CN101282727A - 用于治疗急性肺病和慢性肺病的可溶性的鸟苷酸环化酶激活剂的用途 - Google Patents

用于治疗急性肺病和慢性肺病的可溶性的鸟苷酸环化酶激活剂的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101282727A
CN101282727A CNA2006800373890A CN200680037389A CN101282727A CN 101282727 A CN101282727 A CN 101282727A CN A2006800373890 A CNA2006800373890 A CN A2006800373890A CN 200680037389 A CN200680037389 A CN 200680037389A CN 101282727 A CN101282727 A CN 101282727A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acute
chemical compound
purposes
medicine
respiratory distress
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800373890A
Other languages
English (en)
Inventor
T·克拉恩
J·-P·斯塔什
G·韦曼
W·蒂尔曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Publication of CN101282727A publication Critical patent/CN101282727A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及式I－VI的化合物用于生产治疗诸如呼吸窘迫综合症[急性肺损伤(ALI)、急性呼吸窘迫综合症(ARDS)]的急性肺病和慢性肺病、以及治疗慢性阻塞性肺病的药物的用途。

Description

用于治疗急性肺病和慢性肺病的可溶性的鸟苷酸环化酶激活剂的用途
本发明涉及式I-VI的化合物用于生产治疗诸如呼吸窘迫综合症[急性肺损伤(ALI)、急性呼吸窘迫综合症(ARDS)]的急性肺病和慢性肺病、以及治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的药物的用途。
肺损伤的不同的直接病因(肺炎、误吸、挫伤、脂肪栓塞、吸入性创伤、再灌注水肿)和肺外病因(脓毒症、大量输血、药物副作用、急性胰腺炎)可以引起急性肺损伤(ALI)以及急性呼吸窘迫综合症(ARDS)。按照AECCC1994年的定义，伴随着胸部X线透视双侧浸润物，和暴露于上述病因之一后严重损害气体交换而要求换气(Beatmungsbedürftigkeit)的急性肺病，当肺泡氧分压(PaO2)与吸入氧气分数(FiO2)的比率≤300时，说明是急性肺损伤(ALI)，当肺泡氧分压(PaO2)与吸入氧气分数(FiO2)的比率≤200时，说明是急性呼吸窘迫综合症。随之出现的死亡率显示在50％以上，因此是一种严重的需紧急医疗救治的病征。
人们在病理生理学上发现具有中性粒细胞、巨噬细胞和红细胞侵入的弥漫的肺泡损害，透明膜的形成，富含蛋白质的水肿液的流出(Austritt)，以及肺泡上皮屏障随着渗透性的病理学升高的破坏。在形成肺水肿的阶段之后，组织学上显示出可能向纤维化转变的急性和慢性炎症反应。伴随着氧合作用降低和由紊乱的通气-灌注分配引起的通气困难的急剧恶化的气体交换在临床上给人以深刻印象。大多数的急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合症患者显示出具有肺阻力升高的中等重度的肺动脉高压(pulmonale Hypertonie)，其原因在于低氧血管收缩和破坏以及肺血管内皮组织的阻塞。某些急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合症患者可以由此导致右心衰竭。
迄今为止的针对急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合症的治疗研究已经实施用肼苯哒嗪、前列腺素E1和吸入一氧化氮以降低肺动脉高压，这些对死亡率和通气时间(Beatmungszeit)的减少都没有效果。
环磷酸鸟苷(cGMP)是哺乳动物细胞内最重要的细胞传导系统之一。与内皮释放的一氧化氮(NO)一起传导激素信号和机械信号，构成一氧化氮/环磷酸鸟苷系统。鸟苷酸环化酶催化由三磷酸鸟苷(GTP)到环磷酸鸟苷的生物合成。
迄今为止，这个族类的公知代物表按照它们的结构特征和配体类型分为两组：特异的可由利钠肽激活的鸟苷酸环化酶，和可溶性的可由一氧化氮激活的鸟苷酸环化酶。可溶性的鸟苷酸环化酶由两个亚单元组成，并且极有可能作为调节中心的一部分的每个异源二聚体中包含一个血红素。这对于激活机制极为重要。一氧化氮可以结合在血红素的铁原子上，并且以此显著提高该酶的活性。与此不同的是，一氧化氮对不含血红素的制剂不起刺激作用。一氧化碳也能接触到血红素的中心铁原子，但通过一氧化碳的刺激作用明显小于通过一氧化氮的刺激作用。
鸟苷酸环化酶通过形成环磷酸鸟苷，以及由此产生的磷酸二酯酶、离子通道和蛋白激酶的调节在不同的生理学过程中起着重要作用。
人们惊异地发现，下面提出的按照本发明的可溶性鸟苷酸环化酶的激活剂化合物I-VI特别适用于降低肺动脉高压的药用物质/药物的生产。相对于现有技术，按照本发明的式I至式VI的化合物具备了改善的药效学特性：一方面它们不依赖于在肺循环中内源产生的一氧化氮而起作用，另一方面在内皮严重损伤和后期疾病过程中降低肺动脉循环的压力。此外，可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂增强内源产生一氧化氮作用，由比通过通气区域的选择性的肺血管舒张而改善气体交换，这借助氧合作用的增加而导致肺内分流降低。
化合物(I)对应于下式：
Figure A20068003738900051
化合物(I)，它的制备和作为药物的用途已经在WO01/19780公布。
化合物(II)对应于下式：
Figure A20068003738900061
化合物(II)，它的制备和作为药物的用途已经在WO00/06569公布。
化合物(III)对应于下式：
Figure A20068003738900062
化合物(III)，它的制备和作为药物的用途已经在WO00/06569和WO02/42301公布。
化合物(IV)对应于下式：
化合物(IV)，它的制备和作为药物的用途已经在WO00/06569和WO03/095451公布。
化合物(IVa)对应于下式：
化合物(IVa)，它的制备和作为药物的用途已经在WO00/06569和WO03/095451公布。
化合物(V)对应于下式：
Figure A20068003738900081
化合物(VI)对应于下式：
化合物(V)和(VI)，它们的制备和作为药物的用途已经在WO00/02851公布。
慢性阻塞性肺病大多数由吸烟作为外源性病因引起。例如α1-抗胰蛋白酶缺乏或者支气管高反应性的遗传因素起到小部分的作用。支气管粘膜的炎症病变导致气道和肺实质的损伤。慢性支气管炎、纤维化支气管炎和肺气肿是这种疾病的三种病理学原因，其在慢性阻塞性肺病中显示不同的特色，并伴随着渐进性的和促进性的用力呼气肺活量(FeV1)的损失。
临床表现是连续至少两年每年至少三个月有咳嗽、咳痰。另外，初期在运动时出现呼吸困难，后来在休息时也出现呼吸困难。随着血液中二氧化碳浓度的升高可发生部分呼吸不充分，后来随着动脉血氧浓度的降低，可以有全身呼吸不充分。常常伴有致病微生物的细菌感染往往加重慢性阻塞性肺病，导致用力呼气肺活量(FeV1)的加速降低。
由慢性缺氧、烟碱引起的炎症刺激和经常的细菌感染的加重，以及阻塞引起的气道过度膨胀和过度拉伸出现伴随着内膜增生，中层肥厚的慢性阻塞性肺病中的肺血管重建。在后期慢性阻塞性肺病情况下，特别是急性肺衰竭发作至少一次的患者，平均肺动脉压在40毫米汞柱以上并不罕见。然后发生伴随着形成踝骨浮肿、慢性肝淤血以及运动能力越来越差的右心劳损。
治疗慢性阻塞性肺病时除了应用长效和短效的支气管舒张剂(β-拟肾上腺素药、抗胆碱能药、甲基黄嘌呤)以减小所谓的动态充气过度以外，还利用吸入糖皮质激素以减少加重频率，当细菌性支气管炎和肺炎时，还应用抗生素。然而还没有完善的治疗原则可对这种疾病的慢性进展起到显著影响。当肺泡氧分压(pAO2)降低到55毫米汞柱以下的全身呼吸不足时，将被推荐长期的氧气治疗。在连续使用时，这些治疗方法有效地改善预后，但是不能对肺动脉血管壁所有各层的重建起到作用。
迄今为止，针对慢性阻塞性肺病伴有的肺动脉高压的治疗还没有一种可靠的治疗方法。在过去测试过各种全身性的血管舒张剂，例如钙离子通道阻断剂，但结果令人失望。基于原发性肺动脉高压类推，对肺循环具有选择性的、视需要对抗重建性的和对右心肥大产生积极效果的特异性舒张剂是合意的。
已经令人惊异地发现，上面提到的按照本发明的可溶性鸟苷酸环化酶的激活剂，化合物I-VI特别适用于降低肺动脉高压的药用物质/药物的生产。相对于现有技术，按照本发明的式I至式VI的化合物具备了改善的药效学特性：一方面它们不依赖于即使在严重内皮损伤情况下在肺循环中内源产生的一氧化氮而起作用，另一方面在后期疾病过程中降低肺动脉循环的压力。此外，可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂增强内源产生的一氧化氮的效应，由此通过通气区域的选择性肺血管的舒张而改善气体交换，这借助氧合作用的增加而导致肺内分流降低。
本发明的主题是式(I-VI)的化合物以及它们的盐、水合物、盐的水合物用于生产降低肺动脉高压的药物的用途。
本发明的另一主题是式(I-VI)的化合物以及它们的盐、水合物、盐的水合物用于生产治疗诸如呼吸窘迫综合症[急性肺损伤(ALI)、急性呼吸窘迫综合症(ARDS)]的急性肺病和慢性肺病以及治疗慢性阻塞性肺病的药物的用途。
按照本发明的另一个实施例包括使用至少一种式(I-VI)的化合物预防和/或者降低肺动脉高压的操作。
本发明的另一主题是含有至少一种本发明化合物和至少一种或多种特别是用于治疗和/或预防上述疾病的其它活性成分的药物。
按照本发明的化合物可以全身性起作用和/或局部起作用，为此目的这些化合物可以适合的方式给药，例如：经口腔、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、皮、经皮(局部的)、结膜、耳或者作为植入物以及移植片。
按照本发明的化合物可以经这些应用途径以适合的应用方式给药。
适于口服给药的给药形式是根据现有技术并且以快速起效和/或改性方式递送本发明化合物并且含有结晶和/或无定形和/或溶解形式的本发明化合物的那些给药形式，比如，例如，片剂(未包衣或者包衣片剂，例如用抗胃液或者溶解缓慢或者不溶性并且控制本发明化合物释放的包衣涂覆)、在口腔中迅速崩解的片剂、或者膜剂/板片、膜剂/冻干剂、胶囊(例如硬或者软明胶胶囊)、糖衣片、粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或者溶液。
胃肠外给药可以以绕过吸收步骤的方式(例如静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或者腰椎内给药)进行或者以接通吸收步骤的方式进行(例如肌内、皮下、皮内、经皮或者腹膜内给药)。适于胃肠外给药的给药形式尤其是溶液、混悬剂、乳剂、冻干剂或者无菌粉剂形式的注射和输注制剂。
适于其它给药途径的实例为，用于吸入的剂型(尤其是粉末吸入器、雾化器)、滴鼻剂、滴鼻液、鼻喷剂；用于舌、舌下或者颊给药的片剂、膜剂/板片或者胶囊、栓剂、用于耳或者眼部的制剂、阴道胶囊、水悬剂(洗剂、振摇混合物)、亲油混悬剂、膏剂、乳膏剂、经皮治疗系统(比如，例如贴片)、乳剂、浆剂、泡沫、扑粉、植入片或者支架。
本发明化合物可以被转化为所述给药形式。这可以以本身已知的方式通过与惰性、无毒、药学上适宜的助剂混合得到。这些助剂包括，尤其是载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或者润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧山梨糖醇酐油酸酯)、结合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，比如，例如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，比如，例如氧化铁)和味道和/或气味矫正剂。
本发明的另一主题在于含有通常与一种或者多种惰性、无毒、药学上适宜的赋形剂一起的至少一种本发明式(I-VI)化合物的药物，和其用于上述目的的用途。
为了实现有效结果，通常证实约0.01～5000mg/kg体重/天的给药量是有利的，优选约0.5～1000mg/kg体重/天。
不过，可能需要背离所述量，特别是考虑到体重、给药途径、个体对活性成分的行为、制剂类型和进行给药的时间点或者时间间隔时。由此，在一些情况下用低于上述最低量的量足以达到目的，而在其它情形中，必须要超过上述上限。当给药较大量时，可以在给药当天将其适当地分成多个单独剂量。
在合适的手术期间，所述制剂可以包括0.1～99％活性成分的活性物质，在片剂和胶囊的情况下，适宜地为25-95％，和在液体制剂的情况下，适宜地为1-50％，即，活性成分应以足以获得所述剂量范围的量存在。
实验部分：
缺氧模型：
按照本发明的化合物(IV)的效果的研究在实验性肺动脉高压模型中按所述方法实施。(Dumitrascu R，Weissmann N，Ghofrani HA，Beuerlein K，Schmidt HHHW，Stasch JP，Gnoth MJ，Seeger W，Grimminger F，Schermuly RT，Activation of soluble guanylate cyclase reverses lung vascularremodeling and pulmonary hypertension evoked by hypoxia in mice，Circulation 2006，113：286-295)为此，雄性C57B1/6J小鼠(Charles River实验室)经受了7天或10天的缺氧(10％O2)，对照动物则仍保留在正常的氧环境中。然后在食物中300ppm的化合物(IV)治疗小鼠达10天。在实验结束时杀死小鼠并且分离肺脏。如上述的公开文献中实施组织学后处理和评估。相对于缺氧-对照动物，用化合物(IV)治疗的小鼠中肺血管的非肌组织化和部分肌组织化的部分显著减少(图1)。

Claims (7)

1.式(I-VI)的化合物以及它们的盐、水合物、盐的水合物用于制备降低肺动脉高压的药物的用途
Figure A20068003738900021
Figure A20068003738900031
2.式(I-VI)的化合物以及它们的盐、水合物、盐的水合物用于生产治疗诸如呼吸窘迫综合症[急性肺损伤(ALI)、急性呼吸窘迫综合症(ARDS)]的急性肺病和慢性肺病、以及治疗慢性阻塞性肺病的药物的用途。
3.如权利要求1和权利要求2之一的用途，其中使用用于口服剂型的药物。
4.如权利要求1和权利要求2之一的用途，其中所述药物经静脉给药。
5.如权利要求1和权利要求2之一的用途，其中所述药物预防性使用。
6.用于治疗肺动脉高压的药物组合物，其含有至少一种如权利要求1所述的物质。
7.用于治疗诸如呼吸窘迫综合症[急性肺损伤(ALI)、急性呼吸窘迫综合症(ARDS)]的急性肺病和慢性肺病、以及治疗慢性阻塞性肺病的药物组合物，其含有至少一种如权利要求1中所述的物质。
CNA2006800373890A 2005-10-06 2006-09-23 用于治疗急性肺病和慢性肺病的可溶性的鸟苷酸环化酶激活剂的用途 Pending CN101282727A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005047946.4 2005-10-06
DE102005047946A DE102005047946A1 (de) 2005-10-06 2005-10-06 Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101282727A true CN101282727A (zh) 2008-10-08

Family

ID=37106347

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800373890A Pending CN101282727A (zh) 2005-10-06 2006-09-23 用于治疗急性肺病和慢性肺病的可溶性的鸟苷酸环化酶激活剂的用途

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20090286781A1 (zh)
EP (1) EP1945218A2 (zh)
JP (1) JP2009510142A (zh)
KR (1) KR20080065283A (zh)
CN (1) CN101282727A (zh)
AU (1) AU2006299149A1 (zh)
BR (1) BRPI0616921A2 (zh)
CA (1) CA2624716A1 (zh)
DE (1) DE102005047946A1 (zh)
IL (1) IL190619A0 (zh)
RU (1) RU2417083C2 (zh)
WO (1) WO2007039155A2 (zh)
ZA (1) ZA200802874B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103619845A (zh) * 2011-04-21 2014-03-05 拜耳知识产权有限责任公司 氟烷基取代的吡唑并吡啶及其用途
CN108785309A (zh) * 2018-04-23 2018-11-13 周静 化合物在制备治疗慢性肺病的药物中的用途

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE202008014557U1 (de) 2008-10-27 2009-03-12 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Universitätsklinikum Therapeutische Verwendung
MY159697A (en) * 2010-02-05 2017-01-13 Adverio Pharma Gmbh Sgc stimulators or sgc activators alone and in combination with pde5 inhibitors for the treatment of cystic fibrosis
CA2803688A1 (en) * 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Intellectual Property Gmbh Use of stimulators and activators of soluble guanylate cyclase for treating sickle-cell anemia and conserving blood substitutes
CN102485724B (zh) * 2010-12-06 2015-08-12 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代噻吩基吡唑并吡啶类化合物及其医药用途
PT2875003T (pt) * 2012-07-20 2017-02-16 Bayer Pharma AG Novos ácidos 5-amino-tetra-hidroquinolina-2-carboxílicos e sua utilização
US10265314B2 (en) 2013-07-25 2019-04-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SGC stimulators in combination with additional treatment for the therapy of cystic fibrosis

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19834044A1 (de) * 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19943635A1 (de) * 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
AR031176A1 (es) * 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
CA2484089A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 Altana Pharma Ag Novel use of guanylate cyclase activators for the treatment of respiratory insufficiency
DE10220570A1 (de) * 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
GB2395431A (en) * 2002-11-20 2004-05-26 Northwick Park Inst For Medica Combination of a metal carbonyl compound and a guanylate cyclase stimulant or stabilizer for the therapeutic delivery of carbon monoxide
EP1675459A1 (en) * 2003-08-04 2006-07-05 Hemocorm Limited Use of boranocarbonates for the therapeutic delivery of carbon monoxide
EP1663239A4 (en) * 2003-09-10 2008-07-23 Cedars Sinai Medical Center KALIUM CHANNEL-MEDIATED FEEDING OF MEDICINES BY THE BLOOD BRAIN BARRIER
GB0325291D0 (en) * 2003-10-29 2003-12-03 Pfizer Ltd Novel combination
DE10351903A1 (de) * 2003-11-06 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Neue Kombination
US20050255178A1 (en) * 2004-02-04 2005-11-17 Bloch Kenneth D Enhancing the effectiveness of an inhaled therapeutic gas
EP1799210A1 (en) * 2004-10-05 2007-06-27 Bayer HealthCare AG A guanylate cyclase stimulator and nitric oxide for treating bronchoconstriction and pulmonary vasconstriction

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103619845A (zh) * 2011-04-21 2014-03-05 拜耳知识产权有限责任公司 氟烷基取代的吡唑并吡啶及其用途
CN108785309A (zh) * 2018-04-23 2018-11-13 周静 化合物在制备治疗慢性肺病的药物中的用途

Also Published As

Publication number Publication date
RU2417083C2 (ru) 2011-04-27
AU2006299149A1 (en) 2007-04-12
WO2007039155A3 (de) 2007-10-11
CA2624716A1 (en) 2007-04-12
ZA200802874B (en) 2009-09-30
WO2007039155A2 (de) 2007-04-12
IL190619A0 (en) 2008-12-29
KR20080065283A (ko) 2008-07-11
EP1945218A2 (de) 2008-07-23
BRPI0616921A2 (pt) 2011-07-05
US20090286781A1 (en) 2009-11-19
JP2009510142A (ja) 2009-03-12
DE102005047946A1 (de) 2007-05-03
RU2008117303A (ru) 2009-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101282727A (zh) 用于治疗急性肺病和慢性肺病的可溶性的鸟苷酸环化酶激活剂的用途
ES2255020T3 (es) Dispositivo para el suministro de un inhibidor de fosfodiesterasa.
JP2021509108A (ja) 肺高血圧症の治療のための吸入用一酸化窒素及び酸素の使用
US5418219A (en) Pharmaceutical composition for treatment of adult respiratory distress syndrome containing human ANP
CN1871010B (zh) 门静脉高压的预防和/或治疗
JP4890266B2 (ja) Ｄ−リボースを含む、麻酔からの回復のための医薬
AU2003229724B2 (en) Novel use of guanylate cyclase activators for the treatment of respiratory insufficiency
RU2005131938A (ru) Способ нормализации мочеиспускания при нарушении функции почек
JP2008515825A (ja) 気管支収縮および肺血管収縮の処置用のグアニル酸シクラーゼ刺激因子および一酸化窒素
CN102271689A (zh) 氦-氧气体混合物用于治疗肺动脉高压的用途
JPH11246433A (ja) 心筋梗塞治療剤
JP7475065B2 (ja) 薬剤、肺胞の洗浄用の薬液、及び、ネブライザー
Beaufils et al. Acute respiratory distress syndrome in children
JPH0517358A (ja) 睡眠誘起性無呼吸症治療剤
KR20190030805A (ko) 폐고혈압 예방 또는 치료용 흡입제, 및 이의 투여방법
US20220362222A1 (en) Once daily formulations of tacrolimus
Cawley et al. Mechanical ventilation and pharmacologic strategies for acute respiratory distress syndrome
Venu et al. A prospective, randomized and double blinded clinical comparative study to evaluate dexmedetomidine and nitro-glycerine for controlled hypotensive anaesthesia elective spine surgeries
Kaulitz et al. Critical Care in Pediatric
CN101711155A (zh) 用于治疗和预防肺动脉高压的噁唑烷酮
Caruso et al. Acute Respiratory Failure
Raimondi et al. Lack of effect of nifedipine and pulmonary hypertension in a group of COPD decompensated patients
Hanson Mechanical Ventilation and Pharmacologic Strategies for Acute Respiratory Distress Syndrome
JP2003300899A (ja) 肺高血圧治療薬
JP2002255805A (ja) 急性呼吸窮迫症候群の予防または治療用医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CI01 Publication of corrected invention patent application

Correction item: Applicant

Correct: Bayer Healthcare AG

False: Bayer Healthcare AG

Number: 41

Page: 973

Volume: 24

CI02 Correction of invention patent application

Correction item: Applicant

Correct: Bayer Healthcare AG

False: Bayer Healthcare AG

Number: 41

Page: The title page

Volume: 24

ERR Gazette correction

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: BAYER MEDICINE HEALTH STOCK CO., LTD. TO: BAYER HEALTHCARE AG

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1125045

Country of ref document: HK

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AG

Free format text: FORMER OWNER: BAYER HEALTHCARE AG

Effective date: 20091127

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20091127

Address after: Berlin

Applicant after: Bayer Schering Pharma AG

Address before: Germany Leverkusen

Applicant before: Bayer Healthcare AG

C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20081008

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1125045

Country of ref document: HK