CN111471001A - 4-[(1r)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种4‑[(1R)‑1‑氨基‑2‑羟基乙基]‑3‑氟‑苯腈的制备方法。该方法以4‑腈基‑2‑氟‑苯甲醛为起始原料，经过亚胺化、手性加成、水解和还原等步骤实现目标化合物的制备。该方法为特定官能团的手性氨基醇制备提供了又一种可行的制备方法，同时该目标化合物可用于制备药物奥德司他(Osilodrostat)。

Description

4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种库欣综合征药物奥德司他中间体4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法。
背景技术
奥德司他(Osilodrostat)是由诺华和Recordati共同开发的一种治疗库欣综合征的药物。该药分别于2020年1月15日和2020年3月6日获得欧盟EMA和美国FDA的批准在欧洲和美国上市，商品名为Isturisa。奥德司他是FDA批准的首个11-β羟化酶抑剂，可直接阻断肾上腺皮质醇合成。因该药物在我国还未正式上市，还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“奥德司他”。
奥德司他的化学名为：4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟-苯腈。
Figure BDA0002501011840000011
国际专利WO2007024945A1和WO2016109361A1报道了奥德司他及其类似物的合成方法。其合成路线为：
Figure BDA0002501011840000021
通过中间体A和B之间的取代反应将取代苯环与咪唑相结合，再通过苄基碳上的甲酰化反应以及咪唑侧链上羟基的一系列官能团转换，实现碱性条件下的咪唑并吡咯环的闭环，继而通过羧酸酯的水解和脱羧，得到目标产物的消旋体。该消旋产物经过HPLC手性柱层析分离得到奥德司他。
为了解决现有奥德司他合成过程中存在的反应步骤多，尤其是需要通过手性HPLC柱层析法才能分离得到目标产物等缺陷，本发明人设计了一条以4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈为起始原料的合成路线。该方法通过4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈已有R构型的手性中心，经过一系列经典的单元反应，尤其是分子内的维蒂希反应等，方便高效地制得了奥德司他。
4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈属于一种含有手性氨基醇化合物。虽然手性氨基醇类的化合物制备方法较多，但由于本发明的目标化合物在苯环上含有4-腈基和2-氟等特定官能团，经文献检索尚未发现本发明目标化合物4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的具体制备方法。
因此，本发明的目的就是要借鉴手性氨基醇的一般制备方法，结合目标化合物的特定官能团的结构特点，采用易得反应原料和经典单元反应，在确保手性中心形成的同时，方便地引入目标官能团，实现了目标化合物的制备。该方法一方面丰富了含有特定官能团的手性氨基醇的制备途径，也对于奥德司他原料药的工业化和经济技术发展具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于利用手性引入方法，按照绿色化学的合成理念，提供一种手性中间体 4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法，首先通过亚胺化反应生成亚胺化合物，继而通过手性催化的亚胺还原反应形成预定手性中心，继而通过一系列官能团转换，实现目标化合物的制备。该制备方法原料易得，反应温和，工艺简洁，经济环保，有利于该产品的工业化生产，并能促进奥德司他等原料药的经济技术发展。
为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈(I)的制备方法，
Figure BDA0002501011840000031
该方法包括如下步骤：4-腈基-2-氟-苯甲醛(II)与氨基甲酸叔丁酯在苯磺酸钠、甲酸、碳酸钠和硫酸钠的作用下发生亚胺化反应生成N-[(4-腈基-2-氟-苯基)亚甲基]氨基甲酸叔丁酯(III)；所述N-[(4-腈基-2-氟-苯基)亚甲基]氨基甲酸叔丁酯(III)与三甲基腈硅烷在催化剂和手性诱导剂的作用下发生手性加成反应生成(R)-N-[腈基(4-腈基-2-氟苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(IV)；所述 (R)-N-[腈基(4-腈基-2-氟苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(IV)经过水解反应生成(R)-2-氨基-2-[(4-腈基 -2-氟)苯基]乙酸(V)，所述(R)-2-氨基-2-[(4-腈基-2-氟)苯基]乙酸(V)与还原剂发生还原反应生成 4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈(I)。
反应路线示意如下：
Figure BDA0002501011840000041
此外，本发明还提供如下附属技术方案：
所述亚胺化反应的投料比为4-腈基-2-氟-苯甲醛(II)(1.5当量)、氨基甲酸叔丁酯(1当量)、苯磺酸钠(2当量)、甲酸(2当量)、碳酸钾(4当量)和硫酸钠(5当量)。
所述亚胺化反应的温度为50～100℃，优选70℃。
所述手性加成反应的催化剂为四正丁基氧钛。
所述手性加成反应的手性诱导剂为N-(2’-羟基苯基)甲基-(R)-2-氨基-3,3-二甲基-丁醇。
所述手性加成反应的投料比为N-[(4-腈基-2-氟-苯基)亚甲基]氨基甲酸叔丁酯(III)(1当量)、催化剂四正丁基氧钛(0.05当量)和手性诱导剂N-(2’-羟基苯基)甲基-(R)-2-氨基-3,3-二甲基-丁醇 (0.05当量)。
所述手性加成反应的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇或正丁醇，优选正丁醇。
所述手性加成反应的温度为0～50℃，优选35℃。
所述水解反应为酸性水解，所用酸为盐酸、硫酸、醋酸或三氟醋酸，优选盐酸。
所述水解反应的温度为50～120℃，优选85℃。
所述还原反应的还原剂为硼氢化钠和碘。
所述还原反应的投料比为(R)-2-氨基-2-[(4-腈基-2-氟)苯基]乙酸(V)(1当量)、硼氢化钠(2.5 当量)和碘(1.2当量)。
所述还原反应的溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃，优选四氢呋喃。
所述还原反应的温度为25～100℃，优选65℃。
有益效果
本发明所涉及的4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法，通过易得化合物4-腈基-2-氟-苯甲醛，经过亚胺化、手性加成、水解和还原等步骤，使其制备过程条件温和且安全环保。尤其是通过手性氨基醇的催化诱导作用，得到预定的手性中心。该方法为特定官能团的手性氨基醇制备提供了又一种可行的制备方法，同时也丰富了原料药奥德司他的制备方法。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中所涉及的起始原料4-腈基-2-氟-苯甲醛(II)的合成方法，可参见“Organic ProcessResearch& Development,12(2),339-344；2008”对相同化合物的制备报道。
实施例一：
于反应瓶中，将4-腈基-2-氟-苯甲醛(II)(2.24g,15mmol)、氨基甲酸叔丁酯(1.17g，10mmol)、苯磺酸钠(3.6g，20mmol)溶于20mL甲醇和10mL水中。室温搅拌30分钟后，加入甲酸(0.92g， 20mmol)，升温至70℃，反应2小时，再室温搅拌12小时。过滤，滤饼用甲醇和水洗涤并干燥后，加入到干燥反应瓶中，加入碳酸钾(8.28g，60mmol)、无水硫酸钠(9.6g，75mmol)和100mL 四氢呋喃，升温至70℃，反应12小时。冷却水至室温，过滤除去固体，滤液浓缩得淡黄色油状物N-[(4-腈基-2-氟-苯基)亚甲基]氨基甲酸叔丁酯(III)2.86g，收率为76.9％，EI-MS m/z: 249[M+H]+。
实施例二：
无水无氧环境下，于三口瓶中加入N-[(4-腈基-2-氟-苯基)亚甲基]氨基甲酸叔丁酯(III) (0.82g，10mmol)、催化剂四正丁基氧钛甲苯溶液(10mL，0.05M，0.5mmol)、手性诱导剂N-(2’- 羟基苯基)甲基-(R)-2-氨基-3,3-二甲基-丁醇(0.11g，0.5mmol)和正丁醇10mL，搅拌下加入三甲基腈硅烷(1.49g，15mmol)，升温至35℃，反应30分钟。冷却至室温，过滤，浓缩。残余物用正己烷重结晶真空干燥得类白色固体(R)-N-[腈基(4-腈基-2-氟苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(IV) 2.54g，收率为92.4％，EI-MS m/z:276[M+H]+。
实施例三：
于反应瓶中加入(R)-N-[腈基(4-腈基-2-氟苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(IV)(1.38g，5mol)和6N 盐酸40mL，升温至85℃，反应1小时。冷却至室温，用氢氧化钠溶液调节至中性，乙醚萃取三次，合并有机相，依次用纯水和盐水洗涤，干燥，减压除去溶剂，所得油状物用正己烷重结晶得类白色粉末(R)-2-氨基-2-[(4-腈基-2-氟)苯基]乙酸(V)0.6g，收率为61.9％，EI-MS m/z: 195[M+H]+。
实施例四：
氮气保护和0℃下，在三口瓶中加入(R)-2-氨基-2-[(4-腈基-2-氟)苯基]乙酸(V)(0.34g， 2mmol)、硼氢化钠(0.19g，5mmol)、碘(0.61g，2.4mmol)和四氢呋喃20mL。升温至65℃，反应18小时。冷却至室温，滴加甲醇至溶液澄清，继续搅拌30分钟。减压浓缩，残余物中加入20％氢氧化钾溶液8mL，继续搅拌4小时。用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，所得残余物用正己烷重结晶得类白色固体4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3- 氟-苯腈(I)0.33g，收率为91.7％，EI-MS m/z:181[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):7.78(dd, J1＝2.0Hz,J2＝4.0Hz,1H),7.68(m,2H)，4.05(m,1H),3.74(m,1H),3.58(m,1H)，2.43(br s,3H)。
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法，所述4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的化学结构式如下：
Figure FDA0002501011830000011
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：4-腈基-2-氟-苯甲醛与氨基甲酸叔丁酯在苯磺酸钠、甲酸、碳酸钠和硫酸钠的作用下发生亚胺化反应生成N-[(4-腈基-2-氟-苯基)亚甲基]氨基甲酸叔丁酯；所述N-[(4-腈基-2-氟-苯基)亚甲基]氨基甲酸叔丁酯与三甲基腈硅烷在催化剂和手性诱导剂的作用下发生手性加成反应生成(R)-N-[腈基(4-腈基-2-氟苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯；所述(R)-N-[腈基(4-腈基-2-氟苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯经过水解反应生成(R)-2-氨基-2-[(4-腈基-2-氟)苯基]乙酸，所述(R)-2-氨基-2-[(4-腈基-2-氟)苯基]乙酸与还原剂发生还原反应生成所述4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈。
2.根据权利要求1所述4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法，其特征在于：所述亚胺化反应的投料比为4-腈基-2-氟-苯甲醛(1.5当量)、氨基甲酸叔丁酯(1当量)、苯磺酸钠(2当量)、甲酸(2当量)、碳酸钾(4当量)和硫酸钠(5当量)。
3.根据权利要求1所述4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法，其特征在于：所述亚胺化反应的温度为50～100℃。
4.根据权利要求1所述4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法，其特征在于：所述手性加成反应的催化剂为四正丁基氧钛；所述手性加成反应的手性诱导剂为N-(2’-羟基苯基)甲基-(R)-2-氨基-3,3-二甲基-丁醇。
5.根据权利要求1所述4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法，其特征在于：所述手性加成反应的投料比为N-[(4-腈基-2-氟-苯基)亚甲基]氨基甲酸叔丁酯(1当量)、催化剂四正丁基氧钛(0.05当量)和手性诱导剂N-(2’-羟基苯基)甲基-(R)-2-氨基-3,3-二甲基-丁醇(0.05当量)。
6.根据权利要求1所述4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法，其特征在于：所述手性加成反应的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇或正丁醇；所述手性加成反应的温度为0～50℃。
7.根据权利要求1所述4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法，其特征在于：所述水解反应为酸性水解，所用酸为盐酸、硫酸、醋酸或三氟醋酸。
8.根据权利要求1所述4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法，其特征在于：所述水解反应的温度为50～120℃。
9.根据权利要求1所述4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法，其特征在于：所述还原反应的还原剂为硼氢化钠和碘。
10.根据权利要求1所述4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法，其特征在于：所述还原反应的投料比为(R)-2-氨基-2-[(4-腈基-2-氟)苯基]乙酸(1当量)、硼氢化钠(2.5当量)和碘(1.2当量)。
11.根据权利要求1所述4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法，其特征在于：所述还原反应的溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃；所述还原反应的温度为25～100℃。
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