Compounds |
WO2014033447A2 (en) | 2012-08-29 | 2014-03-06 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
WO2014033449A1 (en) | 2012-08-29 | 2014-03-06 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
EP2890460B1 (en) | 2012-08-29 | 2017-02-22 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
WO2014076484A1 (en) | 2012-11-16 | 2014-05-22 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
EP2970190A1 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-20 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
WO2014162121A1 (en) | 2013-04-02 | 2014-10-09 | Topivert Pharma Limited | Kinase inhibitors based upon n-alkyl pyrazoles |
CN105408315B (zh) | 2013-04-02 | 2018-09-14 | 瑞斯比维特有限公司 | 激酶抑制剂 |
GB201320732D0 (en) | 2013-11-25 | 2014-01-08 | Cancer Rec Tech Ltd | Methods of chemical synthesis |
GB201320729D0 (en) | 2013-11-25 | 2014-01-08 | Cancer Rec Tech Ltd | Therapeutic compounds and their use |
US9890185B2 (en) | 2013-12-20 | 2018-02-13 | Respivert Limited | Urea derivatives useful as kinase inhibitors |
CN113264921B (zh) | 2014-02-14 | 2024-09-13 | 瑞斯比维特有限公司 | 作为激酶抑制剂的吡唑基-脲 |
MA40774A (fr) | 2014-10-01 | 2017-08-08 | Respivert Ltd | Dérivés de diaryle-urée en tant qu'inhibiteurs de kinase p38 |
CA3015978A1 (en) | 2016-04-06 | 2017-10-12 | Topivert Pharma Limited | Kinase inhibitors |
Family Cites Families (62)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2239806T3 (es) | 1997-06-19 | 2005-10-01 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Inhibidores del factor xa con un grupo de especificidad neutro p1. |
DE1043995T1 (de) | 1997-12-22 | 2001-06-07 | Bayer Corp., Pittsburgh | INHIBIERUNG DER p38 KINASE-AKTIVITÄT DURCH DIE VERWENDUNG VON ARYL- UND HETEROARYLSUBSTITUIERTEN HARNSTOFFEN |
US7329670B1 (en) | 1997-12-22 | 2008-02-12 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas |
US20080300281A1 (en) | 1997-12-22 | 2008-12-04 | Jacques Dumas | Inhibition of p38 Kinase Activity Using Aryl and Heteroaryl Substituted Heterocyclic Ureas |
EP1056725B1 (en) | 1997-12-22 | 2006-06-07 | Bayer Pharmaceuticals Corp. | Inhibition of raf kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas |
UA73492C2 (en) | 1999-01-19 | 2005-08-15 | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents | |
ES2253233T3 (es) | 1999-07-09 | 2006-06-01 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Procedimiento para sintesis de compuestos de urea heteroaril sustituidos. |
MXPA02004879A (es) | 1999-11-16 | 2002-08-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Derivados de urea como agentes antiinflamatorios. |
US6525046B1 (en) | 2000-01-18 | 2003-02-25 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents |
US6492529B1 (en) | 2000-01-18 | 2002-12-10 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Bis pyrazole-1H-pyrazole intermediates and their synthesis |
WO2001064643A2 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Cor Therapeutics, Inc. | BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa |
MXPA03009000A (es) * | 2001-04-13 | 2004-02-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Compuestos benzo-fusionados 1,4-disustituidos. |
MXPA03010487A (es) | 2001-05-16 | 2004-03-09 | Boehringer Ingelheim Pharma | Derivados de diarilurea utiles como agentes antiinflamatorios. |
EP1408950B1 (en) | 2001-07-11 | 2007-04-25 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating cytokine mediated diseases |
EP1478358B1 (en) | 2002-02-11 | 2013-07-03 | Bayer HealthCare LLC | Sorafenib tosylate for the treatment of diseases characterized by abnormal angiogenesis |
WO2003068229A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors |
JP4629978B2 (ja) * | 2002-02-25 | 2011-02-09 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | サイトカイン媒介疾患の治療に有用な1,4−二置換ベンゾ縮合シクロアルキル尿素化合物 |
MXPA05000130A (es) | 2002-06-27 | 2005-02-17 | Novo Nordisk As | Derivados de aril-carbonilo como agentes terapeuticos. |
US20040110755A1 (en) | 2002-08-13 | 2004-06-10 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy with p38 MAP kinase inhibitors and their pharmaceutical compositions |
US7144907B2 (en) | 2003-09-03 | 2006-12-05 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
MXPA06012394A (es) | 2004-04-30 | 2007-01-31 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Derivados de pirazolilurea sustituidos utiles en el tratamiento de cancer. |
LT2612862T (lt) | 2004-05-13 | 2017-01-25 | Icos Corporation | Chinazolinonai kaip žmogaus fosfatidilinozitol-3-kinazės delta inhibitoriai |
AP2326A (en) | 2004-08-12 | 2011-11-24 | Pfizer | Triazolopyridinylsulfanyl derivatives as p38 map kinase inhibitors. |
AU2005321946B2 (en) | 2004-12-23 | 2012-08-16 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Enzyme modulators and treatments |
GB0500435D0 (en) | 2005-01-10 | 2005-02-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1899299B1 (en) | 2005-06-27 | 2010-10-20 | Bristol-Myers Squibb Company | C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
AR058128A1 (es) | 2005-10-28 | 2008-01-23 | Lilly Co Eli | Compuesto de pirazolil carbamato y formulacion farmaceutica que lo comprende |
PT2004654E (pt) | 2006-04-04 | 2013-08-27 | Univ California | Derivados de pirazolopirimidina para utilização como antagonistas da quinase |
US8455471B2 (en) | 2006-10-20 | 2013-06-04 | Icos Corporation | Compositions of CHK1 inhibitors and cyclodextrin |
SI2268623T1 (sl) | 2008-03-17 | 2016-01-29 | Ambit Biosciences Corporation | Derivati kinazolina kot modulatorji raf-kinaze in postopki uporabe le-teh |
GB0818033D0 (en) | 2008-10-02 | 2008-11-05 | Respivert Ltd | Novel compound |
MX2011003553A (es) | 2008-10-02 | 2011-05-25 | Respivert Ltd | Inhibidores de las enzimas de proteina cinasa activadas por mitogeno p38. |
EP2370428B1 (en) | 2008-12-11 | 2016-08-10 | Respivert Limited | P38 map kinase inhibitors |
MX2011006333A (es) | 2008-12-23 | 2011-06-27 | Abbott Lab | Compuestos antivirales. |
JP2012513409A (ja) | 2008-12-23 | 2012-06-14 | アボット・ラボラトリーズ | 抗ウイルス化合物 |
WO2010072155A1 (zh) | 2008-12-26 | 2010-07-01 | 复旦大学 | 一种嘧啶类衍生物及其制备方法和用途 |
CA2756067A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Pathway Therapeutics, Inc. | Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides and their use in cancer therapy |
GB0905955D0 (en) | 2009-04-06 | 2009-05-20 | Respivert Ltd | Novel compounds |
GB0921730D0 (en) | 2009-12-11 | 2010-01-27 | Respivert Ltd | Method of treatment |
GB0921731D0 (en) * | 2009-12-11 | 2010-01-27 | Respivert Ltd | Theraputic uses |
EP2738162B1 (en) | 2010-03-15 | 2018-01-03 | Ube Industries, Ltd. | Method for producing amide compound |
GB201005589D0 (en) | 2010-04-01 | 2010-05-19 | Respivert Ltd | Novel compounds |
JP5787976B2 (ja) | 2010-04-08 | 2015-09-30 | レスピバート・リミテツド | P38mapキナーゼ阻害剤としてのピラゾリルウレア |
JP5787977B2 (ja) | 2010-04-08 | 2015-09-30 | レスピバート・リミテツド | P38mapキナーゼ阻害剤 |
WO2011153553A2 (en) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for kinase inhibition |
US8933228B2 (en) | 2010-06-17 | 2015-01-13 | Respivert, Ltd. | Respiratory formulations and compounds for use therein |
GB201010193D0 (en) | 2010-06-17 | 2010-07-21 | Respivert Ltd | Medicinal use |
GB201010196D0 (en) | 2010-06-17 | 2010-07-21 | Respivert Ltd | Methods |
EP2578582A1 (en) * | 2011-10-03 | 2013-04-10 | Respivert Limited | 1-Pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl)oxy)napththalen-1-yl)ureas as p38 MAP kinase inhibitors |
MY167798A (en) * | 2011-10-03 | 2018-09-26 | Respivert Ltd | 1-pyrazolyl-3- (4- ( (2 -anilinopyrimidin- 4 - yl) oxy) napththalen- 1 - yl) ureas as p38 map kinase inhibitors |
GB201214750D0 (en) | 2012-08-17 | 2012-10-03 | Respivert Ltd | Compounds |
EP2890460B1 (en) | 2012-08-29 | 2017-02-22 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
WO2014033447A2 (en) | 2012-08-29 | 2014-03-06 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
WO2014033449A1 (en) | 2012-08-29 | 2014-03-06 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
GB201215357D0 (en) | 2012-08-29 | 2012-10-10 | Respivert Ltd | Compounds |
WO2014076484A1 (en) | 2012-11-16 | 2014-05-22 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
EP2970190A1 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-20 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
WO2014162121A1 (en) | 2013-04-02 | 2014-10-09 | Topivert Pharma Limited | Kinase inhibitors based upon n-alkyl pyrazoles |
CN105408315B (zh) | 2013-04-02 | 2018-09-14 | 瑞斯比维特有限公司 | 激酶抑制剂 |
US10284974B2 (en) | 2013-07-10 | 2019-05-07 | Starkey Laboratories, Inc. | Acoustically transparent barrier layer to seal audio transducers |
CN113264921B (zh) | 2014-02-14 | 2024-09-13 | 瑞斯比维特有限公司 | 作为激酶抑制剂的吡唑基-脲 |
MA40774A (fr) | 2014-10-01 | 2017-08-08 | Respivert Ltd | Dérivés de diaryle-urée en tant qu'inhibiteurs de kinase p38 |
-
2011
- 2011-10-03 EP EP11183688.8A patent/EP2578582A1/en not_active Ceased
-
2012
- 2012-10-03 JP JP2014532481A patent/JP6023204B2/ja active Active
- 2012-10-03 US US14/349,356 patent/US9475796B2/en active Active
- 2012-10-03 EP EP12772382.3A patent/EP2763983B1/en active Active
- 2012-10-03 WO PCT/GB2012/052444 patent/WO2013050756A1/en active Application Filing
-
2016
- 2016-09-08 US US15/259,505 patent/US9724347B2/en active Active
-
2017
- 2017-06-29 US US15/636,730 patent/US9993478B2/en active Active
-
2018
- 2018-03-19 US US15/925,384 patent/US10238658B2/en active Active
-
2019
- 2019-02-26 US US16/285,560 patent/US10813932B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20170007604A1 (en) | 2017-01-12 |
JP2014528403A (ja) | 2014-10-27 |
EP2578582A1 (en) | 2013-04-10 |
US10238658B2 (en) | 2019-03-26 |
WO2013050756A1 (en) | 2013-04-11 |
US10813932B2 (en) | 2020-10-27 |
EP2763983B1 (en) | 2016-04-27 |
US9724347B2 (en) | 2017-08-08 |
US9993478B2 (en) | 2018-06-12 |
US9475796B2 (en) | 2016-10-25 |
US20190192515A1 (en) | 2019-06-27 |
EP2763983A1 (en) | 2014-08-13 |
US20150252024A1 (en) | 2015-09-10 |
US20170312279A1 (en) | 2017-11-02 |
US20180207158A1 (en) | 2018-07-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10813932B2 (en) | 1-pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl) oxy) napththalen-1-yl) ureas as P38 MAP knase inhibitors | |
JP5765866B1 (ja) | p38MAPキナーゼ阻害剤としての1−ピラゾリル−3−(4−((2−アニリノピリミジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)尿素 | |
US9242960B2 (en) | P38MAP kinase inhibitors | |
TW201319058A (zh) | 新穎化合物 | |
NZ621440B2 (en) | 1-pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl)oxy) napththalen-1-yl) ureas as p38 map kinase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150820 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150820 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160303 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160323 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160616 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160616 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160907 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20161006 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6023204 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |