CN107266293A - 一种干氢树脂催化合成二羟二丁基醚及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新型干氢树脂催化1，3丁二醇合成二羟二丁基醚的制备方法，干氢树脂选自H型、含水量低于或等于5%的阳离子交换树脂，该树脂不经再生即可使用，处理简单，相对于现有技术湿凝胶树脂催化效率高，可重复使用率高，且克服了硫酸对设备的腐蚀，是一种高效环保的催化剂。工艺合成路线简单、条件温和，是一条环境友好且易于工业化的合成路线。

Description

一种干氢树脂催化合成二羟二丁基醚及其制备方法
技术领域
本发明涉及二羟二丁基醚的制备方法，属于化学药物合成领域。
背景技术
二羟二丁基醚(dihydroxydibutylether，DHBE)，原料药由意大利LusochimicaS.P.A公司生产，其软胶囊制剂由法国Laphal大药厂生产，商品名为保胆健素(Dyskinebyl)，是一种肝胆疾病药。该药属于胆汁分泌双向促进剂，具有利胆、消炎、解痉、护肝、降脂、排石作用，是一种真正高效理想的利胆剂。
二羟二丁基醚是一种有药理活性的混合物，它是由三种互为同分异构体的羟基醚组成，这三种异构体为：4-(3- 羟基丁氧基)-2- 丁醇( Ⅰ )、3-(3- 羟基丁氧基)-1- 丁醇( Ⅱ )、3-(3- 羟基-1-甲基丙氧基)-1- 丁醇( Ⅲ )。其结构如下所示：
目前人们对二羟二丁基醚的制备方法做了大量的研究：传统的工艺是以硫酸催化合成（US 4584321），但是该合成工艺副产物多、易腐蚀设备、对环境污染也大。孟庆伟等人在CN103848726 A中提到用固体超强酸代替硫酸催化合成二羟二丁基醚的方法，但固体超强酸价格昂贵，成本高。作者在CN 103848726 A中发明了用酸性阳离子交换树脂催化1，3丁二醇合成二羟二丁基醚的方法，孟庆伟等人在CN 103319316 A 中报道了用磺酸树脂催化1，3丁二醇合成二羟二丁基醚的方法。上述方法所用的树脂均为湿树脂，含水量高，降低了其催化效率，且使用前需要再生处理，费时耗力，此外反应过程中湿树脂的稳定性较差，重复使用次数较低。
因此，开发一种不经预处理就可使用、催化效率高、方法简单、成本低、且可多次重复使用的催化剂，对于二羟二丁基醚的工业生产具有重要意义。
NKC-9是一种氢型、干态、球状大孔强酸性阳离子交换催化树脂，据文献报道该树脂可作为酯化反应的非均相催化剂，比如孔维宝等人用NKC-9树脂催化合成了油酸甲酯（孔维宝等.生物加工过程[J]. 2014,12(4)：66-71.），任景涛等人用NKC-9树脂催化合成了乙酸正丁酯（任景涛等. 高校化学工程学报. 2015,29(4)：297-902. ）。但用NKC-9树脂催化醇缩合成醚的反应未见报道。
发明内容
本发明的目的是以1,3- 丁二醇为起始物，使用NKC-9等干氢树脂催化合成二羟二丁基醚，以获得产率高、过程简单、经济环保的新工艺和方法。
我们意外地发现NKC-9等干氢树脂可以催化合成二羟二丁基醚，且其催化效果要明显高于已经报道的酸性阳离子交换树脂。这可能与其内部结构及性能有关。NKC-9树脂具有以下的结构特征：（1） 型式：H型；（2）交换容量： ≥4.8 mmol/g；（3）含水量(按重量计)：≤5%；（4）孔容：0.27毫升/克；（5）平均孔径：56nm。
本发明的技术方案如下：
1，3- 丁二醇与强酸性干氢阳离子交换树脂在适当比例下于回流状态下反应数小时即可获得产率较高的二羟二丁基醚，如进行除水则可获得更高收率的二羟二丁基醚。实验结果表明1，3- 丁二醇与强酸性干氢阳离子交换树脂的质量（克）体积（毫升）比是1 ：0.01 ～0.5；1，3- 丁二醇与强酸性干氢阳离子交换树脂最佳反应时间为3～9h反应效果较好。干氢树脂可重复使用8次以上，而001×7使用4次后活性明显下降。
反应方程式如下：
所述技术方案中的干氢树脂为NKC-9、HND-2、HND-6、HND-8。
本发明操作简单，得到的产品产率高，避免了硫酸对设备的腐蚀，减少了三废污染，克服了湿型凝胶树脂需再生且催化活性低的缺点，此外作为固体酸催化剂催化剂性能稳定，可多次重复利用。
附表1：NKC-9与其它阳离子交换树脂性能对比。
具体实施方式
在以下实施例中干氢树脂用乙醇洗涤至上清液无色，真空干燥，不经再生即可使用。
通过下述实例有助于理解本发明，但本发明的内容并不仅限于所举实例：
实施例1
在100ml 四口烧瓶中加入30ml1,3- 丁二醇和真空干燥的NKC-9型大孔强酸性阳离子交换树脂0.6g，加热搅拌，回流状态下反应9小时。降温后过滤除去树脂，树脂留作下次重复使用，GC测得混合物中含二羟二丁基醚5.68克。
实施例2
在100ml 四口烧瓶中加入30ml1,3- 丁二醇和真空干燥的NKC-9型大孔强酸性阳离子交换树脂1.5g，加热搅拌，回流状态下反应9小时。降温后过滤除去树脂，树脂留作下次重复使用，GC测得混合物中含二羟二丁基醚6.85克。
实施例3
在100ml 四口烧瓶中加入30ml1,3- 丁二醇和真空干燥的NKC-9型大孔强酸性阳离子交换树脂1.5g，加热搅拌，回流状态下反应6小时。降温后过滤除去树脂，树脂留作下次重复使用，GC测得混合物中含二羟二丁基醚5.32克。
实施例4
在100ml 四口烧瓶中加入30ml1,3- 丁二醇和实施例2中过滤的NKC-9树脂，加热搅拌，回流状态下反应9小时。降温后过滤除去树脂，树脂留作下次重复使用，GC测得混合物中含二羟二丁基醚6.65克。
实施例5
在100ml 四口烧瓶中加入30ml1,3- 丁二醇和真空干燥的NKC-9树脂，加热搅拌，反应除水4小时。降温后过滤除去树脂，树脂留作下次重复使用，GC测得混合物中含二羟二丁基醚9.02克。
实施例6
在100ml 四口烧瓶中加入30ml1,3- 丁二醇和已重复使用7次的NKC-9树脂（干量1.5g），加热搅拌，回流状态下反应9小时。降温后过滤除去树脂，树脂留作下次重复使用，GC测得混合物中含二羟二丁基醚6.41克。
实施例7
在100ml 四口烧瓶中加入30ml1,3- 丁二醇和HND-2树脂1.5 g，加热搅拌，回流状态下反应3小时。降温后过滤除去树脂，树脂留作下次重复使用，GC测得混合物中含二羟二丁基醚5.55克。
实施例8
在100ml 四口烧瓶中加入30ml1,3- 丁二醇和HND-6树脂4.5 g，加热搅拌，回流状态下反应3小时。降温后过滤除去树脂，树脂留作下次重复使用，GC测得混合物中含二羟二丁基醚4.65克。
实施例9
在100ml 四口烧瓶中加入30ml 1,3- 丁二醇和HND-8树脂3g，加热搅拌，回流状态下反应6小时。降温后过滤除去树脂，树脂留作下次重复使用，GC测得混合物中含二羟二丁基醚6.18克。
实施例10
在100ml 四口烧瓶中加入30ml 1,3- 丁二醇和经过预处理的001*7强酸性阳离子交换树脂1.5g，加热搅拌，回流状态下反应9小时。GC测得混合物中含二羟二丁基醚3.78克。

Claims (6)

1.二羟二丁基醚特征在于含有三个同分异构组分4-(3- 羟基丁氧基)-2- 丁醇、3-(3-羟基丁氧基)-1- 丁醇和3-(3- 羟基-1- 甲基丙氧基)-1- 丁醇。
2.二羟二丁基醚的制备方法，其特征在于将1，3- 丁二醇用H型、含水量低于或等于5%的阳离子交换树脂催化制成。
3.根据权利要求2 所述二羟二丁基醚的制备方法，其特征在于1，3- 丁二醇与干氢树脂的质量体积（ml/v）比是1 ：0.01 ～ 0.5。
4.根据权利要求3 所述二羟二丁基醚的制备方法，其特征在于干氢树脂处理时间为3～ 9h。
5.根据权利要求3 所述二羟二丁基醚的制备方法，其特征在于反应温度为110~150℃。
6.根据权利要求2 所述二羟二丁基醚的制备方法，其特征是干氢树脂选自强酸性阳离子交换树脂NKC-9。
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