CN102271689A - 氦-氧气体混合物用于治疗肺动脉高压的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及氦-氧气体混合物用于治疗和/或预防原发性和继发性形式的肺动脉高压(PH)的用途，以及药物和氦-氧气体混合物的组合，其中所述气体混合物用作改善用于治疗和/或预防肺动脉高血压的药物的引入的载体气体。

Description

氦-氧气体混合物用于治疗肺动脉高压的用途
本申请涉及氦-氧气体混合物用于治疗和/或预防原发性和继发性形式的肺动脉高压(PH)的用途，以及药物和氦-氧气体混合物的组合，其中所述气体混合物用作改善用于治疗和/或预防肺动脉高血压的药物的引入的载体气体。
原发性和继发性 PH 的治疗
原发性肺动脉高压(PAH)是一种进行性肺疾病，在诊断后，未经治疗，平均在2.8年之内导致死亡。肺流动通路的越来越狭窄引起对右心的额外负担，其可最终导致右心衰竭。慢性肺动脉高压定义为在静息下平均肺动脉压(mPAP) >25 mmHg，或在负载下>30 mmHg (正常值∶<20 mmHg)。肺动脉高压的病理生理学的特征在于肺血管的血管收缩和重塑。在慢性PAH的情况下，血管周围的肌肉组织增加，接着该肌肉组织缓慢转化成结缔组织。肺流动通路越来越强的闭塞导致对右心的进行性负担，导致右心降额输出和最终造成右心衰竭。PAH是一种非常罕见的疾病（百万分之1-2的发病率）(G.E. D'Alonzo等人，Ann. Intern. Med. 1991, 115, 343–349)。患者的平均年龄估计是36岁；仅仅10％的患者年龄大于60岁。女性比男性明显更受影响。
继发性PH的出现尤其是肺疾病的结果。其可能在“成人呼吸窘迫综合征”意义上作为一个特征突然出现(Kollef等人，N Engl J Med. 1995 Jan 5; 332(1): 27–37) ，在ARDS预后明显地更严重，需要特定形式的治疗以防止右心衰竭 (Moloney等人， Eur Respir J. 2003 Apr; 21(4): 720–7)。类似地，慢性肺疾病也可以由于PH的出现而继发性变得复杂，因此，预后可能更严重(例如, "chronic obstructive pulmonary disease" (COPD); Han等人， Circulation. 2007 Dec 18; 116(25): 2992–3005)。在WHO PAH分类系统中，在肺疾病下的PH给类为第III组。在最一般的含义中，术语“肺动脉高压”包括某些形式的肺动脉高压，如由世界卫生组织(WHO)确认的那些(Clinical Classi­fi­cation of Pulmonary Hypertension, 威尼斯 2003; Simmenau 等人， J Am Coll Cardiol (2004), 43, Suppl 1(12) 第 5 – 12 页)。
用于急性PH治疗的标准治疗剂(例如，前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂)能够改善生活质量、体质和患者的预后。然而，这些药物的可应用性有时受到严重的副作用和/或复杂给药形式的限制。可以利用特定的单一疗法改善或稳定患者临床情况的时间是有限的。最后，治疗逐步提高并且因此应用其中必须同时给予多种药物的组合治疗。对于治疗肺动脉高压，新的组合治疗是最有远大前景的选择之一(Ghofrani等人，Herz 2005, 30, 296–302)。在这点上，探究治疗PH的新的药理学机制特别令人感兴趣。新的治疗应该能与已知的治疗相组合。
在继发性PH的情况下，降低阻力治疗的进一步副作用（其特别地可能在具有不均一肺损伤(例如ARDS和COPD)的继发性PH的全身治疗情况下出现）是动脉氧含量减少，尽管肺动脉高压的成功疗法是由于引发肺血管分流(Stolz等人， Eur Respir J. 2008 Sep; 32(3): 619–28)。
鉴于对于原发性和继发性PH迄今已知的治疗形式的上述副作用，本发明的目的是发现用于治疗原发性和继发性PH的新方法，其不具有上述缺点。
在PH治疗中的氦-氧气体混合物
正常环境空气主要由元素氮(约78%体积)和氧(约21%体积)组成。用稀有气体氦气代替氮气部分得到氦氧混合气-氦气和氧气的混合物。
与氮气和氧气相比，氦气具有某些原则上不同的性质。稀有气体氦气(He)的特点是无色、无臭和无味，以及在水溶液和含脂肪物质中的溶解度低(例如，仅仅为氧气或氮气在油-水混合物中的溶解度的30% (Brubakk AO, Neumann TS. Bennett & Elliot’s Physiology and Medicine of Diving. 第5版, Saunders出版社, Edinburgh 2003))。因此，氦气的高比重暴露不会引起麻醉作用，如对于例如氮气或氙气已知的。氦气和氧气的混合物(氦氧混合气)也存在这些有利的性质，因此能够允许潜水低于60 m。在商业性潜水中，呼吸空气中存在的氮气完全地或部分地被氦气代替。这也可特别地减少浮出水面期间气泡的形成(减压病或潜水病)。
由于其饱和的电子层，氦气几乎不与其它物质反应。因此，其用于肺病学中测定肺容量的杂质气体稀释法(Fremdgasverdünnungsmethod)中。
早在第二次世界大战之前，A. Barach研究了气体混合物氦氧混合气的医学用途，其探究了在上气道和下气道阻塞中的应用(Barach, Proc Soc Exp Biol Med 1934; 32: 462–464; Barach, Ann Intern Med 1935; 9: 739–765)。之后，氦氧混合气作为气道治疗剂变得不重要，因为在战争期间，军队技术优先使用氦气，在第二次世界大战之后，开发出新的治疗选择方案，比如吸入性β2模拟物。
八十年代以来，观察到在严重的上气道和下气道阻塞中使用气体混合物氦氧混合气的兴趣再次越来越高。
氦氧混合气在呼吸道中的作用特别地取决于阻塞的定位。尽管气道的宽度变得比外周更窄，但是在较深代(generation)不断递增量的毛细支气管产生引起更大的总横截面，因而降低了总阻力。因此，大部分的气道阻力位于上气道直到第五至第六代支气管(West JB. Respiratory Physiology – the essentials. 第5版，1995, Williams and Wilkins, Baltimore)。在许多的肺病理状态(例如，ARDS、COPD)中，在某些情况下，小气道也显示出相当大的变窄，其可导致流量特征变化。可以使用雷诺数(RE)估计从层流到湍流的转变。RE是根据下式计算的：
RE = (4*ρ*V’) /π*μ*D
(ρ: 密度 ；V’: 体积流量；μ:粘度；D：管的直径)
在临界雷诺数～2000，层流逐渐转变为过渡流，最后(Re >4000)转变为湍流，因此，内摩擦和剪切力逐渐出现，并且较高的压力梯度(与层流相比)是气流运动所必需的(West JB. Respiratory Physiology – the essentials. 第5版, 1995, Williams and Wilkins, Baltimore)。因为氦气的密度仅仅为氮气密度的约13%，混合氦气与气体混合物降低了雷诺数。这有利于从湍流转变成层流。当该转变直至出现层流特征时，呼吸做功(Atemarbeit)减少了，因为层流气流具有比湍流更小的内摩擦，因此为了在气道中运动需要较少的驱动力(即，呼吸做功较少)(Jolliet等人，Respir Care Clin N Am. 2002; 8: 295–307) 。总之，在与氦气混合的情况下，存在两种促进气体流动的机制：第一，层流变得更有可能，第二，连续的湍流流动以较低的压力移动。两者的作用降低了作为气体交换所必须投入的功的呼吸做功。
类似于对于上气道疾病(例如，声带部位狭窄)，可以使用氦-氧混合物，在下气道疾病(例如，COPD或哮喘)可以使用氦-氧气体混合物。通常，通过所描述的湍流显著地转变成层流的作用，呼吸促进作用在此也很重要。另外，也讨论了气溶胶颗粒(例如，β2模拟物)更有效地沉积到肺的外周部分的作用机制(Anderson等人， Am Rev Respir Dis. 1993; 147: 524–8)。
在目标为在原发性和继发性PH中，使用氦-氧混合物改善可吸入活性成分沉积的研究中，令人惊奇且出乎意料的结果是，在没有用于PH治疗的任何其它另外的活性成分(例如，前列环素类似物、sGC活化剂和刺激剂)下，使用氦-氧混合物已经导致肺血管阻力明显减小。此外，当另外的可吸入活性成分与氦-氧混合物组合时，该作用增强。
根据本发明的实验结果是氦-氧混合物可以降低血管侧的阻力，可用于治疗和/或预防例如在急性肺疾病(例如ARDS)或心脏(左心房或左心室)疾病以及心瓣膜疾病中的肺动脉高压。此外，氦-氧混合物因而不仅适于治疗气道阻塞，而且适于治疗和/或预防慢性阻塞性肺病、间质性肺病、睡眠呼吸暂停综合征、具有肺泡通气不足的疾病、高山病和肺发育障碍中的肺动脉高压。
另外，所述氦-氧混合物适于治疗和/或预防由于慢性血栓形成和/或栓塞疾病引起的肺动脉高压，所述血栓形成和/或栓塞疾病例如近端肺动脉的血栓栓塞、远端肺动脉的阻塞和肺栓塞。根据本发明的化合物也可以用于治疗和/或预防与结节病、组织细胞增多症 X或淋巴管肌瘤有关的肺动脉高压，以及由于外部血管压迫(淋巴结、肿瘤、纤维性纵隔炎)引起的肺动脉高压。
氦-氧混合物可以单独使用或与其它活性成分组合使用。氦-氧混合物可以以具有20至80%氦气的比例使用。优选使用具有尽可能高比例氦气(至多79%)的比例。特别优选使用具有79%氦气/21%氧气的比例。
在全文中，本发明中的百分数数据指体积百分比数据。
本发明进一步涉及包含氦-氧混合物和一种或多种用于治疗和/或预防上述疾病的其它活性成分的药物。合适的活性成分组合例如并优选为：
激酶抑制剂，更特别地是酪氨酸激酶抑制剂，例如并优选索拉非尼、伊马替尼、吉非替尼或厄洛替尼与氦-氧混合物的组合，
一氧化氮(NO)与氦-氧混合物的组合，
可溶性鸟苷酸环化酶的NO-无关的但血红素依赖性的刺激剂，比如更特别地为在WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301和WO 03/095451中描述的化合物，与氦-氧混合物的组合。
在此优选列出下述化合物：
4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸甲酯
Figure 505973DEST_PATH_IMAGE001
4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基(甲基)氨基甲酸甲酯
Figure 348028DEST_PATH_IMAGE002
可溶性鸟苷酸环化酶的NO-和血红素-无关的活化剂，比如更特别地为在WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462和WO 02/070510中描述的化合物，与氦-氧混合物的组合，
4-[((4-羧基丁基)-{2-[(4-苯乙基苄基)氧基]-苯乙基}-氨基)-甲基]苯甲酸
Figure 743237DEST_PATH_IMAGE003
前列环素类似物，例如并优选伊洛前列素、贝前列素、曲前列尼尔或依前列醇， 与氦-氧混合物的组合
内皮素受体拮抗剂，例如并优选波生坦、达卢生坦、安倍生坦或西他生坦，与氦-氧混合物的组合
抑制环磷鸟苷(cGMP)和/或环磷腺苷(cAMP)降解的化合物，比如磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4和/或5的抑制剂，更特别地是PDE 5抑制剂，比如西地那非、伐地那非和他达那非 ，与氦-氧混合物的组合
抗生素，例如糖苷抗生素，促旋酶抑制剂或青霉素类，与氦-氧混合物的组合
抗病毒物质，例如阿司匹林，与氦-氧混合物的组合
治疗肿瘤的抗增殖物质与氦-氧混合物的组合
能以上述提及的方式产生肺外(全身性)作用的一般活性成分，与氦-氧混合物的组合。
对于利用氦氧混合气的活性成分吸入，优选使用具有尽可能高比例氦气(至多79%)的氦气/氧气混合比。特别优选地给出使用79%氦气/21%氧气的比例，其中，在患者需要增加氧气的情况下，可能必须减少氦气的比例。
本发明进一步涉及单独的氦-氧混合物或与一种或多种上述活性成分组合的组合在制备治疗和/或预防下述疾病的药物中的用途：在左心房或左心室疾病、左侧心瓣膜疾病、急性肺疾病(例如ARDS)、慢性阻塞性肺病、间质性肺病、睡眠呼吸暂停综合征、具有肺泡通气不足的疾病、高山病、肺发育障碍、慢性血栓形成和/或栓塞疾病比如近端肺动脉的血栓栓塞、远端肺动脉的阻塞和肺栓塞中的肺动脉高压，例如与结节病、组织细胞增多症 X或淋巴管肌瘤病有关的肺动脉高压，以及由于外部血管压迫(淋巴结、肿瘤、纤维性纵隔炎)引起的肺动脉高压。
本发明进一步涉及通过给药氦-氧混合物或氦-氧混合物与一种或多种上述活性成分组合的组合来治疗和/或预防人和动物中肺动脉高压的方法。
对应于本发明的用途制备的或者根据本发明使用的药物包括至少一种根据本发明的化合物，通常连同一种或多种惰性、无毒、药用合适的赋形剂与氦-氧混合物的组合。
本发明进一步涉及包含至少一种根据本发明的化合物与一种或多种惰性、无毒、药用合适的赋形剂的药物，其与氦-氧混合物组合用于治疗和/或预防上述疾病。
在液体、固体或气体活性成分(吸入剂)的吸入中使用氦氧混合气不仅独立于活性成分影响肺血管阻力，而且增强吸入的液体、固体或气体活性成分的作用。该增强是通过例如较高的沉积速率、从气流阻碍的远端沉积或沉积在通气差的区域来实现的。氦氧混合气可用于制备吸入剂，其也可用于在有或者没有氦氧混合气下制备吸入剂，但是与氦氧混合气一起给药到肺中。
氦氧混合气和液体、固体或气体活性成分的组合可以借助于市售可获得的装置(例如，2.4 MHz，Optineb-IR，来自Nebu-Tec)制备。
通入氦氧混合气或氦氧混合气与活性成分的组合可以借助于市售可获得的通气装置(例如来自Viasys Healthcare的Avea)来获得。
肠胃外给药可以在使用氦-氧混合物情况下或与其组合情况下，适合于经由气道的给药途径，例如吸入剂型(特别地，粉末吸入器、喷雾器)、滴鼻剂、鼻腔溶液或鼻腔喷雾剂。
氦-氧混合物是市售可获得的，混合比通常为79%的氦气和21%的氧气。然而，术语氦氧混合气并不特别地描述该混合比，其仅仅指氦气和氧气的混合物。每种这些氦气/氧气混合物，其中氧气的最小比例21%是生理学原因所必需的，可以转变成上述的给药形式。这可以以本身已知的方式通过与惰性、无毒、药用合适的赋形剂混合获得。这些赋形剂特别地包括载体(例如，微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如，液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠、聚氧山梨醇油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成聚合物和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如，抗氧化剂比如抗坏血酸)、色料(例如，无机颜料，比如氧化铁)和味道和/或气味矫正剂。
通常，已经发现在吸入治疗中保持氦气和氧气的组合中氦气的比例尽可能地大是有利的，试验结果显示氦气的比例应当为79%至25%。
然而，任选地，可能必须改变提及的氦气和氧气的混合比，这取决于体重、给药途径、个体对活性成分的行为、制剂类型和进行给药的时间或间隔。因此，在某些情况下，使用小于25%的氦气可能是足够的。
试验部分
下述工作实施例阐明了在非均匀的急性肺损伤模型中的试验设计，其令人惊奇且出人意料的结果是在没有其它用于PH治疗的另外活性成分(例如，前列环素类似物、sGC活化剂和刺激剂)下，使用氦-氧混合物已经导致肺血管阻力显著降低。本发明不限于所述实施例，因为进一步表明，氦-氧混合物在肺血管床中降低阻力作用可以由另外的活性成分的吸入增强。
为了诱导对新生儿也具有重要临床意义的重度肺损伤，使用ALI/ARDS，其对麻醉的小猪利用灌洗除去肺表面活性物质，接着气管内给药20%的胎粪溶液。该动物经受具有继发性肺动脉高压的显著气体交换病症。描述的模型对应于所谓的胎粪吸入综合征。为了检测药效，在合适的镇痛催眠(Analgosedierung)下，根据所谓Göttingen Minipig® (Ellegaard, DK)中的标准化方法(Geiger等人， Intensive Care Med. 2008; 34: 368–76)进行各种生理参数(心率、主动脉和肺动脉血压、左心室压力曲线、心输出量、动脉和静脉血的血气分析)的测量。

Claims (12)

1.用于治疗疾病的氦-氧气体混合物。
2.如权利要求1所述的氦-氧气体混合物，其组成为20至79%的氦气和80至21%的氧气。
3.如权利要求1和2中所述的氦-氧气体混合物，用于制备用以治疗和/或预防原发性和继发性形式的肺动脉高压(PH)的药物的方法中。
4.如权利要求1和2中所述的氦-氧气体混合物用于制备用以治疗和/或预防原发性和继发性形式的肺动脉高压(PH)的药物的用途。
5.药物，其包含如权利要求1和2中所述的氦-氧气体混合物。
6.药物，其包含如权利要求1和2中所述的氦-氧气体混合物与惰性、无毒、药用合适的赋形剂的组合。
7.如权利要求1和2中所述的氦-氧气体混合物与一种或多种选自下述的药物的组合：
• 激酶抑制剂，更特别地是酪氨酸激酶抑制剂，比如例如并优选索拉非尼、伊马替尼、吉非替尼或厄洛替尼
或
• 一氧化氮(NO)
或
• 可溶性鸟苷酸环化酶的NO-无关的但血红素依赖性的刺激剂
或
• 可溶性鸟苷酸环化酶的NO-和血红素-无关的活化剂，
或
• 前列环素类似物，比如例如并优选伊洛前列素、贝前列素、曲前列尼尔或依前列醇，
或
• 内皮素受体拮抗剂，比如例如并优选波生坦、达卢生坦、安倍生坦或西他生坦，
或
• 抑制环磷鸟苷(cGMP)和/或环磷腺苷(cAMP)降解的化合物，比如磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4和/或5的抑制剂，更特别地是PDE 5抑制剂，比如西地那非、伐地那非和他达那非
或
• 抗生素，比如例如糖苷抗生素，促旋酶抑制剂或青霉素类
或
• 抗病毒物质，比如例如阿司匹林，
或
• 治疗肿瘤中的抗增殖物质
或
• 能以上述提及的方式产生肺外(全身性)作用的一般活性成分。
8.如权利要求1和2中所述的氦-氧气体混合物与一种或多种选自下述的药物的组合：
4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸甲酯
Figure 485226DEST_PATH_IMAGE001
4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基(甲基)氨基甲酸甲酯
Figure 402366DEST_PATH_IMAGE002
4-[((4-羧基丁基)-{2-[(4-苯乙基苄基)氧基]-苯乙基}氨基)甲基]苯甲酸
Figure 119787DEST_PATH_IMAGE003
。
9.如权利要求7和8中所述的氦-氧气体混合物与药物的组合，用于治疗疾病。
10.如权利要求7和8中所述的氦-氧气体混合物与药物的组合，用于制备用以治疗和/或预防原发性和继发性形式的肺动脉高压(PH)的药物的方法中。
11.如权利要求7和8中所述的氦-氧气体混合物与药物的组合用于制备用以治疗和/或预防原发性和继发性形式的肺动脉高压(PH)的药物的用途。
12.药物，其包含如权利要求7和8中所述的氦-氧气体混合物与药物的组合连同惰性、无毒、药用合适的赋形剂。
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