CN103319316A - 一种二羟基二丁醚的绿色制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及化工原料制备领域，公开了一种高效、简便制备符合药用标准的二羟基二丁醚的方法。该方法如下：用1.0%～80%质量分数的阳离子交换树脂催化剂在70～190℃催化1,3-丁二醇缩合制备二羟基二丁醚，待反应结束后，将反应液冷却、过滤、减压蒸馏后得到含量≥97%的二羟基二丁醚。该产物适合用于生产利胆药保丹健素的原料药。该方法环保、高效、成本低、操作简单适合工业规模化生产。

Description

一种二羟基二丁醚的绿色制备方法

技术领域

本发明属于化工原料制备领域，特指二羟基二丁醚的绿色制备方法。该产物可作为肝胆疾病辅助用的原料药。

背景技术

二羟基二丁醚（dihudroxudibutylether，DHBE）是一种无色无臭淡黄色的油状液体，被广泛应用于医药、工业洗涤剂和分散剂等精细化工领域。尤其在医药领域，二羟基二丁醚（DHBE）胶囊被用作治疗肝胆疾病药已经市场化并且在多个国家上市。商品名为保胆健素（Dyskinebul)，由法国Laphal药厂首先研制成功并投放市场。该药属于胆汁分泌双向促进剂，具有利胆、消炎、解痉、护胆、排石作用，是一种高效的利胆剂。

二羟基二丁醚是异构体混合物,它主要有3个异构体:4-（3-羟基丁氧基）-2-丁醇（Ⅰ），3-(3-羟基丁氧基)-1-丁醇(Ⅱ)和3-(3-羟基-1-甲基丙氧基)-1-丁醇(Ⅲ)（Hayashi T，ChemPhanmBull,1981,29(11):3158-3172）组成。结构式如下：

                              （Ⅰ）

4-（3-羟基丁氧基）-2-丁醇（Ⅰ）

                              （Ⅱ）

3-(3-羟基丁氧基)-1-丁醇(Ⅱ)

                              （Ⅲ）

3-(3-羟基-1-甲基丙氧基)-1-丁醇(Ⅲ)

Elso Manghisi在美国专利(1986)US4584321对1,3-丁二醇的脱水步骤进行了研究，对浓硫酸催化反应过程进行了叙述，浓硫酸催化1,3-丁二醇分子间脱水缩合成醚，在经过减压蒸馏分离提纯得到二羟基二丁醚，收率18.9%。合成路线如下所示：

硫酸催化法制备二羟基二丁醚

Fig.1Method of DHBE synthesize by sulfuric acid

Felisati D(FR1267084A)开发了3,3-二羟基二丁醚的另一条合成路线。在该路线中2,2，-二氰基乙醚与溴甲烷格氏试剂反应，再水解得3,3，-二氧代二丁醚，再氢化得到二羟基二丁醚，产率15%。合成路线如下所示：

溴甲烷格氏试剂反应法

Fig.2Method of methyl bromide grignard reagent reaction

二羟基二丁醚目前在工业生产过程中主要还是采用硫酸催化剂,虽然其工艺已经成熟,但在后期分离和处理提纯工艺中，环境负担大,而且也存在不可避免的缺点，如催化剂难回收、易腐蚀设备、难以连续生产、收率低、用水和耗能大及硫酸废液处理难等问题。在此状况下急需开发环境负担小，绿色制备二羟基二丁醚的工艺。

发明内容

本发明的目的开发一种多相催化体系催化1，3-丁二醇缩合制备二羟基二丁醚，催化剂易与反应物和产物分离、不腐蚀设备。同时使生产过程具有后处理简单、很少污染环境等特点。本发明的多相催化剂系是一种阳离子交换树脂催化剂。

本发明的技术方案如下：

一种二羟基二丁醚的绿色制备方法，，用质量百分比为1.0%～80%的阳离子交换树脂作为催化剂，在温度为70～190℃下10小时内催化1,3-丁二醇缩合制备二羟基二丁醚；将得到的二羟基二丁醚冷却、过滤、减压蒸馏，得到含量≥97%的二羟基二丁醚。

所述阳离子交换树脂是聚苯乙烯磺酸树脂、酚酞磺酸树脂、全氟磺酸树脂、卤素磺酸树脂中的一种或其混合，反应时间可以在0.5～4小时之间，反应压力控制在0.04-0.1MPa。

本发明与现有的二羟基二丁醚生产工艺相比，具有以下优点：

（1）所用催化剂为固体酸催化剂，可以进行回收反复利用；

（2）与传统工艺相比，本发明工艺后处理简单，反应产物只需一步减压蒸馏提纯过程即可得到，纯度99.5%。

（3）本方法采用经济易得、容易与液相反应体系分离、不腐蚀设备的阳离子交换树脂颗粒催化剂，相对硫酸更为环保，符合绿色化学的理念。适合规模化生产和连续生产，保证产品质量，同时生产成本低。

具体实施方式

实施例一

量取150.0g（0.83mol）的1,3-丁二醇加入到密封良好的配有温度计的250ml三口瓶中,一同加入1%的聚苯乙烯磺酸树脂催化剂,搅拌,油浴加热,升至反应温度165～170℃后,反应4小时，转化率57%。待产物冷却至室温后，过滤除去磺酸树脂催化剂，将产物减压蒸馏（114～124℃/5mm Hg）得到二羟基二丁醚。，经GC测定，产品含量为95.5%。

实施例二

量取150.0g（0.83mol）的1,3-丁二醇加入三口瓶中,一同加入18%的聚苯乙烯磺酸树脂催化剂,搅拌,油浴加热,升至反应温度135～152℃后,反应1.3小时，转化率72%。待产物冷却至室温后，将产物减压蒸馏（114～124℃/5mm Hg）得到二羟基二丁醚。经GC测定，产品含量为96.3%。

实施例三

量取150.0g（0.83mol）的1,3-丁二醇加入三口瓶中,一同加入10%的聚苯乙烯磺酸树脂催化剂,搅拌,油浴加热,升至反应温度137～148℃后，反应1.8小时，转化率68%。待产物冷却至室温后，将产物减压蒸馏得到二羟基二丁醚产品，经GC测定，产品含量为96.6%。

实施例四

使用聚苯乙烯磺酸树脂催化剂，其它方法如实施例一，反应温度70℃，催化剂用量80%，反应时间0.5小时，转化率30%。反应后冷却，过滤，减压蒸馏得到二羟基二丁醚产品。经GC测定，产品含量为97.0%。

实施例五

使用聚苯乙烯磺酸树脂催化剂，催化剂用量18%，将150.0g（0.83mol）的1，3-丁二醇和催化剂一同加入到接有冷凝管的密封良好的250ml三口瓶中，油浴加热并搅拌，在减压（0.04～0.05MPa）下进行反应，反应过程中的低沸点杂质经过冷凝管接入圆底烧瓶，反应温度130～138℃，反应时间1.5小时，转化率74%。反应后冷却，过滤，减压蒸馏（114～124℃/5mm Hg）得到二羟基二丁醚产品。经GC测定，产品含量为97.1%。

实施例六

使用全氟磺酸树脂催化剂，催化剂用量5%，将200g的1,3-丁二醇和催化剂一同加入到接有冷凝管密封良好的500ml三口瓶中，油浴加热并搅拌，在减压（0.04～0.07mpa）下进行反应，反应过程中的低沸点杂质经过冷凝管接入到圆底烧瓶，反应温度127～145℃，反应1小时，转化率80%。反应后冷却，过滤，减压蒸馏（114～124℃/5mm Hg）得到二羟基二丁醚，经GC测定，产品含量为95.9%。

实施例七

使用甲苯酚酞磺酸树脂催化剂，催化剂用量8%，将150g的1,3-丁二醇加入到250ml三口瓶中，其它同方法六，反应温度125～134℃，反应1小时，转化率51%,。反应后冷却，过滤，减压蒸馏（114～124℃/5mmHg）得到二羟基二丁醚产品。经GC测定，产品含量为97.9%。

实施例八

使用卤素磺酸树脂催化剂，催化剂用量为8%，将150g的1,3-丁二醇加入到250ml三口瓶中，其它同方法六，反应温度164～178℃，反应1小时，转化率45%。反应后冷却，过滤，减压蒸馏（114～124℃/5mmHg）得到二羟基二丁醚。经GC测定，产品含量为97.3%。

实施例九

使用卤素磺酸树脂催化剂和全氟磺酸树脂催化剂按照1:5比例添加，催化剂用量为8%，将150g的1,3-丁二醇加入到250ml三口瓶中，其它同实施例六，反应温度125～148℃，反应1小时，转化率75%。反应后冷却，过滤，减压蒸馏（114～124℃/5mm Hg）得到二羟基二丁醚。经GC测定，产品含量为95.3%。

Claims (5)

1.一种二羟基二丁醚的绿色制备方法，其特征在于，用质量百分比为1.0%～80%的阳离子交换树脂作为催化剂，在温度为70～190℃下10小时内催化1,3-丁二醇缩合制备二羟基二丁醚；将得到的二羟基二丁醚冷却、过滤、减压蒸馏，得到含量≥95%的二羟基二丁醚。

2.根据权利要求1所述的绿色制备方法，其特征在于，所述阳离子交换树脂是聚苯乙烯磺酸树脂、酚酞磺酸树脂、全氟磺酸树脂、卤素磺酸树脂中的一种或其混合。

3.根据权利要求1或2所述的二羟基二丁醚的绿色制备方法，其特征在于，所述的反应时间在0.5～4小时之间。

4.根据权利要求1或2所述的二羟基二丁醚的绿色制备方法，其特征在于，反应压力在0.04-0.1MPa。

5.根据权利要求3所述的二羟基二丁醚的绿色制备方法，其特征在于，所述的反应压力在0.04-0.1MPa。