EP1519730A1 - Neue verwendung von imidazotriazinonen - Google Patents

Neue verwendung von imidazotriazinonen

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EP1519730A1
EP1519730A1 EP03735668A EP03735668A EP1519730A1 EP 1519730 A1 EP1519730 A1 EP 1519730A1 EP 03735668 A EP03735668 A EP 03735668A EP 03735668 A EP03735668 A EP 03735668A EP 1519730 A1 EP1519730 A1 EP 1519730A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
substituted
phenyl
different
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP03735668A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Helmut Haning
Erwin Bischoff
Maria NIEWÖHNER
Ulrich Niewöhner
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Publication of EP1519730A1 publication Critical patent/EP1519730A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to the use of known fmidazotriazinones for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of coronary heart disease, heart failure, pulmonary hypertension, bladder disorders, prostate hyperplasia, nitrate-induced tolerance, eye diseases such as glaucoma, for the treatment or prophylaxis of central retinal or posterior cillary artery occlusion, central retinal venous occlusion, optical neuropathy such as anterior ischemic optical neuropathy and glaucomatous optical neuropathy, as well as macular degeneration, diabetes, especially diabetic gastroparesis, for the treatment of peristalsis of the stomach and esophagus, female, pre-gastro-esophageal, female Preeclampsia, alopecia, psoriasis the renal syndrome, cystic fibrosis, cancer, to improve perception, to improve concentration, to
  • imidazotriazines are described as bronchodilators with spasmolytic activity and master activity against phosphodiesterases metabolizing cyclic adenosine monophosphate (cAMP-PDE's, also referred to as PDE HI and PDE IV according to the Beavo nomenclature).
  • cAMP-PDE's also referred to as PDE HI and PDE IV according to the Beavo nomenclature
  • cGMP-PDE's also referred to as PDE I, PDE H and PDE V according to the Beavo and Reifsnyder nomenclature (Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155, 1990)
  • PDE I, PDE H and PDE V cyclic guanosine monophosphate metabolizing phosphodiesterases
  • EP-000 9384 which has no substituted aryl radical in the 2-position own, and are also described as bronchodilators with cAMP-PDE inhibitory activity.
  • WO-A-99/24433 likewise describes hnidazotriazinones as cGMP-metabolizing phosphodiesterase inhibitors, but in the para position to
  • Alkoxy group in the phenyl ring necessarily include a sulfonamide group.
  • cGMP concentration can lead to curative, antiaggregatory, antithrombotic, antiproliferative, antivasospastic, vasodilating, natriuretic and diuretic effects. It can affect short or long-term modulation of vascular and cardiac inotropy, cardiac rhythm and cardiac conduction (JC Stoclet, T. Keravis, N. Komas and C. Kugnier, Exp. Opin. Invest. Drugs (1995), 4 (11), 1081-1100).
  • R 1 represents (C r C 6 ) -alkyl
  • R 2 represents (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or (C 1 -C 12 ) alkyl
  • R3 represents (C r C 6 ) -alkyl
  • R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and are vinyl or (Ci-Cg ⁇ alkyl, which may be up to 3 times, the same or different, by trifluoromethyl, halogen, (-C-C6) -Alko y or by Remains of
  • R 8 is hydrogen or (Ci-C ⁇ alkyl
  • R 5 , R 6 and / or R 7 are (C 6 -C 12 ) aryl, which may be up to 3 times, identical or different, by halogen, trifluoromethyl, nitro, cyano, carboxyl, (C 1 -C6) -AlJk 1 or (C 1 -C 6) alkoxy is substituted or
  • R 5 is quinolyl or a 5- to 6-membered, aromatic or saturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O which, if appropriate, in the case of an N function also via this, up to 3- times, the same or different, can be substituted by halogen or (-C-Cg) alkyl
  • R 5 is a residue of the formulas
  • R 9 and R 10 are identical or different and are hydrogen, (Ci-Cg) - alkyl or phenyl,
  • R 4 for carboxyl or for a radical of the formulas
  • R 11 and R 12 are the same or different and are hydrogen or (C1-C4) -
  • R 13 denotes (C r C 6 ) alkyl
  • R 14 denotes (C 1 -C 4 -alkyl which is optionally substituted up to 3 times, identically or differently, by hydroxyl, phenyl or by a radical of the formula -NR 15 R 16 ,
  • R 15 and R 16 are identical or different and are hydrogen, phenyl or (Ci-C ⁇ alkyl, which in turn may be substituted by phenyl, or
  • R 4 represents a radical of the formula -NH-CO-NR ⁇ R 18 ,
  • R 17 and R 18 are the same or different and are hydrogen or (C j -Cg) -
  • Alkyl means that optionally by hydroxy or by a radical of the formulas
  • R 19 and R 20 are the same or different and are hydrogen, phenyl or (Ci-C ⁇ alkyl or
  • R 2 1 is hydrogen or (C x -C 6 ) alkyl
  • R 22 is hydroxy or (Ci-Cg ⁇ alkyl, which is optionally substituted by hydroxy, or
  • R 17 and / or R 18 (Cg-C ⁇ aryl mean, which is optionally substituted by halogen, trifhiorefhyl or by -SCF 3
  • R 17 is hydrogen and Rl 8 represents a radical of the formula -SO2-R 23 ,
  • R 23 denotes (C r C6) alkyl or (Cg-C ⁇ aryl, which is optionally substituted by halogen,
  • R 4 for a radical of the formula
  • R 24 is a radical of the formula
  • R 25 and R 26 are identical or different and are hydrogen, (Cj-Cg) - alkyl or (C ⁇ -Cg) -alkoxycarbonyl,
  • R 24 means (-C-Cg) alkyl, which is optionally substituted by (Cg-C ⁇ aryl, which in turn can be substituted by hydroxy or (C 1 -C 6 ) alkoxy or
  • b is either 0 or 1
  • R 4 represents (-CC 12 ) -alkyl, which may be up to 3 times, identical or different, by hydroxy, azide, phenyl or by radicals of the formulas -NR 28 R 29 , -O-CO-R 30 or -P (O) ⁇ O - [(C r C 6 ) alkyl] ⁇ 2 is substituted,
  • R 28 and R 29 are the same or different, are hydrogen, phenyl or (C ⁇ -Cg) - alkyl, which is optionally substituted by hydroxy, (-C-Cg) alkoxy or phenyl,
  • R 31 and R 32 are the same or different and are hydrogen or (C r C 6 ) alkyl
  • R 33 (C r C 6 ) alkyl, benzyl, (C r C 6 ) alkoxycarbonyl, (C r C 6 ) - alkylcarbonyl, carboxyl, pyridyl, pyrimidyl or phenyl, which is optionally by (-C-Cg) alkoxy is substituted,
  • R 30 denotes (C r C 6 ) alkyl
  • (CrCi2) - alkyl is optionally substituted by triazolyl, which in turn is up to 2-fold, identical or different, by halogen, phenyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, (-C-Cg) alkoxycarbonyl, aminocarbonyl or by (C ⁇ -Cg) Alkyl can be substituted, the latter optionally being substituted by hydroxy, (C j -Cg) alkoxy or by a radical of the formulas NR 3 R 35 or -O-CO-R 36 ,
  • R 34 and R 35 are the same or different and are hydrogen or (C ⁇ -Cg) -
  • R 3 represents (C r C 6 ) alkyl
  • R 4 represents a radical of the formula -CO-R 37 ,
  • R 38 denotes hydrogen or (C r Cg) alkyl
  • c means either 0 or 1
  • R 39 and R 40 are identical or different and denote hydrogen or (Ci-C ⁇ alkyl, which is optionally substituted by hydroxy,
  • R 41 and R 42 are the same or different and are (-C-Cg) alkyl
  • R 4 represents a 5-membered heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O which, in the case of an N function, also via these, optionally up to 3 times in total, identically or differently, by halogen , Trifluoromethyl or substituted by phenyl, which in turn can be substituted one or more times by halogen or trifluoromethyl,
  • R 43 and R 44 are identical or different and denote hydrogen, benzyl, (Cj-Cg) - alkyl or phenyl, which is optionally substituted by halogen or trifluoromethyl,
  • R 45 denotes (C r Cg) alkoxy
  • R 46 denotes (C r C 6 ) alkyl or phenyl
  • R 47 is hydroxy, (C r C 6 ) alkoxy or a radical of the formula -O-CO-R 49 ,
  • R 49 means (C r C 4 ) alkyl
  • R 48 denotes a radical of the formula -CH 2 -CN or phenyl which is optionally substituted by halogen, trifluoromethyl or (C 1 -Cg) alkoxy,
  • Hypertension bladder disorders, prostate hyperplasia, nitrate-induced tolerance, eye deficiency such as glaucoma, for the treatment or prophylaxis of central retinal or posterior ciliary artery occlusion, central retinal venous occlusion, optical neuropathy such as anterior ischemic optical neuropathy, optic neuropathy, and glaucoma, neuropathy, and glaucoma,
  • Diabetes especially diabetic gastroparesis, for the treatment of disorders Stomach and esophageal peristalsis, female infertility, premature labor, preeclampsia, alopecia, psoriasis, renal syndrome, cystic fibrosis, cancer, to improve perception, improve concentration, improve learning and / or memory, especially if the disorder is a result of dementia.
  • the compounds of the general formula (I) can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates both to the enantiomers or diastereomers and to their respective mixtures.
  • the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • Shapes are available. This is known to those skilled in the art and such compounds are also within the scope of the invention.
  • Physiologically harmless, d. H. pharmaceutically acceptable salts can be salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids.
  • Salts with inorganic acids such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic carboxylic or sulfonic acids such as, for example, acetic acid, propionic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzene - sulfonic acid, toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid.
  • salts there may be mentioned übhchen bases such as alkali metal salts (eg sodium or potassium salts), Erdalkahsalze (eg calcium or magnesium salts) or Ammom 'umsalze derived from ammonia or organic Arninen such as Diemylarnin, triethyl- anrin, ethyldiisopropylarnine, procaine, dibenzyl-i ⁇ iin, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine or methylpiperidine.
  • alkali metal salts eg sodium or potassium salts
  • Erdalkahsalze eg calcium or magnesium salts
  • Ammom 'umsalze derived from ammonia or organic Arninen such as Diemylarnin, triethyl- anrin, ethyldiisopropylarnine, procaine, dibenzyl-i ⁇ iin, N-methylmorpholine, dihydroa
  • hydrates refer to those forms of the compounds of the above general formula (I) which are in the solid or liquid state
  • hydrates are sesquihydrates, monohydrates, dihydrates or trihydrates. Equally, the hydrates of salts of the compounds according to the invention can also be used.
  • prodrugs refer to those forms of the compounds of the general formula (I) above which can themselves be biologically active or inactive, but which can be converted into the corresponding biologically active form (for example metabolically, solvolytically or in some other way).
  • (-C-C 1 ) alkyl represents a straight-chain or branched alkyl radical with 1 to
  • Cycloalkyl stands for a cyclic alkyl radical with 3 to 8 coblene atoms.
  • Examples include: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl,
  • Cycloheptyl or cyclooctyl The corresponding cycloalkyl groups with fewer carbon atoms, e.g.
  • (C 3 -C 5 ) cycloalkyl Cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl are preferred.
  • (C 6 -C 6 ) alkoxy represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • the corresponding alkoxy groups with fewer carbon atoms, such as, for example, (C 1-4 alkoxy and (C 1-4 alkoxy), are derived analogously from this definition. In general, it is preferred that (C 1-4 alkoxy is preferred).
  • (C 6 -C 12 ) aryl represents an aromatic radical having 6 to 12 carbon atoms. Examples include: phenyl and naphthyl.
  • Heteroatoms from the series S, N and / or O either represent a heteroaromatic which is linked via a ring carbon atom of the heteroaromatic, optionally also via a ring nitrogen atom of the heteroaromatic;
  • Examples include: pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl or isoxazolyl, where pyridyl, pyrimidyl,
  • Pyridazinyl, furyl and thienyl are preferred, or for a saturated heterocycle linked via a ring carbon atom or a ring nitrogen atom, or for a (C 5 -C 6 ) cycloalkyl radical, as defined above;
  • Examples include: tetrahydrofuryl, pyrrohdinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, TMomorpholinyl, cyclopentyl and cyclohexyl where piperidinyl, morpholinyl and
  • R 1 represents (C r C 4 ) alkyl
  • R 2 is (1 0 C ⁇ -C) alkyl, cyclopentyl, cycloheptyl or,
  • R 3 represents (C r C 4 ) alkyl
  • R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and are vinyl or (-CC) alkyl, which may be up to 3 times, the same or different, by trifluoromethyl, chlorine, (Ci-C ⁇ -Alko y or by remnants of the formulas
  • -N is NR 8 or substituted
  • R 8 represents hydrogen, methyl or ethyl
  • R 5 , R 6 and or R 7 are phenyl, optionally up to 3 times, identical or different, by halogen, trifluoromethyl, nitro, cyano, carboxyl, (C 1 -C4) alkyl or (C 1 -C4) Alkoxy is substituted
  • R 5 quinolyl or a radical of the formulas
  • R 5 is a residue of the formulas
  • R 9 and R 10 are the same or different and are hydrogen, (Cj-Cg) - alkyl or phenyl,
  • R 4 for carboxyl or for a radical of the formulas
  • R 11 and R 12 are identical or different and are hydrogen or (-C4) alkyl
  • RI 3 denotes (C r C4) alkyl
  • R 14 (Ci -C ⁇ alkyl means, optionally up to 3 times, the same or different, by hydroxy, phenyl or by a radical of the formula
  • R 15 and R 16 are identical or different and are hydrogen, phenyl or (C1-C4) alkyl, which in turn can be substituted by phenyl, or represents a radical of the formula -NH-CO-NR ⁇ R 18 ,
  • R 17 and R 18 are the same or different and are hydrogen or (C1-C4) alkyl, optionally by hydroxy or by a radical of the formulas
  • R 19 and R 20 are the same or different and are hydrogen, phenyl or (-C-C4) alkyl or
  • R 21 denotes hydrogen or (C r C 4 ) -alkyl
  • R 22 is hydroxy or (C 1 -C 4) alkyl, which is optionally substituted by hydroxy, or
  • R 17 and / or R 18 are phenyl which is optionally substituted by chlorine, trifluoroethyl or by -SCF3
  • R 17 is hydrogen
  • Rl 8 represents a radical of the formula -SO 2 -R 23 ,
  • R 23 denotes (C 1 -C 4) -alkyl or phenyl, which is optionally substituted by halogen,
  • R 4 for a radical of the formula
  • R 24 is a radical of the formula
  • R 25 and R 26 are the same or different and are hydrogen, (C1-C4) alkyl or (C ⁇ -C4) alkoxycarbonyl,
  • R 24 means (-C-C4) alkyl, which is optionally substituted by phenyl, which in turn can be substituted by hydroxy or (C 1 -C4) alkoxy or
  • R 4 represents (-CC) -alkyl, which may be up to 3 times, identical or different, by hydroxy, azide, phenyl or by radicals of the formulas ⁇ NR 28 R 29 , -O-CO-R 30 or P (O) ⁇ O - [(C r C 6 ) -alkyl] ⁇ 2 is substituted,
  • R 28 and R 29 are the same or different, are hydrogen, phenyl or (C1-C4) - alkyl, which is optionally substituted by hydroxy, (-C-C4) alkoxy or phenyl,
  • R 31 and R 32 are the same or different and are hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl
  • R 33 is (C r C 4 ) -alkyl, benzyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, (C r C 4 ) -alkylcarbonyl, carboxyl, pyridyl, pyrimidyl or phenyl, which is optionally replaced by (C 1 -C 4) Alkoxy is substituted,
  • R 30 denotes (C r C 6 ) alkyl
  • (C ⁇ -Ci ⁇ ) alkyl is optionally substituted by triazolyl, which in turn up to 2 times, the same or different, by halogen, phenyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, (C 1 -C4) alkoxycarbonyl, aminocarbonyl or (C 1 -C 4) alkyl may be substituted, the latter optionally being substituted by hydroxy, (C 1 -C 4) alkoxy or by a radical of the formulas NR 34 R 35 or -O-CO-R 36 ,
  • R 34 and R 35 are identical or different and are hydrogen or (C1-C4) alkyl
  • R 36 denotes (C r C4) alkyl
  • R 4 represents a radical of the formula -CO-R 37 , embedded image in which
  • R 38 is hydrogen or (C r C 4 ) -alkyl
  • c means either 0 or 1
  • R 39 and R 40 are the same or different and are hydrogen or
  • R 41 and R 42 are identical or different and are (C r C4) -alkyl
  • Chlorine or trifluoromethyl can be substituted
  • Nitro-substituted phenyl may be substituted
  • R 43 and R 44 are identical or different and denote hydrogen, benzyl, (C1-C4) -alkyl or phenyl, which is optionally substituted by halogen or trifluoromethyl,
  • R 4 5 denotes (C r C 5 ) alkoxy
  • R 46 denotes (C r C 5 ) alkyl or phenyl
  • R 47 is hydroxy, (C r C 4 ) alkoxy or a radical of the formula -O-CO-R 49 , wherein
  • R 49 means (C r C 3 ) alkyl
  • R 48 denotes a radical of the formula -CH2-CN or phenyl which is optionally substituted by chlorine, trifluoromethyl or (C 1 -C4) alkoxy,
  • R 1 represents (C r C 4 ) alkyl
  • R 2 represents cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or (C ⁇ -Cio) alkyl
  • R 3 represents (C r C 4 ) alkyl
  • R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and are vinyl or (-CC) alkyl, which may be up to 3 times, the same or different, by trifluoromethyl, chlorine, (-C4) -alkoxy or by Remains of the formulas
  • R 8 represents hydrogen, methyl or ethyl
  • R 5 , R 6 and / or R 7 are phenyl which is optionally substituted up to 3 times, identically or differently, by halogen, cyano, (-CC4) -alkyl or (C1-C4) -alkoxy
  • R 5 is a residue of the formulas
  • R 5 represents a radical of the formula -NR 9 R 10 ,
  • R 9 and R 10 are identical or different and are hydrogen, (C1-C4) -alkyl or phenyl,
  • R 4 for carboxyl or for a radical of the formulas
  • R 13 denotes (C r C 4 ) alkyl
  • R 14 denotes (C 1 -C 4) -alkyl which is optionally substituted up to 3 times, identically or differently, by hydroxyl or by a radical of the formula -NR 15 R 16 ,
  • R 15 and R 16 are identical or different and are hydrogen or (Cj-C) -alkyl, which in turn can be substituted by phenyl,. mean or represents a radical of the formula -NH-CO-NR ⁇ R 18 ,
  • R 17 and R 18 are identical or different and denote hydrogen or (C1-C4) - alkyl, which is optionally substituted by hydroxy,
  • R 21 denotes hydrogen or (C r C 4 ) -alkyl
  • R 17 and / or R 18 are phenyl which is optionally substituted by chlorine, trifluoroethyl or by -SCF 3
  • R 17 is hydrogen
  • R 18 represents a radical of the formula -SO 2 -R 23 , embedded image in which
  • R 23 denotes (C 1 -C 4) -alkyl or phenyl, which is optionally substituted by halogen,
  • R 4 for a radical of the formula
  • R 24 is (C 1 -C4) alkyl, which is optionally substituted by phenyl, which in turn can be substituted by hydroxy or (-C-C4) alkoxy or
  • R 4 represents (C 1 -C 6) -alkyl which is optionally substituted up to 3 times, identically or differently, by hydroxyl, phenyl or by radicals of the formulas -NR 28 R 29 or -O-CO-R 30 ,
  • R 28 and R 29 are the same or different, are hydrogen, phenyl or (C1-C4) - alkyl, which is optionally substituted by hydroxy, (-C-C4) alkoxy or phenyl,
  • R 33 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, benzyl, (C r C 4 ) -alkoxycarbonyl, (C r C 4 ) -alkylcarbonyl, carboxyl, pyridyl, pyrimidyl or phenyl, which is optionally replaced by (C; C4) - Alkoxy is substituted,
  • R 30 denotes (C 1 -C 6 ) alkyl
  • (-C-Cg) -alkyl is optionally substituted by triazolyl, which in turn can be substituted up to 2 times, identically or differently, by (C 1 -C 4) -alkyl, the latter optionally by hydroxy or (C-C4) - Alko y can be substituted
  • R 4 represents a radical of the formula -CO-R 37 ,
  • R 38 is hydrogen or (C r C 4 ) -alkyl
  • c means either 0 or 1
  • R 39 and R 40 are the same or different and are hydrogen or (-CC 4 ) -alkyl, which is optionally substituted by hydroxy,
  • R 4 for a radical of the formula
  • R 43 and R 44 are identical or different and denote hydrogen, benzyl, (C -C 4 ) -alkyl or phenyl, which is optionally substituted by halogen or trifluoromethyl,
  • R 46 denotes (C 1 -C 4 ) alkyl or phenyl
  • R 47 denotes hydroxy or (C 1 -C 4 ) alkoxy
  • R 48 is phenyl which is optionally substituted by chlorine, trifluoromethyl or (-CC 4 ) alkoxy,
  • the compounds used according to the invention and their preparation are described in WO-A-01/64677. Reference is expressly made to the disclosure of WO-A-01/64677.
  • the compounds of the general formula (I) used according to the invention are suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases in which an increase in the cGMP concentration is beneficial, that is to say explanations which are related to cGMP-regulated processes 'cGMP-related diseases'). They inhibit either one or more of the cGMP-metabolizing phosphodiesterases (PDE I, PDE II and PDE V). This leads to an increase in cGMP.
  • PDE I, PDE II and PDE V cGMP-metabolizing phosphodiesterases
  • the differentiated expression of the phosphodiesterases in different cells, tissues and organs as well as the differentiated subcellular localization of these enzymes, in conjunction with the selective inhibitors according to the invention enable selective addressing of the various processes regulated by cGMP.
  • the relaxing effect on smooth muscles makes them suitable for the treatment of diseases in which by improving the microcirculation of a tissue that contains a cGMP metabolizing phosphodiesterase, a
  • Improvement and / or healing of a clinical picture can be calibrated.
  • the present invention relates to the use of imidazotriazinones for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of coronary heart disease, heart failure, pulmonary hypertension, bladder disorders,
  • Prostate hyperplasia nitrate-induced tolerance, eye diseases such as glaucoma, for the treatment or prophylaxis of central retinal or posterior ciliary artery occlusion, central retinal venous occlusion, optical neuropathy such as anterior ischemic optical neuropathy and glaucomatous optical neuropathy, in particular, of macular diabetic and diabetic optic neuropathy, as well as diabetic optic neuropathy, as well as diabetic optic neuropathy as well as diabetic optic neuropathy as well as diabetic optic neuropathy and diabetic optic neuropathy, in particular of macular neuropathy, as well as diabetic optic neuropathy as well as diabetic optic neuropathy, as well as diabetic optic neuropathy, in particular, of macular neuropathy, as well as diabetic optic neuropathy, as well as diabetic optic neuropathy, as well as diabetic optic neuropathy and diabetic gastrointestinal disorders , for the treatment of disorders of the peristalsis of the stomach and esophagus, female infertility, premature labor, preeclampsia,
  • the compounds according to the invention enhance the action of substances, such as EDRF (Endotheuum derived relaxing factor), ANP (atrial natriuretic peptide), nitrovasodilators and all other substances which increase the cGMP concentration in a manner other than phosphodiesterase inhibitors.
  • substances such as EDRF (Endotheuum derived relaxing factor), ANP (atrial natriuretic peptide), nitrovasodilators and all other substances which increase the cGMP concentration in a manner other than phosphodiesterase inhibitors.
  • PDE phosphorus diesterases
  • the cGMP-stimulable PDE ⁇ , the cGMP-inhibitable PDE HI and the cAMP-specific PDE IV were isolated from either porcine or bovine myocardium.
  • Ca 2+ -calmodulin stimulable PDE I was isolated from porcine aorta, swine brain or preferably from bovine aorta.
  • the cGMP specific PDE V was obtained from pig small intestine, pig aorta, human platelets and preferably from bovine aorta.
  • the purification was carried out by anion exchange chromatography on MonoQ R Pharmacia, essentially using the method of M. Hoey and Miles D.
  • the enzyme activity is determined in a test batch of 100 .mu.l in 20 mM Tris HCl buffer pH 7.5 which contains 5 mM MgCl 2 , 0.1 mg / ml hemorrhage serum albumin and either 800 Bq 3 HcAMP or 3 HcGMP.
  • the final concentration of the corresponding nucleotides is 10 6 mol / 1.
  • the reaction is started by adding the enzyme, the amount of enzyme is such that about 50% of the substrate is converted during the incubation period of 30 min.
  • To stimulate the cGMP PDE II test is used as the substrate 3 HcAMP and the projection 10 "6 mol / l of non-labeled cGMP is added.
  • the substance concentration at which the reaction rate is measured is measured Is reduced by 50%.
  • the "Phosphodiesterase [ 3 H] cAMP-SPA enzyme assay” and the “Phosphodiesterase [ 3 H] cGMP-SPA enzyme assay” from Amersham Life Science were used. The test was carried out according to the test protocol specified by the manufacturer. The [H] cAMP SPA assay was used for the activity stimulation of the PDE LI, with the reaction mixture
  • the object recognition test is a mental test. It measures the ability of rats (and mice) to distinguish between known and unknown objects.
  • the new active ingredients and their physiologically acceptable salts can be converted into the usual formulations in a known manner, such as tablets, dragees, pills, granules, aerosols, Syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable carriers or solvents.
  • the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of approximately 0.5 to 90% by weight of the total mixture, ie in amounts which are sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the Formuherept are prepared for example by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, z. B. in the case of the use of water as a diluent, if appropriate, organic solvents
  • Auxiliary solvents can be used.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally, transdermally or parenterally, e.g. perlingual, sublingual, conjunctival, otic, buccal, intravenous, nasal, rectal, inhalative or as an implant.
  • doses of 0.001 to 50 mg / kg, preferably 0.01 mg / kg - 20 mg kg are generally administered in the case of oral administration.
  • parenteral administration e.g. B. via mucous membranes nasal, buccal, inhalation
  • a dosage of 0.001 mg / kg - 0.5 mg kg is useful.
  • the compounds according to the invention are also suitable for use in veterinary medicine.
  • the compounds or their non-toxic salts can be administered in a suitable form in accordance with the general veterinary practices. The veterinarian can determine the type of application and the dosage according to the type of animal to be treated.

Abstract

Die Anmeldung betrifft neue Verwendungen von Imidazo[1,2,4]triazinonen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, pulmonalem Bluthochdruck, Blasenerkrankungen, Prostatahyperplasie, Nitrat-induzierte Toleranz, Augenerkrankungen wie Glaucom, zur Behandlung oder Prophylaxe von zentraler retinaler oder posteriorer cilliarer Arterienokklusion, zentraler retinaler Venenokklusion, optischer Neuropathie wie anteriorer ischämischer optischer Neuropathie und glaukomatöser optischer Neuropathie, sowie von makulaerer Degeneration, Diabetes, insbesondere der diabetischen Gastroparese, zur Behandlung von Störungen der Peristaltik von Magen und Speiseröhre, weiblicher Infertilitaet, vorzeitigen Wehen, Praeeklampsie, Alopecia, Psoriasis dem renalen Syndrom, zystischer Fibrose, Krebs, zur Verbesserung der Wahrnehmung, zur Verbesserung der Konzentrationsleistung, zur Verbesserung der Lern- und/oder Gedächtnisleistung, insbesondere wenn die Störung eine Folge von Demenz ist.

Description

Neue Verwendung von Imidazotriazinonen
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von bekannten fmidazo- triazinonen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, pulmonalem Bluthochdruck, Blasenerkrankungen, Prostatahyperplasie, Nitrat-induzierte Toleranz, Augenerkrankungen wie Glaucom, zur Behandlung oder Prophylaxe von zentraler retinaler oder posteriorer cilliarer Arterienokklusion, zentraler retinaler Venenokklusion, optischer Neuropathie wie anteriorer ischaemischer optischer Neuropathie und glaukomatoeser optischer Neuropathie, sowie von makulaerer Degeneration, Diabetes, insbesondere der diabetischen Gastroparese, zur Behandlung von Störungen der Peristaltik von Magen und Speiseröhre, weiblicher Infertilitaet, vorzeitigen Wehen, Praeeklampsie, Alopecia, Psoriasis dem renalen Syndrom, zystischer Fibröse, Krebs, zur Verbesserung der Wahrnehmung, zur Verbesserung der Konzentrationsleistung, zur
Verbesserung der Lern- und/oder Gedächtnisleistung, insbesondere wenn die Störung eine Folge von Demenz ist.
Ihridazotriazinone werden in der WO-A-01/64677 beschrieben, die dort offenbarten Verbindungen eignen sich für die Behandlung der erektilen Dysfunktion.
In der Offenlegimgsschrift DE-OS 2811780 sind Imidazotriazine als Broncho- dilatoren mit spasmolytischer Aktivität und Herrrmaktivität gegen cyclisches Adenosinmonophosphat metabolisierende Phosphodiesterasen (cAMP-PDE's, gemäß der Nomenklatur nach Beavo auch als PDE HI und PDE IV bezeichnet) beschrieben.
Eine Hernmwirkung gegen cyclisches Guanosinmonophosphat metabolisierende Phosphodiesterasen [cGMP-PDE's, gemäß der Nomenklatur nach Beavo und Reifsnyder (Trends in Pharmacol. Sei. 11, 150-155, 1990) auch als PDE I, PDE H und PDE V bezeichnet] ist nicht beschrieben. Weiterhin werden ji idazotriazinone in der FR-22 13 058, der CH-594671, der DE-22 55 172, der DE-23 64 076 und der
EP-000 9384 beschrieben, die in der 2-Position keinen substituierten Arylrest besitzen, und ebenfalls als Bronchodilatatoren mit cAMP-PDE inhibitorischer Wirkung beschrieben werden.
In der WO-A-99/24433 werden ebenfalls hnidazotriazinone als cGMP-metaboli- sierende Phosphodiesterase-hihibitoren beschrieben, die jedoch in para-Position zur
Alkoxygruppe im Phenylring zwingend eine Sulfonamidgruppe umfassen.
Ein Anstieg der cGMP-Konzentration kann zu heilsamen, antiaggregatorischen, antithrombotischen, antiproliferativen, antivasospastischen, vasodilatierenden, natriure- tischen und diuretischen Effekten fuhren. Es kann die Kurz- oder Langzeitmodulation der vaskulären und kardialen Inotropie, den Herzrhythmus und die kardiale Erregungs- leitung beeinflussen (J. C. Stoclet, T. Keravis, N. Komas and C. Kugnier, Exp. Opin. Invest. Drugs (1995), 4 (11), 1081-1100).
Die relaxierende Wirkung auf die glatte Muskulatur fuhrt zu einer heilsamen
Verbesserung der Microzirkulation in Geweben, die cGMP metabolisierende Phosphodiesterasen beinhalten.
Es wurde nun gefunden, dass sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 für (CrC6)-Ajkyl steht,
R2 für (C3-C8)-Cycloalkyl oder (C1-C12)-Alkyl steht, R3 für (CrC6)-Alkyl steht,
R4 für einen Rest der Formeln
steht,
woπn
R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Vinyl oder (Ci-Cg^Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Trifluormethyl, Halogen, (Cι-C6)-Alko y oder durch Reste der
Formeln
F F F F
I I I I / .CF,
— O— C— C— F , — C— C— F , \
CF,
F F F F substituiert ist,
woπn
R8 Wasserstoff oder (Ci-C^-Alkyl bedeutet,
oder
R5, R6 und/oder R7 (C6-C12)-Aryl bedeuten, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Carboxyl, (C1-C6)-AlJk l oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert ist oder
R5 Chinolyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, der gegebenenfalls, im Fall einer N-Funktion auch über diese, bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Halogen oder (Cι-Cg)-Alkyl substituiert sein kann
oder
R5 einen Rest der Formeln
oder -NRQR10 bedeutet,
worin
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (Ci-Cg)- Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R4 für Carboxyl oder für einen Rest der Formeln
-CO-R13 oder-O-R14 steht,
woπn
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)-
Al yl bedeuten,
R13 (CrC6)-Alkyl bedeutet,
R14 (Ci-C^-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Phenyl oder durch einen Rest der Formel -NR15R16 substituiert ist,
woπn
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder (Ci-C^-Alkyl, das seinerseits durch Phenyl substituiert sein kann, bedeuten, oder
R4 für einen Rest der Formel -NH-CO-NR^R18 steht,
woπn
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (Cj-Cg)-
Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch einen Rest der Formeln
oder-NR19R20 substituiert ist, woπn
R19 und R20 gleich oder verschiedene sind und Wasserstoff, Phenyl oder (Ci-C^-Alkyl bedeuten oder
R17 und R18 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring der Formeln
bilden,
woπn
R21 Wasserstoff oder (C x -C6)-Alkyl bedeutet,
a entweder 1 oder 2 bedeutet,
R22 Hydroxy oder (Ci-Cg^Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, oder
R17 und/oder R18 (Cg-C^-Aryl bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifhiorefhyl oder durch -SCF3 substituiert ist
oder
R17 Wasserstoff bedeutet und Rl 8 einen Rest der Formel -SO2-R23 bedeutet,
worin
R23 (CrC6)-Alkyl oder (Cg-C^-Aryl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist,
oder für einen Rest der Formeln
steht,
oder
R4 für einen Rest der Formel
-NH-CO-R24 steht,
woπn
R24 einen Rest der Formel
bedeutet,
woπn R25 und R26 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (Cj-Cg)- Alkyl oder (Cι-Cg)-Alkoxycarbonyl bedeuten,
oder
R24 (Cι-Cg)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch (Cg-C^-Aryl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann oder
(Cι-Cg)-Alkyl gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
-(Sθ2)b-R27 substituiert ist,
woπn
b entweder 0 oder 1 ist und
R27 für einen Rest der Formeln
steht,
oder
R4 für (Cι-C12)-Alkyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Azid, Phenyl oder durch Reste der Formeln -NR28R29, -O-CO-R30 oder -P(O) {O-[(CrC6)-Alkyl]}2 substituiert ist,
woπn R28 und R29 gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Phenyl oder (C^-Cg)- Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy, (Cι-Cg)-Alkoxy oder Phenyl substituiert ist,
oder
R28 und R29 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring der Formeln
R32 oder - N-R33 bilden,
woπn
R31 und R32 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (CrC6)-Alkyl bedeuten
R33 (CrC6)-Alkyl, Benzyl, (CrC6)-Alkoxycarbonyl, (CrC6)- Alkylcarbonyl, Carboxyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch (Cι-Cg)-Alkoxy substi- tuiert ist,
und
R30 (CrC6)-Alkyl bedeutet,
oder (CrCi2)- lkyl gegebenenfalls durch Triazolyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Phenyl, Tetrahydro- furanyl, Tetrahydropyranyl, (Cι-Cg)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder durch (Cι-Cg)-Alkyl substituiert sein kann, wobei letzteres gegebenenfalls durch Hydroxy, (Cj-Cg)-Alkoxy oder durch einen Rest der Formeln NR3 R35 oder -O-CO-R36 substituiert sein kann,
woπn
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C^-Cg)-
Alkyl bedeuten,
R36 (CrC6)-Alkyl bedeutet,
oder
R4 für einen Rest der Formel -CO-R37 steht,
wonn
R37 für einen Rest der Formeln
-CH "2r- -UCNN
-(CH2)C-NR39R40 oder -CH2-P(O)(OR41)(OR42) steht, worin
R38 Wasserstoff oder (CrCg)-Alkyl bedeutet,
c entweder 0 oder 1 bedeutet,
R39 und R40 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (Ci-C ^Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R41 und R42 gleich oder verschieden sind und (Cι-Cg)-Alkyl bedeuten,
oder
R4 für einen 5-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der im Falle einer N-Funktion auch über diese, gegebenenfalls insgesamt bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Trifluormethyl oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein kann,
und/oder gegebenenfalls durch (C3-Cg)-Cycloalkyl, Pyrryl oder durch ( ι-Ci2)-Alkyl substituiert ist, das seinerseits durch Cyano, Trifluormethyl, (Cι-Cg)-Alkoxycarbonyl, (C1-Cg)-Alkoxy, Amino oder durch Phenyl oder Nitro-substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und/oder gegebenenfalls durch -NR43R44, -NH-CO-CO-R45, -NH-CO-R46,
-NH-CO-CH2-R47, -CO-R48 oder substituiert sein kann,
worin R43 und R44 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Benzyl, (Cj-Cg)- Alkyl oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
R45 (CrCg)-Alkoxy bedeutet,
R46 (CrC6)-Alkyl oder Phenyl bedeutet,
R47 Hydroxy, (CrC6)-Alkoxy oder einen Rest der Formel -O-CO-R49 bedeutet,
woπn
R49 (CrC4)-Alkyl bedeutet
R48 einen Rest der Formel -CH2-CN oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl oder (C1-Cg)-Alkoxy substituiert ist,
und deren Salze, Tautomeren, N-Oxide, Prodrugs und Hydrate sowie isomere Formen,
auch zur Herstellung von Arzneimitteln eignen, die zur Behandlung von und oder Prophylaxe von koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, pulmonalem
Bluthochdruck, Blasenerkrankungen, Prostatahyperplasie, Nitrat-induzierte Toleranz, Augenerlαankungen wie Glaucom, zur Behandlung oder Prophylaxe von zentraler retinaler oder posteriorer cilliarer Arterienokklusion, zentraler retinaler Venenokklusion, optischer Neuropathie wie anteriorer ischaemischer optischer Neuropathie und glaukomatoeser optischer Neuropathie, sowie von makulaerer Degeneration,
Diabetes, insbesondere der diäbetischen Gastroparese, zur Behandlung von Stö- rungen der Peristaltik von Magen und Speiseröhre, weiblicher Infertilitaet, vorzeitigen Wehen, Praeeklampsie, Alopecia, Psoriasis dem renalen Syndrom, zystischer Fibröse, Krebs, zur Verbesserung der W-ihrnehmung, zur Verbesserung der Konzentrationsleistung, zur Verbesserung der Lern- und/oder Gedächtnisleistung, insbesondere wenn die Stoerung eine Folge von Demenz ist, eingesetzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel (1) in tautomeren
Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst.
Physiologisch unbedenkliche, d. h. pharmazeutisch verträgliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzol- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
Als pharmazeutisch verträgliche Salze können auch Salze mit übhchen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkahsalze (z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammom'umsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Arninen wie beispielsweise Diemylarnin, Triethyl- anrin, Ethyldiisopropylarnin, Prokain, Dibenzyl-iπiin, N-Methylmorpholin, Dihydro- abietylamin oder Methylpiperidin.
Als „Hydrate" werden erfindungsgemäß solche Formen der Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch
Hydratation mit Wasser eine Molekül- Verbindung (Solvat) bilden. In den Hydraten sind die Wassermoleküle nebenvalent durch zwischenmolekulare Kräfte, insbesondere Wasserstoff-Brückenbindungen angelagert. Feste Hydrate enthalten Wasser als sogenanntes Kristall- Wasser in stöchiometrischen Verhältnissen, wobei die Wasser- moleküle hinsichtlich ihres Bindungszustands nicht gleichwertig sein müssen.
Beispiele für Hydrate sind Sesquihydrate, Monohydrate, Dihydrate oder Trihydrate. Gleichermaßen kommen auch die Hydrate von Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen in Betracht.
Als „Prodrugs" werden erfindungsgemäß solche Formen der Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) bezeichnet, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch in die entsprechende biologisch aktive Form überführt werden können (beispielsweise metabolisch, solvolytisch oder auf andere Weise).
(Cι-C1 )-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis
12 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Iso- propyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Alkylgruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z.B. und (Cι-C )-Alkyl ab. Im allgemeinen gilt, dass (C1-C4)-Alkyl bevorzugt ist.
(C3-C8)-Cycloalkyl steht für einen cyclischen Alkylrest mit 3 bis 8 Koblenstoffatomen.
Beispielsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,
Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Aus dieser Definition leiten sich analog die ent- sprechenden Cycloalkylgruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z.B.
(C3-C5)-Cycloalkyl ab. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. (C -C6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Aus dieser Definition leiten sich analog die entsprechenden Alkoxygruppen mit weniger Kohlenstoffatomen wie z.B. (C^C^-Alkoxy und (C.-C^-Alkoxy ab. Im allgemeinen gilt, dass (C^C^-Alkoxy bevorzugt ist.
Aus dieser Definition leitet sich auch die Bedeutung des entsprechenden Bestandteils anderer komplexerer Substituenten ab wie z. B . Alkoxycarbonyl.
(C6-C12)-Aryl steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Phenyl und Naphthyl.
5- bis 6-gliedriger, aromatischer oder gesättigter Heterocyclus mit bis zu 3
Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht entweder für einen Hetero- aromaten, der über ein Ringkohlenstoffatom des Heteroaromaten, gegebenenfalls auch über ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten, verknüpft ist; beispielsweise seien genannt: Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Isoxazolyl, wobei Pyridyl, Pyrimidyl,
Pyridazinyl, Furyl und Thienyl bevorzugt sind, oder für einen gesättigten Heterocyclus, der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom verknüpft ist, oder für einen (C5-C6)-Cycloalkylrest, wie oben definiert; beispielsweise seien genannt: Tetrahydrofuryl, Pyrrohdinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, TMomorpholinyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl wobei Piperidinyl, Morpholinyl und
PyiTohdinyl bevorzugt sind.
Bevorzugt ist die erfindungsgemäße Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher R1 für (CrC4)-Alkyl steht,
R2 für Cyclopentyl, Cycloheptyl oder (C ι -C 10)-Alkyl steht,
R3 für (CrC4)-Alkyl steht,
R4 für einen Rest der Formeln
steht,
woπn
R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Vinyl oder (Cι-C4)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Trifluormethyl, Chlor, (Ci-C^-Alko y oder durch Reste der Formeln
-N N-R8 oder substituiert ist,
worin
R8 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
oder R5, R6 und oder R7 Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Carboxyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist
oder
R5 Chinolyl oder einen Rest der Formeln
bedeutet,
der gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Chlor oder (Cι-C4)-Alkyl substituiert sein kann
oder
R5 einen Rest der Formeln
bedeutet,
woπn R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (Cj-Cg)- Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R4 für Carboxyl oder für einen Rest der Formeln
-CO-R13 oder -O-R14 steht,
wonn
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder ( -C4)- Alkyl bedeuten,
RI3 (CrC4)-Alkyl bedeutet,
R14 (Ci -C^-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Phenyl oder durch einen Rest der Formel
-NR15R16 substituiert ist,
woπn
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder (C1-C4)- Alkyl, das seinerseits durch Phenyl substituiert sein kann, bedeuten, oder für einen Rest der Formel -NH-CO-NR^R18 steht,
woπn
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)- Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch einen Rest der Formeln
oder -NR19R20 substituiert ist,
woπn
R19 und R20 gleich oder verschiedene sind und Wasserstoff, Phenyl oder (Cι-C4)-Alkyl bedeuten oder
R17 und R18 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring der Formeln
bilden,
woπn
R21 Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl bedeutet,
entweder 1 oder 2 bedeutet, R22 Hydroxy oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, oder
R17 und/oder R18 Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Chlor, Trifluorethyl oder durch -SCF3 substituiert ist
oder
R17 Wasserstoff bedeutet und
Rl 8 einen Rest der Formel -SO2-R23 bedeutet,
worin
R23 (Cι-C4)-Alkyl oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist,
oder für einen Rest der Formeln
steht,
oder
R4 für einen Rest der Formel
-NH-CO-R24 steht, woπn
R24 einen Rest der Formel
bedeutet,
woπn
R25 und R26 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C4)- Alkyl oder (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl bedeuten,
oder
R24 (Cι-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann oder
(Cι-C4)-Al yl gegebenenfalls durch einen Rest der Formel -(SO2) -R27 substituiert ist,
wonn
b entweder 0 oder 1 ist und R27 für einen Rest der Formeln
-N O -CH9-N O - N ΓΛ , N-CH, steht,
oder
R4 für (Cι-Cιι)-Alkyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Azid, Phenyl oder durch Reste der Formeln ~NR28R29, -O-CO-R30 oder-P(O){O-[(CrC6)-Alkyl]}2 substituiert ist,
woπn
R28 und R29 gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Phenyl oder (C1-C4)- Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy, (Cι-C4)-Alkoxy oder Phenyl substituiert ist,
oder
R28 und R29 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring der Formeln
woπn R31 und R32 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten
R33 (CrC4)-Alkyl, Benzyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (CrC4)- Alkylcarbonyl, Carboxyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist,
und
R30 (CrC6)-Alkyl bedeutet,
oder
(C^-Ci ι)-Alkyl gegebenenfalls durch Triazolyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Phenyl, Tetrahydro- furanyl, Tetrahydropyranyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder durch (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann, wobei letzteres gegebenenfalls durch Hydroxy, (C^ -C4)-Alkoxy oder durch einen Rest der Formeln NR34R35 oder -O-CO-R36 substituiert sein kann,
wonn
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)- Alkyl bedeuten,
R36 (CrC4)-Alkyl bedeutet,
oder
R4 für einen Rest der Formel -CO-R37 steht, woπn
R37 für einen Rest der Formeln
-CH CN — O — N N-R
-(CH2)C-NR39R40 oder-CH2-P(O)(OR41)(OR42) steht,
worin
R38 Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl bedeutet,
c entweder 0 oder 1 bedeutet,
R39 und R40 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder
(Cι-C4)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R41 und R42 gleich oder verschieden sind und (CrC4)-Alkyl bedeuten,
oder
R4 für einen Rest der Formel steht,
der, im Falle des Pyrazols, auch über die N-Funktion, gegebenenfalls insgesamt bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Chlor, Trifluormethyl oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- oder mehrfach durch
Chlor oder Trifluormethyl substituiert sein kann,
und/oder gegebenenfalls durch Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrryl oder durch (Ci-C 12)- Alkyl substituiert ist, das seinerseits durch Cyano, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C; C4)-Alkoxy, Amino oder durch Phenyl oder
Nitro-substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und/oder gegebenenfalls durch -NR43R44, -NH-CO-CO-R45, -NH-CO-R46,
-NH-CO-CH2-R47, -CO-R48 oder substituiert sein kann, __ woπn
R43 und R44 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Benzyl, (C1-C4)- Alkyl oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
R45 (CrC5)-Alkoxy bedeutet,
R46 (CrC5)-Alkyl oder Phenyl bedeutet,
R47 Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy oder einen Rest der Formel -O-CO-R49 bedeutet, worin
R49 (CrC3)-Alkyl bedeutet
R48 einen Rest der Formel -CH2-CN oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Chlor, Trifluormethyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist,
und ihre N-Oxide und/oder Tautomeren sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für (CrC4)-Alkyl steht,
R2 für Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder (C^-Cio)- Alkyl steht,
R3 für (CrC4)-Alkyl steht,
R4 für einen Rest der Formeln
steht,
woπn R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Vinyl oder (Cι-C4)-ALkyl bedeuten, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Trifluormethyl, Chlor, (Cι-C4)-Alkoxy oder durch Reste der Formeln
wonn
R8 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
oder
R5, R6 und/oder R7 Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Cyano, (Cι-C4)-Alkyl oder (C1-C4)- Alkoxy substituiert ist
oder
R5 einen Rest der Formeln
bedeutet,
der gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Chlor oder (Cj -C )-Alkyl substituiert sein kann oder
R5 einen Rest der Formel -NR9R10 bedeutet,
worm
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C4)- Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R4 für Carboxyl oder für einen Rest der Formeln
-CO-R13 oder-O-R14 steht,
woπn
R13 (CrC4)-Alkyl bedeutet,
R14 (Ci -C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy oder durch einen Rest der Formel -NR15R16 substituiert ist,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (Cj- C )-Alkyl, das seinerseits durch Phenyl substituiert sein kann, . bedeuten, oder für einen Rest der Formel -NH-CO-NR^R18 steht,
woπn
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)- Atkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
oder
R17 und R18 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring der Formeln
v_/ oder bildenj
woπn
R21 Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl bedeutet,
oder
R17 und/oder R18 Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Chlor, Trifluorethyl oder durch -SCF3 substituiert ist
oder
R17 Wasserstoff bedeutet und
R18 einen Rest der Formel -SO2-R23 bedeutet, woπn
R23 (Cι-C4)-Alkyl oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist,
oder für einen Rest der Formeln
steht,
oder
R4 für einen Rest der Formel
-NH-CO-R24 steht,
woπn
R24 (C1-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy oder (Cι-C4)-Alkoxy substituiert sein kann oder
(Cι-C4)-Al yl gegebenenfalls durch einen Rest der Formel -(SO2)b-R27 substituiert ist,
woπn
b entweder 0 oder 1 ist und R27 für einen Rest der Formeln
steht,
oder
R4 für (Cι-Cg)-Alkyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Phenyl oder durch Reste der Formeln -NR28R29 oder -O-CO-R30 substituiert ist,
woπn
R28 und R29 gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Phenyl oder (C1-C4)- ALkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy, (Cι-C4)-Alkoxy oder Phenyl substituiert ist,
oder
R28 und R29 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring der Formeln
oder -N N— R33 bilden,
woπn R31 und R32 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder bedeuten
R33 (C1-C4)-Alkyl, Benzyl, (CrC4)-Alkoxycarbonyl, (CrC4)- Alkylcarbonyl, Carboxyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch (C; C4)-Alkoxy substituiert ist,
und
R30 (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
oder
(Cι-Cg)-Alkyl gegebenenfalls durch Triazolyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch (C1-C4)- Alkyl substituiert sein kann, wobei letzteres gegebenenfalls durch Hydroxy oder (Cι-C4)-Alko y substituiert sein kann,
worin
oder
R4 für einen Rest der Formel -CO-R37 steht,
woπn
R37 für einen Rest der Formeln
oder -(CH2)C-NR39R40 steht,
woπn
R38 Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl bedeutet,
c entweder 0 oder 1 bedeutet,
R39 und R40 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (Cι-C4)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
oder
R4 für einen Rest der Formel
steht,
der, im Falle des Pyrazols, auch über die N-Funktion, gegebenenfaUs insgesamt bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Trifluormethyl oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- oder mehrfach durch Chlor oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und/oder gegebenenfalls durch Cyclopentyl, Cyclohexyl oder durch (Cj-Cg)- Alkyl substituiert ist, das seinerseits durch (Cι-C4)-Alkoxy, Amino oder durch Phenyl substituiert sein kann,
und/oder gegebenenfalls durch -NR43R44, -NH-CO-R46, -NH-CO-CH2-R47 oder -CO-R48 substituiert sein kann,
worin
R43 und R44 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Benzyl, (C -C4)- Alkyl oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
R46 (C 1-C4)-Alkyl oder Phenyl bedeutet,
R47 Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy bedeutet,
R48 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Chlor, Trifluormethyl oder (Cι-C4)-Alkoxy substituiert ist,
und ihre N-Oxide und/oder Tautomeren sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrags.
Ganz besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen mit den folgenden Strukturen:
und ihre Tautomeren und/oder N-Oxide sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Prodrugs.
Die erfindungsgemaess verwendeten Verbindungen und ihre Herstellung sind in der WO-A-01/64677 beschrieben. Auf die Offenbarung der WO-A-01/64677 wird ausdruecklich Bezug genommen. Die erfmdungsgemäß verwendeten Verbindungen der allgemeine Formel (I) sind geeignet zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, bei denen ein Anstieg der cGMP -Konzentration heilsam ist, d.h. Erlαarikungen, die im Zusammenhang mit cGMP-regulierten Vorgängen stehen (im Englischen meist einfach als 'cGMP-related diseases' bezeichnet). Sie inhibieren entweder eine oder mehrere der cGMP-metabolisierenden Phosphodiesterasen (PDE I, PDE II und PDE V). Dies führt zu einem Anstieg von cGMP. Die differenzierte Expression der Phosphodiesterasen in verschiedenen Zellen, Geweben und Organen ebenso wie die differenzierte subzelluläre Lokalisation dieser Enzyme, ermöglichen in Verbindung mit den erfindungsgemäßen selektiven Inhibitoren eine selektive Adressierung der verschiedenen von cGMP regulierten Vorgänge.
Die relaxierende Wirkung auf glatte Muskulatur macht sie geeignet für die Behandlung von Erkrankungen bei denen durch die Verbesserung der Microzirkulation eines Gewebes, das eine cGMP metabolisierende Phosphodiesterase enthaelt, eine
Verbesserung und/oder Heilung eine Krankheitsbildes eπeicht werden kann.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Imidazotriazinonen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, pulmonalem Bluthochdruck, Blasenerkrankungen,
Prostatahyperplasie, Nitrat-induzierte Toleranz, Augenerkrankungen wie Glaucom, zur Behandlung oder Prophylaxe von zentraler retinaler oder posteriorer cilliarer Arterienokklusion, zentraler retinaler Venenokklusion, optischer Neuropathie wie anteriorer ischaemischer optischer Neuropathie und glaukomatoeser optischer Neuropathie, sowie von makulaerer Degeneration, Diabetes, insbesondere der diabetischen Gastroparese, zur Behandlung von Stoerungen der Peristaltik von Magen und Speiseröhre, weiblicher Infertilitaet, vorzeitigen Wehen, Praeeklampsie, Alopecia, Psoriasis dem renalen Syndrom, zystischer Fibröse, Krebs, zur Verbesserung der Wahrnehmung, zur Verbesserung der Konzentrationsleistung, zur Verbesserung der Lern- und/oder Gedaechtnisleistung, insbesondere wenn die
Stoerung eine Folge von Demenz ist. Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, wie beispielsweise EDRF (Endotheüum derived relaxing factor), ANP (atrial natriuretic peptide), von Nitrovasodilatoren und allen anderen Substanzen, die auf eine andere Art als Phosphodiesterase-hihibitoren die cGMP-Konzentration erhöhen.
Aktivität der Phosphordiesterasen (PDE's)
Die cGMP-stimuherbare PDE π, die cGMP-hemmbare PDE HI und die cAMP-spezifi- sehe PDE IV wurden entweder aus Schweine- oder Rinderherzmyokard isoliert. Die
Ca2+-Calmodulin stimuherbare PDE I wurde aus Schweineaorta, Schwemehirn oder bevorzugt aus Rinderaorta isoliert. Die cGMP spezifische PDE V wurde aus Schweinedünndarm, Schweineaorta, humanen Blutplättchen und bevorzugt aus Rinderaorta gewonnen. Die Reinigung erfolgte durch Anionenaustauschchromatographie an MonoQR Pharmacia im wesentlichen nach der Methode von M. Hoey and Miles D.
Houslay, Biochemical Pharmacology, Vol. 40, 193-202 (1990) und C. Lugman et al. Biochemical Pharmacology Vol. 35 1743-1751 (1986).
Die Bestimmung der Enzymaktivität erfolgt in einem Testansatz von 100 μl in 20 mM Tris HCl-Puffer pH 7,5 der 5 mM MgCl2, 0,1 mg/ml Rmderserumalbumin und entweder 800 Bq 3HcAMP oder 3HcGMP enthält. Die Endkonzentration der entsprechenden Nucleotide ist 10"6 mol/1. Die Reaktion wird durch Zugabe des Enzyms gestartet, die Enzymmenge ist so bemessen, dass während der Inkubationszeit von 30 min ca. 50% des Substrates umgesetzt werden. Um die cGMP stimulierbare PDE II zu testen, wird als Substrat 3HcAMP verwendet und dem Ansatz 10"6 mol/l nicht markiertes cGMP zugesetzt. Um die Ca2+-Calmodulinabhängige PDE I zu testen, werden dem Reaktionsansatz noch 1 μM CaCl2 und 0,1 μM Calmodulin zugesetzt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 100 μl Acetonitril, das 1 mM cAMP und 1 mM AMP enthält, gestoppt. 100 μl des Reaktionsansatzes werden mittels HPLC getrennt und die Spaltprodukte 'Oriline" mit einem DurchflussscmtiUationszähler quantitativ bestimmt.
Es wird die Substanzkonzentration gemessen, bei der die Reaktionsgeschwindigkeit um 50 % vermindert ist. Zusätzlich wurde zur Testung der "Phosphodiesterase [3H] cAMP- SPA enzyme assay" und der "Phosphodiesterase [3H] cGMP-SPA enzyme assay" der Firma Amersham Life Science verwendet. Der Test wurde nach dem vom Hersteller angegebenen Versuchsprotokoll durchgeführt. Für die AMivitätsbestrmmung der PDE LI wurde der [ H] cAMP SPA assay verwendet, wobei dem Reaktionsansatz
10"6 M cGMP zur Aktivierung des Enzyms zugegeben wurde. Für die Messung der PDE I wurden 10"7 M Calmodulin und 1 μM CaCl2 zum Reaktionsansatz zugegeben. Die PDE V wurde mit dem [ H] cGMP SPA assay gemessen.
Ob j ekt- Wiedererkennungstest
Der Objekt- Wiedererkennungstest ist ein Gedaechtmstest. Er misst die Faehigkeit von Ratten (und Maeusen), zwischen bekannten und unbekannten Objekten zu unterscheiden.
Der Test wurde wie beschrieben durchgefuehrt:Blokland et al, NeuroReport 1998, 9,
4205; Ennaceur et al, Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59; Ennaceur et al, Psychopharmacology 1992, 109, 321-330; Prickaerts et al, Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 125-136.
Grundsätzlich führt die Inhibition einer oder mehrerer Phosphodiesterasen dieses
Typs zu einer Erhöhung der cGMP -Konzentration. Dadurch sind die Verbindungen interessant für alle Therapien, in denen eine Erhöhung der cGMP-Konzentration als heilsam angenommen werden kann.
Die Untersuchung der kardiovaskulären Wirkungen wurden an normotonen und an SH-
Ratten und an Hunden durchgeführt. Die Substanzen wurden intravenös oder oral appliziert.
Die neuen Wirkstoffe sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze (z. B. Hydro- Chloride, Maleinate oder Lactate) können in bekannter Weise in die übhchen Formu- lierungen überfuhrt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formuherungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als
Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, z.B. perlingual, sublingual, conjunctival, otisch, buccal, intravenös, nasal, rektal, inhalativ oder als Implantat.
Für die Anwendung beim Menschen werden bei oraler Administration im allgemeinen Dosierungen von 0,001 bis 50 mg/kg vorzugsweise 0,01 mg/kg - 20 mg kg verabreicht. Bei parenteraler Adniinistration, wie z. B. über Schleimhäute nasal, buccal, inhalativ, ist eine Dosierung von 0,001 mg/kg - 0,5 mg kg sinnvoll.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formuherung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch zur Anwendung in der Tiermedizin geeignet. Für Anwendungen in der Tiermedizin können die Verbindungen oder ihre nicht toxischen Salze in einer geeigneten Formuherung in Überemstimmung mit den allgemeinen tiermedizinischen Praxen verabreicht werden. Der Tierarzt kann die Art der Anwendung und die Dosierung nach Art des zu behandelnden Tieres festlegen.
Die vorhegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, die die Erfindung jedoch keineswegs beschränken sollen.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 für (CrC6)-Alkyl steht,
R2 für (C3-C8)-Cycloalkyl oder (CrC12)-Alkyl steht,
R3 für (C1-C6)-Alkyl steht,
R4 für einen Rest der Formeln
, wonn
R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Vinyl oder (CrCg)- Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Trifluormethyl, Halogen, (C1-Cg)-Alkoxy oder durch Reste der Formeln F F F F I I I I /CF3
— O— C— C— F — C c
I I I I CF 3
F F F F
substituiert ist, woπn
R8 Wasserstoff oder (C ι -C4)-Alkyl bedeutet,
oder
R5, R6 und/oder R7 (Cg-C^-Aryl bedeuten, das gegebenenfalls bis zu 3- fach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Carboxyl, (C -Cg)-Alkyl oder (C -Cg)-Alkoxy substituiert ist
oder
R5 Chinolyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder
O bedeutet, der gegebenenfalls, im Fall einer N-Funktion auch über diese, bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Halogen oder (Cι-Cg)-Alkyl substituiert sein kann
oder
R5 einen Rest der Formeln bedeutet, worin
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (Cj-Cg)- Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder
R4 für Carboxyl oder für einen Rest der Formeln
-CO-R13 oder-O-R14 steht,
worin
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C^- C4)-Alkyl bedeuten,
R13 (CrC6)-Alkyl bedeutet,
R14 (C1-Cg)-ALkyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Phenyl oder durch einen Rest der Formel -NR15R16 substituiert ist, worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder (C1-C4)- Alkyl, das seinerseits durch Phenyl substituiert sein kann, bedeuten, oder
R4 für einen Rest der Formel -NH-CO-NR17R18 steht,
worin
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C^- Cg)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch einen Rest der Formeln
oder -NR19R20 substituiert ist,
woπn
R19 und R20 gleich oder verschiedene sind und Wasserstoff, Phenyl oder (Cι-Cg)-Alkyl bedeuten oder
R17 und R18 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring der Formeln
bilden, woπn
R21 Wasserstoff oder (CrC6)-Alkyl bedeutet,
a entweder 1 oder 2 bedeutet,
R22 Hydroxy oder (Cι-Cg)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, oder
R17 und/oder R18 (Cg-C^-Aryl bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluorethyl oder durch -SCF3 substituiert ist
oder
R17 Wasserstoff bedeutet und
R18 einen Rest der Formel -SO2-R23 bedeutet,
woπn
R23 (Cι-Cg)-Alkyl oder (Cg-C12)-Aryl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist,
oder für einen Rest der Formeln
steht, oder
R4 für einen Rest der Formel
-NH-CO-R24 steht,
woπn
R24 einen Rest der Formel
bedeutet,
woπn
R25 und R26 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, ( -Cg)- Alkyl oder (Cι-Cg)-Alkoxycarbonyl bedeuten,
oder
R24 (CrCg)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch (Cg-C1 )-Aryl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy oder (Cι-Cg)-Alkoxy substituiert sein kann oder
(C1-Cg)-Alkyl gegebenenfalls durch einen Rest der Formel -(SO2) -R27 substituiert ist,
woπn b entweder 0 oder 1 ist und
R27 ffo einen Rest der Formeln
steht,
oder
R4 für (C^-C 12)- Alkyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Azid, Phenyl oder durch Reste der Formeln -NR28R29, -O-CO-R30 oder -P(O){0-[(C1-C6)-Al yl]}2 substituiert ist,
worin
R28 und R29 gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Phenyl oder (Cι-Cg)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy, (Cι-Cg)-Alkoxy oder Phenyl substituiert ist,
oder
R28 und R29 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring der Formeln
oder -N N-R33 bilden,
woπn
R31 und R32 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder
(CrC6)-Alkyl bedeuten
R33 (CrC6)-Alkyl, Benzyl, (CrC6)-Alkoxycarbonyl, (CrC6)- Alkylcarbonyl, Carboxyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch (Cι-Cg)-Alkoxy substituiert ist,
und
R30 (CrCg)-Alkyl bedeutet,
oder
(C1-Ci2)-Alkyl gegebenenfalls durch Triazolyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Halogen,
Phenyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, (C1-Cg)-Alkoxy- carbonyl, Ammocarbonyl oder durch (Ci-Cg)- Alkyl substituiert sein kann, wobei letzteres gegebenenfalls durch Hydroxy, (C^ -Cg)-Alkoxy oder durch einen Rest der Formeln NR34R35 oder -O-CO-R36 sub- stituiert sein kann,
woπn R34 und R35 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (CrC6)-Alkyl bedeuten,
R36 (CrCg)-Alkyl bedeutet,
oder
R4 für einen Rest der Formel -CO-R37 steht,
woπn
R37 für einen Rest der Formeln
— CH -N r~ N-R 3 3 8 8
-(CH2)C-NR39R40 oder-CH2-P(O)(OR41)(OR42) steht,
worin
R38 Wasserstoff oder (CrC6)-Alkyl bedeutet,
c entweder 0 oder 1 bedeutet, R39 und R40 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (Cι-Cg)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R41 und R42 gleich oder verschieden sind und (Ci-Cg^Alkyl bedeuten,
oder
R4 für einen 5-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der
Reihe S, N und/oder O steht, der im Falle einer N-Funktion auch über diese, gegebenenfalls insgesamt bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Trifluormethyl oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- oder mehrfach durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein kann,
und/oder gegebenenfalls durch (C3-Cg)-Cycloalkyl, Pyrryl oder durch (CrCi2)-Alkyl substituiert ist, das seinerseits durch Cyano, Trifluormethyl, (Cι-Cg)-Alkoxycarbonyl, (Cι-Cg)-Alkoxy, Amino oder durch Phenyl oder Nitro-substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und/oder gegebenenfalls durch -NR43R44, -NH-CO-CO-R4^, -NH-CO-R46,
-NH-CO-CH2-R47, -CO-R48 oder substituiert sein kann,
worin
R43 und R44 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Benzyl, (Cι~Cg)- Alkyl oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, R45 (CrCg)-Alkoxy bedeutet,
R46 (CrCg)-Alkyl oder Phenyl bedeutet,
R47 Hydroxy, (CrC6)-Alkoxy oder einen Rest der Formel -O-CO-R49 bedeutet,
worin
R49 (CrC4)-Alkyl bedeutet
R48 einen Rest der Formel -CH2-CN oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl oder (Cι-Cg)-Alkoxy substituiert ist,
und deren Salze, Tautomeren, N-Oxide, Prodrugs und Hydrate sowie isomere
Formen,
zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die im Zusammenhang mit cGlVff -regulierten Vorgängen stehen ('cGMP-related diseases').
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
Rl für (CrC4)-Alkyl steht,
R2 für Cyclopentyl, Cycloheptyl oder (Cj -C10)-Alkyl steht,
R3 für (CrC4)-Alkyl steht, R4 für einen Rest der Formeln
steht,
wonn
R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Vinyl oder (Cι-C4)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfaUs bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Trifluormethyl, Chlor, (Cι-C4)-Alkoxy oder durch Reste der Formeln
substituiert ist,
woπn
R8 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet,
oder
R5, R6 und/oder R7 Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano,
Carboxyl, (C1-C4)- Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist
oder
R5 Chinolyl oder einen Rest der Formeln bedeutet,
der gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Chlor oder (Cι-C4)~Alkyl substituiert sein kann
oder
R5 einen Rest der Formeln
bedeutet,
woπn
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (Ci-Cg)-
Alkyl oder Phenyl bedeuten,
oder R4 für Carboxyl oder für einen Rest der Formeln
-CO-R13 oder-O-R14 steht,
wonn
R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)- Alkyl bedeuten,
R13 (CrC4)-Alkyl bedeutet,
R14 (Cι-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Phenyl oder durch einen Rest der Formel
-NR15R16 substituiert ist,
woπn
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder (Cι-C4)-Alkyl, das seinerseits durch Phenyl substituiert sein kann, bedeuten, oder
R4 für einen Rest der Formel -NH-CO-NR17R18 steht,
woπn R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C^- C4)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch einen Rest der Formeln
oder -NR19R20 substituiert ist,
woπn
R19 und R20 gleich oder verschiedene sind und Wasserstoff, Phenyl oder (01-04)^11-71 bedeuten oder
R17 und R18 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring der Formeln
bilden,
woπn
R2l Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl bedeutet,
entweder 1 oder 2 bedeutet,
R22 Hydroxy oder (Cι-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, oder R17 und/oder R18 Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Chlor, Trifluorethyl oder durch -SCF3 substituiert ist
oder
R17 Wasserstoff bedeutet und
R18 einen Rest der Formel -SO2-R23 bedeutet,
worin
R23 (Cι-C4)-Alkyl oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist,
oder für einen Rest der Formeln
steht,
oder
R4 für einen Rest der Formel
-NH-CO-R24 steht,
worin
R24 einen Rest der Formel bedeutet,
wonn
R25 und R26 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C4)- Alkyl oder (Cι-C4)-Alkoxycarbonyl bedeuten,
oder
R24 (Cj -C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy oder (Cι-C4)-Alkoxy substituiert sein kann oder
(C1-C4)- Alkyl gegebenenfalls durch einen Rest der Formel -(SO2)b-R27 substituiert ist,
woπn
b entweder 0 oder 1 ist und
R27 für einen Rest der Formeln
oder für (Cj-Cu)- Alkyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Azid, Phenyl oder durch Reste der Formeln -NR28R29, -O-CO-R30 oder -P(O){O-[(CrC6)-Alkyl]}2 substituiert ist,
woπn
R28 und R29 gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Phenyl oder (Ci^^Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy,
(Cι-C4)-Alkoxy oder Phenyl substituiert ist,
oder
R28 und R29 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring der Formeln
oder bilden,
worin
R31 und R32 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl bedeuten
R33 (C1-C4)-Alkyl, Benzyl, (CrC4)-Ajkoxycarbonyl, (CrC4)-
Alkylcarbonyl, Carboxyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch (Cι-C4)-Alkoxy substituiert ist,
und
R30 (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
oder
(Ci-C^- Alkyl gegebenenfalls durch Triazolyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Phenyl, Tefrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, (C1-C4)-Alkoxy- carbonyl, Aminocarbonyl oder durch (Cι-C4)-Alkyl substituiert sein kann, wobei letzteres gegebenenfalls durch Hydroxy, (Cι-C4)-Alkoxy oder durch einen Rest der Formeln NR34R35 oder -O-CO-R36 substituiert sein kann,
woπn
R34 und R35 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder
(CrC4)-Alkyl bedeuten,
R36 (CrC4)-Alkyl bedeutet,
oder
für einen Rest der Formel -CO-R37 steht,
woπn
R37 für einen Rest der Formeln
-(CH2)C-NR3 R40 oder-CH2-P(O)(OR41)(OR42) steht,
worin
R38 Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl bedeutet,
c entweder 0 oder 1 bedeutet,
R39 und R40 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (Cι-C4)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R41 und R42 gleich oder verschieden sind und (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
oder
R4 für einen Rest der Formel
steht, der, im Falle des Pyrazols, auch über die N-Funktion, gegebenenfalls insgesamt bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, . durch Chlor, Trifluormethyl oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- oder mehrfach durch Chlor oder Trifluormethyl substituiert sein kann,
und/oder gegebenenfalls durch Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrryl oder durch (C i -C 12)- Alkyl substituiert ist, das seinerseits durch Cyano, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (Cι-C4)-Alkoxy, Amino oder durch Phenyl oder Nitro-substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und/oder gegebenenfalls durch -NR43R44, -NH-CO-CO-R4^, -NH-CO-R46,
-NH-CO-CH2-R47, -CO-R48 oder substituiert sein kann,
woπn
R43 und R44 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Benzyl, (C1-C4)- Alkyl oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
R45 (CrC5)-Alkoxy bedeutet,
R46 (CrC5)- Alkyl oder Phenyl bedeutet,
R47 Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy oder einen Rest der Formel -O-CO-R49 bedeutet,
woπn
R49 (CrC3)-Alkyl bedeutet R48 einen Rest der Formel -CH2-CN oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Chlor, Trifluormethyl oder (CpC4)-Alkoxy substituiert ist,
und ihre Tautomeren sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate und Prodrugs.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei in der allgemeinen Formel (I)
R1 für (CrC4)-Alkyl steht,
R2 für Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder (C^ -C^ 0)-Alkyl steht,
R3 für (CrC4)-Alkyl steht,
R4 für einen Rest der Formeln
steht,
woπn
R5, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Vinyl oder ( -C4)- Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Trifluormethyl, Chlor, (Cι-C4)-Alkoxy oder durch Reste der
Formeln
substituiert ist, woπn
R8 Wasserstoff, Methyl oder Efhyl bedeutet,
oder
R5, R6 und/oder R7 Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Cyano, (C1-C4)- Alkyl oder (C1-C4)- Alkoxy substituiert ist
oder
R5 einen Rest der Formeln
der gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Chlor oder (C1-C )-Alkyl substituiert sein kann
oder
R5 einen Rest der Formel -NR9R10 bedeutet,
woπn
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C4)- Alkyl oder Phenyl bedeuten, oder
R4 für Carboxyl oder für einen Rest der Formeln
O
ΔX oder
-CO-R13 oder -O-R14 steht,
woπn
R13 (CrC4)-Alkyl bedeutet,
R14 (Cι-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy oder durch einen Rest der Formel -NR15R! 6 substituiert ist,
woπn
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (Cj- C4)-Al yl, das seinerseits durch Phenyl substituiert sein kann, bedeuten, oder
R4 für einen Rest der Formel -NH-CO-NR17Rl 8 steht,
worin
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (Cj- C4)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, oder
R17 und R18 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring der Formeln
oder bildeιij
woπn
R21 Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl bedeutet,
oder
R17 und/oder R18 Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Chlor,
Trifluorethyl oder durch -SCF3 substituiert ist
oder
R17 Wasserstoff bedeutet und
R18 einen Rest der Formel -SO2-R23 bedeutet,
woπn
R23 (C1-C4)-Alkyl oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist,
oder für einen Rest der Formeln steht,
oder
R4 für einen Rest der Formel
-NH-CO-R24 steht,
worin
R24 (Cι-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy oder (C1-C4)- Alkoxy substituiert sein kann oder
(Cι-C4)-Alkyl gegebenenfalls durch einen Rest der Formel -(SO2)b-R27 substituiert ist,
worin
b entweder 0 oder 1 ist und
R27 für einen Rest der Formeln
oder für (Cι-Cg)-Alkyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Phenyl oder durch Reste der Formeln -NR28R29 oder -O-CO-R30 substituiert ist,
woπn
R28 und R29 gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Phenyl oder (Cι-C4)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy, (C ι -C4)- Alkoxy oder Phenyl substituiert ist,
oder
R28 und R29 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring der Formeln
oder -N N-R33 bilden,
worm
R31 und R32 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (CrC4)-A]kyl bedeuten
R33 (CrC4)-A]kyl, Benzyl, (CrC4)-Alkoxycarbonyl, (CrC4)- Alkylcarbonyl, Carboxyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch (Cι-C4)-Alkoxy substituiert ist, und
R30 (CrC6)-Alkyl bedeutet,
oder
(Cι-Cg)-Alkyl gegebenenfalls durch Triazolyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch (Cι-C4)-Al yl substituiert sein kann, wobei letzteres gegebenenfalls durch Hydroxy oder (C^ -C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
woπn
oder
R4 für einen Rest der Formel -CO-R37 steht,
woπn
R37 für einen Rest der Formeln
oder -(CH2)c-NR39R40 steht, woπn
R38 Wasserstoff oder (C λ -C4)-Alkyl bedeutet,
c entweder 0 oder 1 bedeutet,
R39 und R40 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (Cι-C4)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
oder
R4 für einen Rest der Formel
steht,
der, im Falle des Pyrazols, auch über die N-Funktion, gegebenenfalls insgesamt bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Trifluormethyl oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits ein- oder mehrfach durch Chlor oder Trifluormethyl substituiert sein kann,
und/oder gegebenenfalls durch Cyclopentyl, Cyclohexyl oder durch (Cj-Cg)- Alkyl substituiert ist, das seinerseits durch (Cι-C4)-Alkoxy, Amino oder durch Phenyl substituiert sein kann,
und/oder gegebenenfalls durch -NR 3R44, -NH-CO-R46, -NH-CO-CH2-R47 oder -CO-R48 substituiert sein kann,
woπn R43 und R44 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Benzyl, (C1-C4)- Alkyl oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
R46 (CrC4)-Alkyl oder Phenyl bedeutet,
R47 Hydroxy oder (Cι-C4)-Alko y bedeutet,
R48 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Chlor, Trifluormethyl oder (Cι-C4)-Alkoxy substituiert ist,
und ihre Tautomeren sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate und Prodrugs.
4. Verwendung gemäß Anspruch 1 von Verbindungen mit den folgenden Strukturen:
und ihre Tautomeren sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate und Prodrugs.
Vewendung von Verbindungen wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert zur
HersteUung von Ajzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die im Zusammenhang mit cGMP-regulierten Vorgängen stehen ('cGMP-related diseases').
6. Verwendung von Verbindungen wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen durch eine Verbesserung der Microzirkulation eines Gewebes, das eine cGMP metabolisierende Phosphodiesterase enthaelt, eine Verbesserung und/oder
Heilung des Krankheitsbildes erreicht werden kann.
7. Verwendung von Verbindungen wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert zur
Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von und oder Prophylaxe von koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, pulmonalem Bluthochdruck, Blasenerkrankungen, Prostatahyperplasie, Nitrat-induzierte Toleranz, Augenerkrankungen wie Glaucom, zur Behandlung oder Prophylaxe von zentraler retinaler oder posteriorer cilliarer Arterienokklusion, zentraler retinaler Venenokklusion, optischer Neuropathie wie anteriorer ischaemischer optischer Neuropathie und glaukomatoeser optischer Neuropathie, sowie von makulaerer Degeneration, Diabetes, zur Behandlung von Stoerungen der Peristaltik von Magen und Speiseröhre, weiblicher Infertilitaet, vorzeitigen Wehen, Praeeklampsie, Alopecia, Psoriasis dem renalen Syndrom, zystischer
Fibröse, Krebs, zur Verbesserung der Wahrnehmung, zur Verbesserung der Konzentrationsleistung, zur Verbesserung der Lern- und oder Gedaechtnisleistung.
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