JP2014528403A

JP2014528403A - ｐ３ｉＭＡＰキナーゼ阻害剤としてのｌ−ピラゾリル−３−（４−（（２−アニリノピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素

Info

Publication number: JP2014528403A
Application number: JP2014532481A
Authority: JP
Inventors: キング−アンダーウツド，ジヨン; 一洋伊藤; シヤロン，キヤサリン・エリザベス; オニオンズ，スチユアート・トーマス; ロングシヨー，アリステア・イアン
Original assignee: レスピバート・リミテツド
Priority date: 2011-10-03
Filing date: 2012-10-03
Publication date: 2014-10-27
Anticipated expiration: 2032-10-03
Also published as: EP2763983A1; WO2013050756A1; US10813932B2; US20170007604A1; US20190192515A1; US20150252024A1; US20180207158A1; EP2763983B1; US10238658B2; US9724347B2; US9993478B2; JP6023204B2; US9475796B2; EP2578582A1; US20170312279A1

Abstract

【化１】ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ酵素のファミリーの阻害剤である式（Ｉ）の化合物、ならびに、とりわけ、喘息およびＣＯＰＤのような肺の炎症性疾患を包含する炎症性疾患の処置における製薬学的組合せ中を包含する治療におけるそれらの使用にが提供される。

Description

本発明はｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ酵素例えばそれらのαおよびγキナーゼサブタイプのファミリーの阻害剤（本明細書でｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤と称される）である化合物、ならびに、とりわけ炎症性疾患、具体的には喘息およびＣＯＰＤのような肺の炎症性疾患、ならびに潰瘍性大腸炎およびクローン病のような消化管ならびにブドウ膜炎のような眼のものの処置における製薬学的組合せを包含する治療におけるそれらの使用に関する。

４種のｐ３８ＭＡＰＫアイソフォーム（それぞれα、β、γおよびδ）が同定されており、それぞれヒトにおいて異なるパターンの組織発現を表す。ｐ３８ＭＡＰＫαおよびβアイソフォームは体内に遍在して見出され、多くの異なる細胞型に存在している。αアイソフォームは炎症におけるその役割に関して十分に特徴づけられている。マウスにおける化学的遺伝的アプローチを使用する研究が、ｐ３８ＭＡＰＫβアイソフォームが炎症である役割を演じないことを示している（非特許文献１）とは言え、それはＣＯＸ２発現の制御により疼痛の機序に関与しうる（非特許文献２）。これらのアイソフォームは多数の以前に記述された小分子量化合物により阻害される。初期の分類の阻害剤は、該化合物の複数のオフターゲット効果をもたらしたこれらのアイソフォームの広範な組織分布により高度に毒性であった。さらに、相当な数の阻害剤の開発が臨床試験における許容できない安全性プロファイルにより中断された（非特許文献３）。これらの副作用は化学型とともに変動し、そして該化合物は際立ったキナーゼ選択性パターンを有するため、観察される毒性はｐ３８機序に基づくよりはむしろ構造関連でありうる。

ｐ３８ＭＡＰＫγおよびδアイソフォームについてより少なく知られており、それらはαおよびβイソ酵素と異なり特定の組織および細胞中で発現される。ｐ３８ＭＡＰＫ−δアイソフォームは膵、精巣、肺、小腸および腎でより高度に発現される。それはまたマクロファージ中で豊富であり、そして好中球、ＣＤ４＋Ｔ細胞および内皮細胞中で検出可能である（非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７）。ｐ３８ＭＡＰＫγの分布についてほとんど知られていないとは言え、それは脳、骨格筋および心ならびにリンパ球およびマクロファージ中でより高度に発現される（非特許文献４；非特許文献６；非特許文献８；非特許文献９）。

ｐ３８ＭＡＰＫγおよびｐ３８ＭＡＰＫδの選択的小分子阻害剤は現在利用可能でないとは言え、１つの以前に開示された化合物ＢＩＲＢ７９６が汎アイソフォーム阻害活性を保有することが知られている。ｐ３８ＭＡＰＫγおよびδアイソフォームの阻害は、ｐ３８ＭＡＰＫαおよびｐ３８ βを阻害するのに必要とされるものより高濃度の化合物で観察される（非特許文献１０）。加えて、ＢＩＲＢ７９６は上流のキナーゼＭＫＫ６若しくはＭＫＫ４によるｐ３８ＭＡＰＫ若しくはＪＮＫのリン酸化もまた損なった。Ｋｕｍａは、ＭＡＰＫタンパク質への該阻害剤の結合により引き起こされるコンホメーション変化がそのリン酸化部位および上流の活性化因子のドッキング部位の双方の構造に影響を及ぼしてそれによりｐ３８ＭＡＰＫ若しくはＪＮＫのリン酸化を損なうかもしれない可能性を論考した。

ｐ３８ＭＡＰキナーゼはヒト疾患、例えば重度喘息およびＣＯＰＤにおける慢性の持続性炎症の開始および維持に関与するシグナル伝達経路の多くで中枢的役割を演じていると考えられている（非特許文献１１）。現在、ｐ３８ＭＡＰキナーゼが広範な炎症前サ
イトカインにより活性化されること、ならびにその活性化が付加的な炎症前サイトカインの補充および放出をもたらすことを示す豊富な文献が存在する。事実、いくつかの臨床研究からのデータは、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤での処置中の患者における疾患活動性の有益な変化を示している。例えば、ＳｍｉｔｈはヒトＰＢＭＣからのＴＮＦα（しかしＩＬ−８でない）放出に対するｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤の阻害効果を記述している。

慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置におけるｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害剤の使用もまた提案されている。ｐ３８ＭＡＰＫα／βに標的を定められた小分子阻害剤が、全身性にコルチコステロイド非感受性であるＣＯＰＤを伴う患者から得られた細胞および組織（非特許文献５）ならびに多様なｉｎｖｉｖｏ動物モデル（非特許文献１２；非特許文献１３）における炎症の多様なパラメータの低下において有効であることが判明した。Ｉｒｕｓｅｎらもまた、核中のグルココルチコイド受容体（ＧＲ）の結合親和性の低下を介するコルチコステロイド非感受性とのｐ３８ＭＡＰＫα／βの可能な関与を示唆している（非特許文献１４）。ＡＭＧ５４８、ＢＩＲＢ７９６、ＶＸ７０２、ＳＣＩＯ４６９およびＳＣＩＯ３２３を包含する広範なｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤での臨床経験が記述されている（非特許文献１５）。

ＣＯＰＤは、基礎的炎症が吸入コルチコステロイドの抗炎症効果に対し実質的に抵抗性であることが報告されている状態である。結果、ＣＯＰＤを処置するための優れた一戦略は、固有の抗炎症効果および吸入コルチコステロイドに対するＣＯＰＤ患者の肺組織の感受性を増大させる能力の双方を有する介入を開発することであるとみられる。Ｍｅｒｃａｄｏの最近の刊行物（非特許文献１６）は、ｐ３８ＭＡＰＫ γを発現停止することがコルチコステロイドに対する感受性を復帰させる可能性を有することを示している。結果、ＣＯＰＤおよび重度喘息の処置のためのｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤の使用において患者に対する二重の利益が存在するかもしれない。しかしながら、ヒト慢性炎症性疾患の処置におけるｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤の利用性を妨げる主要な障害は、とりわけ上に挙げられた全部のものを包含する多くの化合物の臨床開発からの撤退をもたらす患者で観察される重度毒性であった。

喘息若しくはＣＯＰＤと診断される多くの患者は、入院をもたらし得る制御されない症状および彼らの医学的状態の悪化に苦しめられることを継続する。これは、吸入コルチコステロイドおよび長時間作用型β刺激薬の組合せ製品より構成する最も進歩した現在利用可能な処置レジメンの使用にも拘わらず起こる。過去１０年にわたり蓄積されたデータは、肺の疾患の基礎炎症成分を効果的に管理することの失敗は悪化が起こる最もありそうな理由であることを示す。抗炎症薬としてのコルチコステロイドおよび具体的には喘息の処置における吸入コルチコステロイドの確立された有効性を考えれば、これらの知見は真剣な検討を惹起した。生じる研究は、数種の環境刺激が患者の肺においてコルチコステロイド非感受性の炎症性の変化を引き起こすことを同定した。一例はウイルス媒介性の上気道感染症（ＵＲＴＩ）から生じる反応であり、これは喘息およびＣＯＰＤに伴う罹病率の増大において特別の意義を有する。

疫学調査は、上気道のウイルス感染症と、慢性呼吸器疾患と既に診断されている患者により苦しまれる相当の比率の悪化の間の強い関連を示した。この点に関して最も説得力のあるデータのいくつかは喘息に苦しめられる小児の縦断研究に由来する（非特許文献１７）。多様な付加的な研究が、ウイルス感染症が悪化に参画しかつ疾患の重症度を増大させ得るという結論を裏付けている。例えば、ライノウイルスへの実験的臨床感染が、コルチコステロイドでの処置に不応性である喘息患者においてヒスタミンに対する気管支の応答性亢進を引き起こすことが報告されている（非特許文献１８）。さらなる証拠は、嚢胞性線維症を伴う患者における疾患悪化とＨＲＶ感染の間の観察される関連に由来する（非特
許文献１９）。また、この多数のデータと矛盾しないのは、ライノウイルスを包含する呼吸器ウイルス感染が小児の肺移植レシピエントでの１２か月生存率と逆相関する独立した危険因子を表すという知見である（非特許文献２０）。

臨床研究は、ウイルス量が観察される症状および合併症、ならびに暗に炎症の重症度に比例することを示している。例えば、実験的ライノウイルス感染後に、下気道の症状および気管支応答性亢進がウイルス量と有意に相関した（非特許文献２１）。同様に、他のウイルス病原体の非存在下で、ライノウイルス感染は一般に、ウイルス量が免疫適格性の小児患者で高かった場合に下気道感染症および喘鳴と関連した（非特許文献２２）。

興味深いことに、ライノウイルスへの以前の曝露がヒト肺胞マクロファージ中の細菌産物により誘起されるサイトカイン応答を低下させたことが最近報告されている（非特許文献２３）。加えて、鼻上皮細胞のライノウイルスへの感染が、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）およびインフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）を包含する細菌の接着を促進することが報告された（非特許文献２４）。こうした細胞性効果が、上気道の感染後に下気道感染症に苦しむ患者の増大される確率に寄与しうる。従って、臨床の状況でそれらの利益の代理予測因子としての多様なｉｎｖｉｔｒｏ系におけるウイルス量を減少させる新規介入の能力に集中することが治療上適切である。

上気道のライノウイルス感染が重度の二次的合併症につながり得る高リスク群は慢性呼吸器疾患を伴う患者に制限されない。彼らは、例えば、下気道感染症になりやすい免疫が損なわれた者、ならびに急性の生命を脅かす発熱に直面している化学療法を受けている患者を包含する。糖尿病のような他の慢性疾患が損なわれた免疫防御応答と関連することもまた示唆されている。これは、気道感染症を獲得するおよび結果として入院するの双方の見込みを増大させる（非特許文献２５；非特許文献２６）。

上気道ウイルス感染症は基礎疾患若しくは他の危険因子をもつ患者においてかなりの罹病および死亡の原因である一方；それらはまた、一般集団におけるかなりの健康上の負担を表し、かつ、学校の欠席日数および職場での損失時間の主原因でもある（非特許文献２７）。これらの考慮事項は、現在の治療を上回る改良された有効性を保有する新規医薬品がライノウイルス媒介性の上気道感染症を予防および処置するために緊急に必要とされることを明確にする。一般に、改良された抗ウイルス薬の発見に採用される戦略は、治療的介入の点として該ウイルスにより産生される多様なタンパク質を標的とした。しかしながら、広範なライノウイルス血清型は、これを、追跡するためのとりわけ困難なアプローチにしており、そして、現時点で、ライノウイルス感染症の予防および処置のための医薬品がなぜいずれかの規制当局により未だ承認されなければならないかを説明しうる。

宿主細胞へのウイルス進入は、炎症過程（非特許文献２８により総説される）ならびにウイルスの増殖およびその後の放出の開始において顕著な役割を演じていると考えられる多数の細胞内シグナル伝達経路の活性化を伴う。ｉｎｖｉｔｒｏのインフルエンザウイルス増殖においてある役割を演じていることが確認された１つのこうした機序は、ホスホイノシチド３−キナーゼ／Ａｋｔ経路の活性化である。このシグナル伝達経路がウイルスのＮＳ１タンパク質により活性化されること（非特許文献２９）およびその阻害が子孫ウイルスの力価を低下させること（非特許文献３０）が報告されている。

さらに、ＭＥＫ阻害剤Ｕ０１２６が該ウイルスの耐性バリアントの出現を導き出すことなくウイルス増殖を阻害することが報告されている（非特許文献３１）。より最近、Ｓｙｋキナーゼの阻害を標的とする研究が、該酵素が細胞へのライノウイルスの進入およびまたＩＣＡＭ−１上方制御を包含するウイルス誘発性炎症反応の媒介において重要な役割を演じていることを示した（非特許文献３２）。Ｓｙｋ活性がＨＲＶ感染における上流のキ
ナーゼとしてのｃ−Ｓｒｃにより制御されることが報告されている（非特許文献３３）。細胞のＳｒｃ（Ｓｒｃ１若しくはｐ６０−Ｓｒｃ）またはＳｒｃファミリーキナーゼの活性化をウイルスへの感染に結び付ける少数の研究が出現した。これらは、アデノウイルスがｃ−Ｓｒｃ依存性の機序によりＡｋｔのＰＩ３キナーゼ媒介性の活性化を導き出すという報告を包含する。上皮細胞におけるライノウイルス３９誘発性のＩＬ−８産生がＳｒｃキナーゼ活性化に依存することもまた示唆されている（非特許文献３４）。最後に、Ｓｒｃキナーゼの活性化が上皮細胞および粘膜下腺中のライノウイルス１４によるムチン産生の誘導に関与していることが提案されている（非特許文献３５）。

ｃ−ＳｒｃおよびＳｙｋ双方のキナーゼの活性を阻害する化合物がライノウイルス複製に対し有効な化合物であること（特許文献１）、およびｐ５９−ＨＣＫを阻害する化合物がインフルエンザウイルス複製に対し有効であること（特許文献２）が以前に開示されている。上に要約される理由から、これらの固有の特性をｐ３８ＭＡＰＫの阻害と組み合わせる慢性呼吸器疾患を処置するよう設計された化合物がとりわけ有効であることが期待される。

ある種のｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤がＲＳウイルスの複製の阻害剤としてもまた記述されている（特許文献３）。

さらに、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤が、４週の処置経過にわたり持続されなかった１週の処置後にＩＢＤを伴う患者のための利益を届けることが見出されたことは注目に値する（非特許文献３６）。

炎症前経路の活性を制御する細胞シグナル伝達事象における重要な役割を演じることに加え、キナーゼ酵素は広範な細胞機能の活性を調節することもまた今や認識されている。最近論考されたもののなかに、ＤＮＡの完全性の維持（非特許文献３７）および細胞分裂の複雑な過程の協調がある。最近の知見の１つの具体的説明は、ｉｎｖｉｔｒｏでの小核形成の頻度に対するいわゆる「Ｏｌａｈａｒｓｋｙキナーゼ」に作用する一組の阻害剤の影響を記述する刊行物である（非特許文献３８）。小核形成は有糸分裂過程の破壊に関与され若しくはこれを伴い、そして従って潜在的毒性の望ましくない明示である。グリコーゲン合成酵素キナーゼ３α（ＧＳＫ３α）の阻害が、小核形成を促進するキナーゼ阻害剤の見込みを増大させるとりわけ重要な因子であることが見出された。最近、ＲＮＡｉでのキナーゼＧＳＫ３βの阻害が小核形成を促進することもまた報告された（非特許文献３９）。

用量の最適化および／若しくは投与経路を変更することによりＧＳＫ３αのようなＯｌａｈａｒｓｋｙキナーゼとの薬物の相互作用から生じる副作用を弱めることが可能でありうる。しかしながら、これらのオフターゲット酵素に対する低い若しくは検出できない活性を示しかつ結果として有糸分裂アッセイで測定されるところの有糸分裂過程の破壊をほとんど若しくは全く導き出さない治療上有用な分子を同定することが、より有利であるとみられる。

現在利用可能な処置を上回る改良された治療的潜在能力を有する新たなｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を同定および開発することの必要性が存続していることが、上で引用される文献の考慮から明白である。望ましい化合物は、従来の剤と少なくとも等しく有効な効果を発揮することにより優れた治療指数を表すが、しかし１つ若しくはそれ以上の点において適切な治療用量でより少なく毒性であるものである。本発明の一目的は、従って、好ましくはＳｙｋキナーゼおよびＳｒｃファミリー内のチロシンキナーゼ（具体的にはｃ−Ｓｒｃ）と一緒になって例えばある種のサブタイプ特異性をもつｐ３８ＭＡＰキナーゼの酵素活性を阻害して、それにより良好な抗炎症特性を保有しかつ治療での使用に適する
ような新規化合物を提供することである。

本明細書に開示される本発明の１若しくはそれ以上の態様において、式（Ｉ）の化合物は、以前に開示されたアロステリックｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤ＢＩＲＢ７９６（非特許文献４０）に比較してより長い作用持続時間および／若しくは作用持続性を表す。

Ｃｈａｒｒｏｎ，Ｃ．Ｅ．ら、第ＷＯ２０１１／１５８０４２号明細書Ｃｈａｒｒｏｎ，Ｃ．Ｅ．ら、第ＷＯ２０１１／０７０３６９号明細書Ｃａｓｓ，Ｌ．ら、第ＷＯ２０１１／１５８０３９号明細書

Ｏ’Ｋｅｅｆｅ，Ｓ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００７、２８２（４８）：３４６６３−７１Ｆｉｔｚｓｉｍｍｏｎｓ，Ｂ．Ｌ．ら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、２０１０、２１（４）：３１３−７Ｐｅｔｔｕｓ，Ｌ．Ｈ．とＷｕｒｚ，Ｒ．Ｐ．、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００８、８（１６）：１４５２−６７Ｓｈｍｕｅｌｉ，Ｏ．ら、ＣｏｍｐｔｅｓＲｅｎｄｕｓＢｉｏｌｏｇｉｅｓ、２００３、３２６（１０−１１）：１０６７−１０７２Ｓｍｉｔｈ，Ｓ．Ｊ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００６、１４９：３９３−４０４Ｈａｌｅ，Ｋ．Ｋ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９９、１６２（７）：４２４６−５２Ｗａｎｇ，Ｘ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、２７２（３８）：２３６６８−２３６７４Ｃｏｕｒｔ，Ｎ．Ｗ．ら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、２００２、３４（４）：４１３−２６Ｍｅｒｔｅｎｓ，Ｓ．ら、ＦＥＢＳＬｅｔｔ．、１９９６、３８３（３）：２７３−６Ｋｕｍａ，Ｙ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００５、２８０：１９４７２−１９４７９Ｃｈｕｎｇ，Ｆ．、Ｃｈｅｓｔ、２０１１、１３９（６）：１４７０−１４７９Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ，Ｄ．Ｃ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２０００、２７９：Ｌ８９５−９０２Ｎａｔｈ，Ｐ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００６、５４４：１６０−１６７Ｉｒｕｓｅｎ，Ｅ．ら、Ｊ．ＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００２、１０９：６４９−６５７Ｌｅｅ，Ｍ．Ｒ．とＤｏｍｉｎｇｕｅｚ，Ｃ．、ＣｕｒｒｅｎｔＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００５、１２：２９７９−２９９４Ｍｅｒｃａｄｏ，Ｎ．ら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０１１、８０（６）：１１２８−１１３５Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｏｓ，Ｎ．Ｇ．，Ｐａｐｉ，Ａ．，Ｐｓａｒｒａｓ，Ｓ．とＪｏｈｎｓｔｏｎ，Ｓ．Ｌ．、Ｐａｅｄｉａｔｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｒｅｖ，．２００４、５（３）：２５５−２６０Ｇｒｕｎｂｅｒｇ，Ｋ．，Ｓｈａｒｏｎ，Ｒ．Ｆ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．ＣａｒｅＭｅｄ．、２００１、１６４（１０）：１８１６−１８２２Ｗａｔ，Ｄ．，Ｇｅｌｄｅｒ，Ｃ．ら、Ｊ．Ｃｙｓｔ．Ｆｉｂｒｏｓ，．２００８、７：３２０−３２８Ｌｉｕ，Ｍ．，Ｗｏｒｌｅｙ，Ｓ．ら、Ｔｒａｎｓｐｌ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ，．２００９、１１（４）：３０４−３１２Ｍｅｓｓａｇｅ，Ｓ．Ｄ．，Ｌａｚａ−Ｓｔａｎｃａ，Ｖ．ら、ＰＮＡＳ、２００８；１０５（３６）：１３５６２−１３５６７Ｇｅｒｎａ，Ｇ．，Ｐｉｒａｌｌａ，Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｖｉｒｏｌ，．２００９、８１（８）：１４９８−１５０７Ｏｌｉｖｅｒ，Ｂ．Ｇ．，Ｌｉｍ，Ｓ．ら、Ｔｈｏｒａｘ、２００８、６３：５１９−５２５Ｗａｎｇ，Ｊ．Ｈ．，Ｋｗｏｎ，Ｈ．Ｊ．とＹｏｎｇ，Ｊ．Ｊ．、ＴｈｅＬａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ、２００９、１１９（７）：１４０６−１４１１Ｐｅｌｅｇ，Ａ．Ｙ．，Ｗｅｅｒａｒａｔｈｎａ，Ｔ．ら、ＤｉａｂｅｔｅｓＭｅｔａｂ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．、２００７、２３（１）：３−１３Ｋｏｒｎｕｍ，Ｊ．Ｂ．，Ｒｅｉｍａｒ，Ｗ．ら、ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ、２００８、３１（８）：１５４１−１５４５Ｒｏｌｌｉｎｇｅｒ，Ｊ．Ｍ．とＳｃｈｍｉｄｔｋｅ，Ｍ．、Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．、２０１０、Ｄｏｉ１０．１００２／ｍｅｄ．２０１７６Ｌｕｄｗｉｇ，Ｓ、２００７；ＳｉｇｎａｌＴｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ、７：８１−８８Ｓｈｉｎ，Ｙ．Ｋ．，Ｌｉｕ，Ｑ．ら、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．、２００７、８８：１３−１８Ｅｈｒｈａｒｄｔ，Ｃ．，Ｍａｒｊｕｋｉ，Ｈ．ら、ＣｅｌｌＭｉｃｒｏｂｉｏｌ．、２００６、８：１３３６−１３４８Ｌｕｄｗｉｇ，Ｓ．，Ｗｏｌｆｆ，Ｔ．ら、ＦＥＢＳＬｅｔｔ．、２００４、５６１（１−３）：３７−４３Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｍ．Ｐ．，Ｌａｕ，Ｃ．Ｗ．ら、Ｉｎｆｌａｍｍ．ＡｌｌｅｒｇｙＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｓ、２００９、８：８７−９５Ｌａｕ，Ｃ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００８、１８０（２）：８７０−８８０Ｂｅｎｔｌｅｙ，Ｊ．Ｋ．，Ｎｅｗｃｏｍｂ，Ｄ．Ｃ．、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、２００７、８１：１１８６−１１９４Ｉｎｏｕｅ，Ｄ．とＹａｍａｙａ，Ｍ．、Ｒｅｓｐｉｒ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、２００６、１５４（３）：４８４−４９９Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｓ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２００６、４：３２５−３３４Ｓｈｉｌｏ，Ｙ．ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒ、２００３、３：１５５−１６８Ｏｌａｈａｒｓｋｙ，Ａ．Ｊ．ら、ＰＬｏＳＣｏｍｐｕｔ．Ｂｉｏｌ．、２００９、５（７）：ｅ１０００４４６Ｔｉｇｈｅ，Ａ．ら、ＢＭＣＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ、２００７、８：３４Ｐａｒｇｅｌｌｉｓ，Ｃ．ら、ＮａｔｕｒｅＳｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．、２００２、９（４）：２６８−２７２

［発明の要約］
従って、本発明の一局面において、その全部の立体異性体および互変異性体を包含する式（Ｉ）の化合物：

ここで：
Ｒ¹はＣ_1-10アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル若しくはハロ置換Ｃ_1-10アルキルを表し、
Ｒ²は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル若しくはＣ_1-6アルコキシを表し、
Ｒ³は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキルおよびＣ_1-6アルコキシから独立に選択される１ないし３置換基で場合によっては置換されているフェニルを表す、
またはその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物
が提供される。

［発明の詳細な記述］
本明細書で使用されるところのアルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを制限なしに挙げることができる直鎖若しくは分枝状鎖アルキルを指す。一態様において、アルキルは直鎖アルキルを指す。

本明細書で使用されるところのアルコキシは直鎖若しくは分枝状鎖アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシを指す。本明細書で使用されるところのアルコキシは、酸素原子がアルキル鎖内に配置されている態様、例えば−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃若しくは−ＣＨ₂ＯＣＨ₃のような−Ｃ_1-3アルキルＯＣ_1-3アルキルにもまた広がる。従って、一態様において、アルコキシは炭素により分子の残部に連結されている。一態様において、アルコキシは酸素により分子の残部に連結されている（例えば−ＯＣ_1-6アルキル）。一態様において該開示は直鎖アルコキシに関する。

ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ若しくはヨード、とりわけフルオロ、クロロ若しくはブロモ、とりわけフルオロ若しくはクロロを包含する。

本明細書で使用されるところのハロにより置換されているアルキルは、ハロアルキル、具体的にはパーフルオロアルキル、より具体的には−ＣＦ₂ＣＦ₃若しくはＣＦ₃のような１ないし６個のハロゲン原子、例えば１ないし５個のハロゲンを有するアルキル基を指す。

Ｃ_1-10アルキルはＣ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅、Ｃ₆、Ｃ₇、Ｃ₈若しくはＣ₉ならびにＣ₁およびＣ₁₀を包含する。

一態様において、Ｒ¹はｔ−ブチルである。

一態様において、Ｒ²はメタ若しくはパラ置換基、とりわけパラ置換基を表す。

一態様において、Ｒ²は水素、メチル、メトキシ若しくはヒドロキシル、例えばメチル
のようなメチル若しくはメトキシを表す。

一態様においてＲ³は未置換フェニルを表す。

一態様において、Ｒ³は、メチル、ヒドロキシル、メトキシ若しくはクロロから独立に選択されるようなメチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、フルオロ若しくはクロロから独立に選択される１ないし３置換基を担持するフェニルを表す。

一態様において、Ｒ³のフェニルは１置換基を担持する。該選択される置換基は、例えば、３若しくは４位例えば４位のような２、３若しくは４位に位置しうる。

一態様において、Ｒ³のフェニルは例えば３、４位に配置される２置換基を担持する。別の態様において、該２置換基は２、４位に位置しうる。別の態様において、該２置換基は２、５位に位置しうる。

二置換フェニルの例は、２，４−ジメトキシ、２，５−ジメチル、２−メチル−４−クロロ、２−メチル−４−ヒドロキシル、３−メトキシ−４−ヒドロキシル、３−ヒドロキシル−４−メチル、３，４−ジメトキシ、３−クロロ−４−メトキシ、３−フルオロ−４−ヒドロキシル、２−フルオロ−４−ヒドロキシル、２−クロロ−４−ヒドロキシルおよび２，４−ジヒドロキシルを包含する。

一態様において、Ｒ³のフェニルは、パラ位に水素を有するか、またはそれがパラ位に１置換基を担持する場合、前記置換基はメチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ若しくはクロロから選択されるかのいずれかである。

式（Ｉ）の例示的化合物は、
それらの全部の立体異性体および互変異性体を包含する、
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（３−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−
３−（４−（（２−（（２，４−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ｐ−トリルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（３−クロロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（４−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（４−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（２−イソプロピルフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ｏ−トリルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（４−エトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（３−クロロ−４−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（２，４−ジヒドロキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；および
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
ならびにそれらのいずれか１種の製薬学的に許容できる塩および溶媒和物
よりなる群から選択される。

式（Ｉ）の化合物の塩の例は、制限なしに、ＨＣｌおよびＨＢｒ塩のような強無機酸の酸付加塩ならびにメタンスルホン酸のような強有機酸の付加塩のような全部の製薬学的に許容できる塩を包含する。

本明細書で下で使用されるところの式（Ｉ）の化合物の定義は、文脈が別の方法で特別に示さない限り前記化合物の塩、溶媒和物および全部の互変異性体を包含することを意図している。溶媒和物の例は水和物を包含する。

本明細書に提供される本発明は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、すなわちｉｎｖｉｖｏで分解しかつ／若しくは代謝されて式（Ｉ）の活性の化合物を提供する化合物まで広がる。プロドラッグの一般的な例は、単純エステルおよび混合炭酸エステルのような他のエステル、カルバメート、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールを包含する。

本発明のさらなる一局面において、式（Ｉ）の化合物の１種若しくはそれ以上の代謝物、具体的には式（Ｉ）の化合物の治療活性の１種若しくはそれ以上を保持する代謝物が提供される。本明細書で使用されるところの代謝物は、制限なしに、酸化代謝物および／若しくは例えばＯ−脱アルキル化から生成される代謝物のような式（Ｉ）の化合物の代謝からｉｎｖｉｖｏで産生される化合物である。

本開示の化合物は、指定される原子が天然に存在する若しくは天然に存在しない同位元素であるものを包含する。一態様において、同位元素は安定同位元素である。従って、本開示の化合物は例えば重水素を含有する化合物などを包含する。

本開示は本明細書に定義される化合物の全部の多形にもまた広がる。

それにより本発明の化合物実施例を便宜的に製造しうる２種の一般的経路を下に要約する（スキーム１）。

従って、式（Ｉ）の化合物は、それにより中間体Ｂにより表されるナフチルアミン前駆体が、対応するアミン前駆体、中間体Ａ（Ｘ＝Ｈ）から製造される中間体Ａ*により表される活性化された親電子誘導体とカップリングされる一般的方法すなわち経路Ａにより得ることができる。中間体Ａ*中のフラグメントＬＧ₁はイミダゾリル（Ｃ₃Ｈ₃Ｎ₂）若しくはフェノキシ（Ｃ₆Ｈ₅Ｏ）基のような適する脱離基である。

第一の場合、親電子化合物中間体Ａ*はＤＣＭのような非極性非プロトン性溶媒中での対応するアミンのＣＤＩとの反応により得られ、そして便宜的にはＲＴでその場で生成され、そしてその後中間体Ｂにより表される化合物と単離を伴わず反応される。第二の場合、必要とされる活性化されたアミン成分は、塩基の存在下に例えばクロロギ酸フェニルのような適するクロロギ酸エステルでのアミン前駆体の処理により生成しうる。該活性化方法は、便宜的には、ａｑ炭酸ナトリウムのような水性塩基を使用しておりかつ二相条件下であるショッテン・バウマン型条件下で実施される。ＬＧ₁がアリールオキシ例えばフェノキシである中間体Ａにより表される活性化されたアミン誘導体は、場合によってはその場で生成してもまたよく、そしてその後単離を伴わずに中間体Ｂにより表される化合物と反応されて式（Ｉ）の化合物実施例を提供する。

加えて、本発明の化合物は、適切なアミン（Ｒ³ＮＨ₂）と、ＬＧ₂がハロゲン例えば塩素原子のような適する脱離基である中間体Ｃにより表されるピリミジン化合物の間の置換反応を使用して代替合成方法の経路Ｂにより生成しうる。該反応は、酸性条件下、適する有機溶媒中例えばｐ−ＴＳＡの存在下かつＴＨＦ中で進行する。

中間体Ｂおよび中間体Ｃにより表される化合物は、中間体Ｄにより表される化合物から出発して上で本明細書に記述される同一の２種の変換方法を使用して得ることができる（スキーム２）。

中間体Ｄにより表される共通の前駆体は、順に、適して官能性化されたピリミジンと、ＬＧ₃がハロゲン原子例えば塩素のような脱離基である４−アミノナフタレン−１−オールの間の位置選択的Ｓ_NＡｒ置換反応により容易に製造される。該反応は、便宜的に、トリエチルアミンのような塩基の存在下かつジクロロメタンのような非極性非プロトン性溶媒中で実施される。ピリミジン出発原料は商業的に入手可能であるか、若しくは当該技術分野で十分に確立されている合成プロトコルにより容易に製造されるかのいずれかである。

保護基が、上述された反応の１つ若しくはそれ以上の間に化学的に感受性の基を保護して該方法が実施され得かつ／若しくは効率的であることを確実にするために必要とされうる。従って、所望の若しくは必要な場合は、中間体化合物を慣習的保護基の使用により保護しうる。保護基およびそれらの除去手段は、ＴｈｅｏｄｏｒａＷ．ＧｒｅｅｎｅとＰｅｔｅｒＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる“ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃにより刊行；第４改訂版、２００６、ＩＳＢＮ−１０：０４７１６９７５４０に記述されている。

本明細書に記述されるところの新規中間体が本発明の一局面を形成する。

式（Ｉ）の化合物はｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（とりわけαサブタイプの）であり、また、一局面において、該化合物は炎症性疾患例えばＣＯＰＤおよび／若しくは喘息の処置で有用である。

一態様において、式（Ｉ）の化合物はＧＳＫ３αを強く阻害しない。例えば、それらは、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、６，０００、７，０００、８，０００、９，０００若しくは１０，０００ｎＭまたはそれ以上のような１５００ｎＭ若しくはそれ以上のＧＳＫ３αに対するＩＣ₅₀を有する。

本明細書で使用されるところの作用の持続性は、標的（受容体のような）からの該化合物の解離速度若しくは解離定数に関する。低い解離速度は持続性につながりうる。

高い会合速度と組合せの低い解離速度は強力な治療実体を提供する傾向がある。

式（Ｉ）の化合物はｉｎｖｉｖｏで強力であることが期待される。

典型的には、今日までに開発された従来技術の化合物は経口投与を意図している。この戦略は、適切な薬物動態プロファイルによりそれらの作用持続時間を達成する化合物を最適化することを必要とする。これは、臨床的有益性を提供するために十分に高い薬物濃度が確立されかつ投与間で維持されることを確実にする。このアプローチの不可避的結果は、全部の身体組織ならびにとりわけ肝および消化管が、それらが処置されている疾患により悪影響を及ぼされていようといなかろうと、該薬物の治療的有効より上の濃度に曝露されることがありそうであることである。

代替の一戦略は、炎症の器官に薬物を直接投与する処置規範（局所治療）を設計することである。このアプローチは全部の慢性炎症性疾患を処置するのに適しているわけではない一方、それは、肺疾患（喘息、ＣＯＰＤ）、皮膚疾患（アトピー性皮膚炎および乾癬）、鼻疾患（アレルギー性鼻炎）ならびに胃腸疾患（潰瘍性大腸炎）で広範囲に活用されている。

局所治療において、有効性は、（ｉ）該薬物が持続する作用持続時間を有しかつ適切な器官に保持されて全身毒性の危険性を最小限とすることを確実にすること、若しくは（ｉｉ）該薬物の所望の効果を持続するために利用可能である有効成分の「貯蔵所」を生成する製剤を製造すること、のいずれかにり達成し得る。アプローチ（ｉ）は抗コリン薬チオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ）により例示され、それは、ＣＯＰＤの処置として肺に局所投与され、そしてその標的受容体に対する例外的に高い親和性を有して非常に遅いオフ速度および結果としての持続する作用持続時間をもたらす。

本開示の一局面において、式（Ｉ）の化合物は、とりわけ呼吸器疾患例えばＣＯＰＤおよび／若しくは喘息のような慢性呼吸器疾患の処置のための肺への局所送達のような局所送達にとりわけ適する。

一態様において、式（Ｉ）の化合物はこうした処置レジメンに抵抗性となったコルチコステロイドでの処置に対し患者を感作するために適する。

式（Ｉ）の化合物は慢性関節リウマチの処置にもまた有用でありうる。

式（Ｉ）の化合物は抗ウイルス特性、例えばピコルナウイルス、具体的にはライノウイルス、インフルエンザ若しくはＲＳウイルスへの細胞（呼吸器上皮細胞のような）の感染を予防する能力を有しうる。

従って、該化合物は、ライノウイルス感染症、インフルエンザ若しくはＲＳウイルスのようなピコルナウイルス感染症の予防、処置若しくは軽減にとりわけ適する抗ウイルス薬であると考えられる。

一態様において、式（Ｉ）の化合物は、ライノウイルス感染のようなウイルス感染、および具体的にはとりわけｉｎｖｉｖｏでＩＬ−８のようなサイトカインの放出をもたらすウイルス感染により誘発される炎症を低減することが可能である。この活性は、例えば
、本明細書の実施例に記述されるところのライノウイルス誘発性ＩＬ−８アッセイを使用してｉｎｖｉｔｒｏで試験しうる。

一態様において、式（Ｉ）の化合物はとりわけｉｎｖｉｖｏでライノウイルスにより誘発されるＩＣＡＭ１発現を低減することが可能である。ＩＣＡＭ１は細胞を感染させるためにいわゆる主溝（ｍａｊｏｒｇｒｏｏｖｅ）ライノウイルス血清型により使用される受容体機構である。この活性は例えば本明細書の実施例に記述される方法により測定しうる。

上の特性が、式（Ｉ）の化合物を、うっ血性心不全、ＣＯＰＤ、喘息、糖尿病、癌のような以下の慢性状態の１種若しくはそれ以上を伴う患者、および／または免疫抑制された患者例えば臓器移植後における炎症性疾患の悪化、具体的にはウイルス性の悪化の処置および／若しくは予防における使用にとりわけ適するようにすることが期待される。

具体的には、式（Ｉ）の化合物は、ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、とりわけ喘息、ならびにＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）を包含する１種若しくはそれ以上の呼吸障害の処置で有用でありうる、
式（Ｉ）の化合物は、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、慢性関節リウマチ若しくは変形性関節症に二次的な炎症部関節を包含する、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）若しくは局所（ｌｏｃａｌ）治療により処置しうる１種若しくはそれ以上の状態の処置でもまた有用でありうる。

式（Ｉ）の化合物が、慢性関節リウマチ、膵炎、悪液質、成長阻害、ならびに、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性メラノーマを包含する腫瘍の転移を包含するある種の他の状態の処置で有用でありうることもまた期待される。

式（Ｉ）の化合物は、アレルギー性結膜炎、結膜炎、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫（滲出型黄斑浮腫および乾燥型黄斑浮腫を包含する）、白内障術後炎症、若しくはとりわけブドウ膜炎（後方、前方および全ブドウ膜炎）を包含する眼の疾患若しくは障害の処置で有用でありうる。

式（Ｉ）の化合物は潰瘍性大腸炎若しくはクローン病を包含する胃腸疾患若しくは障害の処置で有用でありうる。

式（Ｉ）の化合物はまた、患者の状態がそれに対し抵抗性となった場合にコルチコステロイドでの処置に対し患者の状態を再感作しうる。

さらに、本発明は、１種若しくはそれ以上の製薬学的に許容できる希釈剤若しくは担体と場合によっては組合せの本開示の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。

希釈剤および担体は、非経口、経口、局所、粘膜および直腸投与に適するものを包含しうる。

上で挙げられたとおり、こうした組成物は、例えば、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内若しくは関節周囲投与のためとりわけ液体の溶液若しくは懸濁液の形態で；経口投与のためとりわけ錠剤若しくはカプセル剤の形態で；局所例えば肺若しくは鼻内投与のためとりわけ粉末、点鼻薬若しくはエアゾルの形態で、および経皮投与；例えば頬側、舌下若しくは膣粘膜への粘膜投与のため、ならびに直腸投与のため例えば坐剤の形態で製造しうる。

該組成物は、便宜的には単位剤形で投与することができ、そして例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、ペンシルバニア州イーストン（１９８５）に記述されるところの製薬学の技術分野で公知の方法のいずれかにより製造しうる。非経口投与のための製剤は、賦形剤として無菌水若しくは生理的食塩液、プロピレングリコールのようなアルキレングリコール、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、植物起源の油、水素化ナフタレンなどを含有しうる。鼻投与のための製剤は固体であることができかつ賦形剤例えば乳糖若しくはデキストランを含有しうるか、または点鼻薬若しくは計量スプレーの形態での使用のため水性若しくは油性溶液でありうる。頬側投与のため、典型的な賦形剤は、糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、前ゼラチン化（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎａｔｅｄ）デンプンなどを包含する。

経口投与に適する組成物は１種若しくはそれ以上の生理学的に適合性の担体および／若しくは賦形剤を含むことができ、そして固体若しくは液体の形態にありうる。錠剤およびカプセル剤は、結合剤例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント若しくポリビニルピロリドン；乳糖、ショ糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール若しくはグリシンのような増量剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール若しくはシリカのような滑沢剤；およびラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤を伴い製造しうる。液体組成物は、懸濁化剤例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、シュガーシロップ、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース若しくは可食脂肪；レシチン若しくはアカシアのような乳化剤；アーモンド油、ココナッツ油、タラ肝油若しくはラッカセイ油のような植物油；ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）のような保存剤のような慣習的添加物を含有しうる。液体組成物は単位剤形を提供するため例えばゼラチン中に被包化されうる。

固体の経口剤形は錠剤、二片ハードシェルカプセルおよびソフト弾性ゼラチン（ＳＥＧ）カプセルを包含する。

ドライシェル（ｄｒｙｓｈｅｌｌ）製剤は、典型的には、約４０％ないし６０％ｗ／ｗ濃度のゼラチン、約２０％ないし３０％濃度の可塑剤（グリセリン、ソルビトール若しくはプロピレングリコールのような）および約３０％ないし４０％濃度の水より構成する。保存剤、色素、乳白剤および香料のような他物質もまた存在しうる。液体充填物質は、鉱物油、植物油、トリグリセリド、グリコール、ポリオールおよび界面活性剤のようなベヒクル若しくはベヒクルの組合せ中に溶解、可溶化若しくは分散（ミツロウ、硬化ヒマシ油若しくはポリエチレングリコール４０００のような懸濁化剤で）されている固体薬物または液体薬物を含んでなる。

適しては、式（Ｉ）の化合物は肺に局所投与される。これゆえに、われわれは、本発明により、１種若しくはそれ以上の局所で許容できる希釈剤若しくは担体と場合によっては組合せの本開示の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。肺への局所投与はエアゾル製剤の使用により達成しうる。エアゾル製剤は、典型的には、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）若しくはヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）のような適するエアゾル噴射剤に懸濁若しくは溶解された有効成分を含んでなる。適するＣＦＣ噴射剤は、トリクロロモノフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロテトラフルオロメタン（噴射剤１１４）およびジクロロジフルオロメタン（噴射剤１２）を包含する。適するＨＦＣ噴射剤はテトラフルオロエタン（ＨＦＣ−１３４ａ）およびヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ−２２７）を包含する。噴射剤は典型的には総吸入組成物の４０％ないし９９．５％、例えば４０％ないし９０重量％を含んでなる。該製剤は、補助溶媒（例えばエタノール）および界面活性
剤（例えばレシチン、ソルビタントリオレエートなど）を包含する賦形剤を含みうる。エアゾル製剤はキャニスターに包装され、そして適する用量が計量バルブ（例えばＢｅｓｐａｋ、Ｖａｌｏｉｓ若しくは３Ｍにより供給されるところの）によって送達される。

肺への局所投与は水性溶液若しくは懸濁液のような加圧されない製剤の使用によってもまた達成しうる。これはネブライザーによって投与しうる。肺への局所投与は乾燥粉末製剤の使用によってもまた達成しうる。乾燥粉末製剤は、典型的には１〜１０μｍの平均空気力学粒子径（ｍａｓｓｍｅａｎａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃｄｉａｍｅｔｅｒ）（ＭＭＡＤ）をもつ微細に分割された形態の本開示の化合物を含有することができる。該製剤は、典型的には、通常は大きな粒子径例えば１００μｍ若しくはそれ以上のＭＭＡＤの乳糖のような局所で許容できる希釈剤を含有することができる。乾燥粉末送達系の例は、ＳＰＩＮＨＡＬＥＲ、ＤＩＳＫＨＡＬＥＲ、ＴＵＲＢＯＨＡＬＥＲ、ＤＩＳＫＵＳおよびＣＬＩＣＫＨＡＬＥＲを包含する。式（Ｉ）の化合物は治療活性を有する。さらなる一局面において、本発明は医薬品としての使用のための本開示の化合物を提供する。従って、さらなる一局面において、本発明は上で挙げられた状態の１種若しくはそれ以上の処置での使用のための本明細書に記述されるところの化合物を提供する。

さらなる一局面において、本発明は、上で挙げられた状態の１種若しくはそれ以上の処置のための医薬品の製造のための本明細書に記述されるところの化合物の使用を提供する。

さらなる一局面において、本発明は、有効量の本開示の化合物若しくは該化合物を含んでなる製薬学的組成物を被験体に投与することを含んでなる、上で挙げられた状態の１種若しくはそれ以上の処置方法を提供する。

「処置」という語は予防ならびに治療的処置を包含することを意図している。

本開示の化合物は、１種若しくはそれ以上の他の有効成分例えば上で挙げられた状態を処置するのに適する有効成分と組合せでもまた投与しうる。例えば、呼吸障害の処置のための可能な組合せは、ステロイド（例えばブデソニド、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、モメタゾンフロ酸エステル、フルチカゾンフロ酸エステル）、β刺激薬（例えばテルブタリン、サルブタモール、サルメテロール、ホルモテロール）および／若しくはキサンチン（例えばテオフィリン）との組合せを包含する。他の適する有効成分は、チオトロピウムのような抗コリン薬、および例えばリン酸エステルとしての限定されるものでないがザナミビル若しくはオセルタミビルのような抗ウイルス薬を包含する。他の抗ウイルス薬はペラミビルおよびラニナミビルを包含する。

式（Ｉ）の化合物の抗ウイルス特性に関して下で生成されるデータは、発明者が、他の抗ウイルス治療が、ＣＯＰＤおよび／若しくは喘息のような呼吸器疾患ならびに／または上で列挙された適応症の１種若しくはそれ以上を伴う患者により苦しまれる悪化の処置若しくは予防で有用であるとみられると考えることに導く。従って、一局面において、うっ血性心不全、糖尿病、癌のような慢性状態を伴う患者、若しくは免疫抑制された患者例えば臓器移植後における呼吸器ウイルス感染症の処置若しくは予防における、限定されるものでないがザナミビル若しくはオセルタミビル（例えばオセルタミビルリン酸エステル）を挙げることができる抗ウイルス治療の使用が提供される。

実験の節
本明細書で使用される略語を下に定義する（表１）。定義されないいずれの略語もそれらの一般に許容される意味するところを伝えることを意図している。

表１：略語
ＡｃＯＨ氷酢酸
ａｑ水性
ＡＴＰアデノシン−５’−三リン酸
ＢＡＬＦ気管支肺胞洗浄液
ｂｒｂｒｏａｄ
ＢＳＡウシ血清アルブミン
ＣａｔＣａｒｔ^(R) 触媒カートリッジ
ＣＤＩ１，１−カルボニル−ジイミダゾール
ＣＯＰＤ慢性閉塞性肺疾患
ｄ二重項
ＤＣＭジクロロメタン
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ｄ−Ｕ９３７細胞ＰＭＡ分化Ｕ−９３７細胞
（ＥＳ⁺）電子スプレーイオン化、正モード
Ｅｔエチル
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＦＣＳウシ胎児血清
ＦＲＥＴ蛍光共鳴エネルギー転移
ＧＳＫ３α グリコーゲン合成酵素キナーゼ３α
ＨＢＥＣ初代ヒト気管支上皮細胞
ｈｒ時間（１若しくは複数）
ＨＲＰワサビペルオキシダーゼ
ＨＲＶヒトライノウイルス
ＩＣＡＭ−１細胞間接着分子１
ＪＮＫｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ
ＬＰＳリポ多糖
（Ｍ＋Ｈ）⁺ プロトン化分子イオン
ＭＡＰＫマイトジェンタンパク質活性化タンパク質キナーゼ
ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナ
ーゼ−２
Ｍｅメチル
ＭｅＣＮアセトニトリル
ＭｅＯＨメタノール
ＭＨｚメガヘルツ
ＭＭＡＤ平均空気力学粒子径
ＭＯＩ感染多重度
ｍｉｎ分（１若しくは複数）
ＭＴＴ臭化３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−２，５−
ジフェニルテトラゾリウム
ｍ／ｚ：質量対電荷比
ＮＭＲ核磁気共鳴（分光法）
ＰＢＭＣ末梢血単核細胞
ＰＢＳリン酸緩衝生理的食塩液
Ｐｈフェニル
ＰＨＡフィトヘマグルチニン
ＰＭＡホルボールミリステートアセテート
ｐＴＳＡ４−メチルベンゼンスルホン酸
ｑ四重項
ＲＴ室温
ＲＰＨＰＬＣ逆相高速液体クロマトグラフィー
ＲＳＶＲＳウイルス
ｓ一重項
ｓａｔ飽和
ＳＣＸ固体担持陽イオン交換（樹脂）
ＳＤＳドデシル硫酸ナトリウム
Ｓ_NＡｒ親核芳香族置換
ｔ三重項
ＴＢＤＭＳｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＣＩＤ₅₀ ５０％組織培養物感染用量
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＮＦα 腫瘍壊死因子α

一般的手順
全部の出発原料および溶媒は商業的供給源から得たか若しくは文献の引用に従って製造したかのいずれかであった。別の方法で述べられない限り全部の反応は攪拌した。有機溶液は無水硫酸マグネシウムで慣例に乾燥した。水素化は述べられる条件下でＴｈａｌｅｓ
Ｈ−ｃｕｂｅ流通式反応器で実施した。

カラムクロマトグラフィーは示される量を使用して充填済みシリカ（２３０〜４００メッシュ、４０〜６３μｍ）カートリッジで実施した。ＳＣＸはＳｕｐｅｌｃｏから購入しかつ使用前に１Ｍ塩酸で処理した。別の方法で述べられない限り、精製されるべき反応混合物は最初にＭｅＯＨで希釈しかつ数滴のＡｃＯＨで酸性にした。この溶液をＳＣＸに直接負荷しかつＭｅＯＨで洗浄した。所望の物質をその後ＭｅＯＨ中１％ＮＨ₃での洗浄により溶出した。

調製的逆相高速液体クロマトグラフィー：ＡｇｉｌｅｎｔＳｃａｌａｒカラムＣ１８、５μｍ（２１．２×５０ｍｍ）、２１５および２５４ｎｍでのＵＶ検出を使用する１０ｍｉｎにわたる０．１％ｖ／ｖギ酸を含有するＨ₂Ｏ−ＭｅＣＮ勾配を用いて溶出する流速２８ｍＬｍｉｎ^-1。勾配情報：０．０〜０．５ｍｉｎ；９５％Ｈ₂Ｏ−５％ＭｅＣＮ；０．５〜７．０ｍｉｎ；９５％Ｈ₂Ｏ−５％ＭｅＣＮから５％Ｈ₂Ｏ−９５％ＭｅＣＮまで傾斜；７．０〜７．９ｍｉｎ；５％Ｈ₂Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持；７．９〜８．０ｍｉｎ；９５％Ｈ₂Ｏ−５％ＭｅＣＮに戻す；８．０〜１０．０ｍｉｎ；９５％Ｈ₂Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持。

分析方法
逆相高速液体クロマトグラフィー：（方法１）：ＡｇｉｌｅｎｔＳｃａｌａｒカラムＣ１８、５μｍ（４．６×５０ｍｍ）若しくはＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、５μｍ（４．６×５０ｍｍ）２１５および２５４ｎｍでのＵＶ検出を使用する７ｍｉｎにわたる０．１％ｖ／ｖギ酸（方法１酸性）若しくはＮＨ₃（方法１塩基性）いずれかを含有するＨ₂Ｏ−ＭｅＣＮ勾配を用いて溶出する流速２．５ｍＬｍｉｎ^-1。勾配情報：０．０〜０．１ｍｉｎ、９５％Ｈ₂Ｏ−５％ＭｅＣＮ；０．１〜５．０ｍｉｎ、９５％Ｈ₂Ｏ−５％ＭｅＣＮから５％Ｈ₂Ｏ−９５％ＭｅＣＮまで傾斜；５．０〜５．５ｍｉｎ、５％Ｈ₂Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持；５．５〜５．６ｍｉｎ、５％Ｈ₂Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持、流速３．５ｍＬｍｉｎ^-1に増加；５．６〜６．６ｍｉｎ、５％Ｈ₂Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持、流速３．５ｍＬｍｉｎ^-1；６．６〜６．７５ｍｉｎ、９５％Ｈ₂Ｏ−５％ＭｅＣＮに戻す、流速３．５ｍＬｍｉｎ^-1；６．７５〜６．９ｍｉｎ、９５％Ｈ₂Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持、流速３．５ｍＬｍｉｎ^-1；６．９〜７．０ｍｉｎ、９５％Ｈ₂Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持、流速を２．５ｍＬｍｉｎ^-1に減少。

逆相高速液体クロマトグラフィー：方法２：４０℃でのＡｇｉｌｅｎｔＥｘｔｅｎｄ
Ｃ１８カラム、１．８μｍ（４．６×３０ｍｍ）；２５４ｎｍでのＵＶ検出を使用する４ｍｉｎにわたる０．１％ｖ／ｖギ酸を含有するＨ₂Ｏ−ＭｅＣＮ勾配を用いて溶出する流速２．５〜４．５ｍＬｍｉｎ^-1。勾配情報：０．０〜３．００ｍｉｎ、９５％Ｈ₂Ｏ−５％ＭｅＣＮから５％Ｈ₂Ｏ−９５％ＭｅＣＮまで傾斜；３．００〜３．０１ｍｉｎ、５％Ｈ₂Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持、流速を４．５ｍＬｍｉｎ^-1に増加；３．０１３．５０ｍｉｎ、５％Ｈ₂Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持；３．５０〜３．６０ｍｉｎ、９５％Ｈ₂Ｏ−５％ＭｅＣＮに戻す、流速３．５０ｍＬｍｉｎ^-1に減少；３．６０〜３．９０ｍｉｎ、９５％Ｈ₂Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持；３．９０〜４．００ｍｉｎ、９５％Ｈ₂Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持、流速を２．５ｍＬｍｉｎ^-1に減少。

¹ＨＮＭＲ分光法：¹ＨＮＭＲスペクトルは、残余の重水素化されない溶媒を参照として使用して４００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＩＩＩ分光計で取得し、そして別の方法で明記されない限りＤＭＳＯ−ｄ₆中で運転した。

本発明の化合物（Ｉ）を製造するために使用された以下の中間体は以前に記述されており、そして下で引用される参考文献に含有される手順を使用して製造した（表２）。

中間体Ｂ１：４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン。

ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体Ｄ１（５０．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）およびアニリン（４２．０ｍＬ、４６０ｍｍｏｌ）の混合物の窒素パージされた溶液にｐＴＳＡ（１７．５ｇ、９２．０ｍｍｏｌ）を単一部分で添加した。該反応混合物を７０℃に１．５ｈｒ加
熱し、その時間の間にそれは沈殿物を形成した。該混合物をＲＴに冷却しかつＴＨＦ（２００ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過により収集し、ＴＨＦ（２×１００ｍＬ）で洗浄しかつその後ＤＣＭ（６００ｍＬ）およびａｑ．ＮａＯＨ（２Ｍ、２００ｍＬ）の不均質な混合物に懸濁しかつ１ｈｒ活発に攪拌し、その時間の間に懸濁された固形物が溶解した。層を分離しかつａｑ層をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ抽出液を合わせ、乾燥しかつ真空中で蒸発させた。残渣をエーテル（１５０ｍＬ）とともに摩砕し、そして生じる固形物をエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄して中間体Ｂ１を灰白色固形物（２６ｇ、４３％）；Ｒ^t １．９５ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ）⁺（ＥＳ⁺）として提供した。

中間体Ｃ１：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素。

ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のＣＤＩ（４．８１ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に中間体Ａ１（８．５０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。３ｈｒ後、活性化されたＣＤＩ付加物を含有するこの溶液のアリコート（３０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）中の中間体Ｄ１（３．０１ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして該反応混合物をＲＴで維持した。２ｈｒ後にＣＤＩ付加物溶液の第二のアリコート（６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物をさらなる１６ｈｒ、ＲＴに保った。生じる混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈しかつ飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ₃（１００ｍＬ）および水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、そしてその後乾燥しかつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＤＣＭ中［ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ］、０〜１００％、勾配溶出、その後ＳｉＯ₂、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％、勾配溶出）により精製して、表題化合物中間体Ｃ１を黄色固形物（３．０７ｇ、５５％）；Ｒ^t ２．５９ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ５２７／５２９（Ｍ＋Ｈ）⁺（ＥＳ⁺）として提供した。

実施例１：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）尿素。

水（４２ｍＬ）中のＮａ₂ＣＯ₃（３．８４ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液および酢酸イソプロピル（１３０ｍＬ、１．０８２ｍｏｌ）中の中間体Ａ１（１０．５ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）の不均質な混合物をＲＴで５ｍｉｎ活発に攪拌し、そしてその後フェニルカルボノクロリデート（ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）（５．７７ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物の攪拌をさらなる４ｈｒ継続し、その後層を分離した。有機層を酢酸イソプロピル（６０ｍＬ、５１１ｍｍｏｌ）中の中間体Ｂ１（１０．０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４２３μＬ、３．０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該反応混合物を４８℃に１ｈｒ加温し、その後酢酸イソプロピル（１９０ｍＬ）で希釈し、そしてさらなる１８ｈｒ、ＲＴに冷却し、その時間の間に沈殿物が生じた。沈殿物を濾過により単離し、酢酸イソプロピルで洗浄しそしてその後真空中４０℃で乾燥して、表題化合物、実施例１を白色固形物（１６．５、９２％）；Ｒ^t ２．７４ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ５８４（Ｍ＋Ｈ）⁺（ＥＳ⁺）；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．３０（９Ｈ、ｓ）、２．４１（３Ｈ、ｓ）、６．４３（１Ｈ、ｓ）、６．５８（１Ｈ、ｄ）、６．７８（１Ｈ、ｔ）、６．９７（２Ｈ、ｔ）、７．２８（２Ｈ、ｂｒｍ）、７．３９（２Ｈ、ｄ）、７．４０（１Ｈ、ｄ）、７．４９（２Ｈ、ｄ）、７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、ｍ）、７．８２（１Ｈ、ｄｄ）、７．９５（１Ｈ、ｄ）、８．１０（１Ｈ、ｄ）、８．４０（１Ｈ、ｄ）、８．７７（１Ｈ、ｓ）、９．１６（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．５０（１Ｈ、ｂｒｓ）として提供した。

実施例２：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（３−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素。

ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の中間体Ｃ１（１５０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の溶液に３−アミノフェノール（５２ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）およびｐＴＳＡ（９６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じる帯黒色溶液を６０℃に１６ｈｒ加熱した。該反応混合物をＲＴに冷却し、そしてその後ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ₃（２０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離しそして飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ₃（２０ｍＬ
）、水（２０×２０ｍＬ）および塩水（２×２０ｍＬ）で順次洗浄し、そしてその後乾燥しかつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、４０ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０〜１００％、勾配溶出）により精製し、そしてそのように得られた部分的に精製された生成物をＩＰＡとともに摩砕して、表題化合物、実施例２を灰白色固形物（５６ｍｇ、３２％）；Ｒ^t ２．５２ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ６００（Ｍ＋Ｈ）⁺（ＥＳ⁺）；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）a：１．２９（９Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、６．２４（１Ｈ、ｄｄ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．４７（１Ｈ、ｄ）、６．７４（１Ｈ、ｂｒｔ）、６．８２（１Ｈ、ｂｒｄ）、６．９９（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．３８−７．３９（３Ｈ、重なるｍ）、７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．５６（１Ｈ、ｄｔ）、７．６２（１Ｈ、ｄｔ）、７．８１（１Ｈ、ｄｄ）、７．９２（１Ｈ、ｄ）、８．０７（１Ｈ、ｄ）、８．３５（１Ｈ、ｄ）、８．７４（１Ｈ、ｓ）、９．１２（２Ｈ、ｓ）、９．３６（１Ｈ、ｓ）として提供した。

実施例３：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素。

ＲＴのＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のＣＤＩ（１４８ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）の溶液に中間体Ａ３（３１６ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）を添加した。２ｈｒ後、生じる溶液のアリコート（１．０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の中間体Ｂ１（１００ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして該反応混合物をＲＴで１８ｈｒ維持し、そしてその後ＤＣＭ（２５ｍＬ）と飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ₃（２５ｍＬ）の間で分配した。ａｑ．層を分離しかつＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出液を乾燥しかつ真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、１２ｇ、イソヘキサン中ＥｔＯＡｃ、２０〜１００％、勾配溶出）により精製し、そしてそのように得られた不純な生成物をＭｅＯＨとともに摩砕して、１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素を灰白色固形物（７０ｍｇ、３３％）；Ｒ^t ３．７４ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ７００（Ｍ＋Ｈ）⁺（ＥＳ⁺）として提供した。

ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の上で得られたＴＢＤＭＳ保護された中間体（７０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１２０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、そして該反応混合物をＲＴに１ｈｒ保ち、そしてその後ＤＣＭ（５０ｍＬ）と飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ₃（５０ｍＬ）の間で分配した。ａｑ．層を分離しかつＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出液を乾燥しかつ真空中で蒸発させた。残渣をＳＣＸ捕捉および放出（ｃａｐｔｕｒｅａｎｄｒｅｌｅａｓｅ）により精製して、表題化合物、実施例３を灰白色固形物（２５ｍｇ、４１％）；Ｒ^t ２．３８ｍｉｎ（方
法２）；ｍ／ｚ５８６（Ｍ＋Ｈ）⁺（ＥＳ⁺）；¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）a：１．２８（９Ｈ、ｓ）、６．３８（１Ｈ、ｓ）、６．５７（１Ｈ、ｄ）、６．７７（１Ｈ、ｔ）、６．９４−６．９６（４Ｈ、重なるｍ）、７．２６−７．２８（２Ｈ、重なるｍ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．３９（１Ｈ、ｄ）、７．５５（１Ｈ、ｄｔ）、７．６２（１Ｈ、ｄｔ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）、７．９４（１Ｈ、ｄ）、８．０８（１Ｈ、ｄ）、８．３８（１Ｈ、ｄ）、８．６７（１Ｈ、ｓ）、９．１６（１Ｈ、ｓ）、９．５１（１Ｈ、ｓ）、９．８１（１Ｈ、ｓ）として提供した。

生物学的試験：実験方法
酵素阻害アッセイ
本明細書に開示される化合物のキナーゼ酵素結合活性を、固定されたリガンドへの活性部位に向けられた競合結合を測定する特許のアッセイ（Ｆａｂｉａｎ，Ｍ．Ａ．ら、ＮａｔｕｒｅＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、２００５、２３：３２９−３３６）を使用して測定
した。これらのアッセイはＤｉｓｃｏｖｅｒＸ（以前はＡｍｂｉｔ；カリフォルニア州サンディエゴ）により実施された。Ｋｄ値（解離定数値）を各キナーゼに対する化合物の親和性の指標として計算した。

酵素阻害アッセイ
本明細書に開示される化合物の酵素阻害活性は、ドナーおよびアクセプター双方のフルオロフォアで標識された合成ペプチドを使用するＦＲＥＴにより測定した（Ｚ−ＬＹＴＥ、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎＬｔｄ．、英国ペイズリー）。

ｐ３８ＭＡＰＫα酵素阻害
ｐ３８ＭＡＰＫαアイソフォーム（ＭＡＰＫ１４：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対する試験化合物の阻害活性を、下流の分子ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２の活性化／リン酸化のレベルを測定することにより間接的に評価した。ｐ３８ＭＡＰＫαタンパク質（８０ｎｇ／ｍＬ、２．５μＬ）を試験化合物（４μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．０４μｇ／ｍＬ若しくは０．００４μｇ／ｍＬのいずれか２．５μＬ）とＲＴで２ｈｒ混合した。ｐ３８αの不活性標的ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、６００ｎｇ／ｍＬ）およびＦＲＥＴペプチド（８μＭ；ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２のリン酸化標的）の混合溶液（２．５μＬ）をその後添加し、そしてキナーゼ反応をＡＴＰ（４０μＭ、２．５μＬ）を添加することにより開始した。該混合物をＲＴで１ｈｒインキュベートした。発色試薬（プロテアーゼ、５μＬ）を蛍光マイクロプレートリーダー（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ^(R) Ｆｌａｓｈ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）での検出前に１ｈｒ添加した。

ｐ３８ＭＡＰＫγ酵素阻害
ｐ３８ＭＡＰＫγ（ＭＡＰＫ１２：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対する本発明の化合物の阻害活性を上述されたものと同様の様式で評価した。酵素（８００ｎｇ／ｍＬ、２．５μＬ）を試験化合物（４μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．０４μｇ／ｍＬ若しくは０．００４μｇ／ｍＬのいずれか２．５μＬ）とＲＴで２ｈｒインキュベートした。ＦＲＥＴペプチド（８μＭ、２．５μＬ）および適切なＡＴＰ溶液（２．５μＬ、４００μＭ）をその後酵素／化合物の混合物に添加しそして１ｈｒインキュベートした。発色試薬（プロテアーゼ、５μＬ）を蛍光マイクロプレートリーダー（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ^(R) Ｆｌａｓｈ、ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）での検出前に１ｈｒ添加した。

ｃ−ＳｒｃおよびＳｙｋ酵素阻害
ｃ−ＳｒｃおよびＳｙｋ酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対する本発明の化合物の阻害活性を上述されたものと同様の様式で評価した。適切な酵素（それぞれ３０００ｎｇ／ｍＬ若しくは２０００ｎｇ／ｍＬ、２．５μＬ）を試験化合物（４μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．０４μｇ／ｍＬ若しくは０．００４μｇ／ｍＬのいずれか、各２．５μＬ）とＲＴで２ｈｒインキュベートした。ＦＲＥＴペプチド（８μＭ、２．５μＬ）および適切なＡＴＰ溶液（２．５μＬ、ｃ−Ｓｒｃについて８００μＭ、およびＳｙｋについて６０μＭのＡＴＰ）をその後酵素／化合物の混合物に添加しそして１ｈｒインキュベートした。発色試薬（プロテアーゼ、５μＬ）を蛍光マイクロプレートリーダー（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ^(R) Ｆｌａｓｈ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）での検出前に１ｈｒ添加した。

ＧＳＫ３α酵素阻害
ＧＳＫ３α酵素アイソフォーム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対する試験化合物の阻害活性を、標的ペプチドの活性化／リン酸化のレベルを測定することにより評価した。ＧＳＫ３−αタンパク質（５００ｎｇ／ｍＬ、２．５μＬ）を、試験化合物（４μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．０４μｇ／ｍＬ若しくは０．００４μｇ／ｍＬのいずれか２．５μＬ）とＲＴで２ｈｒ混合した。ＧＳＫ３αのリン酸化標的であるＦＲＥＴペプチド（８
μＭ、２．５μＬ）およびＡＴＰ（４０μＭ、２．５μＬ）をその後、酵素／化合物の混合物に添加し、そして生じる混合物を１ｈｒインキュベートした。発色試薬（プロテアーゼ、５μＬ）を蛍光マイクロプレートリーダー（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ^(R) Ｆｌａｓｈ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）での検出前に１ｈｒ添加した。

全部の場合で、部位特異的プロテアーゼはリン酸化されないペプチドのみを切断しそしてＦＲＥＴシグナルを除外する。各反応のリン酸化レベルを、それについて低い比が高いリン酸化を示しかつ高い比が低いリン酸化レベルを示すフルオレセイン放出（アクセプター）に対するクマリン放出（ドナー）の比を使用して計算した。各反応の阻害パーセンテージを阻害されない対照に関して計算し、そして５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀値）をその後濃度反応曲線から計算した。

細胞アッセイ
ｄ−Ｕ９３７細胞におけるＬＰＳ誘発性ＴＮＦα／ＩＬ−８放出
ヒト単球細胞株Ｕ９３７細胞を、ＰＭＡ（１００ｎｇ／ｍＬ）との４８ないし７２ｈｒのインキュベーションによりマクロファージ型細胞に分化させた。細胞を最終濃度の試験化合物と２ｈｒプレインキュベートし、そしてその後ＬＰＳ（０．１μｇ／ｍＬ；大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）：Ｏ１１１：Ｂ４から、Ｓｉｇｍａ）で４ｈｒ刺激した。上清を、サンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ−ｓｅｔ、Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓ）によるＴＮＦαおよびＩＬ−８濃度の測定のため収集した。ＴＮＦα産生の阻害を、ベヒクル対照との比較により各濃度の試験化合物で１０μｇ／ｍＬのＢＩＲＢ７９６により達成されたもののパーセンテージとして計算した。相対５０％有効濃度（ＲＥＣ₅₀）を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。ＩＬ−８産生の阻害をベヒクル対照との比較により各濃度の試験化合物で計算した。５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。

ＴＨＰ−１細胞におけるＬＰＳ誘発性ＴＮＦα放出
ヒト単球細胞株ＴＨＰ−１細胞を３μｇ／ｍＬのＬＰＳ（大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）：０１１１：Ｂ４から、Ｓｉｇｍａ）で４ｈｒ刺激し、そして上清をサンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ−ｓｅｔ、Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓ）によるＴＮＦα濃度の測定のため収集した。ＴＮＦα産生の阻害をベヒクル対照との比較により各濃度で計算した。５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。

ＢＥＡＳ２Ｂ細胞におけるポリＩ：Ｃ誘発性ＩＣＡＭ−１発現
ポリＩ：Ｃをこれらの研究で単純なＲＮＡウイルス模倣物として使用した。ポリＩ：ＣとＯｌｉｇｏｆｅｃｔａｍｉｎｅの混合物（１μｇ／ｍＬのポリＩ：Ｃ、±２％のＯｌｉｇｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ、２５μＬ；それぞれＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎＬｔｄ．、カリフォルニア州サンディエゴおよびＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カリフォルニア州カールズバッド）をＢＥＡＳ２Ｂ細胞（ヒト気管支上皮細胞、ＡＴＣＣ）にトランスフェクトした。細胞を最終濃度の試験化合物と２ｈｒプレインキュベートし、そして細胞表面上のＩＣＡＭ−１発現のレベルを細胞に基づくＥＬＩＳＡにより測定した。ポリＩ：Ｃトランスフェクション後１８ｈｒの時点で、細胞をＰＢＳ中４％ホルムアルデヒド（１００μＬ）で固定し、そしてその後、内因性ペルオキシダーゼを、０．１％アジ化ナトリウムおよび１％過酸化水素を含有する洗浄緩衝液（１００μＬ、ＰＢＳ中０．０５％Ｔｗｅｅｎ：ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ）の添加によりクエンチした。細胞を洗浄緩衝液（３×２００μＬ）で洗浄し、そしてウェルをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中５％乳（１００μＬ）で１ｈｒブロッキングした後、細胞を１％ＢＳＡＰＢＳ中抗ヒトＩＣＡＭ−１抗体（５０μＬ；ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｉｎｇＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、マサチューセッツ州ダンバーズ）と４℃で一夜インキュベートした。

細胞をＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（３×２００μＬ）で洗浄しそして二次抗体（１００μＬ；ＨＲＰ複合抗ウサギＩｇＧ、ＤａｋｏＬｔｄ．、デンマーク・グロストルップ）とインキュベートした。細胞をその後基質（５０μＬ）のと２〜２０ｍｉｎインキュベートし、次いで停止溶液（５０μＬ、１ＮＨ₂ＳＯ₄）を添加した。ＩＣＡＭ−１シグナルを、分光光度計を使用して６５５ｎｍの参照波長に対し４５０ｎｍの吸光度を読み取ることおよび読み取ることにより検出した。細胞をその後ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（３×２００μＬ）で洗浄し、そして各ウェル中の総細胞数を、クリスタルバイオレット染色（５０μＬのＰＢＳ中２％溶液）および蒸留水中１％ＳＤＳ溶液（１００μＬ）による溶出後に５９５ｎｍの吸光度を読み取ることにより決定した。測定されたＯＤ４５０−６５５示度は各ウェル中のＯＤ５９５示度で除算することにより細胞数について補正した。ＩＣＡＭ−１発現の阻害はベヒクル対照との比較により各濃度の試験化合物で計算した。５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。

細胞有糸分裂アッセイ
健康被験者からの末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を密度勾配（Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ^(R)−１０７７、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、英国プール）を使用して全血（Ｑｕｉｎｔｉｌｅｓ、英国ロンドン）から分離した。ＰＢＭＣ（サンプルあたり３００万細胞）をその後２％ＰＨＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、英国プール）で４８ｈｒ処理し、次いで変動する濃度の試験化合物に２０ｈｒ曝露した。収集前２ｈｒにＰＢＭＣをデメコルチン（０．１μｇ／ｍＬ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、英国ペイズリー）で処理して細胞を中期で停止した。有糸分裂細胞を観察するため、ＰＢＭＣを透過処理し、そしてＩｎｔｒａｐｒｅｐ（５０μＬ；ＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒ、フランス）を添加することにより固定し、そして以前に記述された（ＭｕｅｈｌｂａｕｅｒＰ．Ａ．とＳｃｈｕｌｅｒＭ．Ｊ．、ＭｕｔａｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈ、２００３、５３７：１１７−１３０）とおり抗ホスホヒストン３（０．２６ｎｇ／Ｌ；＃９７０１；ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｌｉｎｇ、マサチューセッツ州ダンバーズ）およびヨウ化プロピジウム（１ｍｇ／ｍＬ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、英国プール）で染色した。蛍光をＡＴＴＵＮＥフローサイトメーター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、英国ペイズリー）を使用して観察しリンパ球についてゲーティングした。有糸分裂の阻害パーセンテージを、ベヒクル（０．５％ＤＭＳＯ）処理に関して各処理について計算した。

ライノウイルス誘発性ＩＬ−８放出およびＩＣＡＭ−１発現
ヒトライノウイルスＲＶ１６をＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（バージニア州マナサス）から得た。ウイルスストックは、Ｈｅｌａ細胞を細胞の８０％が細胞変性となるまでＨＲＶに感染させることにより生成した。

ＢＥＡＳ２Ｂ細胞を５のＭＯＩでＨＲＶに感染させ、そして吸収を促進するため穏やかな振とうを伴い３３℃で２ｈｒインキュベートした。細胞をその後ＰＢＳで洗浄し、新鮮培地を添加しそして細胞をさらなる７２ｈｒインキュベートした。上清をＤｕｏｓｅｔＥＬＩＳＡ発色キット（Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓ、ミネソタ州ミネアポリス）を使用するＩＬ−８濃度のアッセイのため収集した。

細胞表面のＩＣＡＭ−１発現のレベルを細胞に基づくＥＬＩＳＡにより測定した。感染後７２ｈｒに細胞をＰＢＳ中４％ホルムアルデヒドで固定した。０．１％アジ化ナトリウムおよび１％過酸化水素を添加することにより内因性ペルオキシダーゼをクエンチした後に、ウェルを洗浄緩衝液（ＰＢＳ中０．０５％Ｔｗｅｅｎ：ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ）で洗浄した。ウェルをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中５％乳で１ｈｒブロッキングした後、細胞を５％ＢＳＡＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中抗ヒトＩＣＡＭ−１抗体（１：５００）と一夜インキュベートした。ウェルをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄しかつ二次抗体（ＨＲＰ複合抗ウサギＩｇＧ、ＤａｋｏＬｔｄ．）とインキュベートした。ＩＣＡＭ−１シグナルを、基質を添加す
ること、および分光光度計を使用して６５５ｎｍの参照波長を用い４５０ｎｍで読み取ることにより検出した。ウェルをその後ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄し、そして各ウェル中の総細胞数を、クリスタルバイオレット染色および１％ＳＤＳ溶液による溶出後に５９５ｎｍの吸光度を読み取ることにより決定した。測定されたＯＤ_450-655示度は各ウェル中のＯＤ₅₉₅示度で除算することにより細胞数について補正した。化合物はＨＲＶ感染２ｈｒ前および感染されないＨＲＶを洗い落とした感染２ｈｒ後に添加した。

ＭＲＣ５細胞におけるＨＲＶ１６誘発性のＣＰＥの評価
ＭＲＣ−５細胞を、５％ＦＣＳおよび１．５ｍＭＭｇＣｌ₂を含有するＤＭＥＭ中１のＭＯＩでＨＲＶ１６に感染させ、次いで吸着を促進するため３３℃で１ｈｒインキュベートした。上清を吸引し、そしてその後新鮮培地を添加し、次いで４日間インキュベートした。適切な場合は細胞を化合物若しくはＤＭＳＯと２ｈｒプレインキュベートし、そして化合物およびＤＭＳＯをウイルスの洗い落とし後に再度添加した。

上清を吸引し、そしてメチレンブルー溶液（１００μＬ、２％ホルムアルデヒド、１０％メタノールおよび０．１７５％メチレンブルー）とＲＴで２ｈｒインキュベートした。洗浄した後、蒸留水中１％ＳＤＳ溶液（１００μＬ）を各ウェルに添加し、そしてプレートを６６０ｎｍの吸光度を読み取る前に１〜２ｈｒ軽く振とうした。各ウェルの阻害パーセンテージを計算した。ＩＣ₅₀値を試験化合物の連続希釈により生成される濃度反応曲線から計算した。

初代気管支上皮細胞におけるｉｎｖｉｔｒｏＲＳＶウイルス量。
９６ウェルプレート中で増殖された正常ヒト気管支上皮細胞（ＮＨＢＥＣ）を、１５ｍＭ塩化マグネシウムを含有するＬＨＣ８培地：ＲＰＭＩ−１６４０（５０：５０）中０．００１のＭＯＩでＲＳＶＡ２（株Ａ２、ＨＰＡ、英国ソールズベリー）に感染させ、そして吸着のため３７℃で１ｈｒインキュベートした。細胞をその後ＰＢＳ（３×２００μＬ）で洗浄し、新鮮培地（２００μＬ）を添加しそしてインキュベーションを４日間継続した。適切な場合、細胞を化合物若しくはＤＭＳＯと２ｈｒプレインキュベートし、そしてその後ウイルスの洗い落とし後に再度添加した。

細胞をＰＢＳ中４％ホルムアルデヒド溶液（５０μＬ）で２０ｍｉｎ固定し、洗浄緩衝液（３×２００μＬ；０．５％ＢＳＡおよび０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を包含するＰＢＳ）で洗浄し、そしてブロッキング溶液（ＰＢＳ中５％加糖練乳）と１ｈｒインキュベートした。細胞をその後洗浄緩衝液（３×２００μＬ）で洗浄しそしてＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中５％ＢＳＡ中抗ＲＳＶ（２Ｆ７）Ｆ−融合タンパク質抗体（４０μＬ；マウスモノクローナル、ロット７９８７６０、カタログ番号ａｂ４３８１２、Ａｂｃａｍ）とＲＴで１ｈｒインキュベートした。洗浄した後に細胞をＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中５％ＢＳＡ中ＨＲＰ複合二次抗体溶液（５０μＬ）（ロット０００５３１７０、カタログ番号Ｐ０４４７、Ｄａｋｏ）とインキュベートし、そしてその後ＴＭＢ基質（５０μＬ；基質試薬パック、ロット２６９４７２、カタログ番号ＤＹ９９９、Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）を添加した。この反応を２ＮＨ₂ＳＯ₄（５０μＬ）の添加により停止し、そして結果として生じるシグナルをマイクロプレートリーダー（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ^(R) Ｆｌａｓｈ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で比色的に測定した（ＯＤ：６５５ｎｍの参照波長を伴う４５０ｎｍ）。

細胞をその後洗浄しかつ２．５％クリスタルバイオレット溶液（５０μＬ；ロット８６５６、カタログ番号ＰＬ７０００、Ｐｒｏ−ＬａｂＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を３０ｍｉｎ適用した。洗浄緩衝液で洗浄した後に蒸留水中１％ＳＤＳ（１００μＬ）を各ウェルに添加し、そしてプレートを５９５ｎｍの吸光度を読み取る前に振とう機上で軽く１ｈｒ振とうした。測定されたＯＤ_450-655示度はＯＤ_450-655をＯＤ₅₉₅示度により除算するこ
とにより細胞数について補正した。各ウェルの阻害パーセンテージを計算し、そしてＩＣ₅₀値を化合物の連続希釈から生成される濃度反応曲線から計算した。

細胞生存率に対する試験化合物の影響：ＭＴＴアッセイ
分化されたＵ９３７細胞を、２種のプロトコル、すなわち、第一は５％ＦＣＳＲＰＭＩ１６４０培地中４ｈｒ、および第二は１０％ＦＣＳＲＰＭＩ１６４０培地中２４ｈｒで、各試験化合物（下で示される培地２００μＬ中最終濃度１μｇ／ｍＬ若しくは１０μｇ／ｍＬ）とプレインキュベートした。上清を新たな培地（２００μＬ）で置き換え、そしてＭＴＴストック溶液（１０μＬ、５ｍｇ／ｍＬ）を各ウェルに添加した。１ｈｒインキュベーション後に培地を除去し、ＤＭＳＯ（２００μＬ）を各ウェルに添加し、そしてプレートを５５０ｎｍの吸光度を読み取る前に１ｈｒ軽く振とうした。細胞生存率の減少パーセンテージをベヒクル（０．５％ＤＭＳＯ）処理に関して各ウェルについて計算した。結果、ベヒクルに関する薬物処理の細胞生存率の明らかな増加を負のパーセンテージとして表にする。

ＣＯＰＤからの喀痰マクロファージ中のサイトカイン産生。
ＣＯＰＤを伴う患者は、５ｍｉｎの換気呼吸を伴い超音波ネブライザー（Ｄｅｖｉｌｂｉｓｓ、ミズーリ州カーセジ）を使用して３％（ｗ／ｖ）高張食塩水の霧状にされた溶液で吸入された。この手順を十分な喀痰が得られるまで最大３回反復した。喀痰サンプルを均質化しそして０．０２％ｖ／ｖのジチオスレイトール（ＤＴＴ）溶液中でボルテックスミキサーを使用して活発に混合した。サンプルをＰＢＳ（４０ｍＬ）に再懸濁し、次いで４℃で１５００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離して喀痰細胞ペレットを得た。ペレットをＰＢＳ（４０ｍＬ）で２回洗浄した。喀痰細胞をその後、２０Ｕ／ｍＬペニシリン、０．０２ｍｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび５μｇ／ｍＬアムホテリシンＢを含有するマクロファージ無血清培地（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ＳＦＭ、Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、英国ペイズリー；２４ウェルプレート中２×１０⁶／ウェルを達成するため）に再懸濁し、そして高結合型９６ウェルプレート上に播種し、次いで３７℃および５％ＣＯ₂で２ｈｒインキュベートして、マクロファージをプレートの底部に付着させた。プレート上の細胞を新鮮ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ＳＦＭ（２００μＬ／ウェル）で洗浄して好中球および他の汚染された細胞を除去した。プレート上の接着細胞（主に喀痰マクロファージ）をさらなる分析に使用した。喀痰の誘導および単離はＧｕｙｓＨｏｓｐｉｔａｌのＱｕｉｎｔｉｌｅｓＤｒｕｇＲｅｓｅａｒｃｈＵｎｉｔで実施し、そして倫理承認および文書でのインフォームド・コンセントはＱｕｉｎｔｉｌｅｓにより得られた。

適切な場合、述べられた濃度の試験化合物若しくは参照品目いずれかを含有する溶液１μＬ、または、あるいはベヒクル対照としての１μＬのＤＭＳＯを各ウェル（培地中２００μＬ）に添加し、そして細胞を２ｈｒインキュベートした。細胞をＬＰＳ溶液（５０μＬ、最終濃度：１μｇ／ｍＬ）で刺激しそして３７℃および５％ＣＯ₂で４ｈｒインキュベートした。上清をその後収集しかつ−８０℃で保管した。Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅのｌｕｍｉｎｅｘキットを使用して４種の被検体を測定した。上清を融解した後に磁性抗体ビーズを多重化し、そして標準、バックグラウンド溶液若しくは適切な容量のサンプルと９６ウェルプレート中４℃で振とうしながら一夜インキュベートした。磁性プレート洗浄装置を使用してウェルあたり該キットにより提供される洗浄緩衝液２００μＬで２回洗浄した後、ビーズを該キットにより提供されるビオチン複合抗体溶液２５μＬと振とうしながらＲＴで１ｈｒインキュベートした。ストレプトアビジン溶液をＲＴで振とうしながら３０ｍｉｎ添加した。ウェルあたり２００μＬの洗浄緩衝液で洗浄した後にビーズをシース液（ｓｈｅａｔｈｆｌｕｉｄ）（１５０μＬ）に再懸濁しかつ即座に分析した。上清中の各被検体の濃度を、各標準曲線を使用し４若しくは５パラメータの等式を用いてＸｃｅｌＦｉｔソフトウェアを使用して計算した。各サイトカイン産生の阻害はベヒクル対照との比較により各濃度で計算した。ＩＣ₅₀値はＸＬ−Ｆｉｔ（ｉｄｂｓ、英国ギルフォード）
を使用して濃度阻害曲線から決定した。

ＣＯＰＤからの初代気管支上皮細胞におけるサイトカイン産生。
ＣＯＰＤを伴う患者から得られた初代気道上皮細胞をＡｓｔｅｒａｎｄ（英国ロイストン）から購入し、そして、ＬＨＣ９（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）（５００ｍＬ）および３μＬのレチノイン酸溶液（未希釈ＤＭＳＯ中５ｍｇ／ｍＬ）とＬＨＣ８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）（５００ｍＬ）を一緒に混合することにより調製した気管支上皮細胞増殖培地中で維持した。培地を吸引により除去しそして新鮮ＢＥＧＭ（２００μＬ）を各ウェルに添加した。適切な場合、規定された濃度（ｓｔａｔｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ）の試験化合物の溶液１μＬ若しくはベヒクル対照としての１μＬのＤＭＳＯを添加し、そして細胞を２ｈｒインキュベートした。細胞をＴＮＦα（５０μＬ；最終濃度５０ｎｇ／ｍＬ）で刺激しそしてその後３７℃および５％ＣＯ₂で４ｈｒインキュベートした。上清をその後収集しかつ−２０℃で保管した。

ＩＬ−６およびＩＬ−８の濃度を、Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓのヒトＩＬ−６およびＩＬ−８Ｄｕｏｓｅｔ^(R)Ｅｌｉｓａキットを使用するＥＬＩＳＡにより測定した。ＩＬ−６およびＩＬ−８産生の阻害をベヒクル対照との比較により各濃度で計算した。５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）は、ＸＬ−Ｆｉｔ（ｉｄｂｓ、英国ギルフォード）を使用して、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。

ｉｎｖｉｖｏスクリーニング：薬力学および抗炎症活性
マウスにおけるＬＰＳ誘発性の好中球蓄積
非絶食Ｂａｌｂ／ｃマウスに、ＬＰＳ攻撃の適用による炎症応答の刺激前にベヒクル若しくは試験物質いずれかを指定された時点（範囲２〜８ｈｒ内）に気管内経路により投与した。Ｔ＝０にマウスを曝露チャンバーに入れそしてＬＰＳ（７．０ｍＬ、ＰＢＳ中０．５ｍｇ／ｍＬ溶液）に３０ｍｉｎ曝露した。さらなる８ｈｒ後に動物を麻酔し、それらの気管にカニューレ挿入し、そしてＢＡＬＦを、１．０ｍＬのＰＢＳを気管カテーテルを介して注入しかつその後それらの肺から抜き出すことにより抽出した。ＢＡＬＦサンプル中の全白血球数および白血球百分率をＮｅｕｂａｕｒ血球計算器を使用して測定した。ＢＡＬＦサンプルのサイトスピンスメアを、２００ｒｐｍでＲＴで５ｍｉｎの遠心分離により調製しかつＤｉｆｆＱｕｉｋ染色系（ＤａｄｅＢｅｈｒｉｎｇ）を使用して染色した。細胞は油浸顕微鏡検査を使用して計数した。ＢＡＬ中の好中球数のデータを平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（平均の標準誤差）として示す。好中球蓄積の阻害パーセンテージを各処置についてベヒクル処置に関して計算した。

たばこ煙モデル
Ａ／Ｊマウス（雄性、５週齢）を、小動物用たばこ煙吸入実験装置（ＳＩＳ−ＣＳ型；柴田科学株式会社、東京）を使用して１１日間３０ｍｉｎ／日たばこ煙（４％たばこ煙、空気で希釈された）に曝露した。試験物質は最終たばこ煙曝露後３日間１日１回鼻内で（５０％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ中溶液３５μＬ）投与した。最終投与後１２ｈｒに動物のそれぞれを麻酔し、気管にカニューレ挿入しそして気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を収集した。肺胞マクロファージおよび好中球の数を抗マウスＭＯＭＡ２抗体（マクロファージ）若しくは抗マウス７／４抗体（好中球）を使用するＦＡＣＳ分析（ＥＰＩＣＳ^(R)ＡＬＴＲＡ
ＩＩ、ＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．、米国カリフォルニア州フラートン）により測定した。ＢＡＬＦを遠心分離しかつ上清を収集した。ＢＡＬＦ中のケラチノサイト化学誘引物質（ＫＣ；ＣＸＣ１）の濃度をＱｕｅｎｔｉｋｉｎｅ^(R)マウスＫＣＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．、米国ミネソタ州ミネアポリス）を使用して定量した。

ｉｎｖｉｔｒｏおよびｉｎｖｉｖｏスクリーニングの結果の要約
上述されたプロトコルを使用して決定されるところの本明細書に開示される本発明の化合物のｉｎｖｉｔｒｏプロファイルを、抗ウイルス活性をもつ強力な抗炎症薬として以前に記述されている（Ｉｔｏ，Ｋ．ら、第ＷＯ２０１０／１１２９３６号明細書、第ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／０５０５７５号明細書、２０１０年１０月７日、およびＩｔｏ，Ｋ．ら、第ＷＯ２０１０／０６７１３０号明細書、第ＰＣＴ／ＧＢ２００９／０５１７０２号明細書、２０１０年７月１７日）、Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミドである構造的に関係する参照化合物と比較して下（表３ａ−ｈ）に提示する。

本発明の化合物は、該分子が参照化合物より非常にはるかに弱い酵素ＧＳＫ３αのに対し保有する阻害の顕著な例外を伴い、キナーゼ酵素アッセイの範囲で参照化合物に非常に類似の阻害プロファイルを示す（表３ａおよび表３ｂ）。

本発明の実施例１のキナーゼ結合プロファイルもまた、ｐ３８ＭＡＰＫ、ＨＣＫ、ｃＳｒｃ、ＳｙｋおよびＧＳＫ３α／βに対し参照化合物と比較した。実施例１は非常に異なる表現型を表し、ＧＳＫ３αに対する有意の影響を伴わずにｐ３８ＭＡＰＫ、ＨＣＫ、ｃＳｒｃおよびＳｙｋキナーゼに対し結合の顕著な阻害を示した（表３ｃ）。

本発明の化合物は、ＴＮＦαおよびＩＬ−８双方の内毒素媒介性放出に対し抗炎症特性を示す、細胞アッセイにおける参照化合物と類似のプロファイルを示す（表３ｄ）。該化合物のプロファイルは、呼吸器ウイルス複製（ＨＲＶ誘発性のＩＣＡＭ１およびＣＰＥ発現ならびにＲＳＶ刺激性のＦタンパク質の発現）ならびにウイルス誘発性の炎症（ＩＬ−８のＨＲＶに惹起される放出）に対するそれらの影響を測定する細胞系でもまた同様である（表３ｅおよび表３ｆ）。

本発明の実施例１は、コルチコステロイド、フルチカゾンプロピオン酸エステルにほとんど非感受性であったＣＯＰＤ患者から得られた喀痰マクロファージおよび気管支上皮細胞での炎症前サイトカイン産生においてより高い有効性を示した（表３ｇ）。

しかしながら、有利には、本発明の化合物は細胞生存率および細胞分裂（有糸分裂）に対するその影響を測定するアッセイ系で顕著により少ない活性を示し、該化合物が参照化合物を上回る優れた治療指数を保有することがありそうであることを示す（表３ｈ）。

実施例１でのマウスの処置はＬＰＳ誘発性好中球蓄積に対し用量依存性の阻害を生じることが見出され、また、時間経過実験は該薬物が長い作用持続時間を有したことを示した（表４）。

マウスたばこ煙モデルにおけるＢＡＬＦ中のマクロファージおよび好中球蓄積に対する実施例１での処置の結果を検討した（表５）。この研究に使用されるたばこ煙モデルはコルチコステロイド抵抗性の系であることが報告されており（ＭｅｄｉｃｈｅｒｌａＳ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００８、３２４（３）：９２１−９）、そして、フルチカゾンプロピオン酸エステルは、ＬＰＳ誘発性の好中球蓄積の８０％超阻害を生じた同一用量である１．７５μｇ／マウス（３５μＬ、ｂｉｄ、ｉ．ｎ．）で気道への好中球若しくはマクロファージいずれの蓄積も阻害しなかったことが確認された。

実施例１でのマウスの処置は、たばこ煙により誘発されるＢＡＬＦ中のマクロファージおよび好中球双方の蓄積に対し用量依存性の阻害を生じることが見出された。

実施例１でのマウスの処置は、ＢＡＬＦ中のたばこ煙誘発性のＣＸＣＬ１（ＫＣ）産生もまた用量依存性の様式で阻害した（表６）。

要約すると、これらの結果は、本発明の化合物が上で開示される参照化合物に類似の抗炎症特性を有し、かつ、有利にはより大きい治療指数を伴うことを示唆する。

製剤実施例−製薬学的製剤の製造
本発明の例示的一製薬学的製剤は、０．４重量％の実施例１（固体の結晶形の無水遊離塩基として）、９８．６重量％の乳糖一水和物（吸入等級）および１．０重量％のステアリン酸マグネシウムよりなることができ、ここで、全成分の重量％は乾燥製薬学的製剤の重量に基づく。

本明細および後に続く請求の範囲を通じて、文脈が別の方法で要求しない限り、「含ん
でなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語、ならびに「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでなること（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のような変形は、述べられる整数、段階、整数の群若しくは段階の群の包含を意味すると理解されることができるが、しかしいかなる他の整数、段階、整数の群若しくは段階の群の排除と理解されないことができる。

本明細書で参照される全部の特許および特許出願はそっくりそのまま引用することにより組み込まれる。

Claims

その全部の立体異性体および互変異性体を包含する、式（Ｉ）の化合物

ここで：
Ｒ¹はＣ_1-10アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル若しくはハロ置換Ｃ_1-10アルキルを表し、
Ｒ²は水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル若しくはＣ_1-6アルコキシを表し、
Ｒ³は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキルおよびＣ_1-6アルコキシから独立に選択される１ないし３置換基で場合によっては置換されているフェニルを表す、
またはその製薬学的に許容できる塩。
Ｒ¹がｔ−ブチルを表す、請求項１に記載の化合物。
Ｒ²がメタ若しくはパラ置換基、とりわけパラ置換基である、請求項２に記載の化合物。
Ｒ²が水素、メチル、メトキシ若しくはヒドロキシル、例えばメチルのようなメチル若しくはメトキシを表す、請求項１ないし３のいずれか１つに記載の化合物。
Ｒ³が未置換フェニルを表す、請求項１ないし４のいずれか１つに記載の化合物。
Ｒ³が、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ若しくはクロロから独立に選択される１ないし３置換基を担持するフェニルを表す、請求項１ないし４のいずれか１つに記載の化合物。
Ｒ³のフェニルが、パラ位に水素を有するか、またはそれがパラ位に１置換基を担持する場合前記置換基がメチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ若しくはクロロから選択されるかのいずれかである、請求項１ないし６のいずれか１つに記載の化合物。
その全部の立体異性体および互変異性体を包含する、
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（３−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（２，４−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（２，５−ジメチルフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ｐ−トリルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（３−クロロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（４−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（４−クロロ−２−メチルフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（２−クロロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（２−イソプロピルフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（ｏ−トリルアミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−
１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（４−エトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（３−クロロ−４−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（２，４−ジヒドロキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；および
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−３−（４−（（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）尿素；
ならびにそれらのいずれか１つの製薬学的に許容できる塩
よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
１種若しくはそれ以上の製薬学的に許容できる希釈剤若しくは担体と組合せられた請求項１ないし８のいずれか１つに記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
医薬品としての使用のための請求項１ないし８のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物。
ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症のような慢性呼吸器疾患を伴う患者における処置若しくは悪化の予防での使用のための、請求項１ないし８のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物若しくは請求項９に記載の組成物。
ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、慢性関節リウマチ若しくは変形性関節症に二次的な炎症部関節、慢性関節リウマチ、膵炎、悪液質から選択される状態の処置若しくは予防、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性メラノーマを包含する腫瘍の増殖および転移の阻害における使用のための、請求項１ないし８のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物若しくは請求項９に記載の組成物。
ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、肺高血圧症、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、慢性関節リウマチ若しくは変形性関節症に二次的な炎症部関節、慢性関節リウマチ、膵炎、悪液質から選択される状態の処置若しくは予防、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性メラノーマを包含する腫瘍の増殖および転移の阻害のための医薬品の製造のための、請求項１ないし８のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物若しくは請求項９に記載の組成物の使用。
うっ血性心不全、糖尿病、癌のような慢性状態を伴う患者、若しくは免疫抑制された患者例えば臓器移植後における呼吸器ウイルス感染症の処置若しくは予防における使用のためのザナミビル若しくはオセルタミビル（例えばオセルタミビルリン酸エステル）のような抗ウイルス治療と組合せの、請求項１ないし８のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物若しくは請求項９に記載の組成物。
うっ血性心不全、糖尿病、癌のような慢性状態を伴う患者、若しくは免疫抑制された患者例えば臓器移植後における呼吸器ウイルス感染症の処置若しくは予防におけるような使用のための、請求項１ないし８のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物若しくは請求項９に記載の組成物。
有効量の請求項１ないし８のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物若しくは請求項９に記載の製薬学的組成物を被験体に投与することを含んでなる、ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、慢性関節リウマチ若しくは変形性関節症に二次的な炎症部関節、慢性関節リウマチ、膵炎、悪液質から選択される状態の処置、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性メラノーマを包含する腫瘍の増殖および転移の阻害の方法。